MX2013010513A - Compuestos de alcohol 6,5-heterociclil-propargilico y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de alcohol 6,5-heterociclil-propargilico y usos de los mismos.

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MX2013010513A
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methyl
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hydroxy
pyrimidin
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MX2013010513A
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Pui Leng Loke
Jianwen Feng
Steven Staben
Christian A G N Montalbetti
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) en la que A, Y, R1, R2 y el subíndice b tienen en cada caso el significado aquí definido y a los compuestos de la fórmula I y sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. Los compuestos de la fórmula I y las composiciones farmacéuticas que los contienen son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos, en los que se observa una señalización no deseada o sobreactivada de la NF-kB.

Description

COMPUESTOS DE ALCOHOL 6 , 5-HETEROCICLIL-PROPARGILÍCO Y USOS DE LOS MISMOS i l Campo de la invención j La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o profilaxis de un mamífero y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-kB (NIK) , útiles para tratar el cáncer y enfermedades y trastornos inflamatorios, entre otros. j Antecedentes de la invención ' La cinasa (NIK) que induce la NF-kB se conoce, también como cinasa-cinasa-14 de MAPK (MAP3K14) y es una serina/treonina-cinasa y forma parte del grupo de las MAPK. Se identificó originalmente en una pantalla de dos híbridos como reactivo de fijación factor 2 (TRAF2, por sus siglas en 1 ) inglés) asociado al receptor TNF (TNFR, por sus siglas en inglés) [véase Malinin, N.L. y col., Nature 385, 1540-4, I 1997] . La sobreexpresion de la NIK conduce a la activación de la NF-kB y las formas negativas dominantes de la NIK que carecen de actividad de cinasa son ya capaces de inhibir la activación de la NF-kB en respuesta al tratamiento con TNF y con IL-1. Por lo tanto, la NIK se ha identificado, como un I componente importante del mecanismo de señalización de; la NF-kB. La investigación científica ha puesto de manifiesto que el bloqueo del mecanismo de señalización de la NF-kB 'en las células cancerosas puede provocar que las células interrumpan Ref No-, 242922 su proliferación, mueran y/o resulten más sensibles a la acción de otras terapias anticancerosas. Además, la investigación ha puesto de manifiesto que la NF-?? controla la expresión de muchos genes que participan en la inflamación y se ha encontrado que la señalización de la NF-kB está cronológicamente activa en muchas enfermedades inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, la enfermedád del intestino inflamatorio, la artritis, la sepsis, la gastritis, i 1 el asma, entre otros. Por consiguiente, los compuestos orgánicos capaces de inhibir la NIK y por tanto de inhibir, debilitar y/o disminuir la activación no deseada o la sobreactivacíón del mecanismo de señalización de la NF-kB pueden aportar un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos, en los que se observa la activación no deseada o ¡ sobréactivación de la señalización de la NF-kB. | Sumario de la invención ! :i En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I : I en la q Y es nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0, p Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1. R1 es alquilo C1-2, haloalquilo C1-2 o -CH2-OH. R2 es alquilo Ci-6, halo lquilo C1-6, cicloalquilo de 3-7 miembros, alquileno C1-6-cicíoalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C(=0)Rx2a, -C(=0)ORx2a o -C(=0)NRx2aRx2b, en el que Rx2a :; se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6 heteroalquilo C^, cicloalquilo ;de 3-8 miembros, heteroalquilo de 3-8 miembros, - (alquilend Ci-6) - (ciclo-alquilo de 3-8 miembros), -(alquileno ,j ??.?) - ' '! (heterociclo-alquilo de 3-8 miembros), -(alquileno' Ci-6) -(arilo de 6 miembros) y - (alquileno Ci-6) - (heteroarilo j de 5-6 i 'i miembros) , y Rx2b se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo : C2.6 y heteroalquilo C1-6. En la fórmula I, si Rx2a y Rx2 están ¡unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces podrán combinarse opcionalmente entre sí para formar un heterocicloaíquilo de 3-7 miembros que contiene además 0-2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, 0 y S. Como alternativa, en la fórmula I, R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloaíquilo de 3-8 miembros y opcionalmente está fusionado a ellos un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos elegidos ¡entre N, i 0 y S. Las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2!ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1/2 elegidos eritre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3 "PCF3, - SF5, -OCH3, - (Xa) o-i-CN, - (Xa) 0-i-NO2, - (Xa) 0-1-N3, - (Xa)0-i-OH, -(Xa) 0-i-H, - (Xa) 0-1-ORa, - (Xa) 0-i-N(H) Ra, - (Xa) 0-i-N (H) 2 , 1 -! (Xa) 0-1-N(Ra) 2, - (Xa) 0-i-SRa( - (Xa)0-i-SH, - (Xa) 0-i-C (0) Ra, -,(Xa) 0-i-S (0) 2Ra, - (Xa) 0-i-S (O)Ra, - (Xa) 0-i-N(H) -S (0) 2Ra, -'(Xa) o-i-N(Ra) S (0) 2Ra, - (Xa) 0-i-OC(O)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) -C(0) 0Ra , : -j(Xa) 0-1-N(Ra) C(0)0Ra, - (Xa)0-i-C(=O)ORa, - (Xa) 0-1-C (=0) 0H, -:(Xa) 0-1- C(=0)N(H) Ra, - (Xa)0-i-C (=O)N(Ra)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) C (=0) Ra, ! - (Xa) 0-!-N(Ra) C(=0)Ra, - (Xa) 0-i-N(H) C(=O)ORa y - (Xa) 0-i-N (Ra) C (=0) '0Ra, en los que Xa se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquilend C1-6, cicloalquileno de 3-6 miembros y heterocicloalquileno Ide 3-6 miembros, y Ra con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_6 f haloalquilb Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicíoálquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros.; En la fórmula I, A se elige entre el grupo formado por: en los que X X' y XJ son con independencia N o ¿R5, en los que por lo menos uno de X1, X2 y X3 es CR5, en el qué R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, halógeno, -0(alquilo ! !¡ ??.?) , (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Cx-3)-oxi-, -CN, -NO2, -NH- (alquilo Ci-6) , -NH2 y -N(alquilo C1-6)2. ' En la ; I I fórmula I, R3 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionálmente sustituido por -NRx3aRx3b, en el que Rx3a y Rx3b con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alqueniló C2.6, i alquinilo C2-6/ alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En la fórmula I, R3 y los grupos Rx3a y Rx3b de R3, si están presentes, están además opcionálmente sustituidos con independencia ,,erítre sí por 1 - 5 sustituyentes RR3 elegidos entre el grupo formado I por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -ÓCH3, -(Xb)o-i-CN, - (Xb)o-i-N02, -(Xb)0-i-N3, - (Xb) -OH, - (Xb) -H, -;(Xb)0-1- ORb, - (X )0-1-N(H)R , -(X )-N(H)2, - (Xb) 0-i-N (Rb) 2 , - (Xb) 9-1!-SRb, - i (Xb)o-i-SH, -(Xb)0-i-C(O)Rb, - (Xb)0-i-S(O)2Rb, - (Xb) 0-i-s' (Ó) Rb, - (Xb)0-i-N(H)S(O)2Rb, - (Xb)0-i-N(Rb)S(O)2Rb, - (Xb) 0-i-OC (0) R , -(Xb)0-i-N(H)C(O)ORb, - (Xb) 0-1-N (Rb) C (O) 0Rb, - (Xb) «,-i-C (=0) ORb, -(Xb)0-i-C(=0)OH, - (Xb)0-i-C(=0)N(H)Rb, - (Xb) 0-1-C (=0) N (Rb) Rb, - (Xb) o-i-N (H)C(=0)Rb, - (X )0-i-N(Rb)C(=O)Rb, - (Xb) 0-i-N (H) c|(=0) ORb y - (Xb) 0-i-N(Rb) -C(=0)0Rb, en los que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinilerio C2.6/ heteroalquileno C1-6, cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y R con independencia : de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci-6; alqueniló C2-G, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo !de 3-7 miembros. En la fórmula I, R4 es - (L) o-i-R4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, - (H) - , -C(=0)-, alquileno Ci_4 , haloalquileno Ci-4 , alquenilerio ! i C2-4/ : i alquinileno C2-4 y heteroalquileno Ci-4 y Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6 y heteroalquilo; C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. Las porciones alifática o aromática de ¡Rj están sustituidas con independencia por 0 - 5 sustituyentes RR4 i elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)amino, di (alquil Ci_s)amino, heterocicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, - (Xc) o-i"CN, - (Xc) 0-i-NO2 , - (Xc)0-i-N3, -(Xc)-0H, - (Xc)0-i-ORc, - (Xc) -H, - (Xc) 0-i-Rc, :. -|(Xc) o-i~ N(H)RC, - (Xc) 0-i-N(Rc)2, - (Xc) 0-1-SRc, - (Xc) 0-i-C (0) Rc, -|(XC) 0-1- •I S(0)2Rc, - (Xc)0-1-S(O)Rc, - (Xc)0-i-N(H)S(O)2Rc, -;(XC)0-1- '! N(Rc)S(0)2Rc, - (Xc)0-i-C(=O)ORc, - (Xc) 0-i-C (=0) OH, -!(Xc)0-i-C(=0)N(H)Rc, - (X°)o-i-C(=0)N(Rc)Rc, - (Xc) 0-i-N (H) C (=0) Rc ,y,¡ - (Xc) 0-i-N (Rc) C (=0) -Rc, en los que Xc se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinilenq C2-6» heteroalquileno Ci-6, cicloalquileno C3-6,; y heterocicloalquileno C3_6, y Rc con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo : de 3-7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros. En la fórmula I, cualesquiera dos grupos Rc unidos al mismo átómo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-3 heteroátomos elegidos entre N, O y S. En otro aspecto, la invención proporciona estereoispmeros , ¡ i 1 isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabólitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profarmacos del compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I (o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabólitos, isótopos, i sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo) y un vehículo terapéuticamente inerte. En otro aspecto, la invención proporciona un método (y/o uso) de compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades y trastornos, por ejemplo, el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, entre otras. En otro aspecIto, la I invención proporciona compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, entre otras. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades y trastornos, incluyendo el cáncer, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, entre otras.
Descripción detallada de la invención La invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos ; de la fórmula I y métodos de uso de los compuestos y composiciones para tratar enfermedades y trastornos debido a la activación i no deseada o a la sobreactivación del mecanismo de señalización de la NF-kB, por ejemplo, ciertos tipos de cáncer y enfermedades y trastornos inflamatorios . i ! ' 1 Definiciones 1 ————— I Tal como se emplea aquí, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se defina de otro modo, un resto hidrocarburo de ¡cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono indicado (decir, Ci-8 significa de uno a ocho carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen al metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo', sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octiío, y similares. El término "alquenilo" indica un resto:; alquilo insaturado que tiene uno o varios dobles enlaces. ' De modo similar, el término "alquinilo" indica un resto alquilo insaturado que tiene uno o varios triples enlaces. Los ejemplos de estos grupos alquilo insaturados incluyen al vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2 - isopentenilo,' 2- (butadienilo) , 2.4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos : ¦ i I superiores e isómeros. El término "cicloalquilo", "carbocíclico" o "carbociclo" indica anillos de hidrocarburo que tienen en número indicado de átomos en el anillo] (p.ej. cicloalquilo de 3-6 miembros) y que es saturado o tiene como máximo un doble enlace entre los vértices del anillo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo", "carbocíclico" o "carbociclo" indica un anillo hidrocarburo bicíclico, policíclico o espirocíclico, por ejemploj el biciclo [2.2.1] heptano, pinano, biciclo [2.2.2] octano, 1 adamantano, norborneno, alcano S-i2 espirocíclico, etc. Tal como se emplean aquí, los términos "alquenilo" , "alquinilo" , "cicloalquilo", "carbociclo" y "carbocíclico" incluyen también las variantes mono- y polihalogenadas de los mismos.
El término "heteroalquilo" , por sí mismo ! o en combinación con otro término, significa, a menos! gue se i defina de otro modo, un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternario. El¡ o los heteroátomos 0, N y S puede ocupar cualquier ¡ppsición interior del grupo heteroalquilo grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede ocupar cualquier posición en ei grupo heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Un "heteroalquilo" puede contener hasta tres unidades de insaturación, pudiendo contener además variantes mono- y poli-halogenadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos CH3f -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-0CH3 y -CH=CH=N (CH3) - CH3. Hasta un máximo de dos heteroátomos pueden ser i ;l consecutivos, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3.
El término "heterocicloalquilo" r "heterocíclico" o "heterociclo" indica un anillo cicloalcano que tiene el i j número indicado de átomos en el anillo \ (p.ej. heterocicloalquilo de 5-6 miembros) , que contiene de' uno a cinco heteroátomos elegidos entre N, 0, y S, los átomos de i nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el o los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternarios, en su calidad de átomos del anillo. A menos que I se defina de otro modo, un anillo "heterocicloalcjuilo" , "heterocíclico" o "heterociclo" puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, espirocíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de anillos "heterocicloálquilo" , "heterocíclico" o "heterociclo" incluyen a la pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidaritoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidina- 2 , 4 (ÍH, 3H) - diona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfoíina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-óxido, piperazina, pirano, piridona, i ! 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, tropano y similares. Un grupo "heterocicloalquilo", "heterocíclico" o "heter ciclo" puede estar unido al resto de la molécula por uno o varios carbonos o heteroátomos del anillo. Un "heterocicloalquilo", "heterocíclico" o "heteróciclo" puede incluir las variantes 'i mono- y poli-halogenadas de los mismos. ? i i El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un resto divalente derivado 1 de un alcano, por ejemplo el -CH2CH2CH2CH2- . Normalmente, un resto alquilo (o alquileno) tendrá de l a 24 átomos de carbono, siendo preferidos según la presente invención los grupos de 10 átomos de carbono o menos. "Alquenileno" y "alqúinileno" indican las formas insaturadas de "alquileno", provistas de doble y triple enlace, respectivamente. "Alquileno", "alquenileno" y "alqúinileno" incluyen a las variantes ; mono y poli-halogenadas.
El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente indica un resto divalente, saturado, ! ? insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, por ejemplo el -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- , ;-0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H) CH2-0-CH2- y -S-CH2-C=C- . En el caso de los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar una o las dos posiciones terminales (p.ej. alquilénooxi , alquilenodioxi , alquilenoamino, alquilenodiaminb y similares) . El término "heteroalquileno" incluye también a i las variantes mono- y polihalogenadas . ! Los términos "alcoxi" , "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional e indican i aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula' por un átomo de oxígeno, un grupo amino y un átomo de azufre, respectivamente, e incluyen a además las variantes mono- y : í polihalogenadas de los mismos. Además, en el caso !de los grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y pueden combinarse para formar un I anillo de 3-7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos. Por consiguiente, un grupo representado ¡por la fórmula -NRaRb incluye al piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno," por sí mismos lo como partes de otro sustituyente, significan, a menos que se defina de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos tales como "haloalquilo" incluyen al monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el .término ' ? "haloalquilo Ci-4" incluye al trifluormetilo, 2, 2, 2-trifluor-etilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, difluormetilo y similares. , El término "arilo" indica, a menos que se defina de otro i ? modo, un anillo hidrocarburo poliinsaturado, normalmente aromático, que puede estar formado por un anillo ¡ o por I múltiples anillos (como máximo tres anillos), que están fusionados entre sí. El término "heteroarilo" indica el o los anillos arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos elegidos entre N, O, y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el o los átomos de nitrógeno son opcionalmente cuaternarios. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula,por un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen al fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen al piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinólinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidázolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriázinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopi imidmilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotlenilo, í :i indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pijrazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes opcionales de cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo , recién nombrados pueden elegirse entre el grupo de sustituyentes aceptables que se describirán a continuación.
Los términos anteriores (p.ej. "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas modalidades, incluirán las ¡ formas sustituidas y las formas no sustituidas del resto indicado. Los sustituyentes preferidos de cada tipo de resto se indican a continuación. i ! I Los sustituyentes de los restos alquilo (incluidos los grupos denominados con frecuencia alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) pueden ser ¡juña gran variedad de grupos que incluyen, pero no se limitan a: halógeno, -OR' , -NR'R", -SR' , -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', - NR"C(0)2R', -NHC (NH2) =NH, -NR C (NH2) =NH, NR" ' C (NR' R" ) =N-CN, -NR" ' C (NR' R" ) =N0R' , -NHC (NH2) =NR' , S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -NR" ' S (O) 2NR' R" , - I CN, -N02, - (CH2) i-4-OR' , - (CH2) 1-4-NR' R" , - (CH2) 1-4-SR' , -(bH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)i-4-OC(0)R' , - (CH2) 1-4-C (O) R' , - (CH2) 1-4-C02R' , - (CH2) i-4C0NR' R" , en un número comprendido entre cero y (2m'+l), siendo m' es el número total de átomos de carbono de el radical. R' , R" y R" ' en cada caso con independencia entre sí indican grupos que incluyen, por ejemplo, hidrógeno, grupos alquilo C1-6 sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, arilo sustituido .'por 1-3 halógenos, alquilo Ci-6 sin sustituir, alcoxi Ci-6 o tioalcoxi C1-6 o grupos aril-alquilo Ci-4 sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo sustituido, entre otros. Si ' R' y R" i i están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces i pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye al 1-pirrolidinilo y al 4-morfolinilo. Otros sustituyentes · de los restos alquilo, incluidos el heteroalquilo, alqüileno, incluyen por ejemplo al =0, =NR' , =N-0R' , =N-CN, =NH, ¡en los que R' incluye a sustituyentes descritos previamente J Si un sustituyente de los restos alquilo (incluidos los grupos que ¦! i a menudo se denominan alqüileno, alquenilo, alqúinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contiene un engarce alqüileno (p.ej. - (CH2) i-4-NR' R" ) , el engarce alqüileno incluye; también las variantes halogenadas. Por ejemplo, el engarce "-(£?2)1-4-" cuando se emplea como parte de un sustituyente incluye I también al difluormetileno, 1, 2-difluoretileno, etc. j De modo similar, los sustituyentes de los grupos árilo y heteroarilo pueden ser variables y se eligen en general entre el grupo que incluye, pero no se limita a: -halógeno, jo ' , - S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3 , perfluor-alcoxi C1-4 y perfluor-alquilo C1-4, - (CH2) i-4-0R' , -(<[¾) 1-4-NR'R", - (CH2) i-4-SR' , - (CH2) 1-4-SiR'R"R" ' , - (CH2) 1-4-0-C (0) R' , -(CH2)i-4-C(0)R' , - (CH2) 1-4-C02R' , - (CH2) 1-4C0NR' R" , en un ¡número comprendido entre cero y el número total de valencias abiertas del sistema de anillo aromático; y en el que ,R' , R" y R" ' se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6# arilo y heteroarilo sin sustituir, (arilo sin sustituir) -alquilo Ci-4 y (ariloxi sin sustituir) -alquilo Ci-4. Otros sustituyentes adecuados incluyen a los anteriores sustituyentes de; arilo unidos a un átomo del anillo mediante un engarce alquileno de 1-4 átomos de carbono. Si un sustituyente del grupo arilo o heteroarilo contiene un engarce alquileno (p.ej. -(CH2)i-4-NR'R"), el engarce alquileno incluye también a las variantes halogenadas. Por ejemplo, el engarce "-(CH2)i-4-" empleado como parte de un sustituyente incluye también al difluormetileno, 1 , 2-difluoretileno, etc.
Tal como se emplea aquí, el término "heteroátomo" incluye al oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .
Tal como se emplea aquí, el término "quiral" indica las i moléculas que tienen la propiedad de la no superponibilidad con la imagen en el espejo opuesta, mientras que el término "aquiral" indica las moléculas que pueden sobreponerse a sus imágenes opuestas en el espejo.
Tal como se emplea aquí, el término "estereoisómeros" indica los compuestos que tienen una constitución; química idéntica, pero difieren en lo que respecta al ordenamiento de sus átomos o grupos en el espacio.
Tal como se emplea aquí, la línea ondulada w—w" que intersecta un enlace de una estructura química indica el punto de unión del átomo, al que el enlace ondulado está conectado en la estructura química con el resto de la molécula, o con el resto de un fragmento de una molécula.
Tal como se emplea aquí, la representación de un grupo (p.ej. Xd) entre paréntesis seguido por un subíndice¦ entero (p.ej. (Xd)0-2) significa que el grupo puede tener el número de apariciones que se indica con el número entero. Por ejemplo, (Xd) 0-i significa que el grupo Xd puede estar ausente o puede estar presente una vez.
"Diastereómero" indica un estereoisómero que tiene dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son las imágenes en el espejo una de otra. Los Diastereómeros tienen propiedades químicas diferentes, p.ej. puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse por procedimientos analíticos de alta resolución, por ejemplo electroforesis o cromatografía. ! Los "enantiomeros" indican dos estereoisómeros ; de un compuesto, que son las imágenes no superimponibles en el espejo uno de otro.
Las. definiciones y convenciones estereoquímicas empleadas aquí se rigen por las obras de S.P. Parker, coord., McGraw-Hill "Dictionary of Chemical Terms" (1984) , cGraw- Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Estereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por ello, existir en diferentes formas estereoisoméricas . Se da por puesto que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la i invención, incluidos, pero sin limitarse a ellos: los diastereómeros , enantiómeros y atropisómeros, así como sus mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. Cuando se describe un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se emplean para indicar la configuración absoluta de la molécula con respecto a su o sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para indicar el signo de la rotación del plano de la luz polarizada que provoca el compuesto, (-) y 1 significan que el compuesto es levorrotatorio . Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrorrótatorio . Para una estructura química determinada, | :¡ estos estereoisómeros son idénticos, excepto en que son las imágenes en el espejo uno de otro. Un estereoisómero concreto puede indicarse también diciendo que es un enantiómero,'! y una mezcla de estos isómeros se suele llamar mezcla i enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que suele aparecer cuando la reacción química o proceso se ha realizado sin estereoselección ni estereoespecificidad . Los términos ! "mezcla racémica" y "racemato" indican una mezcla eqúimolar de las dos especies enantiornéricas , desprovista de actividad ! óptica. i Tal como se emplea aquí, el término "tautómero" ¡ oí "forma tautómera" indica isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles rebasando una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen las interconversiones por migración de un protón, por ejemplo las isomerizaciones ceto-enólicas e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen las interconversiones por reorganización de algunos electrones de la valencia. | Tal como se emplea aquí, el término "solvato" indica una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a:! agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo,; ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" indica un complejo, en el que la molécula de disolvente es agua. ;¡ Tal como se emplea aquí, el término "grupo protector" indica un sustituyente , que se emplea normalmente para bloquear o proteger un grupo funcional concreto de un I compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino, que bloquea o protege el grupo funcional amino del compuesto. Los grupos protectores apropiados para el amino incluyen al acetilo, trifluoracetilo, t-butoxi-carbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenil-metilenoxi-carbonilo (Fmoc) . De igual manera, un "grupo protector de hidroxi" indi'ca un sustituyente de un grüpo hidroxi, que bloquea o protege el grupo funcional hidroxi. Los grupos protectores apropiados incluyen al acetilo y al sililo. Un "grupo protector de '! carboxi" indica un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege el grupo funcional carboxi. Los grupos protectores habituales del carboxi incluyen al fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- (trimetilsilil) -etilo, 2-(tri-metilsilil) etoximetilo, 2 - (p-toluenosulfonil ) -etilo, , 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y similares. Para la descripción general 'de los grupos protectores y su utilización, véase P.G. . Wuts»y T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" , 4a edición, Wiley-Interscience , Nueva York, 2006.
Tal como se emplea aquí, el término "mamífero" incluye, pero no se limita a: seres humanos, ratones, ratas, cobayas, simios, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejasJ Tal como se emplea aquí, el término; ¡"sales farmacéuticamente aceptables" puede incluir las sales ¡de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, en función de los sustitµyentes concretos que lleven los compuestos aquí descritos. Si los compuestos de la presente invención contienen ; grupos funcionales relativamente ácidos, entonces pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea tal cual, ya sea en un disolvente ; inerte apropiado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas las aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, por ejemplo la arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2 -dietilamino-etanol, 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, ; lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Si los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácido podrán obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, tal cual, o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, fosfórico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, como son los ácidos acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, súccínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. Se incluyen también las sales de aminoácidos, por ejemplo el arginato y similares y las sales dé ! ácidos orgánicos del tipo ácido glucurónico, galacturóiiico y similares (véase, por ejemplo Berge, S.M. y col., "Pharmaceutical Salts" , Journal of Pharmaceutical Science 66, 1-19, 1977). Ciertos compuestos específicos de la ;presente invención contienen grupos funcionales no solo ácidos, sino también básicos, que permiten convertir tales compuestos en sales de adición ya sea de base, ya sea de ácido.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de una manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas j formas salinas en ciertas propiedades físicas, por ejemplo la solubilidad en disolventes polares, por lo demás tas sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención. i Además de las formas salinas, la presente invención 11 1 proporciona compuestos que se presentan en forma de profármaco. Tal como se emplea aquí, el término "prófármaco" ; i indica aquellos compuestos que, en condiciones fisiológicas, sufren cambios químicos para regenerar los com uestos! de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un entorno "ex vivó" . Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamentejen los compuestos de la presente invención cuando se colocan en el depósito de un parche transdérmico con una enzima: o un reactivo químico apropiados. ;¡ Los profármacos de la invención incluyen " a los compuestos cuyo resto aminoácido o cuya cadena polipeptídica contiene dos o más restos aminoácido (p.ej. dos, tres o cuatro) y está unida mediante enlace covalente, por ejemplo un enlace amida o éster, a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la presente invención. ! < i Los restos aminoácido incluyen, pero no se limitan a: los 20 aminoácidos de origen natural, que normalmente se denominan con símbolos de tres letras y que también incluyen a la fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3 -metilhistidina , norvalina,¡ beta-alanina, ácido gamma-aminobutirico, citrulina, homocisteína, i homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metioniná-sulfona y tert-butil-glicina. ' Se contemplan también los tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre! de un compuesto de la invención puede derivatizarse en forma de i amida o éster de alquilo. Otro ejemplo: los compuestos de esta invención que tienen grupos hidroxi libres ¡pueden derivatizarse en forma de profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo como los siguientes, pero sin limitarse a ellos: un éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoácetato o un grupo fosforiloximetiloxicarbonilo, tal como lo han >1 descrito Fleisher, D. y col., Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs, en: Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115, 1996. Se incluyen también los profármacos carbamato de grupos hidroxi y lamino, i I por ejemplo los profármacos carbonato, ésteres sulfonato y esteres sulfato de grupos hidroxi . Se contempla también la derivatización de grupos hidroxi en forma de éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo, cuyo grupo acilo puede ser un éster de alquilo opcionalmente sustituido por grupos que incluyen, pero no se limitan a: grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico o cuyo grupo acilo es un éster de aminoácido ya descrito previamente. Los profármacos, de este tipo se han descrito en J. Med. Chem. 39, 10, 1996. Los ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo del tipo (aicanoil Ci-6) -oximetilo, 1- ( (aicanoil Ci-e) oxi) etilo, 1-metil-l-( (aicanoil Ci-6) oxi) etilo, (alcoxi Ci-6) carboniloximetilo, N-(alcoxi Ci-6) carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoilo C1-6í alfa-amino (alcanoilo Ci-4) , arilacilo y alfa-aminoacilo o alfa-aminoacil-alfa-aminoacilo, en los que cada grupo alfa-aminoacilo se elige con independencia entre los L-aminoácidos de origen natural, P(0) (0H)2, -P (O) (O (alquilo Gi-'6) ) 2 o glicosilo (el resto resultante de la eliminación de ¡un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbdno) .
Sobre ejemplos adicionales de derivados prófarmaco, véase, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, coordinado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, "vol. 42, p. 309-396, coordinado por K. Widder y col. (Academic ; Press , 1985); b) A Textbook of Dr g Design and Devélopment , coordinado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5: "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8. 1-38 (1992); d) H. Bundgaard y col., Journal of Pharmaceutical Sciences 77, 285, 1988; y e) N. Kakeya y col., Chem. Pharm. Bull. 32, 692, 1984, todos ellos se incorporan específicamente a la presente como referencias.
La presente invención proporciona además metabólitos de compuestos de la invención. Tal como se emplea aquí, un "metabolito" indica el producto resultante del metabolismo de un compuesto o una sal del mismo dentro del cuerpo .; Estos productos pueden formarse por ejemplo por oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, descomposición enzimática y similares, del compuesto administrado.
Los productos de tipo metabolito se identifican normalmente preparando un isótopo radiomarcado (p.ej:' C14 o H3) de un compuesto de la invención, administrándolo en una dosis detectable (p.ej. mayor que 0.5 mg/kg) por vía parenteral a un animal, por ejemplo una rata, ratón, cobaya, simio o a una persona humana, dejando que transcurra un tiempo suficiente para que el metabolismo se lleve a cabo (normalmente de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión en la orina, sangre o demás muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente, ya que están marcados (otros se aislan empleando anticuerpos capaces de fijarse sobre los epitopes que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de los metabolitos se determinan por métodos convencionales, p.ej. por análisis EM, CL/EM o RM . En general, el análisis de los metabolitos se realiza de igual manera que en los estudios convencionales de metabolismo de fármacos, que los expertos conocen perfectamente. Los productos de tipo metabolito, en el supuesto de que no se encuentren "in vivo", son útiles para los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y también formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están contempladas también dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención' pueden existir en múltiples formas, cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se da por supuesto que están contemplados en el alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros , isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (p.ej. enantiómeros separados) se da por supuesto que están todos contemplados en el alcance de la presente invención. 1 j Los compuestos de la presente invención pueden contener además proporciones no naturales de isótopos atómicos de uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, la presente invención abarca también los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, que son idénticos a los aquí reproducidos, excepto en que unoj o más átomos de han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente del que se halla normalmente en la naturaleza. Todos los isótopos de un átomo o elemento concreto especificado se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y de sus ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los de la invención incluyen a los isótopos de carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro e yodo, por ejemplo: el H2 ( "D" ) , H3, C11, C13, C14, N13, N15, O15, O17, O18, P32, P33, S35, F18, Cl36, I123 e I125. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos (p¡. e!j · . los :i marcados con H3 o C14) son útiles en los ensayos de distribución del compuestos en el sustrato y/o tej'ido. Los isótopos tritiados (H3) o marcados con carbono-14 (Ci14) son útiles por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución por isótopos más pesados, en especial por deuterio (es decir, H2) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, que se traducen en una ¡ mayor estabilidad metabólica (por ejemplo una mayor vida media "in vivo" o requerir una dosis más reducida) y por ello pueden preferirse en determinadas circunstancias. Los isótop'os que emiten positrones, por ejemplo el O15, N13, C11 y F", son útiles para los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un sustrato con un receptor. Los compuestos de la presente invención marcados con isótopos pueden obtenerse en general con arreglo a procedimientos similares a los descritos en los esquemas de reacción y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por otro reactivo que esté marcado con isótopo.
Los términos "tratar" y "tratamiento" indican talnto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas, en las que se pretende prevenir o , frenar (reducir) el cambio o trastorno fisiológico no deseado, por ejemplo el desarrollo o la propagación del cáncer. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a: alivio |de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, ¡estado patológico estabilizado (es decir, que no empeora) , dilación o freno del progreso de la enfermedad, mejora y paliación del estado patológico o remisión (total o parcial)', ? tanto detectable como indetectable . "Tratamiento" puede! indicar también la prolongación de la supervivencia, si sé compara con la supervivencia esperada de un sujeto que njo í| reciba tratamiento. Las personas que necesitan tratamientojincluyen a aquellas que ya han contraído el estado patológico o trastorno y aquellas, en las que se intenta prevenir la ¡I 1 i 'I aparición del estado patológico o trastorno. j j La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" |j indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, estado patológico o trastorno ! ii I concretos, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más ,; síntomas :i ·] I > de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, aquí descritos. En cuanto a la terapia anticancerosa, la i I eficacia puede medirse, por ejemplo, evaluando el tiempo del progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en ingles) y/o determinando la velocidad de respuesta (RR, por sus sijglas en inglés) . En el caso de una enfermedad inmunológica , la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente : :¡ : :' para disminuir o aliviar un trastorno alérgico, los * síntomas il de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria (p.éj. la psoriasis o la enfermedad del intestino inflamatorio) o los i síntomas de una reacción inflamatoria aguda (p.ej. el'¡ asma) . ,1 . . En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente 1 eficaz es la cantidad de un compuesto químico aquí descrito que es suficiente para disminuir de modo significativo la actividad o el número de las células B.
El término "biodisponibilidad" indica la disponibilidad sistémica (es decir, los niveles en sangre/plasma) de una cantidad determinada de fármaco administrada al paciente. La biodisponibilidad es un término absoluto que indica la medición tanto del tiempo (velocidad) como de la cantidad total (grado) de fármaco que llega a la circulación general a partir de una forma de dosificación administrada.
La "enfermedad o trastorno inflamatorio" tal como se emplea aquí indica cualquier enfermedad, trastorno o síndrome, en el que una respuesta inflamatoria excesiva o incontrolada conduce a síntomas inflamatorios excesivos, lesión del tejido hospedante o pérdida de la función del tejido.
La "inflamación" tal como se emplea aquí indica una respuesta protectora localizada, emitida en caso de Üésión o destrucción de tejidos, que sirve para destruir, diluir o secuestrar tanto al agente que ha provocado la lesión como al tejido lesionado. La inflamación está asociada normalmente' con un influjo de leucocitos y/o quimiotaxis de neutrófilos La inflamación puede resultar de la infección provocada por organismos o virus patógenos y de factores no infecciosos, por ejemplo un trauma o reperfusión después de un infarto de miocardio o de una apoplejía, la respuesta inmune a ántígenos i enos y las respuestas autoinmunes .
