JP2014508183A - ６，５−複素環式プロパルギルアルコール化合物及びこれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２及び下付文字ｂは、それぞれ本明細書に前記の意味を有する］の新規な化合物及び式（Ｉ）の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、又はプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物は、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくないか又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に有用である。

Description

発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして詳しくは特に癌並びに炎症性疾患及び障害を処置するのに有用なＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のインヒビターに関する。ＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）はまた、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ１４（ＭＡＰ３Ｋ１４）としても知られており、そしてセリン／トレオニンキナーゼであり、かつＭＡＰＫファミリーの一員である。これは当初、ツーハイブリッドスクリーン法においてＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子２（ＴＲＡＦ２）の結合パートナーとして同定された［Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385:540-4を参照のこと］。ＮＩＫの過剰発現は、ＮＦ−ｋＢの活性化をもたらし、そしてキナーゼ活性を欠くＮＩＫのドミナントネガティブ型は、ＴＮＦ及びＩＬ−１処理に対する反応におけるＮＦ−ｋＢ活性化を阻害することができた。よってＮＩＫは、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の重要な構成要素として同定されている。科学的研究により、癌細胞においてＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路をブロックすると、このような細胞の増殖を停止させ、これらを死滅させ、及び／又は他の抗癌療法の作用に対するこれらの感受性を高めることが証明されている。更には、研究により、ＮＦ−κＢは、炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御し、そしてＮＦ−ｋＢシグナル伝達は、特に慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎、喘息のような、多くの炎症性疾患において慢性的に活性であることが証明されている。したがって、ＮＩＫを阻害し、ひいてはＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくないか又は過剰な活性化を阻害、弱化及び／又は緩和することができる有機化合物は、このようなＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくないか又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に治療的有用性を有することができる。

発明の要約
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物を提供する。式中、Ｙは、窒素であり、かつ下付文字ｂは、整数０であるか、又はＹは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１である。Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨである。Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキレン−３〜７員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ２ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘ２ａＲ^ｘ２ｂであり、ここで、Ｒ^ｘ２ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員シクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（６員アリール）及び−（Ｃ_１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）よりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ２ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキルよりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^ｘ２ａ及びＲ^ｘ２ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、これらは場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を更に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する。あるいは、式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって３〜８員シクロアルキル又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、場合によりここに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環が縮合している。独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｈ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ及び−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で置換されており、ここで、Ｘ^ａは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ａは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ａは、下記式：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立にＮ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の少なくとも１個は、ＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシ−、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２よりなる群から選択される］よりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３並びにＲ^３のＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、存在するならば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｂ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）−Ｈ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ及び−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に、場合によって更に置換されている。ここで、Ｘ^ｂは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂは、出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ハロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン及びＣ_１−４ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ４ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群から選択される。Ｒ^４の脂肪族又は芳香族部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｃ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）−Ｈ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＳＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ及び−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃよりなる群から選択される０〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に置換されており、ここで、Ｘ^ｃは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｃは、出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、同じ窒素原子に結合した任意の２個のＲ^ｃ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、又はプロドラッグを提供する。別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、例えば、とりわけ癌、炎症性疾患、自己免疫疾患のような、疾患及び障害の処置における式（Ｉ）の化合物の方法（及び／又は使用）を提供する。別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症性疾患、自己免疫疾患の処置用の医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症性疾患、自己免疫疾患を包含する、疾患及び障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに例えば、ある種の癌及び炎症性疾患及び障害のような、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくないか又は過剰な活性化に関連する疾患及び障害の処置におけるこのような化合物及び組成物の使用方法を提供する。

定義
本明細書に使用されるとき、「アルキル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する（即ち、Ｃ_１−８は、１〜８個の炭素を意味する）、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを包含する。「アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基のことをいう。同様に、「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基のことをいう。このような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級同族体及び異性体を包含する。「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」という用語は、表示される数の環原子を有する炭化水素環（例えば、３〜６員シクロアルキル）であって、完全飽和しているか、又は環の頂点間に１個以下の二重結合を有する環のことをいう。本明細書に使用されるとき、「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式Ｃ_５−１２アルカンなどのような、二環式、多環式及びスピロ環式炭化水素環のことをいうことが意図される。本明細書に使用されるとき、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、これらのモノ及びポリハロゲン化変形態様を包含することが意図される。

「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は別の用語と組合せて、特に断りない限り、所定数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子よりなる、安定な直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合により第４級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。ヘテロ原子のＳｉは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を包む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。「ヘテロアルキル」は、３単位以下の不飽和を含有することができ、またモノ−及びポリ−ハロゲン化変形態様、又はこれらの組合せを包含することができる。例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を包含する。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、表示される数の環原子を有するシクロアルカン環（例えば、５〜６員ヘテロシクロアルキル）のことをいうが、ここで、環原子として、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されており、窒素原子は、場合により第４級化されている。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」の環は、単環式、二環式、スピロ環式又は多環式の環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」の環の非限定例は、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパンなどを包含する。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」基は、１個以上の環炭素又はヘテロ原子により分子の残部に結合していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」は、そのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形態様を包含することができる。

「アルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を例とするような、アルカンから誘導された二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する不飽和型の「アルキレン」のことをいう。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリ−ハロゲン化変形態様を包含することが意図される。

「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−及び−Ｓ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−を例とするような、ヘテロアルキルから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれか又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。「ヘテロアルキレン」という用語はまた、モノ及びポリ−ハロゲン化変形態様を包含することが意図される。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、その従来の意味で使用され、そしてそれぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基のことをいい、更にそのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形態様を包含する。更には、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、そしてまた一緒になってそれぞれが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成することができる。したがって、−ＮＲ^ａＲ^ｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを包含することが意図される。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更には、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１−４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを包含することが意図される。

「アリール」という用語は、特に断りない限り、多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素環を意味し、これは、単環であっても、又は一緒に縮合している複数の環（３個以下の環）であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール環のことをいうが、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されており、そして窒素原子は、場合により第４級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子により分子の残部に結合していてもよい。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを包含するが、一方ヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを包含する。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについてオプションの置換基は、更に以下で説明される許容しうる置換基の群から選択することができる。

上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施態様において、表示される基の置換型及び非置換型の両方を包含する。それぞれのタイプの基に好ましい置換基は、後述される。

アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれる基を包含する）の置換基は、特に限定されないが、０から（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’は、このような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ^’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−ＮＲ'''Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ'''Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、−ＮＲ'''Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を包含する種々の基であってよい。Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、それぞれ独立に、特に、例えば、水素、非置換Ｃ_１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール；１〜３個のハロゲン、非置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ若しくはＣ_１−６チオアルコキシ基で置換されたアリール；又は非置換アリール−Ｃ_１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを包含する基のことをいう。Ｒ’及びＲ”が、同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、この窒素原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することが意図される。ヘテロアルキル、アルキレンを包含するアルキル基の他の置換基は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨを包含するが、ここで、Ｒ’は、上記の置換基を包含する。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれる基を包含する）の置換基が、アルキレンリンカーを含有するとき（例えば、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ”）、このアルキレンリンカーは、更にハロ変形態様を包含する。例えば、リンカー「−（ＣＨ_２）_１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを包含することが意図される。

同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、そして特に限定されないが、一般に、０から芳香環系上の空いた結合価の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、−Ｎ_３、ペルフルオロ−Ｃ_１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'''、−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’、−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を包含する群から選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ_１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立に選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖により環原子に結合している上記のアリール置換基のそれぞれを包含する。アリール又はヘテロアリール基の置換基が、アルキレンリンカーを含有するとき（例えば、−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ”）、このアルキレンリンカーは、更にハロ変形態様を包含する。例えば、リンカー「−（ＣＨ_２）_１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを包含することが意図される。

本明細書に使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することが意図される。

本明細書に使用されるとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子のことをいい、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子のことをいう。

本明細書に使用されるとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物のことをいう。

本明細書に使用されるとき、化学構造中の結合と交差する波線「〜」は、波線結合が化学構造中で分子の残部に、又は分子の断片の残部に連結される原子の結合点を示す。

本明細書に使用されるとき、下付文字の整数範囲が続くカッコ内の基（例えば、Ｘ^ｄ）の表示（例えば、（Ｘ^ｄ）_０−２）は、整数範囲により指定される数の存在を有することができる基を意味する。例えば、（Ｘ^ｄ）_０−１は、Ｘ^ｄ基が、存在しないか、又は１回存在してもよいことを意味する。

「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラリティーの中心を持ち、かつその分子が互いに鏡像でない立体異性体のことをいう。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー法のような高分解能の分析手段下で分離することができる。

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２個の立体異性体のことをいう。

本明細書に使用される立体化学の定義及び慣習は、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994にしたがう。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、それにより様々な立体異性体として存在することができる。特に限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、更にはラセミ混合物のようなこれらの混合物を包含する、本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性体として存在する、即ち、これらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するには、分子のキラル中心周りの分子の絶対配置を表すために、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが使用される。接頭辞のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために利用され、（−）又はｌは、この化合物が左旋性であることを意味している。（＋）又はｄの接頭辞のある化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれることがあるが、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれるが、これは、化学反応又はプロセスに立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、旋光性を欠いている、２種のエナンチオマーの等モル混合物のことをいう。

本明細書に使用されるとき、「互変異性体」又は「互変異性形」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互交換できる、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性体化のような、プロトンの移動を介する相互交換を包含する。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再構成による相互交換を包含する。

本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体のことをいう。溶媒和物を形成する溶媒の例は、特に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを包含する。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体のことをいう。

本明細書に使用されるとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために通常利用される置換基のことをいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基のことをいう。適切な保護基は、アセチル及びシリルを包含する。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基のことをいう。通常のカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを包含する。保護基及びその使用の概要については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。

本明細書に使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、特に限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを包含する。

本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見い出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を包含することが意図される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有するとき、このような化合物の中性型を充分量の所望の塩基と、希釈せずに又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを包含する、第１級、第２級及び第３級アミンの塩を包含する。本発明の化合物が、相対的に塩基性官能基を含有するとき、このような化合物の中性型を充分量の所望の酸と、希釈せずに又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、更には、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩を包含する。また、アルギニンなどのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩が包含される（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換させられる、塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。

化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させて、従来法で親化合物を単離することにより、再生することができる。化合物の親型は、種々の塩型とは、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物性において異なるが、他の点では塩は、本発明の目的には化合物の親型と同等である。

塩型の他に、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、生理条件下で容易に化学変化を受けることによって、本発明の化合物を提供する化合物のことをいう。更には、プロドラッグは、生体外環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくり変換させることができる。

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合により、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。このアミノ酸残基は、特に限定されないが、３文字記号により通常指定される２０種の天然アミノ酸を包含し、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも包含する。

追加のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に略述されるように、ヒドロキシ基を、特に限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に包含される。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル［ここで、アシル基は、特に限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基で場合により置換されている、アルキルエステルであってよいか、あるいはアシル基は、上記のアミノ酸エステルである］としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。更に特定の例は、（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシメチル、1−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基の脱離により生じる基）のような基による、アルコール基の水素原子の置換を包含する。

プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；並びにｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと（これらはそれぞれ、参照することにより本明細書に具体的に取り込まれる）。

更には、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書に使用されるとき、「代謝物」とは、特定化合物又はその塩の体内での代謝により生成する生成物のことをいう。このような生成物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解などにより生じうる。代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、これを検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kgを超える用量）でラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに非経口投与し、代謝が起こるのに充分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を割り当て、そしてその変換生成物を尿、血液又は他の生体試料から単離することにより同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合できる抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析法により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、これらが他にインビボで見つからない限り、本発明の化合物の治療用量決定のための診断検査において有用である。

本発明のある種の化合物は、非溶媒和物で、更には水和物を包含する溶媒和物で存在することができる。一般に、溶媒和物は、非溶媒和物と同等であり、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形又は非晶質形で存在することができる。一般に、全ての物理的形状は、本発明により考慮される使用にとって同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を持つ；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）は全て、本発明の範囲に包含されることが意図される。

本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、非天然の割合の原子の同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、１個以上の原子が、その原子の自然界で通常見られる支配的な原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置換されているという事実を除けば、本明細書に列挙されるものと同一の本発明の同位体標識変形態様を包含する。特定される任意の特別な原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物、及びこれらの使用の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に取り込むことができる典型的な同位体は、^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を包含する。本発明のある同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（^３Ｈ）及び炭素−１４（^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出能のために有用である。重水素（即ち、^２Ｈ）のような重い同位体での更なる置換は、代謝安定性の高さから生じるある種の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の向上又は必要用量の減少）を与えることができ、よって幾つかの状況では好ましいことがある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に、本明細書に後述のスキーム及び／又は実施例に開示される手順と同様の手順にしたがい、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより調製することができる。

「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び／又は予防的処置又は予防策のことをいうが、ここで、その目的は、例えば、癌の発症又は転移のような、望ましくない生理的変化又は障害を予防又は抑制する（減少させる）ことである。本発明の目的には、有益な又は所望の臨床結果は、特に限定されないが、検出可能であろうと検出不能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化（即ち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、病状又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと全体であろうと）を包含する。「処置」はまた、処置を受けない場合の予想生存率と比較した生存率の延長を意味することができる。処置を必要とする者は、既に疾患若しくは障害を持つ者、更には疾患若しくは障害になる傾向がある者、又は疾患若しくは障害を予防すべき者を包含する。

「治療有効量」という句は、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、症状、又は障害を処置又は予防するか、（ii）特定の疾患、症状、又は障害の１種以上の症候を減衰させるか、改善するか、又は排除するか、あるいは（iii）特定の疾患、症状、又は障害の１種以上の症候の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療には、効力は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価及び／又は奏効率（ＲＲ）の決定により測定することができる。免疫疾患の場合には、治療有効量は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患（例えば、乾癬又は炎症性腸疾患）の症候であるか、あるいは急性炎症反応（例えば、喘息）の症候である、アレルギー障害を低下又は軽減させるのに充分な量である。幾つかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく低下させるのに充分な本明細書に記載される化学物質の量である。

「生物学的利用能」という用語は、患者に投与された所定量の薬物の全身の利用能（即ち、血中／血漿レベル）のことをいう。生物学的利用能は、投与剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定値を示す、絶対的な用語である。

「炎症性疾患又は障害」とは、本明細書に使用されるとき、過剰な又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症候、宿主組織の損傷、又は組織機能の消失をもたらす、任意の疾患、障害、又は症候群のことをいうことができる。

「炎症」とは、本明細書に使用されるとき、組織の傷害又は破壊により引き出される、局所的な防御反応のことをいい、これは、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は遮断（封鎖）するのに役立つ。炎症は、白血球の流入及び／又は好中球の走化性と顕著に関連している。炎症は、病原性生物及びウイルスによる感染に、並びに外傷又は心筋梗塞若しくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応のような非感染手段に起因しうる。

「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には無秩序な細胞の成長及び／又は増殖を特徴とする、哺乳動物の生理的状態のことをいうか、又はこれを説明している。「腫瘍」は、１種以上の癌性細胞を含む。癌の例は、特に限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍を包含する。

「自己免疫疾患」とは、本明細書に使用されるとき、組織傷害が、自分の体の構成成分に対する液性又は細胞性反応と関連している、任意の群の障害のことをいう。

化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）：

［式（Ｉ）の化合物中、Ｙは、窒素であり、かつ下付文字ｂは、整数０であるか、又はＹは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１である］を有する。Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨである。Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキレン−３〜７員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ２ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘ２ａＲ^ｘ２ｂであり、ここで、Ｒ^ｘ２ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員シクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（６員アリール）及び−（Ｃ_１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）よりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ２ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキルよりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^ｘ２ａ及びＲ^ｘ２ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、これらは場合により一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を更に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する。あるいは、式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になって３〜８員シクロアルキル又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、そして場合によりここに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環が縮合している。独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｈ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ及び−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で置換されており、ここで、Ｘ^ａは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ａは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ａは、下記式：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立にＮ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の少なくとも１個は、ＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシ−、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２よりなる群から選択される］よりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３並びにＲ^３のＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、存在するならば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｂ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）−Ｈ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ及び−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ３置換基で、それぞれ独立に場合によって更に置換されている。ここで、Ｘ^ｂは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂは、出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ハロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン及びＣ_１−４ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ４ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群から選択される。Ｒ^４の脂肪族又は芳香族部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｃ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）−Ｈ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＳＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ及び−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃよりなる群から選択される０〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に置換されており、ここで、Ｘ^ｃは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｃは、出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、同じ窒素原子に結合した任意の２個のＲ^ｃ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある種の態様において、Ｙは、窒素であり、かつ下付文字ｂは、整数０であるか、又はＹは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１である。Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨである。Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ２ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘ２ａＲ^ｘ２ｂであり、ここで、Ｒ^ｘ２ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員シクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（６員アリール）及び−（Ｃ_１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）よりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ２ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキルよりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^ｘ２ａ及びＲ^ｘ２ｂが、同じ窒素原子に結合するとき、これらは一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を更に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを場合により形成する。あるいは、式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、結合して３〜８員シクロアルキル又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成する。独立に又は結合したときのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｈ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ及び−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で置換されており、ここで、Ｘ^ａは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ａは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ａは、下記式：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立にＮ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の少なくとも１個は、ＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシ−、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２よりなる群から選択される］よりなる群から選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３は、場合により−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^３並びにＲ^３のＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、存在するならば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｂ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）−Ｈ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ及び−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に場合により更に置換されており、ここで、Ｘ^ｂは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ハロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン及びＣ_１−４ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ４ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群から選択される。Ｒ^４の脂肪族又は芳香族部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｃ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）−Ｈ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＳＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ及び−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃよりなる群から選択される０〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に置換されており、ここで、Ｘ^ｃは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｃは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される。式（Ｉ）において、同じ窒素原子に結合した任意の２個のＲ^ｃ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、場合により１〜５個のＲ^Ｒ３置換基で置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｙは、窒素であり、かつ下付文字ｂは、整数０である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｙは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ａは、下記式：

よりなる群から選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^３は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、イミダゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、そしてここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、場合により１〜５個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に更に置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^３は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、そしてここで、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、場合により１〜３個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に更に置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂの少なくとも一方は、水素である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びピリジルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるが、そしてここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂの少なくとも一方は、水素である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、それぞれ水素である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−ＯＨ、−Ｘ^ｂ−Ｈ、−Ｘ^ｂ−ＯＲ^ｂ、−ＯＲ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）_２、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂよりなる群から選択され、ここで、Ｘ^ｂは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−Ｈ、−ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂよりなる群から選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２及び３−メチルオキセタン−３−イル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−よりなる群から選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｘ４ａは、水素、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から選択され、そしてここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に場合により置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｘ４ａは、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、アゼタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びピロリジニルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に場合により置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｘ４ａは、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びピロリジニルよりなる群から選択されるが、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に場合により置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）ＮＨ（ＣＨ_３）、モルホリン−４−イル−（ＣＨ_２）−、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルエチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ_３ＯＣＨ_２−、エトキシ及びシクロプロピルよりなる群から選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^４は、下記式：

よりなる群から選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、結合して３〜６員シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；そしてここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で場合により置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリルよりなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^２及びＲ^１は、結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンよりなる群から選択される３〜６員環を形成するが、ここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、場合により１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^２及びＲ^１は、結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルよりなる群から選択される３〜６員環を形成し、ここで、独立に又は一緒になったときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で場合により置換されている。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、式（Ｉ）は、下記式：

よりなる群から選択される部分式を有する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、式（Ｉ）は、下記式：

よりなる群から選択される部分式を有する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、又は部分式：（S-Ib）、（S-Ic）、（S-Id）、（S-Ie）、（S-If）、（S-Ig）、（S-Ih）、（S-Ii）、（S-Ij）、（S-Ik）、（S-Il）、（S-Im）、（S-In）、（S-Io）、（S-Ip）、（S-Iq）若しくは（S-Ir）を有する式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^１及びＲ^２が結合している炭素は、（Ｓ）立体化学配置を有する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、又は部分式：（S-Iv）、（S-Iw）、（S-Ix）、（S-Iy）、（S-Iz）、（S-Iaa）、（S-Iab）、（S-Iac）、（S-Iad）、（S-Iae）、（S-Iaf）、（S-Iag）若しくは（SI-ah）を有する式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^１及びＲ^２が結合している炭素は、（Ｓ）立体化学配置を有する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、又は部分式：（S-Ib）、（S-Ic）、（S-Id）、（S-Ie）、（S-If）、（S-Ig）、（S-Ih）、（S-Ii）、（S-Ij）、（S-Ik）、（S-Il）、（S-Im）、（S-In）、（S-Io）、（S-Ip）、（S-Iq）若しくは（S-Ir）を有する式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｒ^１及びＲ^２が結合している炭素は、（Ｒ）立体化学配置を有する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において又は式（Ｉ）の化合物の１つ以上の実施態様のある態様において、Ｙは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１であり；Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、結合して３〜６員シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で場合により置換されており；Ａは、下記式：

よりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、イミダゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、場合により１〜５個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に更に置換されており；Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、Ｒ^ｘ４ａは、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びピロリジニルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分は、場合により１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に置換されており；Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシよりなる群から選択される。

１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の表１及び表１．１に提示されるものから選択される化学構造を有する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体化合物を提供する。

化合物の合成
例証目的で、スキーム１〜３は、本発明の化合物、更には重要な中間体を調製するための一般法を示す。個々の反応工程の更に詳細な説明に関しては、後述の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成できることも理解できるだろう。特定の出発物質及び試薬がスキームに描かれ後述されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬で容易に置換できる。更に、後述の方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者には周知の従来の化学を用いて更に変更を加えることができる。

式（Ｉ）の化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（例えば、第１級又は第２級アミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造方法の条件に応じて変化するだろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。このような保護の必要性は、当業者には容易に決定できる。保護基及びその使用の一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下に提示されるスキームにより合成できるが、ここで、「Ｒ」は出現ごとに、独立に非干渉置換基を表し、そしてＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、ＯＴｓなど）を表す。

工程１： ベンゾピラゾール（ｉ）及びヘテロアレーン（ii）は、適切な求核置換条件下で（例えば、アミン塩基、非プロトン性溶媒と共に）結合し、Ｎ−ヘテロアリール化ベンゾピラゾール（iii）を形成する（J.A. Zoltewicz Top. Curr. Chem. 59 (1975), p. 33を参照のこと）。工程２：化合物（iii）は、アルキニルアルコール（iv）と適切な薗頭型パラジウム介在性カップリング条件（Chincilla, C., Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874-922を参照のこと）下で結合させることにより、本発明の化合物、例えば、化合物（ｖ）を形成する。

工程１： ニトロアニリン（vi）及びヘテロアレーン（ii）は、適切な求核置換条件下で（例えば、アミン塩基、非プロトン性溶媒と共に）結合させ、Ｎ−ヘテロアリール化ニトロアニリン（vii）を形成する。工程２：好ましくはアリール環上の脱ハロゲン化を回避する条件下での、化合物（vii）のニトロ官能基の還元により、アミノアニリン（viii）が生成する。工程３：トリホスゲンでのアミノ−アニリン（viii）の処理により、ベンゾイミダゾロン化合物（ix）が生成する。工程４：化合物（ix）とアルキニルアルコール（iv）との薗頭型カップリングにより、本発明のベンゾイミダゾロン化合物、例えば、化合物（ｘ）が生成する。

工程１： アミノアニリン（viii）は、オルトギ酸エステルで処理することにより、ベンゾイミダゾール化合物（xi）が得られる。工程２：化合物（xi）とアルキニルアルコール（iv）との薗頭カップリングにより、本発明のベンゾイミダゾール化合物、例えば、化合物（xii）が生成する。

更なる合成の詳細及び追加の合成手順は、以下の実施例の項に記載されている。

医薬組成物及び投与
上に提供される１つ以上の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、例えば、ＮＩＫ活性を阻害することにより、哺乳動物（例えば、ヒト患者）のＮＦ−ｋＢシグナル伝達活性を阻害するのに使用することができる。

「組成物」という用語は、本明細書に使用されるとき、特定の量の特定の成分を含む生成物、更には特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容しうる」ために、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と併用できなければならず、またそのレシピエントに有害であってはならないことも意図され。

１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物（又は医薬品）を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬品）の製造法を提供する。別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む組成物の、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト患者）への投与法を提供する。

組成物は、適正診療規範に合致するやり方で、処方され、用量決定され、そして投与される。

この文脈において検討される因子は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師には知られている他の因子を包含する。投与すべき化合物の有効量は、このような検討により支配され、そして例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成、又は望ましくない細胞成長（例えば、癌細胞成長）のような、望ましくない疾患又は障害を予防又は処置するのに必要とされる、ＮＩＫ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は哺乳動物の全身に対して毒性がある量を下回るだろう。

一例において、１回あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日に患者体重１kgあたり約０．０１〜１００mg/kg、あるいは例えば、約０．１〜２０mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。１日用量は、ある種の実施態様において、単回の１日用量として、若しくは１日に２〜６回の分割用量にして、又は徐放剤形にして投与される。７０kgの成人の場合に、総１日用量は一般に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整することができる。本化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１回又は２回の投与計画で投与することができる。

本発明の化合物は、任意の便利な投与剤形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどにして投与することができる。このような組成物は、製剤において従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及び更に別の活性物質を含有してもよい。本発明の化合物は、経口投与、局所投与（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内投与、膣内投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、髄腔内投与及び硬膜外投与、並びに鼻内投与、そして局所処置の必要に応じて、病変内投与を包含する、任意の適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与を包含する。

式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、普通には標準的な製剤実務により医薬組成物として処方される。典型的な処方は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者には周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述される。本製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するための、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造において助けとなるための他の既知の添加剤を包含することができる。

適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者には周知であり、そして炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを包含する。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される、手段及び目的に依存するだろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与することが安全と当業者が認識する溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような非毒性の水性溶媒、及び水に可溶性であるか又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びこれらの混合物を包含する。本製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するための、又は医薬製品（即ち、医薬）の製造において助けとなるための他の既知の添加剤を包含することができる。

許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、利用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そしてリン酸、クエン酸及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを包含する酸化防止剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシンのようなアミノ酸；ブドウ糖、マンノース、又はデキストリンを包含する、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、亜鉛（Ｚｎ）−タンパク質複合体）；並びに／あるいはTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を包含する。本発明の活性医薬成分（例えば、式（Ｉ）の化合物）はまた、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）において、又はマクロエマルションにおいて、例えば、コアセルベーション法により、又は界面重合法により調製される、マイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入させることができる。このような手法は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適切な例は、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス（このマトリックスは、造形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形状になっている）を包含する。徐放マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）のような分解性乳酸グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を包含する。

本製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適切な製剤を包含する。本製剤は、便利には単位投与剤形にして提示することができ、そして薬学の分野で周知の任意の方法により調製することができる。手法及び製剤は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見い出される。このような方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と結びつける工程を包含する。

一般に本製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤若しくは賦形剤と、又は微粉化した固体担体、希釈剤若しくは賦形剤と、又はその両方と、均一かつ密接に結びつけ、そして次に必要ならば、生成物を成形することにより調製する。典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製する。本製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルクの薬物（即ち、本発明の化合物又は化合物の安定化形（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体））は、１種以上の上記の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には容易に制御できる用量の薬物を提供するように、そして処方された用法用量を患者が順守できるように、医薬の投与剤形に処方される。

一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、かつ所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、即ち、利用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、ガレヌス製剤の投与剤形に処方してもよい。本製剤のｐＨは、主として特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８程度の範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中にｐＨ５で処方される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は滅菌されている。本化合物は、例えば、固体若しくは無定形の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。

経口投与に適切な本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような、離散量単位として調製することができる。

圧縮錠は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒のような自由流動形の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。この錠剤は、場合によりコーティングするか又は割線を入れることができ、そして場合により錠剤からの活性成分の徐放又は制御放出を提供するように処方される。

錠剤、トローチ剤、菱形ドロップ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の製剤は、医薬組成物の製造のための当該分野に既知の任意の方法により調製することができ、そしてこのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を包含する１種以上の物質を含有することができる。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物として含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸のような、造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアのような結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくともよいか、又は胃腸管での崩壊及び吸着を遅延させるため、その結果、長期の持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を包含する既知の手法によりコーティングすることができる。例えば、単独か又はロウを伴うモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を利用することができる。

適切な経口投与剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせた、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。生じた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の装置を用いて錠剤の剤形へと圧縮することができる。

エアゾール製剤の一例は、本発明の化合物、例えば、５〜４００mgを適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解し、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することにより調製することができる。この溶液は、例えば、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過することにより、不純物及び混入物質を除去することができる。

