FR3086760A1 - Procede d'evaluation de la resistance mecanique d'un echantillon de tissu biologique - Google Patents
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Abstract
Procédé in vitro d'évaluation de la résistance mécanique d'un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, une pluralité de valeurs d'au moins un paramètre morphométrique de l'échantillon ayant été mesurées à l'ai de d'un système d'imagerie, procédé dans lequel : - une force d'extension étant appliquée à l'échantillon selon un axe d'élongation, on mesure, à l'aide du système d'imagerie, une valeur de déformation à différentes positions le long dudit axe d'élongation, au moins jusqu'à la rupture de l'échantillon, - on enregistre à la rupture de l'échantillon la valeur de la force d'extension appliquée et la valeur de la déformation correspondante, et - on calcule, en fonction au moins de ladite valeur de la force d'extension à la rupture, de la valeur de déformation correspondante et d'une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique de l'échantillon, une valeur représentative de la résistance par unité de surface de l'échantillon.
Description
PROCEDE D’EVALUATION DE LA RESISTANCE MECANIQUE D’UN
ECHANTILLON DE TISSU BIOLOGIQUE
Domaine technique
La présente invention concerne un procédé d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, utilisant des valeurs d’au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon mesurées à l’aide d’un système d’imagerie.
Art antérieur
L’évaluation de la résistance mécanique des tissus biologiques peut fournir une information utile renseignant sur l’état d’un patient, pouvant notamment servir dans une étude sur l’effet et l’impact de la prise de certains médicaments sur la résistance mécanique de certains tissus biologiques.
Une caractérisation morphométrique est nécessaire avant tout essai biomécanique afin de mesurer les contraintes appliquées à un échantillon et d’en déduire des valeurs intrinsèques comme la résistance ou le module élastique. Les contraintes étant définies comme une force par unité de section, il est essentiel d’avoir une information sur la section des échantillons. Les tissus mous biologiques peuvent néanmoins avoir des sections variables et des formes complexes, et la nature même du matériau peut rendre la caractérisation morphométrique difficile.
En particulier, les propriétés mécaniques des vaisseaux sanguins sont déterminées par leur composition micro-structurelle très variable, qui dépend d'une multitude de facteurs, tels que l’âge, le sexe, l’espèce, la taille du vaisseau et sa position. Il est largement admis que les vaisseaux sanguins subissent de grandes déformations et présentent une réponse non linéaire. Leur comportement mécanique devant être anisotrope en raison de la nature fibreuse de leurs principaux constituants, élastine et collagène, et de leur structure en couches, notamment les couches intima, media et adventitia, des données expérimentales suffisantes et des modèles de comportement mécanique appropriés sont nécessaires.
En général, le comportement mécanique d'une structure est extrinsèque et dépend des propriétés du matériau, de la géométrie et de la taille ou de l'étendue du matériau. Les propriétés de résistance mécanique d’un matériau sont calculées à partir d'une déformation relative et par rapport à un état de référence et à une force normalisée, appelée contrainte, correspondant à la force par unité de surface transversale requise pour provoquer une déformation spécifique.
Pour décrire le comportement mécanique des vaisseaux sanguins, il est connu d’utiliser le module élastique et le module élastique incrémentiel. Le module élastique est la pente du comportement contrainte-déformation. Cependant, étant donné que la relation contrainte-déformation d'un vaisseau est généralement non linéaire, un module d'élasticité incrémentiel défini sur une plage de contrainte ou de déformation particulière est souvent utilisé. En outre, le module d'élasticité peut être calculé à un niveau de contrainte ou de déformation spécifique.
Une fonction déformation-énergie décrivant l'énergie de déformation par unité de volume stockée dans un matériau peut être écrite comme suit : ψ = ψ(Ε), où E est la déformation de Green-Lagrange qui décrit la déformation du matériau par rapport à un état de base Lo.
Pour les vaisseaux sanguins, de nombreuses fonctions déformation-énergie ont été proposées et peuvent être exprimées en fonction de la déformation dans trois directions différentes: ψ = ψ (En·, Εθθ, Εζζ), où En·, Εθθ, Εζζ sont les déformations Green-Lagrange dans les directions radiale, circonférentielle et longitudinale, respectivement.
Il existe différentes méthodes pour quantifier les propriétés du matériau et son comportement mécanique. Pour les vaisseaux sanguins, des méthodes expérimentales in vitro ont été utilisées, telles que les méthodes dites de tension simple, uniaxiale et biaxiale, de nano-indentation, de gonflage ou de l’épreuve de pression, décrites par exemple dans les articles de E. Real et al., “Optical coherence tomography assessment of vessel wall degradation in thoracic aortic aneurysms’, J. Biomed. Opt., vol. 18, no. 12, p. 126003, 2013, de D. Zhang et al., “Evaluating the mechanical behavior of arterial tissue using digital image correlation, Exp. Meeh., vol. 42, no. 4, pp. 409-416, 2002, de K. Genovese et J. D. Humphrey, “Multimodal optical measurement in vitro of surface deformations and wall thickness of the pressurized aortic arch, J. Biomed. Opt., vol. 20, no. 4, 2015, de O. Trabelsi et al., “Patient specific stress and rupture analysis of ascending thoracic aneurysms, J. Biomech., vol. 48, no. 10, pp. 1836-1843, 2015, ou de J. a. Pena et al., “Layer-specific residual deformations and uniaxial and biaxial mechanical properties of thoracic porcine aorta, J. Meeh. Behav. Biomed. Mater., vol. 50, pp. 55-69, 2015.
