JP6955482B2 - Tnfアルファの修飾因子として有用なヘテロ環化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年8月3日提出の米国仮出願番号62/200424の利益を請求するものであって、出典明示によりその内容が具体的に取り込まれるものである。
本発明は、一般に、TNFαシグナルの修飾因子として有用であるヘテロ環化合物に関する。ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、TNFα活性に関連する状態(炎症および自己免疫疾患を含む)の治療に有用である少なくとも1つの本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、下記に記載の添付図面を参照して示される。
本発明の第1の態様は、式(I):
[式中:
Aは、CR1またはNであり;
Bは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Xは、結合、−O−、−S−、または−NR8−であり;
L1は、−(CR7R7)m−であり;
L2は、−(CR7R7)n−であり;
Zは、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換され;
R1は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R2は、H、R1a、C1−6ハロアルキル、0〜6個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、0〜6個のR1aで置換されたC1−6アルキル、−(CRgRg)rORe、−(CRgRg)rNRcRc、−(CRgRg)rS(O)pRb、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環式ヘテロアリール)であり;
R4は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R5およびR6は、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキルチオ、0〜6個のRaで置換されたアリールチオ、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたアリールオキシ、−C(O)ORh、−C(O)NRhRh、−NRhRh、−NRbC(O)NRcRc、−NRhC(O)Ry、−NRbC(O)ORb、−NRbS(O)2NRcRc、または−NRhS(O)2Ry;あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、5〜7員炭素環またはヘテロ環を形成し;
各R7は、独立して、H、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−2アミノアルキル、−CH2CH=CH2、C3−6シクロアルキル、フェニル、または−NRhRhであるか;あるいは2個のR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員スピロカルボサイクリルまたはスピロヘテロサイクリル基を形成し;
R8は、HまたはC1−3アルキルであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、Br、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜6個のRaで置換されたアリール、0〜6個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRc、−OC(O)ORd、−NRcRc、−NRbC(O)Rd、−NRbC(O)ORd、−NRbS(O)pRd、−NRbC(O)NRcRc、−NRbS(O)pNRcRc、−S(O)pRb、−S(O)pNRcRc、または−C(O)NRb(CH2)1−3NRcRcであり;
各Raは、独立して、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−N3、0〜6個のRwで置換されたC1−7アルキル;C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシ、C1−3ヒドロキシアルコキシ、−O(CH=CH2)、−(CH2)rC(O)OH、−O(CH2)rC(O)OH、−(CH2)rC(O)(C1−6-アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、−OC(O)(C1−3アルキル)、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−(CH2)0−2C(O)NH2、−(CH2)0−2C(O)NH(C1−3アルキル)、−(CH2)0−2C(O)N(C1−3アルキル)2、−OC(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1−2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)1−2OH、−C(O)(CH2)1−2C(O)OH、−C(O)(C2−4アルケニル)、−C(O)(C2−4アルキニル)、−C≡CH、−C≡C(フェニル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−3アルキル)、−CH=NOH、−C(=NH)(NH2)、C3−7カルボサイクリル、アリール、5〜7員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−(CH2)r(アリール)、−(CH2)r(ヘテロアリール)、−O(アリール)、−O(ベンジル)、−O(ヘテロサイクリル)、−O(ヘテロアリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)O(C1−3アルキル)、−S(O)p(C1−3アルキル)、−S(O)p(アリール)、−S(O)p(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2(アリール)、−NHS(O)2(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2NH(アリール)、−NHS(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−NH(0〜3個のRxで置換されたアリール)、−NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(ヘテロサイクリル)、−OC(O)(アリール)、−OC(O)(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)O(C1−3アルキル)、−OC(O)O(アリール)、−OC(O)O(ヘテロサイクリル)、−OC(O)NH(アリール)、−OC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)NH(アリール)、−(CH2)0−3C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(ヘテロサイクリル)、−C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHP(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−(CH2)0−2C(O)NHS(O)2(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、または−Si(C1−3アルキル)3であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、0〜4個のRzで置換されているか;あるいは2個のRaは、同一炭素原子に結合して、=Oを形成し;
各Rbは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rcは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール;あるいは2個のRcは、同一窒素原子に結合して、0〜3個のRgで置換された4〜8員ヘテロ環を形成し;
各Rdは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Reは、独立して、H、0〜7個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rfは、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、−NH2、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRaで置換されたアリール、または0〜3個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rgは、独立して、H、F、−OH、−CN、C1−3アルキル、−CF3、またはフェニルであり;
各Rhは、独立して、H、0〜2個のRxで置換されたC1−5アルキル、0〜2個のRxで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、0〜2個のRxで置換されたアリール、または0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rwは、独立して、F、−OH、−CN、−NH2、−C(O)OH、−C(O)(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、または−C(O)NHS(O)2(C1−3アルキル)であり;
各Rxは、独立して、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
各Ryは、独立して、C1−5アルキルであり;
各Rzは、独立して、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−3アルコキシ、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−OC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2(フェニル)、−CH2CH2(モルホリニル)、−C(O)(モルホリニル)、C3−6シクロアルキル、およびモルホリニルであるか;あるいは2個のRzは、同一炭素原子に結合して、=Oを形成し;
mは、0、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
各pは、独立して、0、1、または2であり;ならびに
各rは、独立して、0、1、2、3、または4であるが;
但し、R5およびR6の少なくとも1つが、Hである場合、Xは、−O−、−S−、または−NR8−であり、mおよびnのうちの1つは、1、2、3、または4であり、mおよびnの他の1つは、0、1、2、3、または4である]
で示される少なくとも1つの化合物またはその塩を提供する。
[式中:
Aは、CR1またはNであり;
Bは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Xは、結合、−O−、−S−、または−NR8−であり;
L1は、−(CR7R7)m−であり;
L2は、−(CR7R7)n−であり;
Zは、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換され;
R1は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R2は、H、R1a、C1−6ハロアルキル、0〜6個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、0〜6個のR1aで置換されたC1−6アルキル、−(CRgRg)rORe、−(CRgRg)rNRcRc、−(CRgRg)rS(O)pRb、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環式ヘテロアリール);
R4は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R5およびR6は、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキルチオ、0〜6個のRaで置換されたアリールチオ、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたアリールオキシ、−NRhRh、−NRbC(O)NRcRc、−NRhC(O)Ry、−NRbS(O)2NRcRc、または−NRhS(O)2Ryであるか;あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、5〜7員炭素環もしくはヘテロ環を形成し;
各R7は、独立して、H、C1−3アルキル、−OH、または−NRhRhであるか;あるいは2個のR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員スピロカルボサイクリルもしくはスピロヘテロサイクリル基を形成し;
R8は、HまたはC1−3アルキルであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜6個のRaで置換されたアリール、0〜6個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRc、−OC(O)ORd、−NRcRc、−NRbC(O)Rd、−NRbC(O)ORd、−NRbS(O)pRd、−NRbC(O)NRcRc、−NRbS(O)pNRcRc、−S(O)pRb、−S(O)pNRcRc、または−C(O)NRb(CH2)1−3NRcRcであり;
各Raは、独立して、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−NH2、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシ、−(CH2)rC(O)OH、−C(O)(C1−3アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、−OC(O)(C1−3アルキル)、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−OC(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)NH(C1−3アルキル)、−C(=NH)(NH2)、C3−7カルボサイクリル、アリール、5〜7員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−O(アリール)、−O(ベンジル)、−O(ヘテロサイクリル)、−S(O)p(C1−3アルキル)、−S(O)p(アリール)、−S(O)p(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2(アリール)、−NHS(O)2(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2NH(アリール)、−NHS(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−NH(0〜3個のRxで置換されたアリール)、−NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(ヘテロサイクリル)、−OC(O)(アリール)、−OC(O)(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)O(C1−3アルキル)、−OC(O)O(アリール)、−OC(O)O(ヘテロサイクリル)、−OC(O)NH(アリール)、−OC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)NH(アリール)、−(CH2)0−3C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(ヘテロサイクリル)、−C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHP(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、または−Si(C1−3アルキル)3であるか;あるいは2個のRaは、同一炭素原子に結合して、=Oを形成し;
各Rbは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rcは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか;あるいは2個のRcは、同一窒素原子に結合して、0〜3個のRgで置換された4〜8員ヘテロ環を形成し;
各Rdは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Reは、独立して、H、0〜7個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rfは、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRaで置換されたアリール、または0〜3個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rgは、独立して、H、F、−OH、−CN、C1−3アルキル、−CF3、またはフェニルであり;
各Rhは、独立して、H、0〜2個のRxで置換されたC1−5アルキル、0〜2個のRxで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、0〜2個のRxで置換されたアリール、または0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rxは、独立して、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
各Ryは、独立して、C1−5アルキルであり;
mは、0、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
各pは、独立して、0、1、または2であり;ならびに
各rは、独立して、0、1、2、3、または4であるが;
但し、R5およびR6の少なくとも1つが、Hである場合、Xは、−O−、−S−、または−NR8−であり;mおよびnのうちの1つは、0、1、2、3、または4であり、ならびにmおよびnのうちのもう1つは、1、2、3、または4である]
で示される化合物の少なくとも1つまたはその塩を提供する。
[式中:
Aは、CR1またはNであり;
Bは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであり;
Xは、−C(OH)−、−C(O)−、−C(NH2)−、または−NR8−であり;
L1は、−(CR7R7)m−であり;
L2は、−(CR7R7)n−であり;
Zは、0〜6個のRqで置換されたC4−8アルキルであり;
R1は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R2は、H、R1a、C1−6ハロアルキル、0〜6個のR1aで置換されたC2−6アルケニル、0〜4個のR1aで置換されたC2−6アルキニル、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、0〜6個のR1aで置換されたC1−6アルキル、−(CRgRg)rORe、−(CRgRg)rNRcRc、−(CRgRg)rS(O)pRb、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたアリール)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環式ヘテロアリール)であり;
R4は、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
R5およびR6は、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルキルチオ、0〜6個のRaで置換されたアリールチオ、0〜6個のRaで置換されたC1−5アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたアリールオキシ、−C(O)ORh、−C(O)NRhRh、−NRhRh、−NRbC(O)NRcRc、−NRhC(O)Ry、−NRbC(O)ORb、−NRbS(O)2NRcRc、または−NRhS(O)2Ryであるか;あるいはR5およびR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、5〜7員炭素環またはヘテロ環を形成し;
各R7は、独立して、H、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−2アミノアルキル、−CH2CH=CH2、C3−6シクロアルキル、フェニル、または−NRhRhであるか;あるいは2個のR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員スピロカルボサイクリルまたはスピロヘテロサイクリル基を形成し;
R8は、HまたはC1−3アルキルであり;
各R1aは、独立して、F、Cl、Br、−CN、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜6個のRaで置換されたアリール、0〜6個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)NRcRc、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRc、−OC(O)ORd、−NRcRc、−NRbC(O)Rd、−NRbC(O)ORd、−NRbS(O)pRd、−NRbC(O)NRcRc、−NRbS(O)pNRcRc、−S(O)pRb、−S(O)pNRcRc、または−C(O)NRb(CH2)1−3NRcRcであり;
各Raは、独立して、ハロ、−CN、−OH、−NO2、−NH2、−N3、0〜6個のRwで置換されたC1−7アルキル;C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3フルオロアルコキシ、C1−3ヒドロキシアルコキシ、−O(CH=CH2)、−(CH2)rC(O)OH、−O(CH2)rC(O)OH、−(CH2)rC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、−OC(O)(C1−3アルキル)、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−(CH2)0−2C(O)NH2、−(CH2)0−2C(O)NH(C1−3アルキル)、−(CH2)0−2C(O)N(C1−3アルキル)2、−OC(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)CH(NH2)(CH2)1−2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)(CH2)1−2OH、−C(O)(CH2)1−2C(O)OH、−C(O)(C2−4アルケニル)、−C(O)(C2−4アルキニル)、−C≡CH、−C≡C(フェニル)、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(C1−3アルキル)、−CH=NOH、−C(=NH)(NH2)、C3−7カルボサイクリル、アリール、5〜7員ヘテロサイクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、−(CH2)r(アリール)、−(CH2)r(ヘテロアリール)、−O(アリール)、−O(ベンジル)、−O(ヘテロサイクリル)、−O(ヘテロアリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)O(C1−3アルキル)、−S(O)p(C1−3アルキル)、−S(O)p(アリール)、−S(O)p(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2(アリール)、−NHS(O)2(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2NH(アリール)、−NHS(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−NH(0〜3個のRxで置換されたアリール)、−NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(ヘテロサイクリル)、−OC(O)(アリール)、−OC(O)(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)O(C1−3アルキル)、−OC(O)O(アリール)、−OC(O)O(ヘテロサイクリル)、−OC(O)NH(アリール)、−OC(O)NH(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロサイクリル)、−NHC(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(アリール)、−N(C1−3アルキル)S(O)2NH(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)NH(アリール)、−(CH2)0−3C(O)NH(ヘテロサイクリル)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−OC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)O(ヘテロサイクリル)、−C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHS(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−NHP(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(アリール)、−(CH2)0−2C(O)NHS(O)2(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)S(O)2N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(アリール)、−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)(ヘテロサイクリル)、または−Si(C1−3アルキル)3であって、前記カルボサイクリル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールの各々は、0〜4個のRzで置換されているか;あるいは2個のRaは、同一炭素原子に結合して、=Oを形成し;
各Rbは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rcは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであるか;あるいは2個のRcは、同一窒素原子に結合して、0〜3個のRgで置換された4〜8員ヘテロ環を形成し;
各Rdは、独立して、H、0〜6個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、ア0〜3個のRfで置換されたリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Reは、独立して、H、0〜7個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜6個のRfで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRfで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRfで置換されたアリール、または0〜3個のRfで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rfは、独立して、H、ハロ、−OH、−CN、−NH2、0〜6個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜7個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、0〜6個のRaで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたヘテロサイクリル、0〜3個のRaで置換されたアリール、または0〜3個のRaで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rgは、独立して、H、F、−OH、−CN、C1−3アルキル、−CF3、またはフェニルであり;
各Rhは、独立して、H、0〜2個のRxで置換されたC1−5アルキル、0〜2個のRxで置換されたC3−7シクロアルキル、0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロサイクリル、0〜2個のRxで置換されたアリール、または0〜2個のRxで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリールであり;
各Rqは、独立して、H、ハロ、−CN、−OH、C1−3ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
各Rwは、独立して、F、−OH、−CN、−NH2、−C(O)OH、−C(O)(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、または−C(O)NHS(O)2(C1−3アルキル)であり;
各Rxは、独立して、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC1−3アルコキシであり;
各Ryは、独立して、C1−5アルキルであり;
各Rzは、独立して、H、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−3アルコキシ、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−OC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2(フェニル)、−CH2CH2(モルホリニル)、−C(O)(モルホリニル)、C3−6シクロアルキル、およびモルホリニルであるか;あるいは2個のRzは、同一炭素原子に結合して、=Oを形成し;
mは、0、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
各pは、独立して、0、1、または2であり;ならびに
各Rは、独立して、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物の少なくとも1つまたはその塩を提供する。
で示される構造を有する。
で示される構造を有する。
で示される構造を有する。
で示される構造を有する。
で示される構造を有する。
で示される構造を有する。
Aは、CR1またはNであり;Bは、CR3またはNであり;Dは、CR4またはNであるが;但し、A、B、およびDのうちの0または1個は、Nであり;
Xは、結合、−O−、−S−、または−NR8であり;
Zは、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロアルケニル、5〜10員ヘテロサイクリル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換されているものであり;
R1は、H、F、Cl、−CN、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、または−OCH3であり;
R2は、H、R1a、C1−3フルオロアルキル、0〜6個のR1aで置換されたC2−4アルケニル、0〜4個のR1aで置換されたC2−4アルキニル、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換されたフェニル)、−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CRgRg)r(0〜3個のR1aで置換された単環もしくは二環式ヘテロアリール)であり;
R3は、H、F、Cl、−CN、−OH、C1−2アルキル、−CF3、−OCH3、−OCF3、−NH2、−(CH2)r(0〜3個のR1aで置換されたフェニル)、−(CH2)r(0〜3個のR1aで置換された3〜14員カルボサイクリル)、−(CH2)r(0〜3個のR1aで置換されたフェニル)、−(CH2)r(0〜3個のR1aで置換された5〜7員ヘテロサイクリル)、または−(CH2)r(0〜3個のR1aで置換された単環式ヘテロアリール)であり;
R4は、H、F、Cl、−CN、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、またはC1−2アルコキシであり;
R5およびR6は、独立して、H、F、Cl、−OH、0〜6個のRaで置換されたC1−3アルキル、0〜6個のRaで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜6個のRaで置換されたC1−3アルコキシ、−C(O)ORh、−C(O)NRhRh、または−NRhRhであり;
各R7は、独立して、H、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−2アミノアルキル、−CH2CH=CH2、C3−6シクロアルキル、フェニル、または−NRhRhであるか;あるいは2個のR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員スピロカルボサイクリル基を形成し;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
各Rは、0、1、または2であり;ならびに
L1、L2、R8、R1a、Ra、Rg、Rh、およびrは、第1の態様で定義されるものである。
L1は、結合または−CH2であり;
L2は、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2F)−、−CH(CHF2)−、−CH(CF3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH2F)−、−CH(CH2CHF2)−、−CH(CH2CF3)−、−CH(CH2CH2OH)−、−CH(CH2N(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2OH)−、−CH(CH2CH=CH2)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(シクロプロピル)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2F)−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)CH2C(OH)(フェニル)−、シクロプロピル、またはシクロブチルであり;
Zは、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換されており;
R1は、HまたはFであり;
R2は:
(i)H、F、Cl、またはBr;あるいは
(ii)ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が0〜3個のR1aで置換されているものであり;
R3は、H、F、またはClであり;
R4は、H、F、またはClであり;
R5は、H、−OH、−CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2N3、−C(O)OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)OCH2CH3、−CH2NH(ジメチルフェニル)、−C(O)NH(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、または−CH2O(ピリジニル)であり;
R6は、H、F、Cl、または−CH3であり;
R8は、H、−CH3、または−CH2CH3であり;
各R1aは、独立して、F、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)(OH)CH2OH、−C(CH2F)2OH、−C(CH3)2NHC(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)OH、−CH(C(O)OCH3)CH2NH2、−CH(CH2OH)NHC(O)CH3、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH2C(O)OH、−CH2CH(NH2)C(O)OH、−CH2NH(CH2CH3)、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)NH2、−CH(OH)CH2NH(CH3)、−NH(CH3)、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2C(O)NH2、−NHCH2C(O)OH、−NHCH(CH3)C(O)NH2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−N(CH3)C(O)CH=CH2、−OCH2CH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH(CH3)、−CH2(アゼチジニル)、−CH2(ピペラジニル)、−CH2(ブトキシカルボニルピペラジニル)、−CH(OH)(シクロプロピル)、−CH(OH)CH2(モルホリニル)、−CH(OH)CH2(カルボキシピロリジニル)、−NH(カルバモイルシクロプロピル)、C3−6シクロアルキル(−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−NHS(O)2CH3、−CH2OH、−C(O)OH、および−C(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された);ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル(−NH2、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−C(CH3)2OH、および−C(O)OCH2CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された);ピペラジニル(−CH2OH、−CH2CN、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OCH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NH2、−CH2C(O)NHS(O)2CH3、−CH2C(O)NHCH2C(O)OH、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、−C(O)OH、−C(O)CH(CH3)OH、−C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)CH2OH、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CH、−CH2(テトラゾリル)、およびピロリジノニルから選択される0もしくは1個の置換基で置換された);ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、またはピリジニルであり;
各Raは、独立して、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH=CH2、−C≡C(フェニル)、−CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−C(CH3)(OH)CH2OH、−CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH2NH2、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、−C(O)(ピラゾリル)、−C(O)(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−CH=NOH、−OCHF2、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2C(O)OH、−OCH=CH2、−NH2、−NHC(O)OC(CH3)3、−NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、−S(O)CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、S(O)2(メチルピラゾリル)、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、フェニル(F、Cl、−CN、−CH3、−NH2、−OCH3、および−OC(O)C(CH3)3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CHF2、−CF3、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2(フェニル)、および−CH2CH2(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);ピリジニル(−CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−C(O)(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);あるいはピリミジニル(−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される0〜1個の置換基で置換された)であり;ならびに
A、B、およびDは、第1の態様で定義されるものである。
Xは、結合または−NR8−;
L1は、結合または−CH2であり;
L2は、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2F)−、−CH(CHF2)−、−CH(CF3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH2F)−、−CH(CH2CHF2)−、−CH(CH2CF3)−、−CH(CH2CH2OH)−、−CH(CH2N(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2OH)−、−CH(CH2CH=CH2)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(シクロプロピル)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2F)−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)CH2C(OH)(フェニル)−、シクロプロピル、またはシクロブチルであり;
Zは、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換されているものであり;
R1は、HまたはFであり;
R2は:
(i)H、F、Cl、またはBrであり;あるいは
(ii)ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が0〜3個のR1aで置換されおり;
R3は、H、F、またはClであり;
R4は、H、F、またはClであり;
R5は、H、−OH、−CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2N3、−C(O)OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)OCH2CH3、−CH2NH(ジメチルフェニル)、−C(O)NH(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、または−CH2O(ピリジニル)であり;
R6は、H、F、Cl、または−CH3であり;
R8は、H、−CH3、または−CH2CH3であり;
各R1aは、独立して、F、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)(OH)CH2OH、−C(CH2F)2OH、−C(CH3)2NHC(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)OH、−CH(C(O)OCH3)CH2NH2、−CH(CH2OH)NHC(O)CH3、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH2C(O)OH、−CH2CH(NH2)C(O)OH、−CH2NH(CH2CH3)、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)NH2、−CH(OH)CH2NH(CH3)、−NH(CH3)、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2C(O)NH2、−NHCH2C(O)OH、−NHCH(CH3)C(O)NH2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−N(CH3)C(O)CH=CH2、−OCH2CH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH(CH3)、−CH2(アゼチジニル)、−CH2(ピペラジニル)、−CH2(ブトキシカルボニルピペラジニル)、−CH(OH)(シクロプロピル)、−CH(OH)CH2(モルホリニル)、−CH(OH)CH2(カルボキシピロリジニル)、−NH(カルバモイルシクロプロピル)、C3−6シクロアルキル(−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−NHS(O)2CH3、−CH2OH、−C(O)OH、および−C(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された);ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル(−NH2、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−C(CH3)2OH、および−C(O)OCH2CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された);ピペラジニル(−CH2OH、−CH2CN、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OCH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NH2、−CH2C(O)NHS(O)2CH3、−CH2C(O)NHCH2C(O)OH、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、−C(O)OH、−C(O)CH(CH3)OH、−C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)CH2OH、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CH、−CH2(テトラゾリル)、およびピロリジノニルから選択される0または1個の置換基で置換された);ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、またはピリジニルであり;
各Raは、独立して、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH=CH2、−C≡C(フェニル)、−CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−C(CH3)(OH)CH2OH、−CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH2NH2、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、−C(O)(ピラゾリル)、−C(O)(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−CH=NOH、−OCHF2、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2C(O)OH、−OCH=CH2、−NH2、−NHC(O)OC(CH3)3、−NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、−S(O)CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、S(O)2(メチルピラゾリル)、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、フェニル(F、Cl、−CN、−CH3、−NH2、−OCH3、および−OC(O)C(CH3)3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CHF2、−CF3、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2(フェニル)、および−CH2CH2(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);ピリジニル(−CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−C(O)(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);あるいはピリミジニル(−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される0〜1個の置換基で置換された)であり、
ならびにA、B、およびDは、第1の態様で定義されるものである。
L1は、結合であり;
L2は、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2F)−、−CH(CHF2)−、−CH(CF3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH2F)−、−CH(CH2CHF2)−、−CH(CH2CF3)−、−CH(CH2CH2OH)−、−CH(CH2N(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2OH)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(シクロプロピル)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2F)−、または−CH(CH3)CH2CH2−であり;
Xは、−NR8−であり;
Zは、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピリジニル、ピリミジニルから選択される環基であって、各々は、F、Cl、Br、−CN、−OH、C1−2アルキル、−CF3、−CH=CH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2C(O)OH、−CH(NH2)CH2OH、−CH2(フェニル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)NH2、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2C(O)OH、−OCH=CH2、−C≡C(フェニル)、−CH=N−OH、−C(O)OH、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)(ピラゾリル)、−C(O)(ピリジニル)、−NH2、−CH2NH2、−NHC(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、−S(O)2(メチルピラゾリル)、シクロペンテニル、フェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、アミノフェニルブトキシカルボニルフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリジノニル、インドリル、メチルイミダゾリル、イミダゾリノニル、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、モルホリニル、モルホリノニル、メチルトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CHF2、−CF3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)OH、−CH2(フェニル)、−C(O)OH、および−CH2CH2(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された);ピリミジニル(−NH2、−N(CH3)2、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される0〜1個の置換基で置換された);あるいはピラゾリル(−CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−C(O)(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換された)から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R2は、ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々は、0〜3個のR1aで置換されており;
R8は、H、−CH3、または−CH2CH3であり;ならびにA、B、D、R5、およびR6は、第1の態様で定義されるものである。
で示される構造を有する。この実施態様には、mが1または2である化合物が含まれる。また、この実施態様には、mが1である化合物が含まれる。
で示される構造を有する。この実施態様には、nが1または2である化合物が含まれる。また、この実施態様には、nが1である化合物が含まれる。
で示される構造を有する。
)(メチル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(67);2−(5−(3−クロロ−4−((エチル(2−フルオロフェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(68);1−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(69);2−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタン−1−オール(70);2−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1,3−ジオール(71);4−(5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(72);3−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(73);(S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−カルボン酸(74);(S)−4−アミノ−1−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(75);(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)酢酸(76);2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸(77);(S)−2−(1−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(78);(S)−4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(79);(S)−1−((5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(80);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)酢酸(81);(R)−2−(1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(82);((R)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(83);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(84);((R)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル)メタノール(85);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(86);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(87);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(88);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド(89);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド(90);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド(91);(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(92);(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(93);(S)−3−アミノ−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(94);(S)−3−アセトアミド−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(95);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(96および97);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(98);メチル (S)−3−アミノ−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(99);2−アミノ−2−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1−オール(100);(R)−N−(4−アミノブチル)−5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリンアミド(101);(R)−6−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(102);(S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(103);(R)−3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(104);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−エチルピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(105);3−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1,2−ジオール(106);1−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(107);1−((R)−3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン(108);メチル (S)−3−アセトアミド−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(109);(R)−N−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ベンジル)アセトアミド(110);(R)−N−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)メタンスルホンアミド(111);3−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(112);(R)−N−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)アセトアミド(113);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オン(114);3−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン酸(115);2−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン酸(116);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(117);(R)−6−(4−(1−アミノシクロブチル)フェニル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(118);(R)−3−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブタン−1−オール((119);(R)−1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)シクロペンタン−1−オール(120);(1R,2R)−1−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(121);6−ブロモ−3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(122);(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(123);(R)−N−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルアクリルアミド(124);(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン(125);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノ
リン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(126);1−(6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(127);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリン酸(128);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(129);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(130);(R)−N−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(131および132);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(フラン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(133);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,3,3−トリメチルシクロペンタ−1−エン−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(134);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−モルホリノフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(136);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(137);4−(2−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−2−メチルイソキノリン1(2H)−オン(138);2−(5−(3−クロロ−4−(ヘプタン−2−イルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(139);2−(5−(3−クロロ−4−((1−シクロペンチルプロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(140);2−(5−(3−クロロ−4−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ブタン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(141);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(142);3−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルブタン−1−オール(143);2−(5−(4−((1−(1H−インドール−4−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(144);2−(5−(3−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(145);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(146);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(147);2−(5−(3−クロロ−4−((4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(148);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジメチルフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(149);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(150);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(151);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(152);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(153);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(154);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(155);2−(5−(3−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(156);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(157);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(158);2−(5−(3−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(159);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(160);2−(5−(3−クロロ−4−((1−フェニルシクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(161);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(162);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(163);2−(5−(3−クロロ−4−((2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(164);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(165);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(166);3−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(167);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(168);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3,3−トリフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(169);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(170);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(171);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(イソチアゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(172);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリミジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(173);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(174);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(175);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(176);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(177);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(178);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(179);2−(5−(4−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−メトキシ−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(180);4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−3−メチルキノリン−2−オール(181);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(182);2−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(183);2−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2,3−ジメチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(184);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(185);5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)−N−メチルピコリンアミド(186);2−(4−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(187);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(188);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(189);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(190);2−(5−(3−クロロ−4−((シクロプロピル(2−フルオロフェニル)メチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(191);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(フラン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2
−オール(192);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(193);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(194);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(195);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チオフェン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(196);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(197);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(198);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(199);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(200);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(201);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(202);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(203);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(フラン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(204);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(205);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(206);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(207);(S)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(208);2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(209);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(210);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(211);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(212);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−6−メチル−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(213);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(214);(R)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(215);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(216);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(217);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(218);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(219);(R)−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)メタノール(220);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(221);(R)−3−クロロ−6−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(222);(R)−3−クロロ−6−(2−エチルピリミジン−5−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(223);メチル (R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(224);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド(225);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(226);(R)−3−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)オキセタン−3−オール(227);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(228);2−(5−(3−クロロ−4−((2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(229);2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(230);2−(4−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(232);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル(233);(R)−6−(2−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(237);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(238);±2−(5−(8−((1−(3−アミノフェニル)エチル)アミノ)−7−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(239);(R)−2−(5−(4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(240);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(ホモキラル)(241);2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(242);エチル−1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(243);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(244);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(245);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(246);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(247);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(248);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(249);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(250);4−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(251);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(252);2−(5−(3−クロロ−5−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(253);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(254);5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(255);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(256);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(257);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(258);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−
イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(259);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(260);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(261);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(262);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(263);(1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(264);(1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(265);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(266);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(267);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(268);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−7−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(269);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−7−フルオロキノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(270);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(271);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(272);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(273);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(274);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(275);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(276);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(277);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(278);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(279);(R)−2−(4−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸(280);メチル 1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(281);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸(282);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)プロパン−2−オール(283);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−オール(284);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(285);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(286);4−(5−(7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(287);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(288);4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(289);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(290);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(291);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール(292);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール(293);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール(294);4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンe−1−カルボン酸(295);2−(5−(3,5−ジクロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(296);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(297);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(298);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(299);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(300);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(301);(R)−3−(1−((3−クロロ−8−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(302);(R)−3−(1−((3−クロロ−8−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(303);(R)−(2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセチル)グリシン(304);(S)−2−(4−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(305);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−2−メチル−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(306);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(307);±2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(308);2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(309);4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(310);3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチル−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(311);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(312);(R)−3−(1−((3−クロロ−2−メチル−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(313);(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(314);(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(315);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(316);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(317);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミ
ノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(318);(R)−2−(5−(4−((1−(3−ブロモフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(319);(S)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(320);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(3.2.1);(R)−2−(5−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(322);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(323);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(324);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(325);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(326);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(327);(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(328);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(329);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(330);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(331);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(332);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(333);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(334);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(335);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(336);tert−ブチル (R)−4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(337);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(338);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(339);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(340);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピラジン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(341);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(342);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(343);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(344);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(345);(R)−2−(4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(346);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(チアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(347);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(348);(R)−1−(4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(349);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(350);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(351);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(352);2−(5−(4−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(353);(S)−メチル 3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(354);tert−ブチル (R)−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(359);(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(360);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(361);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(362);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)ピロリジン−2−オン(363);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(364);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(365);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(366);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(367);(R)−2−(5−(4−((1−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(368);(R)−4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン(369);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(370);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(371);(S)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(372);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(373);(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フ
ルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(374);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(375);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(376);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(377);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(378);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(379);(S)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(380);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(381);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(382);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(383);エチル (R)−3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−2−カルボキシレート(384);(R)−3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(385);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(386);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(387);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(388);(R)−2−(4−(5−(4−((1−(5−カルバモイル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(389);(S)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(390);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(391);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(392);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(393);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(394);(R)−4−((1−(5−カルバモイル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(395);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ベンジル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(396);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(397);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(398);3−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(399);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(400);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(401);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(402);2−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(403);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(404);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(405);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(406);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(407);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール、TFA塩(408);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オン(409);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(410);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(フェニルエチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(411);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(412);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(413);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(414);メチル (R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾエート(415);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(416);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド(417);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(418);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(419);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(420);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(421);5−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(422および423);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(424);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(425);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン
−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(426);メチル (R)−3−((3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)スルホニル)プロパノエート(427);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(428);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(429);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(430);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(431);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)−4,5−ジヒドロピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(432);2−(5−(3−クロロ−4−(((1R)−1−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(433);2−(5−(4−(((1S)−1−(5−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(434);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(435);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)酢酸(436);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(437);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)フェノキシ)酢酸(438);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)酢酸(439);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(440);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(441);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(442);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(443);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(444);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパンアミド(445);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸(446);(R)−3−(1−((3−クロロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(447);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(448);(R)−5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(449);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(450);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(451);(R)−N−(1−(5−アリル−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(452);3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(453);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(454);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(455);(R)−6−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(456);(R)−N−(1−(5−(アリルオキシ)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(457);(R)−3−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(458);(R)−3−クロロ−N−(1−(4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)キノリン−4−アミン(459);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(460);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(461);(R)−3−クロロ−N−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(462);3−クロロ−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(463);(R)−3−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(464);(R)−1−(4−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(465);(R)−N−(1−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(466);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(467);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(468);(R)−2−(5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(469);N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−アミン(470);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(471);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(472);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(473);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(474);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(475);(S)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(476);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(477);(R)−N−(1−(5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(478);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(479);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(480);(R)−N−(1−(5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(481);N−(1−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(482);(R)−1−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)ウレア(483);4−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(484);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロ安息香酸(485);(R)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(486);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(487);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフ
チリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(488);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(489);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(490);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(491);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(492);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(493);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(494);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(495);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(496);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(497);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(498);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(499);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(500);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(501);2−(4−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−(チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(502);2−(4−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−(チオフェン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(503);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(504);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(505);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(506);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(507);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(6−エチルピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(508);(S)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(509);(R)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(510);(R)−N−(1−(5−(5−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(511);(R)−N−(1−(5−(2−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(512);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(513);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピコリノニトリル(514);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリダジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(515);N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−クロロキノリン−4−アミン(516);3−クロロ−N−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)キノリン−4−アミン(517);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(518);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(519);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシニコチノニトリル(520);(R)−N−(1−(5−(5−アミノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(521);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(522);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(523);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(524);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(525);(R)−N−(1−(3’−アミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(526);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(527);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−インドール−2−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(528);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(529);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(530);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(531);(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(532);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(533);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(534);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(535);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(536);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(537);(R)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−アミン(538);(R)−3’−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル(539);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−6−(ピリジン−4−イル)キノリン−4−アミン(540);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル(541);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(チアゾール−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(542);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(543);(R)−3−クロロ−6−フルオロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(544);(R)−3,6−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(545);(R)−6−ブロモ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(546);(R)−N−(1−(2’−アミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(547);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(548);(R)−3−クロロ−N−(1−(4−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)キノリン−4−アミン(549);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(550);(R)−(5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(551);(R)−3’−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル(552);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミ
ジン−2−イル)プロパン−2−オール(553);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)アセトアミド(554);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン(555);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチル−1,8−ナフチリジン−4−アミン(556);(S)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(557);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(558);(S)−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(559);(R)−4−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(560);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(561);4−(5−(4−((1−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(562);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(563);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(564);((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン(565);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(567);(R)−2−((1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)アミノ)エタン−1−オール(568);(R)−1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ベンジル)ウレア(569);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(570);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−6−メチル−8−((1−(3−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(571);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(572);(R)−1−((5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロプロパン−1−カルボキサミド(587);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(588);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(589);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(590);2−((5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパンアミド(591);N−(2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド(592);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(593);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(594);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール(595);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(596);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(597);3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(4−(モルホリン−3−イル)フェニル)キノリン−4−アミン(598);3−(1−((3−クロロ−6−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)−7−フルオロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(599);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)エタン−1−オール(600);3−(1−((3−クロロ−6−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)−7−フルオロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(601);4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(602);1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン(603);(2S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン(604);(3S)−3−アミノ−4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(605);(2R)−2−アミノ−1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン(606);(3R)−3−アミノ−4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(607);3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(608);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロブチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(609);1−(2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボン酸(610);(1R,5S,8r)−3−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(611);または2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−8−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(612)である。
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読んだ当業者によってより容易に理解されうる。明確にするために上記に記載され、別の実施態様で下記に記載される本発明の一定の特徴は、単一の実施態様を形成するために組み合わされてもよい。反対に、簡略化のために単一の実施例で記載されている本発明の様々な特徴は、それらの部分的な組み合わせを形成するように組み合わされてもよい。例示され、または好ましいとして本明細書で同定されている実施態様は、例示を目的としており、限定されるものではない。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)
に記載されている。
本発明の化合物は、TNFαの活性を調節する。よって、式(I)の化合物は、TNFαの調節に関連する状態を治療するのに有用性を有する。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームが下記に記載されている。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するために用いうることができる技術を限定することを意味するものではない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は当業者にとって自明である。さらに、合成における様々な工程は、所望化合物を得るために別の順序で実施されてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって調製される本発明の化合物の例は、下記に説明される調製および実施例の項目で付与される。ホモキラル実施例の調製は、当業者に公知の技術によって行われてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブHPLCによるラセミ生成物の分割によって調製されてもよい。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性体に富んだ生成物を付与することが公知の方法によって調製されてもよい。
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOC−BETA−ALA−OSU
Boc−ベータ−アラニン N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
Boc2O 炭酸−ジ−tert−ブチル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
BuLi ブチルリチウム
DAST (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
H−DAP(BOC)−OME HCl
メチル (S)−2−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート塩酸塩
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOD 重水素化メタノール
MeOH メタノール
min 分
mmol ミリモル
NCS N−クロロコハク酸イミド
NH4Oac 酢酸アンモニウム
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd/Cl2(dppf)
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd2(dba)3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
t−BuOH 第三級ブタノール
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS−Cl クロロトリメチルシラン
下記実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を示し、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号、ならびに科学的な略語および記号は、特に示されていなければ、それらの通常および慣用的な意味を有する。本願の実施例およびその他の箇所で用いられているさらなる略語は上記で定義されている。共通の中間体は、一般に、1つ以上の実施例の調製に有用であり、連続的に記載され(例えば、中間体1、中間体2など)、Int.1、Int.2などと略される。実施例の化合物は、それらが調製された実施例およびステップによって同定され(例えば、「1−A」は、実施例1のステップAを意味する)、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合のみの実施例によって同定される(例えば、「1」は、実施例1の表題化合物を示す)。ある例においては、中間体または実施例化合物の別の調製が記載されている。合成化学の当業者は、反応時間の短さ、より安価な出発物質、操作の簡便性、触媒への適性、毒性試薬の回避、特殊な器具の利用性、および同等ステップの減少などの1つまたはそれ以上の検討事項に基づいて望ましい別の調製方法を考え出しうる。別の調製方法を記載する目的は、本発明の実施例化合物をさらなる調製を可能にすることである。ある例において、示される実施例および特許請求の範囲におけるある官能基は、当該技術分野で公知の周知な生物学的等価性の置換、 例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分への置換によって置き換えられてもよい。
条件A: カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、 2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);温度:50℃;グラジエント:0−100% Bで3分間、続いて100% Bで0.75分保持;流速:1.0mL/分。
条件B:カラム:Phenomenex Kinetex,C18(2.1x50)mm、2.6ミクロン;移動相A:10:90 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);移動相B:90:10 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);グラジエント:0−100% Bで1.5分間、続いて100% Bで0.5分保持;流速:1mL/分。
条件C:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);温度:50℃;グラジエント:2−98% Bで1分間、続いて98% Bで0.5分保持;流速:0.8mL/分。
条件D:カラム:Supelco Ascentris Express 4.6x50mm、2.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含有);グラジエント:0−100% Bで4分間、4.0mL/分;検出:220nmのUV。
条件E:カラム:Supelco Ascentris Express 4.6x50mm、2.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:0−100% Bで4分間、流速:4mL/分;検出:220nmのUV。
条件F:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含有);温度:50℃;グラジエント:0−100% Bで3分間、続いて100% Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)。
カラムG:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);温度:50℃;グラジエント:0−100% Bで1分間、続いて98% Bで0.5分保持;流速:0.8mL/分。
条件A:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);流速:20mL/分。
条件B:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);流速:20mL/分。
条件C:カラム:Phenomenex Luna C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:10:90 MeOH:水(0.1% TFAを含有);移動相B:95:5 MeOH:水(0.1% TFAを含有);流速:25mL/分。
エチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート
中間体I−1A:ジエチル 2−((4−ブロモフェニル)アミノ)ブタ−2−エンジオエート
エタノール(200mL)中の4−ブロモアニリン(20g,116mmol)および2−ブチン二酸ジエチル(21.76g,127.89mmol)の溶液を、室温で3日間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。LC/MS(M+H):342.1,344.1.
ジフェニルエーテル(70mL)を三頚フラスコに加えた。該溶媒を220〜230℃に加熱した。ジフェニルエーテル(40mL)中のジエチル 2−((4−ブロモフェニル)アミノ)ブタ−2−エンジオエート(35.3g,103mmol)の溶液を、該フラスコに滴下して加えて、220℃〜225℃の間の内部温度に保った。次いで、反応混合液を同一温度で15分間加熱し、〜70℃に冷ました。ヘキサン(100mL)を加えた。該スラリーを室温に冷まし、濾過し、ヘキサン(60mL)で洗浄して、エチル 6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレート(9.7g,32.8mmol,収率31.8%)を得た。LC/MS(M+H):298、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.78 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
アセトニトリル(120mL)および酢酸(6mL)中のエチル 6−ブロモ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレート(5g,16.89mmol)およびN−クロロコハク酸イミド(2.367g,17.73mmol)の懸濁液を、90℃で5時間攪拌した。該固形物を濾過し、MeCNで洗浄して、エチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレート(5.23g,15.82mmol,収率94%)を固形物として得た。LC/MS(M+H): 330、332;LC保持時間:0.980分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレート(5.2g,15.73mmol)を、100mLのフラスコに加え、続いてPOCl3(23mL)を加えた。反応混合液を窒素下において105℃で1.5時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)と混合した。氷(20g)を氷水浴で冷却しながら加え、濃水酸化アンモニウム(30mL)およびEtOAc(40mL)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてEtOAcで洗浄して、生成物の第1のバッチ(2.06g)を白色の固形物として得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物の第2のバッチ(3.44g)を固形物として得た。固形物の両方のバッチをエチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(5.5g,15.76mmol,収率100%)として同定した。LC/MS(M+H):349.9;LC保持時間:1.463分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(3.24g,9.28mmol)、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(1.078g,4.64mmol)、および2,5−ジメチルアニリン(4.5mL、36.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において140℃で2.5時間攪拌した。該混合物を冷ました。EtOAc(30mL)を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。該混合物をセライトパッドに通して濾過し、該濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(2x5mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(80gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中で0〜30%の酢酸エチル)、粗エチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(7.5g)(2,5−ジメチルアニリンを含有)を液体として得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC/MS(M+H):433、435;LC保持時間:1.457分(HPLC分析 方法B);
(6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−イル)メタノール
中間体I−2A:6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート
無水MeOH(10mL)中の4−ブロモアニリン(6g,34.9mmol)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下において0℃でアセチレンジカルボン酸ジエチル(4.49mL,36.6mmol)を滴下して加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のアセチレンジカルボン酸ジメチル(1mL)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮して、MeOHを留去した。残渣に、ジフェニルエーテル(10mL,63.0mmol)を加えた。該混合物を予め220℃に加熱した砂浴に置いた。該混合物を180℃(内部温度)で1時間攪拌し、冷まし、ヘキサン(10mL)を加えた。該固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、メチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.7g,2.481mmol,収率7.11%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):282、284;LC保持時間:0.838分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
アセトニトリル(17mL)および酢酸(0.85mL)中のメチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.61g,2.162mmol)およびN−クロロコハク酸イミド(0.303g,2.271mmol)の懸濁液を、90℃で5時間攪拌した。該固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、メチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート (0.635g,2.006mmol,収率93%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):316,318;LC保持時間:0.915分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
メチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.63g,1.990mmol)を、25mLのフラスコに加え、続いてPOCl3(3mL)を加えた。反応混合液を窒素下にて105℃で1.5時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣を氷(15g)でクエンチし、濃水酸化アンモニウム(5mL)で塩基性にした。EtOAc(5mL)およびヘキサン(5mL)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてEtOAcおよびヘキサンの混合物で洗浄して、白色の固形物(339mg)を得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x3mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、白色の固形物(330mg)を得た。両方の固形物をメチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(0.669g,1.997mmol,収率100%)として同定した。LC/MS(M+H):334,336,338;LC保持時間:1.370分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
2,5−ジメチルアニリン(0.157mL,1.254mmol)、メチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(140mg,0.418mmol)、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(48.5mg,0.209mmol)、および無水DMA(0.3mL)の混合物を、140℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した(4x1mL)。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をDCM(2mL)およびMeOH(2mL)中に溶解させた。NaBH4(31.6mg,0.836mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌し、続いて濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した(5mL,3x2mL)。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、(6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−イル)メタノール(36mg,0.092mmol,収率21.99%)を得た。LC/MS(M+H):391,393;LC保持時間:0.943分(HPLC分析 方法B);そのTFA塩の1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)中のエチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(中間体I−1,1.3mmol)の攪拌溶液に、NaOH(3.90mL,3.90mmol)の1N水溶液を加えた。該混合物を室温で2時間、続いて70℃で1.5時間攪拌した。さらなる量のNaOHの1N水溶液(1mL)を加え、該反応混合物を70℃で1時間攪拌した。該固形液体混合物を冷ました。ヘキサン(3mL)を加えた。有機層をデカンタで移した。残存した該固形液体混合物を0℃でAcOH(0.447mL,7.80mmol)にて中和させた。1時間攪拌し、該固形物を濾過し、水(3x1mL)、続いてヘキサンおよびEtOAcの混合物(3x1mL)で洗浄して、固形物を得た。該固形物をEt2Oでトリチュレートして、6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸(0.52g,1.282mmol,収率99%)を黄色の固形物として得た。LC/MS(M+H):405,407;LC保持時間:0.953分(HPLC分析 方法B).
6−ブロモ−3−クロロ−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン
無水DMF(1.972mL)中の6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸(中間体I−3,0.2g,0.493mmol)の懸濁液に、窒素下において室温でDIEA(0.172mL,0.986mmol)を加え、続いてDPPA(0.212mL,0.986mmol)を加えた。該懸濁液を室温で2時間、次いで60℃で1.5時間攪拌した。該混合物を冷まし、水(2mL)で希釈した。該固形物を濾過により分離し、水およびEt2Oで洗浄して、6−ブロモ−3−クロロ−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン(0.2g,収率108%)を得た。LC/MS(M+H):376,378;LC保持時間:0.978分(HPLC分析 方法B);
N−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)メチル)アニリン
中間体I−5A:(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)メタノール
5−ブロモインドール−3−カルボキシアルデヒド(1g,4.46mmol)をDCM(6mL)、MeOH(6mL)、およびTHF(6mL)中に溶解させた。NaBH4(0.169g,4.46mmol)を室温で少しずつ加えた。該混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残渣を、EtOAc(20mL)および飽和NH4Cl水溶液(6mL)と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)メタノール(0.98g,4.33mmol,収率97%)を固形物として得た。LC/MS(M+H−H2O):210.0;LC保持時間:0.855分(HPLC分析 方法B);
水酸化ナトリウム(0.347g,8.67mmol)を水(0.4mL,22.20mmol)中に溶解させた。該溶液を、0℃でCHCl3(20mL,248mmol)中の(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)メタノール(0.98g,4.33mmol)およびテトラブチル塩化アンモニウム(0.181g,0.650mmol)の懸濁液に滴下して加えた。続いて、該混合物を室温で1日攪拌させた。さらなる量のNaOHを加え、該混合物を60℃で1時間攪拌させた。該混合物を冷ました。水(10mL)を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x5mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(24gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)メタノール(0.28g,1.027mmol,収率23.70%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):271.9,273.9;LC保持時間:0.838分(HPLC分析 方法B)。
無水CH2Cl2(1mL)中の(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)メタノール(167mg,0.613mmol)およびトリフェニルホスフィン(193mg,0.735mmol)の攪拌溶液に、窒素下において−78℃でN−ブロモコハク酸イミド(120mg,0.674mmol)を加えた。反応混合液を、同一温度で30分間、続いて0℃で1.5時間攪拌した。アニリン(0.224mL,2.451mmol)を0℃で加えた。反応混合液を、0℃で30分間、次いで室温で3日間攪拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて逆相HPLCを用いてさらに精製した(Phen Luna 5μ 30x100mm(AXIA);グラジエント 30〜100%の溶媒Bで7分間;溶媒A:10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B:90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)。所望生成物を含有するフラクションを濃縮した。残渣をK2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出して、N−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)メチル)アニリン(18mg,0.052mmol,収率8.45%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):347.0,349.0;LC保持時間:1.353分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H).
2−(5−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−6A:2−(5−(3−クロロ−4−ビニルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.264mL,1.556mmol)、2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−45,0.4g,1.197mmol)、K2CO3(0.992g,7.18mmol)、およびジオキサン(4mL)の混合物を、窒素で2分間泡立て、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.277g,0.239mmol)を加えた。窒素ガスでさらに2分間泡立て、該反応混合物を、密封した圧力バイアル内にて90℃で20時間攪拌した。水(5mL)を加え、該混合物をEtOAcで抽出した(5mL,3x3mL)。有機溶液を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(24gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、2−(5−(3−クロロ−4−ビニルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.39g,1.197mmol,収率100%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):326.1;LC保持時間:1.083分(HPLC分析 方法B);
1,4−ジオキサン(9.58mL)中の2−(5−(3−クロロ−4−ビニルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.39g,1.197mmol)の攪拌溶液に、水(2.394mL)、2,6−ルチジン(0.279mL,2.394mmol)、酸化オスミウム(0.751mL,0.060mmol)(t−BuOH中の2.5wt%溶液)、および過ヨウ素酸ナトリウム(1.024g,4.79mmol)を加えた。生じた薄い懸濁液を室温で3時間攪拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該反応混合物を50℃で1時間加熱した。水(10mL)、EtOAc(5mL)およびヘキサン(5mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x10mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−カルバルデヒド(0.3g,0.915mmol,収率76%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):328.1;LC保持時間:0.993分(HPLC分析 方法B)。
3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−カルバルデヒド(188mg,0.574mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(108mg,1.721mmol)およびMeOH(2mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を1M NaOH溶液で処理した。該混合物をTHFおよびEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよびヘキサンの混合液でトリチュレートして、2−(5−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(90mg,0.273mmol,収率47.6%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):330.1;LC保持時間:0.815分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.65 (s, 6H).
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
中間体I−7A:2−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)エタノール
2−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)エタノールは、中間体I−1の最後の合成ステップで用いられた一般的な方法に従って調製した。LC/MS(M+H):395.0,397.0;LC保持時間:0.842分(HPLC分析 方法B).
無水CH2Cl2(4mL)中の2−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)エタノール(43mg,0.109mmol)の攪拌懸濁液に、−78℃でDAST(0.072mL,0.543mmol)に滴下して加えた。該混合物を、0℃で3時間、室温で17時間、次いで45℃で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を0℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、6−ブロモ−3−クロロ−N−(2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(26mg,0.065mmol,収率60.2%)を得た。LC/MS(M+H):397.0,399.0;LC保持時間:0.980分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H).
3−クロロ−6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン
6−ブロモ−3−クロロ−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン(中間体I−4,0.46g,1.221mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.465g,1.832mmol)、酢酸カリウム(0.180g,1.832mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.089g,0.122mmol)の混合物に、窒素で2分間泡立て、続いて90℃で2時間攪拌した。5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.472g,2.442mmol)および炭酸カリウム (2M溶液)(1.527mL,3.05mmol)を該反応物に加えた。窒素ガスで2分間泡立て、該反応混合物を100℃で3時間攪拌した。反応混合液を冷まし、ヘキサン(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(24gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、少量の不純物が混入した所望生成物を得た。EtOAC/ヘキサンを用いてさらに結晶化して、3−クロロ−6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン(0.11g,0.268mmol,収率21.95%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):410.1;LC保持時間:0.943分(HPLC分析 方法B).