目又は他の外面組織、例えば、口及び皮膚の処置のためには、本製剤は、好ましくは活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する、局所用の軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に処方されるとき、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に利用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤によりクリーム剤に処方することができる。

必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を包含する）並びにこれらの混合物のような、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを包含することができる。この局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の患部を介する活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を包含することができる。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を包含する。

本発明の乳剤の油相は、既知のやり方で既知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪又は油又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に包含される。また、油と脂肪の両方を包含することが好ましい。全体として、安定化剤を伴うか又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ロウを作り出し、そして油及び脂肪と一緒にしたこのロウは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出す。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳剤安定化剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物にした活性物質を含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤、並びに天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような、分散剤又は湿潤剤を包含する。この水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルのような１種以上の保存料、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及びショ糖又はサッカリンのような１種以上の甘味剤を含有することができる。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の製剤は、無菌注射用水性又は油性懸濁液のような無菌注射剤の剤形であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の手法により処方することができる。無菌注射剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、又は凍結乾燥粉末として調製される、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。利用できる、許容しうるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌固定油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として利用することができる。この目的には、合成モノ−又はジグリセリドを包含する、任意の無刺激性固定油を利用できる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤に使用できる。

担体材料と合わせて単回投与剤形を製造することができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）を変化しうる適切かつ便利な量の担体材料と組合せた、およそ１〜１０００mgの活性物質を含有することができる。本医薬組成物は、投与用の容易に測定可能な量を供給するように調製することができる。例えば、静脈内点滴用の水溶液は、約３０mL/時の速度で適切な容量の点滴ができるように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。

非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有することができる、水性及び非水性無菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を包含することができる、水性及び非水性無菌懸濁液を包含する。

目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁されている、点眼薬を包含する。活性成分は好ましくは、このような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在する。

口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含む菱形ドロップ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアのような、不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。

直腸内投与用の製剤は、例えば、カカオ脂を含む適切な基剤、又はサリチル酸塩と共に坐剤として提示することができる。

肺内又は鼻内投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようにミクロン刻みで０．１と５００ミクロンの間の範囲の粒径を包含する）を有しており、そして肺胞嚢に達するように鼻孔を通る急速吸入により、又は口を通る吸入により投与する。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を包含する。エアゾール又はドライパウダー投与に適した製剤は、従来法により調製することができ、そして後述のような障害の処置にこれまで使用されてきた化合物のような他の治療剤と共に送達することができる。

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切なことが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示することができる。

本製剤は、単位用量又は複数回投与用の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れることができ、そして使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする、凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上記のような１日用量若しくは単位１日分割用量、又は適切なその一部の活性成分を含有する製剤である。

適応症及び処置の方法
式（Ｉ）の化合物は、ＮＩＫの活性を阻害する。したがって、本発明の別の態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えば、ヒト患者の、患者のＮＩＫの阻害が治療上有効である、疾患及び障害の処置のために使用できる。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＮＩＫの過剰な活性化による、過活動性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達と関連した、哺乳動物（例えば、ヒト患者）の疾患又は障害の処置に有用である。別の実施態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、例えば、インビトロアッセイの設定において、該式（Ｉ）の化合物をＮＩＫと接触させることにより、ＮＩＫの活性を阻害するために使用される。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、インビトロアッセイの設定において対照化合物として使用することができる。別の実施態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物を細胞に導入することにより、ＮＦ−ｋＢの望ましくないシグナル伝達を阻害するために使用される。別の実施態様において、本発明は、過活動性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達と関連した、哺乳動物（例えば、ヒト患者）の疾患又は障害（例えば、とりわけ癌、炎症性疾患）の処置法であって、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト患者）に治療有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を投与することを含む方法を提供する。

本発明の方法により処置できる疾患及び障害は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患及び医療処置後に誘導された増殖（例えば、とりわけ関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、血管形成術後に誘導された細胞増殖）を包含する。１つの実施態様において、哺乳動物（例えば、ヒト患者）は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）及び薬学的に許容しうる担体、補助剤、又はビヒクルで処置されるが、ここで、該本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、例えば、特に限定されないが、ＮＩＫの阻害により、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害する量で存在する。

１つの実施態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、以下のカテゴリーの癌を包含する細胞増殖性障害の処置に使用することができる：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；（２）肺：気管支癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；（３）消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性の軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；（７）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性脳腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；（９）血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）胸部：転移性乳癌、乳腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頸部；並びに（１７）他の種類の癌の中で、難治性転移性疾患；カポジ肉腫；バナヤン‐ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群；及びカウデン（Cowden）病又はレルミット・デュクロ病を包含するその他。

本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）により処置しうる癌は、肺（気管支癌、非小細胞肺癌）；消化管−直腸癌、結腸直腸癌及び結腸癌；尿生殖路−腎臓（乳頭状腎細胞癌）；及び皮膚−頭頸部扁平上皮癌よりなる群から選択される。

１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌よりなる群から選択される癌の処置に使用することができる。

１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌よりなる群から選択される癌の処置に使用することができる。

１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌よりなる群から選択される癌の処置に使用することができる。

１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される癌の処置に使用することができる。

１つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）の使用を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を含む医薬品の製造法を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、特に限定されないが、喘息、ループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、胃炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症、移植片拒絶、心筋梗塞、アルツハイマー病、II型糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症、及びアテローム動脈硬化症を包含する、炎症性疾患及び症状の処置に有用である。

１つの実施態様において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、特に限定されないが、ループス、ＣＯＰＤ及び慢性関節リウマチを包含する、炎症性疾患及び症状の処置に有用である。

１つの実施態様において、本発明は、炎症性症状の処置のための、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）の使用を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、炎症性症状の処置用医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）の使用を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、炎症性症状の処置のための、式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、炎症性症状の処置のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、喘息、ループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶よりなる群から選択される、炎症性症状の処置法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）を投与することを含む方法を提供する。

併用
式（Ｉ）の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグ）は、処置のために単独で又は他の治療剤と組合せて利用することができる。１つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は化学療法剤と組合せて利用することができる。１つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は抗炎症剤と組合せて利用することができる。本発明の化合物は、異なる作用機序により効く、１種以上の追加の薬物、例えば、抗炎症性化合物又は抗癌性化合物と組合せて使用することができる。医薬複合製剤又は投与方法の第２の化合物は、相互に悪影響を及ぼさないように、好ましくは本発明の化合物と相補的な活性を有する。このような分子は適切には、意図する目的に有効な量で組合せ中に存在する。この化合物は、単一の医薬組成物にして一緒に、又は別々に投与してもよく、別々に投与するとき、これは同時に又は任意の順序で逐次行ってよい。このような逐次投与は、時間が近くとも、時間が離れていてもよい。

ある種の実施態様において、式（Ｉ）又はその部分式の化合物は、医薬複合製剤において、又は併用療法としての投与計画において、抗炎症性又は抗癌性を有するか、あるいは炎症、免疫反応障害、又は過剰増殖性障害（例えば、癌）の処置に有用である、第２の治療用化合物と組合せる。この第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）又は他の抗炎症剤であってよい。第２の治療剤は、化学療法剤であってもよい。１つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤのような治療剤と組合せた、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩、若しくはプロドラッグを含む。

併用療法は、「相乗作用」を提供し、そして「相乗的」であることが分かる、即ち、活性成分が一緒に使用されるとき達成される効果は、化合物を別々に使用して得られる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）一緒に処方されて投与されるか、又は合わせた単位用量製剤にして同時に送達されるか；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達されるか；あるいは（３）何か他の投与計画により送達されるとき、実現されよう。交互治療で送達されるとき、例えば、別々のシリンジで異なる注射により、化合物が逐次投与又は送達されると、相乗効果が実現されよう。一般に、交互治療中、有効用量の各活性成分は、逐次、即ち、連続して投与されるが、一方併用療法では、有効用量の２種以上の活性成分は一緒に投与される。

上記の併用投与される薬剤のいずれかの適切な用量は、現在使用されている用量であり、そして新規に同定した薬剤と他の化学療法剤又は処置法との複合作用（相乗作用）によってこれを減少させることができる。

実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより更に充分に理解されよう。しかしこれらは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを目的とするのではなく、むしろ当業者に本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記述されるが、当業者には、本発明の本質及び範囲を逸することなく種々の変化及び変更を加えることができることを理解いただけよう。

記載される実施例の化学反応は、幾つかの本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、そして本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲に含まれると見なされる。例えば、本発明の例示されない化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、記載される試薬以外の当該分野において既知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件に通常の変更を加えることにより、うまく実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか、又は当該分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用できると認識されよう。

一般反応条件の説明
市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridgeのような供給業者から購入して、特に断りない限り、更に精製することなく使用した。２−メチルブタ−３−イン−２−オール、１−エチニルシクロペンタン−１−オール及び３−メトキシ−３−メチルブタ−１−インは、容易に入手でき、商業的供給源から購入した。後述の反応は、一般に窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は乾燥管により（特に断りない限り）、無水溶媒中で行い、そして反応フラスコには、シリンジを介する基質及び試薬の導入のために典型的にはゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム（Isolera Four）で実施したか、あるいはカラムクロマトグラフィーは、Isolute（登録商標）シリカゲルカートリッジ（Biotage）を用いて実行した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２５０MHzで作動するBruker DPX計器又は５００MHzで作動するBruker DRX計器のいずれかで記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを参照標準（７．２５ppm）として用いて、重水素化ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ又はＣＨ_３ＯＤ中で得た（ppmで報告）。ピーク多重度が報告されるとき、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、与えられるとき、ヘルツ（Hz）で報告した。可能なら、反応混合物中の生成物形成は、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によりモニターした。記載される化合物のＬＣ−ＭＳ m/zデータは、特に断りない限り、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）により得た。

逆相ＨＰＬＣ精製方法では、水中０〜１００％の範囲のアセトニトリルを使用し、これは０．１％ギ酸、０．１％ ＴＦＡ又は０．２％水酸化アンモニウムを含有してもよく、そして下記のカラム：
ａ）Waters Sunfire OBD C18 ５μm、３０×１５０mmカラム；
ｂ）Phenomenex Gemini Axia C18 ５μm、３０×１００mmカラム；
ｃ）Waters XBridge Prep C18 ５μm、１９×１００mm；
の１つを使用したか、又はIntelFlash-1；カラム、T3を、移動相、アセトニトリル／水＝１０／９０からアセトニトリル／水＝９５／５まで１６分以内に上昇させて使用した；検出器、ＵＶ２５４nm。

あるいは、他の逆相ＨＰＬＣ精製方法では、水中０〜１００％の範囲のアセトニトリルを使用し、これは０．１％ギ酸、０．１％ ＴＦＡ又は０．２％水酸化アンモニウムを含有してもよく、そして下記のカラム：
ａ）Waters Sunfire OBD C18 ５μm、３０×１５０mmカラム又は１９×１５０mmカラム；
ｂ）Phenomenex Gemini Axia C18 ５μm、３０×１００mmカラム；
ｃ）Waters XBridge Prep C18 ５μm、１９×１００mm；又は
ｄ）Phenomenex Luna C18 １０μm、２５〜２００mmカラム
の１つを使用した。

化学構造は、ベンダー指定；IUPAC規則；J Chem for Excel, Version 5.3.8.14, ChemAxon Ltd.又はAutonom 2000 Name, MDL Inc.により命名した。ある化合物が、異なる規則により２種以上の名称を有することは、当業者には受け入れられる。

実施例１：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１−ａ１）及び４−（６−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１−ａ２）の合成

ＤＭＦ（５mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５００mg、１．９５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液）（１２５mg、３．１１mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後４−クロロピリミジン−２−アミン（５０４mg、３．８９mmol）を加えた。撹拌を室温で１８時間続け、次に混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、（１−ａ１）と（１−ａ２）の（１：１）混合物の形成を示した。これらの異性体を以下のように分離した：
反応混合物を水（５mL）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出すると沈殿を生じた。吸引濾過により、４−（６−ヨード−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１−ａ２）を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.13 (2 H, s), 7.28 (1 H, d, J=5.33 Hz), 7.39 (1 H, d, J=1.37 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.91, 0.69 Hz), 8.21 (1 H, d, J=0.91Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.18 Hz), 9.12 (1 H, d, J=1.07 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

濾液を水（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ヘプタン類中５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１−ａ１）を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.08 (1 H, d, J=5.48 Hz), 7.11 - 7.16 (2 H, m), 7.69 (2 H, dd, J=1.75, 0.99 Hz), 8.30 (1 H, d, J=5.63 Hz), 8.47 (1 H, d, J=0.76 Hz), 9.31 (1 H, d, J=0.91 Hz) ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１−ｂ）の合成：
４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１−ａ１）（１５０mg、０．２８５mmol）とピペリジン（１mL）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９．３mg、０．０４３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．１mg、０．０４３mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）（１３１mg、０．８５４mmol）を加えた。反応物をＮ_２でパージし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.95 (3 H, s), 7.04 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.13 (2 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=8.20, 1.26 Hz), 7.70 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.79 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.30 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.91 (1 H, s)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − ４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成

実施例１−ａ１に記載した手順により、工程１において、６−ヨード−１Ｈ−インダゾールを６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.08 (3 H, d, J=5.52 Hz), 7.52 (1 H, d, J=1.58 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.30 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.14 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８９．６／２９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
実施例１に記載した手順の適応により、工程２において、４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンに代えて、標記化合物を調製した。反応は、６０℃で２時間実施された。標記化合物、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.94 (3 H, s), 6.79 (1 H, s), 6.99 - 7.16 (3 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.37 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.20Hz), 8.16 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.93 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３：
実施例１又は実施例２のいずれかに記載した手順により、４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例１）又は４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（実施例２）を適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表３中の例を調製した。

実施例４：
４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ５−クロロ−４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（３mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、３２mg、０．８２mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃から室温に１０分間撹拌し、その後、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（１３４．４mg、０．８２mmol）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に水でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、標記化合物［６７％、保持時間＝２．１１分、ｍ／ｚ＝＋３７１．９／３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋］と異性体の副生成物［１０％、保持時間＝２．０７分、ｍ／ｚ＝＋３７１．９／３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋］の混合物を示した。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ヘプタン中の５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.31 (2 H, br. s.), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.26 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.45 - 8.48 (1 H, m), 8.56 - 8.71 (1 H, m), 8.61 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
５−クロロ−４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０mg、０．４６mmol）とピペリジン（１．２mL）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２．９mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．７mg、０．０５mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）（１４０．２mg、０．９２mmol）を加えた。反応物をＮ_２でパージし、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 (3 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.23 - 7.39 (3 H, m), 7.69 (1 H, d, J=3.36 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.20 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.24 Hz), 8.17 (1 H, d, J=0.76 Hz), 8.43 - 8.53 (2 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（６mL）中の６−ブロモ−３−メチルインダゾール（３００mg、１．４２mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油懸濁液）（９１mg、２．２７mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後４−クロロピリミジン−２−アミン（３６８mg、２．８４mmol）を加えた。撹拌を、６０℃で２時間続けた。室温で一晩放置した後、反応混合物を水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。抽出のプロセス中に形成された固体を、吸引濾過により除去した。有機層を水（２×５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：１）でトリチュレートして、標記中間体を白色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 2.53 - 2.64 (3 H, m), 6.69 - 7.21 (3 H, m), 7.43 - 7.62 (1 H, m), 7.76 - 7.89 (1 H, m), 8.18 - 8.38 (1 H, m), 8.92 - 9.15 (1H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０３．９５／３０５．６５（Ｍ＋Ｈ）。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５−ａ）（２４０mg、０．４８９mmol）とピペリジン（１．２mL）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３．５mg、０．０４９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．３mg、０．０４９mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）（１５０mg、０．９７８mmol）を加えた。反応物をＮ_２でパージし、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２mL）を残留物に加え、真空下での濃縮を繰り返した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、１００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.87 - 1.97 (3 H, m), 2.56 (3 H, s), 6.91 - 7.00 (1 H, m), 7.01 - 7.07 (1 H, m), 7.10 - 7.23 (1 H, m), 7.29 - 7.40 (1 H, m),7.65 - 7.73 (1 H, m), 7.74 - 7.80 (1 H, m), 7.81 - 7.90 (1 H, m), 8.19 - 8.32 (1 H, m), 8.76 - 8.92 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの合成：

ＴＨＦ（１mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（３００mg、１．３３mmol）の溶液に、酢酸（０．１１mL、２mmol）、ＴＨＦ中の２Ｍ ジメチルアミン（１．３３mL、２．６６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３mg、１．３３mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に室温で１８時間放置した。混合物を真空下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、そして１Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層をブライン（５mL）、続いて水（５mL）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 2.31 (6 H, s), 3.85 (2 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.67, 1.58 Hz), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.67 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５３．９／２５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−｛６−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（８mL）中の（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−ジメチル−アミン（５２３mg、２．０５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液）（１３２mg、３．２９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（３mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（５３３mg、４．１１mmol）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）と水（１０mL）に分配すると、沈殿が起こった。固体を吸引濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.22 (6 H, s), 3.81 (2 H, s), 7.04 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.06 - 7.19 (2 H, m), 7.50 (1 H, m, J=8.51 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.11 (1 H, d, J=1.26 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − −［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（２mL）中の４−｛６−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（８０mg、０．２３mmol）の溶液に、２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（３８．８mg、０．４６１mmol）、ＣｕＩ（４．４mg、０．０２３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．３mg、０．０１２mmol）を加えた。混合物を、密閉管中で７５℃で１時間加熱した。揮発物を、真空下での濃縮により除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、１００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.53 (6 H, s), 2.23 (6 H, s), 3.80 (2 H, s), 5.51 (1 H, s), 6.93 - 7.09 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.19 - 8.35 (1 H, m), 8.84 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾールの合成：

実施例８−ａに記載した手順により、工程１において、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミンをモルホリンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.49 - 2.68 (4 H, m), 3.66 - 3.82 (4 H, m), 3.93 (2 H, s), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J=0.91 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.98 Hz), 8.17 (1 H, br. s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９６．０／２９７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

実施例８−ｂに記載した手順により、工程２において、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 2.44 (4 H, d, J=3.81 Hz), 3.55 (4 H, br. s.), 3.87 (2 H, s), 7.02 (3 H, d, J=5.63 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.26 (1H, d, J=5.63 Hz), 9.09 (1 H, d, J=1.37 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８９．０／３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例６−ｃに記載した手順により、４−｛６−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンを４−［６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンに、及び２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールを２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した。反応は、６０℃で１．５時間実施された。標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.93 (3 H, s), 2.45 (4 H, br. s.), 3.55 - 3.57 (4 H, m), 3.88 (2 H, s), 6.98 (2 H, br. s.), 7.05 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.35 (1 H, dd, J=8.35, 1.26 Hz), 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.31 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.87 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製：

ＤＭＦ（２mL）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２００mg、１．４０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液）（８９．４mg、２．２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、４−クロロピリミジン−２−アミン（３６２mg、２．７９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に密閉管中で５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、所望の生成物と位置異性体の副生成物［２１％、保持時間＝１．６５分、ｍ／ｚ＝２３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋］及び［２９％、保持時間＝１．４３分、ｍ／ｚ＝２３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋］の混合物を示した。反応物を、水（１mL）及びＥｔＯＡｃ（３mL）の添加によりクエンチした。沈殿した固体を、吸引濾過により回収した：ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝１．６５分

濾液のＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、主要なピークとして保持時間＝１．４３分を示した。さらに、ＥｔＯＡｃでのトリチュレーションにより第２の産生物の固体を得たが、これは標記化合物であった：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.29 (1 H, d, J=5.65 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=8.24, 1.22 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=8.24, 0.46 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.80 Hz), 8.45 (1 H, s), 9.45 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２３６．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９：
Ｎ−［２−アミノ−４−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − ２−アミノ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成：

濃硫酸（２．４mL）を、２−アミノ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１ｇ、９．０mmol）に加えた。混合物を撹拌し、氷浴中で冷却し、その後、濃硝酸（０．５６mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に放冷し、水（１０mL）にゆっくり加え、その後、氷浴中で冷却した。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、ジエチルエーテル（５mL）で洗浄し、次に高真空下で十分に乾燥させて、標記化合物を得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.18 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, br. s.), 8.81 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ６−クロロ−５−ニトロ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミンの合成：

２−アミノ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１．５ｇ、９．６１mmol）及びオキシ塩化リン（２７mL、０．２９mol）の懸濁混合物を、還流下で（１００℃）１８時間加熱した。反応混合物は、黄色の溶液に変化した。混合物を室温に冷まし、その後、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（１０mL）を加え、真空下での濃縮を繰り返した。氷（約５ｇ）を加えると、粘着性の固体になった。ＤＣＭ（２０mL）を加え、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０mL）に加えてクエンチした。混合物のｐＨを、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液の最終添加により塩基性に調整した。ＤＣＭで生成物を抽出する試みにより、エマルションの形成が生じた。エマルションを吸引濾過により除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ＤＣＭ抽出物と合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の粉末として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 - 8.48 (2 H, m), 9.02 (1 H, s)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − １−（２−アミノ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成：

ＤＭＦ（１０mL）中の６−クロロ−５−ニトロ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（５３８．５mg、純度６０％、２．００mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油懸濁液、１７２mg、４．３０mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（４１０mg、２．８７mmol）を加えた。撹拌を、室温で１８時間続けた。反応混合物を水（２５mL）でクエンチし、氷浴中で冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。抽出中に形成された不溶の固体を分離した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物の一部（７０mg）を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.79 (1 H, dd, J=8.22, 1.07 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.22 Hz), 8.20 (1 H, br. s.), 8.33 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 9.03 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − １−（２，５−ジアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成：

エタノール（１５mL）中の１−（２−アミノ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（純度４０％、４００mg、０．６４mmol）と塩化スズ（ＩＩ）（５７７mg、２．５６mmol）の混合物を、６０℃で２時間、次に７０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、１１％の所望の生成物及び７４％の分解を示した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、飽和ロッシェル塩水溶液（酒石酸ナトリウムカリウム（２０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）の混合物で３０分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage）（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 5.40 (2 H, br. s.), 6.30 (2 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=8.38, 1.22 Hz), 8.01 - 8.25 (2 H, m), 8.62 (1 H, d, J=0.76 Hz), 9.31 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程５ − Ｎ−［２−アミノ−４−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの合成：
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（１７mg、０．１４３mmol）とＨＡＴＵ（５４．５mg、０．１４３mmol）の混合物に、ＤＭＦ（０．５mL）中の１−（２，５−ジアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３０mg、０．０７２mmol）の溶液、続いてトリエチルアミン（０．０３０mL、０．２１５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、そして水（２×３mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ヘプタン中の９０％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ、そして次に０．５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.61 (3 H, s), 4.31 (2 H, d, J=5.94 Hz), 4.83 (2 H, d, J=5.94 Hz), 7.20 (2 H, br. s.), 7.65 - 7.92 (1 H, m), 8.12 (1 H, dd, J=8.22, 0.76 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=0.91 Hz), 9.14 (1 H, s), 9.70 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０：
Ｎ−（２−アミノ−４−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − ４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（１６mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５３７mg、２．２０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液）（１３２mg、３．３０mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、６−クロロ−５−ニトロ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミンの一部（純度６０％、５００mg、１．７１mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＨの別の部分（６０％油中分散液）（１３２mg、３．３０mmol）を室温で加えた。１０分後、さらに別の６−クロロ−５−ニトロ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（純度６０％、３００mg、１．０３mmol）を加えた。撹拌を３０分間続けた。反応混合物を氷浴中で冷却し、その後、水でクエンチした。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下してｐＨを８〜９に調整した。

さらに、混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃでの最初の抽出中に不溶の固体を、吸引濾過により除去した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝＋３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、（純度＝４５％）。この中間体を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − ４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２，５−ジアミンの合成：

メタノール（４mL）、ＤＭＦ（３mL）及び水（３mL）の混合物中の４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−２−アミン（２００mg、純度４５％、０．２３６mmol）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２０５mg、１．１７８mmol）及び重炭酸ナトリウム（９９mg、１．１７８mmol）を加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。２時間後、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）は、１１％の所望の生成物、１５％の出発４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−ニトロピリミジン−２−アミン（１６−ａ）及び６７％の分解した副生成物を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を得た；ｍ／ｚ＝＋３５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、（純度＝１１％）。この中間体を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程３ − Ｎ−［２−アミノ−４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの合成：

３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（８．７mg、０．０７５mmol）とＨＡＴＵ（２８．５mg、０．０７５mmol）の混合物に、ＤＭＦ（０．５mL）中の粗４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（純度１１％、１２０mg、０．０３７mmol）の溶液、続いてトリエチルアミン（０．０１６mL、０．１１２mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、そして水（２×３mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、１００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を得た；ｍ／ｚ＝＋４５１．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、（純度＝７６％）。この中間体を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程４ − Ｎ−（２−アミノ−４−｛６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの合成：
Ｎ−［２−アミノ−４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（純度７６％、２０mg、０．０３４mmol）とピペリジン（０．１mL）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．８mg、０．００７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２mg、０．００７mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）（１０．３mg、０．０６８mmol）を加えた。反応物をＮ_２でパージし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、１００％ ＤＣＭ〜２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、続いて再結晶化（１：１ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの混合物）して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.73 (3 H, s), 1.98 (3 H, s), 4.47 (2 H, d, J=5.99 Hz), 5.01 (2 H, d, J=6.15 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz), 7.57 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.79 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 8.92 (1 H, s)；ｍ／ｚ＝＋４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１：
１−｛４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの調製：

工程１ − ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成：

ＴＨＦ（５mL）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２６５．７７mg、１．７７mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６６mL、１．６１mmol）、続いて２−メトキシピリジン−３−アミン（２００mg、１．６１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭを加え、そして有機物を水（×２）及び０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.88 (3 H, s), 7.05 (1 H, dd, J=7.54, 4.95 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=7.61, 1.68 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=4.95, 1.75 Hz), 8.56 (1 H, s), 10.14 (1 H, s)；ｍ／ｚ＝＋２３８．０／２３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−｛４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成：
ＤＭＦ（５mL）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（７０mg、０．４９mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、３９．１２mg、０．９８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３９．４５mg、０．５９mmol）を加えた。室温で撹拌を２時間続けた。次に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。形成された沈殿物を、吸引濾過により回収し、次にＤＣＭに再溶解し、そして水で洗浄した。さらにトリチュレーション（ヘプタン／Ｅｔ_２Ｏの９：１混合物）により、標記化合物を得た：¹H (250 MHz, CDCl₃, VT ＠ 323K) δ 4.10 (3 H, s), 7.06 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, dd, J=8.22, 1.37 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.22, 0.76 Hz), 7.97 (2 H, d), 8.42 (1 H, d, J=0.76 Hz), 8.74 (1 H, dd, J=7.84, 1.60 Hz), 8.86 (1 H, s), 9.20 (1 H, s)；ｍ／ｚ＝＋３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２：
４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：

ＤＭＦ（８mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１７２mg、０．８７mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、６９．８mg、１．７５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（３１１．１８mg、１．３１mmol）を加えた。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた沈殿物を回収し、さらに真空下で乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た；¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.09 (3 H, s), 7.05 (1 H, d, J=2.28 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.53, 1.68 Hz), 7.62 - 7.70 (1 H, m), 7.88 - 8.09 (2 H, m), 8.30 (1 H, d, J=0.76 Hz), 8.74 (1 H, dd, J=7.77, 1.68 Hz), 8.83 (1 H, s), 9.01 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７．９／３９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３：
４−（１−｛４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成：

実施例１２に記載した手順により、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを６−ヨード−１Ｈ−インダゾールに代えて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (3 H, s), 6.88 - 7.24 (1 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.35, 0.79 Hz), 7.80 - 8.16 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J=0.63 Hz), 8.64 - 8.91 (2 H, m), 9.03 - 9.34 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝＋４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（１−｛４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、４−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１００mg、０．２２mmol）、続いてトリエチルアミン（０．７mL）及びＴＨＦ（０．７mL）を加えた。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２８mg、０．０２２mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１５．７６mg、０．０２２mmol）及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０４ml、０．４５mmol）を加え、反応容器を密閉し、そして室温で１時間撹拌した。

反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを加えた。有機物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、赤色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中２．５％ ＭｅＯＨ）により精製した。さらに、トリチュレーション（ヘプタン中１０％ジエチルエーテル）により、標記化合物を赤色の固体として得た；¹H NMR (250 MHz、CDCl₃、VT ＠ 323K) δ 1.70 (6 H, s), 2.15 (1 H, br. s.), 4.09 (3 H, s), 7.04 (1 H, br. s.), 7.33 - 8.92 (7 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１４
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−クロロピリミジン−４−アミンの合成：