Quelle que soit la méthode expérimentale appliquée, il est souvent utile de mesurer l'aire de la section transversale du tissu. Dans ce contexte, l'épaisseur de la paroi du vaisseau est une variable morphométrique pertinente, car les gradients de déformation peuvent fluctuer de manière significative à travers l'épaisseur du tissu à cause de la structure anisotrope complexe du tissu et de sa réponse non linéaire. Les diamètres interne et/ou externe peuvent également être utiles.
Différentes méthodes in vivo et in vitro sont connues pour déterminer l'épaisseur de la paroi des vaisseaux sanguins ou leurs diamètres. Dans les méthodes in vitro, les étriers et les jauges d'épaisseur permettent de mesurer les valeurs moyennes obtenues à partir de différents points de l'échantillon. Ces méthodes avec contact sont délicates à mettre en œuvre pour obtenir des mesures fiables. Certaines méthodes sans contact utilisent des micromètres à faisceau laser.
Plusieurs méthodes in vivo non invasives utilisant des techniques d'imagerie ont été mises au point pour mesurer le diamètre des vaisseaux sanguins. La cinéangiographie a été utilisée pour obtenir des mesures de diamètre sur poitrines fermées. Cette technique, consistant à obtenir un film du passage d’un produit de contraste dans un vaisseau sanguin, nécessite une injection de contraste mais permet une résolution temporelle suffisante pour obtenir des mesures fiables.
La tomodensitométrie (TDM) a été utilisée pour obtenir le diamètre moyen des vaisseaux principaux avec ou sans produit de contraste intraveineux, mais cette technique n'est pas assez rapide pour obtenir des mesures de diamètre. Le diamètre de vaisseaux peut également être obtenu à partir d'un échocardiogramme transthoracique standard avec une bonne précision temporelle et une précision spatiale raisonnable en fonction de la fréquence de fonde sonore produite par le transducteur.
La méthode par échographie intravasculaire (IVUS) a également été largement utilisée. Le bord intérieur du vaisseau est visualisé avec un cathéter à ultrasons, et la circonférence interne à chaque position peut alors être mesurée. De plus, l'épaisseur de la paroi du vaisseau peut être obtenue à partir des images ultrasonores. Si cette méthode constitue un moyen peu invasif de suivre le mouvement de la paroi vasculaire et peut atteindre une résolution spatiale supérieure à celle des ultrasons externes bidimensionnels classiques, elle surestime néanmoins légèrement le diamètre réel.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste de phase a également été utilisée pour mesurer l'aire transversale d’un vaisseau sanguin.
La technique d’imagerie tomographique optique cohérente (OCT), technique d’imagerie optique sans contact puissante qui est actuellement couramment utilisée dans le secteur médical, a également été utilisée avec succès, comme notamment décrit dans l’article de V. A. Acosta Santamaria et al., ^Three-Dimensional Full-Field Strain Measurements across a Whole Porcine Aorta Subjected to Tensile Loading Using Optical Coherence Tomography-Digital Volume Correlation, Front. Meeh. Eng., vol. 4, p. 3, 2018. Cette technique permet de visualiser la microstructure tissulaire à différents niveaux sous la surface, par une acquisition d'images à haute résolution et en coupe avec une lumière proche infrarouge.
Dans le but d’évaluer la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, il faut également, outre des informations obtenues de façon fiable sur un paramètre morphométrique de l’échantillon, pouvoir bénéficier d’une méthode permettant d’intégrer ces informations dans un calcul visant à obtenir une valeur représentative de la résistance de l’échantillon.
Objectif de l’invention
Il existe un besoin pour améliorer l’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, en particulier dans le but de corréler cette évaluation avec le passé et l’avenir clinique des patients.
Résumé de l’invention
L’invention vise à satisfaire ce besoin, et elle y parvient grâce à un procédé in vitro d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie, procédé dans lequel :
une force d’extension étant appliquée à l’échantillon selon un axe d’élongation, on mesure, à l’aide du système d’imagerie, une valeur de déformation à différentes positions le long dudit axe d’élongation, au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon, on enregistre à la rupture de l’échantillon la valeur de la force d’extension appliquée FruP et la valeur de la déformation correspondante λπψ, et on calcule, en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension à la rupture FruP, de la valeur de déformation correspondante λ,-,φ et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance σ,-up par unité de surface de l’échantillon.
Grâce à l’invention, les informations extraites du système d’imagerie sont exploitées à la fois pour déterminer des données morphométriques et pour remonter à une valeur représentative de la résistance mécanique. La double utilisation du système d’imagerie permet d’avoir un calcul fiable, utilisant des données ayant la même provenance.