(±)N1−(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
無水THF(2mL)中の2−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)エタノール(中間体I−7A,20mg,0.051mmol)の攪拌溶液に、窒素下において0℃でメタンスルホニルクロリド(5.88μl,0.076mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.021mL,0.152mmol)を、同一温度で滴下して加えた。反応混合液を0℃で1.5時間攪拌した。次に、ジメチルアミン(0.253mL,0.505mmol)の2M THF溶液を加えた。反応混合液を60℃で18時間攪拌した(反応は完了していなかった)。反応混合液を濃縮し、残渣を、密封したチューブ内で無水THF(1mL)およびDMF(0.1mL)と混合した。該チューブを乾燥させた氷浴内で冷まし、1mLのジメチルアミンを濃縮させた。該チューブを密封し、該清澄な溶液を80℃で3時間、続いて90℃で2時間攪拌した。反応混合液を冷まし、濃縮し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)で塩基性にし、EtOAcで抽出した(3x2mL)。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、N1−(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(20mg,0.047mmol,収率94%(20%の望ましくない位置異性体を含有))を得た。LC/MS(M+H):422.1,424.1;LC保持時間:0.777分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (dt, J=7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 6H).
tert−ブチル 2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)アミノ)アセテート
アセトニトリル(10mL)中のtert−ブチル グリシネート(0.177g,1.347mmol)およびK2CO3(0.186g,1.347mmol)の攪拌混合物に、4−(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸ピナコールエステル(0.4g,1.347mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。EtOAc(10mL)を加えた。該固形物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、tert−ブチル 2−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)アミノ)アセテート(0.068g,0.196mmol,収率14.54%)を得た。LC/MS(M+H): 348.3;LC保持時間:0.948分(HPLC分析 方法B).
±3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(I−11)および±メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ブタノエート(I−12)
メチル 2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタノエート(0.52g,1.594mmol)、5−ブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(0.388g,1.594mmol)、DIEA(0.3mL,1.718mmol)、および無水THF(7mL)の混合物を、窒素雰囲気下において60℃で3時間、続いて50℃で64時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)および ヘキサン(4mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x2mL)。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ISCOを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の5〜100%の酢酸エチル)、メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタノエート(0.47g,0.962mmol,収率60.4%)を得た。LC/MS(M+H):488.1,490.0;LC保持時間:1.037分(HPLC分析 方法B).
THF(3mL)および100% エタノール(6mL)中のメチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタノエート(0.47g,0.962mmol)清澄な溶液に、ヒドラジン水和物(0.093mL,1.925mmol)を加えた。該溶液を70℃で2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をMeOH−THF−DCMと混合し、該固形物を濾過して除去した。濾液をクロマトグラフに付して(24gシリカゲルカラム;10−100% EtOAc、続いてDCM中の2−20% MeOHで溶出)、3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(中間体I−11,0.19g,0.582mmol,収率60.5%)、およびメチル 4−アミノ−2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタノエート(中間体I−12B,0.045g,0.126mmol,収率13.05%)を得た。3−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(中間体I−11)についての分析データ:LC/MS(M+H):328.0;LC保持時間:0.710分(HPLC分析 方法B)。メチル 4−アミノ−2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタノエート(中間体I−12B)についての分析データ:LC/MS(M+H):358.0;LC保持時間:0.752分(HPLC分析 方法B).
メチル 4−アミノ−2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタノエート(40mg,0.112mmol)および無水CH2Cl2(5mL)の攪拌混濁混合物に、窒素下において室温でBOC−BETA−ALA−OSU(47.9mg,0.167mmol)、続いてDIEA(0.039mL,0.223mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。ISCOを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 DCM中の0〜10%のMeOH)、メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ブタノエート(36mg,0.068mmol,収率60.9%)を得た。LC/MS(M+H):531.1;LC保持時間:0.890分(HPLC分析 方法B).
(S)−メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
中間体I−13A:(S)−メチル 2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
エタノール(5mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン(250mg,1.077mmol)およびH−DAP(BOC)−OME HCL(274mg,1.077mmol)の攪拌溶液に、0℃でDIPEA(1.881mL,10.77mmol)を加え、得られた無色の溶液を120℃で12時間攪拌した。水(100mL)でクエンチし、該混合物を酢酸エチルで抽出した(2x100mL)。有機層を分離し、水(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗性化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した(ヘキサン中の20−30% 酢酸エチルで溶出)。該所望フラクションを濃縮して、無色の油状物を得た。LC/MS(M+H):378.4.
トリフルオロエタノール(40mL)中の(S)−メチル 2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(2.5g,6.62mmol)の攪拌溶液に、Pd/C(0.141g,1.325mmol)を加え、得られた暗色溶液を、1kg/cm3の水素圧力下で4時間攪拌した。Pd/Cを濾過して除去し、該濾液を減圧濃縮して、該化合物を無色の油状物として得て、さらに精製することなくそのまま後のステップで使用した。LC/MS(M+H):288.2.
DIPEA(10mL)およびエタノール(10mL)中の(S)−メチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(ピペラジン−1−イル)プロパノエート(1.2g,4.18mmol)の攪拌溶液に、室温で5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.808g,4.18mmol)を加えた。生じた黄色の溶液を、マイクロ波において120℃で4時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。該有機溶液を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した(ヘキサン中の20−30% 酢酸エチルで溶出)。該所望フラクションを濃縮して、白色の固形物を得た。LC/MS(M+H):444.2.
2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール
BuLiの2.5Mヘキサン溶液(0.702mL,1.755mmol)および無水トルエン(4mL)の混合物に、窒素下において−78℃で無水トルエン(2mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(0.5g,1.755mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた懸濁液を同一温度で15分間攪拌した。次に、1,3−ジフルオロアセトン(0.248g,2.63mmol)を、−78℃で2分かけて滴下して加えた。該混合物を−78℃で0.5時間攪拌し、温度を1時間かけてゆっくり0℃に昇温した。該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)でクエンチした。水層を分離し、DCMで抽出した(2x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の5〜100%の酢酸エチル)、2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(0.228g,0.901mmol,収率51.3%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):254.9;LC保持時間:0.782分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94-8.77 (m, 2H), 4.86-4.71 (m, 4H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン
8−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(1g,1.586mmol,中間体I−14と同様の方法で調製)、THF(8mL)、1M HCl溶液(8mL,8.00mmol)の混合物を、60℃で1時間攪拌した。該混合物を冷まし、炭酸水素ナトリウム(1g,11.90mmol)で塩基性にした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(24gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(0.5g,1.844mmol)を固形物として得た。LC/MS(M+H):273;LC保持時間:0.762分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.24 (s, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.00-0.81 (m, 4H), 0.53-0.43 (m, 2H).
±6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド
中間体I−16A:±tert−ブチル (1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)カルバメート
1,4−ジオキサン(2mL)中のビニルボロン酸ピナコールエステル(0.291mL,1.716mmol)、1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(中間体I−75,200mg,0.858mmol)、炭酸カリウム(2M溶液,1.073mL,2.145mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(70.1mg,0.086mmol)の混合物に、窒素ガスで2分間泡立て、該反応混合物を100℃で2時間攪拌した。該混合物をEtOAcで抽出し(3x1mL)、有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。Boc2O(562mg,2.57mmol)を該溶液に加え、該混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の2〜100%の酢酸エチル)、tert−ブチル (1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル) カルバメート(170mg,0.606mmol,収率70.7%)を得た。LC/MS(M+H):281.2;LC保持時間:1.273分(HPLC分析 方法B).
室温で水(0.126mL,0.606mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル (1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)カルバメート(170mg,0.606mmol)およびNMOの溶液に、tert−ブタノール(0.305mL,0.024mmol)中の2.5% 酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で80分間攪拌し、水(2mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(195mg,0.910mMol)の溶液で処理した。反応混合液を、窒素下において室温で60分間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出した(3x4mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、tert−ブチル (1−(3−フルオロ−6−ホルミルピリジン−2−イル)プロピル)カルバメートを得て、さらに精製することなく後のステップに使用した。LC/MS(M+H):282.9.
水(3mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.170g,1.500mmol)およびリン酸二水素カリウム(0.408g,3.00mmol)の溶液を、室温でTHF(2.5mL)およびtert−ブタノール(2.5mL)中のtert−ブチル (1−(3−フルオロ−6−ホルミルピリジン−2−イル)プロピル)カルバメート(0.169g,0.6mmol)の攪拌溶液に加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(5mL)、続いてDCM(3x2mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で留去して、6−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリン酸を得て、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。上記ステップからの酸化合物を、塩化アンモニウム(0.257g,4.80mmol)、CH2Cl2(5mL)、およびDIEA(0.6mL,3.44mmol)と混合した。BOP(0.398g,0.900mmol)を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の5〜100%の酢酸エチル)、tert−ブチル (1−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)カルバメート(0.11g,0.370mmol,収率61.7%)を得た。LC/MS(M+Na):320.1;LC保持時間:0.968分(HPLC分析 方法B).
DCM(3mL)およびTFA(2mL)中のtert−ブチル (1−(6−カルバモイル−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)カルバメート(0.11g,0.370mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。ジクロロエタン(2mL)を加え、該混合物を濃縮した。残渣をK2CO3溶液で塩基性にし、THF(5mL)と混合した。該混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、6−(1−アミノプロピル)−5−フルオロピコリンアミド(55mg,0.279mmol,収率75%)を得た。LC/MS(M+H):198.0;LC保持時間:0.487分(HPLC分析 方法B).
6−ブロモ−4−クロロキノリン(133mg,0.548mmol)、6−(1−アミノプロピル)−5−フルオロピコリンアミド(54mg,0.274mmol)、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(12.72mg,0.055mmol)、DIEA(0.019mL,0.110mMol)、および無水NMP(0.1mL)の混合物を、窒素雰囲気下において120℃で1時間攪拌した。DCM、MeOHおよびDBU(0.050mL,0.329mmol)を加えた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、6−(1−((6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(50mg)を得た。LC/MS(M+H):403,405;1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H)
CH2Cl2(1mL)中の6−(1−((6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(150mg,0.112mmol)の溶液に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(14mg,0.105mmol)を加えた。該混合物を0℃で30分間、続いて室温で終夜攪拌した。さらなる量のN−クロロコハク酸イミド(14mg,0.105mmol)を0℃で加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。さらなる量のN−クロロコハク酸イミド(7mg,0.05mmol)を0℃で加えた。反応混合液を室温で90分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(47mg,0.054mmol,収率48.1%)を得た。LC/MS(M+H):437.0,439.0;LC保持時間:0.850分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J=1.2 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.62 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.31-2.00 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H).
(R)−tert−ブチル (4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリンアミド)ブチル)カルバメート
中間体I−17A:(R)−メチル 5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリネート
中間体I−17Aは、中間体I−58を用いて中間体I−1Cに開示の一般的な方法に従って調製した。LC/MS(M+H):436.1;LC保持時間:0.885分(HPLC分析 方法B).
中間体I−17は、対応するアミンおよびエステル化合物から実施例89に開示の一般的な方法に従って調製した。LC/MS(M+H):592.3;LC保持時間:1.010分(HPLC分析 方法B).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロペンタノール
この化合物は、中間体I−14に開示の一般的な方法に従って調製した。LC/MS(M+H):242.8;LC保持時間:0.902分(HPLC分析 方法B).
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(単一ジアステレオマー)
中間体I−19A:5−ブロモ−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)ピリミジン
無水ピリジン(2000μl,24.73mmol)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロペンタノール(中間体I−18,280mg,1.152mmol)の攪拌溶液に、窒素下において室温で塩化ホスホリル(161μl,1.728mmol)を加えた。反応混合液を、室温で3時間、続いて100℃で10分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水(3mL)を加え、該混合物を、ジエチルエーテル(2x2mL)および酢酸エチル(3x1mL)で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の0〜100%の酢酸エチル)、5−ブロモ−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)ピリミジンを固形物として得て、さらに精製することなく後のステップに使用した。LC/MS(M+H):226.9;LC保持時間:1.160分(HPLC分析 方法B).
室温で水(0.147mL,0.711mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)中の5−ブロモ−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)ピリミジン(160mg,0.711mmol)およびNMOの溶液に、tert−ブタノール(0.357mL,0.028mmol)中の酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、クロマトグラフに付して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 DCM中の0〜20%のMeOH)、表題化合物を得て、さらに精製することなくそのまま後のステップで使用した。LC/MS(M+H):259.0;LC保持時間:0.743分(HPLC分析 方法B).
±6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアミド
中間体I−20A:N−(1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
N−(1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは、(メチルグリニャールとともに)中間体I−65AおよびI−65Bの合成で用いられた一般的な方法に従って調製した。LC/MS(M+H):271.1;LC保持時間:0.985,1.053分(HPLC分析 方法B).
0℃でMeOH(10mL)中のN−(1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(500mg,1.849mmol)の溶液に、HClの4Mジオキサン溶液(1.387mL,5.55mmol)を加えた。反応混合液を室温で45分間攪拌した。DIEA(1.938mL,11.10mMol)を加え、該混合物を減圧濃縮した。6−ブロモ−4−クロロキノリン(1.35g,5.55mmol)を加えた。反応混合液を120℃で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、EtOAc(30mL)およびDCM(15mL)を加え、室温で30分間攪拌した。該固形物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x3mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(12gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の0〜100%の酢酸エチル)、6−ブロモ−N−(1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)エチル)キノリン−4−アミン(210mg,0.564mmol,収率30.5%)を得た。LC/MS(M+H):372.0;LC保持時間:0.918分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H).
室温で水(0.117mL,0.564mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)中の6−ブロモ−N−(1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)エチル)キノリン−4−アミン(210mg,0.564mmol)および50% NMOの溶液に、tert−ブタノール(0.283mL,0.023mmol)中の2.5% 酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で80分間攪拌した。反応混合液を濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、クロマトグラフに付して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 DCM中の0〜20%のMeOH)、1−(6−(1−((6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(188mg,0.463mmol,収率82%)を得た。LC/MS(M+H):406.0,408.0;LC保持時間:0.758分(HPLC分析 方法B).
CH2Cl2(5mL)およびMeOH(1mL)中の1−(6−(1−((6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(188mg,0.463mmol)の溶液に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(68.0mg,0.509mmol)を加えた。反応混合液を、0℃で10分間、続いて室温で2時間攪拌した。反応混合液を0.5mLの体積に濃縮し、得られた固形物を濾過し、MeOHで洗浄して、1−(6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(132mg,0.294mmol,収率63.4%)を得た。LC/MS(M+H):440.1,442.0;LC保持時間:0.790分(HPLC分析 方法B).
室温でテトラヒドロフラン(5mL)中の1−(6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(74mg,0.168mmol)の溶液に、水(1mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(71.8mg,0.336mmol)の溶液を加えた。反応混合液を窒素下において室温で3時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出した(4mL,3x1mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアルデヒド(70mg,0.171mmol,収率102%)を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC/MS(M+H):408.0,410.0;LC保持時間:0.907分(HPLC分析 方法B).
水(1mL)中のリン酸二水素カリウム(117mg,0.856mmol)の溶液を、室温でTHF(2mL)およびtert−ブタノール(2.5mL)中の6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアルデヒド(70mg,0.171mmol)および2−メチル−2−ブテンの2M THF溶液(0.856mL,1.713mmol)の攪拌溶液に加え、続いて亜塩素酸ナトリウム(19.37mg,0.171mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌した。さらなる量の亜塩素酸ナトリウム(10mg)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を、EtOAc(5mL)、続いてDCM(1mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で留去して、酸化合物を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。該酸化合物を、塩化アンモニウム(73.3mg,1.370mmol)、無水CH2Cl2(5mL)、およびDIEA(0.150mL,0.856mmol)と混合した。BOP(114mg,0.257mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、DCMで抽出した(3x2mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%のEtOAc)、6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアミド(52mg,0.117mmol,収率68.1%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):423,425;LC保持時間:0.807分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (d, J=14.8 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.78 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3H).
±6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリン酸
中間体I−21A:±4−(5−(3−クロロ−4−((1−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
1−(6−(1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(中間体I−20D)は、実施例1Cに概略される手順を用いて、4−(5−(3−クロロ−4−((1−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オンに変換した。LC/MS(M+H):538.2;LC保持時間:0.752分(HPLC分析 方法B).
4−(5−(3−クロロ−4−((1−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オンは、中間体I−20Eの一般的な手順を用いて、6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアルデヒドに変換した。LC/MS(M+H):506.1;LC保持時間:0.788分(HPLC分析 方法B).
水(1mL)中のリン酸二水素カリウム(102mg,0.751mmol)の溶液に、室温で6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアルデヒド(76mg,0.150mmol)、2−メチル−2−ブテンの2M THF溶液(0.751mL,1.502mmol)、THF(10mL)、およびtert−ブタノール(10mL)の攪拌混合物を加え、続いて亜塩素酸ナトリウム(25.5mg,0.225mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌し、減圧濃縮した。該固形物を濾過し、水、ジエチルエーテル、そしてメタノールで洗浄して、6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリン酸(70mg,0.127mmol,収率85%)を得て、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。LC/MS(M+H):522.1;LC保持時間:0.765分(HPLC分析 方法B).
(S)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−7−フルオロキノリン−4−アミン
(I−27)
DMA(0.200mL)中の((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(19.69mg,0.085mmol)、(S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(中間体I−73,44.5mg,0.254mmol)および6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロキノリン(中間体I−42C,50mg,0.170mmol)の混合物を、140℃で18時間攪拌した。粗製物質を、条件Bを用いてプレパラティブLC/MSにより精製して、(S)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−7−フルオロキノリン−4−アミン(35mg,0.077mmol,収率45.2%)を褐色のゴム状物として得た。LC/MS(M+H):433;LC保持時間:1.00分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.46-6.04 (m, 2H), 5.78-5.61 (m, 1H).
6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)キノリン−4−アミン
NMP(0.10mL)中の1−(2−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(41.0mg,0.271mmol)、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロキノリン(中間体I−42C,40mg,0.136mmol)および(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(15.75mg,0.068mmol)の混合物を、150℃で18時間攪拌した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)キノリン−4−アミン(17mg,0.039mmol,収率29.1%)を褐色のゴム状物として得た。LC/MS(M+H):109;LC保持時間:0.80分(HPLC分析 方法C).
±メチル 1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート
DMF(1.0mL)中の2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(50mg,0.208mmol)、メチル 3−ピロリジンカルボキシレートHCl(34.4mg,0.208mmol)、および炭酸カリウム(86mg,0.624mmol)の混合物を、90℃で18時間攪拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でで洗浄した(2x15mL)。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル 1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(19mg,0.051mmol,収率24.69%)をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 2H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.31 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
窒素雰囲気下において−78℃で無水エチルエーテル(10mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(500mg,1.755mmol)の溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム溶液(0.772mL,1.931mmol)を加えた。該混合物を−78℃で60分間攪拌した。ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(176mg,1.755mmol)を−78℃で該混合物に加えた。反応混合液を室温に温め、室温で3時間攪拌した。該反応物を10% 塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(129mg,0.473mmol,収率26.9%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):259;LC保持時間:0.61分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.06-3.87 (m, 4H), 2.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J=13.0, 11.2, 6.4 Hz, 2H).
±2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−31は、中間体I−30に記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS(M+H):347;LC保持時間:1.12分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 2H), 4.27 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.81-0.73 (m, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.11 (s, 3H).
±2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール
中間体I−32は、実施例30に記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS(M+H):247;LC保持時間:0.62分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド
中間体I−33A:4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
窒素下において−78℃で無水トルエン(20mL)中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(500mg,1.755mmol)の溶液に、ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウムの溶液(0.772mL,1.931mmol)を加えた。該混合物を−78℃で60分間攪拌した。ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(204mg,1.755mmol)を−78℃で該混合物に加えた。反応混合液を室温に温め、室温で3時間攪拌した。該反応物を10% 塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチした。反応混合液をEtOAc(30mL)で抽出した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(293mg,1.012mmol,収率57.6%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):245;LC保持時間:0.76分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.38 (td, J=13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H).
アセトン(2.0mL)および水(0.200mL)中の4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(150mg,0.545mmol)の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム(1340mg,2.181mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(35mL)で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(112mg,0.346mmol,収率63.5%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):307;LC保持時間:0.57分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.62 (td, J=13.7, 3.6 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.91 (td, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H).
メチル 2−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート
中間体I−34A;メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート
DMF(10mL)中の5−ブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(1.0g,4.11mmol)および炭酸カリウム(1.137g,8.23mmol)の溶液に、2−ブロモ酢酸メチル(0.629g,4.11mmol)を加えた。該混合物を80℃で2時間攪拌した。該混合物をEtOAc(65mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(2x65mL)。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、メチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(1.15g,3.47mmol,収率84%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):315;LC保持時間:0.55分(HPLC分析 方法C).
ジオキサン(6.0mL)中のメチル 2−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(600mg,1.904mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(483mg,1.904mmol)、酢酸カリウム(374mg,3.81mmol)、およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(78mg,0.095mmol)の混合物を、窒素でパージし、80℃で18時間攪拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、メチル 2−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(267mg,0.700mmol,収率36.8%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):363;LC保持時間:0.66分(HPLC分析 方法C).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).
エチル 1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート
EtOH(6.0mL)中のエチル ピペリジン−4−カルボキシレート(163mg,1.040mmol)、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(250mg,1.040mmol)、およびトリエチルアミン(0.435mL,3.12mmol)の混合物を、80℃で18時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、エチル 1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(169mg,0.444mmol,収率42.8%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 2H), 4.74 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.98 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン
中間体I−37A:5−(1−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
1,1,1−トリメトキシエタン(17.07g,142mmol)中の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(8.19g,56.8mmol)の混合物を、100℃で2時間攪拌した。該混合物を80℃に冷ました。アセトニトリル(25mL)中の4−ブロモ−2−フルオロアニリン(9.0g,47.4mmol)を該反応混合物に加え、該反応混合物を100℃に18時間加熱し、室温に冷まし、エチルエーテル(100mL)を加えた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、5−(1−((4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ)エチリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(4.30g,12.01mmol,収率25.3%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.59 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=9.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).
5−(((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを、245℃でDowtherm A(30mL)に少しずつ加えた。該混合物を245℃で5分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、ヘキサン(300mL)で希釈し、該沈殿物を濾過により回収した。該固形物を高真空下で乾燥させて、粗6−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オール(2.88g,10.68mmol,収率22.56%)を褐色の固形物として得た。LC/MS(M+H):256;LC保持時間:0.63分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
酢酸(5.00mL)およびアセトニトリル(35mL)中の6−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オール(2.80g,10.93mmol)およびNCS(1.460g,10.93mmol)の混合物を、90℃で18時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗6−ブロモ−3−クロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールを得た。LC/MS(M+H):290;LC保持時間:0.75分(HPLC分析 方法C).
6−ブロモ−3−クロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールおよびオキシ塩化リン(5.10mL,54.7mmol)の混合物を、90℃で60分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。該混合物をDCM(35mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35mL)で洗浄した。該DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜50:50グラジエント)、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン(2.54g,7.81mmol,収率71.4%)を得た。LC/MS(M+H):309;LC保持時間:1.07分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.18-8.09 (m, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
(S)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−フルオロキノリン−4−アミン
DMA(0.200mL)中の(S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(中間体I−73,44.50mg,0.254mmol)、((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(19.69mg,0.085mmol)、および6−ブロモ−3,4−ジクロロ−8−フルオロキノリン(中間体I−44,50mg,0.170mmol)の混合物を、140℃で18時間攪拌した。さらなる量の(S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(44.5mg,0.254mmol)を加え、該混合物を140℃で18時間攪拌した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、(S)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−フルオロキノリン−4−アミンを清澄なゴム状物として得た。LC/MS(M+H):433;LC保持時間:1.03分(HPLC分析 方法C).
±6−ブロモ−3−クロロ−8−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン
中間体I−39は、中間体I−37を出発物質として用いて、中間体I−38の調製について記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS(M+H):411;LC保持時間:0.85分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 5.30-5.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.2 Hz, 3H).
(S)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−アミン
中間体I−40は、中間体I−37を出発物質として用いて、中間体I−38の調製について記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS(M+H):447;LC保持時間:1.01分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 2H), 6.33-5.97 (m, 1H), 5.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 2.81 (s, 3H).
2−(5−(3,4−ジクロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
密封バイアル内において窒素下にてジオキサン(3.0mL)中の2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(309mg,1.424mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(345mg,1.359mmol)、酢酸カリウム(254mg,2.59mmol)、およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(52.9mg,0.065mmol)の混合物を、80℃で3時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。次に、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン(中間体I−37,400mg,1.295mmol)、2.0M リン酸カリウム溶液(1.295mL,2.59mmol)、および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(42.2mg,0.065mmol)を該混合物に加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。反応混合液をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(2x15mL)。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、2−(5−(3,4−ジクロロ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(252mg,0.654mmol,収率50.5%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):366;LC保持時間:0.95分(HPLC分析 方法C).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロキノリンおよび6−ブロモ−3,4−ジクロロ−5−フルオロキノリンの混合物
中間体I−42A:5−(((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
オルトギ酸トリメチル(1.745mL,15.79mmol)中の2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(0.910g,6.32mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。該混合物を80℃に冷まし、4−ブロモ−3−フルオロアニリン(1.0g,5.26mmol)を該混合物に加えた。反応混合液を100℃で3.5時間攪拌し、室温に冷まし、エチルエーテル(100mL)を加えた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、5−(((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.36g,3.75mmol,収率71.3%)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS(M+H):344;LC保持時間:0.96分(HPLC分析 方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31-11.18 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.43 (dt, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
245℃でDowtherm A(7.0mL)に、5−(((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.36g,3.95mmol)を加え、該混合物を245℃で10分間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。ヘキサン(35mL)を加え、該固形物を濾過により回収して、6−ブロモ−5−フルオロキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−7−フルオロキノリン−4−オールの混合物(1:1)(850mg,1.492mmol,収率37.8%)(45:55,LCMSによる)を褐色の固形物として得た。LC/MS(M+H):242;LC保持時間:0.60分および0.62分(HPLC分析 方法C).
アセトニトリル(20mL)および酢酸(2mL)中の6−ブロモ−5−フルオロキノリン−4−オール、6−ブロモ−7−フルオロキノリン−4−オール(796mg,1.644mmol)およびNCS(220mg,1.644mmol)の混合物を、90℃で18時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。該固形物を溶液から分離し、濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロキノリン−4−オールの混合物(1:1)(942mg,1.363mmol,収率83%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):277;LC保持時間:0.69分および0.74分(HPLC分析 方法C).