０℃で、ＴＨＦ（２５０mL）中の２−クロロピリミジン−４−アミン（８．８３ｇ、６８．１８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４．３６ｇ、１８１．８２mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃から室温に１０分間撹拌し、その後、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました後、水を加えると、黄色の沈殿物を生じた。固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に吸引濾過により回収した固体と合わせて、標記化合物を得た：¹HNMR (250 MHz, DMSO) δ 6.91 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.76, 2.21 Hz), 7.91 - 8.05 (2 H, m), 8.29 (1 H, d, J=5.79 Hz), 10.40 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２８．９、３３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：

圧力容器中で、２−プロパノール（７０mL）中のＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（６ｇ、１８．２１mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム溶液（１５０mL）を室温で注意深く加えた。反応容器を密閉し、９０℃（４．５bar圧力で）で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。得られた沈殿物を真空濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物を橙色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 6.17 (1 H, d, J=5.63 Hz), 6.34 (2 H, br. s.), 7.39 (1 H, dd, J=8.83, 1.98 Hz), 7.89 - 7.99 (2 H, m), 8.34 (1 H, d, J=2.13 Hz), 9.62 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３０９．９、３１１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：

エタノール（１１０mL）中の４−Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５．０６ｇ、１６．３２mmol）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．８９ｇ、５７．１１mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、氷水を加えた。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を用いて、混合物のｐＨを１０に調整した。ＥｔＯＡｃを加え、続いて飽和ロッシェル塩水溶液（酒石酸ナトリウムカリウム）を加えた。得られた混合物を、分離層が観察されるまで撹拌した。有機層を抽出し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出を繰り返した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 5.05 (2 H, br. s), 5.79 (1 H, d, J=5.79 Hz), 6.08 (2 H, br. s), 6.68 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.60, 2.36 Hz), 7.36 (1 H, d, J=2.28 Hz), 7.75 (1 H, d, J=5.63 Hz), 8.15 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７９．９、２８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − ４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

メタノール（７mL）とＴＨＦ（３０mL）の混合物中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７５０mg、２．６８mmol）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（８．８１ml、８０．３２mmol）及びＴｓＯＨ（０．０４ml、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。次に、別のオルトギ酸トリメチル（４．４ml、４０．１６mmol）を加えた。７０℃で撹拌を、さらに６時間続けた。反応混合物を室温に放冷し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。生成物をＤＣＭ（×３）に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.08 - 7.24 (3 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=8.51, 1.89 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.37 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.83 (1 H, d, J=1.73 Hz), 9.08 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝＋２８９．９、２９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝７０％を有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程５ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（純度７０％、７９０mg、１．９１mmol）、続いてピペリジン（４mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２０mg、０．１９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３６．３mg、０．１９mmol））及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５８４．０４mg、３．８１mmol）を加えた。反応物に蓋をし、７５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中３％ ＭｅＯＨ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.92 (3 H, s), 7.03 (1 H, br. s.), 7.08 - 7.20 (3 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=8.35, 1.58 Hz), 7.69 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.31 Hz), 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.56 (1 H, d, J=0.95 Hz), 9.08 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５：
実施例１４に記載した手順により、４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１４−ｄ）を適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表３中の例を調製した。

実施例１６：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリルの調製：

コンデンサーを備えた丸底フラスコ及びブリーチスクラバー浴に取り付けた窒素バブラーに、脱ガスしたＤＭＦ（２mL）中の４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（純度９０％、８３mg、０．２６mmol）及びシアン化亜鉛（３０．２３mg、０．２６mmol）を加えた。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９．７５mg、０．０３mmol）を加え、反応物を窒素下、加熱し１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（×２）に抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、水性の処理工程の間に形成された沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を淡いベージュ色の固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.90 - 7.42 (3 H, m), 7.76 (1 H, dd, J=8.35, 1.58 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.04 Hz), 8.40 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.20 (1 H, d, J=0.95 Hz), 9.33 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２３６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

メタノール（５mL）とＴＨＦ（２０mL）の混合物中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３００mg、１．０７mmol）の溶液に、オルト酢酸トリメチル（２．０２ml、０．０２mol）及びＴｓＯＨ（０．０２ml、０．１１mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４０分間撹拌し、次に室温で３日間放置した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。生成物をＤＣＭ（×３）に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１〜２％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.67 (3 H, s), 6.88 (1 H, d, J=5.20 Hz), 7.13 (2 H, br. s.), 7.41 (1 H, dd, J=8.51, 1.89 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.48 (1 H, d, J=5.20 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０３．９、３０５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例２０に記載した手順により、工程５において、４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを４−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR(500 MHz, DMSO) δ 1.87 (3 H, s), 2.67 (3 H, s), 6.88 (1 H, d, J=5.20 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.12 (1 H, br. s.), 7.29 (1 H, dd, J=8.28, 1.50Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.64 (1 H, d, J=0.79 Hz), 7.67 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.76 (1 H, d, J=3.31 Hz), 8.48 (1 H, d, J=5.20 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７７．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１８：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（４mL）中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．４３mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（１３０mg、１．８６mmol）及びオキソン（５２７mg、０．８６mmol）を加えた。反応物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、水で洗浄した。水層を、さらに別のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、１００％ ＤＣＭ〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を橙色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.16 - 1.24 (2 H, m), 1.24 - 1.29 (2 H, m), 2.32 - 2.48 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.41 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.52 (1 H, m), 7.90 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.51 (1 H, d, J=5.20 Hz)；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）： ｍ／ｚ＝＋３３０．０、３３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例１４に記載した手順の適応により、工程５において、４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.14 (2 H, m), 1.14 - 1.21 (2 H, m), 1.86 (3 H, s), 2.30 - 2.40 (1 H, m), 6.91 (1 H, d, J=5.04 Hz), 7.02 (1 H, br.s.), 7.19 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.55(1 H, d, J=8.20 Hz), 7.61 - 7.65 (1 H, m), 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.76 (1 H, d, J=3.15 Hz), 8.37 - 8.61 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１９：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

実施例２５に記載した手順により、工程２において、２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）を２−メチルブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−６）に代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.15 (2 H, m), 1.14 - 1.21 (2 H, m), 1.47 (6 H, s), 2.30 - 2.40 (1 H, m), 5.42 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=5.20 Hz), 7.17 (2 H, s), 7.21 - 7.28 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.60 - 7.64 (1 H, m), 8.51 (1 H, d, J=5.20 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２０：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの合成：

ＤＭＦ（４mL）中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．４３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２５５mg、１．５７mmol）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。さらに別のＮ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６９mg、０．４３mmol）を加え、加熱を８０℃でさらに２時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた黄色の固体を酢酸エチル中でスラリー化し、濾別して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H (500 MHz, DMSO) δ 6.93 (2 H, br. s.), 7.00 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.31 (1 H, d, J=10.25 Hz), 7.45 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.25 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.58 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０６．０、３０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの合成：
ＥｔＯＡｃ中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（２３０mg、０．７５１mmol）の溶液に、炭（５mol％）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に濾過し、そして真空下で濃縮した。密閉管中の残留物に、２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２３０mg、１．５０mmol）、ピペリジン（２mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３．４mg、０．０３８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４．３mg、０．０７５mmol）を加えた。次に、反応混合物を７５℃で１８時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ（１５mL）と水（２mL）に分配した。有機層を真空下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 6.92 (2 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J=8.04 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=8.04, 1.42 Hz), 7.40 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.77 (1 H, d, J=3.15 Hz), 8.26 - 8.36 (2 H, m), 11.57 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２１：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製：

実施例２０に記載した手順の適応により、工程２において、２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを２−メチルブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ1.49 (6 H, s), 5.39 (1 H, s), 6.92 (2 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=8.04 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.04, 1.58 Hz), 7.42 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.25 - 8.35 (2 H, m), 11.54 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２２：
WO 2009/158011に記載の手順を変更することにより、表４中の以下の中間体（Ｉ−１〜Ｉ−４）を調製した。

実施例２３：
中間体化合物２−（２−メトキシブタ−３−イン−２−イル）−１，３−チアゾール（Ｉ．５）の調製：

０℃に冷却したＤＭＦ（１５mL）中の２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（Ｉ−１）（１．０ｇ、６．３３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（０．３０ｇ、７．６mmol）をゆっくり加えた。０℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４７mL、７．６mmol）を加えた。溶液を室温に温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）と水（２０mL）に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.91 (3 H, s), 2.78 (1 H, s), 3.41 (3 H, s), 7.35 (1 H, d, J=3.20 Hz), 7.80 (1 H, d, J=3.20 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２４：
２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製。

工程１ − １−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オンの合成

窒素下、−７８℃で保持されたｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．４mL）の溶液に、エーテル（２０mL）中の４−メチル−１，３−チアゾール（３ｇ、３０．２６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃で２０分間撹拌した。次に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．４ｇ、３２．９７mmol）を、１０分間かけて反応混合物に滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）を加えてクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムで精製して、１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オン２．１ｇ（３９％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

工程２： ２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
窒素下、−２０℃で保持されたエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．６mL、１５．３０mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オン（１．８ｇ、１０．２０mmol、８０％）の溶液を２０分間かけてゆっくり加えた。得られた溶液を２０〜３０℃で３時間撹拌し、次に水（２０mL）を加えてクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物０．５ｇ（２６％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２５：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製．

工程１： ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

窒素下、−７８℃で保持されたエーテル（２０mL）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．７６ｇ、１０．００mmol）の撹拌した溶液に、ｓ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、１０mL、１３．００mmol）の溶液を滴下した。次に、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（１．５４ｇ、１０．９８mmol）を、−７８℃で撹拌しながら反応混合物に滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（５mL）及び水（１０mL）を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１ｇ（４２％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
メタノール（１０mL）中の２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（１ｇ、４．２１mmol）及びフッ化カリウム（９８７mg、１６．９９mmol）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、固体物質を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物６００mg（８６％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６：
２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製。

工程１ − １−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノンの合成

標記化合物を、Chem. Pharm. Bull. 41(7) 1226-1231 (1993)及びOrganic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.601 (1988); Vol. 56, p.72 (1977)に記載の方法に従って調製した；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 8.11 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ−＝＋１２５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ２−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
０℃で、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．３２mL、２．１６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中の１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノン（１８０mg、１．４４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、有機物を真空下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ＤＣＭ中２〜１０％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (3 H, s), 2.62 (1 H, s), 3.53 (1 H, s), 3.93 (3 H, s), 8.01 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２７：
７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オールの調製。

工程１ − ５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オールの合成

Ｎ_２下、無水ジオキサン（２０mL）中のイミダゾール（２mL、３０．２６mmol）及び酢酸（０．１２mL、２．１２mmol）の溶液に、アクロレイン（３．０３mL、４５．３９mmol）を一度に加え、得られた溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、黄褐色の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２５％メタノールで溶離）により精製して、標記生成物を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.25 (1 H, ddt, J=13.06, 7.90, 3.94, 3.94 Hz), 2.70 - 2.87 (1 H, m), 3.85 (1 H, ddd, J=10.72, 8.51, 4.26 Hz), 4.03 (1 H, ddd, J=10.72, 7.80, 6.23 Hz), 4.86 (1 H, dd, J=7.09, 3.00 Hz), 5.58 (1 H, br. s.), 6.94 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J=0.95 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オンの合成

ＤＣＭ（７０mL）中の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（７．１ｇ、５７．２mmol）の溶液に、ＭｎＯ_２（３４．８ｇ、４００．３mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、室温で３日間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た（４．０４ｇ、収率５８％）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.08 - 3.23 (2 H, m), 4.39 (2 H, t, J=5.83 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.56 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オールの合成
０℃で、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１４．６mL、７．３mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中の５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オン（９００mg、４．８６mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、有機物を真空下で除去した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（１０mL×２）に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ＤＣＭ中３〜１０％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製して、標記生成物を得た；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (1 H, s), 2.96 (1 H, ddd, J=13.24, 7.57, 4.26 Hz), 3.03 - 3.12 (1 H, m), 3.16 - 3.22 (1 H, m), 4.01 (1 H, ddd, J=10.56, 8.12, 4.33 Hz), 4.15 (1 H, ddd, J=10.52, 7.29, 6.62 Hz), 6.84 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.11 (1 H, d, J=0.79 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例２８：
３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンの調製。

工程１ − ３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−オールの合成：

ピリジン−２，３−ジオール（３８ｇ、３４２．０４mmol）を、メタノール（４００mL）中の水酸化カリウム（２１ｇ、３７４．２６mmol）の溶液に、反応温度を３０℃未満に保持しながら数回に分けて加えた。次に、臭化ベンジル（６４．４ｇ、３７６．５３mmol）を、撹拌しながら反応混合物に室温で滴下した。得られた溶液を４０℃で５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、水（５００mL）で希釈し、混合物をジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エタノールから再結晶化して、標記化合物（３０ｇ、４３％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.60 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 1H), 5.01 (s, 2H)。

工程２ − ３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成：

窒素雰囲気下で保持されたジメチルスルホキシド（２５０mL）中の３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−オール（２５ｇ、１２３．００mmol）及び水酸化カリウム（１０ｇ、１７８．２２mmol、１．４５当量）の溶液に、ヨウ化メチル（２７ｇ、１９０．１４mmol）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を水（５００mL）で希釈し、次にジクロロメタン（２×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（２５ｇ、９３％）を明褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.12-6.09 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)。

工程３ − ３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成：

メタノール（２５０mL）中の３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２３ｇ、１０６．８５mmol）と１０％パラジウム担持炭（２．３ｇ）の混合物を、水素雰１気圧下、室温で５時間撹拌した。触媒を濾過により除去し。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１２ｇ（９０％）を紫色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.07 (t, J = 7.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H)。

工程４ − ３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンの合成：

メタノール（１２０mL）中の３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１１．５ｇ、９１．９１mmol）とＲｕ／Ａｌ２Ｏ３（２．５ｇ）の混合物を、水素（１０bar）下、２５０mLの圧力反応器中で５０℃で４８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１１．３ｇ、９０％）を褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO δ 3.85-3.82 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H)。

工程５ − １−メチルピペリジン−２，３−ジオンの合成：

アセトン（５０mL）中の３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オン（１ｇ、７．５９mmol）の溶液に、Jones試薬（２mL）を室温で滴下した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。固体物質を濾過により除去した。濾液を、真空下で３０〜４０℃で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５０mL）に溶解した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（２２０mg、１１％）を得、これをさらに精製することなく次の工程において直ちに使用した。

工程６ − ３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンの合成：
窒素下、−２０℃で保持されたエチニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、４mL、２mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（３mL）中の１−メチルピペリジン−２，３−ジオン（２２０mg、０．８７mmol）の溶液を撹拌しながら１分間滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（１mL）を加えてクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：０）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（４０mg、３０％）を褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝＋１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２９：
２−（１，３−オキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製。

工程１ − １−（１，３−オキサゾール−４−イル）エタノンの合成

メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、８．８６mL、２６．５８mmol）の溶液に、無水Ｅｔ_２Ｏ（１０mL）中の１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル（５００mg、５．３２mmol）の溶液をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（５mL）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を回収し、シリカ（５ｇ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。シリカを濾別し、容量が減少した（メタノールを除去）。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機物を抽出し（ＣＨＣｌ_３：イソプロパノール ３：１で繰り返した）、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Biotage）（ＤＣＭ中２〜８％メタノールで溶離）により精製して、標記化合物を得た；¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.56 (3 H, s), 7.91 (1 H, d, J =0.7 Hz), 8.25 (1 H, d, J= 0.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１１２（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ２−（１，３−オキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
−７８℃で、ＴＨＦ（３mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０３mL、２．５７mmol）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（０．３４mL、２．３８mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に１−（１，３−オキサゾール−４−イル）エタノン（２２０mg、１．９８mmol）を、さらに別のＴＨＦ（２mL）中に加えた。反応物を、−７８℃〜室温で１時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、揮発物を除去した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出し、合わせた有機物を水（２×５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（２〜１３％メタノールで溶離）により精製して、標記化合物を得た；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.85 (3 H, s), 2.61 (1 H, s), 2.92 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.87 (1 H, s)。

実施例３０：
２−（ピリミジン−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３０−１）及び２（ピリミジン−４−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（３０−２）の調製及び分離

−７８℃で、ＴＨＦ（３mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１ml、５．３２mmol）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（０．７mL、４．９１mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にさらに別のＴＨＦ（２mL）中の１−（ピリミジン−４−イル）エタノン（０．５ｇ、４．０９mmol）を加えた。反応物を−７８℃〜室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、揮発物を真空下で除去した。次に、生成物をＣＨＣｌ_３：ＩＰＡ（２：１比、２×２５mL）で抽出した。有機相を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄した；Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製して、２−（ピリミジン−４−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールを得た；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.19 (9 H, s), 1.78 (3 H, s), 4.65 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J=5.20, 1.10 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.36 Hz), 9.20 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；及び２−（ピリミジン−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.79 (3 H, s), 2.62 (1 H, s), 4.99 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=5.28, 0.87 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.36 Hz), 9.19 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１４８．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３１：
７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの調製。

−７８℃で、ＴＨＦ（１５ml）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．５ml、４８．７５mmol）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（６．４１ml、４５．０６mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２５mL）中の５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（５ｇ、７．５１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃〜室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、揮発物を真空下で除去した。生成物をＣＨＣｌ_３：ＩＰＡ（２：１比、３×３０ml）で抽出し、そして有機相を水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し；Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）による精製、続いて３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類を用いた別のカラムクロマトグラフィー精製を行って、標記化合物を得た；1H NMR (500 MHz, CDCl₃) 2.49 (1 H, ddd, J=13.44, 8.24, 6.07 Hz), 2.63 - 2.76 (2 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 3.03 - 3.13 (1 H, m), 3.42 (1 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=7.57, 4.89 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.57 Hz), 8.51 (1 H, d, J=4.73 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３２：
２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの調製について記載した方法を用いて、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オンを２−アセチルピリジンに代えて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.80 (3 H, s), 2.55 (1 H, s), 5.50 (1 H, s), 7.20 - 7.32 (1 H, m), 7.62 (1 H, d, J=7.88 Hz), 7.78 (1 H, td, J=7.72, 1.58 Hz), 8.54 (1 H, d, J=4.73 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３３：
２−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの調製について記載した方法を用いて、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オンを１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノンに代えて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.65 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 4.32 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.77(1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例３４：
２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの調製

工程１ − ２−（（トリメチルシリル）エチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの合成

ＴＨＦ中のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．１ｇ、１０mmol）を、ｎ−ＢｕＬｉ（６mL、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を用いて−７８℃で約３０分間処理した。次に、エチニルトリメチルシラン（１．１ｇ、１１mmol）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．６ｇ）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.16 (s, 9H), 1.15 - 1.44 (m, 4H), 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.88 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 3H), 3.94 (s, 1H)。

工程２： ２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの合成
２−（（トリメチルシリル）エチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（７００mg、５．１mmol）をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、ＴＢＡＦ（２．７ｇ、１０．２mmol）を用いて０℃で３０分間処理した。ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た；¹H NMR(400 MHz,DMSO) δ 1.15 - 1. 44 (m, 4H), 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.88 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 3H), 3.25 (s, 1H)

実施例３５：
３−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの調製

工程１ − ３−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成

ＴＨＦ中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（２００mg、２mmol）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２mL）を用いて−７８℃で約３０分間処理した。次に、エチニルトリメチルシラン（３００mg、３mmol）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２００mg、５０％）を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.15 (s, 9H) , 1.52 - 1.55 (m, 1H), 1.62- 1.67 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 3.49 - 3.56 (m, 2H), 5.52 (s, 1H)。

工程２ − ３−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの合成
実施例３４に記載した手順により、工程２において、２−（（トリメチル−シリル）エチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを３−（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールに代えて、標記化合物を調製した。

実施例３６：
３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−エチニル−シクロブタノール（３６−ｄ１）及び１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オール（３６−ｄ２）の調製

工程１ − ３−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（３６−ａ）の合成

テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、４４mmol）の溶液に、ＢＨ３Ｓ（ＣＨ３）２（５．９mL、１４．７mmol）を−７８℃でゆっくり加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をメタノールでクエンチし、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム）により精製した。ＤＣＭ中５％メタノールで溶離して、標記化合物；（３．４ｇ、７６％）を得た。

工程２ − ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノール（３６−ｂ１）及び［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−メタノール（３６−ｂ２）の合成

ＤＣＭ（２０mL）中の３−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（０．４ｇ、４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２mmol）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１．２ｇ、８mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（×３）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）シクロブタノールと［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−メタノールの混合物を得た（０．６ｇ、６９％）。

工程３ − ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノン（３６−ｃ１）及び３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブタンカルバルデヒド（３６−ｃ２）の合成

ＤＣＭ（１０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノール（３６−ｂ１）と［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−メタノール（３６−ｂ２）の混合物（０．５ｇ、２．３１mmol）に、Dess-Martin試薬（１．４７ｇ、３．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水で洗浄した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ中の５％石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム）により精製して、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノン（３６−ｃ１）と３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブタンカルバルデヒド（３６−ｃ２），の混合物を得た（０．４４ｇ、８９％）。

工程４ − ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−エチニル−シクロブタノール（３６−ｄ１）及び１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オール（３６−ｄ２）の合成
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノン（３６−ｃ１）と３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブタンカルバルデヒド（３６−ｃ２）（０．４４ｇ、２．２mmol）の混合物に、エチニルマグネシウムブロミド（６．７mL、３．３mmol）を−７８℃で加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−エチニル−シクロブタノールと１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オールの混合物を得た（０．４１ｇ、７８％）。

実施例３７：
tert−ブチル−（２，２−ジメチル−ブタ−３−イニルオキシ）−ジメチル−シランの調製

工程１ − ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールの合成

ＤＣＭ（２０mL）中の２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（５．０ｇ、４８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１４．６ｇ、１４４．３mmol）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（７．２ｇ、４８．１mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（×３）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（６．１ｇ、５８％）：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.04 (s, 6H), 0.86 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.94 (s, 1H), 3.43 (s, 4H)。

工程２ − ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドの合成

ＤＣＭ（３０ml）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（３．０ｇ、１３．８mmol）の溶液に、Dess-Martin試薬（８．６ｇ、２０．６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１で溶離）により精製して、標記化合物を得た（１．６ｇ、５４％）：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 3.59 (s, 2H)。

工程３ − tert−ブチル−（２，２−ジメチル−ブタ−３−イニルオキシ）−ジメチル−シランの合成
メタノール（２０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２ −ジメチル−プロピオンアルデヒド（０．８４ｇ、３．９mmol）の溶液に、（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．９ｇ、４．７mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、７．８mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に反応混合物を水で洗浄した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：２で溶離）により精製して、標記化合物を得た（０．１７ｇ、２１％）：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.05 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 3.45 (s, 2H)。

実施例３８：
tert−ブチル−（１−エチニル−シクロペンチルメトキシ）−ジメチルシランの調製

工程１ −［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンチル］−メタノールの合成

（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−メタノール（１．０ｇ、７．７mmol）をＤＣＭ（３０ml）に溶解し、ＴＥＡ（１．１５ｇ、７．７mmol）及びＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１５mmol）を加えた。次に、ＴＢＳＣｌ（１．１７ｇ、１１．５mmol）を数回に分けて加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、１０：１で溶離）により精製して、標記化合物を得た（１．１ｇ、収率５９％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00(s, 6H), 0.84 (s, 9H),1.28 - 1.31 (m, 4H), 1.46 - 1.50(m, 4H),3.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 4.38(t, J = 5.2 Hz, 1H)。

工程２ − １−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンタンカルバルデヒドの合成

［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンチル］−メタノール（１．１ｇ、４．５１mmol）をＤＣＭ（３０ml）に溶解し、Dess-Martin試薬（３．８２ｇ、９．０mmol）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ、１０：１で溶離）により精製して、標記化合物（０．７５ｇ、６４％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.28 - 1.31 (m, 4H), 1.46 - 1.50 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 9.54(s, 1H)。

工程３ − （１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルの合成

（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２０ｇ、０．１２mol）を、０℃でトルエン（５００mL）に溶解し、ＮａＨ（４．８ｇ、０．１２mol）を数回に分けて加えた。ガスの発生が停止した後、４−メチル−ベンゼンスルホニルアジド（２１．４ｇ、１．１mol）の溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をヘキサン類で希釈し、セライトパッドで濾過し、そしてＴＭＢＥですすいだ。濾液を濃縮して、標記化合物を得た（１６ｇ、７０％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H)。

工程４ − tert−ブチル−（１−エチニル−シクロペンチルメトキシ）−ジメチルシランの合成
メタノール（２０mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンタンカルバルデヒド（７５０mg、３．１mmol）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８５５mg、６．２mmol）を加え、続いて（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（７１４mg、３．６mmol）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にＴＭＢＥで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４００mg、５４．２％）を得た：¹H NMR (400 MHz,DMSO) δ 0.00 (s, 6 H), 0.83 (s, 9 H), 1.53 - 1.64 (m, 8 H), 2.82(s, 1 H),3.44 (s, 2 H)。

実施例３９：
２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − １−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オンの合成

１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１５mmol）をクロロアセトン（３．０ｇ、３２mmol）に溶解し、９０℃で１０時間加熱した。１：１ ヘキサン類：ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を得た（７００mg）：¹H NMR (400 MHz DMSO) δ 2.05 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.4, 2.0 Hz, 1H)。

工程２ − ２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
実施例２２（Ｔ４−Ｉ１９）に記載した手順により、オキセタン−３−オンを１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オン（３９−ａ）に代えて、標記化合物を調製した。ゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールを得た（収率２８％）。

実施例４０：
１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールの調製

１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−２−オン（５００mg、２．６mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、８mL）を用いて１０時間処理した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を得た（３８０mg、６８．３％）：¹H NMR (400 MHz DMSO) δ 0.10 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 1.40 (s, 3 H), 2.74 (s, 1 H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。

実施例４１：
２−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの調製：

Ｎ２下、０℃でエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９９mL、４９．０mmol）の溶液に、無水ＴＨＦ（２５mL）中の１−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］エタノン（Synthesis 2005, 20, 3541に従って調製した）（４．１０ｇ、２９．０mmol）の溶液を２０分間かけて加えた。反応混合物を室温に１．５時間温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を滴下してクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に再溶解した後、水相を除去し、水で希釈して懸濁したすべての固体を溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（１００mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を赤色−褐色のシロップとして得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.88 (3 H, s), 2.67 (1 H, s), 4.77 (2 H, s), 6.39 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝８８％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例４２：
２−［５−（フルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ［３−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナートの合成：

窒素雰囲気下、０℃でＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オール（５００mg、２．９９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３３３mg、３．２９mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（６２７mg、３．２９mmol）を一度に導入した。３時間室温に温めた後、反応混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、そしてブライン（５mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を真空下でシリカゲルに吸着させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（増大している極性のヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.84 (3 H, s), 2.26 (3 H, s), 2.66 (1 H, s), 2.86 (1 H, br. s), 5.14 (2 H, s), 6.41 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ２−［５−（フルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの合成
無水アセトニトリル（１０mL）中の［３−（２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２５９mg、０．８１mmol）の溶液に、フッ化カリウム（９４mg、１．６１mmol）及びKryptopfix（登録商標）２２２（６０６mg、１．６１mmol）を導入した。室温で５時間急速に撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０mL）と水（２×４０mL）に分配した。有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を真空下でシリカゲルに吸着させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（増大している極性のヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.91 (3 H, s), 2.69 (1 H, s), 2.86 (1 H, s), 5.42 (1 H, d, J = 47.3 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.8 Hz)；¹⁹F NMR - 分離 (235 MHz, CDCl₃) δ -218.8 (s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４３：
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−３−インアミドの調製：