Los términos "cáncer" y "canceroso" indican o describen estado fisiológico de los mamíferos que se caracteriza picamente por un crecimiento celular desreguliado . Un "tumor" consta de una o más células cancerosas. Los ¡ejemplos ' :! de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, jlinfoma, en la que para los compuestos de la fórmula llj Y es I nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0,¡ o Y es 1 1 carbono y el subíndice b es el número entero 1. R es alquilo I Ci haloalquilo Ci-2 o -CH2-0H. R2 es alquilo Ci-6, haíoalquilo Ci cicloalquilo de 3-7 miembros, alquileno Ci_6-cicloálquilo de 3-7 miembros , fenilo . heteroarilo de 5-6 C(=0)Rx2a, -C(=0)ORx2a o -C(=0)NRx2aRx2b, en el que Rx2a sé elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6i heteroalquilo Ci-6, cicloalquiló de 3-8 miembros, heteroalquilo de 3-8 miembros, -(alquileno C1-6) -(ciclo-alquilo de 3-8 miembros), -(alquileno C1-6) -(heterociclo-alquilo de 3-8 miembros), -(alquileno: Ci-6) - (arilo de 6 miembros) y - (alquileno Ci-6) - (heteroarilo |de 5-6 i miembros) , y Rx2b se elige entre el grupo formado por í :l hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo ¡ C2.6 y heteroalquilo Ci-6. En la fórmula I, si Rx2a y Rx2b están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces podrán combinarse opcionalmente entre sí para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros que contiene además 0-2 heteroátomos adicionales I elegidos entre N, 0 y S. Como alternativa, en la fórmula I, I R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquiló! de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros y opcionalmente está fusionado a ellos un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos elegidos entre N, O y S. Las porciones alifática y/o aromática de R y R ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1/2 elegidos leritre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3,: -0CF3, -SF5, -0CH3, -(Xa)0-i-CN, - (Xa)0-i-N02, -(Xa)0-i-N3, -(Xa) 0- -OH, -(Xa)o-i-H, - (Xa)0-1-ORa, - (Xa)0-i-N(H)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) 2 , -1(Xa)0-i-N(Ra)2í - (Xa) o-i-SR3, -(Xa)0-i-SH, - (Xa) 0-i-C (O) Ra, S(0)2Ra, - (Xa)0-i-S(O)Ra, - (Xa)0-i-N(H) -S(0)2Ra, -|(Xa)0-i- N(Ra)S(0)2Ra, - (Xa)0-i-OC(O)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) -C (O) 0Ra, -(Xa)0-i-N(Ra)C(0)ORa, - (Xa)0-i-C(=O)ORa, - (Xa) 0-i-C ( =0) OH, - (Xa) 0-i-C(=0)N(H)Ra, - (Xa)o-i-C(=0)N(Ra)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) C (=0) Ra, j - (Xa) 0_ !-N(Ra)C(=0)Ra, - (Xa)0-1-N(H)C(=O)ORa y - (Xa) 0-1-N (Ra) C (=0)',0Ra, en los que Xa se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2_6, heteroalquilenó 0?_6, cicloalquileno de 3-6 miembros y heterocicloalquileno (jde 3-6 miembros, y Ra con independencia de cada aparición sé elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquil'o Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros.'. En la fórmula I, A se elige entre el grupo formado por: ¡ j en los que X1, X2 y X3 son con independencia N o CR5, en los que por lo menos uno de X1, X2 y X3 es CR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C1-4, halógeno, -0(alquilo | Ci-6) , (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Ci-3)-dxi-, CN, -N02/ -NH- (alquilo C1-6) , -NH2 y -N(alquilo C1.6)2., En la fórmula I, R3 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por -NRx3aRx3b, en el que Rx3a y Rx3b con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alqueniló C2-6, alquinilo C2-6 alcoxi Ci-S, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En la fórmula I, R3 y los grupos Rx3a y R3b de R3, si están presentes, están además opcionalmente sustituidos con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes R elegidos entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -0CF3, -SF5, , -ÓCH3 , -(Xb)0-1-CN, - (Xb)o-i-N02, -(Xb)o-i-N3í - (Xb) -OH, - (Xb) -H, ' -|(Xb) 0-i-0Rb, - (Xb)0-1-N(H)R , -(Xb)-N(H)2, - (X ) 0-1-N (Rb) 2 , - (Xb) 6-i'-SRb, - I (Xb)o-i-SH, - (Xb)0.1-C(O)R , - (Xb)0-i-S(O)2Rb, - (Xb) 0-i-S (Ó) Rb, -(Xb)0-1-N(H)S(O)2Rb, - (Xb)0-i-N(Rb)S(0)2Rb, - (Xb) 0-1-OC (O) R , -(Xb)0-i-N(H)C(O)ORb, - (Xb)0-i-N(Rb)C(0)ORb, - (Xb) 0-i-C (=0) OR , -(Xb)o-i-C(=0)OH, - (Xb)0-i-C(=0)N(H)Rb, - (Xb) o-i-C (=0) N (Rb) Rb, -(Xb)0-i-N(H)C(=O)Rb, - (Xb) 0-i-N (Rb) C (=0) R , - (Xb) 0-i"N (H) C (=0) 0Rb y - (X ) 0-i-N(Rb) -C(=0)0Rb, en los que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci_6, alquenileno C2-6 alquinileno C2-6, heteroalquileno Ci-6, cicloalquileno C3.6 > y heterocicloalquileno C3-6, y Rb con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alqü'ilo Ci-6, haloalquilo ¿i-6, heteroalquilo Ci-6, alqueniló C2.6, alquinilo i C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo j de 3-7 miembros. En la fórmula I, R4 es - (L) 0-i-Rx4a, en el qüe L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno Ci_4, haloalquileno Cx-4, alquenileno '. C2-4í alquinileno C2-4 y heteroalquileno Ci-4 y Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. Las porciones alifática o aromática de R4 están sustituidas con independencia por 0 - 5 sustituyentes RR4 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo Ci.6f heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)amino, di (alquil Ci-6)amino, heterocicloalquilo C3-6, P, Cl , Br, I, -OH, -NH2/ -SH, -CF3, -0CF3, -SF5, -(Xc)0-i-CN, - (Xc) 0-1-NO2 , - (Xc)0-i-N3, -(Xc)-0H, - (Xc)0-i-ORc, - (Xc) -H, -(Xc)0-i-Rc, -(Xc)o-i-N(H)RC, -(Xc)0-i-N(Rc)2, - (XC)0-1-SRC, - (Xc) 0-i-C (0) Rc , -(Xc)0-i" S(0)2Rc, -(Xc)0-i-S(O)Rc, -(Xc)o-i-N(H)S(0)2Rc, - (Xc) 0-?-? (Rc) S (O) 2RC, -(Xc)0-i-C(=O)ORc, -(Xc)0-i-C(=O)OH, - (Xc) 0-i-C (=0) N (H) Rc, - (Xo) 0-1-C(=0)N(Rc)Rc, -(Xc)o-i-N(H)C(=0)Rc y - (Xc) 0-i-N (Rc) C (=0) -Rc, en los que Xc se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno Ci-6, cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y Rc con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formádo por alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6# cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros. En la fórmula I, cualesquiera dos grupos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Y es nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0, o Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1. R1 es alquilo Ci_2, haloalquilo Ci_2 o -CH2-OH. R2 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -C(=0)Rx2a, C(=0)OR2a o -C (=0)NRx2aRx2b, en los que Rx a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, heteroalquilo de 3-8 miembros, - (alquileno Ci-6) - (cicloalquilo de 3-8 miembros), -(alquileno Ci_6) - (heterocicloalquilo de 3-8 miembros) , - (alquileno C1-6) - (arilo de 6 miembros) y -(alquileno Ci-6) - (heteroarilo de 5-6 miembros) , . y Rx2b se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroalquilo Ci-6- En la fórmula I, si Rx2a y Rx2b están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces podrán combinarse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros que contenga además 0-2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, 0 y S. Como alternativa, en la fórmula I, R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquilo de 3-8 miembros. Las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1^2 elegidos entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -OCH3, -(Xa)0-i-C , -(Xa) 0-i-N02, -(Xa)0-1-N3, -(Xa)0-i-OH, - (Xa) 0-1-H, - (Xa) 0-1-ORa, -(Xa) 0-i-N(H)Ra, -(Xa)0-1-N(H)2, -(Xa)0-i-N(Ra)2, - (Xa) 0-i-SRa, -(Xa)0-i-SH, -(Xa) 0-i-C(O)Ra, - (Xa)0-i-S(O)2Ra, - (Xa) o-i-S (O) Ra, - (Xa) 0-i-N (H) S (O) 2Ra, - (Xa)0-i-N(Ra)S(O)2Ra, - (Xa)0-i-OC(O)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) C (O) 0Ra, - (Xa) 0-i" N(Ra)C(0)ORa, - (Xa)0-i-C(=O)ORa, - (Xa) 0-i-C (=0) OH, -(Xa)o-i" C(=0)N(H)Ra, - (Xa)0-i-C(=O)N(Ra)Ra, - (Xa) o-i_N (H) C (=0) Ra, - (Xa) 0-1-N(Ra)C(=0)Ra, - (Xa)0-i-N(H)C(=O)ORa y - (Xa) 0-i-N(Ra) C (=0) 0R, en los que Xa se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno alquinileno C2-6/ heteroalquileno Ci-6/ cicloalquileno de 3-6 miembros y heterocicloalquileno de 3-6 miembros, y Ra con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros. En la fórmula I, A se elige entre el grupo formado por: en los que X1, X2 y X3 son con independencia N o CR5, en los que por lo menos uno de X1, X2 y X3 es CR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci- / haloalquilo Ci-4, halógeno, -O(alquilo Ci-6) , (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Ci-3)-oxi-, CN, -NO2, -NH- (alquilo Ci_6) , -NH2 y -N(alquilo Ci-6)2. En la fórmula I, R3 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por -NRx aR3b, en el que Rx3a y Rx3 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En la fórmula I, R3 y los grupos Rx3a y Rx3b de R3, si están presentes, están además opcionalmente sustituidos con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes RR3 elegidos entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -0CF3, -SF5, -0CH3, - (Xb)0-i-CN, - (X )0-i-N02, -(X )0-i-N3, - (Xb) -OH, - (Xb) -H, -{Xb)0-i-0Rb, - (Xb)0-!-N(H)Rb, -(Xb)-N(H)2, - (X ) 0-1-N (Rb) 2 , - (Xb) 0-1-SRb, -(Xb)o-i-SH, - (Xb)0-i-C(O)Rb, - (Xb)0-i-S(O)2Rb, - (Xb) 0-1-S (0) Rb, -(Xb)0-i-N(H)S(O)2Rb, - (Xb) 0-1-N (Rb)S(0)2Rb, - (Xb) 0-i-OC (0) Rb, -(Xb)o-i-N(H)C(0)ORb, - (Xb) 0-1-N (Rb)C(0)0Rb, - (Xb) 0-i-C (=0) 0Rb, -(Xb)0-i-C(=0)OH, - (Xb)0-i-C(=O)N(H)Rb, - (Xb) o-i"C (=0) N (Rb) Rb, -(Xb) 0-1-N (H)C(=0)Rb, - (Xb) 0-1-N (R)C(=0)Rb, - (Xb) 0-1-N (H) C (=0) 0Rb y - (Xb) 0-1-N (Rb) -C (=0)ORb, en los que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno 0?-6, cicloalquileno C3.6 y heterocicloalquileno C3.6, y Rb con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6Í cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros. En la fórmula I, R4 es - (L) 0-1-Rx4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno C1-4, haloalquileno Ci-4, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4 y heteroalquileno y Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2.6 Y heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. Las porciones alifática o aromática de R4 están sustituidas con independencia por 0 - 5 sustituyentes RR4 elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo x-s, alcoxi Ci-6, (alquil Ci-6)amino, di (alquil Ci-6)amino, heterocicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SFS, -(Xc)0-i-CN, - (Xc) 0-1-NO2 , - (?°)?-?-?3, -(Xc)-OH, - (Xc)0-i-ORc, - (Xc) -H, -(Xc)0-i-Rc, - (Xc) o-i~ N(H)RC, -(Xc)o-i-N(Rc)2; - (Xc)0-i-SRc, - (Xc) 0-1-C (0) Rc, - (Xc) 0-1-S(0)2Rc, - (Xc)0-i-S(O)Rc, - (Xc) 0-i-N (H) S (O) 2RC , - (Xc) 0-I- N(Rc)S(0)2Rc, - (Xc)0-1-C(=O)ORc, - (Xc) 0-1-C (=0) OH, -(Xc)0-i" C(=0)N(H)Rc, - (Xc)0_1-C(=O)N(Rc)Rc, - (Xc) 0-1-N (H) C (=0) Rc y -(Xc)0-i-N (Rc) C (=0) -Rc, en los que Xc se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2.6l heteroalquileno Ci-6, cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y Rc con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros. En la fórmula I, cualesquiera dos grupos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-3 heteroátomos elegidos entre N, 0 y S.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en el que R3 y R3a y Rx3b están opcionalmente sustituidos por 1 - 5 sustituyentes R .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Y es nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, A se elige entre el grupo formado por : A-017 A-018 A-019 A-020 En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, purinilo, pirrolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, pirazolopirazinilo, triazolopirazinilo, imidazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en los que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, y en los que R3 y los grupos Rx3a y Rx3b est¿n en cada caso con independencia opcionalmente sustituidos a su vez por 1 - 5 sustituyentes RR3.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo y en los que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en los que R3 y los grupos Rx3a y Rx3b están además opcionalmente sustituidos con independencia entre sí por 1 - 3 sustituyentes RR3.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Rx3a y Rx3b se eligen en cada caso con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en los que por lo menos uno de Rx3a y Rx3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Rx3a y R*313 se eligen en cada caso con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y piridilo, y en los que por lo menos uno de Rx3a y Rx3b es hidrógeno.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Rx3a y tí°h son en cada caso hidrógeno.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, RR3 se elige entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2/ -CF3, -OCF3, -OCH3, -N02, -Xb-N02, -Xb-0H, -Xb-H, -Xb-0Rb, -0Rb, -Xb-N(H)R , -N(H)Rb, -Xb-N(H)2, -Xb-N(Rb)2, -N(Rb)2 -C(=0)N(H)Rb, -Xb-C (=0) N (H) Rb, -C(=0)N(Rb)Rb, -Xb-C(=0)N(Rb)Rb, -Xb-N (H) C (=0) Rb, -Xb- N(H)C(=0)Rb, -Xb-N(Rb) C(=0)Rb y -N (Rb) C (=0) Rb, en los que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno Ci-6, y Rb con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, RR3 se elige entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CF3, -OCF3, -OCH3, -N02, -Xb-H, -0Rb, -N(H)Rb, -N(Rb)2, -C(=0)N(H)R y -C (=0) N (Rb) Rb .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, RR3 se elige entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CF3, -0CF3, -0CH3, - N02, -C(=0)N(CH3)2 y 3-metiloxetan-3-il- (C=0)N(H) - .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 es - (L) 0-i-Rx4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno C1-6, haloalquileno Ci-6 y heteroalquileno Ci-6, en el que Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, y en el que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes R4.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 es - (L) 0-1-Rx4a( en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno Ci-6, haloalquileno C1-6 y heteroalquileno Ci-6, en el que R a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, azetanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptanilo, 1, 3-dioxolanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo, en los que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes RR4.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 es - (L) 0-i_Rx4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-; -C(=0)-, alquileno Ci-6, haloalquileno Ci-6 y heteroalquileno Ci_6, en el que Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo, en el que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes R .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C (=0)N(CH3) 2, - (CH2) N (CH3) 2 , (CH2)NH(CH3) , morfolin-4-il- (CH2) -, ciclopropilmetilo, trifluormetiletilo, -CH2CH2OCH3, -OCH2CH3, metilo, etilo, morfolin-4-il-C (=0) - , pirrolidin-l-il-C (=0) - , CH3OCH2-, etoxi y ciclopropilo .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 se elige entre el grupo formado por En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R4 se elige entre el grupo formado por En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R1 es alquilo Ci-6 o haloalquilo C1-e; R2 es alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; o como alternativa R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterocicloalquilo de 3-6 miembros; y en las que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1 2.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R2 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, ; o como alternativa R2 y R1 se combinan para formar un anillo de 3-6 miembros elegido entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopen ilo, ciclohexilo oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 6.7-dihidro-5H-pirrolo [1 , 2-a] imidazol y 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, en las que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1 2.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, R2 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; o como alternativa R2 y R1 se combinan para formar un anillo de 3-6 miembros elegido entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en las que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1/2.
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, la fórmula I tienen una subformula elegida entre el grupo formado por: En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, la fórmula I tienen una subfórmula elegida entre el grupo formado por: En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I que tienen las subfórmulas S-Ib, S-Ic, S-Id, S-Ie, S-If, S-Ig, S-Ih, S-Ii, S-Ij, S-Ik, S-Il, S-Im, S-In, S-Io, S-Ip, S-Iq o S-Ir, el carbono al que están unidos R1 y R2 tiene la configuración estereoquímica (S) .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I que tienen las subfórmulas S-Iv, S-Iw, S-Ix, S-Iy S-Iz, S-Iaa, S-Iab, S-Iac, S-Iad, S-Iae, S-Iaf, S-Iag o Sl-ah, el carbono al que están unidos R1 y R2 tiene la configuración estereoquímica (S) .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I que tienen las subfórmulas S-Ib, S-Ic, S-Id, S-Ie, S-If, S-Ig, S-Ih, S-Ii, S-Ij, S-Ik, S-Il, S-Im, S-In, S-Io, S-Ip, S-Iq o S-Ir, el carbono al que están unidos R1 y R2 tiene la configuración estereoquímica (R) .
En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I o en ciertos aspectos de una o más modalidades de los compuestos de la fórmula I, Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1; R1 es alquilo C-y-s , haloalquilo Ci-6 o CH2-OH; R2 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros; o como alternativa R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterocicloalquilo de 3-6 miembros; y en los que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1^2 ; A se elige entre el grupo formado por: en los que R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, purinilo, pirrolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, pirazolopirazinilo, triazolopirazinilo, imidazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en los que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en los que R3 y los grupos R3a y Rx3b con independencia pueden estar opcionalmente sustituidos a su vez por 1 - 5 sustituyentes RR3; R4 es - (L) 0-!-Rx4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -C(=0)-, alquileno C1-6, haloalquileno C1-6 y heteroalquileno Ci-e, Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidromorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo, en los que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes RR4; R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1- , haloalquilo Ci-4, halógeno, -O (alquilo Ci-6) y (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Ci-3)-oxi.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I tienen las estructuras químicas elegidas entre las presentadas en las siguientes tablas 1 y 1.1.
Tabla 1: ?' estructura nombre Tl-1 4- (1- (2-aminopirimidin- 4-il) -lH-indazol-6-il) - 2- (tiazol-2-il)but-3- in-2-ol Tl-2 compuesto 4 - ( 1 - ( 2· aminopirimidin-4-il) - ??-benzo [d] imidazol-5- il) -2- (tiazol-2-il)but- 3-in-2-ol con 4-(l-(2- aminopirimidin-4 -il) - ??-benzo- [d] imidazol-6- il) -2- (tiazol-2-il) but- 3-in-2-ol (1:1) Tl-3 1- (2-aminopirimidin-4 - il) -lH-indazol-6- carbonitrilo Tl-63 (R) -4- (1- (4-amino- 1,3, 5-triazin-2- il) -2- ciclopropil-lH- benzo [d] imidazol-6-il) 2- (tiazol-2-il)but-3- in-2-ol Tl-64 4- (1- (4-amino-l, 3 , 5- triazin-2-il) -2-metil- ??-benzo [d] imidazol-6- il) -2- (5-metilisoxazol- 3-il)but-3-in-2-ol Tl-65 (1- (2-aminopirimidin-4- il) -6- (3-hidroxi-3- (5- metilisoxazol-3-il) but- 1-inil) -lH-indazol-3- il) (morfolino) -metanona Tl-66 (1- (2-aminopirimidin-4¦ il) -6- (3-hidroxi-3- (5- metilisoxazol-3-il) but- 1-inil) -lH-indazol-3- il) (pirrolidin-1- il ) metanona Tl-67 4- (1- (2 -aminopirimidin- 4-il) -3-metil-lH- indazol-6-il) -2- (pirimidin-2 - il) but-3 - in-2-ol / En otra modalidad, la invención proporciona compuestos intermedios útiles para la síntesis de los compuestos de la fórmula I.
Síntesis de los compuestos Para fines ilustrativos, en los esquemas de reacción 1-3 se presentan métodos generales de preparación de los compuestos de la presente invención así como de los compuestos intermedios claves. Para la descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la siguiente sección de los ejemplos. Los expertos podrán apreciar que pueden utilizarse también otros métodos para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en los esquemas de reacción y descripciones se representan algunos materiales de partida y reactivos específicos, es también posible emplear otros materiales de partida y reactivos para obtener una gran variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos obtenidos por los métodos descritos a continuación pueden seguir modificándose con arreglo a esta descripción, recurriendo a la química orgánica convencional que los expertos ya conocen.
Para obtener los compuestos de la fórmula I, puede ser necesario proteger grupos funcionales remotos (p.ej. aminas primaria o secundaria) de los compuestos intermedios. La necesidad de la protección variará en función de la naturaleza del grupo funcional remoto y de las condiciones aplicadas en los métodos de preparación. Los grupos protectores adecuados para el grupo amina incluyen al acetilo, trifluoracetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . Los expertos en química orgánica determinarán rápidamente la necesidad de tal protección. Una descripción general de los grupos protectores y su empleo se encontrará en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden sintetizarse con arreglo a los esquemas de reacción presentados a continuación, en los que "R" significa con independencia de cada aparición un sustituyente que no interfiere y LG significa un grupo saliente (p.ej. Cl, OTs, etc . ) Esquema de reacción 1 Paso 1: En condiciones apropiadas de sustitución nucleófila se combinan el benzopirazol (i) y el heteroareno (ii) (p.ej. con una base amina, un disolvente aprótico) , para formar el benzopirazol N-heteroarilado (iii) (véase, J.A. Zoltewicz, To . Curr. Chem. 59, p. 33, 1975) . Paso 2: Se combina el compuesto iii con un alquini 1 - alcohol (iv) en condiciones apropiadas de condensación de Sonogashira catalizada con paladio (véase, Chincilla, C, Nájera, C, Chem. Rev . 107, 874-922, 2007), formándose los compuestos de la invención, p.ej . el compuesto v.
Esquema de reacción 2 x Paso 1: Se combinan la nitroanilina (vi) y el heteroareno (ii) en condiciones apropiadas de sustitución nucleófila (p.ej. con una base amina, un disolvente aprótico) , para formar la nitroanilina N-heteroarilada (vii) . Paso 2: Por reducción del grupo funcional nitro del compuesto vii, con preferencia en condiciones que eviten la deshalogenación del anillo arilo, se prepara la aminoanilina (viii) . Paso 3: Por tratamiento de la amino-anilina (viii) con trifosgeno se forma el compuesto benzoimidazolona ix. Paso 4 : Por condensación de Sonogashira del compuesto ix con un alquinil -alcohol iv se preparan los compuestos bencimidazolona de la invención, p.ej. el compuesto Esquema de reacción 3 xii Paso 1: Se puede tratar la aminoanilina (viii) con ortoformiato para generar el compuesto bencimidazol xi . Paso 2: Por condensación de Sonogashira del compuesto xi con un alquinil-alcohol iv se obtendrán los compuestos bencimidazol de la invención, p.ej. el compuesto xii.
Más detalles y procedimientos adicionales de síntesis se describen en la siguiente sección de los ejemplos.
Composiciones farmacéuticas y administración Además de uno o más de los compuestos obtenidos previamente (o los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , la invención proporciona también composiciones y medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden utilizarse para inhibir la actividad de señalización de la NF-?? en los mamíferos (p.ej. en pacientes humanos), inhibiendo la actividad de la NIK.
El término "composición", tal como se emplea aquí, indica un producto que contiene los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se entiende por "farmacéuticamente aceptable" que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser nocivo para el paciente que lo reciba.
En una modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que contienen un compuesto de la fórmula I (o estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo) o de una subfórmula de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona un método para fabricar las composiciones (o medicamentos) que contienen compuestos de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un modo de administración de los compuestos de la fórmula I y composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I a un mamífero (p.ej. un paciente humano) que los necesite.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de modo consistente con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero particular a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de aplicación del agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos ya conocen. La cantidad eficaz del compuesto a administrar deberá regirse por tales consideraciones y será la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de la NIK, requerida para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno no deseados, por ejemplo la neurodegeneración, la amiloidosis, la formación de ovillos neurofibrilares o el crecimiento celular no deseado (p.ej. crecimiento de células cancerosas) . Por ejemplo, la cantidad puede situarse por debajo de la cantidad que es tóxica para las células normales o para el mamífero en su conjunto.
En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de dosis del compuesto de la invención que se administra por vía parenteral se situará entre 0.01 y 100 mg/kg, como alternativa p.ej. entre 0.1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente al día, pero el intervalo inicial típico de compuesto que se administra se sitúa entre 0.3 y 15 mg/kg/día. En ciertas modalidades, la dosis diaria se administra en forma de dosis única o se divide en dosis para administrar de dos a seis veces al día o en forma de liberación sostenida. En el caso de un adulto humano de 70 kg de peso, la dosis diaria total se situará por lo general entre 7 mg y 1.400 mg. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, con preferencia una vez al día o dos veces al día · Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de presentación conveniente, p.ej. tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, esprays, vapores, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. las composiciones pueden contener los componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, p.ej. diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, incluidas la administración oral, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal , intrapulmonar, intradérmica, intratecal, inhalada, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, la administración intralesional . Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal y subcutánea.
Las composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I se formulan normalmente con arreglo a la práctica farmacéutica estándar en forma de composición farmacéutica. Se fabrica una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes idóneos son bien conocidos de los expertos y se han descrito con detalle, por ej . en Ansel, Howard C. y col., Ansel 's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Ro e, Raymond C. , Handbook of Pharmaceutical Excipiente; Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden contener además uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes que dan opacidad, agentes que mejoran la fluidez, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, aromas, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos que contribuyen a facilitar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o facilitan la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento) .
Los vehículos, diluyentes y excipientes son ya conocidos por los expertos e incluyen materiales que son hidratos de carbono, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos e hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente concreto que se emplee dependerá del medio y del fin, para el que se aplique el compuesto de la presente invención. Los disolventes se eligen en general en base a los disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para la administración a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, por ejemplo el agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos apropiados incluyen el agua, etanol, propilenglicol , polietilenglicoles (p.ej. el PEG 400, el PEG 300), etc. y las mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir además uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, auxiliares de proceso, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del medicamento (es decir, de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o para facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento) .
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen a los amortiguadores tales como el fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; anti-oxidantes , incluidos el ácido ascórbico y la metionina; los conservantes (por ejemplo el cloruro de octadecildimetil-bencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcoholes butílico o bencílico; los alquil-parabenos , por ejemplo el metil- o el propil-parabeno; el catecol; resorcina; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; los péptidos de bajo peso molecular (menos de unos 10 restos) ; las proteínas, por ejemplo la albúmina del suero, la gelatina o las inmunoglobulinas ; los polímeros hidrófilos, por ejemplo la polivinilpirrolidona; los aminoácidos del tipo glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; los monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, incluidas la glucosa, mañosa o dextrinas; los agentes quelantes, tales como el EDTA; los azúcares del tipo sucrosa, manita, trehalosa o sorbita; los contraiones que forman sales, como son el sodio; los complejos metálicos (p.ej. los complejos de Zn-proteína) ; y/o los tensioactivos no iónicos, tales como el T EEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también ocluidos dentro de microcápsulas preparadas por ejemplo por técnicas de coacervación o de polimerización interfacial, por ejemplo de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de · gelatina y microcápsulas de poli (metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de transporte farmacológico coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúminas, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Estas técnicas se han descrito en el manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA, 2005.
Pueden fabricarse preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen a las matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contengan un compuesto de la fórmula I, las matrices se presentan en forma de artículos moldeados, p.ej. láminas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen a los poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , o alcohol polivinílico) , polilactidas (US-3,773,919), copolímeros del ácido L-glutámico y L-glutamato de gamma-etilo, copolímeros no degradables de etileno-acetato de vinilo, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico, por ejemplo el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y el ácido poli-D- ( - ) -3-hidroxi-butírico .
Las formulaciones incluyen a las que son adecuadas para las vías de administración aquí detalladas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitaria y pueden fabricarse por cualquiera de los métodos bien conocidos de la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encontrarán en general en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy; 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005. Los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo y el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios.
En general, las formulaciones se fabrican poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo y los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y después, si fuera necesario, moldeando el producto. Una formulación típica se fabrica mezclando un compuesto de la presente invención con un vehículo, diluyente o excipiente. Las formulaciones pueden fabricarse aplicando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, se disuelve la sustancia farmacológica en bruto (es decir, el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto de la fórmula I, p.ej. un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) en un disolvente apropiado en presencia de uno o más de los excipientes recién descritos. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para facilitar al cliente una mejor tolerancia del régimen prescrito.
En un ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden formularse por mezclado a temperatura ambiente, a un pH apropiado y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas para fabricar una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración de compuesto, pero puede situarse con preferencia en cualquier valor entre aprox. 3 y 8. En un ejemplo, se formula un compuesto de la fórmula I en un tampón acetato de pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composición sólida o amorfa, en forma de formulación liofilizada o en forma de solución acuosa.
Las formulaciones de un compuesto de la invención (p. ej . compuesto de la fórmula I) idóneas para la administración oral pueden fabricarse en forma de unidades discretas, por ejemplo pildoras, cápsulas, sellos o tabletas, cada una de ellas contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención.
Las tabletas comprimidas pueden fabricarse en una máquina apropiada comprimiendo el ingrediente activo en una forma de buena fluidez, por ejemplo polvos o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina apropiada de una mezcla del ingrediente activo pulverulento humedecido con un diluyente inerte líquido. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o impregnarse y opcionalmente podrán formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas.
Las tabletas, pastillas, rombos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, p.ej. cápsulas de gelatina, jarabes o elixires pueden fabricarse para el uso oral. Las formulaciones de compuestos de la invención (p . ej . compuestos de la fórmula I) destinadas al uso oral pueden fabricarse con arreglo a cualquier método ya conocido de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, incluidos los agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable para el paladar. Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que sea adecuado para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato cálcico o sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o sódico; los agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo el almidón de maíz o el ácido algínico; los agentes aglutinantes, por ejemplo el almidón, la gelatina o la acacia; y los agentes lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas ya conocidas, que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Puede emplearse, por ejemplo, un material para el retraso temporal del tipo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera.
Un ejemplo de forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contengan aprox. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg ó 500 mg del compuesto de la presente invención mezclados con aprox. 95-30 mg de lactosa anhidra, unos 5-40 mg de croscarmelosa sódica, unos 5-30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aprox. 1-10 mg de estearato magnésico. En primer lugar se mezclan los ingredientes pulverizados y después se les añade la solución de la PVP. Se seca la composición resultante, se granula, se mezcla con el estearato magnésico y se comprime en forma de tableta empleando un equipo convencional. Un ejemplo de formulación de aerosol puede fabricarse disolviendo el compuesto de la presente invención, por ejemplo 5-400 mg, en una solución tampón apropiada, p.ej. en un tampón fosfato, añadiendo un tónico, p.ej. una sal del tipo cloruro sódico, si se desea. La solución puede filtrarse, empleando p.ej. un filtro de 0.2 mieras, con el fin de separar las impurezas y los compuestos contaminantes.
Para el tratamiento los ojos o de otros tejidos externos, p.ej. la boca o la piel, las formulaciones pueden aplicarse en forma de ungüento tópico o de crema que contenga el o los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0.075 al 20% p/p. Si se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de aceite-en-agua .
Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, por ejemplo el propilenglicol , butano- 1 , 3 -diol , manita, sorbita, glicerina y polietilenglicol (incluido el PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de modo deseable un compuesto que intensifique la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales intensificadores de penetración dérmica incluyen el sulfóxido de dimetilo y análogos afines.
La fase aceite de las emulsiones de esta invención pueden estar constituidas por los ingredientes ya conocidos de un modo ya conocido. La fase puede contener meramente un emulsionante, pero de modo deseable contendrá una mezcla por lo menos de un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, la grasa y el aceite. Con preferencia, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizador. Es también preferida la inclusión tanto de un aceite como de una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizante (s) constituyen la llamada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen el llamado ungüento emulsionante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de tipo crema. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsión idóneos para el uso en la formulación de la invención incluyen al Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y laurilsulfato sódico.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de la invención contienen los materiales activos mezclados con excipientes idóneos para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersante o humectante, por ejemplo las fosfátidas de origen natural (p.ej. la lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p.ej. el poli-oxietileno-estearato) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p.ej. heptadecaetilenooxicetanol ) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p.ej. polioxietileno-monooleato de sorbita) . La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes, por ejemplo el p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, por ejemplo la sucrosa o la sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de compuestos de la invención (p.ej. un compuesto de la fórmula I) pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse con arreglo a las técnicas ya conocidas, empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, ya mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede adoptar también la forma de solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable, parenteralmente no tóxico, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol o prepararse en forma de polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles pueden emplearse de modo convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Además, para la fabricación de inyectables pueden utilizarse igualmente los ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material vehicular para producir una forma de dosis unitaria puede variar en función del hospedante a tratar y del modo de administración concreto. Por ejemplo, una formulación de liberación retardada destinada a la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehicular, que puede variar entre aprox. el 5 y el 95 % de la composición total (en peso) . La composición farmacéutica puede fabricarse para aportar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de aprox. 3 a 500 \g de ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que la infusión de un volumen adecuado pueda realizarse con una velocidad de aprox. 30 ml/h.
Las formulaciones idóneas para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, sustancias bacteriostáticas y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor al que se destinan; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que- pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes .
Las formulaciones idóneas para la administración tópica para los ojos incluyen las gotas, en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo apropiado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente con preferencia en tales formulaciones en una concentración aprox. del 0.5 al 20% p/p, por ejemplo del 0.5 al 10% p/p, por ejemplo en torno al 1.5% p/p.
Las formulaciones idóneas para la administración tópica bucal incluyen los rombos, que contienen el ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los colutorios que contienen el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base apropiada que contiene por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones idóneas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula comprendido por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluidos los tamaños de partículas comprendidos dentro del intervalo de 0.1 a 500 mieras en incrementos de mieras tales como 0.5, 1. 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales o por inhalación a través de la boca, de modo que pueda llegar a los alvéolos pulmonares . Las formulaciones idóneas incluyen las soluciones acuosas u oleaginosas del ingrediente activo. Las formulaciones idóneas para la administración de aerosol o polvo seco pueden fabricarse con arreglo a métodos convencionales y pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos empleados anteriormente para el tratamiento o profilaxis de trastornos como los que se describen a continuación.
Las formulaciones idóneas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o espray, que además del ingrediente activo contienen los vehículos apropiados, ya conocidos en la técnica.
Las formulaciones pueden envasarse en paquetes monodosis o multidosis, por ejemplo en ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado liofilizado, que requiere ¦únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para la inyección inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para la inyección extemporánea se fabrican a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo antes descrito. Las ormulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, ya mencionada antes, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos de la invención inhiben la actividad de la NIK. Por consiguiente, los compuestos de la invención (p.ej. compuestos de la fórmula I o estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos de un mamífero, por ejemplo un paciente humano, para ello la inhibición de la NIK, en el paciente debería ser terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos de un mamífero (p.ej. paciente humano), asociadas con una actividad excesiva o indeseada de señalización de la NF- ?, por ejemplo por la sobreactivacion de la NIK. En otra modalidad, los compuestos de la invención (p.ej. compuestos de la fórmula I o estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) se emplean para inhibir la actividad de la NIK, por ejemplo en una configuración de ensayo nin vitro" , en la que se pone en contacto un compuesto de la fórmula I con la cinasa NIK. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como compuestos de control en una configuración de ensayo "in vitro" . En otra modalidad, los compuestos de la invención (p.ej. compuestos de la fórmula I o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) se emplean para inhibir la señalización no deseada de la NF- ?, p.ej. en un ensayo de proliferación celular, en el que se introduce un compuesto de la fórmula I en una célula. En otra modalidad, la presente invención proporciona el tratamiento de enfermedades o trastornos de mamífero (p.ej. paciente humano) , asociadas con una señalización excesiva o indeseada de la NF-?? (p.ej. cáncer, enfermedades inflamatorias, entre otras) , el método consiste en administrar a un mamífero (p.ej. paciente humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (p.ej. compuestos de la fórmula I o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) .
Las enfermedades y trastornos que pueden tratarse con arreglo a los métodos de esta invención incluyen el cáncer, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes y la proliferación inducida después de actuaciones médicas (p.ej. artritis, rechazo del injerto, enfermedad del intestino inflamatorio, proliferación celular inducida después de la cirugía, la angioplasia, entre otras) . En una modalidad se trata un paciente con un compuesto de la invención (p.ej. compuesto de la fórmula I) y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de la invención (p.ej. compuestos de la fórmula I o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) está presente en una cantidad que puede inhibir la señalización de la NF- ? mediante, por ejemplo pero sin limitarse a ello: la inhibición de la NIK.
En una modalidad puede utilizarse un compuesto de la invención (p.ej. un compuesto de la fórmula I, o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, incluidos los cánceres de las categorías siguientes: (1) cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (2) pulmonar: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmonar de células no pequeñas, pulmonar de células pequeñas; (3) gastrointestinal: esófgo (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; (4) tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de ilms [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); (5) hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; (7) sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma , glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , tubos de Falopio (carcinoma) ; (9) hematológicos : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, . síndrome mielodisplásico) , enfermedad Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; (10) piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; (11) glándulas adrenales: neuroblastoma ; (12) mama: cáncer de mama metastásico; adenocarcinoma de mama; (13) colon; (14) cavidad bucal; (15) leucemia de células pilosas; (16) cabeza y cuello; (17) y otros, incluidos la enfermedad metastásica refractaria; sarcoma de Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana; y la enfermedad de Cowden o la enfermedad de Lhermitte-Duclos, entre otros tipos de cáncer.
En una modalidad de la invención, los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , se eligen entre el grupo formado por los cánceres de pulmón (carcinoma broncogénico (cáncer pulmonar de células no pequeñas); gastrointestinal - rectal, colorrectal y de colon; tracto genitourinario - riñon (carcinoma de células papilares renales) ; y de piel - cabeza y cuello: carcinoma de células escamosas.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , pueden utilizarse para el tratamiento de un cáncer elegido entre el grupo formado por carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de páncreas, carcinoma de células papilares renales, cáncer de hígado, cánceres gástricos, cáncer de colon, leucemias, linfornas, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , pueden utilizarse para el tratamiento de un cáncer elegido entre el grupo formado por el linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de colon, leucemias, linfomas, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , pueden utilizarse para el tratamiento de un cáncer elegido entre el grupo formado por el linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de colon, leucemias, linfornas, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) , pueden utilizarse para el tratamiento de un cáncer elegido entre el grupo formado por los linfornas, leucemias y mieloma múltiple.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo) , para el tratamiento de linfoma, leucemia o mieloma múltiple.