6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロキノリン−4−オール(942mg,1.363mmol)、およびPOCl3(3.07mL,32.9mmol)の混合物を、90℃で60分間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗生成物をDCM(25mL)中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)にゆっくり加えた。該DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100グラジエント)、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−5−フルオロキノリン化合物および6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロキノリンの混合物(45:55,LCMSによる)(642mg,1.034mmol,収率62.9%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H):296;LC保持時間:1.18分および1.20分(HPLC分析 方法C).
6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン異性体および6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン異性体の混合物
DMA(700μL)中の6−ブロモ−3,4−ジクロロ−5−フルオロキノリン、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロキノリン(640mg,1.085mmol)、1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(906mg,6.51mmol)、および((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(126mg,0.542mmol)の混合物を、140℃で6時間攪拌し、該混合物を室温に冷ました。該混合物をDCM(25mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。該DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜50:50グラジエント)、続いてキラル分割を行った(ASHカラム,CO2中で5% MEOH、3mL/分、40℃、140bars、220nm)。
ピーク1(保持時間3.04分)として、6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(115mg,0.275mmol,収率25.3%)を得た;
ピーク2(保持時間3.38分)として、6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(116mg,0.277mmol,収率25.5%)を得た;
ピーク3(保持時間3.74分)として、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン (167mg,0.399mmol,収率36.8%)を得た;
ピーク4(保持時間4.70分)として、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(168mg,0.401mmol,収率37.0%)を得た。
(R)−6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンおよび(S)−6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンについて、LC/MS(M+H):398;LC保持時間:0.90分(HPLC分析 方法B).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.36-7.17 (m, 2H), 7.14-6.96 (m, 2H), 6.38-6.16 (m, 1H), 5.84-5.67 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H).
(S)−6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンおよび(R)−6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンについて、LC/MS(M+H):398;LC保持時間:0.98分(HPLC分析 方法C).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3H).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−8−フルオロキノリン
中間体I−44は、4−ブロモ−2−フルオロアニリンを用いることにより、中間体I−42に記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS(M+H):294;LC保持時間:1.03分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H).
2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
密封チューブ内の2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.60g,7.37mmol,1.0当量)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.25g,8.85mmol,1.2当量)、酢酸カリウム(1.09g,11.1mmol,1.5当量)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.377g,0.737mmol,0.10当量)、および1,4−ジオキサン(32mL)を加えた。N2ガスを該反応混合物に通して5分間泡立てた。反応混合液を密封チューブ内にて80℃で2時間加熱した。室温に冷まし、6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン(2.04g,7.37mmol)および2M炭酸カリウム溶液(9.21mL,18.4mmol,2.5当量)を該反応物に加えた。N2ガスを5分間泡立て、該反応混合物を100℃で3時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をEtOAc(20mL)および水(20mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(40g)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0−50%)で溶出)、2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.50g,4.49mmol,収率60.9%)を黄褐色の固形物として得た。LCMS m/z334.0(M+H)+、HPLC tR0.94分(方法C)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.70 (s, 6H).
2−(5−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−50A:6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン
POCl3(10mL,107mmol,10.9当量)中の2−フルオロマロン酸(1.20g,9.83mmol)の懸濁液を、100℃に1時間加熱した。続いて、該混合物を室温に冷ました。4−ブロモアニリン(1.69g,9.83mmol,1.0当量)を少しずつ加えた。添加完了後、該反応混合物を110℃に加温し、この温度で4時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、減圧濃縮した。生じた残渣を注意しながら砕いた氷に入れ、ジクロロメタンで抽出した(30mLx2)。抽出物を合わせて、10% 水酸化ナトリウム溶液(20mL)、水(30mL)、食塩水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜5%)で溶出)、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン (0.70g,2.37mmol,収率24.1%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS m/z293.9(M+H)+、HPLC tR1.18分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H).
メタノール(2mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン(200mg,0.68mmol)の懸濁液に、メタノール中の0.5M ナトリウムメトキシド溶液(1.68mL,0.81mmol,1.2当量)を加えた。反応混合液を85℃に2時間加熱し、室温に冷ました。該溶媒を減圧下で留去した。生じた残渣を氷水(10mL)に入れ、DCMで抽出した(20mLx2)。有機層を合わせて、食塩水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物をシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜10%)で溶出)、6−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシキノリン(120mg,0.413mmol,収率60.9%)を白色の固形物として得た。LCMS m/z289.9(M+H)+、HPLC tR1.20分(方法C).
2−(5−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、6−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシキノリンを用いて、中間体I−45を調製するために用いられた方法と同一の方法を用いて調製した。LCMS m/z348.1(M+H)+、HPLC tR1.01分(方法C).
2−(5−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−51A:2−(5−(2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、中間体I−50Aを用いて、中間体I−45に記載の一般的な方法に従って調製した。LCMS m/z352.0(M+H)+、HPLC tR 1.00分(方法C).
メチルボロン酸(7.5mg,0.13mmol,1.1当量)、2−(5−(2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(40mg,0.11mmol)および2M 炭酸カリウム溶液(0.14mL,0.28mmol,0.25当量)を、1,4−ジオキサン(0.4mL)と混合した。N2ガスを、該反応混合物に通して2分間泡立てた。Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(13.9mg,0.017mmol,0.15当量)を加えた。N2ガスをさらに2分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を100℃で1時間激しく攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をEtOAc(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を食塩水溶液(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜20%)で溶出)、2−(5−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(11mg,0.033mmol,収率29%)を得た。LCMS m/z33.2.1(M+H)+、HPLC tR 0.92分(方法C).
2−(5−(4−クロロ−3−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(2,4−ジクロロ−3−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−51A,50mg,0.14mmol)を、トリエチルアミン(260mg,2.6mmol,18当量)および1,4−ジオキサン/水(2:1,0.5mL)の溶媒混合液と混合した。窒素ガスを該溶液に通して5分間泡立て、10% Pd/C(5.0mg,10wt%)を加えた。N2で2分間泡立て、ギ酸(26mg,0.57mmol,4.0当量)を加えた。反応混合液を80℃で1時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物をEtOAc(10mL)および水(10mL)で希釈した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、2−(5−(4−クロロ−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(14mg,0.044mmol,収率31%)を得た。LCMS m/z318.1(M+H)+、HPLC tR0.87分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 8.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.41-1.13 (m, 6H).
2−(5−(7,8−ジクロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−55A:5−((6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
エタノール(120mL)中の6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−アミン(12.0g,62.8mmol)の溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(11.3g,79.0mmol,1.25当量)およびトリエトキシメタン(10.6mL,63.5mmol,1.01当量)を加えた。反応混合液を2時間加熱還流した。室温に冷ますと、沈殿物が形成した。濾過後、5−(((6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(18.5g,53.6mmol,収率85.0%)を黄色の固形物として得た。LCMS m/z346.9(M+H)+、HPLC tR0.82分(方法C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H).
5−(((6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(18.0g,52.2mmol)を、還流ジフェニルエーテル(180mL)に1時間で少しずつ加えた。反応混合液を30分間攪拌し、室温に2時間かけて冷ました。濾過後、6−ブロモ−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4−オール(10.5g,43.2mmol,収率83.0%)を褐色の固形物として得た。LCMS m/z242.8(M+H)+、HPLC tR0.50分(方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.16-7.85 (m, 2H), 6.27 (br. s., 1H).
6−ブロモ−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4−オール(5.0g,20.6mmol)およびNCS(3.02g,22.6mmol,1.10当量)の混合物に、酢酸(60mL)を加えた。反応混合液を65℃で2時間攪拌し、室温に冷ました。濾過後、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4−オール(5.0g,18.0mmol,収率88.0%)を灰色の固形物として得た。LCMS m/z278.6(M+H)+、HPLC tR0.56分(方法C).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H)
6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−1,5−ナフチリジン−4−オール(5.0g,18.0mmol)を、250mLのフラスコ、続いてPOCl3(30mL)に加えた。反応混合液を105℃で2時間攪拌し、室温に冷ました。POCl3を減圧下で留去した。残渣を0℃にて水(20mL)で希釈した。1N 水酸化ナトリウム溶液を加えて、pHを〜6に調整した。該スラリーを室温で1時間攪拌し、濾過して、2−ブロモ−7,8−ジクロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン(4.6g,14.0mmol,収率78.0%)を灰色の固形物として得た。LCMS m/z293.9(M+H)+、HPLC tR1.01分(方法C)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20-9.18 (m, 1H), 8.72 (d, J=8.7 Hz, 1H).
2−(5−(7,8−ジクロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、2−ブロモ−7,8−ジクロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジンを用いることにより、中間体I−45を調製するために用いられた方法と同一の方法を用いて調製した。LCMS m/z 352.9(M+H)+、HPLC tR0.97分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H).
2−(5−(7,8−ジクロロ−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−56A:3−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イルイミノ)−1−エトキシブタ−1−エン−1−オール
エタノール(30mL)中の6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−アミン (3.30g,17.3mmol)、エチル 3−オキソブタノエート(2.47g,19.0mmol,1.10当量)、硫酸マグネシウム(4.16g,34.6mmol,2.0当量)、および酢酸(0.073mL,1.28mmol,0.074当量)の混合物を、3日間加熱還流した。室温に冷まし、該粗反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。該セライトパッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させ、残渣をシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜20%)で溶出)、3−((6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)イミノ)−1−エトキシブタ−1−エン−1−オール(1.80g,5.94mmol,収率34.4%)を白色の固形物として得た。LCMS m/z303.0(M+H)+、HPLC tR1.03分(方法G).
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−オール(1.0g,3.30mmol)を室温でジフェニルエーテル(10mL)中に溶解させ、厚い懸濁液が形成されるまで250℃に0.5時間加熱した。室温に冷まし、該懸濁液を濾過した。該固形物をエーテルで洗浄し(2x10mL)、続いて減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−オール(0.50g,1.94mmol,収率59.0%)を得た。LCMS m/z257.0(M+H)+、HPLC tR0.45分(方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
中間体I−56Cは、中間体I−55Cに記載の方法に従って調製した。LCMS m/z292.9(M+H)+、HPLC tR0.56分(方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
中間体I−56Dは、中間体I−55Dに記載の方法に従って調製した。LCMS m/z307.9(M+H)+、HPLC tR1.05分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
2−(5−(7,8−ジクロロ−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチル−1,5−ナフチリジンを用いて、中間体I−45を調製するために用いられた一般的な方法に従って調製した。LCMS m/z352.9(M+H)+、HPLC tR0.97分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H).
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンは、中間体I−1の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリンおよび1−(2−フルオロフェニル)エタンアミンから合成した。LCMS m/z380.9(M+H)+、HPLC tR0.80分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 2H), 5.42-5.26 (m, 1H), 5.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
ラセミ体6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(1.80g,4.74mmol)は、プレパラティブキラルSFC(50x250mm 10μm ADカラム、10/90 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、250mL/分の流速、35℃、100bars、UV220nm)により分割した。(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンは、第1の溶出エナンチオマー(0.60g,1.58mmol,収率33%)であった。キラル分析SFC(4.6x250mm、5μm AD−Hカラム、20/80 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、3mL/分 流速、40℃、140bars、UV200−400nm)保持時間:3.25分(>99%ee).中間体I−58の絶対立体配置は、実施例217の単一結晶X線から確認した。
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン
6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミンは、中間体I−1の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン および1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(中間体I−68)から合成した。LCMS m/z394.8(M+H)+、HPLC tR0.81分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.29-5.19 (m, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 2.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H).
±3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート
中間体I−60A:3−クロロ−6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4−オール
3−クロロ−6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4−オールは、中間体I−55Cと同様に、6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン(Tetrahedron 2008, 64, 2772)から合成した。LCMS m/z211.0(M+H)+、HPLC tR0.52分(方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.29 (d, J=0.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
3,4−ジクロロ−6−メトキシ−1,7−ナフチリジンは、中間体I−55Dと同一の方法を用いて、3−クロロ−6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4−オールから調製した。LCMS m/z230.9(M+H)+、HPLC tR0.97分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4−アミンは、中間体I−1の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、3,4−ジクロロ−6−メトキシ−1,7−ナフチリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)エタンアミンから合成した。LCMS m/z33.2.1(M+H)+、HPLC tR0.83分(方法C).
3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−メトキシ−1,7−ナフチリジン−4−アミン(200mg,0.603mmol)をDMF(2mL)中に溶解させた。PBr3(0.10mL)を室温で加えた。該混合物を80℃で2時間攪拌した。0℃に冷却し、水(5mL)を加えて、該反応をクエンチした。DCM(5mLx3)を用いて、該生成物を抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにおり精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1,7−ナフチリジン−6−オール(100mg,0.315mmol,収率52.2%)を黄色の固形物として得た。LCMS m/z318.1(M+H)+、HPLC tR0.73分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 4H), 5.57-5.41 (m, 1H), 5.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H).
0℃でCH2Cl2(5mL)中の3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−オール(90mg,0.283mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.20mL,1.42mmol,5.0当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.048mL,0.283mmol,1.0当量)を加えた。反応混合液を30分間攪拌した。該反応物を飽和NH4Cl溶液(2mL)でクエンチした。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜20%)で溶出)、3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(110mg,0.245mmol,収率86.0%)を無色の油状物として得た。LCMS m/z450.1(M+H)+、HPLC tR1.11分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 5.46-5.33 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.1 Hz, 3H).
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−1,8−ナフチリジン−4−アミン
中間体I−61A:6−ブロモ−3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−オール
3−クロロ−6−ブロモ−1,7−ナフチリジン−4−オールは、中間体I−55Cの合成に記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン(ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 434)から調製した。LCMS m/z260.9(M+H)+、HPLC tR0.61分(方法C).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br. s., 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−1,8−ナフチリジンは、中間体I−55Dの合成に記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−オール)から調製した。LCMS m/z278.9(M+H)+、HPLC tR0.88分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H).
6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−1,8−ナフチリジン−4−アミンは、中間体I−1の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−1,8−ナフチリジンおよび1−(2−フルオロフェニル)エタンアミンから合成した。LCMS m/z381.9(M+H)+、HPLC tR0.74分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 5.38-5.20 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3H).
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)キノリン−4−アミン
中間体I−62A:±1−(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
1−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール,HCl塩(476mg,2.17mmol,3.0当量)、6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン(200mg、0.722mmol,1.0当量)、DBU(0.272mL,1.80mmol,2.5当量)、および無水DMA(0.6mL)の混合物を、140℃で18時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、シリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(220mg,0.519mmol,収率71.9%)を得た。LCMS m/z423.0(M+H)+、HPLC tR0.77分(方法C).
無水DCM(9mL)中の1−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(180mg,0.425mmol)の攪拌懸濁液に、−78℃でDAST(0.281mL,2.12mmol,5.0当量)に滴下して加えた。該混合物を−78℃で1時間、続いて室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を0℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3mLx2)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜10%)で溶出)、6−ブロモ−3−クロロ−N−(2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)キノリン−4−アミン(26mg,0.061mmol,収率14%)を得た。LCMS m/z425.1(M+H)+、HPLC tR0.90分(方法C).
±6−ブロモ−3−クロロ−N−(3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)キノリン−4−アミン
中間体I−63A:±3−(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イルアミノ)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール
3−(6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イルアミノ)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オールは、中間体I−1の最後の合成ステップに記載の一般的な方法を用いて、6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリンおよび3−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オールから合成した。LCMS m/z409.0(M+H)+、HPLC tR0.73分(方法C).
無水DCM(9mL)中の3−((6−ブロモ−3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(130mg,0.317mmol)の攪拌懸濁液に、−78℃でDAST(0.210mL,1.59mmol,5.0当量)に滴下して加えた。該混合物を−78℃で1時間、続いて室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を0℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3mLx2)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜10%)で溶出)、6−ブロモ−3−クロロ−N−(3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)キノリン−4−アミン (80mg,0.19mmol,収率61%)を得た。LCMS m/z411.0(M+H)+、HPLC tR0.81分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.44-5.34 (m, 2H), 4.82-4.45 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 2H).
±3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−アミン
中間体I−64A:±2−(1−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
エチル 1,3−ジオキソイソインドリン−2−カルボキシレート(2.64g,12.0mmol,1.2当量)を、THF−H2Oの1:1混合液(34mL)中の3−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(1.70g,10.0mmol,1.0当量)およびカルボン酸ナトリウム(1.60g,15.1mmol,1.5当量)の混合物に加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌し、続いて酢酸エチル(30mL)で希釈した。該水層を酢酸エチルで抽出し(20mLx2)、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜40%)で溶出)、2−(1−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.80g,6.01mmol,収率59.9%)を得た。LCMS m/z300.1(M+H)+、HPLC tR0.82分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 5.95 (dd, J=10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.45 (ddt, J=14.0, 8.6, 5.3 Hz, 1H).
無水DMSO(12mL)およびトリエチルアミン(1.74mL,12.0mmol,3.0当量)中の2−(1−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)イソインドリンe−1,3−ジオン(1.20g,4.01mmol)の溶液に、窒素下において0℃でDMSO(12mL)中の三酸化硫黄ピリジン(1.91g,12.0mmol,3.0当量)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、該反応物を氷水(40mL)でクエンチし、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を10% 酢酸溶液(15mL)、水(15mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜20%)で溶出)、3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパナール(0.70g,2.4mmol,収率58%)を油状固形物として得た。LCMS m/z298.1(M+H)+、HPLC tR0.85分(方法C).
無水CH2Cl2(9mL)中の3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパナール(200mg,0.673mmol)の攪拌溶液に、−78℃でDAST(0.444mL,3.36mmol,5.0当量)を滴下して加えた。該混合物を−78℃で1時間、続いて室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を0℃で加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(10mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜20%)で溶出)、2−(3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(50mg,0.157mmol,収率23.28%)を得た。LCMS m/z320.1(M+H)+、HPLC tR0.97分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.78-7.63 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H).
2−(3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)イソインドリンe−1,3−ジオン(40mg,0.12mmol)、ヒドラジン水和物(6.1μl,0.12mmol,1.0当量)、および100% EtOH(0.2mL)の混合物を、85℃で3時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をDCM(2mL)で希釈し、シリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−アミン(15mg,0.079mmol,収率63%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.08 (ddd, J=10.9, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.14-5.78 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.63 (br. s., 2H).
±2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エタンアミン
中間体I−65A:±N−(1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
無水THF(30mL)中のN−(3−ブロモベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2007年12月21日出願のPCT国際出願第2007145571号)(3.20g,11.1mmol)およびジフルオロメチルトリメチルシラン(4.00g,32.2mmol,2.9当量)の攪拌溶液に、N2下において−78℃でカリウム tert−ブトキシドの1M THF溶液(32.2mL,32.2mmol,2.9当量)を滴下して加えた。該混合物を−78℃で1時間攪拌した。該温度を1時間かけて室温に昇温した。飽和NH4Cl溶液(30mL)および水(10mL)を加えて、該反応をクエンチした。該混合物をヘキサン(40mL)、続いて酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜100%)で溶出)、不純生成物を得た。粗生成物をMeOH(10mL)でトリチュレートして、N−(1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.48g,1.41mmol,収率12.7%)を灰色の固形物として得た。LCMS m/z340.0(M+H)+、HPLC tR0.90分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.17-5.82 (m, 1H), 4.65 (tdd, J=12.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), J=10.3, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.12-5.71 (m, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.84-2.62 (m, 1H).
1,4−ジオキサン(8mL)中のビニルボロン酸ピナコールエステル(0.479mL,2.82mmol,2.0当量)、N−(1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(480mg,1.41mmol)、2M 炭酸カリウム溶液(1.76mL,3.53mmol)、およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(115mg,0.141mmol,0.1当量)の混合物に、N2ガスを2分間泡立てた。反応混合液を100℃で2時間攪拌した。室温に冷まし、該溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、N−(2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(260mg,0.905mmol,収率64.1%)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z288.1(M+H)+、HPLC tR0.89分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.35 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.18-5.84 (m, 1H), 5.80 (dd, J=17.5, 0.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.67 (tdd, J=12.8, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
N−(2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(260mg,0.905mmol)を、無水MeOH(15mL)中に溶解させた。HClの4Nジオキサン溶液(0.565mL,2.26mmol,2.5当量)をN2下において0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をエーテル(20mL)でトリチュレートした。2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エタンアミンHCl塩を、濾過により白色の固形物として回収した。該HCl塩をEtOAc(4mL)中に溶解させ、2M K2CO3(4mL)で洗浄した。K2CO3水溶液をEtOAc(4mL)で逆洗浄した。EtOAc層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エタンアミン(100mg,0.546mmol,収率60.3%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.29 (m, 4H), 6.75 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.95-5.62 (m, 2H), 5.31 (dd, J=11.1, 0.7 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=13.5, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 2H).
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エタン−1−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)中のビニルボロン酸ピナコールエステル(0.668mL,3.94mmol,2.0当量)、(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタンアミン(中間体I−76からのエナンチオマー2,500mg,1.97mmol)、2M炭酸カリウム溶液(2.46mL,4.92mmol,2.5当量)、およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(161mg,0.197mmol,0.1当量)の混合物に、N2を2分間泡立てた。反応混合液を100℃で2時間攪拌した。室温に冷まし、該溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エタンアミン(190mg,0.944mmol,収率48.0%)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z202.0(M+H)+、HPLC tR0.56分(方法C).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.5, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.13-5.72 (m, 1H), 4.54 (ddd, J=15.1, 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 2H).
(R)−3−(1−((6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド
中間体I−67A:(R)−3−(1−アミノエチル)−4−フルオロベンゾニトリル
DMF(7mL)中の(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(1.1g,4.32mmol,中間体I−70)、ジシアノ亜鉛(1.015g,8.64mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.367g,0.864mmol)、Pd2(dba)3(396mg,0.432mmol)、および亜鉛(565mg,8.64mmol)の混合物を、密封チューブ内にて窒素下において95℃で1時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、セライトパッドに通して濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、(R)−3−(1−アミノエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(710mg)を含む粗混合物を得て、そのまま後のステップに使用した。LC/MS(M+H):165;LC保持時間:0.44分(HPLC分析 方法C).
1N 水酸化ナトリウム溶液(13.0mL,13.0mmol)および30% 過酸化水素水(441mg,13.0mmol)を、メタノール(20mL)中の(R)−3−(1−アミノエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(中間体I−67A,710mg)の混合物に加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物を1N HCl溶液(13mL)でクエンチした。ほとんどの溶媒を減圧下で留去した。残渣を逆相クロマトグラフィーにおり精製して(100gのC18カラム,グラジエント溶離液 水中の0〜30%のメタノール)、(R)−3−(1−アミノエチル)−4−フルオロベンズアミド(380mg,2ステップで収率48%)を得た。LC/MS(M+H):474;LC保持時間:0.40分(HPLC分析 方法C).
NMP(0.5mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−2−メチルキノリン(56.3mg,0.220mmol)、(R)−3−(1−アミノエチル)−4−フルオロベンズアミド(40mg,0.220mmol)、および((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(25.5mg,0.110mMol)の混合物を、密封チューブ内にて125℃で6時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(12gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)、(R)−3−(1−((6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(13.0mg,収率15%)を得た。LC/MS(M+H):402,404;LC保持時間:0.64分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13-7.97 (m, 2H), 7.90 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.1, 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H).
N−クロロコハク酸イミド(5.18mg,0.039mmol)を、アセトニトリル(2mL)中の(R)−3−(1−((6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(13mg,0.032mmol)の混合物に加えた。周囲温度で1時間攪拌し、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(4gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)、(R)−3−(1−((6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(12.0mg,収率85%)を得た。LC/MS(M+H):436,438;LC保持時間:0.67分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22-8.11 (m, 2H), 7.84 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.18 (dd, J=10.1, 8.6 Hz, 1H), 5.58-5.32 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン
中間体I−68A:6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−オール
N−クロロコハク酸イミド(1.7g,12.9mmol)を、N2下において80℃で6−ブロモ−2−メチルキノリン−4−オール(3g,12.6mmol)のアセトニトリル(120mL)−酢酸(6.00mL)の懸濁液に1時間かけて少しずつ加えた。。生じた混合物を80℃でさらに3時間加熱した。室温に冷まし、該懸濁液を濾過した。該固形物をMeCNで洗浄し(2x50mL)、減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−オールを白色の固形物として得た(3.13g,収率91%)。LC/MS(M+H):274;LC保持時間:0.67分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−オール(3.13g,11.5mmol)の攪拌POCl3(10.7mL,115mmol)懸濁液を、100℃に3時間加熱した。室温に冷まし、得られた懸濁液を氷冷水(200mL)に滴下して加えた。さらなる量の氷を該懸濁液に加えて、過剰に加熱することを防いだ。固形K2CO3(20g,145mmol)を少しずつ加えた。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水(20mL)で洗浄し、続いて減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−3,4−ジクロロ−2−メチルキノリンを白色の固形物(3.04g,収率91%)として得た。LC/MS(M+H):292;LC保持時間:1.18分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).
6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン
中間体I−69A:(1E,3Z)−3−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ)−1−エトキシブタ−1−エン−1−オール
4−ブロモ−3−フルオロアニリン(5g,26.3mmol)、エチル 3−オキソブタノエート(3.77g,28.9mmol)、硫酸マグネシウム(6.33g,52.6mmol)、および酢酸(0.077mL,1.345mmol)のEtOH(20mL)懸濁液を、20時間加熱還流した。さらなる量のエチル 3−オキソブタノエート(1g)および酢酸(0.1mL)を加えた。さらに24時間加熱を続けた。室温に冷まし、該粗混合物をセライトの短ベッドに通して濾過した。該濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、室温で終夜保存した。(1E,3Z)−3−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ)−1−エトキシブタ−1−エン−1−オールを針状結晶(4.72g,収率59%)として得た。LC/MS(M+H):304;LC保持時間:1.16分(方法G);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (br. s., 1H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=0.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
固形(1E,3Z)−3−((4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミノ)−1−エトキシブタ−1−エン−1−オール(7.7g,25.5mmol)を、250℃に予め加熱したDowtherm A(16mL)に加えた。生じた溶液を250℃で10分間加熱した。オフホワイト色の固形物を析出させた。該混合物を室温に冷まし、ヘキサン(20mL)で希釈した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物をヘキサン(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールの3:1混合物(4.01g,収率62%)を得た。LC/MS(M+H):256,258;LC保持時間:0.59および0.63分(方法C).