工程１ − Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソプロパンアミドの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＣＭ（２５mL）中の塩化ピルボイル（３．２８ｇ、３０．８０mmol）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１８mL、３６．００mmol）及びトリエチルアミン（５．０mL、３５．９４mmol）の予め混合した溶液を１０分間かけて滴下して導入した。この温度で１時間後、反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、塩酸（３×２０ml １．０Ｍ ＨＣｌ水溶液）、ブライン（２０ml）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過に続いて、濾液を真空下で濃縮し、粗標記化合物を橙色−褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 3.03 (3 H, s)。本化合物を、^１Ｈ ＮＭＲにより純度９０％＋として見積り、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルブタ−３−インアミドの合成：
窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−オキソプロパンアミド（４１３mg、３．５９mmol）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液１０mL、５．００mmol）を１０分間かけて滴下して導入した。１時間室温に温めた後、ガスの発生が停止するまで水を滴下して導入し、そして得られたスラリーを真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５０mL）中で超音波処理で５分間スラリー化し、混合物を濾過した。水（１０mL）中にフィルターケーキの再懸濁に続いて、ｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で２に調整し、そして得られた濁った溶液をＤＣＭ（３０mL）で再抽出した。ＤＣＭ抽出物をＤＣＭ濾液と合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗標記化合物を褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.68 (3 H, s), 2.64 (1 H, s), 3.08 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 5.25 (1 H, br. s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１４１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４４：
２−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］エタノンの合成：

窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（２０mL）中の１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エタノン（１．００ｇ、７．０９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．３１ｇ、７．０９mmol）及びヨウ化メチル（５．０３ｇ、３５．４３mmol）を導入した。反応混合物を１６時間６０℃に温め、室温に冷まし、そして固体を濾過により除去した。濾液を、さらなる炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２３mmol）及びヨウ化メチル（９．５９ｇ、６７．５８mmol）で再処理し、６０℃に３４時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（２５mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した後、残留油状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜５０：５０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (3 H, s), 3.44 (3 H, s), 4.59 (2 H, s), 6.64 (1 H, s)。

工程２ − ２−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（４mL）中の１−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］エタノン（２２０mg、１．４２mmol）の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液４．４mL、２．２０mmol）を５分間かけて滴下して導入した。この温度で１．５時間後、反応物を水（０．２mL）で注意深くクエンチし、得られた懸濁液を真空下で濃縮した。残留シロップを水（５mL）中にスラリー化し、５Ｍ塩酸水溶液で５分間、ｐＨを２に調整し、次に、ｐＨが約７．５になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を導入した。塩基性の水溶液のＥｔＯＡｃ（２×１００ml）での抽出にひき続き、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗標記化合物を淡褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.89 (3 H, s), 2.66 (1 H, s), 3.02 (1 H, br. s), 3.45 (3 H, s), 4.55 (2 H, s), 6.39 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１８１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例４５（ｉ）及び４５（ｉｉ）：
（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４５（ｉ）］及び（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４５（ｉｉ）］の調製

工程１ − １−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）エタノン（１−ａ）の合成

エタノール５０mL及び水４００mL中の亜硝酸ナトリウム（１００ｇ、１．４４mol）の溶液をスタンドアロンの反応容器中のエタノール５０mL及び水４００mL中の濃硫酸５０mLの溶液に滴下して、亜硝酸エチルガスをその場で生成した。生成した亜硝酸エチルガスを、濃塩酸（１０mL）中のヘキサン−２，５−ジオン（８０ｇ、７００．８８mmol）の混合物を含有している別の反応フラスコに泡立て入れた。得られた溶液を、５０℃で６時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をエーテル（６００mL）で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液（２×５００mL）及びブライン（５００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。粗生成物を、減圧下（１２mmHg）で蒸留により精製し、沸点７０℃の画分を回収して、標記化合物６１ｇ（６９％）を無色の液体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

工程２ − ２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

窒素下、０℃未満に保持したエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０mL、２５mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）エタン−１−オン（２．５ｇ、１９．９８mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温に温め、次にさらに３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：４）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（２．３ｇ、７５％）を無色の油状物として得た：¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 6.12 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。

工程３ − （２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール及び（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールのキラル分離

（４５−ｂ）のラセミ混合物を、ＷＯ ２００９／１５８０１１に記載の方法により分取キラルカラムで分離して、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール及び（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールを得た。

実施例４６（ｉ）及び４６（ｉｉ）：
（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４６（ｉ）］及び（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４６（ｉｉ）］ の調製

工程１ − （２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール及び（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールのキラル分離

ラセミ混合物を、WO 2009/158011に記載の方法により分取キラルカラムで分離して、（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール及び（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを得た。

実施例４７：
（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４７（ｉ）］及び（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４７（ｉｉ）］の調製。

工程１ − １−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノンの合成

アセトニトリル（８．１Ｌ）、アセトン（５２２．０ｇ、９．０mol）及び硝酸鉄（ＩＩＩ）（７２７．２ｇ、１．８mol）の混合物を、還流下で１６時間撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を、濃縮乾固した。残留物を、８０〜１１０℃で、１３mmで蒸留して、粗生成物８０ｇを得た。ＤＣＭを用いたフラッシュカラム、続いて１００〜１０９℃で１３mmで再蒸留して、標記化合物を得た（５４ｇ、８％）；1H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.63 (s, 6H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１２６（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

０℃で、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８００mL、４００mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５３３mL）中の１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノン（３３．５ｇ、２６６mmol）をゆっくり加えた。反応物を室温に温め、５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（７５０mL）を用いて０℃でクエンチした後、ＴＨＦを真空下で除去し、そして水性の残留物を酢酸エチル（６００mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。暗褐色の油状物を、溶離剤としてヘキサン類中の１０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（３６ｇ、８９％）。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.93 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。

工程３ − （２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４７（ｉ）］及び（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４７（ｉｉ）］のキラル分離

２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６１ｇ）のラセミ混合物を、以下の条件を使用した分取ＳＦＣにより分離して、最初に溶離した化合物、［実施例４７（ｉ）］（５１．３ｇ、＞９５％ キラル純度）及び２番目に溶離した化合物［実施例４７（ｉｉ）］（５４．１ｇ、＞９５％ キラル純度）を得た。分離条件：装置：Ｔｈａｒ ２００分取ＳＦＣ；カラム：ChiralCel OZ-H、２５０×３０mmＩ．Ｄ、移動相：ＣＯ２のＡ及びＩＰＡのＢ；勾配：Ｂ １０％；流速／流量：１００mL／分：背圧：１００bar；カラム温度：３８℃；波長：２１０nm；サイクルタイム：２分；試料調製：化合物をメタノールに約５０mg/mlまで溶解した；注入：１注入あたり１ml。

実施例４８：
（２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４８（ｉｉ）］及び（２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４８（ｉ）］の調製

工程１ − ２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成

テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（２．５ｇ、２０．４７mmol）の溶液を、エチニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、６０mL、３０mmol，）溶液に窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：１）で溶離するシリカゲルカラムで精製して、２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１．５ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.93 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。

（２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４８（ｉｉ）］及び（２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４８（ｉ）］のキラル分離

２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールのラセミ混合物を、以下の条件を使用して分取ＳＦＣにより分離して、最初に溶離した化合物（２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール 実施例４８（ｉ）及び２番目に溶離した化合物（２Ｒ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例４８（ｉｉ）］を得た。分離条件：カラム：Chiralpak IC、３×２５cm、５um カラム；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：イソプロパノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）；Isocratic条件：９０％ Ａ／１０％ Ｂ；流速／流量：２００mL／分；ＵＶ：２５４nm；背圧：１２０Bar：温度：４０℃。

実施例４９：
実施例５に記載した手順により、４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表５中の実施例を調製した。

実施例５０：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

実施例２（工程２−ｂ）に記載した手順により、４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した。反応を、７５℃で１時間実施した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (3 H, s), 5.95 (1 H, br. s.), 6.93 - 7.17 (3 H, m), 7.38 (1 H, d, J=9.30 Hz), 7.70 (2 H, br. s.), 7.88 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.31 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 12.71 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４６．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５１：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ヨード−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ヨウ化銅（Ｉ）（３７．５７mg、０．２０mmol）、ヨウ化ナトリウム（５９１．４２mg、３．９５mmol）及び４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（６００mg、１．９７mmol）を含んでいる圧力管を、窒素でフラッシュし、その後１，４−ジオキサン、ＤＭＦ（各々３ml）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２１ml、０．２０mmol）を加えた。容器を密閉し、１１５℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、氷水（１５ml）に加え、その後ＤＣＭ（２×２０mL）に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ〜１２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.02 (3 H, dd, J=5.5, 3.1 Hz), 7.73 - 7.53 (2 H, m), 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.25 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５１．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。純度７９％のＬＣ−ＭＳの本化合物を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
バイアルに、４−（６−ヨード−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．４３mmol）、ピペリジン（１．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９．３６mg、０．０４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．１４mg、０．０４mmol）及び２−（１，３−オキサゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８７．８７mg、０．６４mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL）を加え、混合物を真空下で濃縮した。これを２回繰り返した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、９８：２〜８８：１２ ＤＣＭ：メタノールの勾配）により精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、標記化合物を得た：¹H (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 6.26 (1 H, s), 6.99 (2 H, s), 7.04 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=8.2, 1.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.87 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５２：
実施例５１（工程２）に記載したような手順により、４−（６−ヨード−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを適切なブタ−３−イン−２−オールと反応させて、表６中の例を調製した。

実施例５３：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−｛３−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

圧力管に、４−（６−ブロモ−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、１．６４mmol）、ピペリジン（３．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１３．９８mg、０．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．７９mg、０．１mmol）及びエチニル（トリメチル）シラン（０．４７ml、３．２９mmol）を加えた。混合物を窒素で２分間パージし、次に６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。混合物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中３〜８％ ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記中間体を白色の固体（１１６mg）として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 0.28 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 7.03 (3 H, d, J=5.5), 7.38 (1 H, d, J=8.2), 7.84 (1 H, d, J=8.2), 8.26 (1 H, d, J=5.5), 8.90 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（６−エチニル−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ＴＨＦ（１５ml）中の４−｛３−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（６００mg、１．８７mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２．２４mL、２．２４mmol）を加え、反応混合物を０．５時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５ml）を加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中３〜１０％メタノール）により精製して、標記中間体を黄色の固体（３００mg）として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.58 (3 H, s), 4.37 (1 H, s), 7.14 - 6.86 (3 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=8.2, 1.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.98 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素下、−７８℃でＴＨＦ（２mL）中の４−（６−エチニル−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（０．７５mL、１．５０mmol）中の２Ｍ ＬＤＡを加えた。５分後、ＴＨＦ（１．０mL）中の１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（２２５mg、１．８１mmol）を加え、その後、混合物が室温になるまでさらに２０分間温め、そして１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、さらなるＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（０．３mL、０．６mmol）及び１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（９０mg、０．６mmol）で処理した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２mL）の添加によりクエンチした。揮発物を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（１０ml）で希釈し、そして水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中３〜１２％メタノールの勾配）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.00 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 6.32 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 6.98 (2 H, s), 7.03 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J=8.2), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.84 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５４：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルの合成：

ＤＣＥ（１０mL）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１．００ｇ、１０．６３mmol）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９４ml、２１．２６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１８３mg、１．０６mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）を加え、生成物をＤＣＭ（２５mL×３）に抽出した。合わせた有機物をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製して、標記中間体を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.81 - 1.63 (3 H, m), 2.11 - 1.95 (2 H, m), 2.19 (1 H, dd, J=8.1, 5.6 Hz), 3.87 - 3.65 (1 H, m), 4.18 - 3.97 (1 H, m), 5.53 (1 H, dd, J=8.5, 2.9 Hz), 8.37 (1 H, s)。

工程２ − １−［１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタノンの合成：

メチルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中、３．２Ｍ溶液１３．７５mL、６．２９mmol）の溶液に、無水ＴＨＦ（２０mL）中の１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（１．１２ｇ、６．２９mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却し、そしてメタノール（１０mL）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、沈殿物を真空濾過により除去した。濾液を回収し、シリカゲル（１０ｇ）を加え、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。水（１０ml）を導入し、揮発物を真空下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（２５mL×２）に抽出し、合わせた有機物を水（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。水相をクロロホルム：イソプロパノール（３：１、２×２５mL抽出）で再抽出し、洗浄を繰り返し、その後、ＥｔＯＡｃ抽出物と合わせ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中０〜８％メタノール 勾配）により精製して、標記中間体を黄色の油状物として得た：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.70 (3 H, dd, J=4.7, 2.9 Hz), 2.39 - 1.94 (3 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.91 - 3.63 (1 H, m), 4.27 - 4.01 (1 H, m), 5.71 - 5.42 (1 H, m), 8.35 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９１．１０（２Ｍ＋１）＋。純度７８％ ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ）の本化合物を、さらに精製することなく使用した。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルインダゾール−６−イル］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、−７８℃で無水ＴＨＦ（１．５mL）中の４−（６−エチニル−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（０．４５mL、０．９０３mmol）を加えた。５分後、１−［１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタノン（無水ＴＨＦ １．５mL中２１１．４５mg、１．０８mmol）を加えた。２０分後、混合物を室温に温め、次にさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．５mL）の添加によりクエンチした。揮発物を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（１０ml）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中２〜１１％メタノールの勾配）により精製して、標記中間体を淡黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.76 - 1.56 (3 H, m), 1.90 (3 H, s), 2.18 - 1.94 (3 H, m), 2.58 (3 H, s), 3.74 - 3.60 (1 H, m), 4.03 - 3.87 (1 H, m), 5.60 - 5.43 (1 H, m), 6.27 (1 H, s), 6.96 (2 H, s), 7.04 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.68 (1 H, s), 8.84 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
メタノール（３mL）中の４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルインダゾール−６−イル］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オール（６０mg、０．１３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２５．３８mg、０．１５mmol）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ml）とＤＣＭ（２×５ml）に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中２〜１０％メタノールの勾配）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.92 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 6.96 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.46 - 7.28 (1 H, m), 7.85 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.86 (1 H, s), 14.01 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５５
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノンの合成：

ＤＭＦ（４mL）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（２００mg、１．８２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８mL、２．７２mmol）とトリチルクロリド（５０６．３４mg、１．８２mmol）を導入した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水性のブライン溶液（５mL）を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isolute、ＤＣＭ中１〜１０％メタノールの勾配）により精製して、標記中間体を澄明な油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (3 H, s), 7.18 - 7.06 (6 H, m), 7.40 - 7.29 (9 H, m), 7.44 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J=1.4 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７５．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルインダゾール−６−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブタ−３−イン−２−オールの合成：

窒素下、−７８℃でＴＨＦ（２．５mL）中の４−（６−エチニル−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（純度９０％で１８０mg、０．６５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（０．８１mL、１．６３mmol）を加えた。５分後、ＴＨＦ（１．５mL）中の１−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノン（４５８．０８mg、１．３mmol）を加えた。２０分後、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１mL）の添加によりクエンチした。揮発物を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（１０ml）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中２〜１２％メタノールの勾配）により精製して、標記中間体を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.96 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 4.41 (1 H, s), 5.36 (2 H, s), 6.96 (1 H, d, J= 1.0), 7.19 - 7.09 (6 H, m), 7.24 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.35 - 7.30 (10 H, m), 7.44 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.2), 8.24 (1 H, d, J=5.7), 8.83 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６０．３５（Ｍ−Ｃ（Ｃ_６Ｈ_５）_３）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ＤＣＭ（２ml）中の４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチルインダゾール−６−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブタ−３−イン−２−オール（４５mg、０．０７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ml）を加えた。反応物を室温で０．５時間放置し、次に真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２mL）を加え、有機物を抽出した（４×５mL ＤＣＭ抽出）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isolute、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール 勾配）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ 1.92 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 7.28 - 7.14 (2 H, m), 7.39 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.82 - 7.64 (2 H, m), 8.19 (1 H, d, J=5.8 Hz), 8.98 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５６：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール−２−イル）エタノンの合成：

ＤＣＭ（２０mL）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（５５０mg、４．９９mmol）、３．１８mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７４ml、９．９９mmol）とＳＥＭクロリド（ＤＣＭ５mL中に溶解した０．８７ml、４．９９mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、水相をＤＣＭ（３×１０mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記中間体を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.00 (9 H, s), 1.03 - 0.82 (2 H, m), 2.66 (3 H, s), 3.66 - 3.38 (2 H, m), 5.76 (2 H, s), 7.18 (1 H, s), 7.28 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素下、−７８℃でＴＨＦ（２mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド（２００mg、０．８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（１．４０mL、２．８１mmol）を加えた。１時間後、ＴＨＦ（１．０mL）中の１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール−２−イル）エタノン（７７１．４５mg、３．２１mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）の添加によりクエンチし、揮発物を真空下で除去した。反応混合物をＤＣＭ（１０ml）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中１〜１２％メタノールの勾配）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR(500 MHz, DMSO) δ -0.19 (9 H, s), 0.83 - 0.77 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.59 - 3.49 (2 H, m), 5.62 (1 H, d, J=10.3 Hz), 5.78 (1 H, d, J=10.2 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.86 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.96 (2 H, s), 7.03 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.27 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.1, 1.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 8.85 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例５７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．５ml）中の４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの溶液を、４０℃で２時間撹拌し、次に５０℃でさらに１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。生成物をＤＣＭ（２×３mL）に抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（２ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中５〜１２％メタノールの勾配）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 6.42 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 6.96 (2 H, s), 7.10 - 6.99 (2 H, m), 7.35 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.86 (1 H, s), 12.01 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５８：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルブタ−３−イン−１−オンの調製：

工程１ − エチル ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−イノアートの合成：

無水ＴＨＦ（３mL）中の４−（６−ヨード−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０mg、０．３８mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７mg、０．０４mmol）、エチル ２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イノアート（１６４mg、０．７６mmol）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．４６mL、０．４６mmol）を導入した。溶液を５０℃に１．５時間温めた。冷却後、重炭酸ナトリウム（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液４mL）を導入し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノールの１〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 (3 H, t, J=7.1Hz), 1.83 (3 H, s), 2.60 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.20 (2 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.2, 0.7 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.83 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−イン酸の合成：

メタノール（０．５mL）中のエチル ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−イノアート（１２０mg、０．３３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ水溶液０．１６mL、０．３３mmol）を導入した。室温で１５時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、０．５Ｍ塩酸水溶液で水性の残留物のｐＨを７に調整した。溶液を３：１ クロロホルム／イソプロパノール（５×５mL抽出）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.68 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.07 - 7.29 (3H, m), 7.37 (2H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.28 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.85 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝１００％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルブタ−３−イン−１−オンの合成：
ＤＭＦ（３mL）中の４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−イン酸（１００mg、０．３０mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２２５mg、０．５９mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６５mg、０．５９mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８９mmol）を導入した。室温で１８時間後、溶液をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２２５mg、０．５９mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６５mg、０．５９mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８９mmol）を用いて再処理した。室温で３時間後、反応混合物を水（２mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５mL）及びブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノールの２〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により残留物を精製して、標記化合物を無色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.64 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.58 - 3.75 (1H, m), 4.09 - 4.19 (1H, m), 4.19 - 4.28 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.63 - 4.76 (1H, m), 5.67 - 5.81 (1H, m), 6.14 (1H, d, J=17.5 Hz), 6.98 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.87 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例５９：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ６−ブロモ−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾールの合成：

実施例１２−ａに記載した手順により、工程１において、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミンを３，３−ジフルオロアゼチジンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (4 H, br. s.), 3.73 (4 H, t, J=4.57 Hz), 3.91 (2 H, s), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=8.67 Hz);)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９５．９０／２９７．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−｛６−ブロモ−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

実施例１２−ｂに記載した手順により、工程２において、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを６−ブロモ−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.89 (1 H, s), 2.96 (1 H, s), 3.73 (4 H, t, J=12.03 Hz), 4.13 (2 H, s), 7.15 - 7.33 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J=8.45, 1.60 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.32 (1 H, d, J=5.63 Hz), 8.98 (1 H, d, J=1.22 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９５．００／３９６．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例１０−ｃに記載した手順により、４−｛６−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンを４−｛６−ブロモ−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンに、及び２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.09 (3 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.73 (4 H, t, J=12.06 Hz), 4.12 (2 H, s), 4.80 - 5.13 (1 H, m), 5.51 (2 H, s), 7.28 (1 H, d, J=5.67 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.28, 1.02 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.30 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.86 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６０：
実施例６に記載した手順により、４−［６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン誘導体を適切なブタ−３−イン−２−オールと反応させて、表７中の例を調製した。

実施例６１：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − ６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：

ＤＭＦ（５mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１ｇ、４．１５mmol）とＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｇ、６．２mmol）の混合物に、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（３．４５mL、１０．３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して揮発物を除去し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水で洗浄した。水層をさらに別のＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出した。合わせた有機物を水（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.06 (3 H, s), 7.34 (1 H, dd, J=8.68, 1.52 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.07 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.68 Hz), 13.62 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２６９．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドの合成：

ＤＭＦ（１０mL）中の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９５％、４５０mg、１．５９mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（６０mg、１．０２mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後４−クロロピリミジン−２−アミン（４１３mg、３．１９mmol）を加えた。混合物を、６５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物を水（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。ＤＣＭ：ヘプタン（４：１）でトリチュレートして、所望の生成物を得た。濾液を再濾過した。固体を合わせ、標記化合物を得た；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.11 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 7.08 (1 H, d, J=5.48 Hz), 7.19 (1 H, d, J=3.35 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.68, 1.68 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.53 Hz), 8.34 (1 H, d, J=5.63 Hz), 9.18 (1 H, d, J=1.22 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３： １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成
密閉管に、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド（５５％、１１３mg、０．１７２mmol）、続いてピペリジン（２mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０mg、０．０３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７mg、０．０３４mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０５mg、０．６８８mmol）を加えた。反応混合物を窒素ガスでパージし、蓋をし、そして６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５mL）を加えた。真空下での濃縮を繰り返した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、１００％ ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、褐色の固体を得た。ＤＣＭで固体をトリチュレートして、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.95 (3 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 7.12 (2 H, s), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J=8.35, 1.42 Hz), 7.71 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.80 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.97 - 8.07 (1 H, m), 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３４．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１： ６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾールの合成：

ＤＭＦ（１０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００mg、２．０７mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４０３．６２mg、２．４９mmol）を加え、反応混合物を４５℃で４０分間撹拌した。次に、モルホリン（０．３６ml、４．１６mmol）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈することによりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）に抽出し、次に合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗（純度７８％）標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.58 - 3.79 (6 H, m), 3.96 - 4.13 (2 H, m), 7.36 (1 H, dd, J=8.59, 1.66 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.93 (1 H, s),13.66 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１１．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ４−｛６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（８mL）中の６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール（７８％、４５８mg、１．１５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％の油懸濁液、７３．７１mg、１．８４mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後４−クロロピリミジン−２−アミン（２９８．４４mg、２．３mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（５mL）の添加によりクエンチし、少量のＥｔＯＡｃ（２mL）を加えた。形成された沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.58 - 3.80 (6 H, m), 3.87 - 4.13 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.51, 1.42 Hz), 7.94 (1 H, d,J=8.83 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.19 (1 H, d, J=1.26 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３： ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例６１−ｃに記載した手順により、工程３において、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドを４−｛６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンに、そして２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.86 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 3.63 - 3.70 (2 H, m), 3.70 - 3.80 (4 H, m), 3.89 - 3.97 (2 H, m), 6.41 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.16 (2 H, br. s.), 7.44 (1 H, dd, J=8.35, 1.26 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６３：
実施例６１−ｃに記載した手順により、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド又は４−｛６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンのいずれかを適切なブタ−３−イン−２−オールに代えて、表８中の例を調製した。

実施例６４：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１： ６−ブロモ−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾールの合成：

実施例６２−ａに記載した手順により、工程１において、モルホリンをピロリジンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.89 (4 H, dt, J=18.24, 6.64 Hz), 3.56 (2 H, t, J=6.62 Hz), 3.93 (2 H, t, J=6.47 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.60, 1.60Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.37 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.68 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９３．８５／２９５．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−｛６−ブロモ−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成

実施例６２−ｂに記載した手順により、工程２において、６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾールを６−ブロモ−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.79 - 2.09 (4 H, m), 3.60 (2 H, t, J=6.47 Hz), 3.87 - 4.08 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=5.48 Hz), 7.20 (2 H, br. s.), 7.59(1 H, dd, J=8.60, 1.29 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.48 Hz), 9.18 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝＋３８７．００／３８８．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成。
実施例６２−ｃに記載した手順により、工程３において、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドを４−｛６−ブロモ−３−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンに、そして２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.84 - 1.93 (5 H, m), 1.93 - 1.98 (2 H, m), 2.42 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=6.86 Hz), 3.99 (2 H, t, J=6.78 Hz), 6.41 (1 H, s), 6.57 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.15 (2 H, br. s.), 7.44 (1 H, dd, J=8.43, 1.18 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.36 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５８．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６５：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボン酸の合成：

ＤＭＦ（４０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５ｇ、２０．７７mmol）の懸濁液に、ＮａＨ（６０％、１．７ｇ、４１．５mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（４．０ｇ、３１mmol）を加えた。混合物を６５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に別の１当量のＮａＨを加えた（約０．７８ｇ）。加熱を６５℃で一晩続けた。反応混合物を室温に放冷した。混合物を、水（１０mL）を少量ずつ加えることによりクエンチすると沈殿物の形成が生じた。混合物を０．５Ｍクエン酸水溶液で酸性化した。沈殿物を、フリット化した焼結漏斗での吸引濾過により回収し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で洗浄し、高真空下で十分に乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た（５．８ｇ、ＬＣ−ＭＳ 純度＝８８％）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３３．８５／３３５．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−メチルインダゾール−３−カルボキサミドの合成：

ＤＣＭ（２mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボン酸（３００mg、０．７９mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．２８mL、３．９mmol）を加えた。ＤＭＦ（０．０１mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（２mL）を加え、そして真空下での濃縮を繰り返した。この残留物に、ＭｅＯＨ中の２Ｍメチルアミン（２．０mL、３．９５mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水に分配した。形成された沈殿物を、吸引濾過により回収した。濾液の水層を、さらに別のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）；濾過し、そして真空下で濃縮した。この生成物を、回収された沈殿物と合わせて、標記化合物を得た（２９０mg、ＬＣ−ＭＳ 純度＝７７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４６．９０／３４８．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：
実施例６２−ｃに記載した手順により、工程３において、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドを１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−メチルインダゾール−３−カルボキサミドに、そして２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.87 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.87 (3 H, d, J=4.73 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.17 (2 H, br. s.), 7.32 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.35, 1.10 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.40 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.78 (1 H, d, J=4.73 Hz), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６６：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボキサミドの合成：

ＤＣＭ（５mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボン酸（５００mg、１．３２mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．６mL、７．９mmol）、続いてＤＭＦ（０．０２mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（２mL）を加え、そして真空下での濃縮を繰り返した。この残留物に、ＴＨＦ（５mL）及び濃ＮＨ_３水溶液（０．５mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に水で希釈し、そして得られた固体を吸引濾過により回収した。固体を高真空下で十分に乾燥させて、標記化合物（３６０mg）を得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 7.15 (1 H, br. s.), 7.32 (1 H, d, J=5.48 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.60, 1.60 Hz), 7.74 (1 H, br. s.), 8.20 (1 H, d, J=8.38 Hz), 8.38 (1 H, d, J=5.48 Hz), 9.18 (1 H, d, J=1.22 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３２．９０／ ３３４．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例６２−ｃに記載したような手順により、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボキサミドと（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールを反応させて、標記化合物を調製した：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.86 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.59 (1 H, s), 7.16 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=8.43, 1.18 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.93 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６７：
１−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの調製

工程１ − １−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの合成

ＤＣＭ（５mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボン酸（０．３８ｇ、１．１２mmol））の溶液に、塩化チオニル（０．４９ml、６．７４mmol）、続いてＤＭＦ １滴を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。酸クロリド中間体を、ＤＣＭ（１０ml）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（４９１．８２mg、４．４９mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８６ml、４．９４mmol）に懸濁した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、さらに別のＤＣＭ及び水で希釈し、有機物を抽出した（２×２０ml ＤＣＭ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記中間体を得た（２１４mg、ＬＣ−ＭＳ 純度＝６３％）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８８．９５／３９０．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの合成
実施例６２−ｃに記載した手順に従って、１−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールと（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールを反応させて、標記化合物を調製した；1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 4.01 (1 H, dd, J=10.8, 3.8 Hz), 4.42 - 4.35 (1 H, m), 4.50 - 4.44 (1 H, m), 4.63 (1 H, dd, J=6.0, 4.5 Hz), 4.83 (1 H, dd, J=10.6, 6.7 Hz), 5.12 (1 H, d, J=6.0 Hz), 5.65 - 5.54 (2 H, m), 5.76 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 8.33 - 8.10 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=6.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６８（ｉ）及び実施例６８（ｉｉ）：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−｛［cis−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例６８（ｉ）］及び４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−｛［（trans）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例６８（ｉｉ）］の調製：