En una modalidad, la invención proporciona la fabricación de un medicamento formado por un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo) , para el tratamiento de linfoma, leucemia o mieloma múltiple.
En una modalidad, la invención proporciona el tratamiento de linfoma, leucemia o mieloma múltiple, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo) .
En una modalidad, el compuesto de la invención (p.ej. los compuestos de la fórmula I, o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y estados patológicos que incluyen, pero no se limitan a: el asma, lupus, COPD, rinitis, esclerosis múltiple, IBD, la artritis, gastritis, la artritis reumatoide, dermatitis, endometriosis , rechazo de trasplante, infarto cardíaco, enfermedad de Alzheimer, diabetes de tipo II, la enfermedad del intestino inflamatorio, la sepsis y la aterosclerosis .
En una modalidad, el compuesto de la invención (p.ej. los compuestos de la fórmula I, o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos de los mismos) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y estados patológicos que incluyen, pero no se limitan a: el lupus, COPD y la artritis reumatoide.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio.
En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio.
En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo).
En una modalidad, la invención proporciona el tratamiento de un estado patológico inflamatorio elegido entre el grupo formado por el asma, lupus, COPD, rinitis, esclerosis múltiple, IBD, la artritis, la artritis reumatoide, dermatisis, endometriosis y el rechazo del trasplante, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I (o los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) .
Combinaciones Los compuestos de la fórmula I (o los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos del mismo) pueden emplearse para el tratamiento solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. En una modalidad, los compuestos de esta invención pueden emplearse solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos . En una modalidad, los compuestos de esta invención pueden emplearse solos o en combinación con agentes antiinflamatorios. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o varios fármacos adicionales, por ejemplo un compuesto antiinflamatorio o un compuesto anticanceroso que actúe por un mecanismo de acción diferente. El segundo compuesto de la formulación farmacéutica combinada o régimen de dosificación combinado tiene con preferencia una actividad complementaria a la del compuesto de esta invención, de modo que no provoquen efectos adversos recíprocos. Tales moléculas están presentes de modo conveniente en combinación, en cantidades que sean eficaces para el fin pretendido. Los compuestos pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria o administrarse por separado y, cuando se adminitran por separado, esto puede realizarse de modo simultáneo o sucesivo y en cualquier orden. La administración sucesiva puede ser muy próxima en el tiempo o bien remota en el tiempo.
En ciertas modalidades se combina un compuesto de la fórmula I, o de una subfórmula de la misma, en una formación farmacéutica combinada o en un régimen de dosificación en forma de terapia de combinación, con un segundo compuesto terapéutico, que tiene propiedades antiinflamatorias o anticancerosas o que es útil para tratar una inflamación, un trastorno de respuesta inmune o un trastorno hiperproliferativo (p.ej. un cáncer). El segundo agente terapéutico puede ser un NSAID (siglas para fármaco antiinflamatorio no esteroideo) u otro agente antiinflamatorio. El segundo agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico . En una modalidad, una composición farmacéutica de esta invención contiene un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un agente terapéutico, por ejemplo un NSAID.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergismo" y desplegar efectos "sinergéticos" , es decir, el efecto conseguido cuando se emplean los ingredientes activos juntos es mayor que la suma de los efectos de los ingredientes activos individuales por separado. Un efecto sinergético se consigue cuando los ingredientes activos (1) se formulan al mismo tiempo y se administran o entregan simultáneamente en una formulación de dosis unitaria combinada; (2) se administran de forma alternada o paralela como formulaciones separadas; y (3) se administran por otro régimen. Cuando se administran en una terapia alternada, el efecto sinergético puede conseguirse si los compuestos se administran de modo sucesivo, p.ej. mediante inyecciones diferentes realizadas con jeringuillas diferentes. En general, durante la terapia alternada, la dosis eficaz de cada ingrediente activo se administra de modo sucesivo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación se administran juntas las dosis eficaces de dos o más ingredientes activos.
Las dosis apropiadas de cada uno de los agentes coadministración recién nombrados se emplean actualmente y pueden reducirse, debido a la acción combinada (sinergismo) del agente recién identificado y de otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos .
Ej emplos La invención se entenderá mejor con referencia a los ejemplos que siguen. Sin embargo, estos no se han concebido como límites para el alcance de la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino para proporcionar una guía a los expertos con el fin de que puedan obtener y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades concretas de la presente invención, los expertos podrán apreciar que se pueden introducir varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención .
Las reacciones químicas descritas en los ejemplos pueden adaptarse fácilmente para obtener un gran número de compuestos adicionales de la invención y los métodos alternativos de preparación de compuestos de esta invención están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no incluidos en los ejemplos según la invención puede llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones que serán evidentes para los expertos, p.ej. mediante una protección apropiada de los grupos que puedan interferir, utilizando otros reactivos apropiados, ya conocidos en la técnica, distintos a los aquí descritos y/o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reacción. Como alternativa se advertirá que otras reacciones aquí descritas o conocidas en la técnica • tienen aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención.
Descripción de las condiciones generales de reacción Los reactivos pueden adquirirse a suministradores comerciales, por ejemplo Sigma Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizan sin más purificación, a menos que se indique otra cosa. El 2- metilbut-3-in-2-ol , 1-etinilciclopentan- l-ol y 3-metoxi-3- metilbut- 1- ino son reactivos habituales que pueden adquirirse de los proveedores comerciales. Las reacciones descritas se realizan por lo general con presión positiva de nitrógeno o de argón o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) , con disolventes anhidros y los matraces de reacción están equipados normalmente con septos de caucho para la introducción de sustratos y de reactivos con una jeringuilla. Los objetos de vidrio se secan en la estufa y/o se secan por calor. La cromatografía de columna se realiza en un sistema Biotage (Isolera Four) que tiene una columna de gel de sílice o como alternativa la cromatografía de columna se realiza empleando cartuchos de gel de sílice Isolute® (Biotage) . Los espectros RMN-H1 se registran en un instrumento Bruker DPX que trabaja a 250 MHz o en un instrumento Bruker DRX que trabaja a 500 MHz. Los espectros RMN-H1 se preparan en.CDCl3, D SO-d6í CH3OD deuterados (expresados en ppm) , empleando cloroformo como patrón de referencia (7.25 ppm) . Cuando se indican picos múltiples, se emplean las abreviaturas siguientes: s (singulete) , d (doblete), t (tripíete) , m (multiplete) , br (ancha) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento, si se indican, se expresan en herzios (Hz) .
Cuando sea posible se hará el seguimiento del producto formado en las mezclas de reacción por CL/EM (método B) . Los datos CL/EM m/z de los compuestos descritos se preparan por CL-EM (método A) , a menos que se indique otra cosa.
CL-EM (método A) Los métodos de purificación por HPLC en fase inversa emplean del 0 al 100% de acetonitrilo en agua y pueden contener un 0.1% de ácido fórmico, un 0.1% de TFA o un 0.2% de hidróxido amónico y emplear una de las columnas siguientes : a) columna Waters Sunfire OBD C18 5 ym, 30x150 mm; b) columna Phenomenex Gemini Axia C18 5 µp?, 30x100 mm; c) Waters XBridge Prep C18 5 µp?, 19 x 100 mm; o emplear una columna IntelFlash- 1 ; T3 ; fase móvil: acetonitrilo/agua = 10/90 disminuyendo hasta acetonitrilo/agua = 95/5 en 16 min; detector, UV 254 nm Como alternativa pueden aplicarse otros métodos de purificación por HPLC en fase inversa, empleando del 0 al 100% acetonitrilo en agua y pueden contener un 0.1% de ácido fórmico, un 0.1% de TFA o un 0.2% de hidróxido amónico y emplear una de las columnas siguientes: a) columna aters Sunfire OBD C18 5 ym, 30 x 150 mm o columna 19 x 150; b) columna Phenomenex Gemini Axia C18 5 µp?, 30x100 mm; c) Waters XBridge Prep C18 5 µt?, 19 x 100 mm; o d) columna Phenomenex Luna C18 10 µt? 25 - 200.
Las estructuras químicas se nombran con arreglo a la denominación facilitada por el suministrador; la convención de la IUPAC; el programa informático J. Chem. for Excel, versión 5.3.8.14 de ChemAxon Ltd. o el programa informático Autonom 2000 Ñame, de MDL Inc. Los expertos reconocerán que un compuesto puede tener más de un nombre cuando se aplican diferentes convenciones.
Ejemplo 1 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2-amina (1-al) y de la 4- (6-yodo-2H-indazol-2-il) -pirimidina-2 -amina (l-a2) A una solución del 6-yodo-lH-indazol (500 mg, 1.95 mmol) en DMF (5 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite) (125 mg, 3.11 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min y se le añade la 4-cloropirimidina-2-amina (504 mg, 3.89 mmol). Se continúa la agitación a t.amb. durante 18 h y se calienta la mezcla a 50°C durante 2 h. El análisis por CL-EM indica la formación de una mezcla (1:1) de los compuestos (1-al) y (l-a2) . Se separan estos isómeros del modo siguiente : Se trata la mezcla reaccionante con agua (5 mi) . La extracción con EtOAc (3 x 5 mi) da lugar a la precipitación. Por filtración por succión se prepara la 4- (6-yodo-2H-indazol-2-il)pirimidina-2-amina (l-a2) en forma de sólido marrón pálido: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) d 7.13 (2 H, s) , 7.28 (1 H, d, J=5.33 Hz) , 7.39 (1 H, d, J=1.37 Hz) , 7.67 (1 H, dd, J=8.91, 0.69 Hz) , 8.21 (1 H, d, J=0.91Hz), 8.46 (1 H, d, J=5.18 Hz) , 9.12 (1 H, d, J=1.07 Hz) . CL-EM: m/z = + 337.90 (M+H) + .
Se lava el líquido filtrado con agua (5 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna Isolute, EtOAc al 50% en heptanos) , obteniéndose la (6 -yodo- lH-indazol-l-il) pirimidina-2 -amina (1-al) en forma de sólido marrón pálido: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) d 7.08 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 7.11 - 7.16 (2 H, m) , 7.69 (2 H, dd, J=1.75, 0.99 Hz) , 8.30 (1 H, d, J=5.63 Hz) , 8.47 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 9.31 (1 H( d, J=0.91 Hz) CL-EM: m/z = + 337.90 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -1H-indazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (1-b) : A una mezcla de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2-amina (1-al) (150 mg, 0.285 mmol) y la piperidina (1 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (49.3 mg, 0.043 mmol), el yoduro de cobre (I) (8.1 mg, 0.043 mmol) y el 2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (1-1) (131 mg, 0.854 mmol). Se purga la mezcla reaccionante con N2 y se agita a t.amb. durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 1.95 (3 H, s) , 7.04 (2 H, br. s.), 7.08 - 7.13 (2 H, m) , 7.35 (1 ,H, dd, J=8.20, 1.26 Hz) , 7.70 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 7.79 (1 H, d, J=3.15 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.30 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 8.50 (1 H, s) , 8.91 (1 H, s) . CL-EM: m/z = + 363.4 (M+H) + .
Ejemplo 2 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-indazol-6-il]-2-(l, 3-oxazol-2-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2 -amina Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1-al, sustituyendo el 6-yodo-lH-indazol por el 6-bromo-lH-indazol en el paso 1: RM -H1 (500 MHz, DMSO) d 7.08 (3 H, d, J=5.52 Hz) , 7.52 (1 H, d, J=1.58 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.30 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.49 (1 H, s) , 9.14 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= +289.6/291.6 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4 - [1- (2 -aminopirimidin-4 il ) - 1H-indazol-6-il] -2- (1, 3 -oxazol-2 -il) but-3 -in-2 -ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1, sustituyendo la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) pirimidina-2 -amina por la 4- (6 -bromo- 1H-indazol-l-il) pirimidina-2-amina en el paso 2. Se lleva a cabo la reacción a 60 °C durante 2 h. Se prepara el compuesto epigrafiado, el 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-oxazol-2-il)but-3-in-2-ol : RM -H1 (500 MHz, D SO) d 1.94 (3 H, s) , 6.79 (1 H, s) , 6.99 - 7.16 (3 H, m) , 7.24 (1 H, s) , 7.37 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.20Hz), 8.16 (1 H, s) , 8.31 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.51 (1 H, s) , 8.93 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= +347.5 (M+H) + .
Ejemplo 3 Los compuestos de la tabla 2 se preparan por procedimientos descritos en el ejemplo 1 o en el ejemplo 2, haciendo reaccionar la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) pirimidin-2-amina (ejemplo 1) o la 4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) pirimidin-2-amina (ejemplo 2) con los compuestos intermedios but-3-in-2-ol apropiados.
Tabla 2 Ejemplo 4 Preparación del 4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1H- indazol-6-il] -2- ( 1 , 3- tiazol -2 -il ) but-3 -in-2 -ol Paso 1: síntesis de la 5-cloro-4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) irimidina-2-amina : A una solución del 6-yodo-lH-indazol (100 mg, 0.41 mmol) en DMF (3 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 32 mg, 0.82 mmol) . Se agita la mezcla de 0°C a t.amb. durante 10 min y se le añade la 4 , 5 -dicloro-pirimidina - 2 -amina (134.4 mg, 0.82 mmol). Se agita la mezcla a 50°C durante 2 h, se trata con agua y se extrae con DCM (2 x) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. El análisis por CL-EM (método B) indica una mezcla del compuesto epigrafiado [67%, tiempo de retención = 2.11 min, m/z = +371.9/373.9 (M+H) +] y un producto isomérico secundario [10%, tiempo de retención = 2.07 min, m/z = +371.9/373.9 (M+H) +] . Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, EtOAc al 50% en heptano) se prepara el compuesto epigrafiado: RM -H1 (500 MHz, DMSO) d 7.31 (2 H, br. s.), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.26 Hz) , 7.71 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.45 - 8.48 (1 H, m) , 8.56 - 8.71 (1 H, m) , 8.61 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +371.9 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il] -2- ( 1 , 3 - tiazol -2 - il ) but-3 -in-2 -ol : A una mezcla de la 5-cloro-4- (6-yodo-lH-indazol-l-il)pirimidina-2-amina (170 mg, 0.46 mmol) y la piperidina (1.2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (52.9 mg, 0.05 mmol), el yoduro de cobre (I) (8.7 mg, 0.05 mmol) y el 2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (I-1) (140.2 mg, 0.92 mmol) . Se purga la mezcla reaccionante con N2 y se agita a t.amb. durante 20 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía flash (columna Isolute, MeOH al 1% en DCM) y después por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido: RM -H1 (500 MHz, DMSO) d 1.91 (3 H, s) , 7.09 (1 H, s) , 7.23 - 7.39 (3 H, m), 7.69 (1 H, d, J=3.36 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=3.20 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.24 Hz) , 8.17 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 8.43 - 8.53 (2 H, m) ; CL-EM: m/z = +397.40 (M+H)+.
Ejemplo 5 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3 -tiazol -2 -il) but-3 -in-2 -ol (5-b) Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-3-metil-lH-indazol-l-il) irimidina-2-amina : (5-a) A una solución del 6 -bromo- 3 -met i 1 indazol (300 mg, 1.42 mmol) en DMF (6 mi) se le añade a 0°C el NaH (suspensión al 60% en aceite) (91 mg, 2.27 mmol) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 10 min y se le añade la - cloropirimidina- 2 - amina (368 mg, 2.84 mmol) . Se continúa la agitación a 60°C durante 2 h. Se mantiene en reposo a t . amb . durante una noche y se trata la mezcla reaccionante con agua (10 mi) . Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 15 mi) . Durante el proceso de extracción se separa el sólido formado por filtración con succión. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 5 mi) , se seca con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con EtOAc -heptano (1:1), obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de sólido blanco: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) d 2.53 - 2.64 (3 H, m) , 6.69 - 7.21 (3 H, m) , 7.43 - 7.62 (1 H, m) , 7.76 - 7.89 (1 H, m) , 8.18 - 8.38 (1 H, m) , 8.92 - 9.15 (1H, m) ; CL-EM: m/z = +303.95/305.65 (M+H) .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol A una mezcla de la 4- (6-bromo-3-metil-lH-indazol-l-il) irimidina-2-amina (5-a) (240 mg, 0.489 mmol) y la piperidina (1.2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) -pala ío (53.5 mg, 0.049 mmol ) , el yoduro de cobre (I) (9.3 mg, 0.049 mmol) y 2 - ( 1 , 3 -1iazol -2-il) but-3-in-2-ol (1-1) (150 mg, 0.978 mmol). Se purga la mezcla reaccionante con N2 y se agita a 60°C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se añade EtOAc (2 mi) al residuo y se repite la concentración con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía flash (columna Isolute, de DCM al 100% a MeOH al 3% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco: RMN-H1 (250 MHz, DIVISO) d 1.87 - 1.97 (3 H, m) , 2.56 (3 H, s), 6.91 - 7.00 (1 H, m) , 7.01 - 7.07 (1 H, m) , 7.10 - 7.23 (1 H, m) , 7.29 - 7.40 (1 H, m) , 7.65 - 7.73 (1 H, m) , 7.74 -7.80 (1 H, m) , 7.81 - 7.90 (1 H, m) , 8.19 - 8.32 (1 H, m) , 8.76 - 8.92 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +377.5 (M+H) + .
Ejemplo 6 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (dimetil-amino) metil] -lH-indazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- (6-bromo-lH-indazol-3-il) -N,N-dimetilmetanamina : A una solución del 6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carbaldehído (300 mg, 1.33 mmol) en THF (1 mi) se le añaden el ácido acético (0.11 mi, 2 mmol), la dimetilamina 2 M en THF (1.33 mi, 2.66 mmol) y el triacetoxiborhidruro sódico (283 mg, 1.33 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 2 h y se mantiene en reposo a t . amb . durante 18 h. Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con EtOAc (50 mi) y se lava una solución acuosa 1 M de NaHC03 (10 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera (5 mi) y después con agua (5 mi) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige: RMN-H1 (500 MHz, MeOD) d 2.31 (6 H, s) , 3.85 (2 H, s) , 7.27 (1 H, dd, J=8.67, 1.58 Hz) , 7.68 - 7.72 (1 H, m) , 7.77 (1 H, d, J=8.67 Hz) . CL-EM : m/z = +253.9/255.9 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- {6-bromo-3- [ (dimetilamino) -metil] -lH-indazol-l-il }pirimidina-2-amina : A una solución de la ( 6 -bromo- 1H- indazol - 3 - ilmet i 1 ) -dimet i 1 - amina (523 mg, 2.05 mmol) en DMF (8 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite) (132 mg, 3.29 mmol) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . y se agita durante 15 min. Se le añade lentamente una solución de la 4 - cloropirimidina- 2 - amina (533 mg, 4.11 mmol) en DMF (3 mi) . Se agita la mezcla resultante a 60°C durante 18 h. Se produce la precipitación cuando se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc (25 mi) y agua (10 mi) . Se recoge el sólido por filtración con succión y se lava con EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 2.22 (6 H, s) , 3.81 (2 H, s) , 7.04 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.06 - 7.19 (2 H, m) , 7.50 (1 H, m, J=8.51 Hz) , 7.92 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 9.11 (1 H, d, J=1.26 Hz) ; CL-EM: m/z= + 348.9 (M+H) + .
Paso 3: síntesis del - [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (dimetilamino) metil] -lH-indazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol : A una solución de la 4- {6-bromo-3- [ (dimetilamino) -metil] -lH-indazol-l-il}pirimidina-2-amina (80 mg, 0.23 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el 2-metil-but-3-in-2-ol (38.8 mg, 0.461 mmol), Cul (4.4 mg, 0.023 mmol) y el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (13.3 mg, 0.012 mmol). En un tubo sellado se calienta la mezcla a 75 °C durante 1 h. Se eliminan los componentes volátiles por concentración con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, de DCM al 100% a MeOH al 5% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 1.53 (6 H, s) , 2.23 (6 H, s) , 3.80 (2 H, s) , 5.51 (1 H, s) , 6.93 - 7.09 (2 H, m) , 6.97 - 7.04 (1 H, m) , 7.32 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 7.93 (1 H, s) , 8.19 - 8.35 (1 H, m) , 8.84 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 351.10 (M+H)+.
Ejemplo 7 Preparación del 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -3- (morfolin-4-ilmetil) -lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 6-bromo-3- (morfolin-4-ilmetil) -lH-indazol : (7-a) Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 8 -a sustituyendo la dimetilamina 2 M en THF por la morfolina en el paso 1: RMN-H1 (250 MHz , CDC13) d 2.49 - 2.68 (4 H, m) , 3.66 - 3.82 (4 H, m) , 3.93 (2 H , s) , 7.25 - 7.32 (1 H, m) , 7.65 (1 H, d, J=0.91 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=8.98 Hz) , 8.17 (1 H, br . s) ; CL-E : m/z= + 296.0/297.8 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- [6-bromo-3- (morfolin-4 - il-metil) -lH-indazol-l-il] irimidina-2-amina : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 8-b sustituyendo la 1-(6 -bromo-1H-indazol-3 -il) -N, -dimetilmetanamina por el 6-bromo-3- (morfolin-4 -ilmetil) -lH-indazol en el paso 2: RM -H1 (250 MHz , D SO) d 2.44 (4 H, d, J=3.81 Hz) , 3.55 (4 H, br . s.), 3.87 (2 H, s) , 7.02 (3 H, d, J=5.63 Hz) , 7.52 (1 H, s) , 7.95 (1 H, s) , 8.26 (1H, d, J=5.63 Hz) , 9.09 (1 H, d, J=1.37 Hz) ; CL-EM: m/z= + 389.0/391.0 (M+H) + .
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-(morfolin-4-ilmetil) -lH-indazol-6-il] -2- ( 1 , 3 -1iazol-2 - il) but-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 6-c sustituyendo la 4-{6-bromo-3- [ (dimetilamino) metil] -lH-indazol-l-il}pirimidina-2-amina por la 4- [6-bromo-3- (morfolin-4-ilmetil) -lH-indazol-1-il] pirimidina-2 -amina y el 2-metil-but-3-in-2-ol por el 2-(1, 3 -tiazol -2 - il ) but-3-in-2-ol . Se lleva a cabo la reacción a 60°C durante 1.5 h. Se prepara el compuesto epigrafiado: RMN- H1 (500 MHz , DMSO) d 1.93 (3 H, s), 2.45 (4 H, br. s.), 3.55 - 3.57 (4 H, m) , 3.88 (2 H, s) , 6.98 (2 H, br . s.), 7.05 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.12 (1 H, s) , 7.35 (1 H, dd, J=8.35, 1.26 Hz) , 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 8.01 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.87 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 462.1 (M+H)+.
Ejemplo 8 Preparación del 1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-carbonitrilo A una solución del lH-indazol-6-carbonitrilo (200 mg, 1.40 mmol) en DMF (2 mi) se le añade el NaH (dispersión al 60% en aceite) (89.4 mg, 2.24 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 10 min y se le añade la 4-cloropirimidina-2 -amina (362 mg, 2.79 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se calienta en un tubo sellado a 50°C durante 18 h. El análisis por CL-EM (método B) indica una mezcla del producto deseado y un regioisómero como producto secundario [21%, tiempo de retención = 1.65 min, m/z = 237.4 (M+H)+] y [29%, tiempo de retención = 1.43 min, m/z = 237.4 (M+H) +] . Se trata la mezcla reaccionante con agua (1 mi) y EtOAc (3 mi) . Se recoge el sólido precipitado por filtración con succión: CL-EM (método B) : tiempo de retención = 1.65 min.
El análisis CL-EM (método B) del líquido filtrado indica un tiempo de retención = 1.43 min para el pico principal. Con más trituración con EtOAc se prepara una segunda cosecha de sólido, que es el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, MeOD) d 7.29 (1 H, d, J=5.65 Hz) , 7.63 (1 H, dd, J=8.24, 1.22 Hz) , 8.03 (1 H, dd, J=8.24, 0.46 Hz) , 8.29 (1 H, d, J=5.80 Hz) , 8.45 (1 H, s) , 9.45 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 236.90 (M+H)+.
Ejemplo 9 Preparación de la N- [2-amino-4- (6-ciano-lH-indazol-l-il) -pirimidin-5-il] -3-metiloxetano-3-carboxamida Paso 1: síntesis de la 2-amino-5-nitro-3 , 4-dihidro-pirimidin-4 -ona : Se añade ácido sulfúrico concentrado (2.4 mi) a la 2-amino-3 , 4 -dihidropirimidin-4 -ona (1 g, 9.0 mmol) . Se agita la mezcla, se enfría en un baño de hielo y se le añade por goteo ácido nítrico concentrado (0.56 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y se calienta a 70 °C durante 2 h. Se deja enfriar la mezcla a t.amb., se añade lentamente al agua (10 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se recoge el precipitado resultante por filtración con succión, se lava con éter de dietilo (5 mi) y se seca a fondo con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (250 MHz , DMSO) d 7.18 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, b . s.), 8.81 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 156.9 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 6-cloro-5-nitro-l, 6-dihidro-pirimidina-2-amina : Se calienta a reflujo (100°C) durante 18 h una mezcla suspendida de la 2-amino-5-nitro-3 , -dihidropirimidin-4 -ona (1.5 g, 9.61 mmol) y el oxicloruro de fósforo (27 mi, 0.29 moles) . La mezcla reaccionante se convierte en una solución amarilla. Se enfría la mezcla a t.amb. y se concentra con vacío. Se le añade DCM (10 mi) y se repite la concentración con vacío. Se le añade hielo (aprox. 5 g) y se forma un sólido pegajoso. Se le añade DCM (20 mi) y se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NaHC03 enfriada con hielo (150 mi) . Se ajusta el pH de la mezcla a un valor básico por adición final de una solución acuosa 2 M de K2C03. El intento de extraer producto con DCM se traduce en la formación de una emulsión. Se elimina la emulsión por filtración con succión. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 mi) . Se reúnen los extractos de EtOAc con los extractos de DCM, se secan con Na2S04 , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 8.40 - 8.48 (2 H, m) , 9.02 (1 H, s) . CL-EM : m/z= + 174.9 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 1- (2 -amino-5 -nitro-3 , 4 -dihidro-pirimidin-4 - il ) -1H- indazol-6 -carbonitrilo : A una solución de la 6-cloro-5-nitro-l , 6-dihidro-pirimidina-2-amina (538.5 mg, pureza del 60%, 2.00 mmol) en DMF (10 mi) se le añade a 0°C el NaH (suspensión al 60% en aceite, 172 mg, 4.30 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min y se le añade el lH-indazol-6-carbonitrilo (410 mg, 2.87 mmol). Se continúa la agitación a t.amb. durante 18 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (25 mi) , se enfría en un baño de hielo y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Durante la extracción se separa el sólido insoluble formado. Se reúnen los extractos de EtOAc, se lavan con agua (20 mi) , se secan con Na2S04/ se filtran y se concentran con vacío. Se purifica una porción (70 mg) del producto en bruto por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (250 MHz , DMSO) d 7.79 (1 H, dd, J=8.22, 1.07 Hz) , 8.14 (1 H, d, J=8.22 Hz) , 8.20 (1 H, br. s.), 8.33 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, s) , 8.91 (1 H, s) , 9.03 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 281.95 (M+H)+.
Paso 4: síntesis del 1- (2 , 5 -diaminopirimidin-4 - il ) -1H-indazol-6-carbonitrilo : Se calienta a 60°C durante 2 h y a 70°C durante 3 h una mezcla del 1- (2-amino-5-nitro-3, 4 -dihidropirimidin-4 - il ) -1H-indazol-6-carbonitrilo (pureza del 40%, 400 mg, 0.64 mmol) y el cloruro de estaño (II) (577 mg, 2.56 mmol) en etanol (15 mi) . El análisis CL-EM (método B) indica un 11% del producto deseado y un 74% de degradación. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se agita vigorosamente el residuo durante 30 min con una mezcla acuosa saturada de la sal de Rochelle (tartrato sódico-potásico (20 mi) , una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi) y EtOAc (30 mi) . Se lava la fase de EtOAc con salmuera (10 mi), se seca con Na2S04 , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (Biotage) (EtOAc al 100%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RMN-H1 (250 MHz , DMSO) d 5.40 (2 H, br. s.), 6.30 (2 H, s) , 7.69 (1 H, dd, J=8.38, 1.22 Hz), 8.01 - 8.25 (2 H, m) , 8.62 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 9.31 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 252.0 (M+H)+.
Paso 5: síntesis de la N- [2-amino-4- (6-ciano-lH-indazol-1- il ) irimidin-5- il] -3 -metiloxetano-3 -carboxamida : A una mezcla del ácido 3 -metiloxetano-3 -carboxílico (17 mg, 0.143 mmol) y el HATU (54.5 mg, 0.143 mmol) se le añaden una solución del 1-(2,5-diaminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-carbonitrilo (30 mg, 0.072 mmol) en DMF (0.5 mi) y después la trietilamina (0.030 mi, 0.215 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min, se diluye con EtOAc (10 mi) y se lava con agua (2 x 3 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (columna Isolute, de EtOAc al 90% en heptano a EtOAc al 100% y MeOH al 0.5% en EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) d 1.61 (3 H, s) , 4.31 (2 H, d, J=5.94 Hz) , 4.83 (2 H, d, J=5.94 Hz) , 7.20 (2 H, br. s.) , 7.65 - 7.92 (1 H, m) , 8.12 (1 H, dd, J=8.22, 0.76 Hz) , 8.49 (1 H, s) , 8.64 (1 H, d, J=0.91 Hz) , 9.14 (1 H, s) , 9.70 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +350.1 (M+H) + .
Ejemplo 10 Preparación de la N- (2-amino-4- {6- [3-hidroxi-3- (1, 3-tiazol-2-il) but-l-in-l-il] -lH-indazol-l-il }pirimidin-5- il) -3-metiloxetano-3-carboxamida Paso 1: síntesis de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -5-nitropirimidina-2 -amina : A una solución del 6-yodo-lH-indazol (537 mg, 2.20 mmol) en DMF (16 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite) (132 mg, 3.30 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min y se le añade una porción de la 6-cloro-5-nitro- 1 , 6 -dihidropirimidina-2 -amina (pureza del 60%, 500 mg, 1.71 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 20 min. Se le añade a t.amb. otra porción de NaH (dispersión al 60% en aceite) (132 mg, 3.30 mmol) . Pasados 10 min, se le añade otra porción de la 6-cloro-5-nitro-l, 6-dihidro-pirimidina-2-amina (pureza del 60%, 300 mg, 1.03 mmol) . Se continúa la agitación durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y se trata con agua. Se acidifica la mezcla por adición de HC1 acuoso 1 M y se ajusta el pH a 8-9 mediante la adición por goteo de una solución acuosa saturada de NaHC03.
Se diluye más la mezcla con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (20 mi x 3) . Durante la primera extracción con EtOAc se separa el sólido insoluble por filtración con succión. Se reúnen las fases de EtOAc, se lavan con agua (20 mi) , se secan con Na2S04( se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto: CL-EM (método B) : m/z = +382.9 (M+H)+, (pureza = 45%). Se emplea este compuesto intermedio en el paso siguiente sin más purificación .
Paso 2: síntesis de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) - pirimidina-2 , 5 -diamina A una suspensión de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -5- nitropirimidina-2 -amina (200 mg, pureza del 45%, 0.236 mmol) en una mezcla de metanol (4 mi) , DMF (3 mi) y agua (3 mi) se le añaden el ditionito sódico (205 mg, 1.178 mmol) y el bicarbonato sódico (99 mg, 1.178 mmol). Se agita la suspensión a t.amb. durante 2 h. Pasadas 2 h, el análisis CL-EM (método B) indica un 11% del producto deseado, un 15% de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -5-nitropirimidina-2-amina inicial (16 -a) y un 67% de un producto secundario degradado. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (30 mi) , se lava con agua (2 x 10 mi) , se seca con Na2S04/ se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto; m/z = +352.9 (M+H)+, (pureza = 11%). Se emplea este compuesto intermedio en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: síntesis de la N- [2-amino-4- (6-yodo-lH-indazol-1-il) pirimidin-5-il] -3-metiloxetano-3-carboxamida : A una mezcla del ácido 3 -metiloxetano-3 -carboxílico (8.7 mg, 0.075 mmol) y el HATU (28.5 mg, 0.075 mmol) se le añaden una solución de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2 , 5-diamina en bruto (pureza del 11%, 120 mg, 0.037 mmol) en D F (0,5 mi) y después la trietilamina (0.016 mi, 0.112 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min, se diluye con EtOAc (10 mi) y se lava con agua (2 x 3 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto en bruto. Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, de DCM al 100% a MeOH al 3% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado; m/z = + 451.30 (M+H)+, (pureza = 76%). Se emplea este compuesto intermedio en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 4: síntesis de la N- (2 -amino-4 - { 6- [3-hidroxi -3- (l,3-tiazol-2-il) but- 1- in-1- il] - lH-indazol- 1-il }pirimidin-5 -il) -3-metiloxetano-3-carboxamida : A una mezcla de la N- [2-amino-4- (6-yodo-lH-indazol-l-il ) irimidin-5 -il] -3-metiloxetano-3-carboxamida (pureza del 76%, 20 mg, 0.034 mmol) y la piperidina (0.1 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (7.8 mg, 0.007 mmol), el yoduro de cobre (I) (1.2 mg, 0.007 mmol) y el 2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (1-1) (10.3 mg, 0.068 mmol). Se purga la mezcla reaccionante con N2 y se agita a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, de DCM al 100% a MeOH al 2% en DCM) y posterior recristalización (en una mezcla 1:1 de MeOH-EtOAc) se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, MeOD) d 1.73 (3 H, s) , 1.98 (3 H, s) , 4.47 (2 H, d, J=5.99 Hz) , 5.01 (2 H, d, J=6.15 Hz) , 7.43 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.79 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 7.83 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.39 (1 H, s) , 8.82 (1 H, s), 8.92 (1 H, s) ; m/z = + 476.1 (M+H)+.
Ejemplo 11 Preparación del - [ (2-metoxipiridin-3-il) amino] l,3,5-triazin-2-il} -lH-indazol-6-carbonit ilo Paso 1: síntesis de la 4-cloro-N- (2-metoxipiridin-3-il) 1,3, 5-triazin-2-amina : A una solución de la 2 , 4-dicloro-l, 3 , 5-triazina (265.77 mg, 1.77 mmol) en THF (5 mi) se le añaden la DIPEA (0.266 mi, 1.61 mmol) y la 2 -metoxipiridin-3 -amina (200 mg, 1.61 mmol). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 2 h, se le añade el DCM y se lavan las fases orgánicas con agua (x 2) y una solución acuosa de HC1 0.5 M. Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido beige: R -H1 (250 MHz, DMSO) d 3.88 (3 H, s) , 7.05 (1 H, dd, J=7.54, 4.95 Hz) , 7.86 (1 H, dd, J=7.61, 1.68 Hz) , 8.07 (1 H, dd, J=4.95, 1.75 Hz) , 8.56 (1 H, s) , 10.14 (1 H, s) ; m/z = + 238.0/ 239.9 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 1- {4- [ (2-metoxipiridin-3-il) -amino] -l,3,5-triazin-2-il}- lH-indazol-6-carbonitrilo : , A una solución del lH-indazol-6-carbonitrilo (70 mg, 0.49 mmol) en D F (5 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 39.12 mg, 0.98 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 minutos y se le añade la 4 -cloro-N- ( 2-metoxipiridin- 3 - il) - 1 , 3 , 5-triazin-2-amina (139.45 mg, 0.59 mmol). Se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se le añade EtOAc . Se recoge el precipitado formado por filtración con succión, se disuelve de nuevo en DCM y se lava con agua. Con más trituración (mezcla 9:1 de heptano/Et20) se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (250 Hz , CDC13, VT @ 323 ) d 4.10 (3 H, s) , 7.06 (1 H, br . s.), 7.60 (1 H, dd, J=8.22, 1.37 Hz) , 7.91 (1 H, dd, J=8.22, 0.76 Hz) , 7.97 (2 H, d) , 8.42 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 8.74 (1 H, dd, J=7.84, 1.60 Hz) , 8.86 (1 H, s) , 9.20 (1 H, s) ; m/z = +345.0 (M+H) + .