1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(1.05g,7.8mmol)を、6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールの混合物(中間体I−69B,2g,7.8mmol)のアセトニトリル(55.5mL)−酢酸(2.9mL)溶液に加えた。該懸濁液を90℃で18時間攪拌した。室温に冷まし、得られた懸濁液を濾過した。該固形物をアセトニトリル(20mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールの混合物(1.94g,収率86%)を得た。LC/MS(M+H):290,292;LC保持時間:0.67および0.72分(方法C).
6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールおよび6−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロ−2−メチルキノリン−4−オールの混合物(中間体I−69C,1.94g,6.7mmol)に、POCl3(10mL,107mmol)を加えた。該懸濁液を105℃に1時間加熱し、室温に冷ました。該粗混合物を、0℃で飽和NaHCO3(100mL)溶液に滴下して加えた。固形K2CO3を加えて、pHを7−10に調整した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水(20mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して(0−100% EtOAc−ヘキサン)、純粋な6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン(0.14gと不溶性固形物から0.76g)を得た。混合したフラクションをSFCによりさらに精製して(IC3x25cm、5μmカラム、35℃、100bars、85:15 CO2/MeOH移動相、流速180mL/分)、さらなる量の6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン(第1溶出異性体,0.14g)および6−ブロモ−3,4−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルキノリン(第2溶出異性体,0.32g,1.03mmol,13%)を得た。6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリンについての合計の収率は、1.04g(3.34mmol,収率43%)であった。6−ブロモ−3,4−ジクロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリンについての分析データ:LC/MS(M+H):310;LC保持時間:1.20分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, JFH = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, JFH = 9.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).6−ブロモ−3,4−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルキノリンについての分析データ:LC/MS(M+H):310;LC保持時間:1.18分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81-7.74 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミン
中間体I−70A:(R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(2.5g,20.6mmol)およびチタンイソプロポキシド(12.2mL,41.3mmol)を、室温で1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン(5.37g,24.8mmol)の攪拌THF(20.6mL)溶液に加えた。該混合物をN2下において90℃で24時間加熱し、次いで−35℃に冷却した。NaBH4(2g,52.8mmol)を加えた。該混合物を−35〜0℃で3時間攪拌し、MeOH(10mL)および食塩水(100mL)でクエンチした。生じたスラリーを0℃で1時間攪拌し、セライトの短ベッドに通して濾過した。該ベッドをEtOAcで洗浄した(4x30mL)。合わせた濾液の二層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(1x50mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(80gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc−ヘキサン)、(R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.51g,収率53%)を得た。LC/MS(M+H):322、324;LC保持時間:0.92分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.9, 8.7 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
HClの4Nジオキサン溶液(10mL,40mmol)を、(R)−N−((R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.51g,10.9mmol)のMeOH(25mL)溶液に加えた。該混合物を室温で30分間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をエーテル(20mL)でトリチュレートした。(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミンHCl塩(2.23g,収率81%)を、白色の固形物として濾過により回収した。キラルSFC分析(4.6x250mm 5μmAD−Hカラム、10/90 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、流速3.0mL/分、40℃、140bars、UV220nm):保持時間=2.89分(>99%ee);LC/MS(M+H):218,220;LC保持時間:0.58分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (br. s., 3H), 7.85 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.01 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミンHCl塩(200mg,0.79mmol)を、EtOAc(3.9mL)中に溶解させ、2M K2CO3(3.9mL)で洗浄した。K2CO3溶液をEtOAc(3.9mL)で逆洗浄した。EtOAc層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタン−1−アミン(134mg,収率78%)を得た。LC/MS(M+H):218,220;LC保持時間:0.53分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.6, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=10.0, 8.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(R)−1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エタン−1−アミン,HCl塩
中間体I−70の合成に類似する条件を用いて、1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エタノン(1g,5.94mmol)および(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.6g,4.95mmol)を(R)−1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エタンアミン,HCl塩(0.226g,収率22%)に変換した。分析キラルSFC(4.6x250mm 5μm AD−Hカラム、15/85 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、流速3.0mL/分、40℃、140bars、UV220nm):保持時間=1.90分(97%ee);LC/MS(M+H):170;LC保持時間:0.50分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (dd, J=5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.77 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H).
(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミン
中間体I−76A:1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン
BuLiの2.5Mヘキサン溶液(25.1mL,62.9mmol)を、−78℃でジイソプロピルアミン(8.96mL,62.9mmol)の攪拌THF(190mL)溶液に加えた。生じた溶液を0℃で10分間攪拌し、続いて−78℃に冷却した。1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(10g,57.1mmol)を10分かけて滴下して加えた。生じた溶液を−78℃で2.5時間攪拌した。エチル 2,2−ジフルオロアセテート(8.51g,68.6mmol)を5分かけて滴下して加えた。生じた混合物を−50℃で10分間攪拌し、1M HCl(100mL)を加えてクエンチした。二層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した(2x100mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(120gのISCOカートリッジ、0−50% EtOAc/ヘキサン)、1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(11g,収率73%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=8.8, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1H), 6.58-6.24 (m, 1H).
中間体I−70の合成に類似する条件を用いて、1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(5.7g,22.5mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.3g,18.8mmol)を、(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンおよび(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンの3:1混合物(4g,収率84%)に変換した。LC/MS(M+H):254,256;LC保持時間:0.54分(方法C).
(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンおよび(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンの混合物(中間体I−76A,4g,15.8mmol)をプレパラティブSFCにより分離した(30x250mm 5μmOJ−Hカラム、10/90 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、180mL/分の流速、35℃、100bars、UV220nm)。(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンは、第1溶出エナンチオマー(2.25g,収率56%)であり、(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンは、第2溶出エナンチオマー(0.48g,収率11%)であった。(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンについての分析データ:キラル分析SFC(4.6x250mm 5μm OJ−Hカラム、10/90 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、3mL/分の流速、40℃、140bars、UV200−400nm)保持時間:1.791分(>99%ee);LC/MS(M+H):254,256;LC保持時間:0.54分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d δ 7.62 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.03-5.70 (m, 1H), 4.48 (ddd, J=14.6, 9.4, 3.7 Hz, 1H), 1.68 (br. s., 2H).(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−アミンについての分析データ:キラル分析SFC(4.6x250mm 5μm OJ−Hカラム、10/90 MeOH/CO2(0.1% NH4OH含有)移動相、3mL/分流速、40℃、140bars、UV200−400nm)保持時間:2.249分(86%ee);LC/MS(M+H):254,256;LC保持時間:0.54分(方法C).
2−(5−(3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.67g,7.70mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.35g,9.24mmol)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.56g,0.69mmol)、および酢酸カリウム(1.133g,11.55mmol)の攪拌ジオキサン(34.4mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを80℃で4時間加熱し、室温で16時間攪拌した。中間体I−68(2g,6.87mmol)および2M K2CO3水溶液(8.59mL,17.2mmol)を加えた。該脱気サイクルを繰り返し、該密封バイアルを90℃で1時間加熱した。該粗混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、2M K2CO3(50mL)で洗浄した。生じた懸濁液を濾過した。該固形物を水で洗浄し(2x20mL)、減圧中で乾燥させて、2−(5−(3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.27g)を得た。該濾液の二層を分離した。該EtOAc層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(40gのISCOシリカゲルカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、さらなる量の2−(5−(3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.73g)を得た。合計収率は、2g(5.73mmol,収率83%)であった。LC/MS(M+H):348;LC保持時間:0.98分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 2H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
2−(5−(3,4−ジクロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−81A:3,4−ジクロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−2−カルボン酸
1M NaOH水溶液(0.25mL,0.25mmol)を、中間体I−80(20mg,49μmol)のMeOH(0.25mL)溶液に加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、1M HCl溶液(0.25mL)で中和し、濾過した。該固形物を水(2mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、3,4−ジクロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−2−カルボン酸(12.4mg,収率67%)を得た。LC/MS(M+H):378;LC保持時間:0.75分(方法C).
DIPEA(25μL,0.143mmol)を、3,4−ジクロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−2−カルボン酸(12.4mg,33μmol)、ピリジン−3−アミン(7mg,74μmol)およびBOP(21mg,47μmol)のアセトニトリル(0.5mL)懸濁液に加えた。室温で18時間攪拌し、該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(40gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、3,4−ジクロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(17.8mg,収率96%)を得た。LC/MS(M+H):454;LC保持時間:0.69分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 1.70 (s, 6H).
(R)−2−(3−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オール
中間体I−82A:tert−ブチル (R)−(1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)カルバメート
中間体I−70のHCl塩(600mg,2.357mmol)のジオキサン(6mL)溶液、2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナンピリジニウム塩(285mg,1.179mmol)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(193mg,0.236mmol)、固形リン酸三カリウム(1g,4.71mmol)、および2M リン酸三カリウム溶液(1mL,2mmol)を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。続いて、該密封チューブを90℃で1時間加熱した。室温に冷まし、Boc2O(550mg,2.52mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物をISCOにより精製して(80gシリカゲルカートリッジ、0−50% EtOAc/ヘキサン)、(R)−tert−ブチル (1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)カルバメート(450.3mg,収率72%)を得た。LC/MS(M−55):210;LC保持時間:1.01分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=10.4, 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.12-4.88 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.48-1.34 (m, 12H).
BH3−THF錯体の1M THF溶液(1.6mL,1.6mmol)を、0℃で(R)−tert−ブチル(1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)カルバメート(0.4054g,1.528mmol)のTHF(5mL)溶液に加えた。0℃で4時間攪拌し、35wt% H2O2(0.268mL,3.06mmol)および1M NaOH溶液(6mL,6mmol)を加えた。生じた混合物を終夜室温に温めた。減圧濃縮し、残渣をISCOにより精製して(2x12gシリカゲルカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、tert−ブチル (R)−(1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)カルバメート(0.24g,収率55%)を得た。LC/MS(M−55):228;LC保持時間:0.84分(方法C).
TFA(0.5mL)を、CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル (R)−(1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)カルバメート(0.24g,0.847mmol)の溶液に加えた。室温で30分間攪拌し、該混合物を減圧濃縮した。生じたTFA塩をMeOH(0.5mL)中に溶解させ、イオン交換カートリッジにより遊離塩基化させて(Phenomenex、strata−X−C 33uポリマー強カチオン1g/12mL Giga Tubes)、(R)−2−(3−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オール(0.116g,収率75%)を得た。LC/MS(M+H):184;LC保持時間:0.47分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.96 (dd, J=10.4, 8.3 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H).
(R)−2−(3−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェノキシ)エタン−1−オール
中間体I−70のHCl塩(0.2g,0.786mmol)、塩化銅(II)(5.28mg,0.039mmol)、およびK2CO3(0.326g,2.357mmol)のエチレングリコール(0.786mL,14.09mmol)溶液を、密封バイアル内で130℃で20時間加熱した。該粗製物をMeOH(9mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して(条件C、0−100% 溶媒Bで10分間、続いて100% Bで2分保持)、イオン交換カートリッジで遊離塩基化して(Phenomenex、strata−X−C 33μ ポリマー強カチオン1g/12mL Giga Tubes)、(R)−2−(3−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェノキシ)エタン−1−オール(81.2mg,収率52%)を得た。LC/MS(M+H):200;LC保持時間:0.46分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.00 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.73 (dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.7 Hz, 3H).
6−ブロモ−3−クロロ−8−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
中間体I−84は、対応するベンジルアミン化合物を用いることにより、中間体I−38に記載の手順に従って調製した。LC/MS(M+H):397;LC保持時間:0.92分(HPLC分析 方法C).
6−ブロモ−3,7−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンおよび6−ブロモ−3,5−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンの混合物
中間体I−85A:5−(((4−ブロモ−3−クロロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(4.19g,29.1mmol)およびオルトギ酸トリメチル(13.38mL,121mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。該混合物を80℃に冷ました。4−ブロモ−3−クロロアニリン(5.0g,24.22mmol)およびアセトニトリル(60mL)を該混合物に加え、該反応混合物を100℃で3.5時間攪拌した。該混合物をエチルエーテル(300mL)に注ぎ入れた。該固形物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、5−(((4−ブロモ−3−クロロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(6.01g,15.83mmol,65.4%,オフホワイト色の固形物)を得た。LC/MS(M+H):360;LC保持時間:1.00分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H).
5−(((4−ブロモ−3−クロロフェニル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(6.0g,16.64mmol)およびDowtherm A(50mL)の混合物を、245℃で20分間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。ヘキサン(35mL)を加え、該固形物を濾過により回収した。該固形物は、褐色の固形物として6−ブロモ−5−クロロキノリン−4−オール化合物および6−ブロモ−7−クロロキノリン−4−オールの混合物(3.10g,5.70mmol,収率34.2%)(45:55,LCMSによる)であった。LC/MS(M+H):260;LC保持時間:0.67および0.71分(HPLC分析 方法C).
アセトニトリル(10mL)および酢酸(2.000mL)中の6−ブロモ−5−クロロキノリン−4−オール化合物および6−ブロモ−7−クロロキノリン−4−オール(1:1)(200mg,0.387mmol)およびNCS(62.0mg,0.464mmol)の混合物を、90℃で18時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、6−ブロモ−3,5−ジクロロキノリン−4−オール化合物および6−ブロモ−3,7−ジクロロキノリン−4−オールの粗混合物(1:1)を淡い褐色の固形物として得た。LC/MS(M+H):292;LC保持時間:0.76および0.79分(HPLC分析 方法C).
DMA(0.100mL)中の6−ブロモ−3,4,5−トリクロロキノリン化合物および6−ブロモ−3,4,7−トリクロロキノリン(1:1)(70mg,0.112mmol)、1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(46.9mg,0.337mmol)および(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(13.05mg,0.056mmol)の混合物を130℃で2.5時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。LCMSにより、反応が完了していないことが示された。該混合物を140℃でさらに2時間攪拌した。さらなる量の1−(2−フルオロフェニル)エタンアミン(46.9mg,0.337mmol)および(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(13.05mg,0.056mmol)を加え、該混合物を140℃で2時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。粗生成物をprep−HPLCにより精製した(条件A)。2つのピークを同定した。1H NMRにより、第1の溶出ピークが6−ブロモ−3,7−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(12mg,0.028mmol,収率24.49%)であることが示された。LC/MS(M+H):413;LC保持時間:0.97分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 5.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).第2の溶出ピークは、6−ブロモ−3,5−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(29mg,0.067mmol,収率59.2%)であった。LC/MS(M+H):413;LC保持時間:1.03分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.83 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H).
2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体1A:6−ブロモ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−メチルキノリン−4−アミン
6−ブロモ−4−クロロ−2−メチルキノリン(0.1g,0.390mmol)、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(0.045g,0.195mmol)、および2,5−ジメチルアニリン(0.2mL,1.601mmol)の混合物を、窒素下において140℃で2時間攪拌した。該混合物をEtOAc(3mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)の間で分液処理した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(12gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の15〜100%の酢酸エチル)、6−ブロモ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−メチルキノリン−4−アミン(0.13g,0.381mmol,収率98%)を得た。LC/MS(M+H):341,343;LC保持時間:0.95分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
無水DMF(1mL)中の6−ブロモ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−メチルキノリン−4−アミン(106mg,0.311mmol)およびN−クロロコハク酸イミド(41.5mg,0.311mmol)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより(4gシリカゲルカラム,グラジエント溶離液 ヘキサン中の5〜100%の酢酸エチル)、6−ブロモ−3−クロロ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−メチルキノリン−4−アミン(20mg)を含む粗混合物を得て、そのまま後のステップに使用した。LC/MS(M+H):375,377;LC保持時間:0.98分(HPLC分析 方法B).
上記混合物(20mg)、2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(16.87mg,0.064mmol)、および2M K2CO3水溶液(66.5μl,0.133mmol)を、ジオキサン(177μl)と混合した。窒素ガスを2分間泡立て、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.52mg,7.99μmol)を加えた。窒素ガスをさらに2分間泡立てた。該管を密封し、該混合物を窒素下において100℃で3時間攪拌した。粗製物質を下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:20−60% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA(8.6mg)を得た。LC/MS(M+H):433;LC保持時間:2.13分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.91 (s, 2H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
3−クロロ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−(((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン
中間体2A:6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート
無水MeOH(10mL)中の4−ブロモアニリン(6g,34.9mmol)の攪拌溶液に、窒素下において0℃でアセチレンジカルボン酸ジメチル(4.49mL,36.6mmol)に滴下して加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のアセチレンジカルボン酸ジメチル(1mL)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮して、MeOHを留去した。残渣に、ジフェニルエーテル(10mL,63.0mmol)を加えた。該混合物を220℃に予め加熱した砂浴に置いた。該混合物を180℃の内部温度で1時間攪拌し、冷まし、ヘキサン(10mL)を加えた。該固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、メチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.7g,2.481mmol,収率7.11%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):282,284;LC保持時間:0.838分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
アセトニトリル(17mL)および酢酸(0.85mL)中のメチル 6−ブロモ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.61g,2.162mmol)およびN−クロロコハク酸イミド(0.303g,2.271mmol)の懸濁液を、90℃で5時間攪拌した。該固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、メチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.635g,2.006mmol,収率93%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):316,318;LC保持時間:0.915分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
メチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキシレート(0.63g,1.990mmol)を、25mLのフラスコに加え、続いてPOCl3(3mL)を加えた。反応混合液を、窒素下において105℃で1.5時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣を氷(15g)でクエンチし、続いて濃水酸化アンモニウム(5mL)で塩基性にした。EtOAc(5mL)およびヘキサン(5mL)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌した。該固形物を濾過し、水、続いてEtOAcおよびヘキサンの混合物で洗浄して、白色の固形物(339mg)を得た。濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(3x3mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物(330mg)を得た。両方の固形物は、メチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(0.669g,1.997mmol,収率100%)であった。LC/MS(M+H):334,336,338;LC保持時間:1.370分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
メチル 6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−カルボキシレート(150mg,0.448mmol)を、MeOH(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中に溶解させた。NaBH4(33.9mg,0.896mmol)を0℃で加えた。該混合物を0℃で1.5時間、次いで室温で1時間攪拌した。該反応物をアセトンでクエンチした。水(1mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)、およびEtOAc(2mL)を加えた。該固形物を濾過し、水(2x1mL)およびEtOAc(2x1mL)で洗浄して、白色の固形物(84mg)を得た。濾液をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該固形残渣をメタノールでトリチュレートして、オフホワイト色の固形物(39mg)を得た。両方の固形物は、(6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−イル)メタノール(12.3mg,0.401mmol,収率89%)であった。LC/MS(M+H):306、308、310;LC保持時間:1.227分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J=4.6 Hz, 1H).
2,5−ジメチルアニリン(36.6μl,0.293mmol)、(6−ブロモ−3,4−ジクロロキノリン−2−イル)メタノール(30mg,0.098mmol)、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(11.35mg,0.049mmol)、およびDMA(0.03mL)の混合物を、窒素下において140℃で2時間攪拌した。次いで、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(24.40mg,0.117mmol)、2M K2CO3水溶液(244μl,0.489mmol)、およびジオキサン(326μl)を室温で加えた。窒素を該反応混合物に通して2分間泡立てた。Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(11.97mg,0.015mmol)を加えた。窒素を該反応物に通してさらに2分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を100℃で3時間激しく攪拌した。粗製物質を下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:45−90% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。該物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSによりさらに精製した:カラム:XBridge phenyl、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:40−65% Bで25分間、続いて65% Bで2分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、3−クロロ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−(((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(7.5mg,0.015mmol,収率15%)を得た。LC/MS(M+H):496;LC保持時間:2.227分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル
実施例3は、実施例2について最終ステップで用いられた反応条件を用いて調製した。 LC/MS(M+H):518;HPLC保持時間:2.439分(HPLC分析 方法A).
2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
ジオキサン(162μl)中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸 ピナコール エステル(15.37mg,0.058mmol)、(6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−イル)メタノール(19mg,0.049mmol)、2M K2CO3溶液(60.6μl,0.121mmol)の混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.32mg,7.28μmol)を加えた。窒素ガスを2分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において100℃で3時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:25−65% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(8.3mg,0.018mmol,収率37.7%)を得た。LC/MS(M+H):449;LC保持時間:1.993分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
エチル 3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート
2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.856g,3.72mmol)、エチル 6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(中間体I−1,3.1mmol)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.380g,0.465mmol)、および2M K2CO3水溶液(3.88mL,7.75mmol)を、ジオキサン(10.33mL)と混合した。該混合物をN2ガスで2分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において100℃で3時間攪拌した。EtOAc(10mL)を加えた。該有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、エチル 3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(1.24g,2.71mmol,収率88%)を得た。LC/MS(M+H):457.2;LC保持時間:2.292分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
* キラル分割についてのカラムおよび条件:OJH(3x25cm、再充填、OJ324)、CO2中で30% MEOH、140mL/分、40C、100bars BPR、220nm.
3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(1mL)中のエチル 3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(実施例5,100mg,0.219mmol)の攪拌溶液に、30% NaOH溶液(88mg,0.657mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間激しく攪拌した。水(2mL)およびヘキサン(1mL)を加えた。水層を分離し、ヘキサン(1mL)で抽出した。水層をHOAcで酸性にした。該固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸(45mg,0.105mmol,収率47.9%)を黄色の固形物として得た。該物質(7mg)を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:15−55% Bで20分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、6.0mgであった。LC/MS(M+H):429.0;LC保持時間:1.299分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド
3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸(実施例31,10mg,0.023mmol)、3−アミノピリジン(8.78mg,0.093mmol)、および無水THF(3mL)の攪拌混濁混合物に、窒素下において室温でBOP(41.3mg,0.093mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:30−70% Bで20分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は7.5mgであった。LC/MS(M+H):505.2;LC保持時間:2.004分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル
エチル 3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(実施例5,0.51g,1.116mmol)を、MeOH(3mL)およびDCM(3mL)中に溶解させた。NaBH4(0.084g,2.232mmol)を室温で加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。さらなる量のNaBH4(0.084g,2.232mmol)を0℃で加えた。該混合物を0℃で5時間、続いて室温で終夜攪拌した。アセトン(1mL)を0℃で加えて、該反応をクエンチした。該混合物を濃縮して、溶媒を留去した。残渣を水(10mL)、EtOAc(20mL)、および炭酸カリウム(0.5g)と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x3mL)。有機溶液を合わせて、水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートして、5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(0.17g,0.410mmol,収率36.7%)を黄色の固形物として得た。LC/MS(M+H):415.2;LC保持時間:0.893分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.019mL,0.096mmol)を、0℃で乾燥THF(1mL)中の5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(実施例40,20mg,0.048mmol)、3−ヒドロキシピリジン(5.50mg,0.058mmol)、およびトリフェニルホスフィン(25.3mg,0.096mmol)の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温に温め、3時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:15−55% Bで20分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は11.9mgであった。LC/MS(M+H):491.9;LC保持時間:2.167分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.21-8.10 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).
5−(2−(アジドメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル
無水THF(2mL)中の5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(実施例40,73mg,0.176mmol)の攪拌溶液に、窒素下において室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.037mL,0.246mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.053mL,0.246mmol)を加えた。該混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、5−(2−(アジドメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(30mg,0.065mmol,収率36.8%)を固形物として得た。LC/MS(M+H):440.2;LC保持時間:1.107分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (br. s., 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
5−(2−(アミノメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル
THF(2mL)および水(0.2mL)中の5−(2−(アジドメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(実施例42,30mg,0.068mmol)およびトリフェニルホスフィン(実施例42,26.8mg,0.102mmol)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧濃縮して、THFおよび水を留去した。残渣をメタノールでトリチュレートして、5−(2−(アミノメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(18mg,0.043mmol,収率63.8%)を得た。生成物を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSによりさらに精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:20−60% Bで20分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。LC/MS(M+H):414.2;LC保持時間:1.65分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(15.37mg,0.058mmol)、(6−ブロモ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−イル)メタノール(中間体I−2,19mg,0.049mmol)、2M K2CO3溶液(60.6μl,0.121mmol)、ジオキサン(162μl)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.32mg,7.28μmol)のの混合物に、N2ガスを2分間泡立てた。該管を密封した。該混合物を窒素下において100℃で3時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:25−65% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(8.3mg,0.018mmol,収率37.7%,純度99%)を得た。LC/MS(M+H):449;LC保持時間:1.99分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 2H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 2H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.25 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
2−(4−(5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸
6−ブロモ−3−クロロ−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン(中間体I−4,40mg,0.106mmol)、(2−(4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸(156mg,0.265mmol)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(17.34mg,0.021mmol)、および2M K2CO3溶液(186μl,0.372mmol)を、ジオキサン(354μl)と混合した。反応混合液を窒素ガスで2分間パージした。該管を密封した。該混合物を100℃で3時間激しく攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をメタノール(1mL)と混合し、30% NaOH溶液(150mg,1.125mmol)を加え、該混合物を70℃に1時間加熱した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge Phenyl、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:5−45% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、21.2mgであった。LC/MS(M+H):518.3;LC保持時間:1.318分(HPLC分析 方法A);
2−(5−(3−クロロ−4−(インドリン−1−イルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
インドリン−1−アミン,HCl(22.98mg,0.135mmol)、2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−45,15mg,0.045mmol)、DBU(0.014mL,0.090mmol)、および無水DMA(0.05mL)の混合物を、窒素下において90℃で1時間、続いて100℃で1時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:40−80% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持; 流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2−(5−(3−クロロ−4−(インドリン−1−イルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(6.9mg,0.015mmol;収率34.5%,純度97%)を得た。LC/MS(M+H):432;LC保持時間:2.01分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 9.08 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.00 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H).
N−(4−アミノブチル)−5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピコリンアミド
無水ジクロロメタン(2mL)中の5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピコリン酸(実施例9,70mg,0.168mmol)、tert−ブチル n−(4−アミノブチル)カルバメート(0.064mL,0.335mmol)、DIEA(0.117mL,0.670mmol)の攪拌溶液に、窒素下において室温でBOP(148mg,0.335mmol)を加えた。該混合物を室温で3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加えて、該反応をクエンチした。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、tert−ブチル (4−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピコリンアミド)ブチル)カルバメート(75mg,0.128mmol,収率76%)を固形物として得た。tert−ブチル (4−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピコリンアミド)ブチル)カルバメート(72mg,0.122mmol)およびTFA(1mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。DCE(1mL)を加え、該溶媒を減圧中で留去した。残渣をMeOH中に溶解させた。HClの1N水溶液(0.245mL,0.245mmol)を加えた。凍結乾燥させて、N−(4−アミノブチル)−5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピコリンアミド,2HCl(88mg,0.124mmol,)を固形物として得た。LC/MS(M+H):488.2;LC保持時間:0.757分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J=4.0, 2.3 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.00 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 4H).