割り当てられる絶対立体化学。

工程１ − ４−｛６−ブロモ−３−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＣＭ（５mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−カルボン酸（０．３８ｇ、１．１２mmol））の溶液に、塩化チオニル（０．４９ml、６．７４mmol）、続いてＤＭＦ １滴を加えた。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。酸クロリド中間体を、ＤＣＭ（１０ml）に懸濁し、２，６−ジメチルモルホリン（０．５５ml、４．４９mmol）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をさらに別のＤＣＭ及び水で希釈し、有機物を抽出した（２×２０ml）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（９：１ ＤＣＭ：メタノール、Ｒｆ＝０．６）により精製した。ＤＣＭ：メタノール ９８：２〜９０：１０で溶離して、cis及びtrans ２，６−ジメチルモルホリン−４−イル化合物（２００mg）の混合物を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.30 (3 H, d, J=6.1 Hz), 2.64 (1 H, dd, J=13.1, 10.8 Hz), 2.99 (1 H, dd, J=13.2, 10.6 Hz), 4.84 - 3.26 (6 H, m), 5.23 (2 H, s), 7.23 - 7.19 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.37 (1 H, dd, J=5.6, 2.2 Hz), 9.01 (1 H, d, J=1.2 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３０．９５／４３２．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−｛［Ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例６８（ｉ）］及び４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−｛［（trans）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール［実施例６８（ｉｉ）］の合成及び分離：
圧力管に、４−｛６−ブロモ−３−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（１７０mg、０．３９mmol）、続いてピペリジン（１．０mL）、さらに別のピペリジン（１．０mL）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５．５５mg、０．０４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５１mg、０．０４mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１６．８mg、０．７９mmol）を加えた。反応物に蓋をし、６５℃で１．５時間撹拌した。１時間２０分後、反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL×２）を加え、混合物を真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ：メタノール ９８：２〜９０：１０）により精製して、生成物をcis及びtrans異性体の混合物として得た。次に、異性体の混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．２％水酸化アンモニウム）により分離して、実施例６８（ｉ）及び実施例６８（ｉｉ）を得た。
実施例６８（ｉ）： ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.19 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.29 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.06 (3 H, s), 2.68 - 2.57 (1 H, m), 2.97 (1 H, dd, J=13.3, 10.8 Hz), 3.72 (2 H, d, J=6.5, 4.0 Hz), 4.58 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1 H, d, J=13.2 Hz), 5.25 (2 H, s), 5.36 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.35 (1 H, t, J=4.9 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.85 (2 H, d, J=4.9 Hz), 8.89 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８（ｉｉ）： ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.38 - 1.20 (6 H, m), 2.05 (3 H, s), 3.45 (1 H, dd, J=13.1, 6.8 Hz), 3.87 (1 H, dd, J=13.3, 5.5 Hz), 4.08 - 3.96 (2 H, m), 4.13 (2 H, ddd, J=13.7, 8.1, 4.8 Hz), 5.80 - 4.93 (3 H, m), 7.18 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.34 (1 H, t, J=4.9 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.85 (2 H, d, J=4.9 Hz), 8.88 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例６９：
（７Ｒ）−７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール［実施例６９（ｉ）］及び（７Ｓ）−７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール［実施例６９（ｉｉ）］の調製及びキラル分離

圧力管に、４−｛６−ブロモ−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３７mmol）、続いてピペリジン（２．０mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２．９９mg、０．０３７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．１mg、０．０３７mmol）及び７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１１８．４３mg、０．７４mmol）を加えた。反応物に蓋をし、６５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL×２）を加え、混合物を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（９９：１〜９０：１０ ＤＣＭ：メタノールで溶離）により精製して残留物を得、これをＭｅＣＮ／ジエチルエーテル（３：１）でトリチュレートして、ラセミ生成物を得た。

鏡像異性体を、以下の方法を用いて分離した。装置：Gilson 215 Liquid Handler, 2 x Gilson 306 Pumps、Gilson 805 Manometric Module、Gilson 119 UV/Vis Dual Detector。流速／流量：１８ml／分。移動相：メタノール＋０．１％ ＤＥＡ。カラム：Chiralcel OJ、２５cm。粒径：１０μm。負荷：１．５ml（＜２mg）。

溶離した最初のピークで、（７Ｒ）−７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（実施例６９（ｉ））を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.43 (1 H, ddd, J=13.04, 8.00, 4.81 Hz), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.89 - 3.00 (1 H, m), 3.00 - 3.10 (1 H, m), 3.61 - 3.69 (2 H, m), 3.74 (4 H, d, J=5.52 Hz), 3.93 (2 H, d, J=4.41 Hz), 6.30 (1 H, br. s.), 7.08 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.15 (2 H, br. s.), 7.31 (1 H, dd, J=7.65, 4.81 Hz), 7.38 - 7.48 (1 H, m), 7.76 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.47 (1 H, d, J=4.57 Hz), 8.92 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

溶離した２番目のピークで、（７Ｓ）−７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（実施例６９（ｉｉ））を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.19 - 2.27 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (1 H, m), 2.71 - 2.81 (1 H, m), 2.81 - 2.90 (1 H, m), 3.48 (2 H, d, J=4.57 Hz), 3.55 (4 H, d, J=5.52 Hz), 3.74 (2 H, d, J=4.41 Hz), 6.89 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=7.57, 4.89 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.57 (1 H, d, J=7.41 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.16 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.28 (1 H, d, J=4.57 Hz), 8.74 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
割り当てられる絶対立体化学。

実施例７０：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１： ４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＣＭ（４０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨードインダゾール−３−カルボン酸（３ｇ、７．８７mmol））の溶液に、塩化チオニル（６．８５ml、９４．４６mmol）、続いてＤＭＦ（触媒、３滴）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを加え、濃縮を繰り返した（×２）。粗酸クロリド（７．８７mmolと仮定）を、さらに別のＤＣＭ（３０mL）に懸濁し、モルホリン（１．３７ml、１５．７４mmol）を０℃で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をさらに別のＤＣＭ（２５ml）で希釈し、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３５ml）を加えた。淡褐色の沈殿物を濾過により回収し、さらに別のＤＣＭで洗浄した。沈殿物を、水：アセトニトリル（３：１、１０ml）中でスラリー化し、オフホワイトの固体を濾過により回収し、さらに別の水：アセトニトリル（３：１、２×１ml）で洗浄した。次に、固体を真空下で乾燥させて、標記化合物を得た（２．７２ｇ、ＬＣ−ＭＳ 純度＝８６％）：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.41 - 3.76 (6H, m), 3.85 - 3.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.33 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３３mmol）、続いてピペリジン（２．０mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．５mg、０．０３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．３５mg、０．０３mmol）及び２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（６８．５３mg、０．５mmol）を加えた。反応物に蓋をし、３５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL×２）を加え、混合物を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、続いてＭｅＣＮ／ジエチルエーテル（３／１）の混合物でトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６２mg）：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.67 (2 H, d, J=4.26 Hz), 3.75 (4 H, d, J=5.67 Hz), 3.94 (2 H, d, J=3.94 Hz), 4.06 (3 H, s), 6.72 - 6.89 (1 H, m), 6.93 -7.33 (4 H, m), 7.45 (1 H, d, J=7.57 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.88 Hz), 8.11 - 8.23 (1 H, m), 8.97 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７１：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨードインダゾール−３−カルボニルクロリドの合成：

ＤＣＭ（１０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨードインダゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．６２mmol）の溶液に、塩化チオニル（１．９ml、２６．２４mmol））、続いてＤＭＦ １滴を加えた。混合物を５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。粗酸クロリドを次の工程においてそのまま使用した：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝＋３９５．９５（Ｍ＋Ｈ）＋（メチルエステル誘導体に変換後）

工程２ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）インダゾール−３−カルボキサミドの合成：

ＤＣＭ（５mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨードインダゾール−３−カルボニルクロリド（３３０mg、０．８３mmol）の溶液に、Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（０．１ml、０．９９mmol）、続いてトリエチルアミン（０．２９ml、２．０６mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を水（１０ml）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ml）で抽出した。標記中間体を沈殿物として得、これを吸引濾過により回収した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。沈殿物及び有機抽出物を合わせて、粗標記中間体を得た；ＬＣ−ＭＳ 純度＝７９％：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.54 (3H, s), 6.28 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.15 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=6.7, 5.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.3 Hz), 7.79 - 7.84 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J=4.6, 1.5 Hz), 9.24 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成
実施例７０−ｂに記載した手順に従って、工程２において、４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンを１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）インダゾール−３−カルボキサミドに、そして２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 (3H, s), 3.54 (3H, s), 6.25 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=6.9, 5.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.80 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.80 (1H, s), 8.86 - 8.96 (2H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７２：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例７１−ｃ）の調製について記載した手順に従って、標記化合物を調製した；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.94 (3H, s), 6.29 (1H, s), 7.21 (2H, s), 7.42 - 7.57 (4H, m), 8.24 - 8.33 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.45 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.91 (2H, d, J=4.9 Hz), 8.96 (1H, s), 9.04 (1H, s), 10.78 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７３：
１−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの調製：

工程１ １−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの合成：

ＤＭＦ（５ml）中の１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００mg、１．０８mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２３．４６mg、２．１７mmol）、続いてアゼチジン−３−オール ＨＣｌ（２３７．２６mg、２．１７mmol）及びトリエチルアミン（０．４５ml、３．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。また、白色の沈殿物も観察されたが、これはＥｔＯＡｃ及び水において可溶性ではなかった。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を処理した。固体を乾燥させ、ＬＣＭＳにより分析すると、明澄な標記化合物であることが見出された。濾液に水（６ml）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ml）に抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。次に、物質を、カラムクロマトグラフィー（９：１ ＤＣＭ：メタノール）により精製した。次に、合わせたカラム画分を、アセトニトリルからトリチュレートして、標記化合物を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) 3.86 (1 H, dd, J=10.56, 3.94 Hz), 4.26 - 4.46 (2 H, m), 4.52 - 4.64 (1 H, m), 4.88 (1 H, dd, J=9.77, 7.25 Hz), 5.83 (1 H, d, J=6.62 Hz), 7.10 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.17 (2 H, br. s), 7.77 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.36 (1 H, d, J=5.67 Hz), 9.34 (1 H, s)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３６．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ １−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの合成
圧力管に、１−｛［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール（１５０mg、０．３４mmol）、続いてピペリジン（２．０mL）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３９．７４mg、０．０３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．５mg、０．０３mmol）及び２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（７０．７４mg、０．５mmol）を加えた。反応容器に蓋をし、３５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL×２）を加え、混合物を真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨで溶離）により精製して、次にＭｅＣＮ／エーテル混合物（３：１）からトリチュレートして、標記化合物を得た：¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.94 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J=10.4, 3.9 Hz), 4.31 - 4.44 (2H, m), 4.51 - 4.64 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=9.9, 6.9 Hz), 5.83 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.81 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.96 (1H, s)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３８８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７４：
（２Ｓ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

トリエチルアミン（２mL）中の４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（６０mg、０．１３mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４mg、０．０１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５mg、０．０１mmol）及び（２Ｓ）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３０mg、０．２０mmol）を導入した。室温で１８時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、そして溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 - 2.05 (3 H, m), 3.59 - 3.68 (2 H, m), 3.71 - 3.79 (4 H, m), 3.89 - 4.01 (2 H, m), 6.17 - 6.37 (1 H, m), 6.98 - 7.10 (1H, m), 7.12 - 7.27 (2 H, m), 7.32 - 7.42 (1 H, m), 7.47 - 7.58 (1 H, m), 7.92 - 8.05 (1 H, m), 8.26 - 8.39 (1 H, m), 8.80 - 9.04 (3 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７５：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

標記化合物を、（２Ｓ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（実施例７４）について記載した手順に従って調製し、そして精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.86 - 2.00 (3 H, m), 3.58 - 3.69 (2 H, m), 3.69 - 3.82 (4 H, m), 3.87 - 4.02 (2 H, m), 6.17 - 6.31 (1 H, m), 7.03 - 7.09 (1H, m), 7.10 - 7.27 (2 H, m), 7.34 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.58 (1 H, m), 7.90 - 8.04 (1 H, m), 8.27 - 8.41 (1 H, m), 8.82 - 8.97 (3 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７６：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノ−ホルマート塩の調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

ピペリジン（１．５mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．３９mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．５mg、０．０４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．４mg、０．０４mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１２０mg、０．７９mmol）を導入した。反応物を１時間、３５℃まで温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１〜１５％のＭｅＯＨの勾配を含有しているＤＣＭ、続いて８５：１５ ＤＣＭ：メタノール中７Ｍアンモニア）により精製した。部分的に精製した生成物を、２Ｍクエン酸水溶液（３mL）に懸濁し、３：１ クロロホルム／イソプロパノール（５×５mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物を黄色−褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 (3 H, s), 2.64 (3 H, s), 6.81 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.80 (2 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.42 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.97 (1 H, s), 13.92 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノ−ホルマート塩の合成：
ＤＭＦ（３mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（９４mg、０．２５mmol）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（２２mg、０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．０５mL、０．３７mmol）を導入した。室温で３０分後、反応混合物を水（２ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５mL）及びブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をモノ−ホルマート塩として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.20 - 1.67 (7 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.78 - 3.64 (1 H, m), 3.96 - 3.80 (1 H, m), 4.25 - 4.06 (2 H, m), 5.09 - 4.90 (1 H, m), 6.42 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.30 - 8.12 (2 H, m), 8.74 (1 H, d, J=4.4 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］インダゾール−３−カルボン酸の合成：

トリエチルアミン（４mL）及びＴＨＦ（４mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨードインダゾール−３−カルボン酸（５５０mg、１．４４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７．４８mg、０．１４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０１．２９mg、０．１４mmol）を含有する圧力管に、２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（４２７．６２mg、２．８９mmol）を加えた。反応物を密閉し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中５〜１０％メタノール、続いてＤＣＭ中１０〜２０％ ［メタノール中７Ｍ ＮＨ_３］）により精製して、標記中間体を橙色／褐色の油状物として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.92 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.98 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.50 (1H, t, J=4.9 Hz), 8.20 - 8.41 (3H, m), 8.73 - 9.02 (2H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ＤＭＦ（２ml）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８９．４６mg、０．５mmol）、続いて２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（９４．２６mg、０．５mmol）及びトリエチルアミン（０．１ml、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２ml）を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５ml）に抽出した。合わせた有機物を水（３mL）及びブライン（３mL）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中２〜１２％メタノール）により２回精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.93 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.74 (4H, q, J=6.9 Hz), 4.87 (2H, s), 6.26 (1H, s), 7.02 - 7.32 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.75 - 9.10 (3H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４８３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例７８：
実施例７７−ｂに記載した手順により、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］インダゾール−３−カルボン酸を適切なアミンに代えて、表９中の例を調製した。

実施例７９：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］ブタ−１−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − １−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エタノンの合成：

アセトン（１２mL）中の２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ml、３．５７mmol）と硝酸鉄（ＩＩＩ）水和物（０．８６ml、３．５７mmol）の混合物を、５５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた。次に、有機物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５mL）、飽和ブライン溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isolute、ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記中間体を得た：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 2.63 (3 H, s), 4.80 (2 H, s), 6.60 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１４１．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エタノンの合成

ＤＣＭ（１０mL）中の１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エタノン（２５２mg、１．７９mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２４ml、２．６８mmol）及びピリジニウム ４−メチルベンゼンスルホナート（４４．６９mg、０．１８mmol）の溶液を、室温で１６時間、次にさらに別の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２４ml、２．６８mmol）及びピリジニウム ４−メチルベンゼンスルホナート（４４．６９mg、０．１８mmol）を加えた後、４０℃でさらに０．５時間撹拌した。。反応混合物を水（５ml）で希釈し、溶液をＤＣＭ（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isolute、９：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記中間体を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.56 - 1.53 (2 H, m), 1.68 - 1.60 (2 H, m), 1.89 - 1.69 (2 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.62 - 3.51 (1 H, m), 3.93 - 3.78 (1 H, m), 4.68 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.75 (1 H, t, J=3.3 Hz), 4.86 - 4.80 (1 H, m),6.63 (1 H, s)。

工程３ − ２−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ブタ−３−イン−２−オールの合成

０℃でエチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２．９３mL、１．４７mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５mL）中の１−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エタノン（２２０mg、０．９８mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、有機物を真空下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ml×２）に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ヘプタン類中１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物を淡黄色の油状物として得た：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.93 - 1.40 (9 H, m), 2.66 (1 H, s), 2.85 (1 H, s), 3.69 - 3.46 (1 H, m), 3.93 - 3.79 (1 H, m), 4.94 - 4.54 (3 H, m), 6.38 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ブタ−１−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドの合成：

実施例６１ 工程３に記載した手順により、工程３において、２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを２−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した。標記化合物を、褐色の固体として単離した：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５３２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。純度７９％ ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ）の本化合物を、さらに精製することなく使用した。

工程５ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］ブタ−１−イン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：
メタノール（３mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−｛５−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ブタ−１−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド（１１０mg、０．２１mmol）及びピリジニウム ４−メチルベンゼンスルホナート（５．１８mg、０．２mmol）の溶液を、６０℃で１時間、次に室温で３日間撹拌した。次に、さらなるピリジニウム ４−メチルベンゼンスルホナートを加え（２０mg、０．８mmol）、反応物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ml）を加えた。生成物をＤＣＭ（５ml×２）に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム）により精製した。ＤＣＭ中の３％メタノールで溶離して、標記化合物を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.88 (3 H, s), 3.12 (3 H, s), 4.57 (2 H, d, J 6.0), 5.67 (1 H, t, J 6.1), 6.55 (1 H, s), 6.66 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J 5.5), 7.16 (2 H, s), 7.43 (1 H, d, J 8.4), 8.01 (1 H, d, J 8.5), 8.35 (1 H, d, J 5.5), 8.95 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝＋４４８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８０：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［２（トリメチルシリル）エチニル］インダゾール−３−カルボキサミドの合成：

１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド（６１−ｂ）（５００mg、１．２７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８mg、０．１０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．４mg、０．１０２mmol）及びエチニル（トリメチル）シラン ０．３９ml、２．５４mmol）の混合物に、ピペリジン（３．１mL）を加えた。混合物を、窒素で２分間パージし、次に６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、そして濃縮を繰り返した（×２）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中２〜８％メタノール）により精製して、標記中間体（２５０mg）を得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミドの合成：

メタノール（５mL）及びＤＣＭ（１０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］インダゾール−３−カルボキサミド（２５０mg、０．６６mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８２．５７mg、１．３２mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に吸引濾過により濾過した。沈殿物をＤＣＭ及びメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、標記中間体を得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.08 (3 H, s), 3.29 (3 H, br. s.), 4.42 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J=5.63 Hz), 7.14 (2 H, br. s.), 7.41 - 7.48 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=8.22 Hz), 8.31 (1 H, d, J=5.48 Hz), 9.04 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：
窒素下、−７８℃でＴＨＦ（１．０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルインダゾール−３−カルボキサミド（８０mg、０．２１７mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（０．２７mL、０．５４mmol）を加えた。５分後、ＴＨＦ（０．５mL）中の１−ピリミジン−２−イル−エタノン（７９mg、０．６５mmol）を加え、２０分後、反応物を室温に温めた。さらに３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．５mL）の添加によりクエンチした。揮発物を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（１０ml）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中０〜２％メタノール）により精製した。ＥｔＯＡｃ−ヘプタンから部分的に精製した生成物をトリチュレートして、標記化合物を得た：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ 1.93 - 2.02 (3 H, m), 3.22 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 7.24 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.40 - 7.55 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=8.38 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.88 (2 H, d, J=5.03 Hz), 9.12 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８１：
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

実施例８０−ｃについて記載した手順により、工程３において、１−ピリミジン−２−イル−エタノンを１−ピラゾール−１−イル−プロパン−２−オンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.54 (3 H, s), 3.22 (3 H, s), 3.40 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 6.35 (1 H, t, J=2.13 Hz), 7.30 (1 H, d, J=5.99 Hz), 7.41(1 H, dd, J=8.43, 1.18 Hz), 7.53 (1 H, d, J=1.58 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.05 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.99 Hz), 9.01 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、−１５℃で、無水ＴＨＦ（５mL）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液１．５６mL、２．０２mmol）の溶液に、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（３００mg、１．８４mmol）を導入した。反応混合物を、−１０℃に３０分間温めた。無水ＴＨＦ（５mL）中の４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（０．３７ml、２．２１mmol）の溶液を加え、反応混合物を、０℃に１時間温めた。さらに室温に３０分間温めた後、溶液を０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）を導入した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０mL抽出）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.18 (9H, s), 1.95 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.13 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２２４．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成

無水ＤＣＭ（４０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３．００ｇ、７．８７mmol）の溶液に、塩化チオニル（６．８５mL、９４．４６mmol）及びＤＭＦ（３滴、触媒）を導入した。反応混合物を、５０℃に１時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（２０mL）に再溶解し、真空下で濃縮した（２回）。残留物を無水ＤＣＭ（３０mL）に懸濁した後、溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、モルホリン（１．３７mL、１５．７４mmol）を滴下した。反応混合物を、室温に１６時間温めた。ＤＣＭ（２５mL）での希釈に続いて、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５mL）を導入した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フィルター上でＤＣＭ（５mL）で洗浄し、そして乾燥させた。３：１ 水／アセトニトリル（１０mL）中の沈殿物を懸濁した後、スラリーを濾過により回収し、そしてさらに３：１ 水／アセトニトリル（２×１mL洗浄）を用いてフィルター上で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.41 - 3.76 (6H, m), 3.85 - 3.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (2H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.33 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（３mL）中の４−｛６−ヨード−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（９５mg、０．１９mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．３mg、０．０２mmol）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．２３mL、０．２３mmol）及び２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールを導入した。反応混合物を、５０℃に１．５時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL抽出）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５×５mL）、ブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。真空下で濾液を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、２〜１２％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.98 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.61 - 3.78 (6H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (1H, s), 7.17 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.00 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８３：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − メチル ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成

メタノール（２５mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．５ｇ、６．２２mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．２６ml、３１．１２mmol）を加えた。混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）、水（１０mL）で洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記中間体を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.08 (3 H, s), 7.44 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=8.7 Hz), 11.70 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５４．８５／２５６．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オールの合成

０℃で、ＴＨＦ（１５mL）中のメチル ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５００mg、１．９６mmol）の懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．２９ml、１５．２９mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７５mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）に抽出した。合わせた有機物を水（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ヘプタン類中２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記中間体を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.75 (6 H, s), 2.70 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.63 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.6 Hz), 9.82 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５４．８５／２５６．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−イル］プロパン−２−オールの合成：

ＤＭＦ（１０mL）中の２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール（３１７mg、１．２４mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、７９．５mg、１．９９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後４−クロロピリミジン−２−アミン（３２１．９５mg、２．４９mmol）を加えた。混合物を、室温で１０分間、次に６５℃で２３時間撹拌した。反応混合物を、水（１０mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２mL）を加えた。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、次に高真空下で十分に乾燥させ、そしてジエチルエーテルからトリチュレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中１〜５％メタノール）により精製して、標記中間体を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.63 (6 H, s), 5.59 (1 H, s), 7.23 - 6.93 (3 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=8.6, 1.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.11 (1 H, d, J=1.4 Hz)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝＋３４７．９５／３４９．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモインダゾール−３−イル］プロパン−２−オール、続いてピペリジン（２．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０２．８８mg、０．０９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．９６mg、０．０９mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２６９．１６mg、１．７８mmol）を加えた。反応物に蓋をし、６５℃で１．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。ＤＣＭ（５mL）を反応混合物に加え、濃縮を繰り返した（×２）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中１〜１０％のメタノール）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.63 (6 H, s), 1.85 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 5.57 (1 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.56 (1 H, s), 7.00 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.88 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８４：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

実施例８３−ｄに記載した手順により、標記化合物を調製した；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.64 (6 H, s), 1.90 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 5.58 (1 H, s), 6.78 (1 H, s), 7.01 (2 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.90 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０。

実施例８５：
実施例８３−ｄに記載した手順により、２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オールを適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表１０中の例を調製した。

実施例８６：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − メチル ６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成：

メチル ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートについて記載したように調製：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.03 (3 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.06 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０２．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ２−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オールの合成：

２−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オールについて記載したように調製：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.75 (6 H, s), 2.69 (1 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=8.51, 1.42 Hz), 7.72 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.87 (1 H, s), 9.74 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０２．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（３０mL）中の２−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール（１．００ｇ、３．３１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２１２mg、５．３mmol）を導入した。この温度で２０分後、４−クロロピリミジン−２−アミン（８５８mg、６．６２mmol）を加え、溶液を室温に１０分間、次に６５℃に２３時間温めた。反応混合物を、室温に冷まし、水（２０mL）で注意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０mL抽出）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１〜１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 1.73 - 1.83 (6 H, m), 2.77 (1 H, s), 5.16 (2 H, s), 7.23 - 7.33 (1 H, m), 7.55 - 7.64 (1 H, m), 7.68 - 7.78 (1 H,m), 8.30 (1 H, d, J=5.79 Hz), 9.15 - 9.28 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（２mL）中の２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール（１５０mg、０．３６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．８mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８mg、０．０２mmol）及び２−（ピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１２mg、０．７３mmol）を導入した。反応物を、３５℃に１時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、１〜１０％のＭｅＯＨの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.78 (6 H, s), 1.94 (3 H, s), 2.84 (1 H, br. s.), 5.18 (2 H, br. s.), 5.80 (1 H, br. s.), 7.19 - 7.39 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=7.88 Hz), 7.82 (1 H, td, J=7.72, 1.58 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.58 (1 H, d, J=4.73 Hz), 8.89 (1 H, s)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＣＭ（１５mL）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３７８mg、１．８２mmol）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液２．０mL、２．０mmol）を導入した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に１５分間温め、次に無水ＤＣＭ（５ml）中の４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（０．３７ml、２．１８mmol）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で導入した。反応混合物を、室温に１６時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）の添加に続いて、反応混合物をＤＣＭ（３×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を橙色−褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 0.15 (9 H, d, J=3.5 Hz), 1.82 (3 H, s), 3.18 (1 H, s), 3.86(3 H, s), 6.28 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.26 (1 H, d, J=2.2 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２２２．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（４mL）中の２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール（１３５mg、０．３１mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．６mg、０．０３mmol）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．３７mL、０．３７mmol）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オール（１３７mg、０．６２mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃に１．５時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ml）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０mL抽出）で抽出した。合わせた抽出物を水（５×５mL）、ブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濾過した。真空下で濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜１０％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.63 (6H, s), 1.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.02 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.11 (1H,d, J=8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.84 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例８８：
（Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ブタ−３−イン−２−オールの調製：

実施例８３−ｄについての記載と同じ条件下で、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールを用いて、標記化合物を調製した；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.85 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 4.84 (2 H, d, J=5.94 Hz), 5.47 - 5.66 (1 H, m), 6.41 (1 H, d, J=0.76 Hz), 6.57 (1 H, s), 7.04 (3 H, d, J=5.63 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.22, 1.22 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.22 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.48 Hz), 8.88 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋

実施例８９：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

実施例８３−ｄについての記載と同じ条件下で、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールを用いて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.98 (3 H, s), 2.65 (3 H, s), 4.97 (2 H, s), 7.23 (1 H, d, J=5.67 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.22 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.03 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９２．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９０：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

実施例８３−ｄについての記載と同じ条件下で、２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを用いて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.92 (3 H, s), 4.79 - 4.88 (2 H, m), 5.59 (1 H, t, J=5.83 Hz), 6.26 (1 H, s), 7.00 (2 H, br. s.), 7.05 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz), 7.50 (1 H, t, J=4.89 Hz), 7.94 (1 H, d, J=11.98 Hz), 8.27 (1 H, d, J=6.62 Hz), 8.82 - 8.86 (1 H, m), 8.90 (2 H, d, J=6.46 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９１：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − エチル １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラートの合成：