La valeur représentative de la résistance de l’échantillon peut être corrélée avec des données cliniques associées à un patient dont est issu cet échantillon, notamment des données sur la prise éventuelle d’un traitement médicamenteux, notamment contre l’hypertension pulmonaire, et/ou des données renseignant sur le passé et le devenir clinique du patient, notamment l’âge, les comorbidités, les antécédents médicaux divers et la durée d’évolution d’une maladie.
Le procédé selon l’invention peut ainsi être utilisé pour la corrélation entre le comportement biomécanique des tissus biologiques, extraits au préalable sur des patients, et le passé et l’avenir clinique dédits patients.
La mesure de la valeur représentative de la résistance donne avantageusement une information utile à un médecin, la valeur obtenue indiquant par exemple un échantillon fragilisé, dont la cause peut être la prise d’un traitement médicamenteux, par exemple prescrit pour lutter contre l’hypertension pulmonaire. Il est ainsi intéressant de savoir qu’il est préférable d’arrêter ce traitement pour éviter la fragilisation des tissus et éviter une opération chirurgicale de réparation, même si ledit traitement semble efficace. Inversement, on peut décider de continuer le traitement si l’évaluation de la résistance a révélé un échantillon peu ou pas fragilisé. Il est ainsi possible de faire évoluer les traitements grâce à une telle étude, qui peut également servir de moyen de criblage pour les laboratoires pharmaceutiques.
En particulier, une des applications de l’invention est l’évaluation de la résistance mécanique d’échantillons de séquestres d’endartériectomie pulmonaire, et pour lesquels aucune méthode connue n’est aisément applicable pour la mesure d’un paramètre morphométrique et d’une valeur représentative de la résistance. L’endartériectomie pulmonaire est une intervention chirurgicale qui guérit les malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, dite obstructive par le dépôt dans les artères pulmonaires de tissu fibreux résultant d’embolies pulmonaires récidivantes. Le séquestre est ce tissu fibreux qui est enlevé lors de cette chirurgie. L’étude de la résistance mécanique de ces séquestres peut permettre d’évaluer l’effet de certains médicaments.
L’invention peut également être utilisée pour évaluer la résistance mécanique d’artères.
De préférence, le procédé selon l’invention est réalisé in vitro, sur des échantillons préalablement extraits, par exemple pendant une opération chirurgicale.
Système d’imagerie
Le système d’imagerie peut être un système d'acquisition de séquences d'images tridimensionnelles.
Le système d’imagerie est avantageusement un système d’imagerie par tomographie optique cohérente. Un tel système permet de scanner l’échantillon, préférentiellement avec une source de lumière laser, et de reconstruire la façon dont l’échantillon diffracte la lumière afin d’obtenir des images tridimensionnelles. L’utilisation d’un tel système est particulièrement utile lorsque l’échantillon est un bout d’une paroi d’une artère, en effet, dans ce cas, une méthode optique est indispensable car le contact n’est pas possible.
Pour la mesure des valeurs du paramètre morphométrique, l’échantillon est avantageusement maintenu en tension au moyen d’au moins une fixation, de préférence deux fixations, notamment des pinces ou mors de serrage. L'échantillon peut ensuite être immergé dans un bain d’immersion. Les fixations permettent d’éviter le glissement de l’échantillon jusqu’à sa rupture, et d’avoir un échantillon plat et tendu.
Pour étudier la microstructure à différents niveaux de la sous-surface et permettre l'étude morphométrique de l'échantillon, la résolution spatiale du système d’imagerie doit être soigneusement définie, étant notamment fixée à une valeur inférieure à 1mm.
Le système d’imagerie délivre avantageusement une pluralité d'images tridimensionnelles de l'échantillon, notamment enregistrées dans trois plans de référence (ΧΥ, ΧΖ et ΥΖ) différents, en fonction de la disposition de l'échantillon. Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, ces images sont utilisées pour mesurer la pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon, puis pour mesurer les valeurs de déformation lorsqu’une force d’extension est appliquée à ce dernier.
Une mesure complète de l'épaisseur de l'échantillon peut être réalisée par le biais du système d’imagerie, de préférence en considérant des images séquentielles en deux dimensions. Cela permet, entre autres, de délimiter le champ de vision optimal du système d’imagerie (FOV).
Préalablement à l’acquisition des valeurs du paramètre morphométrique, une pré-charge de l'échantillon peut être appliquée, correspondant à l’application d’un pourcentage de déformation prédéfini par rapport à la longueur initiale de l'échantillon, notamment compris entre 2% et 7% de déformation, de préférence égal à 5% de déformation. Cela permet d’activer les fibres et d’éviter la pré-tension du tissu.
Grâce au système d’imagerie, un test de caractérisation mécanique peut être effectué, notamment un essai de tension uniaxiale par relaxation des contraintes ou un essai de tension uniaxiale monotone.
Paramètres morphométriques, forces et valeurs de déformation
La valeur de déformation correspond avantageusement à la valeur d’élongation, c’est-à-dire au rapport entre la longueur de l’échantillon déformé et sa longueur initiale.
Le paramètre morphométrique de l’échantillon correspond avantageusement à la valeur de l’aire d’une de ses sections.
Les valeurs du paramètre morphométrique peuvent être préalablement mesurées pour différentes positions le long de l’axe d’élongation de l’échantillon.