Ejemplo 12 Preparación de la 4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) -N- (2-metoxipiridin-3-il) -1,3, 5-triazin-2-amina A una solución del 6-bromo-lH-indazol (172 mg, 0.87 mmol) en DMF (8 mi) se le añade a 0°C el NaH (al 60% en aceite, 69.8 mg, 1.75 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 minutos y se le añade la 4-cloro-N- (2-metoxipiridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-amina (311.18 mg, 1.31 mmol) . Se continúa la agitación a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se le añade EtOAc . Se recoge el precipitado resultante, se sigue secando con vacío y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige; RMN-H1 (250 MHz , CDC13) d 4.09 (3 H, s) , 7.05 (1 H, d, J=2.28 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.53, 1.68 Hz) , 7.62 - 7.70 (1 H, m) , 7.88 - 8.09 (2 H, m) , 8.30 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 8.74 (1 H, dd, J=7.77, 1.68 Hz) , 8.83 (1 H, s) , 9.01 (1 H, s) ; CL- EM: m/z = +397.9/399.8 (M+H) + .
Ejemplo 13 Preparación del 4- (1- {4- [ (2-metoxipiridin-3-il) amino] - I, 3 ,.5-triazin-2-il } -lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -N- (2-metoxipiridin-3-il ) -1,3, 5-triazin-2-amina : (13-a) Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 12 sustituyendo el 6-bromo-lH-indazol por el 6-yodo-lH-indazol ; RM -H1 (500 MHz, CDC13) d 4.06 (3 H, s), 6.88 - 7.24 (1 H, m) , 7.52 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.67 (1 H, dd, J=8.35, 0.79 Hz) , 7.80 - 8.16 (2 H, m) , 8.29 (1 H, d, J=0.63 Hz) , 8.64 - 8.91 (2 H, m) , 9.03 -9.34 (1 H, m) ; CL-EM (método B) : m/z = +446.0 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- (1- {4- [ (2-metoxipiridin-3-il) -amino] -1,3, 5-triazin-2 - il } -lH-indazol-6- il ) -2 -metilbut -3 - in- 2-ol : En un tubo de presión se introducen la 4- (6-yodo-lH-indazol-l-il) -N- (2-metoxipiridin-3-il) -1,3, 5-triazin-2 -amina (100 mg, 0.22 mmol) , la trietilamina (0.7 mi) y el THF (0.7 mi) . Se les añaden el yoduro de cobre (I) (4.28 mg, 0.022 mmol), el PdCl2(PPh3)2 (15.76 mg, 0.022 mmol) y el 2-metilbut- 3- in-2-ol (0.04 mi, 0.45 mmol), se sella el recipiente de reacción y se agita a t.amb. durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se le añade DCM. Se lavan las fases orgánicas con HCl acuoso 0.1 M, agua y salmuera. Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido rojo que se purifica por cromatografía flash (columna Isolute, de MeOH al 1% en DCM a MeOH al 2.5% en DCM) . Con más trituración (éter de dietilo al 10% en heptano) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo; RM -H1 MHz, CDCI3, VT @ 323K) d 1.70 (6 H, s) , 2.15 (1 H, br. 4.09 (3 H, s) , 7.04 (1 H, br . s.), 7.33 - 8.92 (7 H, m) EM: m/z = +401.4 (M+H)+.
Ejemplo 14 Preparación del 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -1H benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la N- (5-bromo-2-nitrofenil) -2-cloropirimidin-4 -amina : A una solución de la 2-cloropirimidin-4-amina (8.83 g, 68.18 mmol) en THF (250 mi) se le añade en porciones a 0°C el hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 4.36 g, 181.82 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante de 0°C a t.amb. durante 10 minutos y se le añade el 4-bromo-2-fluor-1-nitrobenceno (10 g, 45.45 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 1 h, se enfría a t.amb., se le añade agua, formándose un precipitado amarillo. Se recoge el sólido por filtración con succión y se lava con agua. Se extrae el líquido filtrado con DCM. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna Isolute, MeOH al 1% en DCM) y se reúne con el sólido recogido por filtración con succión, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RM -H1 (250 MHz, DMSO) d 6.91 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 7.61 (1 H, dd, J=8.76, 2.21 Hz) , 7.91 - 8.05 (2 H, m) , 8.29 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 10.40 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 328.9, 330.8 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4-N- (5-bromo-2-nitrofenil) -pirimidina-2 , 4 -diamina : En un tubo de presión, a una solución de la N- (5-bromo-2-nitrofenil) -2-cloropirimidin-4-amina (6 g, 18.21 mmol) en 2-propanol (70 mi) se le añade cuidadosamente a t.amb. una solución de hidróxido amónico (150 mi) . Se sella el recipiente de reacción y se agita (con una presión de 4.5 bares) a 90 °C durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C. Se recoge el precipitado resultante por filtración con vacío, se lava con agua y se seca en la estufa de vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado: RMN-H1 (250 MHz , DMSO) d 6.17 (1 H, d, J=5.63 Hz) , 6.34 (2 H, br. s.), 7.39 (1 H, dd, J=8.83, 1.98 Hz) , 7.89 - 7.99 (2 H, m) , 8.34 (1 H, d, J=2.13 Hz) , 9.62 (1 H, s) ; CL-EM: m/z +309.9, 311.7 (M+H)+.
Paso 3: síntesis de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) -pirimidina-2 , 4 -diamina : A una solución de la 4-N- ( 5-bromo-2 -nitrofenil ) -pirimidina-2 , 4 -diamina (5.06 g, 16.32 mmol) en etanol (110 mi) se le añade cloruro de estaño (II) dihidratado (12.89 g, 57.11 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se le añade agua-hielo. Se ajusta el pH de la mezcla a 10 por adición de una solución acuosa saturada de Na2C03. Se le añaden EtOAc y una solución acuosa saturada de la sal de Rochelle (tartrato sódico-potásico) . Se agita la mezcla resultante hasta que se observa la separación de las fases. Se extrae la fase orgánica y se repite la extracción (2 x) con EtOAc y DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) d 5.05 (2 H, br. s) , 5.79 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 6.08 (2 H, br . s) , 6.68 (1 H, d, J=8.53 Hz) , 7.02 (1 H, dd, J=8.60, 2,36 Hz) , 7.36 (1 H, d, J=2.28 Hz) , 7.75 (1 H, d, J=5.63 Hz) , 8.15 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 279.9, 281.9 (M+H) + .
Paso 4: síntesis de la 4- (6-bromo-lH-l, 3 -benzodiazol-1-il) iriraidina-2-amina : A una solución de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) -pirimidina-2 , 4 -diamina (750 mg, 2.68 mmol) en una mezcla de metanol (7 mi) y THF (30 mi) se le añaden el ortoformiato de trimetilo (8.81 mi, 80.32 mmol) y el TsOH (0.04 mi, 0.27 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 1 h. Se le añade otra porción de ortoformiato de trimetilo (4.4 mi, 40.16 mmol) . Se continúa la agitación a 70°C durante 6 h más. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añade una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae el producto con DCM (x3) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado; RM -H1 (500 MHz, DMSO) d 7.08 -'7.24 (3 H, m) , 7.50 (1 H, dd, J=8.51, 1.89 Hz) , 7.71 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8>.37 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.83 (1 H, d, J=1.73 Hz) , 9.08 (1 H, s) ; CL-EM (método B) : m/z = +289.9, 291.8 (M+H) + . Este compuesto, pureza = 70% por análisis CL-EM, se emplea en el paso siguiente sin más purificación .
Paso 5: síntesis del 4 - [1- (2 -aminopirimidin-4 - il) - 1H-1, 3 -benzodiazol-6 -il] -2- (1, 3 -tiazol-2 - il) but-3 - in-2 -ol : En un tubo de presión se introducen la 4- (6-bromo-lH- 1 , 3-benzodiazol-l-il) pirimidina-2-amina (pureza del 70%, 790 mg, 1.91 mmol) , la piperidina (4 mi), el tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (220 mg, 0.19 mmol), el yoduro de cobre (I) (36.3 mg, 0.19 mmol)) y el 2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (584,04 mg, 3.81 mmol) . Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 75 °C durante 3.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía flash (columna Isolute, de MeOH al 2% en DCM a MeOH al 3% en DCM) y posterior HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RM -H1 (500 MHz, DMSO) d 1.92 (3 H, s) , 7.03 (1 H, br. s.), 7.08 - 7.20 (3 H, m) , 7.38 (1 H, dd, J=8.35, 1.58 Hz) , 7.69 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 7.74 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.56 (1 H, d, J=0.95 Hz) , 9.08 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 363.4 (M+H)+.
Ejemplo 15 Los compuestos de la tabla 3 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 14 por reacción de la 4-(6 -bromo-lH- 1 , 3-benzodiazol- 1-il) pirimidin-2 -amina (14-d) con os compuestos intermedios but-3-in-2-ol apropiados Tabla 3 EM n° estructura nombre RMN-H1 (M+H ) (500 MHz, DMSO) d 1.67 4-[l-(2- (3 H, s), 7.13 - 7.16 amino- (2 H, m) , 7.19 (2 H, pirimidin-4- br. s.), 7.43 (1 H, il) -1H-1,3- Tadd, J=8.35, 1.58 Hz) , 348. benzo-diazol is.3 7.78 (1 H, d, J=8.35 4 6-il] -1,1,1- Hz) , 8.39 (1 H, d, trifluor-2- J=5.36 Hz) , 8.65 (1 H, metilbut-3- d, J=0.95 Hz) , 9.13 (1 in-2-ol H, s) (500 MHz, EMSO) d 1.92 (3 H, S) , 6.73 (1 H, 4-[l-(2- S), 7.13 (1 H, d, amino- J=5.67 Hz) , 7.18 (2 H, pirimidin-4- br. s) , 7.23 (1 H, s) , il) -1H-1,3- T3- 7.39 (1 H, dd, J=8.35, 347. benzo-diazol-15.4 1.58Hz) , 7.75 (1 H, d, 4 6-il] -2- (1,3- J=8.35 Hz) , 8.15 (1 H, oxazol-2- d, J=0.79 Hz) , 8.38 (1 il)but-3-in- H, d, J=5.52 Hz) , 8.60 2-ol (1 H, d, J=0.95 Hz), 9.11 (1 H, s) Ejemplo 16 Preparación del 1- (2-aminopirimidin-4-il) -1H-1, 3-benzo ol-6-carbonitrilo Se equipa un matraz de fondo redondo con un condensador y un borboteador de nitrógeno unido a una ducha de lavado de blanqueo y se le añaden la 4- (6-bromo-lH-l, 3-benzcdiazol-l-il)pirimidiria-2-amina (pureza del 90%, 83 mg, 0.26 mmol) y el cianuro de cinc (30.23 mg, 0.26 mmol) en DMF desgasificada (2 mi) . Se le añade el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (29.75 mg, 0.03 mmol), se agita y se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 30 min. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (6 mi) y se extrae con DCM (x 2) . Se reúnen las 'fracciones orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se reúne el residuo con el precipitado formado durante el proceso de separación de la fase acuosa y se purifica por cromatografía flash (columna Isolute, eOH al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige pálido; RMN-H1 (500 MHz, D SO) d 6.90 - 7.42 (3 H, m) , 7.76 (1 H, dd, J=8.35, 1.58 Hz) , 7.94 (1 H, d, J=8.04 Hz) , 8.40 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 9.20 (1 H, d, J=0.95 Hz) , 9.33 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 236.95 (M+H) + .
Ejemplo 17 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-metil-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3 -tiazol-2 - il) but-3 - in-2 -ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-2-metil-lH-l, 3-benzo-diazol-l-il) irimidina-2 -amina : A una solución de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) -pirimidina-2 , 4 -diamina (300 mg, 1.07 mmol) en una mezcla de metanol (5 mi) y THF (20 mi) se le añaden el ortoacetato de trimetilo (2.02 mi, 0.02 moles) y el TsOH (0.02 mi, 0.11 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 40 min y se mantiene en reposo a t.amb. durante 3 días. Se le, ñade una solución acuosa saturada de NaHCC>3. Se extrae el producto con DCM (x 3) , se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (columna Isolute, MeOH al 1-2% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 2.67 (3 H, s) , 6.88 (1 H, d, J=5.20 Hz) , 7.13 (2 H, br . s.), 7.41 (1 H, dd, J=8.51, 1.89 Hz) , 7.58 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=1.89 Hz) , 8.48 (1 H, d, J=5.20 Hz) ; CL-EM: m/z = +303.9, 305.7 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-metil-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 20 sustituyendo la 4- (6-bromo-lH-1 , 3 -benzodiazol-1- il) irimidina-2 -amina por la 4- (6-bromo-2 -metil-lH-1 , 3-benzodiazol-l-il) pirimidina-2-amina en el paso 5: RM -H1 (500 MHz , DMSO) d 1.87 (3 H, s) , 2.67 (3 H, s) , 6.88 (1 H, d, J=5.20 Hz) , 7.00 (1 H, s) , 7.12 (1 H, br. s.), 7.29 (1 H, dd, J=8.28, 1.50Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.64 (1 H, d, J=0.79 Hz) , 7.67 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 8.48 (1 H, d, J=5.20 Hz) ; CL-EM: m/z= + 377.45 (M+H)+.
Ejemplo 18 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-ciclo-propil-lH-1, 3 -benzodiazol-6- il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in- (18-b) Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-2-ciclopropil-lH-l, 3-benzodiazol- 1- il ) pirimidina-2 -amina : A una solución de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) -pirimidina-2 , 4 -diamina (400 mg, 1.43 mmol) en DMF (4 mi) se le añaden el ciclopropanocarbaldehído (130 mg, 1.86 mmol) y el Oxone (527 mg, 0.86 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 días. Se diluye la mezcla con EtOAc (20 mi) y se lava con agua. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, de DCM al 100% a MeOH al 2% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado: RMN-H1 (500 MHz, MeOD) d 1.16 -1.24 (2 H, m) , 1.24 - 1.29 (2 H, m) , 2.32 - 2.48 (1 H, m) , 6.98 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.41 - 7.45 (1 H, m) , 7.47 - 7.52 (1 H, m) , 7.90 (1 H, d, J=1.89 Hz) , 8.51 (1 H, d, J=5.20 Hz) ; CL-EM (método B) : m/z=+ 330.0, 331.8 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-ciclopropil-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 14 sustituyendo la 4- (6- bromo-lH-1, 3 -benzodiazol-l-il) pirimidina-2 -amina por la 4- (6-bromo-2-cicloprop l-lH-l, 3 -benzodiazol- 1- il ) pirimidina-2 -amina en el paso 5: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 1.07 - 1.14 (2 H, m) , 1.14 - 1.21 (2 H, m) , 1.86 (3 H, s) , 2.30 - 2.40 (1 H, m) , 6.91 (1 H, d, J=5.04 Hz) , 7.02 (1 H, br . s . ) , 7.19 (2 H, br. s.), 7.23 - 7.30 (1 H, m) , 7.55(1 H, d, J=8.20 Hz), 7.61 - 7.65 (1 H, m) , 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 8.37 - 8.61 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +403.5 (M+H)+.
Ejemplo 19 Preparación del 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -2-ciclo-propil-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 25 sustituyendo el 2-(1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (1-1) por el 2-metilbut-3-in-2-ol (1-6) en el paso 2: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 1.08 - 1.15 (2 H, m) , 1.14 - 1.21 (2 H, m) , 1.47 (6 H, s) , 2.30 - 2.40 (1 H, m) , 5.42 (1 H, s) , 6.91 (1 H, d, J=5.20 Hz) , 7.17, (2 H, s) , 7.21 - 7.28 (1 H, m) , 7.54 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.60 -7.64 (1 H, m) , 8.51 (1 H, d, J=5.20 Hz) ; CL-EM: m/z = +334.5 (M+H) + .
Ejemplo 20 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (1, 3-tiazol-2-il)but-l-in-l-il] -2 , 3-dihidro-lH-l, 3-benzo-diazol-2 -ona Paso 1: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-2 , 3 -dihidro- 1H-1 , 3 -benzodiazol-2 -ona : A una solución de la 4 -N- ( 2 -amino- 5 -bromofeni 1 ) -pirimidina-2 , 4 -diamina (400 mg, 1.43 mmol) en DMF (4 mi) se le añade el N, N' -carbonildiimidazol (255 mg, 1.57 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche. Se le añade otra porción de ?,?'-carbonildiimidazol (69 mg, 0.43 mmol) y se continúa calentando a 80 °C durante 2 h más. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se suspende el sólido amarillo resultante en acetato de etilo y se filtra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 6.93 (2 H, br . s.), 7.00 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.31 (1 H, d, J=10.25 Hz), 7.45 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.25 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.58 (1 H, s ) ; CL-EM: m/z= + 306.0, 307.9 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -6- [3-hidroxi-3 - (l,3-tiazol-2-il) but-l-in-l-il] -2 , 3 -dihidro-1H- 1 , 3 -benzodiazol - 2 -on : A una solución de la 1- ( 2 -aminopirimidin-4 - il )- 6 -bromo-2 , 3 -dihidro- 1H- 1 , 3 -benzodiazol - 2 -ona (230 mg, 0.751 mmol) en EtOAc se le añade carbón (al 5% molar) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 20 min, se filtra y se concentra con vacío. En un tubo sellado se le añaden al residuo el 2 - ( 1 , 3 - 1iazol - 2 - il ) but - 3 - in- 2 -ol (230 mg, 1.50 mmol) , la piperidina (2 mi) , ¦ el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (43.4 mg, 0.038 mmol) y el yoduro de cobre (I) (14.3 mg, 0.075 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 75°C durante 18 h y se reparte entre EtOAc (15 mi) y agua (2 mi) . Se concentra la fase orgánica con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) d 1.90 (3 H, s), 6.92 (2 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J=8.04 Hz ) , 7.21 (1 H, dd, J=8.04, 1.42 Hz) , 7.40 (1 H , d, J=5.52 Hz), 7.68 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.77 (1 H, d, J=3.15 Hz), 8.26 - 8.36 (2 H, m) , 11,57 (1 H, br . s . ) ; CL-EM: m/z = +379.0 (M+H) + .
Ejemplo 21 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi -3 -metilbut- 1-in-l- il) -2 , 3 -dihidro- 1H-1 , 3 -benzodiazol-2 -ona Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 20 sustituyendo el 2-( 1 , 3 -tiazol-2 - il ) but-3 -in-2 -ol por el 2-metilbut-3-in-2-ol en el paso 2; RM -H1 (500 MHz , DMSO)- d 1.49 (6 H, s) , 5.39 (1 H, s) , 6.92 (2 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=8.04 Hz) , 7.18 (1 H, dd, J=8.04, 1.58 Hz) , 7.42 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 8.25 - 8.35 (2 H, m) , 11,54 (1 H, br . s . ) ; CL-EM: m/z = +310.4 (M+H)+.
Ejemplo 22 Se preparan los siguientes compuestos intermedios (de I-1 a 1-4) de la tabla 4 modificando los procedimientos descritos en WO 2009/158011.
Tabla 4 Ejemplo 23 Preparación del compuesto intermedio 2- (2-metoxibut-3- in-2-il) -1, 3-tiazol (1.5) : A una solución del 2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (1-1) (1.0 g, 6.33 mmol) en DMF (15 mi) enfriada a 0°C se le añade lentamente ;hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (0.30 g, 7.6 mmol) . Se agita a 0°C durante 20 min y se le añade el yoduro de metilo (0.47 mi, 7.6 mmol) . Se calienta la solución a t.amb. Se reparte la mezcla entre EtQAc (50 mi) y agua (20 mi) . Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash (columna Isolute, EtQAc al 20% en heptano) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo pálido: RMN-H1 (250 MHz, CDCl3) d 1.91 (3 H, s) , 2.78 (1 H, s) , 3.41 (3 H, s) , 7.35 (1 H, d, J=3.20 Hz) , 7.80 (1 H, d, J=3.20 Hz) ; CL-EM: m/z = +167,9 (M+H) + .
Ejemplo 24 Preparación del 2 - (4-metil-l , 3 -tiazol-2 -il ) but-3 -in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il)etan-l-oná A una solución del n-butil-litio (2.5 M en hexano, 14.4 mi) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade a -78°C una solución del 4-metil-l , 3-tiazol (3 g, 30.26 mmol) en éter (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 20 min. Se añade por goteo la N-metoxi-N-metilacetamida (3.4 g, 32.97 mmol) a la mezcla reaccionante durante 10 min. Se agita la solución resultante a -78 °C durante 2 h y se trata con bicarbonato sódico acuoso (20 mi) . Se extrae la solución resultante con éter (3 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5), obteniéndose 2.1 g (39%) de la 1- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) etan-l-ona en forma de aceite amarillo: RMN-H1 (300 Hz, CDC13) delta 7.25 (s, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) .
Paso 2: síntesis del 2 - (4-metil-l , 3 -tiazol-2 - il ) but-3-in-2-ol A una solución agitada de bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 30.6 mi, 15.30 mmol) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade lentamente a -20°C durante un período de 20 min una solución de la 1- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) etan-l-ona (1.8 g, 10.20 mmol, 80%) en tetrahidrof rano (10 mi). Se agita la solución resultante a 20-30°C durante 3 h y se trata con agua (20 mi) . Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo en bruto a través de una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/6), obteniéndose 0.5 g (26%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: CL-EM: m/z = + 168 (M+H)+. Ejemplo 25 Preparación del 2- (5-fluorpiridin-2 il ) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 2- (5-fluorpiridin-2-il) -4- (tri- metilsilil) but-3 -in-2-ol A una solución agitada de la 2-bromo-5-fluorpiridina (1.76 g, 10.00 mmol) en éter (20 mi) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo a -78°C una solución de s- butil-litio (1.3 M en hexano, 10 mi, 13.00 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 1 h y a la mezcla reaccionante se le añade por goteo y con agitación a -78°C la 4- (trimetilsilil) but-3 - in-2 -ona (1.54 g, 10.98 mmol). Se agita la solución resultante a -78°C durante 2 h y sé trata con una solución saturada de cloruro amónico (5 mi) y agua (10 mi) . Se extrae la solución resultante con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo en bruto a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) , obteniéndose 1 g (42%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo: CL-EM: m/z= +238 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 2- (5-fluorpiridin-2-il) but-3-in-2-ol Se agita a 50°C durante 2 h una solución del 2- (5-fluorpiridin-2-il) -4- (trimetilsilil)but-3-in-2-ol (1 g, 4.21 mmol) y fluoruro potásico (987 mg, 16.99 mmol) en metanol (10 mi) . Se diluye la solución resultante con acetato de etilo (20 mi) y se separa el material sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 600 mg (86%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo: CL-EM: m/z = + 166 (M+H)+.
Ejemplo 26 Preparación del 2- (1-metil-l, 2, 4 -triazol-3 - il ) but-3 - in- Paso 1: síntesis de la 1- (1-metil-l , 2 , 4-triazol-3-il ) etanona Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en Chem. Pharm. Bull. 41(7), 1226-1231, 1993 y Organic Syntheses, Col. vol . 6, p. 601, 1988; vol . 56, p. 72, 1977; RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) delta 2.66 (3 H, s) , 4.01 (3 H, s) , 8.11 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +125.90 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 2- (1-metil-l, 2 , 4-triazol-3-il) but-3-in-2-ol A una solución de bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 4.32 mi, 2.16 mmol) se le añade lentamente a 0°C la 1-(1-metil-l, 2 , 4-triazol-3-il) etanona (180 mg, 1.44 mmol) en THF (5 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 1.5 h más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (10 mi) y se eliminan las fases orgánicas con vacío. Se extrae el producto con EtOAc (x 2), se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna eluyendo con metanol del 2 al 10% en DCM se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.93 (3 H, s) , 2.62 (1 H, s) , 3.53 (1 H, s) , 3.93 (3 H, s) , 8.01 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 152.0 (M+H)+.
Ejemplo 27 Preparación del 7-etinil-5H, 6H-pirrolo [1, 2-a] imidazol-7- (27-c) Paso 1: síntesis del 5H, 6H, 7H-pirrolo [1, 2-a] imidazol-7-ol En atmósfera de N2, a una solución del imidazol (2 mi, 30.26 mmol) y ácido acético (0.12 mi, 2.12 mmol) en dioxano seco (20 mi) se le añade la acroleína (3.03 mi, 45.39 mmol) en 1 porción y se calienta la solución resultante a reflujo durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo amarillo-marrón por cromatografía de columna, (eluyendo con metanol al 25% en DCM) , obteniéndose el producto epigraf iado; RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 2.25 (1 H, ddt, J=13.06, 7.90, 3,94, 3,94 Hz), 2.70 - 2.87 (1 H, m) , 3.85 (1 H, ddd, J=10.72, 8.51, 4,26 Hz), 4.03 (1 H, ddd, J=10.72, 7.80, 6.23 Hz) , 4.86 (1 H, dd, J=7.09, 3.00 Hz) , 5.58 (1 H, br. s.), 6.94 (1 H, s) , 7.06 (1 H, d, J=0.95 Hz) ; CL-EM: m/z = + 124,9 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 5H, 6H-pirrolo [1 , 2-a] imidazol-7-ona A una solución del 5H, 6H, 7H-pirrolo [1, 2-a] imidazol-7-ol (7.1 g, 57.2 mmol) en DCM (70 mi) se le añade en porciones el Mn02 (34.8 g, 400.3 mmol). En atmósfera de N2 se agita la mezcla reaccionante vigorosamente a t.amb. durante 3 días. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava con DCM (200 mi) y EtOAc (200 mi) . Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (4.04 g, rendimiento = 58%); RMN-H1 (500 Hz, CDC13) delta 3.08 - 3.23 (2 H, m) , 4.39 (2 H, t, J=5.83 Hz) , 7.26 (1 H, s) , 7.56 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +122.9 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 7-etinil-5H, 6H-pirrolo [1, 2-a] -imidazol-7-ol A una solución del bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 14.6 mi, 7.3 mmol) se le añade lentamente a 0°C la 5H, 6H-pirrolo [1, 2-a] imidazol - 7 -ona (900 mg, 4.86 mmol) en THF (10ml) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (10 mi) y se eliminan las fases orgánicas con vacío. Se extrae el producto con EtOAc (10 mi x 2) , se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (Biotage) , eluyendo con metanol del 3 al 10% en DCM se prepara el producto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz, CDCI3) delta 2.55 (1 H, s) , 2.96 (1 H, ddd, J=13.24, 7.57, 4,26 Hz) , 3.03 - 3.12 (1 H, m) , 3.16 - 3.22 (1 H, m) , 4.01 (1 H, ddd, J=10.56, 8.12, 4,33 Hz) , 4.15 (1 H, ddd, J=10.52, 7.29, 6.62 Hz) , 6.84 (1 H, d, J=1.10 Hz) , 7.11 (1 H, d, J=0.79 Hz) ; CL-EM:m/z = + 136.9 (M+H)+.
Ejemplo 28 Preparación de la 3-etinil-3-hidroxi-l-metilpiperidin-2- Paso 1: síntesis del 3- (benciloxi) piridin-2-ol : Se le añade en porciones el piridina-2 , 3 -diol (38 g, 342.04 mmol) a una solución de hidróxido potásico (21 g, 374.26 mmol) en metanol (400 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 30°C. A la mezcla reaccionante se le añade por goteo con agitación a temperatura ambiente el bromuro de bencilo (64.4 g, 376.53 mmol). Se agita la solución resultante a 40 °C durante 5 h y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua (500 mi) y se extrae la mezcla con diclorometano (2 x 500 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por recristalización en etanol se prepara el compuesto epigrafiado (30 g, 43%) en forma de sólido blanco: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 11.60 (s, 1H) , 7.45-7.28 (m, 5H) , 6.96-6.89 (m, 2H) , 6.10-6.06 (m, 1H) , 5.01 (s, 2H) .
Paso 2: síntesis de la 3- (benciloxi) -1-metil-lH-piridin- 2 -ona : A una solución del 3- (benciloxi) piridin-2 -ol (25 g, 123.00 mmol) e hidróxido potásico (10 g, 178.22 mmol, 1.45 equiv. ) en sulfóxido de dimetilo (250 mi) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo y con agitación el yoduro de metilo (27 g, 190.14 mmol). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua (500 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 400 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 500 mi), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (25 g, 93%) en forma de aceite ligeramente marrón: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 7.44- 7.32 (m, 5H) , 7.29-7.27 (m, 1H) , 6.91-6.88 (m, 1H) , 6.12-6.09 (m, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 3.44 (s, 3H) .
Paso 3: síntesis de la 3-hidroxi-l-metil-lH-piridin- Se agita con 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h una mezcla de la 3- (benciloxi) -1-metil-lH-piridin-2 -ona (23 g, 106.85 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (2.3 g) en metanol (250 mi) . Se elimina el catalizador por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (12 g (90%) en forma de sólido púrpura: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.96 (s, 1H) , 7.15-7.13 (m, 1H) , 6.70-6.68 (m, 1H) , 6.07 (t, J = 7.0Hz, 1H) , 3.47 (s, 3H) .
Paso 4: síntesis de la 3 -hidroxi - l-metilpiperidin-2 -ona : En un reactor de presión y 250 mi de capacidad se agita en atmósfera de hidrógeno (10 bares) a 50 CC durante 48 h una mezcla de la 3-hidroxi-l-metil-lH-piridin-2-ona (11.5 g, 91.91 mmol) y Ru/Al203 (2.5 g) en metanol (120 mi). Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (11.3 g, 90%) en forma de aceite marrón: RMN-H1 (400 MHz, DMSO delta 3.85-3.82 (m, 1H) , 3.28-3.18 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 1.98-1,92 (m, 1H) , 1.87-1,81 (m, 1H) , 1.75-1.69 (m, 1H) , 1.64-1.55 (m, 1H) .
Paso 5: síntesis de la l-metilpiperidina-2 , 3-diona: A una solución de la 3-hidroxi-l-metilpiperidin-2-ona (1 g, 7.59 ramol) en acetona (50 mi) se le añade por goteo a temperatura ambiente el reactivo de Jones (2 mi) . Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 10 min. Se separa el material sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío a 30-40°C. Se disuelve el residuo en DCM (50 mi) , se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (220 mg, 11%) que se emplea de inmediato en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 6: síntesis de la 3-etinil-3-hidroxi-l-metil-piperidin-2 -ona : A una solución del bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en tetrahidrofurano, 4 mi, 2 mmol) mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo con agitación a -20 °C durante 1 min una solución de la l-metilpiperidina-2 , 3 -diona (220 mg, 0.87 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se trata con una solución saturada de cloruro amónico (1 mi) . Se diluye la mezcla con DCM (50 mi) , se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (de 0:1 a 1:0), obteniéndose el compuesto epigrafiado (40 mg, 30%) en forma de aceite marrón: RMN-H1 (400 MHz , CDC13) delta 4.23 (s, 1H) , 3.35-3.30 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.47 (s, 1H) , 2.35-2.16 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 2H) . CL-EM m/z = + 154 [M+H] + .
Ejemplo 29 Preparación del 2- (1, 3-oxazol-4-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- (1, 3-oxazol-4-il) etanona A una solución del bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en Et20, 8.86 mi, 26.58 mmol) se le añade lentamente una solución del 1 , 3 -oxazol-4-carbonitrilo (500 mg, 5.32 mmol) en Et20 anhidro (10 mi) . Después de la adición se agita la mezcla reaccionante a 40°C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade por goteo el metanol (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se filtra. Se recoge el líquido filtrado, se le añade gel de sílice (5 g) y se agita la mezcla' a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtra el gel de sílice y se reduce el volumen (se elimina el metanol) . Se le añaden EtOAc y agua, se extraen las fases orgánicas (se repite con CHC13 : isopropanol = 3:1), se lavan con agua, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (Biotage) (eluyendo con metanol del 2 al 8% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (250 MHz, CDC13) delta 2.56 (3 H, s) , 7.91 (1 H, d, J =0.7 Hz) , 8.25 (1 H, d, J= 0.9 Hz) ; CL-EM: m/z = + 112 (M+ H) + .
Paso 2: síntesis del 2- (1, 3-oxazol-4-il)but-3-in-2-ol A una solución del n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1.03 mi, 2.57 mmol) en THF (3 mi) se le añade por goteo a -78°C el etinil (trimetil) silano (0.34 mi, 2.38 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 10 minutos y se le añade la 1-(1,3-oxazol-4-il) etanona (220 mg, 1.98 mmol) en más THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante de -78°C a t.amb. durante 1 h. Se diluye la mezcla con agua y se eliminan los componentes volátiles. Se extrae el producto con EtOAc (2 x 15 mi) , se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con agua (2 x ,5 mi), se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (eluyendo con metanol del 2 al 13%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.85 (3 H, s) , 2.61 (1 H, s), 2.92 (1 H, s), 7.71 (1 H, s) , 7.87 (1 H, s) .
Ejemplo 30 Preparación y separación del 2- (pirimidin- - il) but-3 -in-2-ol (30-1) y el 2- (pirimidin-4-il) -4- (trimetilsilil)but-3-in-2-ol (30-2) (30-1) (30-2) A una solución del n-butil-litio (2,5 M en hexano, 2.1 mi, 5.32 mmol) en THF (3 mi) se le añade por goteo a -78°C el etinil (trimetil) silano (0.7 mi, 4.91 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 10 minutos y se le añade la 1- (pirimidin-4 - il ) etanona (0.5 g, 4.09 mmol) en más cantidad de THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante de -78"C a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con agua y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se extrae el producto con CHC13:IPA (proporción 2:1, 2 x 25 mi) . Se lava la fase orgánica con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) ; se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (Biotage) , eluyendo con EtOAc del 0 al 100% en heptano se prepara el 2- (pirimidin-4-il) -4- (trimetilsilil) but-3-in-2-ol ; RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 0.19 (9 H, s) , 1.78 (3 H, s) , 4.65 (1 H, s) , 7.65 (1 H, dd, J=5.20, 1.10 Hz) , 8.79 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 9.20 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 221 (M+H) + ; y 2 - (pirimidin-4-il)but-3-in-2-ol; RMN-H1 (500 MHz , CDCl3) delta 1.79 (3 H, s) , 2.62 (1 H, s) , 4.99 (1 H, s) , 7.67 (1 H, dd, J=5.28, 0.87 Hz) , 8.77 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 9.19 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 148.95 (M+H)+.
Ejemplo 31 Preparación del 7-etinil-5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol A una solución del n-butil-litio (2.5 M en hexano, 19.5 mi, 48.75 mmol) en THF (15 mi) se le añade por goteo a -78°C el etinil (trimetil) silano (6.41 mi, 45.06 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 20 minutos y se le añade una solución de la 5 , 6-dihidro-7H-ciclopenta [b] -piridin-7-ona (5 g, 7.51 mmol) en THF (25 mi). Se agita la mezcla reaccionante de -78 °C a t.amb. durante 4 h. Se diluye la mezcla con agua y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se extrae el producto con CHC13 : IPA (proporción 2:1, 3 x 30 mi) y se lava la fase orgánica con agua (30 mi) y salmuera (30 mi); se seca con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Mediante purificación por cromatografía de columna (Biotage) , eluyendo con MeOH del 0 al 5% DCM y posterior purificación por cromatografía de columna con EtOAc al 30% en heptanos se prepara el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz , CDC13) 2.49 (1 H, ddd, J=13.44, 8.24, 6.07 Hz) , 2.63 - 2.76 (2 H, m) , 2.90 - 3.02 (1 H, m) , 3.03 - 3.13 (1 H, m) , 3.42 (1 H, s) , 7.22 (1 H, dd, J=7.57, 4.89 Hz) , 7.62 (1 H, d, J=7.57 Hz) , 8.51 (1 H, d, J=4.73 Hz) ; CL-EM: m/z ~ + 159.9 (M+H)+.
Ejemplo 32 Preparación del 2- (piridin-2-il) but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado aplicando el método descrito para la preparación del 7-etinil-5H, 6H-ciclopenta [b] -piridin-7-ol mediante la sustitución de la 5,6-dihidro-7H-ciclopenta [b] iridin-7-ona por la 2-acetilpiridina; RM -H1 (500 MHz , CDC13) delta 1.80 (3 H, s) , 2.55 (1 H, s) , 5.50 (1 H, s) , 7.20 - 7.32 (1 H, m) , 7.62 (1 H, d, J=7.88 Hz) , 7.78 (1 H, td, J=7.72, 1.58 Hz) , 8.54 (1 H, d, J=4.73 Hz) ; CL-EM: m/z = + 147.9 (M+H) + .