2−(5−(3−クロロ−4−((エチル(フェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−6,20mg,0.061mmol)およびPh3P(22.27mg,0.085mmol)およびNBS(14.03mg,0.079mmol)の攪拌混合物に、窒素下において−78℃で無水CH2Cl2(1mL)を加えた。該混合物を、同一温度で30分間、続いて0℃で1.5時間攪拌した。N−エチルアニリン(0.076mL,0.606mmol)を0℃で加えた。反応混合液を室温で19時間攪拌し、濃縮した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:30−100% Bで15分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、10.6mgであった。LC/MS(M+H):432.9;LC保持時間:2.274分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 5.07 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 3H).
1−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール
3−クロロ−6−(2−クロロピリミジン−5−イル)−N4−(2,5−ジメチルフェニル)キノリン−2,4−ジアミン(中間体I−8,12mg,0.029mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(26.1mg,0.292mmol)、および無水DMA(0.05mL)の混合物を、窒素下において100℃で1時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:10−50% Bで20分間、続いて100% Bで4分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、15.9mgであった。 LC/MS(M+H):462.9;LC保持時間:1.692分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.32 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (s, 6H).
(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド
(R)−エチル 2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(実施例224,20mg,0.036mmol)、1M NaOH水溶液(0.109mL,0.109mmol)、およびMeOH(3mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。該混合物をドライアイスで中和し、減圧濃縮し、凍結乾燥させて、固形物(分析データについては、実施例285を参照)を得た。該固形物をメチルアミン塩酸塩(24.59mg,0.364mmol)およびCH2Cl2(1mL)と混合した。BOP(32.2mg,0.073mmol)を室温で加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:40−80% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、9.7mgであった。LC/MS(M+H):534.0;LC保持時間:2.087分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.82-5.72 (m, 1H), 3.87 (br. s., 4H), 2.99 (br. s., 2H), 2.64 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H).4個のプロトンは溶媒ピーク下に埋もれている。
(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.28mg,0.043mmol)を、無水DMF(0.3mL)中のメタンスルホンアミド(5.48mg,0.058mmol)、(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(実施例285,15mg,0.029mmol)、およびDMAP(10.55mg,0.086mmol)の攪拌溶液に加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:15−55% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、11.3mgであった。LC/MS(M+H):598.2;LC保持時間:1.575分(HPLC分析 方法A)
(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸
(S)−メチル 2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(実施例14,89mg,0.156mmol) in MeOH(3mL)およびTHF(1.5mL)の攪拌溶液に、1M NaOH水溶液(468μl,0.468mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該有機溶媒を減圧中で留去した。残渣を水(3mL)、AcOH(200μl,3.49mmol)、メタノール(0.5mL)、およびEt2O(2mL)と混合した。該固形物を濾過し、水(3x0.5mL)、エーテル(3x0.5mL)で洗浄し、乾燥させて(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(82mg,0.143mmol,収率92%)を得た。LC/MS(M+H):557.1;LC保持時間:0.798分(HPLC分析 方法B);
2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
CH2Cl2(2mL)中の(S)−tert−ブチル 3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例60,260mg,0.494mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。DCE(4mL)を加え、該混合物を減圧濃縮した。濃縮し、K2CO3で塩基性西、EtOAcで抽出し、減圧濃縮して、プレパラティブHPLCにより(Luna 5μ 30x100mm(AXIA)カラム;グラジエント5%〜100の溶媒Bで10分間;流速40mL/分;溶媒A:10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA;溶媒B:90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA;)、ピーク1(63mg;実施例96)およびピーク2(138mg;実施例97)を得た。
実施例96についての分析データ:LC/MS(M+H):426.2;LC保持時間:0.710分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.19 (s, 2H), 8.51 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 4.35 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.04 (br. s., 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H).
実施例97についての分析データ:LC/MS(M+H):426.1;LC保持時間:0.708分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.23-9.15 (m, 2H), 8.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.12-7.99 (m, 2H), 4.30 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.52 (td, J=12.3, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 1H).
(S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
無水DMF(0.2mL)中の2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例97,8mg,0.019mmol)およびAcOH(6.45μl,0.113mmol)の攪拌溶液に、窒素下において室温でシアン酸ナトリウム(7.33mg,0.113mmol)を加えた。該混合物を、密封バイアル内において室温で4時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:15−55% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、6.7mgであった。LC/MS(M+H):469;LC保持時間:1.397分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.79 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.37 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.34-1.09 (m, 5H)
(R)−3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例104は、実施例98を出発物質として、実施例103と同様の方法で合成した。この化合物はホモキラルであった。NHに結合している炭素上のメチル基の絶対立体化学は調べなかった。LC/MS(M+H):469.0;LC保持時間:1.116分(HPLC分析 方法A);
2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−エチルピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
DCE(1mL)中の2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例97.9mg,0.021mmol)およびアセトアルデヒド(2.387μl,0.042mmol)の攪拌混合物に、窒素下において室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.96mg,0.042mmol)を加えた。 該混合物を室温で3時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:10−100% Bで20分間、続いて100% Bで2分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、4.6mgであった。LC/MS(M+H):453.9;LC保持時間:1.163分(HPLC分析 方法A);
3−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例97,9mg,0.021mmol)、3−クロロ−1,2−プロパンジオール(2.65μl,0.032mmol)、100% エタノール(0.5mL)、およびDIEA(0.011mL,0.063mmol)の混合物を、80℃で終夜攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:10−50% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、6.5mgであった。LC/MS(M+H):500.3;LC保持時間:1.077分(HPLC分析 方法A)。この化合物は、ジアステレオマー混合物であった。
1−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例97,9mg,0.021mmol)、Ac2O(2.99μl,0.032mmol)、無水CH2Cl2(0.5mL)、およびDIEA(0.011mL,0.063mmol)の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。該混合物を濃縮した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:18−58% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、7.8mgであった。LC/MS(M+H):468;LC保持時間:1.521分(HPLC分析 方法A);
±6−ブロモ−3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
無水DMF(10mL)中の6−ブロモ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(中間体I−57,3g,8.69mmol)の攪拌溶液に、0℃でN−クロロコハク酸イミド(1.160g,8.69mmol)を少しずつ加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のN−クロロコハク酸イミド(1.160g,8.69mmol)を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のN−クロロコハク酸イミド(1.160g,8.69mmol)を加え、該混合物を室温で1日攪拌し、濃縮して、DMFを留去した。1M NaOHを加え、該混合物をEt2Oで抽出した。Et2O抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該固形物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、Et2Oでトリチュレートして、6−ブロモ−3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(0.8g,1.546mmol,収率17.78%)を得た。LC/MS(M+H): 414.9;LC保持時間:1.325分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 5.34-5.20 (m, 1H), 5.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
無水THF(0.5mL)中の(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(実施例88,10mg,0.022mmol)およびDIEA(10μl,0.057mmol)の攪拌溶液に、0℃で塩化アクリロイル(1.924μl,0.024mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間攪拌し、続いて濃縮した。残渣をDCMと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、乾燥させた(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー精製により(4gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(10mg,0.019mmol,収率87%)を白色の固形物として得た。LC/MS(M+H): 516.0;LC保持時間:0.807分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 2H), 6.73-6.58 (m, 2H), 6.36 (dd, J=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 5.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94-3.60 (m, 8H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(R)−N−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルアクリルアミド
前記化合物は、実施例17を出発物質として、実施例123と同様の方法で合成した。LC/MS(M+H):462.1;LC保持時間:0.93分(HPLC分析 方法B)。
(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(実施例88,10mg,0.022mmol)、ブタ−2−イン酸(2.184mg,0.026mmol)、BOP(11.49mg,0.026mmol)、DIEA(0.019mL,0.108mmol)およびDMF(0.5mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:45−90% Bで22分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、8.4mgであった。LC/MS(M+H):528.3;LC保持時間:2.23分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.75-5.66 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3H).
±2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体126A:2−(5−(4−((1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロパン−1−アミン(中間体I−75,201mg,0.862mmol)、2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−45,96mg,0.287mmol)、無水NMP(0.2mL)、および(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸(33.4mg,0.144mmol)の混合物を、窒素下において140℃で70分間攪拌した。該混合物を冷まし、DCMおよび少量のMeOH中に溶解させ、DBU(0.065mL,0.431mmol)を加えた。フラッシュクロマトグラフィー精製により(12gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ヘキサン中の10〜100%の酢酸エチル)、2−(5−(4−((1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(137mg,0.258mmol,収率90%)を得た。LC/MS(M+H):530.0;LC保持時間:2.307分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
1,4−ジオキサン(1mL)中のビニルボロン酸ピナコールエステル(0.083mL,0.490mmol)、2−(5−(4−((1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.13g,0.245mmol)、炭酸カリウム(2M,0.306mL,0.612mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.020g,0.024mmol)の混合物に、N2ガスを2分間泡立てた。そして、該内容物を100℃で2時間加熱した。逆相HPLCを用いて(Phen Luna 5μ 30x100mm(AXIA);グラジエント 9分間 20〜100%の溶媒B;溶媒A:10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B:90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)、濃縮し、K2CO3中和し、EtOAcで抽出して、2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(33mg,0.067mmol,収率27.3%)を得た。LC/MS(M+H):478.1;LC保持時間:0.963分(HPLC分析 方法B);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.81 (dd, J=17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.46 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 0.92-0.83 (m, 3H).
(R)−N−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
中間体131A:(R)−4−アミノ−1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)シクロヘキサノール
メタノール(5mL)およびCH2Cl2(1mL)中の酢酸アンモニウム(204mg,2.65mmol)および(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサノン(実施例114,65mg,0.132mmol)の攪拌溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(41.6mg,0.662mmol)を加えた。1.5時間攪拌し、該混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(2mL)および水(4mL)と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x1mL)。有機溶液を合わせて、濃縮した。残渣をEtOAc(1mL)およびTHF(1mL)と混合し、1M HCl水溶液で酸性にした。K2CO3を加えて、該混合物を塩基性にした。該混合物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、(R)−4−アミノ−1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)シクロヘキサノール(70mg,0.142mmol,)を固形物として得た。LC/MS(M+H):493.9;LC保持時間:0.727分(HPLC分析 方法B)
(R)−4−アミノ−1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)シクロヘキサノール(10mg,0.020mmol)を、無水CH2Cl2(0.5mL)およびDIEA(0.053mL,0.304mmol)と混合した。無水酢酸(2.87μl,0.030mmol)を室温で加えた。該溶液を室温で1.5時間攪拌した。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(4.60mg,0.020mmol)およびアセトニトリル(1mL)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:25−65% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。2種類の生成物を単離した。生成物の収率は、2.0mg(実施例131)および1.5mg(実施例132)であった。実施例131についての分析データ:LC/MS(M+H):534.4;LC保持時間:1.789分(HPLC分析 方法A)。実施例132についての分析データ:LC/MS(M+H):534.4;LC保持時間:1.762分(HPLC分析 方法A).
表5
2−(5−(3−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(3−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、実施例316について概略される方法を用いて、中間体I−45および(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンから調製した。LCMS m/z473.2(M+H)+、HPLC tR0.77分(方法C).
2−(5−(4−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−メトキシ−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(180)および4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−3−メチルキノリン−2−オール(181)
無水ジオキサン(0.2mL)中の2,5−ジメチルアニリン(7.8mg,0.064mmol,1.1当量)、中間体I−46(20mg,0.058mmol)、およびナトリウム tert−ブトキシド(14.0mg,0.145mmol,2.5当量)の混合物に、N2ガスを2分間泡立てた。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg,5.8μmol,0.1当量)を該混合物に加えた。N2ガスを該反応混合物に通して2分間泡立て、N2下において130℃で20時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をプレパラティブLC/MSにより精製した(条件A:グラジエント:30−100% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)。主要な生成物(実施例180)2−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メトキシ−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(8.8mg,0.020mmol,収率35%)についての分析データを単離した。LCMS m/z 429.3 (M+H)+、HPLC tR0.99分(方法C)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).少量の生成物(実施例181)4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−3−メチルキノリン−2−オール(1.5mg,3.6μmol,収率6.2%)についての分析データ。LCMS m/z415.2(M+H)+、HPLC tR0.86分(方法C)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55-7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
±2−(4−(3−クロロ−4−((1−(フラン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール
1−(フラン−2−イル)エタンアミン(10mg,0.090mmol,1.0当量)、中間体I−47(30mg,0.090mmol,1.0当量)、ナトリウム tert−ブトキシド(17.4mg,0.181mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3(8.3mg,9.0μmol,0.1当量)、ラセミ体BINAP(11.2mg,0.018mmol,0.2当量)、および無水1,4−ジオキサン(1.0mL)の混合物を、N2ガスで2分間泡立てた。反応混合液をN2下において100℃で1時間攪拌し、室温に冷まし、該反応混合物をプレパラティブLC/MSにより精製した(条件A:グラジエント:40−80% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持)。2−(5−(3−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(11.2mg,0.027mmol,収率29.9%)を単離した。LCMS m/z407.2(M+H)+、HPLC tR 0.76分(方法C)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.45 (m, 2H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 6.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.50-5.32 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、中間体I−45の合成に類似する方法を用いて、中間体I−58から調製した。LCMS m/z 437.1(M+H)+、HPLC tR0.73分(方法C).
(S)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体234A:±2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−60(30mg,0.067mmol)、2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(19mg,0.073mmol,1.1当量)、およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.3mg,4.0μmol,0.15当量)を、DMF(1mL)中に溶解させた。続いて、2M 炭酸ナトリウム溶液(0.033mL,0.067mmol,1.0当量)を加えた。窒素ガスを5分間泡立て、該反応混合物を90℃で30分間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をDCM(3mL)で希釈し、シリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜50%)で溶出)、2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(19mg,43mmol,収率65%)を得た。LCMS m/z438.2(M+H)+、HPLC tR0.90分(方法C).
ラセミ体2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(19mg,0.067 mmol)を、プレパラティブSFCにかけた(30x250mm 5μm OJ−Hカラム、20/80 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、150mL/分の流速、35℃、100bars、UV254nm)。(S)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、第1の溶出エナンチオマー(7.0mg,0.015mmol,収率37%)であった。絶対立体化学は、示されるように暫定的に割り当てた。LCMS m/z438.2(M+H)+、HPLC tR0.90分(方法C).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.00-5.79 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.70 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸および(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(エナンチオマー)
中間体235A:メチル 2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート
メチル 2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテートは、中間体234Aについての同一の方法を用いて、中間体I−60および中間体I−34から調製した。LCMS m/z536.2(M+H)+、HPLC tR0.76分(方法C).
ラセミ体メチル 2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(30mg,0.056mmol)は、プレパラティブSFCによりそのホモキラル構成成分に分割した(30x250mm 5μm OJ−Hカラム、30/70 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、150mL/分の流速、35 ℃、100bars、UV300nm)。ピーク1および2についての分析データは下記のとおりである。ピーク1:(11mg,0.020mmol,収率37%)。LCMS m/z536.2(M+H)+、HPLC tR0.76分(方法C).ピーク2:(11mg,0.020mmol,収率37%)。LCMS m/z536.2(M+H)+、HPLC tR0.76分(方法C)。ピーク1および2の絶対立体化学は調べなかった。.
MeOH(0.1mL)およびTHF(0.2mL)中のピーク2(中間体235C)(10mg,0.019mmol)の溶液に、1M 水酸化ナトリウム溶液(0.037mL,0.037mmol,2.0当量)を加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌させた。反応混合液をMeOH(2mL)で希釈し、プレパラティブLC/MSにより精製した(条件A:グラジエント:15−100% Bで20分間、続いて100% Bで2分保持)(8mg,0.015mmol,収率81%)。LCMS m/z522.2(M+H)+;HPLC tR0.73分(方法C).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.00-5.80 (m, 1H), 3.90 (br. s., 4H), 3.26 (s, 2H), 2.71 (br. s., 4H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H).ピーク1を、上記ピーク2と同一の反応条件にかけた。LCMS m/z522.2(M+H)+、HPLC tR0.73分(方法C).実施例235および236の絶対立体化学は調べなかった。
(R)−6−(2−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン
(R)−6−(2−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミンは、実施例412の製造で用いられた一般的な方法に従って調製した。LCMS m/z545.1(M+H)+;HPLC tR0.64分(方法A).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例230(100mg,0.213mmol)は、プレパラティブSFCにより分割した(30x250mm 5μm OJ−Hカラム、15/85 MeOH/CO2(0.1% NH4OHを含有)移動相、160mL/分の流速、35℃、100bars、UV254nm)。(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールは、第2の溶出エナンチオマー(40.0mg,0.092mmol,収率40%)であった。LCMS m/z469.2(M+H)+、HPLC tR0.74分(方法C).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.91-5.74 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91-4.44 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.34-2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 6H).絶対立体化学を示されるように暫定的に割り当てた。
±2−(5−(8−((1−(3−アミノフェニル)エチル)アミノ)−7−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
無水1,4−ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル (3−(1−アミノエチル)フェニル)カルバメート(22mg,0.093mmol,1.1当量)、2−(5−(7,8−ジクロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体I−55,30mg,0.085mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(16.3mg,0.170mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3(7.78mg,8.49μmol,0.1当量)、ラセミ体BINAP(10.58mg,0.017mmol,0.2当量)の混合物に、N2で2分間泡立てた。反応混合液をN2下において100℃で2時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物をDCM(3mL)で希釈し、シリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc−ヘキサン(グラジエント0〜100%)で溶出)、tert−ブチル (3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)カルバメートを得た。LCMS m/z553.1(M+H)+、HPLC tR0.90分(方法C).DCM(2mL)中のtert−ブチル (3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)カルバメートに、室温でTFA(0.5mL)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して(MeOH−DCM(グラジエント0〜10%)で溶出)、2−(5−(8−((1−(3−アミノフェニル)エチル)アミノ)−7−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(12mg,0.026mmol,収率31%)を得た。LCMS m/z453.0(M+H)+、HPLC tR0.61分(方法C).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.57-6.46 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 1.61 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H).
(R)−2−(5−(4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
窒素下でトルエン(2mL)および水(0.1mL)の溶媒混合液中の実施例217(20mg,0.046mmol)の溶液に、メチルボロン酸(6.9mg,0.11mmol,2.5当量)、トルエン溶液中のトリシクロヘキシルホスフィン(25.7mg,20wt%,0.018mmol,0.4当量)、リン酸三カリウム(29.2mg,0.137mmol,3.0当量)および酢酸パラジウム(II)(2.0mg,9.2μmol,0.2当量)を加えた。反応混合液を100℃で16時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を濾過して、固形物を除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−70% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(7.1mg,0.016mmol,収率36%)を得た。LCMS m/z417.2(M+H)+、HPLC tR0.73分(方法C).1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(ホモキラル)
ジオキサン(1.0mL)中の2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(5.31mg,0.020mmol)、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(中間体I−43からのピーク4、8.0mg,0.020mmol)、および2.0M リン酸三カリウム(0.030mL,0.060mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.656mg,1.006μmol)の混合物を、密封バイアルで窒素下において60℃で3時間攪拌した。該混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、条件Bを用いてプレパラティブLC/MSにより精製した。2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(6.60mg,0.014mmol,収率68.5%)を得た。LC/MS(M+H):455;LC保持時間:0.80分(HPLC分析 方法C);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H).
2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸 (ホモキラル)
ジオキサン(1.0mL)中のメチル 2−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート (30.1mg,0.083mmol)、6−ブロモ−3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(中間体I−43からのピーク4,33mg,0.083mmol)、および2.0M リン酸三カリウム(0.124mL,0.249mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.70mg,4.15μmol)の混合物を、密封バイアル内で窒素下において室温で18時間攪拌した。該混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗メチル 2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(42mg,0.072mmol,収率87%)を白色の泡状物として得た。
MeOH(1.0mL)中のメチル 2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテートおよび2.0M 水酸化リチウム水溶液(0.207mL,0.415mmol)を、50℃で2時間攪拌した。1.0M HCl水溶液(0.498mL,0.498mmol)を該混合物に加え、これを濃縮した。粗製物質を、条件Bを用いてプレパラティブLC/MSにより精製した。該純粋な生成物をアセトニトリル/H2O(1:1,10mL)と凍結乾燥させて、2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ) キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(35mg,0.062mmol,収率74.3%)を白色の粉末として得た。LC/MS(M+H):539;LC保持時間:0.63分(HPLC分析 方法C).1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.37-8.29 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 2H), 6.01-5.91 (m, 1H), 4.39-4.16 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 1.81 (d, J=6.6 Hz, 3H).
エチル−1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(ホモキラル)
実施例243は、中間体I−36および中間体I−43を用いて、中間体242Aに記載の方法に従って調製した(ピーク4)。LC/MS(M+H):552;LC保持時間:0.87分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 2H), 5.46-5.34 (m, 1H), 5.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.76 (dt, J=13.5, 3.5 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 (ddd, J=13.6, 11.3, 2.9 Hz, 2H), 2.65 (tt, J=11.0, 3.9 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H).
1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸 (ホモキラル)
実施例244は、エチル 1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(実施例243)を用いて、実施例242に記載の方法に従って調製した。LC/MS(M+H):524;LC保持時間:0.75分(HPLC分析 方法C);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 2H), 8.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59-1.45 (m, 2H).
2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(ホモキラル)
THF(1.0mL)中のエチル 1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(実施例243,10mg,0.018mmol)の溶液に、THF(0.091mL,0.091mmol)中の1.0M 臭化メチルマグネシウムの溶液を加え、該混合物を室温で3時間攪拌した。10% 塩化アンモニウム溶液(5.0mL)を加え、該反応混合物をEtOAcで抽出した(2x5.0mL)。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、条件Bを用いてプレパラティブLC/MSにより精製して、2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(7.70mg,0.014mmol,収率75%)を得た。LC/MS(M+H):538;LC保持時間:0.80分(HPLC分析 方法C);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 2H), 8.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.85-5.73 (m, 1H), 4.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
(±)2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例246は、中間体I−85を出発物質として、実施例241に記載の手順に従って調製した(ピーク1)。LC/MS(M+H):471;LC保持時間:0.83分(HPLC分析 方法C);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.66-1.51 (m, 9H).
(±)2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例247は、中間体I−84を出発物質として、実施例241に記載の手順に従って調製した。LC/MS(M+H):455;LC保持時間:0.81分(HPLC分析 方法C);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.60-8.43 (m, 2H), 8.07 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.89-5.78 (m, 1H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
±2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(10mg,0.025mmol,中間体I−59)、(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ボロン酸(5.49mg,0.030mmol))、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.15mg,5.08μmol)、および2.0M リン酸カリウム(0.025mL,0.051mmol)の混合物を、密封バイアル内において窒素で脱気し、90℃に2時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:25−100% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例308(5.5mg,収率48%)を得た。LC/MS(M+H):449.1;LC保持時間:2.26分(HPLC分析 方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 5.61-5.39 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H).
(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル
中間体314A:(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2,3−ジメチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
NMP(0.5mL)中の2−(5−(4−クロロ−2,3−ジメチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(9.0mg,0.027mmol,中間体I−48)、(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタンアミン(6.59mg,0.030mmol,中間体I−70)、および((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(3.19mg,0.014mmol)の混合物を、密封チューブ内において140℃で24時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(4gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)、(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2,3−ジメチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(9.8mg,収率70%)を得た。LC/MS(M+H):509,511;LC保持時間:0.77分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (br. s., 2H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.14-4.97 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.67 ( s., 6H).
DMF(1mL)中の(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2,3−ジメチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(9.8mg,0.019mmol)、ジシアノ亜鉛(5.99mg,0.051mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(2.17mg,5.10μmol)、Pd2(dba)3(2.34mg,2.55μmol)、および亜鉛(3.34mg,0.051mmol)の混合物を、密封チューブにおいて窒素下で95℃にて1時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(60mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製により(4gシリカゲルカラム、グラジエント溶離液 ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)、(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(5.0mg,収率47%)を得た。LC/MS(M+H):456;LC保持時間:0.71分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11-9.03 (m, 2H), 8.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.22 (dd, J=10.0, 8.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.70-1.63 (m, 6H).
(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド
1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.03mL,0.030mmol)および30% 過酸化水素水(1.01mg,0.030mmol)を、メタノール(0.3mL)中の(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(4.5mg,9.88μmol)(実施例314に由来)の混合物に加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物を1N HCl水溶液(0.05 mL)でクエンチした。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブHPLCにより精製した:カラム:Luna C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:10:90 メタノール:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);移動相B:90:10 メタノール:水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有);グラジエント:20−100% Bで10分間、続いて100% Bで2分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、(R)−4−フルオロ−3−(1−((6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジメチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド,TFA塩(1.4mg,収率22%)を得た。LC/MS(M+H):474;LC保持時間:0.62分(HPLC分析 方法C);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36-8.16 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=8.5, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=10.1, 8.7 Hz, 1H), 5.78 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル) ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体I−77(200mg,0.57mmol)、中間体I−70(150mg,0.69mmol)、および((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(67mg,0.29mmol)の攪拌NMP(5mL)溶液を、密封バイアル内において130℃で16時間加熱した。さらなる量の中間体I−70(125mg)を加えた。さらに24時間加熱を続けた。室温に冷まし、該混合物を10% LiCl水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(70mL)で抽出した。該EtOAc層を10% LiCl水溶液(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(40gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、実施例316(228mg,収率75%)を得た。LC/MS(M+H):529,531;LC保持時間:0.79分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 5.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
密封した安全バイアル内で中間体I−77(20mg,0.057mmol)、中間体I−71のHCl塩(23.62mg,0.115mmol)、およびDBU(0.013mL,0.086mmol)のDMA(0.5mL)溶液を、90℃で16時間、続いて140℃で5時間加熱した。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:50−100% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(3.5mg,収率13%)を得た。LC/MS(M+H):481;LC保持時間:2.20分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例326の合成に類似する手順を用いて、中間体I−45からの2−(5−(3,4−ジクロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(20mg,0.060mmol)を、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル) アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(4.3mg,収率14%)に変換した。LC/MS(M+H):467;LC保持時間: 2.04分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン
密封した安全バイアル内で中間体I−68(30mg,0.1mmol)、中間体I−71のHCl塩(32mg,0.16mmol)、およびCs2CO3(34mg,0.1mmol)のNMP(0.5mL)溶液を、140℃で16時間加熱した。さらなる量の中間体I−71のHCl塩(10mg)を加えた。さらに24時間加熱を続けた。粗製物質をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−100% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(3.6mg,収率8%)を得た。LC/MS(M+H):423,425;LC保持時間:2.42分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.22 (dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン
実施例328(10mg,0.024mmol)および10% パラジウム炭素(2.5mg,2.4μmol)のMeOH(1.5mL)溶液を、室温で25psiのH2にて1時間水素化した。該粗混合物を濾過し、該濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:25−100% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(4.2mg,収率52%)を得た。LC/MS(M+H):345;LC保持時間:2.13分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル) ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例316(27mg,0.05mmol)、2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン,ピリジニウム塩(6.2mg,0.025mmol)、Pd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.2mg,5μmol) 、および2M K3PO4溶液(0.076mL,0.15mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを90℃で40分間加熱した。該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:45−100% Bで20分間、続いて100% Bで10分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.3mg,収率5%)を得た。LC/MS(M+H):477;LC保持時間:2.30分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.03 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=17.5, 11.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.66-5.53 (m, 2H), 5.13 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
表13
2−(5−(4−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例330の合成に類似する手順を用いて、中間体I−77(20mg,0.028mmol)を2−(5−(4−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩(11.7mg,収率72%)に変換した。LC/MS(M+H):466;LC保持時間:2.41分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24 (br. s., 2H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
(S)−メチル 3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
無水CH2Cl2(0.5mL)中の2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(実施例97,9mg,0.021mmol)およびDIEA(0.011mL,0.063mmol)の攪拌溶液に、−40℃でクロロギ酸メチル(2.449μl,0.032mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、MeOHを加えた。粗製物質を、下記条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20−70% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は、8.4mgであった。LC/MS(M+H):484.0;LC保持時間:1.790分(HPLC分析 方法A).