La valeur du paramètre morphométrique utilisée pour calculer la valeur représentative de la résistance σ,,φ par unité de surface de l’échantillon correspond préférentiellement à la valeur du paramètre morphométrique mesurée, avant application de la force, à la position retenue pour la rupture de l’échantillon. Cette valeur correspond de préférence à Faire Sorup de la section à la position retenue pour la rupture.
La valeur représentative de la résistance σ,,φ par unité de surface de l’échantillon peut être calculée comme suit :
_ _ η Frup
Orup — Arup 7 >
^orup où Frup est la valeur de la force d’extension à la rupture et Àmp la valeur de déformation correspondante.
La rigidité élastique E ou module élastique peut être également calculée à partir des données obtenues en mettant en œuvre le procédé selon l’invention. La rigidité élastique E est définie comme le rapport entre la contrainte mesurée et la valeur de déformation mesurée pour une déformation de 20%, soit E = 5 F(£~20%),
U'/ où ε est la déformation de Green-Lagrange décrivant la déformation du matériau par rapport à une longueur initiale de base Lo, définie par ε = u / Lo + (u/Zo)2/2, où u est le déplacement appliqué sur l'extrémité de l'échantillon. La section So pouvant varier le long de l’axe d’élongation de l'échantillon, la valeur moyenne de section Soav = Vo / Lo est avantageusement utilisée, avec Vo le volume initial de l'échantillon, de préférence obtenu par l'analyse morphométrique réalisée par le biais du système d’imagerie.
Clarification des tissus
La profondeur de pénétration et le contraste de l'image sont limités par des facteurs optiques tels que la distorsion et l'atténuation de la propagation de la lumière, dus à la diffusion et à l'absorption de celle-ci. Pour les tissus biologiques, la diffusion multiple est très fréquente. Les propriétés de diffusion sont définies par les caractéristiques spectrales et angulaires de la lumière interagissant avec les tissus hétérogènes. De plus, l'indice de réfraction est influencé par la composition de la structure des tissus, comprenant notamment des fluides intra et/ou extracellulaires, des organites cellulaires et des structures fibreuses. Dans les parois des vaisseaux sanguins, l’origine de la diffusion est attribuée aux longues fibres de collagène et d’élastine et au milieu extracellulaire. La résolution spatiale dépend en outre de la texture des images analysées et doit être ajustée pour chaque étude.
Pour améliorer les propriétés de diffusion optique, la technique de clarification des tissus, dite « tissue clearing » en anglais, peut être appliquée.
Un agent de clarification optique peut être appliqué sur l’échantillon pour faciliter les mesures du paramètre morphométrique de l’échantillon et les valeurs de déformation, notamment du propylène glycol. Ces agents optiques de clarification, dont les effets mécaniques et structurels qu’ils induisent sont totalement réversibles, sont utilisés pour réduire le coefficient de diffusion de la lumière et définir un tissu optiquement homogène. Le tissu devient translucide et la pénétration de la lumière à travers les souscouches augmente, ce qui améliore les propriétés de diffusion optique, l'acquisition de capacités de contraste et de profondeur, et ainsi la fiabilité des mesures effectuées sur les images.
Avant l'acquisition par le système d’imagerie, l'échantillon peut être placé dans une solution comportant un agent de clarification optique, notamment à 37° C pendant 2 h.
Lors de l’acquisition par le système d’imagerie, l'échantillon peut être immergé dans un bain d’immersion contenant cette même solution comportant un agent de clarification optique. Cela permet une double clarification des tissus.
L’agent de clarification optique peut être choisi parmi le glycérol, le propylène glycol, glucose, mannitol, dextrose, fructose ou polyéthylène glycol.
Pour les tissus à base de collagène, la relation entre les agents optiques de clarification et l'effet de gonflement des tissus peut impliquer une modification de la structure supramoléculaire. De plus, en raison de l'induction d'un stress osmotique, une concentration élevée des agents hyperosmotiques peut induire une apoptose cellulaire, une hémostase locale et/ou une nécrose tissulaire. Par conséquent, il est pertinent de définir une concentration pour les agents optiques de clarification appropriée afin de minimiser leur impact sur la structure des tissus et définir les propriétés de diffusion optique.
L’agent de clarification optique peut être sélectionné en fonction de son indice de réfraction, afin d’optimiser l'acquisition des images par le système d’imagerie, notamment dans le cas d’un système d’imagerie par tomographie optique cohérente.
Le volume de la solution d’agent de clarification optique utilisée peut être défini par la capacité de profondeur du système d’imagerie et/ou par l’épaisseur de l’échantillon.
Une méthode de corrélation de volume numérique peut être utilisée sur les images tridimensionnelles délivrées par le système d’imagerie, afin de faciliter la mesure des valeurs du paramètre morphométrique de l’échantillon.
L’utilisation combinée de la tomographie par cohérence optique, de la technique de clarification des tissus et de méthodes d’optimisation issues du traitement d’images, comme la corrélation de volume numérique, permet de réaliser efficacement l’évaluation de la résistance mécanique de tissus biologiques selon l’invention.