Ejemplo 33 Preparación del 2- (5-metilpirazin-2-il)but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado aplicando el método descrito para la preparación del 7-etinil-5H, 6H-ciclopenta [b] -piridin-7-ol mediante la sustitución de la 5,6-dihidro-7H-ciclopenta [b] iridin-7-ona por la 1- (5-metilpirazin-2-il) -etanona; RM -H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.65 (3 H, s) , 2.45 (3 H, s) , 4.32 (1 H, s) , 8.22 (1 H, s) , 8.77(1 H, s) ; CL-EM: m/z = +162.9 (M+H) + .
Ejemplo 34 Preparación del 2-etinilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol Paso 1: síntesis del 2- ( (trimetilsilil) etinil) biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol Se trata a -78 °C durante unos 30 min la biciclo- [2.2.1] heptan-2-ona (1.1 g, 10 mmol) en THF con n-BuLi (6 mi, 2.5 en n-hexano) . Se le añade el etiniltrimetilsilano (1.1 g, 11 mmol) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice se prepara el compuesto epigrafiado (1.6 g) ,· RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 0.16 (s, 9H) , 1.15 - 1. 44 (m, 4H) , 1.64 - 1.67 (m, 1H) , 1.88 - 1.93 (m, 2H) , 2.07 - 2.22 (m, 3H) , 3.94 (s, 1H) .
Paso 2: síntesis del 2-etinilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol Se disuelve el 2 -( (trimetilsilil) etinil ) biciclo- [2.2.1] heptan-2-ol (700 mg, 5.1 mmol) en THF (25 mi) y se trata a 0°C durante 30 min con TBAF (2.7 g, 10.2 mmol). Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice se prepara el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 1.15 - 1. 44 (m, 4H) , 1.64 - 1.67 (m, 1H) , 1.88 - 1.93 (m, 2H) , 2.07 - 2.22 (m, 3H) , 3.25 (s, 1H) .
Ejemplo 35 Preparación del 3-etiniltetrahidro-2H-piran-3-ol Paso 1: síntesis del 3- ( (trimetilsilil) etinil) tetra- hidro-2H-piran-3 -ol Se trata a -78°C durante unos 30 min una solución de la dihidro-2H-piran-3 (4H) -ona (200 mg, 2 mmol) en THF con n-BuLi (2 mi) .
Se le añade el etiniltrimetilsilano (300 mg, 3 mmol) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice se prepara el compuesto epigrafiado (200 mg, 50%) ; RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 0.15 (s, 9H) , 1.52 - 1.55 (m, 1H) , 1.62 - 1.67 (m, 1H) , 1.80 - 1.88 (m, 1H) , 3.23-3.26 (m, 1H) , 3.37 - 3.44 (m, 1H) , 3.49 - 3.56 (m, 2H) , 5.52 (s, 1H) .
Paso 2: síntesis del 3-etiniltetrahidro-2H-piran-3-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 34, sustituyendo el 2-( (trimetil-silil) etinil) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol por el 3-( (trimetilsilil) etinil) tetrahidro-2H-piran-3-ol en el paso 2.
Ejemplo 36 Preparación del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-etinil-ciclobutanol (36-dl) y el 1- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -prop-2-in-l-ol (36-d2) Paso 1: síntesis del 3 -hidroximetil-ciclobutanol (36-a) A una solución del ácido 3 -oxo-ciclobutanocarboxílico (5.0 g, 44 mmol) en t et rahidrofurano (50 mi) se le añade lentamente a -78°C el BH3S(CH3)2 (5.9 mi,. 14.7 mmol) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con metanol y se purifica por cromatografía flash (columna I solute ) .
Eluyendo con metanol al 5% en DCM se prepara el compuesto epigraf iado ; (3.4 g, 76%) .
Paso 2: síntesis del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclobutanol (36-bl) y el [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -metanol (36-b2) (36-b2) A una solución del 3-hidroximetil-ciclobutanol (0.4 g, 4 mmol) en DCM (20 mi) se le añade la trietilamina (1.2 g, 12 mmol) y el tert-butil-cloro-dimetil-silano (1.2 g, 8 mmol). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua (x 3) y se concentran las fases orgánicas con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash, obteniéndose una mezcla del 3 - (tert-butilo-dimetilo-silaniloximetil) ciclobutanol y el [3- (tert-butilo-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -metanol (0.6 g, 69%).
Paso 3: síntesis de la 3- (tert-butil-dimetil-silanil-oximetil) -ciclobutanona (36-cl) y el 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutanocarbaldehído (36-c2) A una mezcla del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclobutanol (36-bl) y el [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -metanol (36-b2) (0.5 g, 2.31 mmol) en DCM (10 mi) se le añade el reactivo Dess-Martin (1.47 g, 3.5 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se lava con agua. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (columna Isolute) , eluyendo con éter de petróleo al 5% en EtOAc y se prepara una mezcla de la 3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclo-butanona (36-cl) y el 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutanocarbaldehído (36-c2) , (0.44 g, 89%).
Paso 4: síntesis del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -1-etinil-ciclobutanol (36-dl) y el 1- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -prop-2-in-l-ol (36-d2) A una mezcla de la 3 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclobutanona (36-cl) y el 3 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutanocarbaldehído (36-c2) (0.44 g, 2.2 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añade a -78°C el bromuro de etinil -magnesio (6.7 mi, 3.3 mmol) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 5 h y se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se extrae el producto con DCM, se secan las fases orgánicas (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose una mezcla del 3-(tert-butil-dimetilo-silaniloximetil) -1-etinil-ciclobutanol y el 1- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -prop-2-in-l-ol (0.41 g, 78%) .
Ejemplo 37 Preparación del tert-butil- (2 , 2-dimetil-but-3-iniloxi) -dimetil-silano Paso 1: síntesis del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -dimetil-propan-l-ol A una solución del 2 , 2 -dimetil-propano-1 , 3 -diol (5.0 g, 48 mmol) en DCM (20 mi) se le añade la trietilamina (14.6 g, 144.3 mmol) y el tert-butil-cloro-dimetil-silano (7.2 g, 48.1 mmol) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua (x 3) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6.1 g, 58%): RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) delta 0.04 (s, 6H) , 0.86 (s, 6H) , 0.87 (s, 9H) , 2.94 (s, 1H) , 3.43 (s, 4H) .
Paso 2: síntesis del 3 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 2-dimetil-propionaldehído A una solución del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2-dimetil-propan-l-ol (3.0 g, 13.8 mmol) en DCM (30 mi) se le añade el reactivo de Dess- artin (8.6 g, 20.6 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 100:1) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.6 g, 54%) : RMN-H1 (CDC13/ 400 MHz) delta 0.05 (s, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 1.17 (s, 6H) , 3.59 (s, 2H) .
Paso 3: síntesis del tert-butil- (2 , 2-dimetil-but-3-iniloxi) -dimetil-silano A una solución del 3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2, 2-dimetil-propionaldehído (0.84 g, 3.9 mmol) en metanol (20 mi) se le añaden el (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo (0.9 g, 4.7 mmol) y el ?2a¾ (1.1 g, 7.8 mmol). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche y se lava la mezcla reaccionante con agua. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (eluyendo con: éter de petróleo : EtOAc = 100:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.17 g, 21%); RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) delta 0.05 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 1.19 (s, 6H), 2.06 (s, 1H) , 3.45 (s, 2H) .
Ejemplo 38 Preparación del tert-butil- (1-etinil-ciclopentilmetoxi) -dimetilsilano Paso 1: síntesis del [1- (tert-butil-dimetil-silanilóxi-metil) -ciclopentil] -metanol (38-a) Se disuelve el (1-hidroximetil-ciclopentil) -metanol (1.0 g, 7.7 mmol) en DCM (30 mi) y se le añaden la TEA (1.15 g, 7.7 mmol) y el DMAP (0.14 g, 1.15 mmol). Se le añade en porciones el TBSC1 (1.17 g, 11.5 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc . Se concentra la fase orgánica y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de gel: de sílice (eluyendo con hexanos :EtOAc = 10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1.1 g, rendimiento = 59%): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H) , 1.28 - 1.31 (m, 4H) , 1.46 - 1.50 (m, 4H) , 3.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H) .
Paso 2: síntesis del 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclopentanocarbaldehído Se disuelve el [1- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclopentil] -metanol (1.1 g, 4.51 mmol) en DCM (30 mi) y se le añade en porciones el reactivo Dess-Martin (3.82 g, 9.0 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (eluyendo con hexanos : EtOAc = 10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.75 g, 64%) : RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 0.00 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H) , 1.28 - 1.31 (m, 4H) , 1.46 -1.50 (m, 4H) , 3.76 (s, 2H) , 9.54 (s, 1H) .
Paso 3: síntesis del (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo Se disuelve a 0°C el (2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo (20 g, 0.12 moles) en tolueno (500 mi) y se le añade en porciones el NaH (4.8 g, 0.12 moles) . Una vez ha finalizado el desprendimiento de gas se le añade por goteo una solución de la 4-metil-bencenosulfonil-azida (21.4 g, 1.1 moles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluye la mezcla con hexanos, se filtra a través de un lecho de Celite y se enjuaga con TMBE. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado (16 g, 70%): R N-H1 (400 MHz , DMSO) delta 2.22 (s, 3 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.79 (s, 3 H) .
Paso 4: síntesis del tert-butil- (1-etinil-ciclopentil-metoxi) -dimetilsilano A una mezcla del 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclopentanocarbaldehído (750 mg, 3.1 mmol) en metanol (20 mi) se le añaden el K2C03 (855 mg, 6.2 mmol) y después por goteo el (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo (714 mg, 3.6 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se diluye con TMBE y se lava con NaHC03. Se extrae el producto con EtOAc, se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado (400 mg, 54.2%): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 0.00 (s, 6 H) , 0.83 (s, 9 H) , 1.53 - 1.64 (m, 8 H) , 2.82 (s, 1 H) , 3.44 (s, 2 H) .
Ejemplo 39 Preparación del 2-metil-l- (lH-pirazol-l-il) but-3-in-2-ol (39-b) Paso 1: síntesis de la 1- (lH-pirazol-l-il) ropan-2-ona Se disuelve el lH-pirazol (1.0 g, 15 mmol) en cloroacetona (3.0 g, 32 mmol) y se calienta a 90°C durante 10 h. Por purificación a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con hexanos:DCM = 1:1 se prepara el compuesto epigrafiado (700 mg) : RMN-H1 (400 MHz DMSO) delta 2.05 (s, 3H) , 5.09 (s, 2H) , 6.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 0.4, 2,0 Hz, 1H) .
Paso 2: síntesis del 2-metil-l- (lH-pirazol-l-il)but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 22 (T4-I19) , sustituyendo la oxetan-3-ona por la 1- (lH-pirazol-1-il) propan-2-ona (39-a) . Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice se prepara el 2-metil-1- (lH-pirazol-l-il)but-3-in-2-ol (rendimiento = 28 %) .
Ejemplo 40 Preparación del 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil -but-3 - in-2 -ol Se disuelve la 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -propan- 2-ona (500 mg, 2.6 mmol) en THF (20 mi) y se trata con bromuro de etinilmagnesio (0.5 M, 8 mi) durante 10 h. Se extrae la solución con EtOAc, se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (380 mg, 68.3 %) : RM -H1 (400 MHz DMSO) delta 0.10 (s, 6 H) , 0.92 (s, 9 H) , 1.40 (s, 3 H) , 2.74 (s, 1 H) , 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H) .
Ejemplo 41 Preparación del 2- [5- (hidroximetil) isoxazol-3-il] but-3-in-2-ol En atmósfera de N2, a una solución del bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 99 mi, 49.0 mmol) se le añade a 0°C durante 20 minutos una solución de la 1- [5- (hidroximetil) isoxazol -3-il] etanona (obtenida con arreglo a Synthesis 20, 3541, 2005) (4.10 g, 29.0 mmol) en THF seco (25 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1.5 h, se trata por goteo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mi) y se concentra con vacío. Se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc (100 mi) , se elimina la fase acuosa, se diluye con agua para disolver todos los sólidos suspendidos y se lava con EtOAc (100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de jarabe de color rojo-marrón: RM -H1 (500 MHz , CDCI3) delta 1.88 (3 H, s) , 2.67 (1 H, s) , 4.77 (2 H, s) , 6.39 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 167.9 (M+H) + . Este compuesto que tiene una pureza = 88% UV según el análisis CL-EM, se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 42 Preparación del 2- [5- (fluormetil) isoxazol-3-il] but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 4-metilbencenosulfonato de [3-(2-hidroxibut-3 - in-2 -il) isoxazol-5- il] metilo : En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2- [5- (hidroximetil) isoxazol-3-il] but-3-in-2-ol (500 mg, 2.99 mmol) en DCM (5 mi) se le añaden a 0°C la trietilamina (333 mg, 3.29 mmol) y el cloruro de p-toluenosulfonilo (627 mg, 3.29 mmol) en una porción. Después de calentar a t.amb. durante 3 h se diluye la mezcla reaccionante con DCM (10 mi) y se lava con salmuera (5 mi) . Se seca el extracto orgánico (Na2S04) , se filtra y se adsorbe el líquido filtrado a través de gel de sílice con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc de polaridad creciente) se prepara el compuesto ep.igrafiado en forma de aceite incoloro: RM -H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.84 (3 H, s) , 2.26 (3 H, s) , 2.66 (1 H, s) , 2.86 (1 H, br. s) , 5.14 (2 H, s) , 6.41 (1 H, s) , 7.36 (2 H, d, J=8.1 Hz) , 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz) ; CL-EM: m/z = + 321.9 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 2- [5- (fluormetil) isoxazol-3-il] -but-3-in-2-ol A una solución del 4-metilbencenosulfonato de [3- (2-hidroxibut-3-in-2-il) isoxazol-5-il] metilo (259 mg, 0.81 mmol) en acetonitrilo seco (10 mi) se le añaden el fluoruro potásico (94 mg, 1.61 mmol) y Kryptopfix® 222 (606 mg, 1.61 mmol) . Después de agitar rápidamente a t.amb. durante 5 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc (40 mi) y agua (2 x 40 mi) . Se lava el extracto orgánico con salmuera (30 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se adsorbe el líquido filtrado a través de gel de sílice con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc de polaridad creciente) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.91 (3 H, s) , 2.69 (1 H, s) , 2.86 (1 H, s) , 5.42 (1 H, d, J = 47.3 Hz) , 6.55 (1 H, d, J = 2.8 Hz) ; RM -F19 - desacoplado (235 MHz, CDC13) delta -218.8 (s) ; CL-EM : m/z = + 169.9 (M+H)+.
Ejemplo 43 Preparación de la 2-hidroxi-N,N, 2-trimetilbut-3-inamida Paso 1: síntesis de la N,N-dimetil-2-oxopropanamida : En atmósfera de nitrógeno a una solución de cloruro de piruvoílo (3.28 g, 30,80 mmol) en DCM seco (25 mi) se le añaden por goteo a 0°C durante 10 min una solución pre-mezclada de dimetilamina (18 mi de una solución 2 M en THF, 36,00 mmol) y la trietilamina (5.0 mi, 35.94 mmol). Después de 1 h a esta temperatura se diluye la mezcla reaccionante con DCM (50 mi), se lava con ácido clorhídrico (3 x 20 mi, HCl acuoso 1.0 M) , salmuera (20 mi) y se seca (Na2S04) . Después de la filtración se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite marrón-anaranjado: RMN-H1 (500 MHz , CDCl3) delta 2.44 (3 H, s), 3.00 (3 H, s) , 3.03 (3 H, s). Este compuesto, con una pureza estimada de + del 90% según el análisis RMN-H1, se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis de la 2 -hidroxi-N, , 2-trimetilbut-3-inamida: En atmósfera de nitrógeno a una solución de la N,N-dimetil-2-oxopropanamida (413 mg, 3.59 mmol) en THF seco (10 mi) se le añade por goteo a 0°C durante 10 minutos el bromuro de etinilmagnesio (10 mi de una solución 0.5 M en THF, 5.00 mmol) . Después de calentar a t.amb. durante 1 h se le añade agua por goteo hasta que cesa el desprendimiento de gas y se concentra la suspensión resultante con vacío. Se suspende el residuo en DCM (50 mi) , se somete a ultrasonidos durante 5 min y se filtra la mezcla. Después de suspender otra vez la torta del filtro en agua (10 mi) , se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrae de nuevo la solución brumosa resultante con DCM (30 mi) . Se reúnen el extracto de DCM con el líquido filtrado de DCM, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite marrón: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.68 (3 H, s) , 2.64 (1 H, s) , 3.08 (3 H, s) , 3.31 (3 H, s) , 5.25 (1 H, br . s) ; CL-EM: m/z = + 141.95 (M+H) + .
Ejemplo 44 Preparación del 2- [5- (metoximetil) isoxazol-3-il] but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- [5- (metoximetil) isoxazol 1] etanona : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 1- [5-(hidroximetil) -1 , 2-oxazol-3-il] etanona (1.00 g, 7.09 mmol) en THF seco (20 mi) se le añaden el carbonato de cesio (2.31 g, 7.09 mmol) y el yoduro de metilo (5.03 g, 35.43 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 60 °C durante 16 h, se enfría a t.amb. y se eliminan los sólidos por filtración. Se trata de nuevo el líquido filtrado con más cantidad de carbonato de cesio (4.31 g, 13,23 mmol) y de yoduro de metilo (9.59 g, 67.58 mmol) y se calienta a 60°C durante 34 h. Después de enfriar a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante, se concentra con vacío y se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc (50 mi) . Se lava la solución de EtOAc con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) , se seca (Na2S04) y se filtra. Una vez concentrado con vacío el líquido filtrado, se purifica el aceite residual por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc de 95:5 a 50:50), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 2.66 (3 H, s) , 3.44 (3 H, s), 4.59 (2 H, s) , 6.64 (1 H, s) .
Paso 2: síntesis del 2- [5- (metoximetil ) isoxazol-3 - il] -but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 1- [5-(metoximetil) isoxazol-3-il] etanona (220 mg, 1.42 mmol) en THF seco (4 mi) se le añade por goteo a 0°C durante 5 min el bromuro de etinilmagnesio (4.4 mi de una solución 0.5 M en THF, 2.20 mmol). Pasada 1.5 h a esta temperatura se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante con agua (0.2 mi) y se concentra la suspensión resultante con vacío. Se suspende el jarabe residual en agua (5 mi) , se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico acuoso 5 M durante 5 min y se le añade una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH sea de -7.5. Después extraer la solución acuosa básica con EtOAc (2 x 100 mi) se reúnen los extractos de EtQAc, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite de color' marrón pálido: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.89 (3 H, s) , 2.66 (1 H, s) , 3.02 (1 H, br. s), 3.45 (3 H, s) , 4.55 (2 H, s) , 6.39 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 181.95 (M+H)+.
Ejemplos 45 (i) y 45 (ii) Preparación del (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 45 (i)] y el (2S) -2- (5-metil-l , 2-oxazol-3-il) -but-3-in-2-ol [ejemplo 45 (ii)] 45 (i) 45 (ii) Paso 1: síntesis de la 1- (5-metilisoxazol-3-il) etanona Se genera el nitrito de etilo gaseoso "in situ" mediante la adición por goteo de una solución de nitrito sódico (100 g, 1.44 moles) en 50 mi de etanol y 400 mi de agua a una solución de 50 mi de ácido sulfúrico concentrado en 50 mi de etanol y 400 mi de agua en un único matraz de reacción. Se hace burbujear el nitrito de etilo gaseoso generado a través de otro matraz de reacción que contiene una mezcla de la hexano-2 , 5-diona (80 g, 700.88 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) . Se agita la solución resultante a 50°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con éter (600 mi) y se lava con una solución saturada de carbonato sódico (2 x 500 mi) y salmuera (500 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por destilación a presión reducida (12 rara de Hg) y se recoge la fracción que tiene el punto de ebullición de 70 °C, obteniéndose 61 g (69%) del compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro: RMN-H1 (300 MHz, CDC13) delta 6.36 (s, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
Paso 2: síntesis del 2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol A una solución agitada del bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 50 mi, 25 mrnol) mantenida en atmósfera de nitrógeno por debajo de 0°C se le añade por goteo durante 5 min una solución de la 1 - ( 5 -met i 1 - 1 , 2 - oxazol - 3 - i 1 ) etan - 1 - ona (2.5 g, 19.98 mrnol) en tetrahidrofurano (20 mi) . Se calienta la solución resultante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de cloruro amónico (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (200 mi), se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (de 0:1 a 1:4), de este modo se prepara el compuesto epigrafiado (2.3 g, 75%) en forma de aceite incoloro: RMN-H1 (300 MHz , CDCl3) delta 6,12 (s, 1H) , 3.47 (s, 1H) , 2.63 (s, 1H) , 2.42 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) .
Paso 3: separación quiral del (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol y el (2S) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) ut-3-in-2-ol Se separa la mezcla racémica de (45-b) a través de una columna preparativa quiral por el método descrito en WO 2009/158011, obteniéndose el (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol y el (2S) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol .
Ejemplos 46 (i) y 46 (ii) Preparación del (2R) -2 - ( 1 , 3 -tiazol-2 -il ) but-3 -in-2 -ol [ejemplo 46 (i)] y el (2S) -2- (1 , 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 46 (ii)] 46 (i) 46 (ii) Paso 1: separación quiral del (2R) -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol y el (2S) -2 - ( 1 , 3 - tiazol-2 -il) but-3 - in-2 -ol Se separa la mezcla racémica a través de una columna quiral preparativa por el método descrito en O 2009/158011, obteniéndose el (2R) -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol y (2S)-2 - (1, 3- tiazol-2 - il ) but-3 - in-2 - ol .
Ejemplo 47 Preparación del (2R) -2 - (5 -metil-1 , 2 , 4-oxadiazol -3 -il)büt-3-in-2-ol [ejemplo 47 (i)] y el (2S) -2- (5-metil-l, 2 , -oxa-diazol-3-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 47 (ii)] [ejemplo 47 (i)] [ejemplo 47 (ii)] Paso 1: síntesis de la 1- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-iljetanona (47-a) Se agita a reflujo durante 16 h una mezcla de acetonitrilo (8.1 1), acetona (522.0 g, 9.0 moles) y nitrato de c hierro (III) (727.2 g, 1.8 moles) . Se filtra la suspensión a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con DCM. Se reúnen los líquidos filtrados y se concentran a sequedad. Se destila el residuo a 80-110°C a 13 mm de Hg, obteniéndose 80 g del producto en bruto. Por cromatografía de columna flash con DCM y posterior redestilación a 100-109°C a 13 mm de Hg se prepara el compuesto epigrafiado (54 g, 8 %) ; RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : delta 2.63 (s, 6H) ; CL-EM: m/z = + 126 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -but-3-in-2-ol A una solución del bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 800 mi, 400 mmol) se le añade lentamente a 0°C la 1- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etanona (33.5 g, 266 mmol) en THF (533 mi). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. Una vez tratada con una solución saturada de NH4CI (750 mi) a 0°C se elimina el THF con vacío y se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo (600 mi x 2) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con Na2S0, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón oscuro. Se purifica el aceite marrón oscuro por cromatografía de columna a través de gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexanos, obteniéndose el compuesto epigrafiado (36 g, 89 %) , R N-H1 (CDCl3, 400 MHz) : delta 3.93 (s, 1H) , 2.63 (s, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) .
Paso 3: separación quiral del (2R) -2- (5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol [ejemplo 47 (i)] y el (2S) -2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol [ejemplo 47 (ii) ] [ejemplo 47 (i)] [ejemplo 47 (ii)] Se separa la mezcla racémica del 2 - ( 5 -metil-1 , 2 , 4 -oxa-diazol-3-il) but-3-in-2-ol (161 g) por SFC preparativa aplicando las siguientes condiciones, obteniéndose el primer compuesto eluido, compuesto del [ejemplo 47 (i)] (51.3 g, pureza quiral > 95%) y el segundo compuesto quiral, compuesto del [ejemplo 47 (ii)] (54.1 g, pureza quiral >95%) . Condiciones de separación: instrumento: Thar 200 preparative SFC; columna: ChiralCel OZ-H, 250x30 mm de diámetro interior, fase móvil: A para el C02 y B para el IPA; gradiente: B 10%; caudal: 100 ml/min; contrapresión: 100 bares; temperatura de la columna: 38 °C; longitud de onda: 210 nm; duración del ciclo: 2 min; preparación de la muestra: se disuelve el compuesto en metanol a ~ 50 mg/ml; inyección: 1 mi por inyección.
Ejemplo 48 Preparación del (2R) -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 48 (ii)] y el (2S) -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 48 (i) ] Ejemplo 48 (i) Ejemplo 48 (ii) Paso 1: síntesis del 2 - (pirimidin-2- il) but-3 - in-2 -ol En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a temperatura ambiente y con agitación una solución de la 1-(pirimidin-2-il) etan-l-ona (2.5 g, 20.47 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi) a una solución de bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en tetrahidrofurano, 60 mi, 30 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 mi) . Se extrae la solución resultante con acetato de etilo (2 x 300 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (300 mi) , se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (de 0:1 a 1:1) y se prepara el 2 - (pirimidin- 2 - il ) but - 3 -in-2-ol (1.5 g, 50%) en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (400 MHz , CDC13) delta 8.82 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H) , 5.1 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.93 (s, 3H) ; CL-EM: m/z= 149 (M+H)+.
Separación quiral del (2R) -2- (pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol [ejemplo 48 (ii)] y el (2S) -2- (pirimidin-2 - il) but-3 -in-2 -ol [ejemplo 48 (i)] Se separa la mezcla racémica del 2 - (pi rimidin- 2 -i 1 ) but - 3 - in- 2 - ol por SFC preparativa empleando las siguientes condiciones, obteniéndose el primer compuesto eluido, el ( 2 S ) - 2 - ( i imidin - 2 - i 1 ) but - 3 - in-2-ol del ejemplo 48 (i) y el segundo compuesto quiral, el ( 2R) - 2 - (pi rimidin - 2 - i 1 ) but - 3 - in - 2 - ol [ejemplo 48 (ii)] . Condiciones de separación: columna: Chiralpak IC, 3 x 25 era, columna 5 µp?; fase móvil A: C02; fase móvil B: isopropanol (NH40H al 0.1%); condición isocrática: 90% de A / 10% de B; caudal: 200 ml/min; UV : 254 nm; contrapresión: 120 bares; temp. : 40 grados C.
Ejemplo 49 Se preparan los compuestos de la tabla 5 por el procedimiento descrito en el ejemplo 5 por reacción de la 4 - ( 6 -bromo - 3 -me t i 1 - 1H- indazol - 1 - il ) pirimidin- 2 - amina con los compuestos intermedios but - 3 - in - 2 - ol apropiados .
Tabla 5 Ejemplo 50 Preparación del 4- [1- (2-aminopiritnidin-4-il) -lH-indazol-6-il] -2- (lH-pirazol-4-il)b t-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2 (paso 2-b) por reacción de la 4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) pirimidina-2-amina con el 2- (lH-pirazol-4-il) but-3-in-2-ol . Se lleva a cabo la reacción a 75 °C durante 1 h: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.81 (3 H, s) , 5.95 (1 H, br. s.), 6.93 - 7.17 (3 H, m) , 7.38 (1 H, d, J=9.30 Hz), 7.70 (2 H, br . s.), 7.88 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.31 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.49 (1 H, s) , 8.91 (1 H, s) , 12,71 (1 H, br. s . ) ; CL-EM: m/z= +346.50 (M+H)+.
Ejemplo 51 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3 -metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-oxazol-4-il)but-3-in-2-ol (51-b) Paso 1: síntesis de la 4- (6-yodo-3-metilindazol-l-il) -pirimidina-2 -amina : Se hace burbujear nitrógeno a través de un tubo de presión que contiene el yoduro de cobre (I) (37.57 mg, 0.20 mmol) , el yoduro sódico (591.42 mg, 3.95 mmol) y la 4 - ( 6 -bromo- 3 -metil - 1H- indazol - 1 - il ) pirimidina-2 -amina (600 mg, 1.97 mmol) y se le añaden el 1,4-dioxano, la DMF (3 mi cada uno) y la N, ' -dimetiletano- 1 , 2 -diamina (0.021 mi, 0.20 mmol) . Se sella el recipiente y se agita a 115°C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua-hielo (15 mi) y se extrae con DCM (2 x 20 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (eluyente: de MeOH al 2% en DCM a MeOH al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado ; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 7.02 (3 H, dd, J=5.5, 3,1 Hz), 7.73 -7.53 (2 H, m) , 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.25 (1 H, s ) ; CL-EM: m/z = +351.90 (M+H)+. Este compuesto tiene una pureza del 79% según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-oxazol-4-il) but-3-in-2-ol : En un vial se introducen la 4- (6-yodo-3-metilindazol-l-il) irimidina-2-amina (150 mg, 0.43 mmol) , la piperidiná (1.5 mi), el tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (49.36 mg, 0.04 mmol), el yoduro de cobre (I) (8.14 mg, 0.04 mmol) y el 2-(1, 3-oxazol-4-il) ut-3-in-2-ol (87.87 mg, 0.64 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 20 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade DCM (5 mi) y se concentra la mezcla con vacío. Se repite este proceso dos veces. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (Biotage, gradiente de DCMrmetanol de 98:2 a 88:12). Se sigue purificando por cromatografía de columna flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.81 (3 H, s) , 2.58 (3 H, s) , 6.26 (1 H, s) , 6.99 (2 H, s) , 7.04 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.39 (1 H, dd, J=8.2, 1 1 1 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 8.13 (1 H, s) , 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.36 (1 H, s) , 8.87 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +361.05 (M+H)+.
Ejemplo 52 Se preparan los compuestos de la tabla 6 por el procedimiento descrito en el ejemplo 51 (paso 2) por reacción de la 4 - (6 -yodo-3 -metilindazol- 1- il) pirimidin-2-amina con el but-3-in-2-ol [apropiado] .
Tabla 6 Ejemplo 53 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil- indazol-6-il] -2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) but-3-in-2-ol (53-c) Paso 1: síntesis de la 4- {3-metil-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] indazol-1-il jpirimidina-2 -amina : En un tubo de presión se introducen la 4 - ( 6 -bromo- 3 -metilindazol-l-il)pirimidina-2-amina (0.5 g, 1.64 mmol) , la piperidina (3.5 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (113.98 mg, 0.1 mmol), el yoduro de cobre (I) (18.79 mg, 0.1 mmol) y el etinil (trimetil ) silano (0.47 mi, 3.29 mmol). Se purga la mezcla con nitrógeno durante 2 minutos y se agita a 65 °C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se repite la concentración (x 2) . Se purifica la mezcla por cromatografía de columna (Biotage, gradiente de MeOH del 3 al 8% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de sólido blanco (116 mg) : RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 0.28 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 7.03 (3 H, d, J=5.5), 7.38 (1 H, d, J=8.2), 7.84 (1 H, d, J=8.2), 8.26 (1 H, d, J=5.5), 8.90 (1 H, s); CL-EM: m/z = +322,50 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- (6-etinil-3-metilindazol-l-il) irimidina-2 -amina : A una solución de la 4- {3-metil-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] indazol-l-il}pirimidina-2-amina (600 mg, 1.87 mmol) en THF (15 mi) se le añade el TBAF (2.24 mi de una solución 1 en THF, 2.24 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante en reposo durante 0.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se repite la concentración (x 2) . Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, metanol del 3 al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de sólido amarillo (300 mg) : RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 2.58 (3 H, s) , 4.37 (1 H, s) , 7.14 - 6.86 (3 H, m) , 7.40 (1 H, dd, J=8.2, 1.1 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.98 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +250.35 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- ( 1-metil - 1H- imidazol-2 - il) but-3 -in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4- (6-etinil-3-metilindazol-l-il) pirimidina-2 -amina (150 mg, 0.6 mmol) en THF (2 mi) se le añade a -78°C el LDA 2 M en THF (0.75 mi, 1.50 mmol) . Pasados 5 minutos se le añade la 1-(1- metil-lH-imidazol-2-il) etanona (225 mg, 1.81 mmol) en THF (1.0 ml) , pasados 20 minutos más se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 1.5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a -78°C y se trata con más cantidad de LDA 2 M en THF (0.3 ml, 0.6 mmol) y de 1- (l-metil-lH-imidazol-2-il) etanona (90 mg, 0.6 mmol). Después de agitar a t.amb. durante 4 h se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de H4CI (2 ml) . Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla con DCM (10 ml) , se lava con agua (2 ml) , se seca (Na2SC> ) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 3 al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 2.00 (3 H, s) , 2.57 (3 H, s) , 3.92 (3 H, s) , 6.32 (1 H, s) , 6.77 (1 H, s) , 6.98 (2 H, s) , 7.03 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.15 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J=8.2), 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.84 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +374.05 (M+H) + .
Ejemplo 54 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) ut-3-in-2-ol (54-d) Paso 1: síntesis del 1- (oxan-2-il) -1, 2 , 4-triazol-3-carbonitrilo : A una solución del 1H- 1 , 2 , 4 -triazol - 3 - carbonitrilo (1.00 g, 10.63 mmol) en DCE (10 mi) se le añaden el 3,4-dihidro-2H-pirano (1.94 mi, 21.26 mmol) y el ácido p-toluenosulfónico (183 mg, 1.06 mmol). Se agita la mezcla resultante en atmósfera de . nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 mi) y se extrae el producto con DCM (25 mi x 3) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (10 mi), se secan (Na2S04) y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 0 al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite amarillo: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.81 - 1.63 (3 H , m) , 2.11 - 1.95 (2 H, m) , 2.19 (1 H, dd, J=8.1, 5.6 Hz) , 3.87 - 3.65 (1 H, m) , 4.18 - 3.97 (1 H, m) , 5.53 (1 H, dd, J= 8.5, 2.9 Hz) , 8.37 (1 H, s) .
Paso 2: síntesis de la 1- [1- (oxan-2-il) -1 , 2 , 4-triazol-3-il] etanona : A una solución de bromuro de metilmagnesio (13.75 mi de una solución 3.2 M en 2-metiltetrahidrofurano, 6.29 mmol) se le añade lentamente el 1- (oxan-2-il) -1, 2, 4-triazol-3-carbonitrilo (1.12 g, 6.29 mmol) en THF anhidro (20 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se le añade por goteo el metanol (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h y se separa el precipitado por filtración con vacío. Se recoge el líquido filtrado, se le añade gel de sílice (10 g) y se agita la mezcla a t.amb. durante 15 h. Se le añade agua (10 mi) y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se extrae el producto con EtOAc (25 mi x 2) , se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (10 mi), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se extrae de nuevo la fase acuosa con cloroformo : isopropanol (3:1, extracciones: 2 x 25 mi) , se repiten los lavados antes de combinarlos con los extractos de EtOAc y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 0 al 8% en DCM) , obteniéndose del compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite amarillo: RMN-H1 (250 MHz, CDC13) delta 1.70 (3 H, dd, J=4.7 , 2,9 Hz) , 2.39 - 1.94 (3 H, m) , 2.67 (3 H, s) , 3.91 - 3.63 (1 H, m) , 4.27 - 4.01 (1 H, m) , 5.71 - 5.42 (1 H, m) , 8.35 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +391.10 (2M+1)+. Este compuesto tiene una pureza del 78% según el análisis CL-EM (UV) y se emplea sin más purificación .
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilindazol-6-il] -2- [1- (oxan-2-il) -1 , 2 , 4 -triazol-3 - il] but-3-in-2-ol: En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4- (6-etinil-3-metilindazol-l-il) pirimidina-2 -amina (90 mg, 0.36 mmol) en THF seco (1,5 mi) se le añade a -78°C la LDA 2 M en THF (0.45 mi, 0.903 mmol) . Pasados 5 minutos se le añade la 1- [1- (oxan-2-il) -1, 2 , 4-triazol-3-il] etanona (211.45 mg en 1.5 mi de THF seco, 1.08 mmol) . Pasados 20 minutos se deja calentar la mezcla a t . amb . y se agita durante 30 minutos más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (0.5 mi). Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 2 al 11% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigraf iado en forma de aceite amarillo pálido: RMN-H1 (500 MHz, D SO) delta 1.76 - 1.56 (3 H, m) , 1.90 (3 H, s) , 2.18 - 1.94 (3 H, m) , 2.58 (3 H, s) , 3.74 - 3.60 (1 H, m) , 4.03 - 3.87 (1 H, m) , 5.60 - 5.43 (1 H , m) , 6.27 (1 H, s) , 6.96 (2 H, s) , 7.04 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.68 (1 H, s) , 8.84 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +445.05 (M+H) + .