1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(単一ジアステレオマー)
中間体355A:2−(5−(3−クロロ−2−メチル−4−ビニルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例330の合成に類似する手順において、中間体I−77(395mg,1.13mmol)を、2−(5−(3−クロロ−2−メチル−4−ビニルキノリン−6−イル) ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(179mg,収率46%)に変換した。LC/MS(M+H):340;LC保持時間:1.91分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 8.37 (br. s., 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.12 (dd, J=18.0, 11.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.55 (br. s., 6H).
中間体355A(178mg,0.53mmol)、水中の50wt% NMO(0.22mL,1.05mmol)およびt−BuOH中の2.5wt% 酸化オスミウム(0.16mL,0.016mmol)のTHF(5mL)懸濁液を、室温で16時間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(449mg,2.1mmol)および水(0.2mL)を加えた。該混合物を室温でさらに1時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(24gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−カルバルデヒド(179mg,収率100%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.92 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 3H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
2−ブロモ−4−メチルペンタン(100mg,0.61mmol)を、マグネシウム(削状)(14.6mg,0.6mmol)のTHF(0.5mL)懸濁液に加え、該混合物を室温で3時間攪拌した。3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−カルバルデヒド(中間体355B,10mg,0.029mmol)のTHF(0.25mL)溶液を新たに調製したグリニャール試薬に加えた。生じた混合物を室温で10分間攪拌し、飽和NH4Cl(0.5mL)でクエンチした。二層に分離させ、底の水層をEtOAc(1mL)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、MeOH(1.5mL)中に溶解させ、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:15−55% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(2mg,収率16%)を第1溶出異性体として得た。LC/MS(M+H):428;LC保持時間:2.24分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17-9.09 (m, 3H), 8.17-8.04 (m, 2H), 5.32 (br. s., 1H), 2.77 (br. s., 3H), 2.31 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 6H), 1.16 (br. s., 1H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
±1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オン
中間体356A:1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オール
実施例355の合成に類似する手順を用いて、2−ブロモペンタン(0.11mL,0.9mmol)、マグネシウム(削状)(32.5mg,1.34mmol)、および3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−カルバルデヒド(中間体355B,20mg,0.059mmol)を、1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オール(18mg,収率74%)に変換した。LC/MS(M+H):414;LC保持時間:0.98分(方法C).
デス・マーチンペルヨージナン(4mg,9.4μmol)を、1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オール(中間体356A,3.7mg,8.9μmol)のCH2Cl2(0.3mL)溶液に加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、飽和NaHCO3(1mL)を加えてクエンチした。該CH2Cl2層を分離し、濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)中に溶解させ、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:40−80% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オン(1.9mg,収率52%)を得た。LC/MS(M+H):412;LC保持時間:2.32分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (br. s., 2H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.77 (br. s., 1H), 1.59-1.39 (m, 8H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
2−(5−(4−(1−アミノ−2−メチルペンチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(ジアステレオマー1および2)
中間体357A:2−(5−(4−(1−アジド−2−メチルペンチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル) ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
DIAD(0.032mL,0.167mmol)を、0℃で1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オール(中間体356A,2.3mg,0.056mmol)およびトリフェニルホスフィン(44mg,0.167mmol)のTHF(0.5mL)溶液に加えた。15分間攪拌し、ジフェニルホスホリル アジド(0.036mL,0.167mmol)を加えた。生じた混合物を0℃でさらに30分、続いて室温で3時間攪拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(4gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン)、不純物を含む2−(5−(4−(1−アジド−2−メチルペンチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールを得た。LC/MS(M+H):439;LC保持時間:1.18および1.19分(方法A).
亜鉛粉末(12.5mg,0.19mmol)を、2−(5−(4−(1−アジド−2−メチルペンチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体357A,24mg,0.055mmol)および塩化アンモニウム(11mg,0.21mmol)のEtOH(1mL)−水(0.1mL)溶液に加えた。該混合物を室温で10分間攪拌し、MeOH(0.9mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−70% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、第1溶出異性体を1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オンのジアステレオマー(4.2mg,収率18%)として、および不純物を含む第2溶出異性体を得た。ジアステレオマー1についての分析データ:LC/MS(M+H):413;LC保持時間:1.99分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (br. s., 2H), 9.11 (br. s., 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.32-1.13 (m, 5H), 1.07-0.90 (m, 2H), 0.83 (br. s., 1H), 0.59 (t, J=7.0 Hz, 3H).
不純物を含む第2溶出異性体を、プレパラティブLC/MSによりさらに精製して(条件B:グラジエント:10−50% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オン ビス−TFA塩ののジアステレオマー2(6mg,収率16%)を得た。LC/MS(M+H):413;LC保持時間:2.02分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32-9.25 (m, 2H), 8.72-8.40 (m, 1H), 8.28-8.15 (m, 2H), 5.37-5.01 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 1.57 (s, 7H), 1.41-1.11 (m, 3H), 1.03-0.93 (m, 4H), 0.62-0.57 (m, 3H).
tert−ブチル (R)−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート
実施例316(39mg,0.074mmol)、tert−ブチル カルバメート(10.4mg,0.088mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(7.8mg,0.018mmol)、Pd2(dba)3(6.7mg,7.36μmol)、およびナトリウム tert−ブトキシド(8.8mg,0.092mmol)の攪拌ジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを90℃で1時間加熱した。さらなる量のtert−ブチル カルバメート(31mg)、ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(7.8mg)、Pd2(dba)3(6.8mg)、およびナトリウム tert−ブトキシド(9mg)を加えた。該脱気サイクルを繰り返し、さらに4時間加熱し続けた。該粗混合物を、MeOH(1.5mL)で希釈し、濾過した。該濾液の1/4(約18.5μmol)をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:40−80% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−tert−ブチル (3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(1.9mg,収率18%)を得た。LC/MS(M+H):566;LC保持時間:2.27分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.19 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.97 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.33 (s, 9H).
(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル) ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例359からの該濾液の3/4(約55.5μmol)を濃縮した。残渣に、ジオキサン中の4M HCl(0.5mL)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。該粗混合物をMeOH(1.5mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:20−60% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(2.2mg,収率8%)を得た。LC/MS(M+H):466;LC保持時間:1.84分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例318(10mg,19μmol)、ピロリジン(14mg,0.19mmol)、Pd(OAc)2(0.3mg,1.2μmol)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−3−イル)−ホスファン(Xphos,0.9mg,1.9μmol)およびCs2CO3(16mg,0.048mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを100℃で1時間加熱した。該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:10−60% Bで18分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.5mg,収率15%)を得た。LC/MS(M+H):506;LC保持時間:1.58分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.02 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.76 (br. s., 4H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例316(20mg,38μmol)、1H−ピラゾール(25mg,0.37mmol)、ヨウ化銅(I)(1.4mg,7.6μmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(20μL,0.2mmol)、および炭酸カリウム(26mg,0.2mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該混合物を密封した安全チューブ内で110℃で20時間加熱し、室温に冷まし、濃NH4OH(0.1mL)およびMeOH(1mL)で希釈した。該懸濁液を濾過し、該濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:25−100% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(5.4mg,収率27%)を得た。LC/MS(M+H):517;LC保持時間:2.03分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.20 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70-5.59 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル
実施例316(15mg,28μmol)、ジシアノ亜鉛(7mg,57μmol)、Pd2(dba)3(3mg,2.8μmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.4mg,5.7μmol)、亜鉛(4mg,57μmol)の攪拌DMF(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを95℃で1時間攪拌した。該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:10−50% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(7.9mg,収率59%)を得た。LC/MS(M+H):476;LC保持時間:1.99分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.59 (br. s., 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.41 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド
実施例375(89mg,0.19mmol)のMeOH(1mL)溶液に、1M NaOH(0.38mL,0.38mmol)および30wt% H2O2(0.35mL,3.43mmol)を加えた。生じた懸濁液を室温で1時間攪拌した。該MeOHを蒸発させ、得られた懸濁液を1M HCl(0.38mL)で中和した。該混合物をEtOAcで抽出した(2x5mL)。EtOAc層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して(12gのISCOカートリッジ、0−10% MeOH/CH2Cl2)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(79mg,収率84%)を得た。LC/MS(M+H):494;LC保持時間:0.63分(方法C);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 2H), 8.11 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.5, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 5.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.50 (d, J=2.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
(R)−2−(5−(4−((1−(5−ベンジル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
バイアル内で塩化リチウム(37mg,0.877mmol)および亜鉛(57mg,0.877mmol)の攪拌THF(0.5mL)懸濁液に、室温で二臭化エチレン(2.5μL,0.029mmol)を加えた。該混合物を60℃で5分間加熱し、室温に冷ました。TMS−Cl(0.8μL,5.85μmol)を加え、該混合物を20分間攪拌した。臭化ベンジル(70μL,0.585mmol)を室温で活性化亜鉛懸濁液に滴下して加えて(わずかに発熱)、該混合物を終夜攪拌した。過剰量の亜鉛が沈殿し、上部の混濁溶液(0.256mL,約0.3mmol)を、室温で実施例316(17mg,0.032mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg,3.2μmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos,3mg,6.42μmol)の脱気した攪拌DMF(0.5mL)溶液に移した。該混合物を密封バイアルにおいて60℃で2時間加熱した。該混合物を1M HCl(128μL)で中和し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:50−100% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(4−((1−(5−ベンジル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(4.5mg,収率25%)を得た。LC/MS(M+H):541;LC保持時間:2.56分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.03-6.88 (m, 4H), 6.38 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.67-5.57 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(ジアステレオマー混合物)
t−BuOH(10μL,1μmol)中の酸化オスミウムの2.5wt%溶液を、室温で実施例330(16mg,34μmol)および水中の50wt% NMO(0.014mL,0.067mmol)の攪拌THF(0.5mL)溶液に加えた。3時間後、該混合物を濾過した。該濾液の半分(約17μmol)をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:15−100% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(2.7mg,収率31%)を得た。LC/MS(M+H):511;LC保持時間:1.53分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.48 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.37 (dd, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 5.62-5.51 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.43 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール
実施例316(15mg,28μmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.4mg,5.7μmol)、KOH(6.4mg,0.11mmol)およびPd2(dba)3(2.6mg,2.8μmol)の攪拌ジオキサン(0.25mL)−水(0.25mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを95℃で1時間加熱し、1M HCl(113μL)で中和し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−70% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(2.7mg,収率31%)を得た。LC/MS(M+H):467;LC保持時間:1.81分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール
実施例404の合成と同様の手順を用いて、実施例318(3.8mg,7.3μmol)を(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(0.7mg,収率21%)に変換した。LC/MS(M+H):453;LC保持時間:1.75分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.63 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例316(10mg,0.019mmol)および塩化銅(I)(1.9mg,0.019mmol)のNMP(0.5mL)溶液を、マイクロ波処理により220℃で15分間加熱した。該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:45−90% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(4.5mg,収率49%)を得た。LC/MS(M+H):485;LC保持時間:2.32分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.13 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 2.62 (s, 3H), 1.63 (m, 9H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル) アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸
中間体407A:(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒド
実施例397からの該濾液のもう一方の半分(約17μmol)に、過ヨウ素酸ナトリウム(29mg,0.14mmol)および水(0.1mL)を加えた。30分後、該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。該濾液の半分(約8.5μmol)を濃縮し、次の工程に用いた。
亜塩素酸ナトリウム(3.8mg,0.042mmol)を、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒド(約8.5μmol)、リン酸二水素ナトリウム(5mg,42μmol)、水(50μL)、およびTHF中の2M 2−メチル−2−ブテン(146μL,0.292mmol)の混合物に加えた。該混合物を室温で2時間攪拌し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:15−55% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(3.9mg,収率93%)を得た。LC/MS(M+H):495;LC保持時間:1.26分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.13 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩
中間体408A:(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタノン
実施例316(15mg,28μmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(11mg,31μmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.9mg,2.8μmol)の攪拌ジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを90℃で16時間加熱した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(4gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/Hex)、(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタノン(8mg,収率57%)を得た。LC/MS(M+H):493;LC保持時間:0.70分(方法C).
(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタノン(中間体418A,8mg,16μmol)のエーテル(0.5mL)溶液を、−20℃で臭化メチルマグネシウム(0.05mL,0.15mmol)の3Mエーテル溶液に加えた。生じた溶液を1時間攪拌し、飽和NH4Cl(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2x2mL)。EtOAc抽出物を合わせて、濃縮し、MeOH(1.5mL)中に溶解させ、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件B:グラジエント:15−55% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩(4.7mg,収率39%)を得た。LC/MS(M+H):509;LC保持時間:1.95分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.69 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 2.70 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オン
中間体408Aの合成に類似する手順に従って、実施例318を(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル) キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オンに変換した。LC/MS(M+H):479;LC保持時間:1.91分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例408の合成に類似する手順に従って、実施例409(8mg,17μmol)を(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.5mg,収率6%)に変換した。LC/MS(M+H):495;LC保持時間:1.70分(方法A).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(フェニルエチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例318(10mg,19μmol)、エチニルベンゼン(3mg,29μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3mg,4μmol)およびヨウ化銅(I)(0.4mg,2μmol)の攪拌トルエン(0.5mL)懸濁液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。TEA(5.40μL,39μmol)を加えた。該混合物を、再度、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返し、密封した安全バイアル内において90℃で18時間加熱した。該溶媒を留去した。残渣をMeOH(2mL)中に溶解させ、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件B:グラジエント:20−60% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(フェニルエチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩(0.8mg,収率6%)を得た。LC/MS(M+H):537;LC保持時間:2.50分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.79 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J=3.7 Hz, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例375(20mg,42μmol)およびアジドトリブチルスタンナン(28mg,84μmol)のNMP(0.5mL)溶液を、マイクロ波処理により180℃で1時間加熱した。該混合物を濾過し、該濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:10−70% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(2.4mg,収率10%)を得た。LC/MS(M+H):519;LC保持時間:1.53分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体413A:(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例375および412の合成に類似する手順に従って、実施例318(30mg,58μmol)を(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールの粗NMP溶液に2ステップで変換した。LC/MS(M+H):505;LC保持時間:0.67分(方法C).
炭酸カリウム(54mg,0.391mmol)およびヨードメタン(0.036mL,0.582mmol)を、該粗NMP溶液または中間体413Aに加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−100% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(2.8mg,収率9%)を得た。LC/MS(M+H):519;LC保持時間:1.96分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.29 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例388(35mg,73μmol)の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.5mL,4mmol)溶液を、密封した安全バイアル内において120℃で2時間加熱した。該過剰量の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを蒸発により留去した。残渣を酢酸(0.5mL,9mmol)中に溶解させた。該溶液に、35wt% ヒドラジン水溶液(66μL,0.7mmol)を加えた。該混合物を90℃で2時間加熱した。粗製物質をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:18−58% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(7.6mg,収率21%)を得た。LC/MS(M+H):504;LC保持時間:1.69分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.87-5.77 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
メチル (R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾエート
実施例318(50mg,97μmol)およびPd/Cl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8mg,9.7μmol)のの攪拌DMF(0.5mL)溶液を、一酸化炭素を用いて減圧下で流出、次いで再充填を2回繰り返した。TEA(41μL,0.29mmol)およびMeOH(39μL,0.97mmol)を加えた。該混合物を、再度一酸化炭素を用いて減圧下で流出、次いで再充填を2回繰り返した。該反応チューブを密封し、マイクロ波処理により100℃で1時間加熱した。生じた混合物を10% LiCl(4mL)で処理し、濾過した。該固形物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(4gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc−ヘキサン)、メチル (R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾエート(18.6mg,収率39%)を得た。LC/MS(M+H):495;LC保持時間:2.08分(方法A).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド
中間体418A:(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸
1M NaOH溶液(250μL,250μmol)を、実施例415(15mg,30μmol)のMeOH(0.5mL)溶液に加え、該混合物を室温で4時間攪拌した。該溶媒を留去した。生じた白色残渣をHCl溶液(0.25mLの1M HClを4mLの水で希釈)でトリチュレートし、続いて濾過した。該固形物を水(2mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(10.4mg,22μmol,収率71%)を得た。LC/MS(M+H):481;LC保持時間:0.66分(方法C).
中間体418A(5mg,10.4μmol)、EtOH中の8M メタンアミン(13μL,104μmol)およびBOP(8mg,18μmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。生じた混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:20−60% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(2.9mg,収率56%)を得た。LC/MS(M+H):494;LC保持時間:1.71分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 2.71 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
中間体416A(5mg,10.4μmol)、MeOH中の2M ジメチルアミン(0.052mL,104μmol)およびBOP(8mg,18μmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。生じた混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:20−70% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド(3.8mg,収率72%)を得た。LC/MS(M+H):508;LC保持時間:1.72分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br. s., 2H), 8.73 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.83 (br. s., 3H), 1.90 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (br. s., 6H).
(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例408の2ステップ合成の一般的な手順に従って、実施例320(17mg,30μmol)を(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(3.4mg,収率20%)に変換した。LC/MS(M+H):545;LC保持時間:1.90分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.67-6.40 (m, 1H), 5.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体419A:(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体419Aは、実施例318(50mg,97μmol)を(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(31mg,収率59%)に代えることによって、実施例411の一般的な手順に類似する手順に従って調製した。LC/MS(M+H):533;LC保持時間:0.93分(方法C).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(中間体419A,15mg,28μmol)のMeOH(0.28mL)−THF(0.28mL)溶液を、L−アスコルビン酸(2mg,11μmol)、アジ化ナトリウム(2mg,31μmol)、硫酸銅(II)(0.9mg,5.6μmol)および炭酸カリウム(7mg,51μmol)の水溶液(0.14mL)に加えた。該混合物を、室温で24時間攪拌した。粗生成物の2/5(約11.2μmol)を濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件B:グラジエント:10−50% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.5mg,収率25%)を得た。LC/MS(M+H):504;LC保持時間:1.79分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.78 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.57 (br. s., 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(420)および(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(421)
5−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオンのジアステレオマー
中間体422A:(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例330の合成に類似する手順に従って、実施例318(100mg,194μmol)を(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(60mg,収率67%)に変換した。LC/MS(M+H):463;LC保持時間:0.77分(方法C).
中間体407Aに類似する手順に従って、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(60mg,130μmol)を(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒド(48mg,収率80%)に変換した。LC/MS(M+H):465;LC保持時間:0.71分(方法C).1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 5.48-5.37 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H).
中間体422Bからのアルデヒド化合物(10mg,22μmol)、シアン化ナトリウム(1.3mg,26μmol)および炭酸水素ナトリウム(4.59mg,0.058mmol)の攪拌EtOH(0.4mL)−水(0.1mL)溶液を、密封した安全バイアル内で90℃で50分間加熱した。反応混合液をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:15−55% Bで25分間、続いて100% Bで5分保持)、部分的に分離された2種類のジアステレオマーを得た。第1ジアステレオマーについての分析データ(1.3mg,収率11%、第2ジアステレオマーが〜10%混入):LC/MS(M+H):535;LC保持時間:1.40分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.21 (m, 2H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.77 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.57 (s, 6H).第2ジアステレオマーについての分析データ(1.5mg,収率12%、第1ジアステレオマーが〜50%混入):LC/MS(M+H):535;LC保持時間:1.40分(方法A).2種類の生成物ピークの絶対立体化学は調べなかった。
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒド(中間体422B,10mg,22μmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.8mg,26μmol)のEtOH(0.5mL)溶液を、室温で18時間攪拌した。該溶液の半分(約11μmol)をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:30−70% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒド オキシム(2mg,収率40%)を得た。LC/MS(M+H):480;LC保持時間:1.87分(方法A);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.16 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体425A:3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルフィン酸
DMSO(1mL)中の実施例318(30mg,58μmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4mg,5.8μmol)、ピロ亜硫酸カリウム(26mg,116μmol)、ギ酸カリウム(11mg,128μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(21mg,64μmol)および1,10−フェナントロリン(3mg,17μmol)の溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを70℃で9.5時間加熱した。生じた混合物の1/3(約19.3μmol)を次の工程で用いた。
ヨードメタン(13mg,87μmol)を、該粗反応溶液の1/3(中間体425A,約19.3μmol)に加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件B:グラジエント:10−50% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩(1.8mg,収率13%)を得た。LC/MS(M+H):515;LC保持時間:1.81分(方法A).
(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(26mg,2.33μmol)を、中間体425Aの粗溶液の残りの2/3(約38.7μmol)に加え、該混合物を室温で16時間攪拌した。該混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件B:グラジエント:0−40% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド,TFA塩(0.7mg,収率3%)を得た。LC/MS(M+H):516;LC保持時間:1.50分(方法A).
メチル (R)−3−((3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)スルホニル)プロパノエート
実施例318(20mg,39μmol)、ナトリウム 3−メトキシ−3−オキソプロパン−1−スルフィネート(20mg,116μmol)およびヨウ化銅(I)(22mg,116μmol)のDMSO(0.5mL)溶液を、密封した安全バイアル内において120℃で4.5時間加熱した。生じた混合物をMeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液を、プレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:20−60% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−メチル 3−((3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)スルホニル)プロパノエート(3mg,収率13%)を得た。LC/MS(M+H):587;LC保持時間:1.87分(方法A).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.44 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.86-5.78 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H).
(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
実施例318(50mg,97μmol)、エチル 3−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(75mg,175μmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(7mg,10μmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を、窒素を用いて減圧下で流出し、再充填を2回繰り返した。該密封チューブを90℃で17時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を二等分に分けた。1M NaOH溶液(0.5mL,0.5mmol)を該反応混合物の半分量(約48.5μmol)に加えた。生じた溶液を室温で1時間攪拌し、MeOH(1mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:10−50% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.9mg,収率3%)を得た。LC/MS(M+H):547;LC保持時間:1.42分(方法A).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br. s., 2H), 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 1.69 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.56 (br. s., 6H).
(R)−2−(5−(4−((1−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(429)および(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(430)
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オールおよび(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)−4,5−ジヒドロピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例431についての分析データ:LC/MS(M+H):481;LC保持時間:0.66分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合液) δ 8.84 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.11 (dd, J=10.3, 8.4 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H).
実施例432についての分析データ:LC/MS(M+H):483;LC保持時間:0.56分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合液) δ 8.00-7.95 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H),7.52 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.14 (dd, J=10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),5.87 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.82 (d, J=6.6 Hz,3H), 1.56 (s, 6H).
2−(5−(3−クロロ−4−(((1R)−1−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例431の合成に類似する手順に従って、(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタノン(中間体408A,15mg,31μmol)を、2−(5−(3−クロロ−4−(((1R)−1−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール,TFA塩のジアステレオマー混合物に変換した(5.4mg,収率26%)。LC/MS(M+H):495;LC保持時間:0.69分(方法C).1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合液) δ 8.81 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.08 (dd, J=10.3, 8.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.79 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.37 (dd, J=11.1, 6.5 Hz, 3H).
2−(5−(4−(((1S)−1−(5−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体434A:tert−ブチル (1−(3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)カルバメート
酸化オスミウムの2.5wt% t−BuOH溶液(27μL,2.7μmol)を、tert−ブチル (4−クロロベンゾイル)オキシカルバメート(25mg,93μmol)のアセトニトリル(0.25mL)溶液に加えた。室温で10分間攪拌し、得られた溶液を、実施例352(34mg,66μmol)のアセトニトリル(0.25mL)懸濁液に加え、続いて水(0.1mL)を加えた。生じた混合物を室温で16時間攪拌した。別のバイアルに、さらなる量のt−BuOH中の2.5wt% 酸化オスミウム(127μL,12.7μmol)を、tert−ブチル (4−クロロベンゾイル)オキシカルバメート(25mg,93μmol)のアセトニトリル(0.25mL)溶液に加えた。室温で1時間攪拌し、この溶液を該反応混合物に加えた。8日後、該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(4gのISCOカートリッジ、0−100% EtOAc/ヘキサン、続いて0−10% MeOH/CH2Cl2)、tert−ブチル (1−(3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(14mg,収率33%)を得た。アミノヒドロキシル化反応の位置化学は暫定的に割り当てた。LC/MS(M+H):646;LC保持時間:0.77分(方法C).