無水ＤＣＭ（１０mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２．００ｇ、５．６２mmol）の溶液に、塩化チオニル（８．２mL、１１２．６mmol）及びＤＭＦ（０．１mL、触媒）を導入した。溶液を、窒素雰囲気下、１８時間還流下で温めた。室温に冷ました後、沈殿溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（５mL）で洗浄した。洗浄した沈殿物を、室温で３時間急速に撹拌しながら、エタノール（２５mL）に素早く導入した。真空下での反応混合物の濃縮に続いて、残留物を重炭酸ナトリウム（１Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液２０mL）で懸濁し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、粗標記化合物を淡褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.40 (3 H, t, J=7.09 Hz), 4.46 (2 H, q, J=7.09 Hz), 7.12 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.24 (2 H, br. s.), 7.66 (1 H, dd, J=8.67, 1.58 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.21 (1 H, d, J=1.26 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６１．９５／３６３．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝６４％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノールの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＴＨＦ（４mL）中のエチル １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５００mg、０．８８mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３．５mL、３．５０mmol）を導入した。この温度で１０分後、反応混合物を、急速に撹拌したロッシェル塩の飽和水溶液（５mL）に注意深く移してクエンチした。懸濁液をＤＣＭ（１０mL）で抽出し、有機抽出物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を水（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗標記化合物を無色の固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.84 (2 H, d, J=5.48 Hz), 5.61 (1 H, t, J=5.71 Hz), 7.04 (3 H, s), 7.51 (1 H, dd, J=8.45, 1.75 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.28 (1 H, d, J=5.48 Hz), 9.11 (1 H, d, J=1.22 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１９．９０／３２１．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝７６％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程３ − ４−［６−ブロモ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

窒素雰囲気下、室温で、無水ＤＣＭ（１０mL）中の［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（２００mg、０．４７mmol）の溶液に、（ジエチルアミノ）スルファートリフルオリド（０．０８mL、０．６３mmol）を導入した。この温度で１６時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液２５mL）で処理し、ＤＣＭ（２×２０mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.86 (2 H, d, J=48.24 Hz), 7.06 (1 H, d, J=5.04 Hz), 7.14 (2 H, br. s.), 7.58 (1 H, dd, J=8.04, 2.05 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.98 Hz), 8.31 (1 H, d, J=6.31 Hz), 9.17 (1 H, d, J=1.42 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２１．９０／３２３．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（２mL）中の４−［６−ブロモ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（７０mg、０．２１mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（９０mg、０．４１mmol）を導入した。反応混合物を６６℃に２時間温め、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（４５mg、０．２０mmol）で再処理し、そして加温を６６℃でさらに１時間続けた。室温への冷却に引き続き、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、そして溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、褐色の油状物を得、これをアセトニトリルに懸濁し、そして真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（０．５mL）中でスラリー化して、微細なクリーム色の沈殿物を生じるまで、これにアセトニトリルを導入した。濾過して、標記化合物をクリーム色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 2.62 (3 H, s), 5.85 (2 H, d, J=47.45 Hz), 6.82 (1 H, s), 6.95 - 7.23 (3 H, m), 7.43 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.33 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９４．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ピペリジン（２mL）中の４−［６−ブロモ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（４９mg、０．１２mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５mg、０．０１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９mg、０．０１mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３９mg、０．２５mmol）を導入した。反応混合物を６６℃に２時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、褐色の油状物を得、これをアセトニトリルに懸濁し、そして真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（１mL）に再懸濁すると、褐色の固体が沈殿し、そして濾過により回収して、標記化合物を褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 1.99 (3 H, s), 5.75 (2 H, d, J=47.92 Hz), 7.23 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.28, 1.02 Hz), 7.48 (1 H, t, J=4.89 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.25 (1 H, d, J=4.73 Hz), 8.88 (2 H, d, J=4.89 Hz), 9.06 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９３：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＣＭ（２mL）中の２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール（２００mg、０．５７mmol）の溶液に、（ジエチルアミノ）スルファートリフルオリド（０．１４mL、１．１５mmol）を導入した。反応物を、室温に１時間温めた。重炭酸ナトリウム（５mLの飽和水溶液）の添加に続いて、反応混合物をＤＣＭ（２×５mL）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、溶離剤 ヘプタン：ＥｔＯＡ［０〜１００％］勾配）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.81 - 1.97 (6 H, m), 5.18 (2 H, br. s.), 7.28 (1 H, s), 7.40 - 7.50 (1 H, m), 7.78 - 7.92 (1 H, m), 8.32 (1 H, d, J=5.67 Hz), 9.01 (1 H, d, J=1.10 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４９．９５／３５１．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（１mL）中の４−［６−ブロモ−３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（９５mg、０．２６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（７９mg、０．５２mmol）を導入した。反応混合物を、６６℃に２時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮して、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage、溶離剤：１〜１０％のＭｅＯＨの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.76 - 2.00 (9 H, m), 2.62 (3 H, s), 6.82 (1 H, s), 6.95 - 7.15 (3 H, m), 7.39 (1 H, d, J=9.93 Hz), 7.95 (1 H, d, J=9.93 Hz), 8.33 (1 H, br. s.), 8.94 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９４：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（５mL）中の４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．６４mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２．１mL、４．１１mmol）を導入した。５分後、無水ＴＨＦ（２mL）中の１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（０．４mL、４．９３mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２０分後、反応混合物を室温に温めた。室温で３０分後、反応混合物をクエンチし（飽和塩化アンモニウム水溶液５mL）、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０mL）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、そして有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、ＭｅＯＨの１〜１２％の勾配を含有しているＤＣＭで溶離）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (3 H, s), 3.19 (1 H, d, J=15.1 Hz), 3.34 (1 H, d, J=14.9 Hz), 3.40 (1 H, s), 5.17 (2 H, s), 5.67 (1 H, t, J=56.3 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.5, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1 H, d, J=5.6 Hz), 9.00 (1 H, d, J=1.4 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９７．９０／３９９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（１mL）中の３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（７５mg、０．１９mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．７mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５７mg、０．３８mmol）を導入した。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃に１．５時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．７mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５７mg、０．３８mmol）で再処理した。反応混合物を、６５℃にさらに３時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、溶離剤 ９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、部分的に精製した生成物を得た。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.17 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 2.63 (3 H, s), 3.09 (1 H, d, J 14.2), 3.21 (1 H, d, J 14.2), 5.50 (1 H, s), 5.92 (1 H, t, J 56.1), 6.78 (1 H, s), 7.01 (2 H, s), 7.08 (1 H, d, J 5.5), 7.36 (1 H, dd, J 8.3, 1.2), 7.94 (1 H, d, J 8.3), 8.29 (1 H, d, J 5.5), 8.89 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９５：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エタノンの合成

窒素下、６０℃で、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（３．２４ｇ、１６．８１mmol）と塩化アルミニウム（５．８２ｇ、４３．７mmol）の撹拌した混合物に、アセチルクロリド（１．９８ｇ、２５．２８mmol）を滴下した。混合物を９５℃で１．５時間撹拌し、次に氷（５０mL）に注いだ。混合物にＨＣｌ（３mL）を加え、続いてエーテル（２０mL×２）に抽出した。エーテル抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（褐色の油状物）を出発物質を有する混合物として得た（約５５：４５）（２．６７ｇ、３３％）；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 2.64 (3 H, d, J=5.18 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=9.44, 5.18 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.45, 6.17 Hz)。

工程２ − （Ｅ）−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジンの合成

１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（５００mg、１．０４２mmol）を、エタノール（１０mL）に溶解し、次にヒドラジン水和物（５７．４mg、１．１４７mmol）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。淡黄色の固体を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を褐色−黄色の固体として得た（２４９mg、収率５４％）；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.13 (3 H, d, J=2.99 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=9.85, 5.60 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=9.14, 6.62 Hz)。

工程３ − ６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの合成

エチレングリコール（３mL）中の（Ｅ）−［１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジンの溶液を、密閉管中で１６５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え（３mL）、そして１０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水（５mL×２）で洗浄して、所望の生成物を褐色の固体として得た（１６３mg、６２％）。
1H NMR (500 MHz、メタノール-d4) δ 2.51 - 2.55 (3 H, m), 7.52 (1 H, d, J=9.30 Hz), 7.75 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.72 - 7.78 (1 H, m)。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：＋２２９、２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（２ml）中の６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１３０mg、０．２８４mmol、純度５０％）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、１８．１６mg、０．４５４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（２mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（７３．５３mg、０．５６８mmol）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１５ml）とＥｔＯＡｃ（１５ml）に分配した。沈殿物が形成され、吸引濾過により回収した。濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、ＤＣＭ中１〜２％メタノール）により精製して、標記中間体を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.56 (3 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.04 - 7.14 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.22 (1 H, d,J=5.99 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２１．９０、３２３．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程５ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例２−ｂに記載した手順により、４−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−メチルインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.96 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 7.02 (3 H, s), 7.15 (1 H, br. s), 7.71 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J=8.83 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.92 (1 H, d, J=6.46 Hz)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝＋３９５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９６：
４−［１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の調製：

工程１ − １−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（５０mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３．００ｇ、１０．４２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液１．２５ｇ、３１．２５mmol）を導入した。反応混合物を室温に１５分間温めた。次に、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（２．５６ｇ、１５．６２mmol）を加え、溶液を６０℃に１８時間温めた。０℃に冷却した後、反応物を水（５０mL）で注意深くクエンチし、０．５Ｍクエン酸水溶液の添加により酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、１：１ メタノール／ＥｔＯＡｃを用いてフィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１５．８５／４１７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝７０％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − １−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

１：１ トリエチルアミン／無水ＴＨＦ（１２mL）中の１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（７５０mg、１．８１mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２７mg、０．１８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４mg、０．１８mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５３５mg、３．６１mmol）を導入した。反応混合物を、５５℃に１時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.92 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.82 (1H, s), 8.90 (2H, d, J=4.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３６．０５／４３７．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝９１％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程３ − ４−［１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の合成：
ＤＭＦ（５mL）中の１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２５０mg、０．５１mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（２６２mg、０．６９mmol）、モルホリン（６０mg、０．６９mmol）及びトリエチルアミン（０．１mL、０．６９mmol）を導入した。室温で３時間後、反応混合物を、水（２ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５mL）及びブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.92 (3H, s), 3.59 - 3.77 (6H, m), 3.86 - 3.92 (2H, m), 6.27 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.67 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1H, s), 8.90 (2H, d, J=4.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０５．１５／５０７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９７：
１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製：

工程１ − １−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：

０℃で、ＤＭＦ（３mL）中の６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１００mg、０．３２mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液１９mg、０．４７mmol）を加えた。反応混合物を１５分間かけて室温に温め、その後６−クロロ−４−Ｎ−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（７５mg、０．４７mmol）を加えた。次に、反応混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した。混合物を０℃に冷却し、水（１mL）の添加によりクエンチし、そして揮発物を真空下で蒸発させた。混合物を、飽和塩化アンモニウム（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、５５〜１００％ 酢酸エチル：ヘプタン類）により精製して、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.78 (3 H, s), 3.08 (3 H, s), 3.42 (3H, s), 6.24 (1H, s), 6.48 (2H, s), 7.08 (1 H, s), 7.64 (1 H, m), 7.79 (1H, m), 9.40 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−［３−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成：
密閉管に、１−［２−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８６mg、０．２０mmol）、続いてピペリジン（２mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５８mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を窒素ガスでパージし、蓋をし、そして室温で１．５時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５mL）を加え、真空下で濃縮を繰り返した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中メタノール０〜１０％の勾配）を用いて精製して、褐色の固体を得た。酢酸エチル／ヘプタンを用いて固体をトリチュレートして、標記化合物を得た。¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.92 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.1 Hz), 3.10 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.49 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.78 - 9.04 (3H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９８：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（５mL）中の６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００mg、２．３７mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液６８４mg、７．１１mmol）を導入した。室温に３０分間温めた後、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（５１０mg、３．５５mmol）を加え、そして溶液を６５℃に１８時間温めた。反応混合物を室温に冷まし、水（５mL）の滴下によりクエンチし、２：１ クロロホルム／イソプロパノール（３×１０mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、黄色の半固体を得、これをアセトニトリル（３mL）中でスラリー化した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.29 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 6.79 - 6.93 (2 H, m), 6.93 - 6.95 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=8.43, 1.66 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.35 Hz), 9.07 (1 H, d, J=1.42 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１７．９５／３１９．９５。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の合成：
ピペリジン（１mL）中の４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８９mg、０．５８mmol）を導入した。反応混合物を、６６℃に２時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、そして溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、褐色の油状物を得、これをアセトニトリルに懸濁し、そして真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（１mL）に再懸濁すると、褐色の固体が沈殿し、そして濾過により回収した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をピンク色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.89 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 2.62 (3 H, s), 6.66 - 6.92 (3 H, m), 6.96 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J=8.20, 1.10 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.18 (1 H, br. s.), 8.86 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例９９：
４−［１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の調製：

ピペリジン（２mL）中の４−（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１９１mg、０．５６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．５mg、０．０５mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１７１mg、１．１２mmol）を導入した。反応混合物を、６６℃に２時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、褐色の油状物を得、これをアセトニトリルに懸濁し、そして真空下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル（１mL）に再懸濁すると、褐色の固体が沈殿し、濾過により回収した。逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物を無色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.06 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 2.59 (3 H, s), 5.41 (2 H, br. s.), 7.16 (1 H, s), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.83 (1 H, s), 8.85 (2 H, d, J=4.89 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１００：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の調製：

工程１ − １−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（６８mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３００mg、１．０４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液１００mg、２．５mmol）を導入した。この温度で１０分後、４，５−クロロピリミジン−２−アミン（３４２mg、２．０８mmol）を加え、溶液を室温に３０分間、次に６５℃に１８時間温めた。反応混合物を室温に冷まし、氷水（５０mL）に注いで注意深くクエンチし、そして得られた沈殿物を濾過により回収した。２Ｍ塩酸水溶液の添加によりｐＨ７の調整に続いて、濾液をＤＣＭ（３×１０mL抽出）及び３：１ クロロホルム／イソプロパノール（３×１０mL抽出）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。濾液残留物を沈殿物と合わせて、粗標記化合物を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34 (2 H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.63 - 8.42 (2 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１５．８５／４１７．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝５８％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − １−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

ピペリジン（３mL）中の１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（純度５８％で４００mg、０．５６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１mg、０．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３mg、０．１０mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２９３mg、１．９３mmol）を導入した。反応物を、窒素雰囲気下で１時間、３５℃に温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１〜１５％ ＭｅＯＨの勾配を含有しているＤＣＭ、続いて８５：１５ ＤＣＭ：メタノール中７Ｍアンモニア）により精製した。部分的に精製した化合物をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、２Ｍクエン酸水溶液（１０mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物を暗色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.86 (3 H, s), 2.62 (3 H, s), 6.80 (1 H, s), 7.53 - 7.35 (3 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９．９０／４４１．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝６１％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程３ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の合成：
ＤＭＦ（３mL）中の１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（純度６１％で１２０mg、０．１７mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（１２７mg、０．３３mmol）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（４７mg、０．３３mmol）及びトリエチルアミン（０．０７mL、０．５mmol）を導入した。室温で２時間後、反応混合物を水（２ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５mL）及びブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.76 - 1.91 (5H, m), 1.95 - 2.06 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.73 - 3.85 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.89 - 5.06 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.33 - 7.52 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.54 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５２５．１０／５２６．７５。

実施例１０１：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩の調製：

標記化合物を、（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール モノホルマート塩について記載した合成から逆相分取ＨＰＬＣにより、出発材料においてピペリジン不純物の存在による副生成物として単離した。標記化合物を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.51 - 1.73 (6H, m), 1.87 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.66 - 3.79 (2H, m), 3.83 - 3.90 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.23 - 7.62 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.53 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０７．１０／５０８．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０２：
１−｛［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの調製：

工程１ − １−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成：

ピペリジン（４mL）中の１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４００mg、０．９６mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１mg、０．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３mg、０．１０mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２９２mg、１．９２mmol）を導入した。反応物を、３５℃に１時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１〜１５％ ＭｅＯＨの勾配を含有しているＤＣＭ、続いて８５：１５ ＤＣＭ：メタノール中７Ｍアンモニア）により精製した。部分的に精製した化合物をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、２Ｍクエン酸水溶液（１０mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物を暗色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.86 (3 H, s), 2.62 (3 H, s), 6.80 (1 H, s), 7.53 - 7.35 (3 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝６５％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − １−｛［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの合成：
ＤＭＦ（３mL）中の１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（純度６５％で１００mg、０．１４mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１０５mg、０．２８mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３０mg、０．２８mmol）及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４２mmol）を導入した。室温で５時間後、反応混合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１０５mg、０．２８mmol）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３０mg、０．２８mmol）及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４２mmol）で再処理した。反応物がさらに１時間室温で得、次に水（２ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５mL抽出）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５mL）及びブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノールの２〜１２％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、固体を得、これをアセトニトリル（２mL）に懸濁した。濾過して、標記化合物を無色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (3 H, s), 2.62 (3 H, s), 3.85 (1 H, dd, J=10.9, 4.1 Hz), 4.19 - 4.45 (2 H, m), 4.45 - 4.67 (1 H, m), 4.71 - 4.97 (1 H, m), 5.80 (1 H, s), 6.76 (1 H, s), 7.26 - 7.58 (3 H, m), 8.02 - 8.35 (2 H, m), 8.54 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９５．０５／４９７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０３：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ２−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オールの合成：

窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（１０mL）中の２−（６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール（３００mg、０．９９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液６３mg、１．５９mmol）を導入した。この温度で２０分後、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（３２６mg、１．９９mmol）を加え、溶液を室温に１０分間、次に６５℃に１８時間温めた。室温への冷却に引き続き、反応混合物を、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２４mg）で再処理し、次に窒素下で６時間、７５℃に温めた。反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL抽出）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。そして残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１〜１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.79 (6 H, s), 5.19 (2 H, br. s.), 7.61 (1 H, dd, J=8.35, 1.42 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=0.95 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２９．９０／４３１．６５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（２mL）中の２−［１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−６−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．３mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．６mg、０．０２mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１０６mg、０．７０mmol）を導入した。反応物を、３５℃に１．５時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を暗赤色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (6 H, s), 1.93 (3 H, s), 2.69 (3 H, s), 5.65 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 7.34 (2 H, br. s.), 7.39 (1 H, dd, J=8.35, 1.10 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.51 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５４．０５／４５６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０４：
４−｛１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製

５−ブロモ−４−（６−ブロモインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（３ｇ）を、薗頭カップリングを介して２−メチル−３−ブチン−２−オール（１当量）と反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール０．７ｇを得た。４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．１ｇ）を、鈴木カップリングを介して１−メチル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させて、逆相ｈｐｌｃ精製の後、４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール１２．２mgを得た。ＭＳ（Ｑ１）３７４。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。

実施例１０５：
４−｛１−［２−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．０７５ｇ）を、鈴木カップリングを介して１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させて、逆相ｈｐｌｃ精製の後、４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール９．５mgを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６０。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)。

実施例１０６：
４−（１−｛６−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成：

１−ブタノール（１０mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（６６０．０４mg、４．４３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７ml、４．０３mmol）、続いて２−メトキシピリジン−３−アミン（５００mg、４．０３mmol）を加えた。次に、反応混合物を、９０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭと水に分配した。沈殿物を濾過により除去し、そして有機物を抽出した（２×２０ml ＤＣＭ）。次に、合わせた有機抽出物を、０．５Ｍ ＨＣｌ（５ml）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記中間体を得た（３００mg、ＬＣ−ＭＳ 純度＝８３％）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２３６．９５／２３８．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ６−（６−ヨードインダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成

ＤＭＦ（５mL）中の６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、３２．７８mg、０．８２mmol））を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１２６．７mg、０．５５mmol）を加えた。次に、反応混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２ml）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（数滴）を加え、そして得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、そして高真空下で十分に乾燥させて、標記化合物（１２０mg、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４４．９０）を得た。純度６２％ ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ）の本化合物を、さらに精製することなく使用した。

工程３ − ４−（１−｛６−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、６−（６−ヨードインダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１２０mg、０．２７mmol）、続いてトリエチルアミン（２mL）及びＴＨＦ（２mL）を加えた。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１５mg、０．０２７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．９６mg、０．０２７mmol）及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０５ml、０．５４mmol）を加え、反応容器を密閉し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５ml）を加えた。有機物を、０．５Ｍ ＨＣｌ（２×３ml）、水（３ml）及びブライン（３ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isoluteカラム、４：６〜１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン類）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.69 (6 H, s), 2.08 (1 H, br. s.), 4.07 (3 H, s), 6.99 (1 H, dd, J=7.80, 4.97 Hz), 7.32 - 7.41 (2 H, m), 7.69 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=4.97, 1.66 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.54 - 8.61 (1 H, m), 8.77 (1 H, s), 8.99 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１０７：
４−［１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − ６−（６−ヨードインダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンの合成：

ＤＭＦ（８mL）中の６−ヨードインダゾール（５００mg、２．０５mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散液、１３１．１２mg、３．２８mmol）を０℃で加えた。混合物を、０℃〜室温で１０分間撹拌し、その後６−クロロピリミジン−４−アミン（４７７．７８mg、３．６９mmol）を加え、６０℃で１７時間撹拌し、次に圧力管に移し、そして７０℃でさらに６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ml）を加えてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（数滴）を加えた。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、次に高真空下で十分に乾燥させて、標記中間体を得た（２４８mg）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成
実施例１−ｂに記載した手順により、６−（６−ヨードインダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを２−メチルブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.50 (6 H, s), 5.56 (1 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.10 (2 H, br. s.), 7.29 (1 H, dd, J=8.20, 1.26 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.46 (2 H, d, J=9.30 Hz), 8.81 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９４．５０。

実施例１０８：
実施例１４−ｅに記載した手順により、４−（６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを適切なブタ−３−イン−２−オールと反応させて、表１１中の例を調製した。

実施例１０９：
実施例２１に記載した手順の適応により、２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールを適切なブタ−３−イン−２−オールに代えて、表１２中の例を調製した。

実施例１１０：
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製：

工程１ − ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの合成：

０℃で、ＤＭＦ（１０ml）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（５００mg、１．６３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油状懸濁液、６５．３３ｇ、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温に５分間かけて温め、その後ヨードメタン（０．１ml、１．６３mmol）を加え、そして３０分間撹拌した。混合物を、水（５mL）の添加によりクエンチし、次にＥｔＯＡｃを加える沈殿物の形成が生じた。沈殿物を吸引濾過により回収した。濾液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。抽出残留物と沈殿物を合わせて、そして粗標記化合物を得た（６００mg）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.23 (3 H, s), 5.55 (2 H, s), 6.72 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.20 - 7.04 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.12 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.39 (1 H, d, J=1.8 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの合成：
実施例１４２−ｂの工程２に記載した方法により、３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.82 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.38 (3 H, s), 6.38 (1 H, s), 6.44 (1 H, s), 6.97 (2 H, s), 7.33 - 7.22 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J=5.6 Hz), 8.32 (1 H, d, J=5.6 Hz), 8.38 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１１：
実施例１４２−ｂに記載した手順により、３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンを適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表１３中の例を調製した。

実施例１１２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − ４−（６−ブロモ−２−エトキシ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成

４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６５２mg、１．９８mmol）、（トリエトキシメトキシ）エタン（２．０mL、９．８９mmol）及び酢酸（０．０９mL）の混合物を、８０℃で４０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０mL）、そして次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を橙色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.55 (3 H, t, J=7.09 Hz), 4.71 (2 H, q, J=7.25 Hz), 5.21 (2 H, br. s.), 7.13 (1 H, d, J=5.67 Hz), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 8.36 - 8.40 (2 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３４．００／３３５．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例１４２−ｂの工程２に記載した手順により、４−（６−ブロモ−２−エトキシ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.54 (3 H, t, J=7.09 Hz), 1.58 (6 H, s), 4.68 (2 H, q, J=7.09 Hz), 7.11 (1 H, d, J=5.67 Hz), 7.25 - 7.32 (1 H, m),7.39 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.31 - 8.43 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１３：
実施例１１２−ｂに記載した手順により、４−（６−ブロモ−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンを適切なブタ−３−イン−２−オール中間体と反応させて、表１４中の例を調製した。

実施例１１４：
７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの調製：

工程１ − ４−Ｎ−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：

ヨウ化銅（Ｉ）（６１．２mg、０．３２mmol）、ヨウ化ナトリウム（９６３．１８mg、６．４３mmol）及び４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９００mg、３．２１mmol）を入れた圧力管を、窒素でフラッシュし、その後１，４−ジオキサン（４．０mL）、ＤＭＦ（４．０ml）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３５ml、０．３２mmol）を加えた。容器を密閉し、１１５℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水（７ml）に注ぎ、得られた溶液をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中３〜１４％メタノールの勾配）により精製して、標記化合物を得た（６００mg、収率５７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 5.04 (2 H, d, J=11.6 Hz), 5.78 - 5.73 (1 H, m), 6.11 - 6.02 (2 H, m), 6.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.47 - 7.38 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.20 - 8.12 (1 H, m)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（２−エトキシ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

実施例１１２−ａ 工程１に記載した手順で、４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを４−Ｎ−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.59 (3 H, m), 4.63 - 4.77 (2 H, m), 7.01 - 7.10 (1 H, m), 7.17 (2 H, br. s.), 7.36 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.54 - 7.68 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.58 (1 H, d, J=1.58 Hz), 12.04 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝＋３８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オールの合成：
４−（２−エトキシ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３９４mmol）と７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１１８mg、０．５９mmol）の混合物を、ピペリジン（１mL）に溶解した。溶液を、窒素で２分間脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６mg、０．０３１mmol）とヨウ化銅（Ｉ）（６mg、０．０３１mmol）を加え、得られた溶液を３０℃に２時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１０mL）を加え、そして真空下で再濃縮した（２回）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨの勾配）により精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ 精製に付して、標記化合物を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.36 - 2.42 (1H, m), 2.52 - 2.62 (1H, m), 2.83 - 2.95 (1H, m), 2.94 - 3.08 (1H, m), 4.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=5.5 Hz),7.08 (2H, s), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.51 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１５：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−｛２−エトキシ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミンの合成：

ピペリジン（１．８mL）中の４−（６−ブロモ−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２７０mg、０．７４mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９mg、０．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１mg、０．０６mmol）及びエチニルトリメチルシラン（０．５３mL、３．７１mmol）を導入した。反応混合物を、６５℃に３時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０mg、０．０１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、０．０３mmol）、エチニルトリメチルシラン（０．２０mL、１．４mmol）で再処理し、そして６５℃にさらに２時間温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０mL）に再溶解し、そして再蒸発させて真空下で乾燥させた（この手順を２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの２〜８％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ -0.07 - 0.07 (9 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.01 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.06 Hz), 6.65 - 6.81 (1 H, m), 6.88 (2 H, br. s.), 7.06 (1H, dd, J=8.15, 1.60 Hz), 7.20 (1 H, d, J=8.22 Hz), 7.98 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.12 - 8.25 (1 H, m)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（２−エトキシ−６−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

室温で、無水ＴＨＦ（５mL）中の４−｛２−エトキシ−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル｝ピリミジン−２−アミン（１７０mg、０．４８mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．５８mL、０．５８mmol）を導入した。２０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、１〜７％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.46 (3 H, t, J=7.01 Hz), 4.10 (1 H, s), 4.61 - 4.68 (2 H, m), 6.97 - 7.03 (1 H, m), 7.09 (2 H, br. s.), 7.33 (1 H, dd, J=8.12, 1.34 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.04 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=5.52 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８０．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
−７８℃で、無水ＴＨＦ（１mL）中の４−（２−エトキシ−６−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１１０mg、０．３７mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ 溶液０．４７mL、０．９３５mmol）を導入した。５分後、１−ピリミジン−２−イル−エタノン（８１mg、０．６５mmol）を加え、そして反応混合物を−７８℃で２０分間保持した。室温で３０分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ml）を加え、そして溶液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、メタノールの０〜８％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.44 (3 H, t, J=7.09 Hz), 1.88 (3 H, s), 4.63 (2 H, q, J=7.09 Hz), 6.14 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.09 (2 H, br.s.), 7.22 (1 H, dd, J=8.20, 1.58 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.20 Hz), 7.49 (1 H, t, J=4.81 Hz), 8.10 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.38 (1 H, d, J=5.36 Hz), 8.88 (2 H, d, J=4.89 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１６：
７−｛２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル｝−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール モノホルマート塩の調製：