Paso 4: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- ( 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) but-3 - in-2 -ol: A una solución del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilindazol-6-il]-2-[l-(oxan-2-il)-l,2,4-triazol-3-il]but-3-in-2-ol (60 mg, 0.13 mmol) en metanol (3 mi) se le añade el ácido p-toluenosulfónico (25.38 mg, 0.15 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 55°C durante 1 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo en bruto entre una solución saturada de NaHC03 (2 mi) y DCM (2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (2 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (columna Isolute, gradiente de metanol del 2 al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigraf iado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.92 (3 H, s) , 2.58 (3 H, s) , 6.96 (2 H, s) , 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.46 - 7.28 (1 H, m) , 7.85 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.26 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.86 (1 H, s) , 14.01 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +361.05 (M+H)+.
Ejemplo 55 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- ( lH-imidazol-4-il ) but-3 -in-2 -ol Paso 1: síntesis de la 1- [1- (trifenilmetil ) imidazol-4- 1] etanona : A una solución de la 1- ( 1H- imidazol-4 - il) etanona (200 mg, 1.82 mmol) en DMF (4 mi) se le añaden la trietilamina (0.38 mi, 2.72 mmol) y el cloruro de tritilo (506.34 mg, 1.82 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade una solución acuosa de salmuera (5 mi) a la mezcla reaccionante y se extrae el producto con EtOAc (2 x 10 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Isolute, gradiente de metanol del 1 al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite transparente: RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 2.55 (3 H, s) , 7.18 - 7.06 (6 H, m) , 7.40 - 7.29 (9 H, m) , 7.44 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J=1.4 Hz) ; CL-E : m/z= + 375.10 (M+Na)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- metilindazol-6-il] -2- [1- (trifenilmetil ) imidazol-4-il] but-3- in-2-ol: En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4- (6- etinil -3 -metilindazol-l-il ) pirimidina-2 -amina (180 mg de una pureza del 90%, 0.65 mmol) en THF (2.5 mi) se le añade a - 78°C la LDA 2 M en THF (0.81 mi, 1.63 mmol). Pasados 5 minutos se le añade la 1- [1- (trifenilmetil) imidazol -4 - il] - etanona (458.08 mg, 1.3 mmol) en THF (1.5 mi). Pasados 20 minutos se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 1 h más. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (1 mi) . Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 2 al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite amarillo: RM -H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.96 (3 H, s) , 2.58 (3 H, s) , 4.41 (1 H, s) , 5.36 (2 H, s) , 6.96 (1 H, d, J= 1.0), 7.19 - 7.09 (6 H, m) , 7.24 (1 H, d, J=5.7 Hz), 7.35 - 7.30 (10 H, m) , 7.44 (1 H, d, J=1.0 Hz) , 7.53 (1 H, d, J=8.2), 8.24 (1 H, d, J=5.7), 8.83 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +360.35 (M-C (C6H5) 3) + .
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (lH-imidazol-4-il)but-3-in-2-ol : A una solución del 4- [1- (2-'aminopirimidin-4-il) -3-metilindazol-6-il] -2- [1- (trifenilmetil) imidazol-4-il]but-3-in-2-ol (45 mg, 0.07 mmol) en DCM (2 mi) se le añade ácido trifluoracético (0.4 mi). Se mantiene la mezcla reaccionante en reposo a t.amb. durante 0.5 h y se concentra con vacío. Se le añaden DCM (5 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico '(2 mi) y se extraen las fases orgánicas (extracciones: 4 x 5 mi de DCM) . Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Isolute, gradiente de metanol del 0 al 10% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón pálido: RMN-H1 (250 MHz, MeOD) delta 1.92 (3 H, s) , 2.58 (3 H, s), 7.28 - 7.14 (2 H, m) , 7.39 (1 H, dd, J=8.2 , 1.2 Hz) , 7.82 - 7.64 (2 H, m) , 8.19 (1 H, d, J=5.8 Hz) , 8.98 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +360.05 (M+H)+.
Ejemplo 56 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH- indazol-6-il] -2- (l-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil }- 1H- imidazol-2-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] - metil} imidazol-2-il) etanona: A una solución de la 1- (lH-imidazol-2-il) etanona (550 mg, 4.99 mmol), 3.18 mmol) en DCM (20 mi) se le añaden la DIPEA (1.74 mi, 9.99 mmol) y el cloruro de SEM (0.87 mi disueltos en 5 mi de DCM, 4.99 mmol) . Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h. Se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 mi) y se extrae la fase acuosa con DCM (extracciones : .3 x 10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite amarillo: RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 0.00 (9 H, s) , 1.03 - 0.82 (2 H, m) , 2.66 (3 H, s) , 3.66 - 3.38 (2 H, m) , 5.76 (2 H, s) , 7.18 (1 H, s) , 7.28 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +241.00 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxilmetil} -lH-imidazol-2-il) but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 1- (2-aminopirimidin-4 -il) -6-etinil-N,N-dimetilindazol-3-carboxamida (200 mg, 0.8 mmol) en THF (2 mi) se le añade a -78°C la LDA 2 M en THF (1,40 mi, 2.81 mmol). Pasada 1 hora, se le añade la 1- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxilmetil} -imidazol-2-il)etanona (771,45 mg, 3.21 mmol) en THF (1.0 mi). Después de agitar durante 15 minutos se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 mi) y se eliminan los componentes volátiles con vacío. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 1 al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta -0.19 (9 H, S) , 0.83 - 0.77 (2 H, m) , 2.01 (3 H, s) , 2.57 (3 H, s), 3.59 - 3.49 (2 H, m) , 5.62 (1 H, d, J=10.3 Hz) , 5.78 (i;H, d, J=10.2 Hz) , 6.42 (1 H, s) , 6.86 (1 H, d, J=l.l Hz) , 6.96 (2 H, s) , 7.03 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.27 (1 H, d, J=1.0 Hz) , 7.36 (1 H, dd, J=8.1, 1.1 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.25 (1 H, d, J= 5.5 Hz) , 8.85 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +490.10 (M+H) + .
Ejemplo 57 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (lH-imidazol-2-il) but-3-in-2-ol Se agita a 40 °C durante 2 h y a 50°C durante 1 h más una solución del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -1H- imidazol -2 -il) but-3-in-2-ol en HCl 4 M en dioxano (2.5 mi). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae el producto con DC (2 x 3 mi) , se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución de salmuera (2 ral) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, gradiente de metanol del 5 al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.90 (3 H, s) , 2.57 (3 H, s) , 6.42 (1 H, s) , 6.83 (1 H, s) , 6.96 (2 H, s) , 7.10 -6.99 (2 H, m) , 7.35 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.25 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.86 (1 H, s) , 12.01 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +360.05 (M+H) + .
Ejemplo 58 Preparación de la 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil- lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-l- (3-hidroxiazetidin-l-il) -2- metilbut-3- in- 1-ona Paso 1: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- metil-lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-2-metilbut-3-inoato de etilo : A una solución de la 4- (6-yodo-3-metil-lH-indazol-l- il) pirimidina-2 -amina (170 mg, 0.38 mmol) en THF seco (3 mi) se le añaden el cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio ( II ) (27 mg, 0.04 mmol), el 2-hidroxi-2-metil-4- (trimetilsilil)but-3-inoato de etilo (164 mg, 0.76 mmol) y el TBAF (0.46 mi de una solución 1 M en THF, 0.46 mmol). Se calienta la solución a 50°C durante 1.5 h. Después de enfriar se le añade bicarbonato sódico (4 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03) y se extrae la solución con EtOAc (extracciones: 3 x 10 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (10 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol 1 al 10%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado: MN-H1 (250 MHz, cloroformo-d) delta 1.39 (3 H, t, J=7.1Hz), 1.83 (3 H, s) , 2.60 (3 H, s) , 4.38 (2 H, q, J=7.1 Hz) , 5.20 (2 H, s) , 7.29 (1 H, s) , 7.34 (1 H, dd, J=8.2, 1.3 Hz) , 7.60 (1 H, dd, J=8.2, 0.7 Hz) , 8.29 (1 H, d, J=5.7 Hz) , 8.83 (1 H, s) ; CL-EM : m/z = +366.05 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del ácido 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3 -metil-lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-2-metilbut-3-inoico : A una solución del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-2-metilbut-3-inoato de etilo (120 mg, 0.33 mmol) en metanol (0.5 mi) se le añade hidróxido sódico (0.16 mi de una solución acuosa 2 M, 0.33 mmol). Pasadas 15 h a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se ajusta el pH del residuo acuoso a 7 con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M. Se extrae la solución con cloroformo/isopropanol = 3:1 (extracciones: 5 5 mi), se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 1.68 (3H, s) , 2.59 (3H, s) , 7.07 - 7.29 (3H, m) , 7.37 (2H, dd, J=8.4, 1.2 Hz) , 7.87 (1H, d, J=7.7 Hz) , 8.28 (1H, d, J=5.9 Hz) , 8.85 (1H, s) ; CL-E : m/z = +338.00 (M+H) + . Este compuesto, de una pureza = 100% UV según el análisis CL-EM, se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: síntesis de la 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-l- (3-hidroxiazetidin-l-il) -2-metilbut-3-in-l-ona : A una solución del ácido 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2-hidroxi-2-metilbut-3-inoico (100 mg, 0.30 mmol) en DMF (3 mi) se le añaden el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (225 mg, 0.59 mmol), el clorhidrato del azetidin-3-ol (65 mg, 0.59 mmol)' y la trietilamina (0.12 mi, 0.89 mmol). Pasadas 18 h a t . amb . se trata de nuevo la solución con hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra-metiluronio (225 mg, 0.59 mmol), el clorhidrato del azetidin-3-ol (65 mg, 0.59 mmol) y la trietilamina (0.12 mi, 0.89 mmol). Pasadas 3 h a t.amb. se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío.
Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 10%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.64 (3H, s) , 2.58 (3H, s) , 3.58 - 3.75 (1H, m) , 4.09 - 4.19 (1H, m) , 4.19 - 4.28 (1H, m) , 4.49 (1H, s) , 4.63 - 4.76 (1H, m) , 5.67 - 5.81 (1H( m) , 6.14 (1H, d, J=17,5 Hz) , 6.98 (2H, s) , 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.38 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.87 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz) , 8.27 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.87 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +393.05 (M+H)+.
Ejemplo 59 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (3, 3-difluorazetidin-l-il)metil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) but-3 -in-2 -ol Paso 1: síntesis del 6-bromo-3- [ (3 , 3-difluorazetidin- 1-il) metil] -lH-indazol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 12 -a sustituyendo la dimetilamina 2 en THF por la 3 , 3-difluorazetidina en el paso 1: RMN-H1 (500 MHz , CDCl3) delta 2.55 (4 H, br. s.), 3.73 (4 H, t, J=4.57 Hz) , 3.91 (2 H, s) , 7.22 - 7.30 (1 H, m) , 7.63 (1 H,- s) , 7.72 (1 H, s) , 7.78 (1 H, d, J=8.67 Hz) ; ) ; CL-EM: m/z = +295.90/ 297.85 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4 -{ 6 -bromo-3 -[ (3 , 3 -difluorazetidin- 1-il) metil] indazol-l-il }pirimidina-2-amina : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 12-b sustituyendo la 1 - ( 6 - bromo - 1H - indazol - 3 - i 1 ) -N , N-dirae i lmetanamina por el 6 -bromo- 3 - [ ( 3 , 3 -di f luorazeti din- 1 - i 1 ) met i 1 ] - 1H - indazol en el paso 2: RMN-H1 (250 MHz , CDC13) delta 2.89 (1 H, s), 2.96 (1 H, s) , 3.73 (4 H, t, J=12.03 Hz) , 4.13 (2 H, s), 7.15 - 7.33 (1 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=8.45, 1.60 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.53 Hz), 8.32 (1 H, d, J=5.63 Hz), 8.98 (1 H, d, J=1.22 Hz); CL-EM: m/z = + 395.00/ 396.80 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) - 3- [ (3, 3-difluorazetidin- l-il) metil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) but-3 -in-2 -ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 10-c sustituyendo la 4 - { 6 -bromo - 3 - [ ( dimet i 1 amino ) met i 1 ] -1H- indazol - 1 - i 1 } pi rimidina - 2 - amina por la 4- {6-bromo-3 - [ ( 3 , 3 - di f luora zet idin- l-il) met il] - indazol-1-i 1 } irimidina- 2 - amina y el 2 -met i 1 -but - 3 - in- 2 - ol por el (2R)-2-(5-metil-l,2, 4 -oxadiazol - 3 - il ) but -3-in-2-ol : RMN-H1 (500 MHz , CDCl3) delta 2.09 (3 H( s), 2.67 (3 H, s) , 3.73 (4 H, t, J=12,06 Hz), 4.12 (2 H , s), 4.80 - 5.13 (1 H, m) , 5.51 (2 H, s), 7.28 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 7.37 (1 H, dd, J=8.28, 1.02 Hz), 7.79 (1 H, d, J= 8.20 Hz) , 8.30 (1 H, d, J=5.67 Hz), 8.86 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +467.1 (M+H)+.
Ejemplo 60 Los compuestos de la tabla 7 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 6 por reacción de derivados 4- [6-bromo-lH-indazol-l-il] pirimidin-2 -amina con el but-3-in-2-ol [apropiado] .
Tabla 7 Ejemplo 61 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3- hidroxi-3- (1, 3-tiazol-2-il) but-l-in-l-il] -N, -dimetil-1H- indazol - 3 -carboxamida Paso 1: síntesis de la 6-bromo-N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida : (61-a) A una mezcla del ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (1 g, 4.15 mmol) y EDC.HCl (1.2 g, 6.2 mmol) en D F (5 mi) se le añade la dimetilamina 2 M en THF (3.45 mi, 10.3 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar los componentes volátiles, se diluye con EtOAc (30 mi) y se lava con agua. Se extrae la fase acuosa con más cantidad de EtOAc (20 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (30 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 3.06 (3 H, s) , 7.34 (1 H, dd, J=8.68, 1.52 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=1.07 Hz) , 7.92 (1 H, d, J=8.68 Hz) , 13.62 (1 H, br. s.); CL-EM: m/z = + 269.75 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N,N-dimetilindazol-3-carboxamida : A una solución de la 6-bromo-N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida (95%, 450 mg, 1.59 mmol) en DMF (10 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (60 mg, 1.02 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min y se le añade la 4-cloropirimidina-2-amina (413 mg, 3.19 mmol). Se agita la mezcla a 65 °C durante una noche. Se trata la mezcla mediante la adición de agua (10 mi) . Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 15 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con agua (10 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por trituración con una mezcla 4:1 de DCM:heptano se prepara el producto deseado. Se filtra de nuevo el líquido filtrado. Se reúnen los sólidos, obteniéndose el compuesto epigrafiado; RM -H1 (250 MHz, DMSO) delta 3,11 (3 H, s) , 3.32 (3 H, s) , 7.08 (1 H, d, J=5.48 Hz), 7.19 (1 H, d, J=3.35 Hz) , 7.58 (1 H, dd, J=8.68, 1.68 Hz) , 7.95 (1H, d, J=8.53 Hz) , 8.34 (1 H, d, J=5.63 Hz) , 9.18 (1 H, d, J=1.22 Hz) ; CL-EM: m/z= +362.8 (M+H)+.
Paso 3: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- ( 1 , 3 -tiazol-2 -il) but- 1-in- 1- il] -N, -dimetil- 1H-indazol -3 -carboxamida En un tubo se introducen la 1 - ( 2 - aminopi r imidin-4 - i 1 ) - 6 - bromo - , - dimet i 1 indazol - 3 - carboxamida (55%, 113 mg, 0.172 mmol), la piperidina (2 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (40 mg , 0.034 mmol) , el yoduro de cobre (I) (7 mg , 0.034 mmol) y el 2 - ( 1 , 3 - t iazol- 2 - il ) but- 3 - in- 2 -ol (105 mg , 0.688 mmol ) .
Se purga la mezcla reaccionante con nitrógeno gaseoso, se sella el tubo y se agita a 60°C durante 1.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade EtOAc (5 mi) . Se repite la concentración con vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna (Biotage, de DCM al 100% a MeOH al 10% en DCM) , obteniéndose un sólido marrón. Por trituración del sólido con DCM se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta = 1.95 (3 H, s), 3.12 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 7.12 (2 H, s) , 7.13 - 7.19 (2 H, m) , 7.42 (1 H, dd, J=8.35, I.42 Hz) , 7.71 (1 H, d, J=3.31 Hz), 7.80 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 7.97 - 8.07 (1 H, m) , 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz), 8.94 (1 H, s); CL-EM: m/z = + 434.45 (M+H) + .
Ejemplo 62 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2- oxazol-3-il) but-3-in-2-ol o-3- [ (morfolin-4- ) A una solución del ácido 6-bromo-lH-indazol-3- carboxílico (500 mg, 2.07 mmol) en DMF (10 mi) se le añade el CDI (403.62 mg, 2.49 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante 40 minutos. Se le añade la morfolina (0.36 mi, 4.16 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Se diluye la mezcla reaccionante con agua. Se extrae el producto con EtOAc (x 2) , se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose (pureza = 78%) el compuesto epigrafiado en bruto; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.58 - 3.79 (6 H, m) , 3.96 - 4.13 (2 H, m) , 7.36 (1 H, dd, J=8.59, 1,66 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=1.10 Hz) , 7.93 (1 H, s) , 13.66 (1 H, br. s.); CL-EM: m/z=+311.70 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- {6-bromo-3- [ (morfolin-4 - il ) -carbonil] indazol-l-il }pirimidina-2 -amina : A una solución del 6-bromo-3- [ (morfolin-4 - il ) carbonil] -lH-indazol (78%, 458 mg, 1.15 mmol) en DMF (8 mi) se le añade a 0°C el NaH (suspensión al 60% en aceite, 73.71 mg, 1.84 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 minutos y se le añade la 4 -cloropirimidina-2 -amina (298.44 mg, 2.3 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 minutos y a 65 °C durante 5 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (5 mi) y se le añade un poco de EtOAc (2 mi) . Se recoge el precipitado formado y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.58 - 3.80 (6 H, m) , 3.87 - 4.13 (2 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.59 (1 H, dd, J=8.51, 1,42 Hz) , 7.94 (1 H, d,J=8.83 Hz) , 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 9.19 (1 H, d, J=1.26 Hz) ; CL-EM: m/z = + 404.8 (M+H) + .
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4 -il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol -3 - il ) but-3 - in-2 -ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 61-c, sustituyendo la 1-(2-aminopirimidin-4 -il) -6-bromo-N, N-dimetilindazol-3-carboxamida por la 4 -{ 6 -bromo-3 -[ (morfolin-4 -il) carbonil] indazol-l-il} -pirimidina-2 -amina y el 2- (1,3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol por el 2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol en el paso 3: RJVLN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.86 (3 H, s) , 2.42 (3 H, s) , 3.63 - 3.70 (2 H, m) , 3.70 -3.80 (4 H, m) , 3.89 - 3.97 (2 H, m) , 6.41 (1 H, s) , 6.58 (1 H, s) , 7.08 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.16 (2 H, br . s.), 7.44 (1 H, dd, J=8.35, 1.26 Hz) , 8.02 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.35 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.94 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 474.4 (M+H) + .
Ejemplo 63 Los compuestos de la tabla 8 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 61-c por reacción de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N, N-dimetilindazol-3 -carboxamida o de la 4 -{ 6 -bromo-3 -[ (morfolin-4 -il) carbonil] indazol-l-il}-pirimidin-2-amina con el but-3-in- 2-ol [apropiado] .
Tabla 8 estructura nombre RMN-H (500 MHz, DMSO) delta 2.78 - 2.91 (1 H, m) , 3.06 - 3.19 (1 H, m) , 7-{2- [1- (2- 3.66 (2 H, br. amino- s.), 3.74 (4 H, pirimidin-4- d, J=5.99 Hz) , il) -3- 3.94 (2 H, br. [ (morfolin-4- s . ) , 4.07 - 4.15 T8- il) -carbonil] - (2 H, m) , 6.60 (1 63.13 lH-indazol-6- H, s) , 7.00 (1 H, il] -etinil } - S) , 7.07 (1 H, d, 5H, 6H, 7H- J=5.52 Hz) , 7.15 pirrolo [1,2- (2 H, s) , 7.45 (1 a] -imidazol-7- H, d, J=8.35 Hz) , ol 8.03 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.35 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.97 (1 H, s) (250 MHz, DMSO) delta 1.94 (3 H, s) , 3 .78 - 3.59 (6 H, m) , 4.00 - 4- [1- (2-amino- 3.89 (2 H, m) , pirimidin-4- 6.28 (1 H, s) , il) -3- 7.09 (1 H, d, [ (morfolin-4- J=5.5 Hz) , 7.17 T8- il) carbonil] - (2 H, s) , 7.40 (1 63.14 lH-indazol-6- H, dd, J=8.4, 1,4 il] -2- Hz) , 7.52 (1 H, (pirimidin-2 - t, J=4.9 Hz) , il) -but-3-in- 8.01 (1 H, d, 2-ol J=8.4 Hz) 8.36 (1 H, d, J=5.4 Hz) , 9.15 - 8.68 (3 H, m) .
Ejemplo 64 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, oxazol-3 - il ) but-3 - in-2 -ol (64-c) Paso 1: síntesis del 6-bromo-3- [ (pirrolidin-1- carbonil] -lH-indazol: Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62-a, sustituyendo la morfolina por la pirrolidina en el paso 1: R N-H1 (250 MHz, DMSO) delta 1.89 (4 H, dt , J=18.24, 6.64 Hz) , 3.56 (2 H, t, J=6.62 Hz), 3.93 (2 H, t, J=6.47 Hz) , 7.36 (1 H, dd, J=8.60, 1.60Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.37 Hz) , 8.09 (1 H, d, J=8.68 Hz) ; CL-EM: m/z= + 293.85/295.75 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- {6-bromo-3- [ (pirrolidin-l-il) - carbonil ] indazol - 1 - il } irimidina- 2 -amina Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62 -b, sustituyendo el 6- bromo-3- [ (morf olin-4-il) carbonil] -lH-indazol por el 6-bromo- 3- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -??-indazol en el paso 2: RMN-H1 (250 MHz , DMSO) delta 1.79 - 2.09 (4 H, m) , 3.60 (2 H, t, J=6.47 Hz) , 3.87 - 4.08 (2 H, m) , 7.10 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 7.20 (2 H, br. s.) , 7.59(1 H, dd, J=8.60, 1.29 Hz) , 8.16 (1 H, d, J=8.53 Hz) , 8.35 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 9.18 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 387.00/388.80 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2- oxazol-3-il) but-3-in-2-ol .
Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62-c, sustituyendo la 1- (2-aminopirimidin-4-il) - e-brcjmo-NjN-dimetilindazol-S-carboxamida por la 4- {6 -bromo- 3- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] indazol-l-il} -pirimidina-2 -amina y el 2- (l,3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol por el 2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3- in-2-ol en el paso 3: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.84 - 1.93 (5 H, m) , 1.93 - 1.98 (2 H, m) , 2.42 (3 H, s) , 3.60 (2 H, t, J=6.86 Hz) , 3.99 (2 H, t, J=6.78 Hz) , 6.41 (1 H, s) , 6.57 (1 H, s) , 7.13 (1 H, d, J=5.36 Hz), 7.15 (2 H, br. s.), 7.44 (1 H, dd, J=8.43, 1.18 Hz) , 8.22 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.36 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.94 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = + 458.45 (M+H)+.
Ejemplo 65 Preparación de la 1- (2-aminopiriraidin-4-il) -6- [ (3R) -3- hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3 - il ) but-l-in-l-il] -N-metil-lH- indazol-3 -carboxamida Paso 1: síntesis del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- bromoindazol-3-carboxílico : A una suspensión del ácido 6-bromo-lH- indazol-3 - carboxílico (5 g, 20.77 mmol) en DMF (40 mi) se le añade el NaH (60%, 1.7 g, 41.5 mmol). Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min y se le añade la 4-cloro-pirimidin-2-ilamina (4.0 g, 31 mmol). Se calienta la mezcla a 65 °C durante 2 h.
Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añade 1 equiv. más de NaH (aprox. 0.78 g) . Se continúa calentando a 65 °C durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. Se trata la mezcla con agua (10 mi) en porciones, formándose un precipitado. Se acidifica la mezcla con ácido cítrico acuoso 0.5 M. Se recoge el precipitado por filtración con succión a través de un embudo de vidrio sinterizado, se lava con MeOH/EtOAc (1/1) y se seca a fondo con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige (5.8 g, pureza = 88% según el análisis CL-EM) ; CL-EM: m/z = +333.85/ 335.80 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N-metilindazol-3 -carboxamida : A una solución del ácido 1 - ( 2 - aminop i imidin - 4 -il ) - 6 -bromoindazol - 3 - carboxí 1 ico (300 mg , 0.79 mmol) en DCM (2 mi) , se le añade cloruro de tionilo (0.28 mi, 3.9 mmol) . Se le añade la DMF (0.01 mi) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se enfría la mezcla a t.amb. , se concentra con vacío, se le añade el DCM (2 mi) y se repite la concentración con vacío. A este residuo se le añade la metilamina 2 M en MeOH (2.0 mi, 3.95 mmol) . Se agita la mezcla resultante durante 30 rain, se concentra con vacío y se reparte entre EtOAc y agua. Se recoge el precipitado formado por filtración con succión. Se extrae la fase acuosa del líquido filtrado con más EtOAc . Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se reúne este producto con el precipitado recogido, obteniéndose el compuesto epigrafiado (290 mg, pureza = 77% según el análisis CL-EM) . CL-EM: m/z = +346.90/ 348.75 (M+H)+.
Paso 3: síntesis de la 1 - ( 2 - aminopirimidin - 4 - i 1 ) -6 - [ ( 3R) - 3 -hidro i - 3- (5-metil-l, 2 -oxazol - 3 - il ) but - 1 -in-l-il] -N-metil-lH- indazol-3 -carboxamida : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62 -c, sustituyendo la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N, N-dimetilindazol-3-carboxamida por la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N-metilindazol-3 -carboxamida y el 2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol por el (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol en el paso 3: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.87 (3 H, s) , 2.42 (3 H, s) , 2.87 (3 H, d, J=4.73 Hz) , 6.42 (1 H, s) , 6.60 (1 H, s), 7.17 (2 H, br. s.), 7.32 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.46 (1 H, dd, J=8.35, 1.10 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.40 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.78 (1 H, d, J=4.73 Hz) , 8.94 (1 H, s) ; CL-EM : m/z = + 418.05 (M+H) + .
Ejemplo 66 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-l-in-l-il] -lH-indaz< 3 - carboxamida Paso 1: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromoindazol- 3 -carboxamida : A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4 -il) -6-bromoindazol-3-carboxílico (500 mg, 1.32 mmol) en DCM (5 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (0.6 mi, 7.9 mmol) y la DMF (0,02 mi) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se concentra la mezcla con vacío, se le añade el DCM (2 mi) y se repite la concentración con vacío. A este residuo se le añade el THF (5 mi) y NH3 acuoso concentrado (0.5 mi) . Se agita la mezcla durante 30 min, se diluye con agua y se recoge el sólido resultante por filtración con succión. Se seca a fondo el sólido con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (360 mg) : RMN-H1 (250 MHz , DMSO) delta 7.15 (1 H, br. s.), 7.32 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 7.60 (1 H, dd, J=8.60, 1.60 Hz) , 7.74 (1 H, br. s.), 8.20 (1 H, d, J=8.38 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 9.18 (1 H, d, J=1.22 Hz) ; CL-EM: m/z= +332.90/334.70 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-[ (3R) -3-hidroxi-3- ( 5-metil- 1 , 2-oxazol -3 - il ) but- 1- in-1- il] -1H-indazol-3 -carboxamida Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62 -c por reacción de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6 -bromoindazol-3 -carboxamida con el (2R) -2- (5-metil-l, 2 -oxazol-3 -il) but-3-in-2-ol : RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.86 (3 H, s) , 2.42 (3 H, s) , 6.41 (1 H, s) , 6.59 (1 H, s) , 7.16 (2 H, br. s.), 7.34 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.44 (1 H, dd, J=8.43, 1,18 Hz) , 7.75 (1 H, s) , 8.21 (1 H, s) , 8.26 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.93 (1 H, s) ; CL-EM : m/z = +404 (M+H) + .
Ejemplo 67 Preparación del 1- { [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3-il) but-l-in-l-il] -1H-indazol-3-il] carbonil}azetidin-3-ol Paso 1: síntesis del 1- { [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromoindazol-3 -il] carbonil } azetidin-3 -ol A li a solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromoindazol-3-carboxílico (0.38 g, 1.12 mmol) en DCM (5 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (0.49 mi, 6.74 mmol) y una gota de DMF. Se agita la mezcla a 40 °C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM y se repite la concentración (x 2) . Se suspende el cloruro de ácido intermedio en DCM (10 mi) , el clorhidrato del azetidin-3 -ol (491.82 mg, 4.49 mmol) y la DIPEA (0.86 mi, 4.94 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 0.5 h y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con más cantidad de DM y agua y se extraen las fases orgánicas (2 x 20 mi DCM) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado (214 mg, pureza = 63% según análisis CL-EM) ; CL-EM: m/z = + 388.95/390.80 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 1- { [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) but-1 -in-l-il] -1H-indazol-3-il] carbonil } azetidin-3 -ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 62 -c por reacción del 1-{ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromoindazol-3-il] carbonil} -azetidin-3-ol con el (2R) -2 - (5-metil-l , 2 -oxazol-3 -il ) but-3-in-2-ol; RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 1.93 (3 H, s) , 2.54 (3 H, s) , 4.01 (1 H, dd, J=10.8, 3.8 Hz) , 4.42 - 4.35 (1 H, m) , 4.50 - 4.44 (1 H, m) , 4.63 (1 H, dd, J=6.0, 4.5 Hz) , 4.83 (1 H, dd, J=10.6, 6.7 Hz), 5.12 (1 H, d, J=6.0 Hz) , 5.65 - 5.54 (2 H, m) , 5.76 (1 H, s) , 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.33 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz) , 8.33 - 8.10 (2 H, m) , 8.80 (1 H, d, J=6.5 Hz) ; CL-EM: m/z = +461.1 (M+H) + .
Ejemplo 68 (i) y ejemplo 68 (ii) Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- { [cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] carbonil } -lH-indazol-6-il] -2-(pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 68 (i)] y el 4- [1- (2-amino-pirimidin-4-il) -3- { [ (trans) -2, 6 -dimetilmorfolin-4 - il] -carbonil} -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3 -in-2 -ol [ejemplo 68 (ii) ] (68 (i)-b) (68(ii)-b) Estereoquímica absoluta a asignar.
Paso 1: síntesis de la 4- {6-bromo-3- [ (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] indazol-1- il}pirimidina-2 -amina: A una solución del ácido 1 - ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) - 6 -bromoindazol-3-carboxílico (0.38 g, 1.12 mmol)) en DCM (5 mi) se le añade el cloruro de tionilo (0.49 mi, 6.74 mmol) y una gota de D F. Se agita la mezcla a 40 °C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM y se repite la concentración (x 2) . Se suspende el cloruro ácido intermedio en DCM (10 mi) y se le añade la 2 , 6 -dimetilmorfolina (0.55 mi, 4.49 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 0.5 h y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con más cantidad de DCM y agua y se extraen las fases orgánicas (2 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (mezcla 9:1 de DCM:metanol, Rf = 0.6) . Por elución con DCM:metanol de 98:2 a 90:10 se prepara la mezcla de los compuestos cis y trans 2 , 6-dimetilmorfolin-4 - ilo (200 mg) : RM -H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.21 (3 H, d, J=6.2 Hz) , 1.30 (3 H, d, J=6.1 Hz) , 2.64 (1 H, dd, J=13.1, 10,8 Hz) , 2.99 (1 H, dd, J=13.2, 10.6 Hz) , 4.84 - 3.26 (6 H, m) , 5.23 (2 H, s) , 7.23 - 7.19 (1 H, m) , 7.50 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz) , 7.98 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 8.37 (1 H, dd, J=5.6, 2.2 Hz) , 9.01 (1 H, d, J=1.2 Hz) ; CL-EM: m/z = +430.95/432,85 (M+H) + .
Paso 2: síntesis y separación del 4- [1- (2-amino-pirimidin-4 - il ) -3- { [cis-2, 6 -dimetilmorfolin-4-il] carbonil} -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il ) but-3-in-2-ol [ejemplo 68 (i)] y el 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- { [ (trans) -2 , 6-di-metilmorfolin-4-il] carbonil} -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol [ejemplo 68 (ii)]: En un tubo de presión se introducen la 4- { 6 -bromo-3- [ (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) carbonil] indazol-l-il }pirimidina-2-amina (170 mg, 0.39 mmol) , la piperidina (1.0 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (45.55 mg, 0.04 mmol), el yoduro de cobre (I) (7.51 mg, 0.04 mmol) y el 2- (pirimidin-2 - il ) but - 3 - in- 2 -ol (116.8 mg, 0.79 mmol) en más cantidad de piperidina (1.0 mi) . Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 65°C durante I.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío después de 1 h y 20 min. Se le añade el DCM ( 5 mi x 2 ) y se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (Biotage, DCM.-metanol de 98:2 a 90:10), obteniéndose el producto en forma de mezcla de isómeros cis y trans. Se separa la mezcla isomérica por HPLC preparativa en fase inversa (MeCN/agua + 0.2% de hidróxido amónico), obteniéndose el compuesto del ejemplo 68 (i) y el compuesto del ejemplo 68 (ii) .
Ejemplo 68 (i): RMN-H1 (500 Hz , CDC13) delta 1.19 (3 H, d, J=6.2 Hz) , 1.29 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.06 (3 H, s), 2.68 - 2.57 (1 H, m) , 2.97 (1 H, dd, J=13.3, 10,8 Hz), 3.72 (2 H, d, J=6.5, 4,0 Hz) , 4.58 (1 H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1 H, d, J=13.2 Hz), 5.25 (2 H, s), 5.36 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.35 (1 H, t, J=4.9 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.4, 1,2 Hz) , 7.99 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J=4.7 Hz) , 8.85 (2 H, d, J=4.9 Hz), 8.89 (1 H, s); CL-EM : m/z= + 499.1 (M+H) + .
Ejemplo 68 (ii) : RMN-H1 (500 MHz , CDC13) 1,38 - 1.20 (6 H, m) , 2.05 (3 H, s), 3.45 (1 H, dd, J=13.1, 6.8 Hz), 3.87 (1 H, dd, J=13.3, 5,5 Hz), 4.08 - 3.96 (2 H, m) , 4.13 (2 H, ddd, J=13.7, 8.1, 4,8 Hz), 5.80 - 4.93 (3 H, m) , 7.18 (1 H, d, J=5.6 Hz), 7.34 (1 H, t, J=4.9 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.4, 1,1 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8. Hz), 8.34 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.85 (2 H, d, J=4.9 Hz), 8.88 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 499.1 (M+H) + .
Ejemplo 69 Preparación y separación quiral del (7R) -7- {2- [1- (2-aminopirimidin-4 - il ) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] indazol-6-il] etinil} -5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol [ejemplo 69 (i)] y el (7S) -7- {2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4 -il) -carbonil] indazol-6-il] etinil} -5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol [ej emplo 69 ( ii ) ] ejemplo 69 (i) ejemplo 69 (ii) En un tubo de presión se introducen la 4- { 6-bromo-3- [ (morfolin-4-il) carbonil] indazol-l-il}pirimidina-2-amina (150 mg, 0.37 mmol) , la piperidina (2.0 mi), el tetrakis (tri-fenilfosfina) paladio (42.99 mg, 0.037 mmol), el yoduro de cobre (I) (7.1 mg, 0.037 mmol) y el 7-etinil-5H, 6H-ciclo-penta [b] iridin-7-ol (118.43 mg, 0.74 mmol). Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 65 °C durante 2.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade el DCM (5 mi x 2) y se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (eluyendo con DCM:metanol de 99:1 a 90:10), formándose un residuo que se tritura con MeCN/éter de dietilo (3:1), obteniéndose el producto racémico.
Se separan los enantiómeros empleando el método siguiente. Instumento : Gilson 215 Liquid Handler, 2 bombas Gilson 306, módulo manométrico Gilson 805, detector dual UV/Vis Gilson 119; caudal: 18 ml/min, fase móvil: metanol + 0.1 % de DEA; columna: Chiralcel OJ, 25 cm; tamaño de partícula: 10 µ??; carga: 1.5 mi (< 2 mg) .