Dispositif
Selon un autre de ses aspects, l’invention concerne un dispositif d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, comprenant un système d’imagerie, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon ayant été mesurée à l’aide dudit système d’imagerie, le dispositif étant configuré pour :
appliquer une force d’extension à l’échantillon selon un axe d’élongation, mesurer, à l’aide du système d’imagerie, la valeur de déformation à différentes positions le long dudit axe d’élongation au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon, enregistrer à la rupture de l’échantillon la valeur de la force d’extension appliquée FruP et la valeur de la déformation correspondante λπψ, et calculer, en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension à la rupture, de la valeur de déformation correspondante et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance σωρ par unité de surface de l’échantillon.
Le dispositif permet une augmentation progressive de l’élongation jusqu’à rupture de l’échantillon, avec mesure de la force d’extension tout au long de l’essai.
Le dispositif selon l’invention peut comprendre un système de montage de l'échantillon, comportant au moins une fixation maintenant en tension l'échantillon, de préférence deux fixations, notamment deux pinces. Les dimensions de la pince peuvent être définies en fonction de la taille des échantillons évalués. Les pinces évitent l'effet de glissement de l'échantillon.
Le dispositif selon l’invention peut comprendre en outre une cellule de charge submersible, au moins deux étages de translation linéaire, un bain d'immersion, une table d'appui et une base structurelle.
La distance entre les pinces peut être ajustée en assemblant les étages de translation sur la table, notamment pour définir la position zéro. La distance peut être définie manuellement ou automatiquement et uniquement dans l'axe de déplacement du dispositif.
Un étage de translation supplémentaire peut être assemblé à la base structurelle, permettant d’ajouter un axe de déplacement supplémentaire au dispositif.
Dans une variante, un bain chauffé est incorporé pour contrôler la température de la solution d’agent de clarification optique pendant les expériences, dont la température est avantageusement égale à 37° C.
Les composants submersibles, notamment le système de montage, peuvent être réalisés en acier inoxydable.
Les caractéristiques décrites précédemment pour le procédé selon l'invention s’appliquent au dispositif et vice-versa.
Produit programme d’ordinateur
L’invention a également pour objet un produit programme d’ordinateur pour la mise en œuvre du procédé d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, selon l’invention, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie, le produit programme d’ordinateur comportant un support et enregistrées sur ce support des instructions lisibles par un processeur pour, lorsqu’exécutées :
une force d’extension étant appliquée à l’échantillon selon un axe d’élongation, la valeur de déformation à différentes positions le long dudit axe d’élongation au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon est mesurée à l’aide du système d’imagerie, la valeur de la force d’extension appliquée FruP et la valeur de la déformation correspondante Lmp sont enregistrées à la rupture de l’échantillon, et une valeur représentative de la résistance OmP par unité de surface de l’échantillon est calculée en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension appliquée, de la valeur de déformation correspondante et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique de l’échantillon.
Les caractéristiques décrites précédemment pour le procédé et le dispositif s’appliquent au produit programme d’ordinateur et vice-versa.
Procédé d’aide à la décision
Selon un autre encore de ses aspects, l’invention concerne un procédé d’aide à la décision utilisant une valeur représentative de la résistance par unité de surface d’un échantillon de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, obtenue par la mise en œuvre du procédé d’évaluation de la résistance mécanique selon l’invention, procédé dans lequel :
on affecte à l’échantillon une valeur de score d’état à partir de ladite valeur représentative de la résistance et d’au moins une donnée clinique associée au patient dont est issu l’échantillon, notamment une donnée indiquant si le patient a reçu un traitement médicamenteux ou non, et/ou une donnée indiquant la nature du traitement, on compare ladite valeur de score d’état à des valeurs de score d’état issues d’une collection de données comportant des valeurs représentatives de la résistance et des données cliniques provenant d’une collection d’échantillons, et on associe la valeur de score d’état de l’échantillon à la valeur la plus proche de la collection de données.
Le procédé d’aide à la décision selon l’invention permet de préconiser tel ou tel traitement, ou de préconiser l’arrêt d’un traitement en cours.
Les données cliniques peuvent renseigner en outre sur le passé et le devenir clinique du patient. Ces données cliniques sont notamment l’âge, les comorbidités, les antécédents médicaux divers et la durée d’évolution d’une maladie.
Les données cliniques peuvent contenir des informations sur le traitement médicamenteux, telles que sa nature exacte, les doses concernées, la durée du traitement, ou sa date de début.
Le traitement médicamenteux peut être un traitement contre l’hypertension pulmonaire. Un tel traitement médicamenteux joue sur la vasodilatation des vaisseaux microvasculaires, soit directement sur l’endothélium, soit sur les cellules musculaires lisses. Le traitement est surtout donné pour les formes inopérables. Certains patients opérables reçoivent le traitement avant l’intervention pour diminuer les résistances vasculaires en jouant sur la microvasculopathie distale, car la valeur de ces résistances est un facteur de mortalité postopératoire.
Les échantillons peuvent provenir d’au moins deux groupes de patients, notamment un groupe de patients ayant reçu un traitement médicamenteux et l’autre pas. Cela permet de comparer les informations provenant de ces différents groupes, et peut aider les médecins à modifier leurs protocoles et/ou à en établir de nouveaux.