HClの4Mジオキサン溶液(0.25mL,1mmol)を、tert−ブチル (1−(3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(中間体434A,12.3mg,19μmol)のCH2Cl2(0.25mL)溶液に加えた。室温で30分間攪拌し、該混合物をMeOH(1.5mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブLC/MSにより精製して(条件A:グラジエント:15−55% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持)、2−(5−(4−(((1S)−1−(5−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(5.2mg,収率50%)を得た。LC/MS(M+H):546;LC保持時間:1.37分(方法A)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (br. s., 2H), 8.48-8.41 (m, 1H), 8.36 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 1H), 6.62-6.10 (m, 2H), 4.95 (dt, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
実施例316(20mg,38μmol)、K2CO3(16mg,113μmol)、および塩化銅(II)(1.4mg,10.4μmol)のエチレングリコール(0.5mL,9mmol)懸濁液を、密封した安全バイアル内において130℃で20時間加熱した。生じた混合物をプレパラティブHPLCにより精製して(条件C:グラジエント:0−100% 溶媒Bで10分間、続いて100% Bで5分保持)、不純物を含む生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して(2x4gのISCOカートリッジ、0−10% MeOH/CH2Cl2)、(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(3.1mg,収率15%)を得た。LC/MS(M+H):511;LC保持時間:0.71分(方法C).1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 2H), 8.05 (dd, J=5.4, 3.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.82 (dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 4.74 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.96 (q, J=3.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J=1.6 Hz, 6H).
(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)酢酸
デス・マーチンペルヨージナン(6.4mg,0.015mmol)を、実施例323(6.7mg,0.014mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に加えた。室温で1.5時間攪拌し、飽和NaHCO3(2mL)を加えた。生じた混合物を0.5時間激しく攪拌した。有機層を分離し、濃縮した。生じた固形残渣をリン酸二水素ナトリウム(8.12mg,0.068mmol)、亜塩素酸ナトリウム(6.12mg,0.068mmol)、および2−メチル−2−ブテンの2M THF溶液(0.237mL,0.474mmol)と混合した。室温で1時間攪拌し、該混合物をMeOH(1.5mL)で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブ逆相HPLCにより精製して(条件C、0−100% 溶媒Bで10分間、続いて100% Bで2分保持)、(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)酢酸,TFA塩(2.3mg,収率23%)を得た。LC/MS(M+H):509;LC保持時間:0.68分(方法C);1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合液) δ 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J=10.4, 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。下記の例示される生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
DMSOで逐次希釈された試験化合物を、0.004μM〜25μMの最終濃度でアッセイプレート(LABCYTE,Cat#LP−0200)中に入れた。アッセイ緩衝液[DMEM,4.5g/l グルコース(Gibco,Cat.21063−029),10% FBS(Sigma,F4135)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco,Cat.15140−122)、1% 抗−抗体(Anti-Anti)(Gibco,Cat.15240−112)、および2mM L−グルタミン(Gibco,Cat,25030−081)]中のTNFα(最終濃度0.5ng/mL)またはCD40L(最終濃度30ng/mL)を、該アッセイプレートに加えた。37℃および5% CO2で30分間前もってインキュベートし、NF−kB駆動性分泌アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含有するHEK−Blue(登録商標)−CD40L細胞(INVIVOGEN,Cat.Code hkb−cd40)を、該アッセイプレートに1ウェルあたり20,000細胞の密度で播いた。次いで、このプレートを37℃および5% CO2で18時間インキュベートした。分泌されたアルカリホスファターゼ発現を、製造業者の説明書に従ってQUANTI−Blue(登録商標)(INVIVOGEN,Cat.Code rep−qb1)を用いて測定し、該アッセイプレートを620nmでPerkinElmer Envisionを用いて読み取った。
Claims (11)
- 式(I):
[式中:
Aは、CR1またはNであり;
Bは、CR3またはNであり;
Dは、CR4またはNであるが、
A、B、およびDのうちの0または1個が、Nであり;
Xは、−NR8−であり;
L1は、結合または−CH2であり;
L2は、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2F)−、−CH(CHF2)−、−CH(CF3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH2F)−、−CH(CH2CHF2)−、−CH(CH2CF3)−、−CH(CH2CH2OH)−、−CH(CH2N(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2OH)−、−CH(CH2CH=CH2)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(シクロプロピル)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2F)−、−CH(CH3)CH2CH2−、または−CH(CH3)CH2C(OH)(フェニル)−であるが、
但し、R5がHまたは−CH3である場合、L1およびL2のうちの少なくとも1つは、結合ではなく;
Zは、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、フェニル、イミダゾリル、インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチオフェニルから選択される環基であって、前記環基は、0〜3個のRaで置換されており;
R1は、H、またはFであり;
R2は、
(i)F、Cl、またはBr;あるいは
(ii)ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、0〜3個のR1aで置換されており;
R3は、H、F、またはClであり;
R4は、H、F、またはClであり;
R5は、H、−CH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2N3、−C(O)OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)OCH2CH3、−CH2NH(ジメチルフェニル)、−C(O)NH(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、または−CH2O(ピリジニル)であり;
R6は、F、またはClであり;
R8は、H、−CH3、または−CH2CH3であり;
各R1aは、独立して、F、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)(OH)CH2OH、−C(CH2F)2OH、−C(CH3)2NHC(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)OH、−CH(C(O)OCH3)CH2NH2、−CH(CH2OH)NHC(O)CH3、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH2C(O)OH、−CH2CH(NH2)C(O)OH、−CH2NH(CH2CH3)、−CH2NHC(O)CH3、−CH2NHC(O)NH2、−CH(OH)CH2NH(CH3)、−NH(CH3)、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHCH(CH2OH)2、−NHCH2C(O)NH2、−NHCH2C(O)OH、−NHCH(CH3)C(O)NH2、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−N(CH3)C(O)CH=CH2、−OCH2CH3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH(CH3)、−CH2(アゼチジニル)、−CH2(ピペラジニル)、−CH2(ブトキシカルボニルピペラジニル)、−CH(OH)(シクロプロピル)、−CH(OH)CH2(モルホリニル)、−CH(OH)CH2(カルボキシピロリジニル)、−NH(カルバモイルシクロプロピル);−OH、−NH2、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−NHS(O)2CH3、−CH2OH、−C(O)OH、および−C(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキル;ヒドロキシブタノニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、メトキシカルボニルピロリジニル、ヒドロキシプロピルピロリジニル、ヒドロキシピラニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオピラニル;−NH2、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−C(CH3)2OH、および−C(O)OCH2CH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたピペリジニル;−CH2OH、−CH2CN、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OCH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NH2、−CH2C(O)NHS(O)2CH3、−CH2C(O)NHCH2C(O)OH、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、−CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、−C(O)OH、−C(O)CH(CH3)OH、−C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、−C(O)CH(NH2)CH2OH、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CH、−CH2(テトラゾリル)、およびピロリジノニルから選択される0もしくは1個の置換基で置換されたピペラジニル;ピペラジノニル、カルボキシメチルピペラジノニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、またはピリジニルであり;ならびに
各Raは、独立して、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH=CH2、−C≡C(フェニル)、−CF3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−C(CH3)(OH)CH2OH、−CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH2NH2、−CH(NH2)CH2OH、−CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2CH2C(O)NH2、−CH2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、−C(O)(ピラゾリル)、−C(O)(ピリジニル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−CH=NOH、−OCHF2、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2C(O)OH、−OCH=CH2、−NH2、−NHC(O)OC(CH3)3、−NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、−S(O)CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、S(O)2(メチルピラゾリル)、オキサゾリジノニル、シクロペンテニル、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、イミダゾリノニル、メチルイミダゾリル、インドリル、モルホリノニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル;F、Cl、−CN、−CH3、−NH2、−OCH3、および−OC(O)C(CH3)3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル;−CH3、−CH2CH3、−CHF2、−CF3、−C(O)OH、−CH2C(O)OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2(フェニル)、および−CH2CH2(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたピラゾリル;−CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−C(O)(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたピリジニル;あるいは−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される0〜1個の置換基で置換されたピリミジニルである]
で示される化合物またはその塩。 - Aが、CR1;
Bが、CR3;ならびに
Dが、CR4である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - L1が、結合であり;
L2が、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2F)−、−CH(CHF2)−、−CH(CF3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH2F)−、−CH(CH2CHF2)−、−CH(CH2CF3)−、−CH(CH2CH2OH)−、−CH(CH2N(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2OH)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(シクロプロピル)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(C(CH3)2F)−、または−CH(CH3)CH2CH2−であり;
Zが、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、またはピリジニル、ピリミジニルから選択される環基であって、各々が、F、Cl、Br、−CN、−OH、C1−2アルキル、−CF3、−CH=CH2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2C(O)OH、−CH(NH2)CH2OH、−CH2(フェニル)、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)OH、−CH2CH2C(O)NH2、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2CH2OH、−OCH2C(O)OH、−OCH=CH2、−C≡C(フェニル)、−CH=N−OH、−C(O)OH、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)(ピラゾリル)、−C(O)(ピリジニル)、−NH2、−CH2NH2、−NHC(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、−S(O)2(メチルピラゾリル)、シクロペンテニル、フェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、アミノフェニルブトキシカルボニルフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリジノニル、インドリル、メチルイミダゾリル、イミダゾリノニル、イミダゾリジン−2,4−ジオニル、ピラジニル、ピリダジニル、メチルピリダジニル、ジメトキシピリダジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、モルホリニル、モルホリノニル、メチルトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、−CH3、−CH2CH3、−CHF2、−CF3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2C(O)OH、−CH2(フェニル)、−C(O)OH、および−CH2CH2(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたピラゾリル;−NH2、−N(CH3)2、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3、シクロプロピル、およびモルホリニルから選択される0〜1個の置換基で置換されたピリミジニル;あるいは−CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−C(O)(モルホリニル)から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されたピラゾリルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R2が、ジヒドロピリジノニル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、各々が、0〜3個のR1aで置換されており;ならびに
R8が、H、−CH3、または−CH2CH3である、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - 3−クロロ−N−(2,5−ジメチルフェニル)−2−(((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(2);5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(3);2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(4);エチル 3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボキシレート(5);2−(5−(3−クロロ−4−((2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(10);2−(5−(3−クロロ−4−((フェニルアミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(11);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(ジメチルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(12);(S)−(4−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ベンジル)グリシン(13);メチル (S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(14);(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(15);(S)−2−(4−(4−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸(16);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(17);4−(5−(3,8−ジクロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(18);3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(19);3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(20);2−(4−(3,8−ジクロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(21);4−(3,8−ジクロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(22);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(23);6−(1−((3−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(24);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアミド(25および26);6−(1−((3−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアミド(27);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロピコリンアミド(28);(R)−3−クロロ−6−(4−((エチルアミノ)メチル)フェニル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(29);(R)−6−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)フェニル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(30);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸(31);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(32);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−メチルキノリン−2−カルボキサミド(33);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N,N−ジメチルキノリン−2−カルボキサミド(34);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−フェニルキノリン−2−カルボキサミド(35);3−クロロ−6−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−(ピリジン−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド(36);6−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(37);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロ−N−フェニルピコリンアミド(38);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N−エチル−5−フルオロピコリンアミド(39);5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(40);5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(41);5−(2−(アジドメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(42);5−(2−(アミノメチル)−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリノニトリル(43);2−(5−(3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(44);2−(4−(5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(45);2−(4−(5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(46);1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(49);2−(5−(3−クロロ−4−((1−シクロブチルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(50);2−(5−(3−クロロ−4−((2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(51);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(52);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(53);2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(55);2−(5−(4−((4−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(56);2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(57);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−シクロヘキシルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(58);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−シクロヘキシルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(59);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−クロロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(62);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−en−1−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(63);2−(5−(4−((1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(64);2−(5−(3−クロロ−4−((エチル(フェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(66);2−(5−(3−クロロ−4−(((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(67);2−(5−(3−クロロ−4−((エチル(2−フルオロフェニル)アミノ)メチル)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(68);1−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(69);2−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタン−1−オール(70);2−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1,3−ジオール(71);4−(5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(72);3−((5−(2−アミノ−3−クロロ−4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(73);(S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−カルボン酸(74);(S)−4−アミノ−1−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(75);(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)酢酸(76);2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エ
チル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)酢酸(77);(S)−2−(1−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(78);(S)−4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(79);(S)−1−((5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(80);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)酢酸(81);(R)−2−(1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(82);((R)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(83);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(84);((R)−4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル)メタノール(85);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(86);((S)−4−(5−(3−クロロ−4−(((S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(87);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(88);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド(89);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド(90);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)アセトアミド(91);(S)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(92);(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(93);(S)−3−アミノ−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(94);(S)−3−アセトアミド−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(95);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(96および97);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(98);メチル (S)−3−アミノ−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(99);2−アミノ−2−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1−オール(100);(R)−N−(4−アミノブチル)−5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピコリンアミド(101);(R)−6−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(102);(S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(103);(R)−3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(104);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−エチルピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(105);3−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−1,2−ジオール(106);1−((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(107);1−((R)−3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン(108);メチル (S)−3−アセトアミド−2−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(109);(R)−N−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ベンジル)アセトアミド(110);(R)−N−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)メタンスルホンアミド(111);3−(4−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(112);(R)−N−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)アセトアミド(113);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−オン(114);3−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン酸(115);2−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン酸(116);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(117);(R)−6−(4−(1−アミノシクロブチル)フェニル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(118);(R)−3−アミノ−3−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブタン−1−オール((119);(R)−1−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)シクロペンタン−1−オール(120);(1R,2R)−1−(5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール(121);6−ブロモ−3,8−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(122);(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(123);(R)−N−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルアクリルアミド(124);(R)−1−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン(125);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−ビニルピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(126);1−(6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(127);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリン酸(128);6−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロピコリンアミド(129);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(130);(R)−N−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(131および132);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(フラン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(133);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,3,3−トリメチルシクロペンタ−1−エン−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(134);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−モルホリノフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(136);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(137);4−(2−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒ
ドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−2−メチルイソキノリン1(2H)−オン(138);2−(5−(3−クロロ−4−((1−シクロペンチルプロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(140);2−(5−(3−クロロ−4−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ブタン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(141);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(142);3−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルブタン−1−オール(143);2−(5−(4−((1−(1H−インドール−4−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(144);2−(5−(3−クロロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(145);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(146);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(147);2−(5−(3−クロロ−4−((4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(148);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジメチルフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(149);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(150);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(151);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(152);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−クロロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(153);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(154);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(155);2−(5−(3−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(156);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(157);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(158);2−(5−(3−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(159);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(160);2−(5−(3−クロロ−4−((1−フェニルシクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(161);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(162);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(163);2−(5−(3−クロロ−4−((2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(164);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3,3−トリフルオロ−1−フェニルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(165);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(166);3−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(167);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(168);2−(5−(3−クロロ−4−((3,3,3−トリフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(169);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(170);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(171);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(イソチアゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(172);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリミジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(173);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(イソオキサゾール−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(174);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(175);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(176);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(177);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(178);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(179);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(182);2−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(183);2−(5−(3−クロロ−4−((2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(185);5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)−N−メチルピコリンアミド(186);2−(4−(5−(4−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−3−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(187);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(188);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(189);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(190);2−(5−(3−クロロ−4−((シクロプロピル(2−フルオロフェニル)メチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(191);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(フラン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(192);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(193);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(194);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(195);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チオフェン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(196);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(197);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(198);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(199);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(200);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(201);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(202);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(203);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(フラン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(204);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(205);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(オキサゾール−4−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(206);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(207);(S)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオ
ロ−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(208);2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(209);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(210);2−(4−(3−クロロ−4−((1−(チアゾール−5−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(211);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(212);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−6−メチル−8−((1−フェニルエチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(213);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(214);(R)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(215);2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(3−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(216);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(217);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(218);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(219);(R)−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)メタノール(220);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)キノリン−4−アミン(221);(R)−3−クロロ−6−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(222);(R)−3−クロロ−6−(2−エチルピリミジン−5−イル)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(223);メチル (R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート(224);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド(225);(R)−4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(226);(R)−3−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)オキセタン−3−オール(227);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(228);2−(5−(3−クロロ−4−((2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(229);2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(230);2−(4−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(232);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル(233);(R)−6−(2−(4−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(237);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((3−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(238);±2−(5−(8−((1−(3−アミノフェニル)エチル)アミノ)−7−クロロ−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(239);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(ホモキラル)(241);2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(242);エチル−1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(243);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(244);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(245);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(246);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(247);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(248);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(249);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(250);4−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(251);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(252);2−(5−(3−クロロ−5−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(253);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(254);5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(255);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(256);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(257);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(258);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジオール(259);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(260);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(261);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(262);(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)(シクロプロピル)メタノール(263);(1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(264);(1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(265);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸(266);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(267);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(268);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−7−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(269);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−7−フルオロキノリン−6−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(270);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(271);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(272);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(273);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−
フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(274);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(275);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)−2−モルホリノエタン−1−オール(276);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(277);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(278);2−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(279);(R)−2−(4−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸(280);メチル 1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(281);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボン酸(282);2−(1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)プロパン−2−オール(283);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−オール(284);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(285);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(286);4−(5−(7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(287);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−モルホリノエタン−1−オール(288);4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(289);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(290);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(291);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール(292);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メトキシプロパン−2−オール(293);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール(294);4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンe−1−カルボン酸(295);2−(5−(3,5−ジクロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(296);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(297);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(298);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(299);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(300);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(301);(R)−3−(1−((3−クロロ−8−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(302);(R)−3−(1−((3−クロロ−8−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(303);(R)−(2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アセチル)グリシン(304);(S)−2−(4−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−8−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(305);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−2−メチル−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(306);2−(5−(3−クロロ−8−フルオロ−4−((1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(307);±2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(308);2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(309);4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(310);3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチル−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(311);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(312);(R)−3−(1−((3−クロロ−2−メチル−6−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(313);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(316);2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2,5−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(317);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(318);(R)−2−(5−(4−((1−(3−ブロモフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(319);(S)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(320);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(321);(R)−2−(5−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−フェニルエチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(322);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(323);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(324);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(325);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(326);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(327);(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(328);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(329);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(330);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(331);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(4−フルオロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(332);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(333);(
R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(334);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(335);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(336);tert−ブチル (R)−4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(337);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(338);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(339);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(340);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピラジン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(341);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(342);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(343);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(344);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(345);(R)−2−(4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(346);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(チアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(347);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(348);(R)−1−(4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(349);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(350);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(351);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(352);(S)−メチル 3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(354);tert−ブチル (R)−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(359);(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(360);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(361);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(362);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)ピロリジン−2−オン(363);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(364);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(365);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(366);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(367);(R)−2−(5−(4−((1−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(368);(R)−4−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)モルホリン−3−オン(369);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(370);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(371);(S)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(372);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(373);(R)−2−(5−(4−((1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(374);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(375);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(376);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(377);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(378);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(379);(S)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(380);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(381);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(382);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(383);エチル (R)−3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−2−カルボキシレート(384);(R)−3−クロロ−4−((1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(385);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(386);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(387);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(388);(R)−2−(4−(5−(4−((1−(5−カルバモイル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピ
リミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(389);(S)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(390);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(391);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(392);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(393);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(394);(R)−4−((1−(5−カルバモイル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−N−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−カルボキサミド(395);(R)−2−(5−(4−((1−(5−ベンジル−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(396);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(397);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(398);3−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(399);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(400);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(401);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(402);2−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1,2−ジオール(403);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(404);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノール(405);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(406);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(407);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール、TFA塩(408);(R)−1−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1−オン(409);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(410);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(フェニルエチニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(411);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(412);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(413);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(414);メチル (R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾエート(415);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N−メチルベンズアミド(416);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド(417);(S)−2−(5−(3−クロロ−4−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(418);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(419);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(420);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(421);5−(3−((R)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(422および423);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム(424);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(425);(R)−3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(426);メチル (R)−3−((3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)スルホニル)プロパノエート(427);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(428);(R)−2−(5−(4−((1−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(429);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(430);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(431);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)−4,5−ジヒドロピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(432);2−(5−(3−クロロ−4−(((1R)−1−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(433);2−(5−(4−(((1S)−1−(5−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(434);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(435);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)酢酸(436);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(437);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)フェノキシ)酢酸(438);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)酢酸(439);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(440);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−
2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(441);(R)−2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(442);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(443);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(444);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパンアミド(445);(R)−3−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸(446);(R)−3−(1−((3−クロロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(447);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(448);(R)−5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(449);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(450);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(451);(R)−N−(1−(5−アリル−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(452);3−クロロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(453);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(454);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(455);(R)−6−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(456);(R)−N−(1−(5−(アリルオキシ)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(457);(R)−3−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェノキシ)プロパン−1−オール(458);(R)−3−クロロ−N−(1−(4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)キノリン−4−アミン(459);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(460);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(461);(R)−3−クロロ−N−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(462);3−クロロ−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(463);(R)−3−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(464);(R)−1−(4−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(465);(R)−N−(1−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(466);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(467);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(468);(R)−2−(5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(469);N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−アミン(470);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(471);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(472);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(473);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(474);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(475);(S)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(476);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メチルピリダジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(477);(R)−N−(1−(5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(478);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(479);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(480);(R)−N−(1−(5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(481);N−(1−(4−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)アセトアミド(482);(R)−1−(1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)ウレア(483);4−(5−(3−クロロ−4−((1−(3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(484);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロ安息香酸(485);(R)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(486);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(487);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(488);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(489);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(ピラジン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(490);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(491);1−(3−((S)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(492);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(493);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(494);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(495);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(496);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンズアミド(497);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(498);(S)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロエチル)−4−フルオロベンゾニトリル(499);(R)−2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−2−メチルキノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(500);(S)−2−(5−(7−クロロ−8−((2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−3−フルオロ−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(501)
;2−(4−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−(チオフェン−2−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(502);2−(4−(3−クロロ−2−メチル−4−((1−(チオフェン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(503);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(504);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(505);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(506);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(507);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(6−エチルピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(508);(S)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(509);(R)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(510);(R)−N−(1−(5−(5−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(511);(R)−N−(1−(5−(2−アミノピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(512);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(513);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピコリノニトリル(514);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリダジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(515);N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−クロロキノリン−4−アミン(516);3−クロロ−N−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)キノリン−4−アミン(517);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(518);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(519);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシニコチノニトリル(520);(R)−N−(1−(5−(5−アミノ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(521);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(522);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(523);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(524);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(525);(R)−N−(1−(3’−アミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(526);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(527);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−インドール−2−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(528);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(529);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(530);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(531);(R)−6−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(532);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(533);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチルキノリン−4−アミン(534);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(535);(R)−3−クロロ−N−(1−(5−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)エチル)キノリン−4−アミン(536);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(537);(R)−N−(1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−4−アミン(538);(R)−3’−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル(539);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−6−(ピリジン−4−イル)キノリン−4−アミン(540);(R)−5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ニコチノニトリル(541);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(チアゾール−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(542);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(543);(R)−3−クロロ−6−フルオロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(544);(R)−3,6−ジクロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(545);(R)−6−ブロモ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(546);(R)−N−(1−(2’−アミノ−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)−3−クロロキノリン−4−アミン(547);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(4−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(548);(R)−3−クロロ−N−(1−(4−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エチル)キノリン−4−アミン(549);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−4−アミン(550);(R)−(5−(3−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン(551);(R)−3’−(1−((3−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル(552);(R)−2−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(553);(R)−2−(3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)アセトアミド(554);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−1,5−ナフチリジン−4−アミン(555);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−2−メチル−1,8−ナフチリジン−4−アミン(556);(S)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(557);(R)−3−クロロ−N−(1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)プロピル)キノリン−4−アミン(558);(S)−3−クロロ−N−(2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−(ピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)キノリン−4−アミン(559);(R)−4−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−7−フルオロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(560);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−2−メチル−6−(2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(561);4−(5−(4−((1−(6−アミノ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アミノ)−3−クロロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(562);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(563);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(564);((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン(565);2−(5−(3−クロロ−4−(((S)−1−((S)−1−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(567);(R)−2−((1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)シクロブチル)アミノ)エタン−1−オール(568);(R)−1−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ベンジル)ウレア(569);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロフェニル)エタン−1,2−ジオール(570);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−6−メチル−8−((1−(3−ビニルフェニル)エチル)アミノ
)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(571);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(572);(R)−1−((5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロプロパン−1−カルボキサミド(587);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(588);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(589);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(590);2−((5−(3−クロロ−4−(((R)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパンアミド(591);N−(2−(4−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)プロパン−2−イル)アセトアミド(592);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(593);(R)−2−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(594);2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール(595);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(596);1−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(597);3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(4−(モルホリン−3−イル)フェニル)キノリン−4−アミン(598);3−(1−((3−クロロ−6−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)−7−フルオロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(599);1−(4−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)エタン−1−オール(600);3−(1−((3−クロロ−6−(4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)−7−フルオロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(601);4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(602);1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン(603);(2S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン(604);(3S)−3−アミノ−4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(605);(2R)−2−アミノ−1−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−オン(606);(3R)−3−アミノ−4−(4−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブタン酸(607);3−クロロ−7−フルオロ−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチル)−6−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−アミン(608);1−(2−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボン酸(610);(1R,5S,8r)−3−(5−(3−クロロ−7−フルオロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(611);または2−(5−(4−((1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−3−クロロ−8−フルオロキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(612)である、化合物またはその塩。 - 1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(573);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(3−ビニルフェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(574);1−(3−((R)−1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)フェニル)エタン−1,2−ジオール(575);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(576);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(577);(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)アミノ)−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(578);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(579);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(580);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド(581);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロ安息香酸(582);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(583);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンズアミド(584);(R)−2−((5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)アセトアミド(585);(R)−3−(1−((3−クロロ−7−フルオロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,5−ナフチリジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−フルオロベンゾニトリル(586);または(R)−2−(5−(7−クロロ−3−フルオロ−8−((1−(2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)エチル)アミノ)−6−メチル−1,5−ナフチリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(613)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- (S)−2−(5−(3−クロロ−4−(1−(2−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(234);または(2−(4−(5−(3−クロロ−4−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−6−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸(235および236)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 2−(4−(6−クロロ−5−((1−(2−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−1,8−ナフチリジン−3−イル)フェニル)プロパン−2−オール(231);または((S)−3−((S)−1−((3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)キノリン−4−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン(566)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 2−(5−(3−クロロ−4−((4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(135);2−(5−(3−クロロ−4−(ヘプタン−2−イルアミノ)キノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(139);1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2,4−ジメチルペンタン−1−オール(355);±1−(3−クロロ−6−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−メチルキノリン−4−イル)−2−メチルペンタン−1−オン(356);または2−(5−(4−(1−アミノ−2−メチルペンチル)−3−クロロ−2−メチルキノリン−6−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(357および358)である、化合物またはその塩。
- 炎症または自己免疫疾患の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎から選択される疾患の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風、および痛風関節炎から選択される疾患の治療剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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