Con el primer pico eluido se prepara el (7R) -7- {2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] indazol-6-il] etinil } -5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol (ejemplo 69(i)): RMN-H1 (500 MHz , DIVISO) delta 2.43 (1 H, ddd, J=13.04, 8.00, 4,81 Hz) , 2.60 - 2.70 (1 H, m) , 2.89 - 3.00 (1 H, m) , 3.00 -3.10 (1 H, m) , 3.61 - 3.69 (2 H, m) , 3.74 (4 H, d, J=5.52 Hz) , 3.93 (2 H, d, J=4.41 Hz), 6.30 (1 H, br. S.), 7.08 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.15 (2 H, br. s.), 7.31 (1 H, dd, J=7.65, 4.81 Hz) , 7.38 - 7.48 (1 H, m) , 7.76 (1 H, d, J=7.41 Hz) , 8.01 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.35 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.47 (1 H, d, J=4.57 Hz) , 8.92 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= + 482.15 (M+H)+.
Con el segundo pico eluido se prepara el (7S) -7-{2- [1-(2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] indazol-6-il] etinil } -5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol (ejemplo 69(ii)): RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 2.19 - 2.27 (1 H, m) , 2.43 -2.52 (1 H, m) , 2.71 - 2.81 (1 H, m) , 2.81 - 2.90 (1 H, m) , 3.48 (2 H, d, J=4.57 Hz) , 3.55 (4 H, d, J=5.52 Hz), 3.74 (2 H, d, J=4.41 Hz) , 6.89 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.12 (1 H, dd, J=7.57, 4,89 Hz) , 7.23 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.57 (1 H, d, J-7.41 Hz) , 7.82 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.16 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.28 (1 H, d, J=4.57 Hz) , 8.74 (1 H, s) CL-EM: m/z= + 482.15 (M+H)+.
Estereoquímica absoluta a asignar.
Ejemplo 70 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-oxazol-2-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- {6-yodo-3- [ (morfolin-4 - il ) -carbonil] indazol- 1- il }pirimidina-2 -amina : A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodoindazol-3-carboxílico (3 g, 7.87 mmol) ) en DCM (40 mi), se le añaden el cloruro de tionilo (6.85 mi, 94.46 mmol) y la DMF (catalítica, 3 gotas) . Se agita la mezcla a 50°C durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DC y se repite la concentración (x 2) . Se suspende el cloruro ácido en bruto (se suponen 7.87 mmol) en más cantidad de DCM (30 mi) y se le añade por goteo a 0°C la morfolina (1.37 mi, 15.74 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con más cantidad de DCM (25 mi) y se le añade una solución 2 M de Na2C03 (35 mi) . Se recoge un precipitado de color marrón pálido por filtración y se lava con más cantidad de DCM. Se suspende el precipitado en agua :acetonitrilo (3:1, 10 mi), se recoge el sólido blanco mate por filtración y se lava con más cantidad de agua : acetonitrilo (3:1, 2 x 1 mi). Se seca el sólido con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2.72 g, pureza = 86% según el análisis CL-EM) : RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.41 - 3.76 (6H, m) , 3.85 - 3.97 (2H, m) , 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.18 (2H, s) , 7.74 (1H, dd, J=8.4, 1,1 Hz) , 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.34 (1H, d, J=5.5 Hz) , 9.33 (1H, s) ; CL-EM: m/z= + 450.90 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-[ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-oxazol-2-il)but-3-in-2-ol : En un tubo de presión se introducen la 4- {6 -yodo-3-[ (morfolin-4-il) carbonil] -1H- indazol-1-il }pirimidina-2 -amina (150 mg, 0.33 mmol), la piperidina (2.0 ml) , el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (38.5 mg, 0.03 mmol) , el yoduro de cobre (I) (6.35 mg, 0.03 mmol) y el 2- (1, 3-oxazol-2-il) but-3-in-2-ol (68.53 mg, 0.5 mmol). Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 35 °C durante 2,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade el DCM (5 ml x 2) y se concentra la mezcla con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (MeOH del 1% al 10% en DCM) y por trituración con una mezcla de MeCN/éter de dietilo (3/1) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (62 mg) : RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.67 (2 H, d, J=4.26 Hz) , 3.75 (4 H, d, J=5.67 Hz) , 3.94 (2 H, d, J=3.94 Hz), 4.06 (3 H, s) , 6.72 - 6.89 (1 H, m) , 6.93 -7.33 (4 H, m) , 7.45 (1 H, d, J=7.57 Hz) , 8.04 (1 H, d, J=7.88 Hz) , 8.11 - 8.23 (1 H, m) , 8.97 (l 'H, s) ; CL-EM: m/z = + 460.15 (M+H)+.
Ejemplo 71 Preparación de la 1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-l-in-l-il] -N-metil-N- (piridin-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida (71-c) Paso 1: síntesis del cloruro de 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodoindazol-3-carbonilo : A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodoindazol-3-carboxílico (1.00 g, 2.62 mmol) en DCM (10 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (1.9 mi, 26.24 mmol) y una gota de DMF. Se agita la mezcla a 50 °C durante 45 minutos. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se repite la concentración (x 2) . Se emplea directamente el cloruro ácido en bruto en el paso siguiente: CL-EM m/z = +395.95 (M+H) + (después de la conversión en el derivado éster de metilo) .
Paso 2: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-N-metil-N- (piridin-2-il) indazol-3 -carboxamida : A una solución del cloruro de 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodoindazol-3-carbonilo (330 mg, 0.83 mmol) en DCM (5 mi) se le añade la N-metilpiridin-2-amina (0.1 mi, 0.99 mmol) y la trietilamina (0.29 mi, 2.06 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con agua (10 mi) y se extrae con DCM (2 x 20 mi) . Se prepara el compuesto intermedio epigrafiado en forma de precipitado que se recoge por filtración con succión. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran con vacío. Se reúnen el precipitado y los extractos orgánicos, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en bruto; pureza = 79% según el análisis CL-EM: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.54 (3H, s) , 6.28 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.15 (2H, s) , 7.25 (1H, dd, J=6.7, 5.0 Hz) , 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 1.3 Hz) , 7.79 - 7.84 (2H, m) , 8.19 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.32 (1H, dd, J=4.6, 1.5 Hz) , 9.24 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +472.00 (M+H) + .
Paso 3: síntesis de la 1- ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-l-in-l-il] -N-metil-N- (piridin-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 70-b, sustituyendo la 4-{6-yodo-3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-1-il}pirimidina-2-amina por la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-N-metil-N- (piridin-2-il) indazol-3-carboxamida y el 2-(i, 3-oxazol-2-il) but-3-in-2-ol por el 2- (pirimidin-2-il) but- 3-in-2-ol en el paso 2: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.91 (3H, s) , 3.54 (3H, s) , 6.25 (1H, s) , 6.28 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2H, s) , 7.25 (1H, dd, J=6.9, 5,1 Hz) , 7.37 (1H, dd, J=8.4, 1,0 Hz) , 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.50 (1H, t, J=4.9 Hz) , 7.80 (1H, td, J=7.8, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.32 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.80 (1H, s) , 8.86 - 8.96 (2H, m) ; CL-EM: m/z = +492.15 (M+H)+.
Ejemplo 72 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-l-in-l-il] -N- (piridin-3 - il ) -1H-indazol-3 -carboxamida Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito para la preparación de la 1- (2-amino-pirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2 - il) but- 1- in-1-il] -N-metil-N- (piridin-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida (ejemplo 71-c) ; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.94 (3H, s) , 6.29 (1H, s) , 7.21 (2H, s) , 7.42 - 7.57 (4H, m) , 8.24 - 8.33 (2H, m) , 8.38 (1H, d, J=3.9 Hz) , 8.45 (1H, d, J=5.3 Hz) , 8.91 (2H, d, J=4.9 Hz) , 8.96 (1H, s) , 9.04 (1H, s), 10,78 (1H, s) ; CL-EM: m/z = + 478.1 (M+H)+.
Ejemplo 73 Preparación del 1- { [1- (2 -aminopirimidin-4 - il) -6 - [3 -hidroxi-3- (1, 3-oxazol-2-il) but-l-in-l-il] indazol-3-il] -carbonil}azetidin-3-ol Paso 1: síntesis del 1- { [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] carbonil}azetidin-3-ol : A una solución del ácido 1- (2-amino-pirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-carboxílico (500 mg, 1.08 mmol) en DMF (5 mi) se le añaden el HATU (823.46 mg, 2.17 mmol), el azetidin-3-ol HC1 (237.26 mg, 2.17 mmol) y la trietilamina (0.45 mi, 3.25 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Se observa un precipitado blanco que no es soluble ni en EtOAc y ni en agua. Se filtra el sólido, se lava con EtOAc y se separa el líquido filtrado. Se seca el sólido y se analiza por CL-EM, viendo que se trata del compuesto epigrafiado limpio. Al líquido filtrado se le añade agua (6 mi) y se extrae el producto con EtOAc (2 x 10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera y se concentran con vacío. Se purifica el material por cromatografía de columna (mezcla 9:1 de DC :metanol) . Se reúnen las fracciones de las columnas y se trituran en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz , DMSO) 3.86 (1 H, dd, J=10.56, 3,94 Hz) , 4.26 -4.46 (2 H, m) , 4.52 - 4.64 (1 H, m) , 4.88 (1 H, dd, J=9.77, 7.25 Hz) , 5.83 (1 H, d, J=6.62 Hz) , 7.10 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.17 (2 H, br. s) , 7.77 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.04 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.36 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 9.34 (1 H, s) . CL-EM: m/z = +436.95 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del l-{ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il)but-l-in-l-il] -lH-indazol-3-il] carbonil }azetidin-3-ol En un tubo de presión se introducen el 1- { [1- (2-amino-pirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] carbonil } azetidin-3 -ol (150 mg, 0.34 mmol) , la piperidina (2.0 mi), Pd(PPh3) (39.74 mg, 0.03 mmol) , el yoduro de cobre (I) (6.5 mg, 0.03 mmol) y el 2- (1, 3-oxazol-2-il) but-3-in-2-ol (70.74 mg, 0.5 mmol) . Se sella el tubo de reacción y se agita a 35 °C durante 2.5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade el DC (5 ml x 2) y se concentra la mezcla con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (eluyendo con MeOH del 1 al 10% en DCM) y se tritura en una mezcla 3:1 de MeCN/éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (DMS0-d6f 500 MHz) delta 1.94 (3H, s) , 3.87 (1H, dd, J=10.4, 3.9 Hz) , 4.31 - 4,44 (2H, m) , 4.51 -4.64 (1H, m) , 4.88 (1H, dd, J=9.9, 6.9 Hz) , 5.83 (1H, d, J=6.5 Hz), 6.81 (1H, s) , 7.12 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.18 (2H, s) , 7.24 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.16 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.37 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.96 (1H, s) . CL-EM: m/z +388.05 (M+H) + .
Ejemplo 74 Preparación del (2S) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 -il)but-3-in-2-ol A una solución de la 4- {6-yodo-3- [ (morfolin- - il ) -carbonil] -lH-indazol-l-il}pirimidina-2-amina (60 mg, 0.13 mmol) en trietilamina (2 ml) se le añaden el tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) (15.4 mg, 0.01 mmol), el yoduro de cobre (I) (2.5 mg, 0.01 mmol) y el (2S) -2- (pirimidin- 2 - il)but-3-in-2-ol (30 mg, 0.20 mmol) . Pasadas 18 h a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (10 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo mediante cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RM -H1 (500 MHz, DMSO-d6) delta 1.79 -2.05 (3 H, m) , 3.59 - 3.68 (2 H, m) , 3.71 - 3.79 (4 H, m) , 3.89 - 4.01 (2 H, m) , 6.17 - 6.37 (1 H, m) , 6.98 - 7.10 (1H, m) , 7.12 - 7.27 (2 H, m) , 7.32 - 7.42 (1 H, m) , 7.47 - 7.58 (1 H, m) , 7.92 - 8.05 (1 H, m) , 8.26 - 8.39 (1 H, m) , 8.80 -9.04 (3 H, m) ; CL-EM : m/z = +471.05 (M+H) + .
Ejemplo 75 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 -il)but-3-in-2-ol Se sintetiza el compuesto epigrafiado y se purifica con arreglo al procedimiento descrito para el (2S) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol- 6 - il] -2 - (pirimidin-2-il ) but-3 -in-2 -ol (ejemplo 74), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (500 MHz, DMS0-d6) deltal,86 - 2.00 (3 H, m) , 3.58 - 3.69 (2 H, m) , 3.69 - 3.82 (4 H, m) , 3.87 - 4.02 (2 H, m) , 6.17 - 6.31 (1 H, m) , 7.03 - 7.09 (1H, m) , 7.10 -7.27 (2 H, m) , 7.34 - 7.45 (1 H, m) , 7.47 - 7.58 (1 H, m) , 7.90 - 8.04 (1 H, m) , 8.27 - 8.41 (1 H, m) , 8.82 - 8.97 (3 H, m) ; CL-EM: m/z = +471.05 (M+H) + .
Ejemplo 76 Preparación de la sal mono-formiato del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4 - il ) -3- [ (4-fluorpiperidin-l-il) carbonil] -1H-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3 -il ) but-3 -in-2 -ol Paso 1: síntesis del ácido 1- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- ( 5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) but- 1- in- 1-il] -1H- indazol-3 -carboxílico : (76-a) A una solución del ácido 1- ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) - 6 -yodo-lH-indazol-3-carboxílico (150 mg, 0.39 mmol) en piperidina (1.5 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (45.5 mg, 0.04 mmol) , el yoduro de cobre (I) (7.4 mg, 0.04 mmol) y el (2 ) -2- (5-metil-l,2, 4 -oxadiazol - 3 - il ) but - 3 - in- 2 -ol (120 mg, 0.79 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 35°C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatogra ía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 15% y después una mezcla 85:15 de DCM: amoníaco 7 M en metanol) . Se suspende el producto parcialmente purificado en ácido cítrico acuoso 2 M (3 mi) y se extrae con cloroformo : isopropanol = 3:1 (5 x 5 mi) . Se reúnen los extractos, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo-marrón: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.91 (3 H, s) , 2.64 (3 H, s), 6.81 (1 H, s) , 7.27 (1 H, d, J=5.9 Hz) , 7.54 (1 H, dd, J=8.4, 1.2 Hz) , 7.80 (2 H, s) , 8.22 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.42 (1 H, d, J=6.0 Hz) , 8.97 (1 H, s) , 13.92 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +406.00 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la sal mono-formiato del (2R)-4-[l-(2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (4-fluorpiperidin-l-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3 - il) but-3 - in-2 -ol: A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- ( 5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) but- 1- in-1-il] -lH-indazol-3-carboxílico (50 mg, 0.12 mmol) en DMF (3 mi) se le añaden el hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (94 mg, 0.25 mmol), el clorhidrato de la 4 - fluorpiperidina (22 mg, 0.16 mmol) y la trietilamina (0.05 mi, 0.37 mmol). Pasados 30 minutos a t.amb. se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 10%) . Se sigue purificiando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sal mono- formiato : RM -H1 (500 Hz, CDC13) delta 2.20 - 1.67 (7 H, m) , 2.65 (3 H, s) , 3.78 - 3.64 (1 H, m) , 3.96 - 3.80 (1 H, m) , 4.25 - 4.06 (2 H, m) , 5.09 -4.90 (1 H, m) , 6.42 (2 H, s) , 7.15 (1 H, d, J=5.8 Hz) , 7.37 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.97 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.30 - 8.12 (2 H, m) , 8.74 (1 H, d, J=4.4 Hz); CL-EM: m/z = +491.10 (M+H) + .
Ejemplo 77 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- ( {2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il}carbonil) -lH-indazol-6-il] -2-(pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-[3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il)but-l-in-l-il] indazol-3-carboxílico : En un tubo de presión que contiene el ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodoindazol-3-carboxílico (550 mg, 1.44 mmol) , el yoduro de cobre (I) (27.48 mg, 0.14 mmol) , el cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (101,29 mg, 0.14 mmol) y la trietilamina (4 mi) y THF (4 mi) se introduce el 2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol (427.62 mg, 2.89 mmol). Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante y se agita a 55 °C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (Biotage, metanol del 5 al 10% en DCM y después [NH3 7 M en metanol] del 10 al 20% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite anaranjado-mar ón: RM -H1 (250 MHz, DMSO) delta 1.92 (3H, s) , 6.27 (1H, s) , 6.98 (3H, s) , 7.09 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.26 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.50 (1H, t, J=4.9 Hz) , 8.20 - 8.41 (3H, m) , 8.73 - 9.02 (2H, m) ; CL-EM: m/z = + 402.00 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- ( {2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il}carbonil) -lH-indazol-6-il] -2-(pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol : A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-l-in-l-il] indazol-3-carboxílico (100 mg, 0.25 mmol) en DMF (2 mi) se le añaden el HATU (189.46 mg, 0.5 mmol), el 2-oxa-6-azaespiro [3.3] -heptano-oxalato (94,26 mg, 0.5 mmol) y la trietilamina (0.1 mi, 0.75 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h. Se añade agua (2 mi) a la mezcla reaccionante y se extrae el producto con EtOAc (2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (3 mi) y salmuera (3 mi) y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto dos veces por cromatografía flash (Biotage, metanol del 2 al 12% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.93 (3H, s) , 4.31 (2H, s) , 4.74 (4H, q, J=6.9 Hz) , 4.87 (2H, s) , 6.26 (1H, s) , 7.02 -7.32 (3H, ra), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 1,2 Hz) , 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.39 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.75 - 9.10 (3H, m) ; CL-E : m/z = +483,10 (M+H) + .
Ejemplo 78 Los compuestos de la tabla 9 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 77-b por reacción del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-1- in-l-il] indazol-3-carboxílico con la amina appropriada.
Tabla 9 Ejemplo 79 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- {3- hidroxi-3- [5- (hidroximetil) - 1 , 2 -oxazol-3 - il] but- 1-in- 1- il } - N,N-di-metil-lH-indazol-3-carboxamida (79-e) Paso 1: síntesis de la 1- [5 - (hidroximetil) -1 , 2 -oxazol-3-il] etanona : Se agita a 55°C durante 15 h una mezcla del 2- (prop-2-in-l-iloxi) tetrahidro-2H-pirano (0.5 mi, 3.57 mmol) y el nitrato de hierro (III) hidratado (0.86 mi, 3.57 mmol) en acetona (12 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante, se filtra a través de un lecho de Celite® y se le añade el EtOAc (50 mi) . Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de NaHC03 (2 x 5 mi) , una solución saturada de salmuera (5 mi) y agua (5 mi) , se secan (Na2S04) y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Isolute, EtOAc del 0 al 60% en heptano) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado: RMN-H1 (250 MHz, CDC13) delta 2.63 (3 H, s) , 4.80 (2 H, s) , 6.60 (1 H, s) ; CL-EM : m/z = +141.90 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- { 5- [ (oxan-2 - iloxi ) metil] oxazol-3 -il }etanona Se agita a t.amb. durante 16 h una solución de la 1- [5- (hidroximetil) -1, 2-oxazol-3-il] etanona (252 mg, 1.79 mmol) , el 3 , 4-dihidro-2H-pirano (0.24 ml, 2.68 mmol) y el 4-metil- bencenosulfonato de piridinio (44.69 mg, 0.18 mmol) en DCM (10 ml) y a 40°C durante 0.5 h más después de añadir más cantidad de 3 , -dihidro-2H-pirano (0.24 ml, 2.68 mmol) y de 4-metilbencenosulfonato de piridinio (44.69 mg, 0.18 mmol). Se diluye la mezcla reaccionante con agua (5 ml) y se extrae la solución con DCM (2 x 20 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (5 ml) , se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Isolute, mezcla 9:1 de heptano : EtOAc) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 1.56 - 1.53 (2 H, m) , 1.68 - 1.60 (2 H, m) , 1.89 - 1.69 (2 H, m) , 2.65 (3 H, s) , 3.62 - 3.51 (1 H, m) , 3.93 - 3.78 (1 H, m) , 4.68 (1 H, d, J=13.9 Hz) , 4.75 (1 H, t, J=3.3 Hz) , 4.86 - 4.80 (1 H, m) , 6.63 (1 H, s) .
Paso 3: síntesis del 2 - { 5- [ (oxan-2 -iloxi) metil] - 1 , 2- oxazol-3 -il }but-3 - in-2 -ol A una solución del bromuro de etinilmagnesio (2.93 ml de una solución 0.5 M en THF, 1.47 mmol) se le añade lentamente a 0°C la 1- {5- [ (oxan-2 - iloxi ) metil] -1, 2-oxazol-3-il} -etanona (220 mg, 0.98 mmol) en THF (5 mi). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 45 minutos. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (10 mi) y se eliminan las fases orgánicas con vacío. Se extrae el producto con EtOAc (20 mi x 2) , se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (columna Isolute, " EtOAc del 10 al 30% en heptanos) , obteniéndose el producto epigrafiado en forma de aceite amarillo pálido: RM -H1 (250 MHz, CDC13) delta 1.93 - 1.40 (9 H, m) , 2.66 (1 H, s) , 2.85 (1 H, s) , 3.69 - 3.46 (1 H, m) , 3.93 - 3.79 (1 H, m) , 4.94 - 4.54 (3 H, m) , 6.38 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +251.95 (M+H)+.
Paso 4: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3- hidroxi- - { - [ (oxan-2 -iloxi) metil] -1 , 2 -oxazol-3 - il }but-l- in- 1-il) -N, -dimetilindazol-3 -carboxamida : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 61, paso 3, sustituyendo el 2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol por el 2- {5- [ (oxan-2-iloxi) -metil] -1, 2-oxazol-3-il}but-3-in-2-ol en el paso 3. Se aisla el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón: CL-EM: m/z = +532.10 (M+H) + . Este compuesto tiene una pureza del 79% según el análisis CL-EM (UV) y se emplea sin más purificación.
Paso 5: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- {3-hidroxi-3 - [5- (hidroximetil ) -1 , 2 -oxazol-3 - il] but- 1- in-1- il } -N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida : Se agita a 60 °C durante 1 h y a t.amb. durante 3 días una solución de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-{5- [ (oxan-2-iloxi) metil] -1, 2 -oxazol-3 -il}but-l- in-1-il) -N,N-dimetilindazol-3 -carboxamida (110 mg, 0.21 mmol) y el 4-metilbencenosulfonato de piridinio (5.18 mg, 0.2 mmol) en metanol (3 mi) . Se le añade más cantidad del 4 -metilbenceno-sulfonato de piridinio (20 mg, 0.8 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 55 °C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se le añade una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 mi) . Se extrae el producto con DCM (5 mi x 2) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (columna Isolute) . Eluyendo con metanol al 3% en DCM se prepara el compuesto epigrafiado: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.88 (3 H, S) , 3.12 (3 H, s), 4.57 (2 H, d, J 6.0), 5.67 (1 H, t, J 6,1), 6.55 (1 H, s) , 6.66 (1 H, s) , 7.10 H, d, J 5,5), 7.16 (2 H, s) , 7.43 (1 H, d, J 8.4), 8.01 (1 d, J 8.5), 8.35 (1 H, d, J 5.5), 8.95 (1 H, s) ; CL-EM m/ +448.05 (M+H)+.
Ejemplo 80 Preparación de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-hidroxi-3- (pirimidin-2 - il) but-1- in-1- il] -N,N-dimetil-lH-indazol-3 -carboxamida Paso 1: síntesis de la 1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -N,N-dimetil -6 - [2 (trimetilsilil) etinil] indazol-3 -carboxamida : (80-a) A una mezcla de la 1-(2 -aminopirimidin-4 - il ) -6-bromo- N, -dimeti1indazol-3-carboxamida (61-b) (500 mg, 1.27 mmol) , el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (118 mg, 0.102 mmol), el yoduro de cobre (I) (19.4 mg, 0.102 mmol) y etinil (trimetil) silano 0.39 mi, 2.54 mmol) se le añade la piperidina (3.1 mi) . Se purga la mezcla con nitrógeno durante 2 minutos y se agita a 65°C durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se repite la concentración (x 2) . Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, metanol del 2 al 8% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado (250 mg) : CL-EM: m/ z = +379.45 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 1 -( 2 -aminopirimidin-4 - il )- 6 -etinil-N, -dimetil indazol -3 -carboxamida : (80-b) A una solución de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -N,N-dimeti 1 - 6 - [2- (trimetilsilil) etinil] indazol - 3 - carboxamida (250 mg, 0.66 mmol) en metanol (5 mi) y se le añaden el DCM (10 mi) y el K2C03 (182.57 mg, 1.32 mmol). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y se filtra con succión. Se lava el precipitado con DCM y metanol y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 3.08 (3 H, s), 3.29 (3 H, br . s.), 4.42 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J=5.63 Hz) , 7.14 (2 H , br . s.), 7.41 - 7.48 (1 H , m) , 7.97 (1 H, d, J=8.22 Hz), 8.31 (1 H , d, J=5.48 Hz), 9.04 (1 H , s) ; CL-EM: m/z = +307.00 (M+H) + .
Paso 3: síntesis de la 1 -( 2 - aminopirimidin-4 - il )- 6 -[3-hidroxi-3- (pirimidin- 2 - il ) but - 1 - in- 1 - il ] -N , N-dimetil -1H- indazol - 3 - carboxamida : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la l-(2-aminopirimidin- 4 -il) -6-etinil-N, -dimetil indazol - 3 -carboxamida (80 mg, 0.217 mmol) en THF (1.0 mi) se le añade a -78°C el LDA 2 en THF (0.27 mi, 0.54 mmol). Pasados 5 minutos se le añade la 1 -pirimidin- 2 - il -etanona (79 mg, 0.65 mmol) en THF (0.5 mi) y después de 20 minutos se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . Pasados 30 minutos más se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (0.5 mi) . Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se diluye la mezcla con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04 ) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, metanol del 0 al 2% en DCM) .
Por trituración del producto parcialmente purificado en EtOAc -heptano se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (250 MHz , MeOD ) delta 1.93 - 2.02 (3 H, m) , 3.22 (3 H, s), 3.41 (3 H, s), 7.24 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 7.40 - 7.55 (2 H , m) , 7.97 (1 H, d, J=8.38 Hz) , 8.29 (1 H , d, J=5.79 Hz), 8.88 (2 H , d, J=5.03 Hz) , 9.12 (1 H, s ) ; CL-EM: m/z = +429.45 (M+H) + .
Ejemplo 81 Preparación de la 1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -6- [3-hidroxi-3- (lH-pirazol-l-ilmetil) but-l-in-l-il] -N,N-dimetil-1H- indazol-3 -carboxamida Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 80-c sustituyendo la 1 -p i rimidin- 2 - i 1 - etanona por la 1-pirazol - 1 - il -propan- 2 -ona en el paso 3: RMN-H1 (500 MHz , MeOD) delta 1.54 (3 H, s), 3.22 (3 H, s), 3.40 (3 H, s) , 4.45 (2 H, s), 6.35 (1 H, t, J= 2.13 Hz), 7.30 (1 H, d, J=5.99 Hz), 7.41(1 H, dd, J=8.43, 1,18 Hz) , 7.53 (1 H, d, J=1.58 Hz ) , 7.80 (1 H, d, J=2.05 Hz) , 7.97 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.99 Hz) , 9.01 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +431.05 (M+H)+.
Ejemplo 82 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-oxadiazol-2-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 2- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -4-(trimetilsilil)but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1.56 mi de una solución 1.3 M en THF, 2.02 mmol) en THF seco (5 mi) se le añade a -15°C el 2-bromo-5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol (300 mg, 1.84 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a -10°C durante 30 minutos. Se le añade una solución de la 4-(tri-metilsilil)but-3-in-2-ona (0.37 mi, 2.21 mmol) en THF seco (5 mi) y se calienta la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se sigue calentando a t.amb. durante 30 minutos, se enfría la solución a 0°C y se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mi) . Se extrae la mezcla reaccionante con DCM (extracciones: 3 x 10 mi), se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía flash (Biotage, gradiente de heptano/EtOAc a EtOAc/MeOH) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado: RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 0.18 (9H, s) , 1.95 (3H, s) , 2.57 (3H, s) , 3.13 (1H, s) ; CL-E : m/z = +224.95 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- {6-yodo-3- [ (morfolin-4 - il ) -carbonil] -lH-indazol-l-il}pirimidina-2-amina (82-b) A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-carboxílico (3.00 g, 7.87 mmol) en DCM seco (40 mi) se le añade el cloruro de tionilo (6.85 mi, 94.46 mmol) y la DMF (3 gotas, cantidad catalíticamente suficiente) . Se calienta la mezcla reaccionante a 50 °C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se disuelve de nuevo el residuo en DCM seco (20 mi) y se concentra con vacío (dos veces) . Después de suspender el residuo en DCM seco (30 mi) , se enfría la solución en atmósfera de nitrógeno a 0°C y se le añade por goteo la morfolina (1.37 mi, 15.74 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h. Se diluye con DCM (25 mi) y se le añade una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (35 mi) . Se recoge el precipitado resultante por filtración, se lava en el filtro con DCM (5 mi) y se seca. Se suspende el precipitado en agua/acetonitrilo = 3:1 (10 mi), se recoge la suspensión por filtración y se lava en el filtro con más cantidad de agua/acetonitrilo = 3:1 (lavados 2 x 1 mi) . Se seca la torta del filtro con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 3.41 - 3.76 (6H, m) , 3.85 - 3.97 (2H, m) , 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.18 (2H, s) , 7.74 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz) , 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.34 (1H, d, J=5.5 Hz) , 9.33 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +450.90 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4-{6-yodo-3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-l-il}pirimidina-2-amina (95 mg, 0.19 mmol) en THF seco (3 mi) se le añaden el cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II ) (13.3 mg, 0.02 mmol), el TBAF (0.23 mi de una solución 1 M en THF, 0.23 mmol) y el 2- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -4- (trimetil-silil) but-3-in-2-ol . Se calienta la mezcla reaccionante a 50 °C durante 1.5 h. Después de enfriar a t.amb. se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 10 mi). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (5 x 5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) y se filtran.
Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 12%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido de color marrón pálido: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.98 (3H, s) , 2.56 (3H, s) , 3.61 - 3.78 (6H, m) , 3.90 - 3.97 (2H, m) , 7.08 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.17 (2H, s) , 7.48 (1H, dd, J=8.4, 1,1 Hz) , 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.36 (1H, d,J=5.5 Hz) , 9.00 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +475.10 (M+H) + .
Ejemplo 83 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) - 1H- indazol-6 - il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol (83-d) Paso 1: síntesis del 6-bromo-lH-indazol-3-carboxilato metilo A una solución del ácido 6-bromo-lH- indazol -3-carboxílico (1.5 g, 6.22 mmol) en metanol (25 mi) se le añade el cloruro de tionilo (2.26 mi, 31.12 mmol). Se calienta la mezcla a 60°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en bruto en EtOAc (30 mi) , se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y agua (10 mi) , se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado: R N-H1 (500 MHz, CDCl3) delta 4.08 (3 H, s) , 7.44 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.89 (1 H, s) , 8.09 (1 H, d, J=8.7 Hz), 11.70 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +254.85/256.75 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 2 - (6 -bromo- 1H- indazol-3 - il) propan- 2-ol A una suspensión del 6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxilato de metilo (500 mg , 1.96 mmol) en THF (15 mi) se le añade por goteo a 0°C el bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 15.29 mi, 15.29 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 15 h. Se le añade una solución acuosa saturada de NH4C1 (75 mi) y se extrae el producto con EtOAc (2 x 50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (20 mi), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, EtOAc del 20 al 100% en heptanos), obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.75 (6 H, s), 2.70 (1 H, s), 7.28 (1 H , d, J=1.5 Hz) , 7.63 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.6 Hz), 9.82 (1 H, s) ; CL-EM: m/z +254.85/256.90 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- bromoindazol-3-il] propan-2-ol : A una solución del 2 -( 6-bromo- 1H- indazol-3 -il) propan-2 - ol (317 mg, 1.24 mmol) en DMF (10 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 79.5 mg, 1.99 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 20 minutos y se le añade la 4 -cloropirimidina-2-amina (321.95 mg, 2.49 mmol) . Se agita la mezcla a t.amb. durante 10 minutos y a 65 °C durante 23 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua (10 mi) y se le añade EtOAc (2 mi) . Se recoge el precipitado resultante por filtración con succión, se seca a fondo con alto vacío y se tritura en éter de dietilo. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, metanol del 1 al 5% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.63 (6 H, s) , 5.59 (1 H, s) , 7.23 - 6.93 (3 H, m) , 7.49 (1 H, dd, J=8.6, 1.5 Hz) , 8.07 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 9.11 (1 H, d, J=1.4 Hz) ; CL-EM m/z = +347.95/349,80 (M+H)+.
Paso 4: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3 -il) but-3- in-2 -ol : En un tubo de presión se introducen el 2- [1- (2-amino-pirimidin-4 - il ) -6 -bromoindazol-3 -il] propan-2 -ol , la piperidina (2.5 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (102,88 mg, 0.09 mmol), el yoduro de cobre (I) (16.96 mg, 0.09 mmol) y el (2R) -2- (5 -metil-1 , 2 -oxazol-3 - il) but-3 -in-2 -ol (269.16 mg, 1.78 mmol). Se sella el tubo que contiene la mezcla reaccionante, se agita a 65°C durante 1.5 h y se concentra con vacío. Se añade DCM (5 mi) a la mezcla reaccionante y se repite la concentración (x 2) . Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (Biotage, metanol del 1 al 10% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.63 (6 H, s) , 1.85 (3 H, s), 2.41 (3 H, s) , 5.57 (1 H, s) , 6.41 (1 H, s) , 6.56 (1 H, s) , 7.00 (2 H( s) , 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.33 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz) , 8.13 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.2 Hz) , 8.88 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +419.10 (M+H) + .
Ejemplo 84 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , -oxa-diazol-3-il) but-3-in-2-ol Se _ isto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 83-d; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.64 (6 H, s) , 1.90 (3 H, s), 2.63 (3 H, s) , 5.58 (1 H, s) , 6.78 (1 H, s) , 7.01 (2 H, s) , 7.05 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.34 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.90 (1 H, s) ; CL-EM: m/z= +420.
Ejemplo 85 Los compuestos de la tabla 10 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 83-d por reacción del 2- (6-bromo-lH-indazol-3-il)propan-2-ol con los compuestos intermedios but-3-in-2-ol apropiados.
Tabla 10 Ejemplo 86 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2- hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (piridin-2-il)but-3- in-2-ol Paso 1: síntesis del 6-yodo-lH-indazol-3-carboxilato de metilo : Se prepara del modo descrito para el 6 -bromo-IH- indazol- 3-carboxilato de metilo: RMN-H1 (500 MHz, MeOD) delta 4.03 (3 H, s) , 7.56 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 7.91 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.06 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +302.85 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 2- (6-yodo-lH-indazol-3-il) propan-2- (86-b) Se prepara del modo descrito para el 2 - (6-bromo-lH-indazol-3-il)propan-2-ol : RM -H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.75 (6 H, s) , 2.69 (1 H, s) , 7.45 (1 H, dd, J=8.51, 1.42 Hz) , 7.72 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 7.87 (1 H, s) , 9.74 (1 H, br. s . ) ; CL-EM: m/z = + 302.85 (M+H) + .
Paso 3: síntesis del 2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] propan-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2- (6-yodo-lH-indazol-3-il) propan-2-ol (1.00 g, 3.31 mmol) en DMF seca (30 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (212 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 5.3 mmol) . Pasados 20 minutos a esta temperatura se le añade la 4-cloropirimidina-2-amina (858 mg, 6.62 mmol) y se calienta la solución a t . amb . durante 10 minutos y a 65 °C durante 23 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata cuidadosamente con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 20 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc de 4:1 a 1:1) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RM -H1 (250 MHz , CDC13) delta 1.73 - 1.83 (6 H, m) , 2.77 (1 H, s) , 5.16 (2 H, s) , 7.23 - 7.33 (1 H, m) , 7.55 - 7.64 (1 H, m) , 7.68 - 7.78 (1 H,m), 8.30 (1 H, d, J=5.79 Hz), 9.15 - 9.28 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +395.90 (M+H) + .