Des statistiques peuvent être établies à partir de la collection de données recensant des scores d’état obtenus selon l’invention sur une collection d’échantillons correspondant à une cohorte de patients.
Description des figures
L’invention pourra être mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre, d’exemples non limitatifs de mise en œuvre de celle-ci, et à l’examen du dessin annexé, sur lequel :
- la figure 1 représente un dispositif d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique selon l’invention,
- la figure 2 représente le dispositif de la figure 1, vu de côté,
- les figures 3(a) et 3(b) représentent, respectivement, l’acquisition par OCT d’images d’un échantillon d'endartériectomie pulmonaire,
- la figure 4 représente une image tridimensionnelle de l’échantillon de la figure 3,
- la figure 5 représente la mesure de l’épaisseur de l’échantillon à partir de l’image de la figure 4, et
- la figure 6 montre l’évaluation de la résistance mécanique de l’échantillon de la figure 3 selon l’invention.
Description détaillée
Un exemple de dispositif 1 permettant de mettre en œuvre le procédé d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon de tissu biologique selon l’invention est représenté à la figure 1. Ce dispositif d’évaluation de résistance mécanique comporte un système d’imagerie 2, une cellule de charge submersible 3, un système de montage 4 de l'échantillon, trois étages de translation linéaire 5, un bain d'immersion 6, une table d'appui 7, et une base structurelle 8 prolongée par une base structurelle fixe 9.
Dans l’exemple décrit, le système de montage 4 comporte deux pinces 4a et deux bras d'extension 4b, l'une des pinces 4a étant assemblée directement sur l'un des bras d'extension 4b. La cellule de charge 3 est montée entre l’autre pince 4a et l'autre bras 4b, la cellule de charge 3 et les points médians d'ouverture des pinces 4a étant de préférence symétriques. Les bras d'extension 4b sont assemblés avec les étages de translation linéaire 5 correspondants, comme visible à la figure 2.
De préférence et comme dans l’exemple décrit, le système d’imagerie 2 est un système d’imagerie par tomographie optique cohérente, et est configuré pour délivrer une pluralité d'images tridimensionnelles de l'échantillon, sur lesquelles sont mesurées, pour différentes positions le long de l’échantillon, plusieurs valeurs d’un paramètre morphométrique de l’échantillon, correspondant à la valeur de l’aire d’une de ses sections.
Avant l'acquisition des images, l'échantillon Et est placé dans une solution contenant un agent de clarification optique, par exemple à 37 ° C pendant 2 h. Ensuite, l'échantillon Et est fixé aux pinces 4a de façon à être plat et tendu, et immergé dans le bain d'immersion 6, contenant avantageusement la même solution de clarification optique, et un contrôle de la température de la solution est effectué afin de s’assurer qu’elle reste aux alentours de 37° C.
Comme décrit précédemment, pour atteindre un niveau de pré-charge de l'échantillon égal à 5% de déformation, un déplacement est appliqué simultanément dans deux directions, en utilisant les étages de translation linéaires 5 fixés sur la table d’appui 7.
Une force d’extension est ensuite appliquée à l’échantillon Et selon un axe d’élongation, et on mesure, à l’aide du système d’imagerie 2, une valeur de déformation à différentes positions le long dudit axe d’élongation, au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon, pour laquelle on enregistre la valeur de la force d’extension appliquée FruP et la valeur de la déformation correspondante λπψ.
En fonction au moins de la valeur de la force d’extension à la rupture FruP, de la valeur de déformation correspondante λπψ et de la valeur Sorup du paramètre morphométrique mesurée, avant application de la force, à la position retenue pour la rupture de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance σπψ par unité de surface de l’échantillon est calculée selon la formule σπψ = krup -ΑΕΣ$orup
Une étape de récupération structurelle et mécanique peut être appliquée à l'échantillon Et, en l'immergeant pendant 2 heures dans une solution saline sans ions, par exemple une solution tamponnée au phosphate isotonique ou une solution de KrebsRinger.
Exemple
Nous allons à présent décrire un exemple de mise en œuvre de l’invention, correspondant à l’analyse morphométrique et à l’évaluation de la résistance mécanique d'un échantillon d'endartériectomie pulmonaire, préalablement conservé dans une solution tamponnée au phosphate (PBS) à 4° C.
L’échantillon a été placé dans une solution osmotiquement active de propylène glycol à 85% [v / v] dans du PBS, à 37 ° C pendant 2 h, afin de réaliser une clarification des tissus, avec un indice de réfraction de 1,43.
L’échantillon Et est fixé aux pinces 4a et immergé dans le bain d’immersion 6 contenant la même solution de propylène glycol. La distance initiale entre les pinces 4a est de 15 mm. Pour obtenir un échantillon plat et tendu, la distance a été augmentée à 15,11 mm, ce qui correspond à la position zéro. La nouvelle longueur implique une pré-charge de 0,0085 N.
Dans cet exemple, le système d’imagerie 2 utilisé est un système OCT, le Thorlabs OCT-TEL220C1, avec une longueur d'onde centrale de 1300 nm, une résolution latérale de 7 pm, une distance focale de 18 mm, une plage de sensibilité maximale de 111 dB (à 5,5 kHz), une profondeur d'image de 2,6 mm dans l’eau, une résolution axiale de 4,2 pm dans l’eau et de 5,5 pm dans l'air. Pour déterminer la résolution spatiale nécessaire, les images ont été acquises avec une taille de pixel de 5 pm.