ピペリジン（２mL）中の４−（２−エトキシ−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３９mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．４mg、０．０３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６mg、０．０３mmol）及び７−エチニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１１７mg、０．５９mmol）を導入した。反応物を、３０℃に２時間温めた。反応混合物を真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（５mL）を加え、溶液を再蒸発させて真空下で蒸発させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、０〜８％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、部分的に精製した生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.36 - 2.42 (1H, m), 2.52 - 2.62 (1H, m), 2.83 - 2.95 (1H, m), 2.94 - 3.08 (1H, m), 4.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.08 (2H, s), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.51 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１７：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

酢酸（１０mL）中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３．０ｇ、１０．７１mmol）の溶液に、メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．４mL、１１．２５mmol）を加えた。反応物を、４５℃で７時間撹拌した。次に、水（１５mL）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、標記生成物を得た（酢酸塩として３．９４ｇ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 7.01 (1 H, d, J=5.0 Hz), 7.21 (2 H, s), 7.75 - 7.46 (2 H, m), 8.09 - 7.75 (1 H, m), 8.58 (1 H, d, J=5.0 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０６／４０８／４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

０℃で、ＤＭＦ（５ml）中のオキセタン−３−オール（０．０４ml、０．６１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４９９．７５mg、１．５３mmol）、続いて４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（２５０mg、０．６１mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にオキセタン−３−オール（３当量）を再び入れ、そして室温で合計５日間撹拌した。合わせた反応混合物に水を加え（１５ml）、そして生成物をＤＣＭ（２×３０ml）に抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各々１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、標記化合物を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.83 - 4.70 (2 H, m), 5.03 - 4.89 (2 H, m), 5.85 - 5.75 (1 H, m), 7.19 - 7.05 (3 H, m), 7.51 - 7.34 (2 H, m), 8.40 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.7 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例１４２−ｂに記載した方法により、４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 4.80 - 4.71 (2 H, m), 4.96 (2 H, t, J=7.1 Hz), 5.87 - 5.78 (1 H, m), 6.37 (1 H, s), 6.46 (1 H, s), 7.22 - 7.04 (3 H, m), 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.42 (1 H, d, J=5.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１８：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

実施例１４２−ｂに記載した方法により、４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンを２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.46 (6H, s), 4.73 (2H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 4.94 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.40 (1H, s), 5.94 - 5.68 (1H, m), 7.17 - 6.99 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=5.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１１９：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成

４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成について記載した手順により、オキセタン−３−オールを２−メトキシエタノールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.31 (3 H, s), 3.83 - 3.72 (2 H, m), 4.77 - 4.61 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J= 5.5 Hz), 7.12 (2 H, s), 7.48 - 7.33 (2 H, m), 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.8 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６４／３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール：
実施例１４２−ｂに記載した方法により、４−［６−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.95 - 3.64 (2H, m), 4.84 - 4.63 (2H, m), 6.38 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.11 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=5.4 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２０：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：

２−メトキシエタンアミン（５mL）と４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）の混合物を、室温で３日間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２：１）を加えた。溶媒を真空下で除去し、そしてこれを繰り返した（×２）。次に、得られた固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：２）からトリチュレートした。次に、固体をＤＣＭ（５ml）に溶解し、そして水（２×２ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１４５mg、収率４５％）を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.28 (3 H, s), 3.71 - 3.53 (4 H, m), 6.93 (1 H, d, J=5.5), 7.14 (2 H, s), 7.31 - 7.20 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=1.6), 8.13 (1 H, t, J=5.3), 8.41 (1 H, d, J=5.5)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３６３／３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
実施例１４２−ｂに記載した方法により、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.79 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 3.72 - 3.53 (4 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.41 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.34 - 7.07 (4 H, m), 7.50 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.23 (1 H, t, J=5.5 Hz), 8.43 (1 H, d, J=5.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２１：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ヨード−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成

４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンについて記載した手順により、４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを４−Ｎ−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンに代えて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 (3 H, s), 7.01 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.22 (2 H, s), 7.77 - 7.69 (3 H, m), 8.58 (1 H, d, J=5.0 Hz), 11.97 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５４／４５６／４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［６−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成について記載した手順により、４−［６−ヨード−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンを２−メトキシエタノールと反応させて、標記化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
圧力管に、４−［６−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（７０％、１２０mg、０．２mmol）、続いてピペリジン（１．０mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．６１mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８９mg、０．０２mmol）及び２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（６０．５３mg、０．４１mmol）を加えた。反応物に蓋をし、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ ＭｅＯＨ 勾配）により精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ヘプタン類／ＤＣＭでトリチュレートして、標記化合物を得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.88 (3 H, s), 3.92 - 3.64 (2 H, m), 4.84 - 4.59 (2 H, m), 6.13 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (1 H, t, J=4.8 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.89 (2 H, d, J=4.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２２：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（実施例１２１−ｃ）の合成について記載した手順により、４−［６−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンを（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を調製した：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.84 (3 H, s), 2.61 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 3.84 - 3.69 (2 H, m), 4.76 - 4.63 (2 H, m), 6.66 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.09 (2 H, s), 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.18 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.39 (1 H, d, J=5.5Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２３：
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１： ４−（６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

酢酸（５５mL）中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１６．５ｇ、５８．９０mmol）の溶液に、メチル ２，２，２−トリクロロエタンカルボキシイミダート（１１ｇ、６２．３５mmol）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を、室温で３時間、次に４５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水１００mLで希釈し、そして沈殿物を濾過により回収した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン１９．５ｇ（８１％）を明褐色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.68 (t, J = 4.5Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (d, J = 5.1Hz, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ４−（６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：

窒素下で保持した１０mLの密閉管中に入れたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（５００mg、５．００mmol）及び炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６７mmol）の混合物を、マイクロ波照射を用いて７０℃で２時間照射した。残留物を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、４−［６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン２６０mg（４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３： ４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素下、１０mLのバイアル中で保持したジメチルスルホキシド（２mL）及びトリエチルアミン（１mL）中の４−［６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１２０mg、０．３１mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１２０mg、０．７９mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２００mg、０．２８mmol）の混合物を、マイクロ波照射を用いて７０℃で２時間照射した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール５５mg（３９％）を明黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２４：
４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ２−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）エタノールの合成

４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１ｇ、２．４５mmol）、エタン−１，２−ジオール（１５mL）及び炭酸セシウム（３ｇ、９．１８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水２００mLで希釈した。得られた溶液を、ジクロロメタン２×２００mLで抽出した。合わせた有機層を水３×２００mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、２−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］エタン−１−オール３００mg（３４％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.09 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 4.2Hz, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素下、１０mLの密閉管中で、ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］エタン−１−オール（８０mg、０．１９mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（８０mg、０．５３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg、０．０３mmol）及びトリエチルアミン（０．７mL）の溶液を、マイクロ波照射を用いて７０℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物（８０mg）を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール２４mg（２８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (d, J = 4.0Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２５：
１−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの調製：

工程１ − １−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：

テトラヒドロフラン（１５０mL）中のアゼチジン−３−オール（３．０ｇ、２７．４０mmol）及びトリエチルアミン（８．３３ｇ、８２．４８mmol）の溶液に、アセチルクロリド（２．１５ｇ、２７．３９mmol）を−７８℃で１０分間かけて撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、２０〜３０℃で３時間撹拌した。固体物質を、濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（メタノール／酢酸エチル（１／１０））で精製して、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン５００mg（１４％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.60 (t, J = 4.8Hz, 2H), 2.83 (t, J = 4.8Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。

工程２ − １−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：

窒素下、３０mLの密閉管中で保持したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（１ｇ、８．６９mmol）及びカリウム ｔ−ブトキシド（５００mg、５．２１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をフリットフィルターで濾過し、そして濾液をＣ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、１−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン１６０mg（２９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − １−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：
ＤＭＳＯ（２mL）中の１−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（１３０mg、０．２９mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２００mg、１．３２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５０mg、０．３６mmol）及びトリエチルアミン（１mL）の混合物を、窒素下、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン３０mg（２１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.57 (t, J = 3.6Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.2Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (d, J = 4.4Hz, 6H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２６：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

水素化ナトリウム（２００mg、５．００mmol、鉱油中６０％分散液）を、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）及びオキサン−４−オール（１．００ｇ、９．７９mmol）の溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にフリットフィルターで濾過した。濾液をＣ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、４−［６−ブロモ−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン１７０mg（２８％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ジメチルスルホキシド（２mL）中の４−［６−ブロモ−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．２７mmol、７０％）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２００mg、１．３２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２０mg、０．３１mmol）及びトリエチルアミン（１mL）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過して触媒を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキサン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール３０mg（２４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.99 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.06-3.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 5H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２７：
３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオールの調製：

工程１ − ３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオールの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８２mmol）及びプロパン−１，２，３−トリオール（５６５mg、６．１４mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をフリットフィルターで濾過してあらゆる固体物質を除去し、濾液をフラッシュ−分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール９０mg（１９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.18 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.8Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオールの合成：
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール（８０mg、０．２１mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６０mg、１．０６mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６０mg、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（１mL）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そしてフリットフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］プロパン−１，２−ジオール２３mg（２４％）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.19 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.64 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.3Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２８：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ジメチルスルホキシド（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３１mmol、純度８０％）、２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３００mg、２．０２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２０mg、０．３１mmol）及びトリエチルアミン（２mL）の混合物を、窒素下、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過して触媒を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール１８mg（１３％）を明褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.44 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.85 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 1.89 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１２９：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８００mg、６．０５mmol）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２２mmol）と４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水２０mLでクエンチし、そして沈殿物を濾過により回収した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、４−［６−ブロモ−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン３８５mg（７５％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.77-4.60 (m, 3H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ジメチルスルホキシド（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．３２mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３００mg、１．９８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３００mg、０．４３mmol）及びトリエチルアミン（２mL）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過して触媒を除去した。濾液をＣ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール２７mg（１７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.02 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.69-4.54 (m, 3H), 4.11 (t, J = 7.4Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.32 (d, J = 16Hz, 6H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３０：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］エタン−１−オール（４２０mg、１．０８mmol）、２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１ｇ、６．７５mmol、６．２５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８００mg、１．１４mmol）及びトリエチルアミン（２mL）の混合物を、窒素下、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール１８mg（４％）を明褐色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.75 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３１：
１−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル］シクロヘキサン−１−オールの調製

工程１ − １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミンの合成：

２−メトキシエタン−１−アミン（１５mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１．５ｇ、３．６８mmol）と炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６７mmol）の混合物を、窒素下、室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＣ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン０．５５ｇ（３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − １−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル］シクロヘキサン−１−オールの合成：
ジメチルスルホキシド（３mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（１５０mg、０．３９mmol、９５％）、トリエチルアミン（２mL）、１−エチニルシクロヘキサン−１−オール（３００mg、２．４２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３００mg、０．４３mmol）の混合物を、窒素下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、１−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］エチニル］シクロヘキサン−１−オール３０mg（１９％）を白色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.69-4.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.90-1.20 (m, 10 H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３２：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − tert−ブチル ３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１ｇ、２．４５mmol）、tert−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、１１．５５mmol）及び炭酸セシウム（４ｇ、１２．２８mmol）の混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水２００mLでクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、水２００mLで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、tert−ブチル ３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート７５０mg（６０％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

トリフルオロ酢酸（０．５mL）を、ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル ３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（２５０mg、０．４９mmol、９０％）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、トリエチルアミンを加えて、溶液のｐＨを８に調整した。混合物を真空下で濃縮して、４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン２ｇ（８８％）を暗赤色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３： ２−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オールの合成：

２−ブロモエタン−１−オール（１．５mL）中の４−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（２ｇ、０．４４mmol、純度８％）とトリエチルアミン（１．５mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｃ１８カラム（水／アセトニトリル、５：９５〜８０：２０）で精製して、２−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オール１００mg（５０％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４： ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ジメチルスルホキシド（２mL）中の２−（３−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］アゼチジン−１−イル）エタン−１−オール（８０mg、０．２０mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６０mg、１．０６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６０mg、０．２３mmol）及びトリエチルアミン（１mL）の混合物を、窒素下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過して触媒を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール７mg（７％）を白色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.01 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.37 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.4Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３３：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

ジメチルスルホキシド（１mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（１２０mg、０．３３mmol）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２７７．２mg、３．３０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３１．６７mg，）及びトリエチルアミン（２．４mL）の混合物を、窒素下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして固体物質を濾過により除去した。濾液を水５mLで希釈し、次に酢酸エチル３×３０mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オール５．０mg（４％）を白色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３４：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

窒素下、１０mLの密閉管中で、ジメチルスルホキシド（１mL）中の１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン（１５０mg、０．３７mmol）、２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１３７．６mg、０．８２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５０mg、０．２１mmol）及びトリエチルアミン（０．７mL）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール、８：１）で精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール１９．６mg（１１％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 5.4Hz, 2H), 8.22 (t, J = 5.0Hz 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.16 (t, J = 10.5Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.32 (d, J = 12.3Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３５：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ジメチルスルホキシド（１mL）中の２−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］エタン−１−オール（２００mg、０．５７mmol）、２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（９４０mg、５．６９mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２００mg、０．２８mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL）の混合物を、マイクロ波照射を用いて窒素下、１２０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、次にフリットフィルターで濾過して触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物（８０mg）を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール３．７mg（１％）を明黄色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H),7.43 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.24 (q, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.60 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.5Hz, 2H), 1.82 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３６：
（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−［６−ヨード−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１ｇ、２．２０mmol）、２−フルオロエタン−１−オール（９００mg、１４．０５mmol）及び炭酸セシウム（４．３ｇ、１３．２０mmol）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０mLで希釈し、次に水５×１０mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、１０：１）で精製して、４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン１５０mg（１７％）を褐色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
トリエチルアミン（１mL）及びジメチルスルホキシド（１mL）中の４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１３０mg、０．３３mmol）、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１４８mg、０．９７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４mg、０．０５mmol）の溶液を、窒素下、８mLのバイアル中でマイクロ波照射を用いて９０℃で３０分間照射した。得られた溶液を室温に冷まし、酢酸エチル３０mLで希釈した。固体物質を濾過により除去した。残留物を真空下で濃縮し、次にシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、２：１）で精製して、（２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール１０mg（７％）を明褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３７：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

ＤＭＳＯ（０．５mL）中の２−［［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］オキシ］エタン−１−オール（２００mg、０．５７mmol）、２−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（５１８mg、２．８５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４００mg、０．５７mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL）の溶液を、窒素下、１０mLの密閉管中でマイクロ波照射を用いて１００℃で２時間照射した。反応混合物を室温に冷まし、そして固体物質を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして粗生成物（５０mg）を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール２mg（１％）を明黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98-7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.2Hz, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.06 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３８：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

ピペリジン（７．３mL）中の４−［６−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（９００mg、２．４８mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２mg、０．１５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８mg、０．１５mmol）及びエチニルトリメチルシラン（０．８８mL、６．２１mmol）を導入した。反応混合物を、６５℃に５時間温めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、３〜８％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［６−エチニル−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

室温で、無水ＴＨＦ（５mL）中の４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（４５０mg、１．１９mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．８８mL、０．８８mmol）を導入した。２０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５mL）を加え、そして溶液を再蒸発させて真空下で乾燥させた（再蒸発プロセスを２回繰り返した）。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノールの２〜１０％の勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H (500 MHz, DMSO) δ 4.83 - 4.70 (2 H, m), 5.04 - 4.93 (2 H, m), 5.85 - 5.77 (1 H, m), 7.18 - 7.07 (3 H, m), 7.33 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=5.5 Hz)；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０７．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
−７８℃で、無水ＴＨＦ（５mL）中の４−［６−エチニル−２−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（２７０mg、０．８８mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１．１０mL、２．２０mmol）を導入した。１５分後、１−ピリミジン−２−イル−エタノン（１０７mg、０．８８mmol）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１５分間保持した。室温で２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ml）を加え、溶液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、０〜１２％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 4.78 (2 H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 4.98 (2 H, t, J=7.1 Hz), 5.87 - 5.80 (1 H, m), 6.16 (1 H, s), 7.11 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.14 (2 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, t, J=4.8 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.91 (2 H, d, J=4.8 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１３９： ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）、２−フルオロエタン−１−オール（２３６mg、３．６８mmol）及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６８mmol）の溶液を、窒素下、２０mLの密閉管中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を水３０mLで希釈し、そして沈殿物を濾過により回収して、４−［６−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン３４０mg（７９％）を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２： ４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

ジメチルスルホキシド（１mL）中の４−［６−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１５０mg、０．４３mmol）、エチニルトリメチルシラン（１２６mg、１．２８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２０mg、０．１７mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL）の溶液を、窒素下、密閉管中でマイクロ波照射を用いて８０℃で４０分間照射した。反応混合物をジクロロメタン１０mLで希釈し、そして固体物質を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、３：１）で精製して、４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン６０mg（３８％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３： ４−［６−エチニル−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

メタノール（３mL）中の４−［２−（２−フルオロエトキシ）−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２７mmol）及びフッ化カリウム（６４mg、０．６８mmol）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル３０mLで希釈した。得られた混合物を水３×１０mLで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［６−エチニル−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン７０mg（８７％）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４： ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
窒素雰囲気下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（０．５mL）中の４−［６−エチニル−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（３０mg、０．１０mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（０．３mL、３．００当量）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（４８．８mg、０．４０mmol）の溶液を加え、そして混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌した。次に、得られた溶液を室温で１３時間撹拌した。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１mL）を加えてクエンチし、そして混合物を酢酸エチル１０mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、１：３）で精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール３．７mg（９％）をオフホワイトの固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.40 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.88 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１４０：
４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミンの合成：

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−［６−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（５００mg、１．２３mmol）、ピロリジン（１mL）及び炭酸セシウム（２ｇ、６．１４mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、４−［６−ブロモ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン２４０mg（５１％）を白色の固体として得た：¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.4Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.92 (s, 4H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ジメチルスルホキシド（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリミジン−２−アミン（２００mg、０．４９mmol）、２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（２００mg、１．３２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５０mg、０．５０mmol）及びトリエチルアミン（２mL）の混合物を、窒素下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｃ１８カラム（アセトニトリル／水、５：９５〜８０：２０）で精製して、４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール８８mg（３８％）を明黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.92 (s, 4H), 1.80 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１４１：
（２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成：

メタノール（２５mL）及びＴＨＦ（１００mL）中の２−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（２．５０ｇ、８．８９mmol）の溶液に、オルト酢酸トリメチル（１６．７７ml、１３３．４mmol）及びＴｓＯＨ（１５３．１４mg、０．８９mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に一晩放冷した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を導入し、得られた沈殿している溶液を濾過した。濾液をＤＣＭ（３×１００mL抽出）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。次に、橙色／黄色の固体の残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物からトリチュレートして、標記化合物を淡黄色の粉末として得た（４００mg）：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.89 (3 H, s), 7.46 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.64 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
ピペリジン（２mL）中の４−（６−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６０mg、０．５２mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．５９mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．９９mg、０．０５mmol）及び（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１８．９mg、０．７９mmol）を導入した。次に、反応物を９５℃に４０分間温めた（７５Ｗ、マイクロ波加熱）。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４〜８％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（７７mg）：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 2.90 (3 H, s), 6.37 (1 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J=8.28, 1.50 Hz), 7.60 (1 H, d,J=8.20 Hz), 8.01 (1 H, br. s.), 8.06 (1 H, br. s.), 8.40 (1 H, s), 8.66 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７６．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１４２：
（２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（６０mL）中の２−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６ｇ、２１．３４mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２．０７ml、２７．７５mmol）、続いてオキソン（７．８３ｇ、１２．８１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を導入した。褐色の沈殿物を真空濾過により除去した。固体をＤＣＭ（１００ml）で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００mL抽出）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を褐色の固体として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.32 - 1.02 (4 H, m), 7.41 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.5), 8.05 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３０．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。純度８５％ ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ）の本化合物を、さらに精製することなく使用した。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
マイクロ波容器に、４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３ｇ、０．９１mmol）、続いてピペリジン（２．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４．６８mg、０．０９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．２５mg、０．０９mmol）及び（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．２８ｇ、１．８１mmol）を加えた。反応物に蓋をして、マイクロ波で９５℃で２５分間撹拌した（５５Ｗ）。反応混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、真空下で再蒸発させた（２回）。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（Biotage、ＤＣＭ中０〜８％のメタノールの勾配）に付し、部分的に精製した生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物でトリチュレートて、標記化合物をベージュ色の固体として得た：¹H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.06 - 1.20 (4H, m), 1.89 (3H, s), 3.24 - 3.29 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.68 (1H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４００（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１４３：
実施例１４２−ｂに記載した手順により、工程２において、４−（６−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン又は４−（６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを適切なブタ−３−イン−２−オールと反応させて、表１５中の例を調製した。

実施例１４４：
２−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの調製：

ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２００mg、０．６６mmol）と２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（８５mg、１．３mmol）の混合物を、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１６mg、０．０７mmol）、ＤＰＰＰ（５８mg、０．１４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、０．０４mmol）及び炭酸カリウム（１８０mg、１．３mmol）で処理し、次に混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で４０分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（１８．５mg、収率８％）：¹H NMR: (400 MHz,MeOD) δ 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.92 - 2.48 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 7.36 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４５
３−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの調製：

２−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールについて記載した手順により、２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１−ｂ）を３−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールに代えて、標記化合物を調製した。標記生成物、３−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した：¹H NMR (400 MHz,DMSO) δ 1.66 - 1.78 (m, 4H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.36 - 3.71 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４６
３−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）オキセタン−３−オールの調製：

実施例１４４について記載した手順により、２−エチニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１−ｂ）を３−エチニルオキセタン−３−オール（３−ａ）に代えて、標記化合物を調製した。標記生成物、３−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）オキセタン−３−オールを、逆相分取ＨＰＬＣ（３７．５mg、収率３５％）により精製した：¹H NMR (400 MHz,DMSO) δ 2.88 (s, 3H), 4.60(d, J = 6.8 Hz, 2H),4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.59(s, 1H), 7.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.4,8.4 Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.47(dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４７
３−（（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルの調製

実施例１４４について記載した手順により、２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１−ｂ）を３−エチニル−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルに代えて、標記化合物を調製した。生成物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（収率６．２％）により精製して、標記生成物を得た：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.62 - 2.67(m, 2H), 2.94 - 3.00 (m, 5H),3.17 - 3.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, J = 8.4 Hz), 8.61 - 8.62 (m, 2H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４８：
４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

実施例１４４に記載した手順により、工程３において、２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１−ｂ）を２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−オールを得た（１２．２mg、収率５％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.51 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.42 (s, 2H),6.36 (s, 1H), 7.46 -7.80 (m, 4H), 8.63 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４９：
４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − ４−｛２−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成

４−（６−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２５０mg、０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０mg、０．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１mg、０．０６mmol）及びエチニル（トリメチル）シラン ０．２３０ml、１．５１mmol）の混合物に、トリエチルアミン（２．６mL）を加えた。混合物を窒素で２分間パージし、マイクロ波で８０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、５０％の変換を示した。混合物を、別の当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１mg）及びエチニル（トリメチル）シラン（０．２３０ml）で再処理した。マイクロ波中、９０℃で加熱を、さらに３０分間続けた。Biotageカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３２３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−（６−エチニル−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成

ＴＨＦ（１mL）中の４−｛２−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９０mg、０．２７９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．３３mL、０．３３mmol）を加えた。混合物を室温で１時間放置し、混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Biotage ５〜８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を得た；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋２５０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
Ｎ_２（ｇ）下、−７８℃で、ＴＨＦ（０．５mL）中の４−（６−エチニル−２−メチル−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（８０mg、０．２９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（０．４３mL、０．８６mmol）を加えた。５分後、ＴＨＦ（０．５mL）中の１−ピラジン−２−イル−エタノン（１０５mg、０．８６mmol）を加えた。２０分後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．５mL）の添加によりクエンチした。揮発物を真空下で蒸発させて除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）で希釈し、水（２mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ〜８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を得た（１５mg、収率１４％）；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.86 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 6.63 (1 H, s), 7.32 (1 H, dd, J=8.22, 1.52 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.22 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.59 - 8.63 (1 H, m), 8.63 - 8.67 (2 H, m), 9.02 (1 H, d, J=1.37 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５０：
４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

実施例１４９−ｃについて記載した手順により、工程３において、１−ピラジン−２−イル−エタノンを１−（ピリミジン−２−イル）エタノンに代えて、標記化合物を調製した；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.88 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 6.06 - 6.35 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=8.28, 1.50 Hz), 7.50 (1 H, t, J=4.89 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=0.95 Hz), 8.65 (1 H, s), 8.89 (2 H, d, J=4.73 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５１：
１−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−３−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（１５１−ｂ１）及び３−｛３−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル｝−シクロブタノール（１５１−ｂ２）の調製：

工程１ − １−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノール及び３−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オールの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３mL）中の実施例３６−ｄからの粗生成物（０．２４ｇ、１．０mmol）の溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４０mg、０．１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０mg、０．０５mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０７mg、１．５mmol）、４−（６−ブロモ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（１５０mg、１mmol）及びＣｕＩ（５mg、０．０２５mmol）を加えた。次に、溶液をＮ_２で５分間泡たて、窒素下、１２０℃で１時間マイクロ波で処理した。反応混合物を濾過し、濾液をカラムにより精製して、１−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノール（５５mg、２４％）及び３−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オール（５０mg、２２％）を得た：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝＋４６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ − １−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−３−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（１５１−ｂ１）の合成
テトラヒドロフラン（２０ml）中の１−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタノール（５５mg、０．１mmol）の溶液中に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７０mg、０．３mmol）を加えた。次に、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、カラムにより精製して、標記化合物を得た（３０mg、８６％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.05 - 2.10 (m, 2H), 2. 36 - 2.38 (m, 1H), 2.57 - 2.62 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１ ３−｛３−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル｝−シクロブタノール（１５１−ｂ２）の合成
テトラヒドロフラン（２０ml）中の３−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−プロパ−２−イン−１−オール（５０mg、０．１mmol）の溶液中に、フッ化テトラブチルアンモニウム（７０mg、０．３mmol）を加えた。次に、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、カラムにより精製して、標記化合物を得た（２０mg、５７％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.80 - 2.20 (m, 3H), 2.32 - 2.43(m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.56 - 3.70 (m, 0.5H), 4.05 - 4.17 (m, 0.5H), 4.45 - 4.48 (m, 0.5H), 7.35 - 7.51 (m, 2H), 8.53 - 8.57 (m, 2H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５２：
４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン−１−オールの調製。

工程１ − ４−｛６−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル］−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ml）中の４−（６−ブロモ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（０．１５ｇ、０．５mmol）の溶液中に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４０mg、０．１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０mg、０．０５mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０７mg、１．５mmol）、tert−ブチル−（２，２−ジメチル−ブタ−３−イニルオキシ）−ジメチル−シラン（１５０mg、１mmol）及びＣｕＩ（５mg、０．０２５mmol）を加えた。次に、溶液をＮ_２で５分間泡たて、窒素下、１２０℃で１時間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、濾液をカラムにより精製して、４−｛６−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル］ ２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを得た（１４０mg、６６％）：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝＋４３７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ − ４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン−１−オールの合成
ＴＨＦ（１０ml）中の４−｛６−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル］ ２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（１４０mg、０．３２mmol）の溶液中に、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（１７０mg、０．６４mmol）を加えた。次に、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、カラムにより精製して、標記化合物、４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン−１−オール（５−ｅ）（３０mg、２９％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (s, 6 H), 2.89 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.33 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝＋３２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５３：
｛１−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−シクロペンチル｝−メタノール（６−ｆ）の調製

工程１ − ４−｛６−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンチルエチニル］−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンの合成

実施例１４４に記載した手順により、２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１−ｂ）をtert−ブチル−（１−エチニル−シクロペンチルメトキシ）−ジメチル−シランに代えて、標記化合物を調製した。４−（６−ブロモ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（２００mg、０．６６mmol）、tert−ブチル−（１−エチニル−シクロペンチルメトキシ）−ジメチルシラン（３１３mg、１．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２９mg、０．１３mmol）、ＣｕＩ（２５mg、０．１３mmol）、ＤＰＰＰ（１０２mg、０．２６mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１８１mg、１．３１mmol）を、フラスコ中で合わせ、ＤＭＦ（１０mL）を加えた。得られた混合物を、Ｎ_２下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルにより濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た（８０mg、２６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ − ｛１−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルエチニル］−シクロペンチル｝−メタノールの合成
４−｛６−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロペンチルエチニル］−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（６−ｅ）（８０mg、０．１７mmol）を、ＴＨＦ（１００mL）に溶解し、ＴＢＡＦ（１１３mg、０．４３mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５mL）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ分離により精製して、標記目標物を得た（２７．５mg、４７％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.55 - 1.76 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 3.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 8.10 (m, 2H), 8.30 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５４：
４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−１，２−ジオールの調製

工程１ − ４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールの合成

実施例１４４に記載した手順により、２−エチニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールに代えて、標記化合物を調製した。ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（６−ブロモ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（３００mg、０．９８mmol）、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（３８０mg、１．９mmol）の混合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０mg、０．１mmol）、ｄｐｐｐ（６０mg、０．２mmol）、ＣｕＩ（５mg、０．０５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２８０mg、２．０mmol）で処理し、次に混合物を、マイクロ波下、１２０℃で４０分間加熱した。濾過し、そして真空により濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、標記化合物、４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（７−ｂ）を得た（３００mg、収率６８％）。

工程２ − ４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オールの合成
ＴＨＦ（２０mL）中の４−［３−（４−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（３００mg、０．６８mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ ５mLに溶解）を０℃で約１時間加えた。水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した後、粗生成物を得、さらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（２２．８mg、収率１０％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.54 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz , 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz , 1 H), 8.60 (s, 2 H)。 ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５５：
（２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

工程１ − ４−［６−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成：

ＤＭＦ（５mL）中の２−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１．００ｇ、３．５６mmol）の溶液に、メトキシ酢酸（３２０mg、３．５６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５０mg、３．９１mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５３３mg、３．９１mmol）及びトリエチルアミン（７２０mg、７．１１mmol）を導入した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（１００mL）に懸濁し、得られた沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０mL）及びメタノール（１０mL）で洗浄した後、粗アミドをフィルターで乾燥させた。中間体アミドを氷酢酸（２０mL）に溶解し、１４０℃に１５分間温めた（等容量の４バッチでマイクロ波加熱）。真空下での反応混合物の濃縮に続いて、トルエン（２０mL）を導入し、懸濁液を真空下で濃縮して（２回繰り返した）、粗標記化合物を褐色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３４．９０／３３６．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ 純度＝８６％ ＵＶを有する本化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

工程２ − （２Ｒ）−４−［１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成：
ピペリジン（３mL）中の４−［６−ブロモ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（純度８６％で１５０mg、０．３８mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．２mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．３mg、０．０４mmol）及び（２Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１１８mg、０．７７mmol）を導入した。反応物を、７０℃に１時間温めた。室温に冷ました後、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．２mg、０．０２mmol）を導入し、反応混合物を７０℃にさらに１時間温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％のメタノールの勾配を含有しているＤＣＭ）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.90 (3 H, s), 5.10 (2 H, s), 7.06 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.40 (1 H, m), 7.64 - 7.73 (2 H, m), 7.75 - 7.80 (1 H, m), 8.02 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, s), 8.40 - 8.45 (1 H, m), 8.65 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５６：
４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製

工程１ − Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロピリミジン−４−アミンの合成

０℃で、ＴＨＦ（５５mL）中の２−クロロピリミジン−４−アミン（１．３１ｇ、１０．０８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、８０６．６９mg、２０．１７mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃〜室温で１０分間撹拌し、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、５．０４mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（３０mL）を加えた。生成物をＤＣＭ（２×３０mL）で抽出し、水（２０mL）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（９９：１〜９５：０５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（１００５mg、収率５６％）；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 6.87 (1 H, d, J=5.83 Hz), 8.08 (1 H, d, J=6.31 Hz), 8.18 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.83 Hz), 10.32 (1 H, br. s.)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３４８．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程２ − ４−Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成

圧力容器中で２−プロパノール（１２mL）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（１．０５ｇ、３．０２mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム（１２mL、３０３mmol）を注意深く室温で加えた。反応容器を密閉し、９０℃で１５時間撹拌した（４bar）。さらにアンモニウム水溶液（４mL、１００mmol）を加え、反応物を９０℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却した。得られた橙色の沈殿物を濾過し、吸引濾過により乾燥させて、標記化合物を橙色の固体として得た（７１３mg、収率６３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋３２９．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程３ − ４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成

エタノール（３０mL）中の４−Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７１３mg、２．１７mmol）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．７２ｇ、７．６１mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。完了したときに、反応混合物を蒸発乾固させ、氷水（２０mL）に加えた。ｐＨを、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３０mL）を用いてｐＨ１０に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。飽和ロッシェル塩（２０mL）を加え、別々の層が観察されるまで、混合物を撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ロッシェル塩（１５mL）、続いてブライン溶液（１５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡橙色の固体として得た（５００mg、収率６８．７％）；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＋２９９．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ − ４−（６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成

メタノール（６mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の４−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００mg、１．６８mmol）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（５．５９ml、５０．３２mmol）及びＴｓＯＨ（０．０３ml、０．１７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳにより６％進行するのみだった。さらにオルトギ酸トリメチル（６mL、５４．２３mmol）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０mL）を加えた。生成物をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（５００mg、収率６３．８％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０９．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

工程５ − ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの合成
圧力管に、４−（６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（６６％、２５０mg、０．５４mmol）、ピペリジン（１．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．９mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２mg、０．０５mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１６４．０９mg、１．０７mmol）を加え、Ｎ_２で５分間脱気し、７５℃で３時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノールの勾配（９８：２〜９０：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製した。得られた生成物を、メタノールでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３５mg、収率１７．１％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.94 (3 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.18 (2 H, br. s.), 7.65 - 7.73 (2 H, m), 7.78 (1 H, d, J=3.15 Hz), 8.39 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, d, J=6.46 Hz), 9.17 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＋ ３８１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５６：
４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの調製：

圧力管に、３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−７−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（６６％、２５０mg、０．５４mmol）、ピペリジン（１．５mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．９mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２mg、０．０５mmol）及び２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．１ml、１．０７mmol）を加えた。反応物を７５℃で２．５時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノールの勾配（９８：３〜９０：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製した。得られた物質を、メタノールでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４５mg、収率２６．７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.52 (6 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=5.20 Hz), 7.18 (2 H, br. s.), 7.67 (1 H, d, J=9.62 Hz), 8.40 (1 H, br. s.),8.63 (1 H, d, J=6.62 Hz), 9.16 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＋ ３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。

実施例１５７：
４−［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールの調製：

圧力管に、２−（６−ブロモ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（３００mg、１．０３mmol）、ピペリジン（２mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９．５mg、０．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．７mg、０．１０mmol）及び２−（１，３−チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（３１６．８４mg、２．０７mmol）を加えた。反応物を、７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その後真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノールの勾配（９７：３〜９０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー（Biotage）により精製した。得られた物質を、メタノールでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体として得た（４３mg、１１．５％ 収率）；¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 1.91 (3 H, s), 6.41 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.06 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J=1.52 Hz), 7.45 (2 H, br. s.), 7.65 - 7.84 (3 H, m), 8.19 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1.07 Hz), 9.00 (1 H, s)；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＋３。

実施例１５８
４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（１５８−ｂ）の調製
５−ブロモ−４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成

０℃で、ＤＭＦ（５０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０１当量）の溶液に、油中の水素化ナトリウム（１．３当量）を加えた。１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を３０分間撹拌し、その後５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン−２−アミン（５．２ｇ）を加えた。５０℃で一晩加熱した後、反応が完了していることをＬＣ−ＭＳにより判断した。その後、粗反応混合物を濃縮乾固し、そこで、生成物をメタノールからの超音波処理によりトリチュレートして、５−ブロモ−４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５８−ａ）７ｇを明橙色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H)。

４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（１５８−ｂ）の合成

５−ブロモ−４−（６−ブロモインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン（３ｇ）を、一般手順のSonagashiraカップリング（Chinchilla, R.; Najera, C. (2007), "The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry", Chem. Rev. 107: 874-922を参照）により、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１当量）と反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール０．７ｇを得た。４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．１ｇ）を、一般手順の鈴木カップリングにより、１−メチル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させ、逆相ｈｐｌｃ精製の後、４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール１２．２mgを得た。ＭＳ（Ｑ１）３７４。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。

実施例１５９
４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（１５９−ａ）の調製。

４−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール（０．０７５ｇ）を、一般手順の鈴木カップリングにより、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させて、逆相ｈｐｌｃ精製の後、４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール９．５mgを得た。ＭＳ（Ｑ１）３６０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)。

実施例１６０
ＮＩＫ酵素阻害アッセイ： アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する、核内因子−κＢ（ＮＦ−ｋＢ）誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の能力は、Transcreener ＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニターした。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系から誘導された精製ＮＩＫ（０．２〜１nM）を試験化合物と共に１〜３．５時間、５０mM ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７．２）（１０mM ＭｇＣｌ_２、２mMジチオトレイトール、１０μM ＡＴＰ、０．０１％ Triton X-100、０．１％ウシ血液由来γ−グロブリン、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１２μg/mL ＡＤＰ抗体及び４nM ADP-AlexaFluor（登録商標）633トレーサーを含有する）中でインキュベートした。反応は、２０mM ２，２’，２”，２'''−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）四酢酸及び０．０１％ Brij 35の添加によりクエンチした。抗体に結合したトレーサーは、ＮＩＫ反応中に生成したＡＤＰにより置換され、そしてこれが、Fluorescence Correlation Spectroscopy Plusリーダー（Evotec AG）で６３３nmのレーザー励起により測定される蛍光偏光を低下させる。ＮＩＫインヒビターの平衡解離定数（Ｋ_ｉ）値は、活性対阻害濃度のプロットから、強力結合の可能性を説明するMorrisonの二次方程式を用いて、また競合阻害を説明する変換因子、及びアッセイに使用される基質のミカエリス定数（Ｋ_ｍ）に対するその基質濃度を適用することにより算出する。表１にリストされる化合物は、ＮＩＫに関する対応する阻害値（Ｋ_ｉ（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１に見られるのと同じ順序で提示される）：ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．０００１４、０．０００２８、０．４１１、０．０４５９、０．０１４３、０．５５９、０．００９３、０．０００２６２、０．００６９、０．０００３２、０．０２７、２．９、０．００１７、０．１９、０．０４９、０．０００３、０．０００１、＞５、２．１、０．０１２、０．０６１、０．５７、０．０００４２、０．０００９、０．０６０、４．６、０．００１３、０．０２３、０．０９２１、０．０１８、０．８５、０．００２３、０．０１６、０．０００２５、０．００３、０．００８５、０．０００１４、０．０００２、０．０４３５、０．００００４５、０．０００１６及び０．０００１１、０．０１３、０．８４７、０．１５２、０．５７５、０．０１、０．０００４、０．１０５、０．０００２、０．００１６、０．００２、０．０００１５、０．０００４９、０．００２２、０．３８３、０．０１７、０．０００２３、０．００５、０．００２６５、０．００１２７、０．００４、０．００２７、５及び０．０００５。表１．１にリストされる化合物は、ＮＩＫに関する対応する阻害値（Ｋ_ｉ（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１．１に見られるのと同じ順序で提示される）：０．０００１、０．０００２、０．０００２、０．０００２２、０．０００３２、０．０００３２、０．０００４、０．０００５、０．０００５、０．０００５、０．０００５、０．０００６、０．０００６、０．０００８、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００２、０．００３、０．００３、０．００３、０．００３、０．００３、０．００３、０．００３、０．００４、０．００４、０．００４、０．００４、０．００４、０．００４、０．００４、０．００４、０．００５、０．００５、０．００５、０．００６、０．００６、０．００６、０．００６、０．００６、０．００７、０．００７、０．００８、０．００９、０．００９、０．００９、０．０１０、０．０１２、０．０１２、０．０１３、０．０１４、０．０１６、０．０２０、０．０２０、０．０２２、０．０２４、０．０２５、０．０２５、０．０２７、０．０２７、０．０３１、０．０３９、０．０４６、０．０５２、０．０５４、０．０６９、０．０７０、０．０７８、０．０８５、０．０８７、０．１００、０．１０２、０．１１１、０．１２９、０．１３、０．１５、０．３１、０．３１５、０．３４２、０．４９１、０．７７５、０．９１３、１．６、１．６、１．７、１．７、１．８、２．４、２．６、３．９、５、５、５、５、５、５、０．０００３、５、ｎａ、０．００１、５、ｎａ、４．９、ｎａ、５、０．００９、０．８４１、０．０００４、０．００２、０．００４、０．００２、０．００７、０．０００２、０．０２０、０．００５２８、０．０００２、０．００７、０．００２、０．００３、０．０１１、３．４、０．００４、０．０００１及び０．０００３。

実施例１６１
細胞アッセイ： ＮＩＫインヒビターの細胞活性を特性分析するために幾つかのアッセイ法が開発された。
（１） 第１のアッセイ法は、試験化合物が、細胞生存性に影響することなく、ＮＩＫ阻害を介してシグナルによりＮＦ−ｋＢを阻害できるかどうかを特性分析するために利用した。このアッセイでは、サイトメガロウイルスプロモーター＋２個のレポーターＤＮＡ作成体を含有する、テトラサイクリン誘導性ＮＩＫ ＤＮＡ作成体でヒト胎児腎臓２９３細胞を安定にトランスフェクトした。一方のレポーターは、ELAM-1遺伝子からのＮＦ−ｋＢ応答要素の３個のリピートの制御下のホタルルシフェラーゼをコードして、細胞内のＮＩＫ活性のレベルを反映するが、もう一方のレポーターは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターの制御下でRenillaルシフェラーゼを構成的に発現して、細胞生存性の一般的な尺度となった。細胞は、１μg/mLドキシサイクリン及び１０％ Tetシステム仕様ウシ胎児血清（Clontech）を含有する媒体中の様々な濃度の化合物（最終０．２％ ＤＭＳＯ）と共に２４時間インキュベートし、次にDual Gloルシフェラーゼ検出システム（Promega）をベンダーのプロトコールにより用いてレポーターのシグナルを検出した。表１にリストされる化合物は、２９３−ＮＩＫ ＮＦ−ｋＢ−ルシフェラーゼ活性に関する対応する阻害値（ＩＣ_５０（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１に見られるのと同じ順序で提示される）：ｎａ、０．０５９、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１０５、０．０２７、ｎａ、２０、１．２、ｎａ、１．８、０．０２３１、０．８７９、０．０３６１、０．５８２、ｎａ、０．１４２、ｎａ、０．４０３、０．０５９、０．０３３１、ｎａ、ｎａ、０．０５７３、１．５、ｎａ、ｎａ、０．０７２２、ｎａ、ｎａ、０．５８９、１２．７、３．７、１４．９、ｎａ、０．７０７、１、０．０３１１、０．３３２、０．３０９、０．０１４２、０．０５１、２．８、０．１２９、ｎａ、ｎａ、１．５、ｎａ、ｎａ、ｎａ、１．３、０．０６２、２０、０．３１、０．１０４、０．０９１、０．０３７、０．０８５、０．２７９、ｎａ、０．３０５、０．０６４、０．３３２、０．１３３、０．１６８、０．２１７、０．５５３、ｎａ及びｎａ。表１にリストされる化合物は、２９３−ＮＩＫ ＴＫ Renillaルシフェラーゼ活性に関する対応する阻害値（ＩＣ_５０（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１に見られるのと同じ順序で提示される）：６．４、３．６、２０、ｎａ、１．６、９．３、１８．５、ｎａ、ｎａ、２．６、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、＞２０、ｎａ、ｎａ、ｎａ、２０、＞２０、１７、１．３、１５．６、０．９６７、２．７、１１．２、５．１、ｎａ、２０、２０、２０、２０、２０、１７．６、２０、ｎａ及びｎａ。

（２） 第２セットの細胞アッセイは、古典的対非古典的なＮＦ−ｋＢシグナル伝達の阻害に対するＮＩＫインヒビターの選択性を明確にするために利用したが、これは高含量細胞イメージングを用いるｐ５２（ＮＦ−ｋＢ２）及びＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）の核転座の定量に基づく。ｐ５２（非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達）核転座アッセイでは、HeLa細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有する媒体中の様々な濃度の化合物（最終０．２％ ＤＭＳＯ）で処理し、次に１００ng/mLの抗リンホトキシンβ受容体抗体（R&D Systems）で５時間刺激した。ＲＥＬ−Ａ核転座アッセイでは、HeLa細胞は、化合物（最終０．２％ ＤＭＳＯ）と共に４．５時間１０％ウシ胎児血清を含有する媒体中でインキュベートし、次に１０ng/mL腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（R&D Systems）で３０分間刺激した。細胞は、４％パラホルムアルデヒドで固定して、リン酸緩衝生理食塩水中０．１％ Triton X-100を添加することにより透過処理し、次に２μg/mL抗ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng/mL抗ＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートした。最後に、細胞は、Alexa488標識二次抗体（Invitrogen）及びDRAQ5 ＤＮＡ染色剤（Biostatus）と共にインキュベートした。イメージングは、Operaリーダー（Perkin Elmer）を用いて実施して、データは、Acapellaソフトウェア（Perkin Elmer）を用いて解析した。核内へのｐ５２又はＲＥＬ−Ａの転座は、核対細胞質のシグナル強度の比により定量した。これらの細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要なインヒビターの濃度（ＩＣ_５０値）は、シグナル対インヒビター濃度のプロットから誘導した。表１にリストされる化合物は、ＮＩＫ ｐ５２転座アッセイに関する対応する阻害値（ＩＣ_５０（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１に見られるのと同じ順序で提示され、そして「ｎａ」は、このアッセイのデータが確定していないことを意味する）：０．３２６、０．３３、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．２１８、０．０７、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１２９、７．６、０．０７７、３．４、ｎａ、０．５１８、ｎａ、０．０５９、０．５１４、０．１２７、ｎａ、ｎａ、０．０１０、ｎａ、ｎａ、０．３１３、０．２７５、ｎａ、０．０７２７、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１９４、ｎａ、６．４、０．２２、０．３４６、ｎａ、ｎａ、ｎａ及びｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．４４７、ｎａ、０．０８９、０．４７９、０．４８９、０．２４３、０．７４７、１、ｎａ、１．９、０．５５２、２．１、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ及びｎａ。表１にリストされる化合物は、ＮＩＫ ＲｅｌＡ転座アッセイに関する対応する阻害値（ＩＣ_５０（マイクロモル））を有する（化合物の値は、表１に見られるのと同じ順序で提示される）：０．３２６、０．３３、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．２１８、０．０７、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１２９、７．６、０．０７７、３．４、ｎａ、０．５１８、ｎａ、０．０５９、０．５１４、０．１２７、ｎａ、ｎａ、０．０１０、ｎａ、ｎａ、０．３１３、０．２７５、ｎａ、ｎａ、０．０７２７、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１９４、ｎａ、６．４、０．２２、０．３４６、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．４４７、ｎａ、０．０８９、０．４７９、０．４８９、０．２４３、０．７４７、１、ｎａ、１．９、０．５５２、２．１、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ及びｎａ。

実施例１６２
比較データ： Amgen, Inc.のＰＣＴ出願（WO 2009/158011）は、ある種のアルキニルアルコール処方をＮＩＫインヒビターとして記述している。式（Ｉ）の本発明の化合物（ここで、式（Ｉ）中の「Ａ」基は、本明細書に開示されるとおりである）は、WO 2009/158011に記載される化合物と比較するとき、本明細書に上記のアッセイにおいて予想外に優れた特性を示す（表１６Ａ〜１６Ｄを参照のこと）：

Claims (32)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式（Ｉ）中、
   Ｙは、窒素であり、かつ下付文字ｂは、整数０であるか、又はＹは、炭素であり、かつ下付文字ｂは、整数１であり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨであり；
   Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキレン−Ｃ_３−７員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ２ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘ２ａＲ^ｘ２ｂであり、ここで、Ｒ^ｘ２ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロアルキル、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員シクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（３〜８員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−６アルキレン）−（６員アリール）及び−（Ｃ_１−６アルキレン）−（５〜６員ヘテロアリール）よりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ２ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキルよりなる群から選択され、そしてここで、Ｒ^ｘ２ａ及びＲ^ｘ２ｂは、同じ窒素原子に結合するとき、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を更に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成するか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、結合して３〜８員シクロアルキル又は３〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環が、場合によりここに縮合されており；そしてここで、
   独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｈ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ及び−（Ｘ^ａ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａよりなる群から選択される、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で場合により置換されており、ここで、Ｘ^ａは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ａは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択され；
   Ａは、下記式：
   

   

   
   ｛式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立にＮ又はＣＲ^５であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の少なくとも１個は、ＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシ−、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２よりなる群から選択され；
   Ｒ^３は、場合により−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択され、そしてここで、Ｒ^３並びにＲ^３のＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基は、存在するならば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−ＯＣＨ_３、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｂ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）−Ｈ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）−Ｎ（Ｈ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＳＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ及び−（Ｘ^ｂ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂよりなる群から選択される１〜５個のＲ^Ｒ３置換基でそれぞれ独立に場合により更に置換されており、ここで、Ｘ^ｂは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択され；
   Ｒ^４は、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４ハロアルキレン、Ｃ_２−４アルケニレン、Ｃ_２−４アルキニレン及びＣ_１−４ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｘ４ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル及びＣ_１−６ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^４の脂肪族又は芳香族部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＦ_５、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＣＮ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＮＯ_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ_３、−（Ｘ^ｃ）−ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）−Ｈ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（Ｘ^ｃ）_０−１−ＳＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−（Ｘ^ｃ）_０−１−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃよりなる群から選択される０〜５個のＲ^Ｒ４置換基で独立に置換されており、ここで、Ｘ^ｃは、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_３−６シクロアルキレン及びＣ_３−６ヘテロシクロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｃは出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から独立に選択され、ここで、同じ窒素原子に結合した任意の２個のＲ^ｃ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成する｝よりなる群から選択される］で示される化合物。
2. Ｒ^３が、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂが、１〜５個のＲ^Ｒ３置換基で、場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが、窒素であり、かつ下付文字ｂが、整数０である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｙが、炭素であり、かつ下付文字ｂが、整数１である、請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ａが、下記式：
   

   

   
   よりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、イミダゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３が、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基が、それぞれ独立に、１〜５個のＲ^Ｒ３置換基で、場合により更に置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^３が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、そしてここで、Ｒ^３が、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基が、それぞれ独立に、１〜３個のＲ^Ｒ３置換基で、場合により更に置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂが、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールよりなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂの少なくとも一方が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びピリジルよりなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂの少なくとも一方が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂが、それぞれ水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−ＯＨ、−Ｘ^ｂ−Ｈ、−Ｘ^ｂ−ＯＲ^ｂ、−ＯＲ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）_２、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｘ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ及び−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂよりなる群から選択され、ここで、Ｘ^ｂが、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、そしてＲ^ｂが出現ごとに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｘ^ｂ−Ｈ、−ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^ｂ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｂよりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２及び３−メチルオキセタン−３−イル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−よりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ^４が、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、Ｒ^ｘ４ａが、水素、３〜６員シクロアルキル、３〜９員ヘテロシクロアルキル及び５〜６員ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分が、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で、独立に場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ^４が、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、Ｒ^ｘ４ａが、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ及びピロリジニルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分が、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で、独立に場合により置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^４が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリン−４−イル−（ＣＨ_２）−、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルエチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、モルホリン−４−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピロリジン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ_３ＯＣＨ_２−、エトキシ及びシクロプロピルよりなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６ハロアルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、結合して３〜６員シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；そしてここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分が、場合により１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ^２及びＲ^１が、結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルよりなる群から選択される３〜６員環を形成し、ここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分が、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で、場合により置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. 式（Ｉ）が、下記式：
    

    

    
    よりなる群から選択される部分式を有する、請求項１に記載の化合物。
20. Ｙが、炭素であり、かつ下付文字ｂが、整数１であり；Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル又は−ＣＨ_２−ＯＨであり；Ｒ^２が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、結合して３〜６員シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、独立に又は結合したときのいずれかのＲ^１及びＲ^２の脂肪族及び／又は芳香族部分が、１〜５個のＲ^Ｒ１／２置換基で、場合により置換されており；Ａが、下記式：
    

    

    
    よりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、イミダゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルよりなる群から選択され、ここで、Ｒ^３が、−ＮＲ^ｘ３ａＲ^ｘ３ｂで置換されており、ここで、Ｒ^３並びにＲ^ｘ３ａ及びＲ^ｘ３ｂ基が、１〜５個のＲ^Ｒ３置換基で、それぞれ独立に更に場合により置換されており；Ｒ^４が、−（Ｌ）_０−１−Ｒ^ｘ４ａであり、ここで、Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ハロアルキレン及びＣ_１−６ヘテロアルキレンよりなる群から選択され、Ｒ^ｘ４ａが、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ及びピロリジニルよりなる群から選択されるが、ここで、Ｒ^４の脂肪族及び／又は芳香族部分が、１〜５個のＲ^Ｒ４置換基で、独立に場合により置換されており；Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ_１−６アルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキレンオキシ−よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. 下記：
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    １−（（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチニル）シクロペンタノール；
    ４−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
    １−（２，５−ジアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    Ｎ−（２−アミノ−４−（６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール； ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    Ｎ−（２−アミノ−４−（６−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，１−ジフルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（４−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
    ４−（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１−ジフルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（６−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−シクロプロピルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−フルオロ−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （Ｓ）−４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−５−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（５−メチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−（（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチニル）−１−メチルピペリジン−４−オール；
    ４−（１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    （２Ｒ）−４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−チアゾール−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（フルオロメチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシプロパン−１，２−ジオール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−Ｎ−メチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ３−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オール；
    ７−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］エチニル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−［５−（フルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−カルボキサミド；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［３−ヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−１−イニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）エチニル］−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ［１−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−（４−フルオロ−１−ピペリジル）メタノン；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−１−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ７−［２−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］ベンゾイミダゾール−２−オン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−１，１−ジフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（モルホリノメチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル）エチニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（フルオロメチル）インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−１−フルオロ−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    １−［３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシアゼチジン−１−イル］エタノン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（２−ピリジル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（シクロプロピル−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）メタノン；
    ７−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］エチニル］−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール；
    ［１−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−（４−フルオロ−１−ピペリジル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メタノン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−（１−ピペリジル）メタノン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−オキサゾール−４−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（モルホリノメチル）インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（シクロペンチルアミノ）−シクロプロピル−メチル］インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピラジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］ベンゾイミダゾール−２−オン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタ−１−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−［５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−［（シクロペンチルアミノ）−シクロプロピル−メチル］インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）−３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［１−［２−アミノ−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−［２−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）インダゾール−６−イル］−２−（１−メチルピラゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−シクロプロピル−２−メチル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−イン−１，２−ジオール；
    （２Ｒ）−４−［１−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−ブタ−３−イン−１−オン；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−ブタ−３−インアミド
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    １−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］シクロヘキサノール；
    ［１−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］シクロペンチル］メタノール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ３−［３−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ヒドロキシ−プロパ−２−イニル］シクロブタノール；
    ２−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］ノルボルナン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］ブタ−３−イン−２−オール；
    ２−［２−［３−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１−ヒドロキシ−１−メチル−プロパ−２−イニル］チアゾール−４−イル］アセトニトリル；
    ３−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニトリル；
    ３−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３−オール；
    １−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール；
    ３−［２−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］オキセタン−３−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）エチニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン−１−オール；
    ４−［１−［４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］インダゾール−６−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−インダゾール−６−イル］エチニル］シクロペンタノール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−４−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ピリミジン−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−チアゾール−２−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    ４−［３−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メチル−１−ピラゾール−１−イル−ブタ−３−イン−２−オール；
    （２Ｒ）−４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ７−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］エチニル］−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール；
    ４−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］−２−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ４−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタ−３−イン−２−オール；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−カルボキサミド；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ３−［２−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−６−イル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−２−オン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−［２−（７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）エチニル］インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミド；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−（３−ピリジル）インダゾール−３−カルボキサミド；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−オキサゾール−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
    １−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−カルボニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
    １−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）インダゾール−３−カルボキサミド；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−モルホリノ−メタノン；
    ［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−オキサゾール−２−イル−ブタ−１−イニル）インダゾール−３−イル］−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；及び
    ７−［２−［３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
23. 炎症性症状の処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
24. 炎症性症状の処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
25. 炎症性症状の処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
26. 炎症性症状の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
27. 該炎症性症状が、喘息、ループス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植片拒絶よりなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
29. リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
30. リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
31. リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
32. 本明細書に前記の発明。