Pour définir le champ de vision optimal, une mesure complète de l'épaisseur de l'échantillon Et a été réalisée, par le biais du profil de réflectivité de la lumière en profondeur, appelé «A-scarr», visible sur la figure 3(b), en considérant des images séquentielles en deux dimensions.
Un temps de relaxation minimum pour l’échantillon Et a été fixé à 15 minutes afin d’atteindre l’équilibre de l’effet de gonflement de l’échantillon. Pour mesurer le paramètre morphométrique de l'échantillon, une acquisition par OCT a été réalisée. Une pluralité d'images séquentielles dimensionnelles de l'échantillon Et a été enregistrée, correspondant à des mesures de réflectivité de l'échantillon, Tune d’entre elles étant visible à la figure 4.
Pour l’évaluation de la résistance mécanique de l'échantillon Et, la position zéro et le niveau de pré-charge sont définis. Dans cet exemple, le niveau de pré-charge est défini par cinq cônes contrôlés de 4% de déformation par rapport à la longueur initiale de l'échantillon, égale à 15 mm, comme visible sur la première partie de la courbe de la figure 6(a). Une rampe monotone uniaxiale est ensuite réalisée avec un taux de déformation de 0,002 mm /0,1 s, représentée sur la deuxième partie de la courbe de la figure 6(a).
Dans l’exemple décrit, l’extension est appliquée le long de l’axe longitudinal d’élongation Xe de l'échantillon Et, comme visible à la figure 4. La valeur du paramètre morphométrique utilisé pour le calcul de la résistance σ,-up correspond à l’aire de sa section SOrup mesurée, avant application de la force, à la position retenue pour la rupture de l’échantillon, et a été calculée à partir des « A-scan » provenant des images acquises par le système d’imagerie 2, sur le plan de référence XZ, comme visible à la figure 5. Pour cet exemple d'échantillon Et d'endartériectomie pulmonaire, la section retenue est de 1,21 mm2. Compte tenu du comportement mécanique de l'échantillon sous les 20% de déformation, la résistance σ,-up de l'échantillon a été calculée à 0,059 MPa en utilisant la courbe contrainte-déformation de la figure 6(b), correspondant à un test de tension monotone uniaxiale.
Dans une variante, compte tenu de la disposition de l'échantillon Et, le comportement contrainte-déformation et la rigidité dans les directions radiale et circonférentielle sont également déduits dans les plans de référence XY et YZ.
La valeur représentative de la résistance σ,-up par unité de surface de l’échantillon Et de tissu biologique est avantageusement utilisée dans le procédé d’aide à la décision selon l’invention.
De préférence et comme dans l’exemple décrit, on affecte à l’échantillon Et une valeur de score d’état à partir de ladite valeur représentative de la résistance σ,-up et d’au moins une donnée clinique associée au patient dont est issu l’échantillon, par exemple une donnée indiquant si le patient a reçu un traitement médicamenteux ou non, et/ou une donnée indiquant la nature du traitement, par exemple un traitement contre l’hypertension pulmonaire. Cette valeur de score d’état est comparée à des valeurs de score d’état issues d’une collection de données comportant des valeurs représentatives de la résistance et des données cliniques provenant d’une collection d’échantillons, et la valeur de score d’état de l’échantillon est associée à la valeur la plus proche de la collection de données.
L’invention n’est pas limitée aux exemples qui viennent d’être décrits.
L’invention peut être utilisée afin d’évaluer la résistance mécanique des voies respiratoires, des tissus gastro-intestinaux, du cartilage, de la peau, des tissus du système nerveux, de la cornée et des tissus rétiniens, du tissu adipeux, des os spongieux et cortical, ou de l'émail humain.
L’invention peut être utilisée dans la recherche biomédicale et la bioingénierie, par exemple pour évaluer la résistance mécanique de biomatériaux, tels que des matériaux dentaires, des « scaffolds » 3D poreux ou des hydrogels.
Claims (16)
- REVENDICATIONS1. Procédé in vitro d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon (Et) de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie (2), procédé dans lequel :une force d’extension étant appliquée à l’échantillon (Et) selon un axe d’élongation (Xe), on mesure, à l’aide du système d’imagerie (2), une valeur de déformation (λ) à différentes positions le long dudit axe d’élongation (Xe), au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon, on enregistre à la rupture de l’échantillon la valeur de la force d’extension appliquée (Frap) et la valeur de la déformation correspondante (Àrap), et on calcule, en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension à la rapture (Frap), de la valeur de déformation correspondante (ληιρ) et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance (arap) par unité de surface de l’échantillon (Et).
- 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le système d’imagerie (2) est un système d’imagerie par tomographie optique cohérente.
- 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le paramètre morphométrique de l’échantillon correspond à la valeur de Faire (So) d’une de ses sections.
- 4. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les valeurs du paramètre morphométrique (So) sont préalablement mesurées pour différentes positions le long de l’axe d’élongation (Xe) de l’échantillon (Et).
- 5. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la valeur du paramètre morphométrique utilisée pour calculer la valeur représentative de la résistance (orap) par unité de surface de l’échantillon correspond à la valeur (Somp) du paramètre morphométrique mesurée, avant application de la force, à la position retenue pour la rupture de l’échantillon.
- 6. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel la valeur représentative de la résistance (orup) par unité de surface de l’échantillon est calculée comme suit : σ,-up = λΓΙιρ , où prup eS[ ]a valeur de la force d’extension à la rapture et ληφ la Sorup valeur de déformation correspondante.
- 7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le système d’imagerie (2) délivre une pluralité d'images tridimensionnelles de l'échantillon (Et), notamment enregistrées dans trois plans de référence (XY, XZ et YZ) différents, en fonction de la disposition de l’échantillon.
- 8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel un agent de clarification optique est appliqué sur l’échantillon (Et) pour faciliter les mesures du paramètre morphométrique de l’échantillon et les valeurs de déformation, notamment du propylène glycol.
- 9. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel une méthode de corrélation de volume numérique est utilisée sur les images tridimensionnelles délivrées par le système d’imagerie (2), afin de faciliter la mesure des valeurs du paramètre morphométrique (So) de l’échantillon.
- 10. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la valeur représentative de la résistance (σηΐρ) de l’échantillon (Et) est corrélée avec des données cliniques associées à un patient dont est issu cet échantillon, notamment des données sur la prise éventuelle d’un traitement médicamenteux, notamment contre l’hypertension pulmonaire, et/ou des données renseignant sur le passé et le devenir clinique du patient, notamment l’âge, les comorbidités, les antécédents médicaux divers et la durée d’évolution d’une maladie.
- 11. Dispositif (1 ) d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon (Et) de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, comprenant un système d’imagerie (2), une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide dudit système d’imagerie, le dispositif étant configuré pour :appliquer une force d’extension à l’échantillon selon un axe d’élongation (Xe), mesurer, à l’aide du système d’imagerie (2), la valeur de déformation (λ) à différentes positions le long dudit axe d’élongation (Xe) au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon, enregistrer à la rupture de l’échantillon la valeur de la force d’extension appliquée (Frap) et la valeur de la déformation correspondante (Xrap), et calculer, en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension à la rupture (Frup), de la valeur de déformation correspondante (ληιρ) et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance (arup) par unité de surface de l’échantillon.
- 12. Dispositif selon la revendication précédente, comprenant un système de montage (4) de l'échantillon, comportant au moins une fixation maintenant en tension l'échantillon, de préférence deux fixations, notamment deux pinces (4a).
- 13. Produit programme d’ordinateur pour la mise en œuvre du procédé d’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon (Et) de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie (2), le produit programme d’ordinateur comportant un support et enregistrées sur ce support des instructions lisibles par un processeur pour, lorsqu’exécutées :une force d’extension étant appliquée à l’échantillon selon un axe d’élongation (Xe), la valeur de déformation (λ) à différentes positions le long dudit axe d’élongation au moins jusqu’à la rupture de l’échantillon est mesurée à l’aide du système d’imagerie, la valeur de la force d’extension appliquée (Frap) et la valeur de la déformation correspondante (Xrap) sont enregistrées à la rupture de l’échantillon, et une valeur représentative de la résistance (σ1Ήρ) par unité de surface de l’échantillon est calculée en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension appliquée (Frap), de la valeur de déformation correspondante (ληφ) et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon.
- 14. Procédé d’aide à la décision en fonction au moins de l’évaluation de la résistance mécanique d’un échantillon (Et) de tissu biologique, notamment de vaisseau sanguin, auquel est appliquée une force d’extension, une pluralité de valeurs d’au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon ayant été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie (2), le procédé utilisant la valeur de la force d’extension à la rupture (Frap) obtenue par la mise en œuvre du procédé d’évaluation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, et la valeur de déformation correspondante (ληφ), procédé dans lequel :on calcule, en fonction au moins de ladite valeur de la force d’extension à la rupture (Frap), de la valeur de déformation correspondante (Àrap) et d’une ou plusieurs valeurs dudit au moins un paramètre morphométrique (So) de l’échantillon, une valeur représentative de la résistance (arup) par unité de surface de l’échantillon (Et), on affecte à l’échantillon une valeur de score d’état à partir de ladite valeur représentative de la résistance (orup) et d’au moins une donnée clinique associée au patient dont est issu l’échantillon, notamment une donnée indiquant si le patient a reçu un traitement médicamenteux ou non, et/ou une donnée indiquant la nature du traitement, on compare ladite valeur de score d’état à des valeurs de score d’état issues d’une collection de données comportant des valeurs représentatives de la résistance et des données cliniques provenant d’une collection d’échantillons, et on associe la valeur de score d’état de l’échantillon à la valeur la plus proche de la collection de données.
- 15. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel les données cliniques renseignent en outre sur le passé et le devenir clinique du patient, notamment l’âge, les comorbidités, les antécédents médicaux divers et la durée d’évolution d’une maladie.
- 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, dans lequel le traitement médicamenteux est un traitement contre l’hypertension pulmonaire.
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