Paso 4: síntesis del 4 - [1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -3 - (2-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (piridin-2-il)but-3-in-2-ol : A una solución del 2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] propan-2-ol (150 mg, 0.36 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (16.8 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (2.8 mg, 0.02 mmol) y el 2- (piridin-2-il)but-3-in-2-ol (112 mg, 0.73 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 35°C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (Biotage, DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 10%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.78 (6 H, s) , 1.94 (3 H, s) , 2.84 (1 H, br. s.), 5.18 (2 H, br. s.), 5.80 (1 H, br. s.), 7.19 - 7.39 (1 H, m) , 7.74 (1 H, d, J=7.88 Hz) , 7.82 (1 H, td, J=7.72, 1,58 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.29 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.58 (1 H, d, J=4.73 Hz) , 8.89 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +415.05 (M+H) + .
Ejemplo 87 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (1-metil-lH-pirazol-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -4- (trimetilsilil)but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del 3 -yodo- 1-metil-lH-pirazol (378 mg, 1.82 mmol) en DCM seco (15 mi), se le añade a 0°C el bromuro de etilmagnesio (2.0 mi de una solución 1.0 M en THF, 2.0 mmol) . Pasados 30 minutos a 0°C se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 15 minutos y en atmósfera de nitrógeno se añade a 0°C a una solución de la 4- (trimetilsilil) but-3-in-2-ona (0.37 mi, 2.18 mmol) en DCM seco (5 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h. Se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con DCM (extracciones: 3 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de aceite de color marrón-anaranj ado : RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 0.15 (9 H, d, J=3.5 Hz) , 1.82 (3 H, s) , 3.18 (1 H, s) , 3.86 (3 H, s) , 6.28 (1 H, d, J=2.2 Hz) , 7.26 (1 H, d, J=2.2 Hz) ; CL-EM: m/z = +222.95 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (l-metil-lH-pirazol-3-il) but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] propan-2-ol (135 mg, 0.31 mmol) en THF seco (4 mi) se le añaden el cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (21.6 mg, 0.03 mmol), el TBAF (0.37 mi de una solución 1 M en THF, 0.37 mmol) y el 2- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -4- (trimetilsilil) but-3-in-2-ol (137 mg, 0.62 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C durante 1.5 h. Después de enfriar a t.amb. se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 10 mi) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua (5 x 5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) y se filtran. Después de concentrar el líquido filtrado con vacío se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol del 1 al 10%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (DMSO, 500 MHz) delta 1.63 (6H, s) , 1.83 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 5.57 (1H, s) , 6.02 (1H, s) , 6.36 (1H, d, J=2.1 Hz) , 6.99 (2H, s) , 7.05 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.11 (lH,d, J=8.3 Hz) , 8.27 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.84 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +418.10 (M+H) + .
Ejemplo 88 Preparación del (R) -4- [1- (2-amino-pirimidin-4-il) -3-hidroximetil-lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-isoxazol-3-il) -but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado en las mismas condiciones descritas en el ejemplo 83-d empleando el (2R) -2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; RMN-H1 (250 MHz , DMSO) delta 1.85 (3 H, s) , 2.41 (3 H, s) , 4.84 (2 H, d, J=5.94 Hz) , 5.47 - 5.66 (1 H, m) , 6.41 (1 H, d, J=0.76 Hz) , 6.57 (1 H, s) , 7.04 (3 H, d, J=5.63 Hz) , 7.36 (1 H, dd, J=8.22, 1.22 Hz) , 7.96 (1 H, d, J=8.22 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 8.88 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +391.0 (M+H) + .
Ejemplo 89 Preparación del (2R) -4- [1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -3-(hidroximetil) -1H- indazol-6 -il] -2 - ( 5-metil -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -il)but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado en las mismas condiciones descritas en el ejemplo 83-d empleando el (2R) -2- (5-metil-l,2, 4 - oxadiazol - 3 - i 1 ) but-3 -in-2-ol; RMN-H1 (500 MHz , MeOD) delta 1.98 (3 H, s), 2.65 (3 H, s) , 4.97 (2 H, s) , 7.23 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 7.40 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.22 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.03 (1 H, s) ; CL-EM : m/z = +392.00 (M+H)+.
Ejemplo 90 Preparación del 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -3- (hidroxi-metil) -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il ) but-3 - in-2 -ql Se prepara el compuesto epigrafiado en las mismas condiciones descritas en el ejemplo 83-d empleando el 2- (pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.92 (3 H, s), 4.79 - 4.88 (2 H, m) , 5.59 (1 H, t, J=5.83 Hz) , 6.26 (1 H, s) , 7.00 (2 H, br . S.), 7.05 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.32 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz) , 7.50 (1 H, t, J=4.89 Hz) , 7.94 (1 H, d, J=11.98 Hz), 8.27 (1 H, d, J=6.62 Hz), 8.82 - 8.86 (1 H, m) , 8.90 (2 H, d, J=6.46 Hz) ; CL-EM: m/z = +388.05 (M+H)+.
Ejemplo 91 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (fluormetil) -lH-indazol-6-il] -2- (5 -metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3 -il)but-3-in-2-ol Pa£3o 1: síntesis del 1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -6-bromo ndazol-3-carboxilato de etilo: A una solución del ácido 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico (2.00 g, 5.62 mmol) en DCM seco (10 mi) se le añaden el cloruro de tionilo (8.2 mi, 112.6 mmol) y la DMF (0.1 ral, cat . ) . En atmósfera de nitrógeno se calienta la solución a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtra la solución precipitada y se lava la torta del filtro con DCM (5 mi) . Se vierte rápidamente el precipitado lavado sobre etanol (25 mi) con agitación rápida a t . amb . durante 3 h. Después de la concentración de la mezcla reaccionante con vacío se suspende el residuo en bicarbonato sódico (20 mi de una solución acuosa 1 de NaHC03) y se extrae con EtOAc (extracciones: 3 x 50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (20 mi) , se secan (Na2S04), se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido marrón pálido: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.40 (3 H, t, J=7.09 Hz), 4.46 (2 H, q, J=7.09 Hz) , 7.12 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.24 (2 H, br . s.), 7.66 (1 H, dd, J=8.67, 1.58 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.67 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.52 Hz), 9.21 (1 H, d, J=1.26 Hz) ; CL-EM: m/z = +361.95/363.80 (M+H) + . Este compuesto tiene una pureza = 64% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del [1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) -6 -bromo ndazol-3-il] metanol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del l-(2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (500 mg, 0.88 mmol) en THF seco (4 mi) se le añade a 0°C el hidruro de litio y aluminio (3.5 mi de una solución 1 M en THF, 3.50 mmol). Pasados 10 minutos a esta temperatura se transfiere la mezcla reaccionante cuidadosamente a una solución acuosa saturada de la sal de Rochelle (5 mi) agitada rápidamente. Se extrae la suspensión con DCM (10 mi) y se filtra el extracto orgánico a través de un lecho de Celite®. Se lava el líquido filtrado con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido incoloro: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 4.84 (2 H, d, J=5.48 Hz) , 5.61 (1 H, t, J=5.71 Hz) , 7.04 (3 H, s) , 7.51 (1 H, dd, J=8.45, 1.75 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.53 Hz) , 8.28 (1 H, d, J=5.48 Hz) , 9.11 (1 H, d, J=1.22 Hz) ; CL-EM: m/z = +319.90/321.80 (M+H) + . Este compuesto tiene una pureza = 76% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: síntesis de la 4- [6-bromo-3- (fluormetil) -1H-indazol-l-il] pirimidina-2-amina : En atmósfera de nitrógeno a una solución del [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-indazol-3-il] metanol (200 mg, 0.47 mmol) en DCM seco (10 mi) se le añade a t . amb . el trifluoruro de (dietilamino) azufre (0.08 mi, 0.63 mmol). Pasadas 16 h a esta temperatura se trata la mezcla reaccionante con bicarbonato sódico (25 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03) y se extrae con DCM (extracciones: 2 x 20 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Biotage, gradiente de heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro: RMN-H1 (500 Hz, DMSO) delta 5,86 (2 H, d, J=48,24 Hz) , 7.06 (1 H, d, J=5.04 Hz) , 7.14 (2 H, br . s.), 7.58 (1 H, dd, J=8.04, 2.05 Hz) , 7.92 (1 H, d, J=8.98 Hz) , 8.31 (1 H, d, J=6.31 Hz) , 9.17 (1 H, d, J=1.42 Hz) ; CL-EM: m/z = +321.90/323.90 (M+H) + .
Paso 4: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (fluormetil) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) but-3-in-2-ol : A una solución de la 4- [6-bromo-3- (fluormetil) -1H-indazol-l-il] pirimidina-2-amina (70 tng, 0.21 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (19 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.02 mmol) y el (2R) -2 -( 5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3 -il) -but-3-in-2-ol (90 mg, 0.41 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 66 °C durante 2 h, se trata de nuevo con el (2R) -2- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) but-3 - in-2 -ol (45 mg, 0.20 mmol) y se continúa calentando a 66 °C durante 1 h más. Se enfría a t.amb., se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade DCM (10 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografí de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara un aceite marrón que se suspende en acetonit ilo y se concentra con vacío. Se suspende el residuo en éter de dietilo (0.5 mi) al que se le añade acetonitrilo hasta que se forma un precipitado fino de color crema. Por filtración se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido de color crema: RMN-H1 (500 Hz, DMSO) delta 1.90 (3 H, s) , 2.62 (3 H, s) , 5.85 (2 H, d, J=47.45 Hz) , 6.82 (1 H, s) , 6.95 - 7.23 (3 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=8.28, 1.18 Hz) , 7.98 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.33 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.94 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +394.00 (M+H) + .
Ejemplo 92 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (fluor- metil) -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il) but-3 -in- -ol A una solución de la 4- [6-bromo-3- (fluormetil) -1H- indazol-l-il] pirimidina-2-amina (49 mg, 0.12 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) - paladio (0) (11.5 mg, 0.01 mmol), el yoduro de cobre (I) (1.9 mg, 0.01 mmol) y el 2- (pirimidin-2 - il ) but-3-in-2-ol (39 mg, 0.25 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 66°C durante 2 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (10 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara un aceite marrón que se suspende en acetonitrilo y se concentra con vacío. Se suspende de nuevo el residuo en acetonitrilo (1 mi) , después de lo cual precipita un sólido marrón y se recoge por filtración, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón: RM -H1 (500 MHz, metanol-d4) delta 1.99 (3 H, s) , 5.75 (2 H, d, J=47.92 Hz) , 7.23 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.42 (1 H, dd, J=8.28, 1.02 Hz) , 7.48 (1 H, t, J=4.89 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.25 (1 H, d, J=4.73 Hz) , 8.88 (2 H, d, J=4.89 Hz) , 9.06 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +390.05 (M+H) + .
Ejemplo 93 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (2-fluorpropan-2 -il) -lH-indazol-6-il] -2- ( 5-metil- 1 , 2 , 4 -oxa-diazol-3-il)but-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2-[l-(2-aminopiritnidin-4-il) -6-bromo-lH-indazol-3-il] propan-2-ol (200 mg, 0.57 mmol) en DCM seco (2 mi) se le añade a 0°C el trifluoruro de (dietilamino) azufre (0.14 mi, 1.15 mmol). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se le añade el bicarbonato sódico (5 mi de una solución acuosa saturada) , se lava la mezcla reaccionante con DCM (2 x 5 mi) , se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (Biotage, eluyente gradiente de heptano : EtOAc [0-100%]), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.81 - 1.97 (6 H, m) , 5.18 (2 H, br. s.), 7.28 (1 H, s) , 7.40 - 7.50 (1 H, m) , 7.78 - 7.92 (1 H, m) , 8.32 (1 H, d, J=5.67 Hz), 9.01 (1 H, d, J=1.10 Hz) ; CL-EM: m/z = +349.95/351.80 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) - 3- (2-fluorpropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-il) but-3-in-2-ol : A una solución de la 4- [6-bromo-3- (2-fluorpropan-2-il) -lH-indazol-l-il] pirimidina-2 -amina (95 mg, 0.26 mmol) en piperidina (1 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (24 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.02 mmol) y el (2R) -2 - ( 5-metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) but-3 -in-2-ol (79 mg, 0.52 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 66 "C durante 2 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (Biotage, eluyente: DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 10%) . Se sigue purificando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.76 - 2.00 (9 H, m) , 2.62 (3 H, s), 6.82 (1 H, s) , 6.95 - 7.15 (3 H, m) , 7.39 (1 H, d, J=9.93 Hz) , 7.95 (1 H, d, J=9.93 Hz) , 8.33 (1 H, br . s.), 8.94 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +422.05 (M+H)+.
Ejemplo 94 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (3, 3-difluor-2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-1,2,4 -oxadiazol-3 - il ) but-3 -in-2-ol Paso 1: síntesis del 3- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-indazol-3-il] -1, 1-difluor-2-metilpropan-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4- (6- bromo-3 -metil - 1H- indazol-1 - il ) irimidina-2 -amina (500 mg, 1.64 mmol) en THF seco (5 mi) se le añade a -78°C la diisopropilamida de litio (2.1 mi de una solución 2 M en THF, 4.11 mmol). Pasados 5 minutos se le añade una solución de la 1 , 1-difluorpropan-2 -ona (0.4 mi, 4.93 mmol) en THF seco (2 mi) . Pasados 20 minutos a -78°C se calienta la mezcla reaccionante a t . amb . Pasados 30 minutos a t . amb . se trata la mezcla reaccionante con 5 mi de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se concentra con vacío. Se diluye el residuo con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca el extracto orgánico (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía flash (Biotage, eluyendo. con DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 12%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.36 (3 H, s) , 3.19 (1 H, d, J=15.1 Hz) , 3.34 (1 H, d, J=14.9 Hz) , 3.40 (1 H, s) , 5.17 (2 H, s) , 5.67 (1 H, t, J=56,3 Hz) , 7.24 (1 H, d, J=8.5, 1.5 Hz) , 7.45 (1 H, dd, J=8.5, 1.5 Hz) , 7.61 (1 H, d, J=8.5 Hz) , 8.32 (1 H, d, J=5.6 Hz) , 9.00 (1 H, d, J=1.4 Hz) ; CL-EM: m/z = +397.90/399.90 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (3 , 3-difluor-2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3 -il) ut-3-in-2-ol : A una solución del 3- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo- lH-indazol-3-il] -1, 1-difluor-2-metilpropan-2-ol (75 mg, 0.19 mmol) en piperidina (1 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (21.7 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (3.6 mg, 0.02 mmol) y el (2R)-2-(5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3 - il) but-3 - in- 2 -ol (57 mg, 0.38 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 65 °C durante 1.5 h. Después de enfriar a t . amb . se trata de nuevo la mezcla reaccionante con más cantidad de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (21.7 mg, 0.02 mmol), de yoduro de cobre (I) (3.6 mg, 0.02 mmol) y de (2R) -2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol (57 mg, 0.38 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C durante 3 h más .
Después de enfriar a t . am . se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía flash (Biotage, eluyente : DCM/MeOH = 9:1) se prepara un producto parcialmente purificado. Se sigue purificando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.17 (3 H, s) , 1.90 (3 H, s) , 2.63 (3 H, s) , 3.09 (1 H, d, J 14.2), 3.21 (1 H, d, J 14.2), 5.50 (1 H, s) , 5.92 (1 H, t, J 56.1), 6.78 (1 H, s) , 7.01 (2 H, s) , 7.08 (1 H, d, J 5.5), 7.36 (1 H, dd, J 8.3, 1.2), 7.94 (1 H, d, J 8,3), 8.29 (1 H, d, J 5.5), 8.89 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +470.05 (M+H)+.
Ejemplo 95 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -5-fluor-3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3 -1iazol-2 -il ) but-3 - in-2 -ol Paso 1: síntesis de la 1- (4-bromo-2 , 5-difluorfenil) -etanona En atmósfera de nitrógeno a una solución agitada del 2 -bromo- 1 , 4 -difluorbenceno (3.24 g, 16.81 mmol) y cloruro de aluminio (5.82 g, 43.7 mmol) se le añade por goteo a 60°C el cloruro de acetilo (1.98 g, 25.28 mmol). Se agita la mezcla a 95°C durante 1.5 h y se vierte sobre hielo (50 mi) . A la mezcla se le añade HC1 (3 mi) y se extrae con éter (20 mi x 2) . Se lavan los extractos de éter con salmuera (20 mi) y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto deseado (aceite marrón) en forma de mezcla con material de partida (-55:45) (2.67 g, 33%); RMN-H1 (250 MHz , cloroformo-d) delta 2.64 (3 H, d, J=5.18 Hz) , 7.42 (1 H , dd, J=9.44, 5.18 Hz), 7.65 (1 H , dd, J=8.45 , 6.17 Hz) .
Paso 2: síntesis de la (E) - [1- (4 -bromo-2 , 5-difluor-fenil) etilideno] hidrazina Se disuelve la 1- (4-bromo-2 , 5-difluorfenil) etanona (500 mg, 1.042 mmol) en etanol (10 mi), se le añade hidrazina hidratada (57.4 mg, 1.147 mmol) y se agita a t.amb. durante 16 h. Se filtra el sólido amarillo pálido y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido amarillo-marrón (249 mg, rendimiento = 54%); RM -H1 (500 MHz , cloroformo-d) delta 2.13 (3 H, d, J=2.99 Hz) , 7.28 (1 H, dd, J=9.85, 5.60 Hz) , 7.34 (1 H, dd, J=9.14, 6.62 Hz) .
Paso 3: síntesis del 6-bromo-5-fluor-3-metil-lH-indazol En un tubo sellado se calienta a 165°C durante 3 horas una solución de la (E) - [1- (4-bromo-2 , 5-difluorfenil) -etilideno] hidrazina en etilenglicol (3 mi) . Se enfría la mezcla a t.amb., se le añade una solución saturada de NaHC03 (3 mi) y se agita durante 10 minutos. Se filtra la mezcla y se lava el sólido con agua (5 mi x 2) , obteniéndose el producto deseado en forma de sólido marrón (163 mg, 62%) .
RM -H1 (500 MHz, metanol-d4) delta 2.51 - 2.55 (3 H, m) , 7.52 (1 H, d, J=9.30 Hz) , 7.75 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 7.72 -7.78 (1 H, m) . CL-EM: m/z: + 229, 231 (M+H) + .
Paso 4: síntesis de la 4- (6-bromo-5-fluor-3-metil-indazol- 1-il) pirimidina-2-amin : A una solución del 6-bromo-5-fluor-3 -metil- lH-indazol (130 mg, 0.284 mmol, pureza del 50%) en DMF (2 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 18.16 mg, 0.454 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos y se le añade lentamente una solución de la 4-cloro-pirimidina-2 -amina (73.53 mg, 0.568 mmol) en DMF (2 mi). Se agita la mezcla resultante a 60°C durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre agua (15 mi) y EtOAc (15 mi) . Se forma un precipitado que se recoge por filtración con succión. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía flash (columna Isolute, metanol del 1 al 2% en DCM) , obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado en forma de aceite amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 2.56 (3 H, s) , 7.00 (1 H, s) , 7.04 - 7.14 (2 H, m) , 7.92 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.26 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 9.22 (1 H, d,J=5.99 Hz) ; CL-EM: m/z = + 321.90, 323.80 ( +H)+.
Paso 5: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -5-fluor-3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 2-b por reacción de la 4- (6-bromo-5-fluor-3-metilindazol-l-il) pirimidina-2 -amina con el (2R) -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol : RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.96 (3 H, s) , 2.55 (3 H, s) , 7.02 (3 H, s) , 7.15 (1 H, br. s), 7.71 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 7.79 (1 H, s) , 7.82 (1 H, d, J=8.83 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.92 (1 H, d, J=6.46 Hz) ; CL-EM m/z = +395.35 (M+H) + .
Ejemplo 96 Preparación de la sal monoformiato del 4- [1- (2-amino-6-cloropirimidin-4 - il ) -3- [ (morfolin-4-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol (96-c) Paso 1: síntesis del ácido 1- (2-amino-6-cloropirimidin- 4-il) -6 -yodo-1H- indazol-3-carboxílico : En atmósfera de nitrógeno a una solución del ácido 6 -yodo - 1H - indazol - 3 - carboxí 1 ico (3.00 g, 10.42 mmol) en DMF seca (50 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (1.25 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 31.25 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a t . amb . durante 15 min. Se le añade la 4 , 6 -dicloropirimidina-2 -amina (2.56 g, 15.62 mmol) y se calienta la solución a 60°C durante 18 h. Después de enfriar a 0°C se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante con agua (50 mi) y se acidifica con ácido cítrico acuoso 0.5 M. Se recoge el precipitado resultante por filtración, se lava en el filtro con metanol/EtOAc = 1:1 y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige: CL-EM: m/z = +415.85/417.90 (M+H)+. Este compuesto tiene una pureza = 70% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del ácido 1- (2-amino-6-cloropirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2-il) but-l-in-l-il] -1H-indazol -3 -carboxílico : A una solución del ácido 1 - ( 2 -amino- 6 -cloropirimidin- 4 - il ) - 6 -yodo- 1H- indazol - 3 - carboxílico (750 mg, 1.81 mmol) en una mezcla 1:1 de trietilamina/THF seco (12 mi) se le añaden el cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (127 mg, 0.18 mmol), el yoduro de cobre (I) (34 mg, 0.18 mmol) y el 2 - (pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol (535 mg, 3.61 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 55°C durante 1 h. Después de enfriar a t . amb . se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.92 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.09 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz ) , 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.82 (1H, s), 8.90 (2H, d, J=4.9 Hz) ; CL-EM: m/z = +436.05/437.70 (M+H)+. Este compuesto tiene una pureza = 91% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: síntesis de la sal monoformiato del 4-[l-(2-amino- 6 - cloropirimidin- 4 - il ) -3- [ (morfolin-4-i 1 ) carboni 1 ] - 1H- indazol - 6-il] -2- (pirimidin-2-il) but - 3 -in-2 -ol : A una solución del ácido 1 - (2 -amino- 6 -cloropirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin- 2 - i 1 ) but -1 - in- 1 - i 1 ] - 1H- indazol - 3 - carboxí1 ico (250 mg, 0.51 mmol) en DMF (5 mi) se le añaden el hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzot iazol - 1 - i 1 ) -?,?,?' ,?' - tetramet i luronio (262 mg, 0.69 mmol) , la morfolina (60 mg, 0.69 mmol) y la trietilamina (0.1 mi, 0.69 mmol) . Pasadas 3 h a t . amb . se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por HPLC preparativa en fase inversa se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige : RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.92 (3H, s) , 3.59 - 3.77 (6H, m) , 3.86 - 3.92 (2H, m) , 6.27 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 1.1 Hz) , 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz) , 7.67 (2H, s) , 7.98 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.85 (1H, s),8.90 (2H, d, J=4.9 Hz) ; CL-EM: m/z = +505.15/507.20 (M+H) + .
Ejemplo 97 Preparación de la 1- [2-amino-6- (metilamino) pirimidin-4-il] -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2 - il ) but-l-in-l-il] -N, -dimeti1-1H- indazol-3 -carboxamida Paso 1: síntesis de la 1- [2-amino-6- (metilamino) -pirimidin-4-il] -6-yodo-N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida : A una suspensión de la 6-yodo-N, N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida (100 mg, 0.32 mmol) en DMF (3 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (19 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.47 mmol). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. durante 15 minutos y se le añade la 6-cloro-4 -N-metilpirimidina-2 , 4 -diamina (75 mg, 0.47 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 180°C durante 2 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. Se enfría la mezcla a 0°C, se trata mediante la adición de agua (1 mi) y se evaporan los componentes volátiles con vacío. Se diluye la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, acetato de etilo del 55 al 100% en heptanos) se prepara el compuesto epigrafiado: R N-H1 (500 MHz , DMSO) delta 2.78 (3 H, s) , 3.08 (3 H, s) , 3.42 (3H, s) , 6.24 (1H, s) , 6.48 (2H, s) , 7.08 (1 H, s) , 7.64 (1 H, m) , 7.79 (1H, m) , 9.40 (1 H, s); CL-EM: m/z = +438.0 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 1- [2-amino-6- (metilamino) -pirimidin-4-il] -6- [3-hidroxi-3- (pirimidin-2 -il ) but- 1-in- 1-il] -N, N-dimetil-lH-indazol-3 -carboxamida : En un tubo sellado se introducen la 1- [2-amino-6-(metilamino) pirimidin-4-il] -6-yodo-N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida (86 mg, 0.20 mmol) , la piperidina (2 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (23 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (4 mg, 0.02 mmol) y el 2- (pirimidin-2-il ) but-3 - in-2 -ol (58 mg, 0.39 mmol). Se purga la mezcla reaccionante con nitrógeno gaseoso, se sella el tubo y se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después de enfriar a t . amb . , se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añade EtOAc (5 mi) y se repite la concentración con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Biotage, gradiente de metanol del 0 al 10% en DCM) , obteniéndose un sólido marrón. Por trituración del sólido con acetato de et i lo/heptano se prepara el compuesto epigrafiado. RMN-H1 (DMSO, 500 MHz) delta 1.92 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.1 Hz) , 3.10 (3H, s) , 3.31 (3H, s) , 6.26 (2H, s), 6.49 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.78 - 9,04 (3H, m) ; CL-EM: m/z = + 458.10 (M+H)+.
Ejemplo 98 Preparación de la sal monoformiato del (2R) -4- [1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) but-3 - in-2 -ol (98-b) Paso 1: síntesis de la 4 - (6-bromo-3-metil-lH-indazol-l-il) -6-metilpirimidina-2-amina: En atmósfera de nitrógeno a una solución del 6-bromo-3-metil-lH-indazol (500 mg, 2.37 mmol) en DMF seca (5 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (684 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 7.11 mmol) . Después de calentar a t.amb. durante 30 minutos se le añade la 4-cloro-6-metil-pirimidina-2-amina (510 rag, 3.55 mmol) y se calienta la solución a 65°C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata por goteo con agua (5 mi) y se extrae con cloroformo/isopropanol = 2:1 (extracciones: 3 x 10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara un semi-sólido amarillo que se suspende en acetonitrilo (3 mi) . Se recoge el precipitado por filtración, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RM -H1 (500 MHz, DIVISO) delta 2.29 (3 H, s) , 2.56 (3 H, s) , 6.79 - 6.93 (2 H, m) , 6.93 - 6.95 (1 H, m) , 7.48 (1 H, dd, J=8.43, 1,66 Hz) , 7.78 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 9.07 (1 H, d, J=1.42 Hz) ; CL-EM: m/z = +317.95/319.95.
Paso 2: síntesis de la sal monoformiato del (2R)-4-[l- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , -oxadiazol-3-il) but-3-in-2-ol : A una solución de la 4- (6-bromo-3-metil-lH-indazol-l-il) -6-metilpirimidina-2-amina (100 mg, 0.29 mmol) en piperidina (1 mi) se le añaden el tetrakis ( trif enilf osf ina) -paladio (0) (27 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.02 mmol) y el (2R) -2- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -but-3-in-2-ol (89 mg, 0.58 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 66°C durante 2 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (10 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara un aceite marrón que se suspende en acetonitrilo y se concentra con vacío. Se vuelve a suspender el residuo en acetonitrilo (1 mi) , después de lo cual precipita un sólido marrón, que se recoge por filtración. Se sigue purificando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido rosa: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.89 (3 H, s) , 2.29 (3 H, s) , 2.57 (3 H, s) , 2.62 (3 H, s) , 6.66 - 6.92 (3 H, m) , 6.96 (1 H, s) , 7.34 (1 H, dd, J=8.20, 1,10 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.18 (1 H, br. s.), 8.86 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +390.05 (M+H)+.
Ejemplo 99 Preparación de la sal monoformiato del 4- [1- (2-amino-6-metilpirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il] -2- (pirimidin-2 -il) but-3-in-2-ol A una solución de la 4- (6-bromo-3-metil-lH-indazol-l- il) -6-met ilpirimidina-2 -amina (191 mg , 0.56 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetraki s ( t ri feni 1 fos f ina ) - a 1 adió (0) (52 mg , 0.05 mmol), el yoduro de cobre (I) (58.5 mg , 0.05 mmol) y el 2 - (pirimidin-2 - il ) but - 3 - in- 2 -ol (171 mg , 1.12 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 66°C durante 2 h. Después de enfriar a t . amb . se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (10 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 10%) se prepara un aceite marrón que se suspende en acetonitrilo y se concentra con vacío. Se suspende de nuevo el residuo en acetonitrilo (1 mi), después de lo cual precipita un sólido marrón que se recoge por filtración. Se sigue purificando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro: RM -H1 (500 MHz, cloroformo-d) delta 2.06 (3 H, s) , 2.41 (3 H, s) , 2.59 (3 H, s) , 5.41 (2 H, br. s.), 7.16 (1 H, s) , 7.31 - 7.38 (2 H, m) , 7.55 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.83 (1 H, s) , 8.85 (2 H, d, J=4.89 Hz) ; CL-EM: m/z = +386.05 (M+H) + .
Ejemplo 100 Preparación de la sal monoformiato del (2R) -4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -3- [ (4-fluorpiperidin-l-il) -carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin-4 -il) -6 -yodo-1H- indazol-3 -carboxí1ico : En atmósfera de nitrógeno a una solución del ácido 6-yodo-??- indazol-3 -carboxílico (300 mg, 1.04 mmol) en DMF seca (68 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (100 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 2.5 mmol). Pasados 10 minutos a esta temperatura, se le añade la 4,5-cloro-pirimidina-2 -amina (342 mg, 2.08 mmol) y se calienta la solución a t.amb. durante 30 minutos y a 65 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre hielo-agua (50 mi) y se recoge el precipitado resultante por filtración. Se ajusta el pH a 7 por adición de ácido clorhídrico acuoso 2 , se extrae el líquido filtrado con DCM (extracciones: 3 x 10 mi) y cloroformo/isopropanol 3:1 (extracciones: 3 x 10 mi), se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) y se concentran con vacío. Se reúne el residuo del líquido filtrado con el precipitado, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido marrón: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 7.34 (2 H, s) , 7.68 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.04 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.63 - 8.42 (2 H, m) ; CL-EM: m/z = +415.85/417.55 (M+H)+. Este compuesto tiene una pureza = 58% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin- 4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) but- 1-in-l-il] -1H- indazol-3 -carboxílico : A una solución del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin-4- il) -6-yodo-lH-indazol-3-carboxílico (400 mg de una pureza del 58%, 0.56 mmol) en piperidina (3 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (111 mg, 0.10 mmol), el yoduro de cobre (I) (18.3 mg, 0.10 mmol) y el (2R)-2-(5- metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol (293 mg, 1.93 mmol) . En atmósfera de nitrógeno se calienta la mezcla reaccionante a 35 °C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 15% y después DCM : amoníaco 7 M en metanol 85:15). Se disuelve el compuesto parcialmente purificado en DCM (20 mi) y se lava con ácido cítrico acuoso 2 M (10 mi) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite oscuro: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.86 (3 H, s) , 2.62 (3 H, s), 6.80 (1 H, s) , 7.53 - 7.35 (3 H, m) , 8.09 (1 H, s) , 8.23 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.56 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +439.90/441.90 (M+H) + . Este compuesto que tiene una pureza = 61% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: síntesis de la sal monoformiato del (2R)-4-[l-(2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -3- [ (4-fluorpiperidin-l-il) -carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -but-3-in-2-ol : A una solución del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 , -oxadiazol-3-il) but-1-in-l-il] -lH-indazol-3-carboxílico (120 mg, de una pureza del 61%, 0.17 mmol) en DMF (3 mi) se le añaden el hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (127 mg, 0.33 mmol) , el clorhidrato de la 4-fluorpiperidina (47 mg, 0.33 mmol) y la trietilamina (0.07 mi, 0.5 mmol) . Pasadas 2 h a t.amb. se diluye la mezcla reaccionante con agua (2 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por HPLC preparativa en fase inversa se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RM -H1 (DIVISO, 500 MHz) delta 1.76 - 1.91 (5H, m) , 1.95 - 2.06 (2H, m) , 2.62 (3H, s) , 3.73 - 3.85 (2H, m) , 4.01 (2H, t, J=5.4 Hz) , 4.89 -5.06 (1H, m) , 6.82 (1H, s) , 7.33 - 7.52 (3H, m) , 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.27 (1H, s) , 8.54 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +525.10/526.75.
Ejemplo 101 Preparación de la sal monoformiato del (2R) -4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -3- [ (piperidin-l-il) carbonil] -1H-indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3 - il ) but-3 -in-2 -ol Se aisla el compuesto epigrafiado por HPLC preparativa en fase inversa a partir de la preparación descrita para la sal monoformiato del (2R) -4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4- il) -3- [ (4-fluorpiperidin-l-il) carbonil] -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-1, 2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol, como producto secundario debido a la presencia de la impureza de piperidina en el material de partida. Se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido: RMN-H1 (DMSO, 500 MHz) delta 1.51 - 1.73 (6H, m) , 1.87 (3H, s) , 2.62 (3H, s), 3.66 - 3.79 (2H, m) , 3.83 - 3.90 (2H, m) , 6.82 (1H, s) , 7.23 -7.62 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5 Hz) , 8.26 (1H, s) , 8.53 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +507.10/508.80 ( +H)+.
Ejemplo 102 Preparación del 1- { [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- ( 5-metil- 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) but- 1- in-1-il] - 1H- indazol -3 - ill carbonil}azetidin-3-ol Paso 1: síntesis del ácido 1- (2 -amino-5-cloropirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) but-l-in-l-il] -1H- indazol -3 -carboxílico: A una solución del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin-4- 6-yodo-lH-indazol-3-carboxílico (400 mg, 0.96 mmol) en piperidina (4 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosf ina) -paladio (0) (111 mg, 0.10 mmol) , el yoduro de cobre (I) (18.3 mg, 0.10 mmol) y el (2R) -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) but-3-in-2-ol (292 mg, 1.92 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 35 °C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM que contiene un gradiente de MeOH del 1 al 15% y después una mezcla 85:15 de DCM : amoníaco 7 M en metanol) . Se disuelve el compuesto parcialmente purificado en DCM (20 mi) y se lava con ácido cítrico acuoso 2 M (10 mi) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite oscuro: RMN-H1 (500 Hz, DMSO) delta 1.86 (3 H, s) , 2.62 (3 H, s) , 6.80 (1 H, s) , 7.53 - 7.35 (3 H, m) , 8.09 (1 H, s) , 8.23 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.56 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +439.90 (M+H) + . Este compuesto tiene una pureza = 65% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del 1- { [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5 -metil - 1 , 2 , -oxadiazol-3 - il ) but-1-in- 1 -il] - 1H- indazol -3 - il] carbonil } zetidin- -ol : A una solución del ácido 1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 , -oxadiazol-3 -il) but-1-in-l-il] -lH-indazol-3-carboxílico (100 mg, de una pureza del 65%, 0.14 mmol) en DMF (3 mi) se le añaden el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (105 mg, 0.28 mmol), el clorhidrato del azetidin-3-ol (30 mg, 0.28 mmol) y la trietilamina (0.06 mi, 0.42 mmol) . Pasadas 5 h a t.amb. se trata de nuevo la mezcla reaccionante con hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, ' , ' -tetrametiluronio (105 mg, 0.28 mmol), el clorhidrato del azetidin-3 -ol (30 mg, 0.28 mmol) y la trietilamina (0.06 mi, 0.42 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h más, se diluye con agua (2 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 5 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 12%) se prepara un sólido que se suspende en acetonitrilo (2 mi). Por filtración se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro: RM -H1 (500 MHz , DMSO-d6) delta 1.86 (3 H, s) , 2.62 (3 H, s) , 3.85 (1 H, dd, J=10.9, 4.1 Hz) , 4.19 - 4.45 (2 H, m) , 4.45 - 4.67 (1 H, m) , 4.71 - 4.97 (1 H, m) , 5.80 (1 H, s) , 6.76 (1 H, s) , 7.26 - 7.58 (3 H, m) , 8.02 - 8.35 (2 H, m) , 8.54 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +495.05/497.10 (M+H) + .
Ejemplo 103 Preparación del (2R) -4 - [1- (2 -amino-5-cloropirimidin-4 -il) -3- (2-hidroxipropan-2-il) -lH-indazol-6-il] -2- (5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3 -il) but-3 -in-2-ol Paso 1: síntesis del 2 - [1- (2 -amino-5-cloropirimidin-4 -il) -6-yodo-lH-indazol-3-il] ropan-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución del 2- (6-yodo-lH-indazol-3-il)propan-2-ol (300 mg, 0.99 mmol) en DMF seca (10 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (63 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.59 mmol) . Pasados 20 minutos a esta temperatura se le añade la 4,5-dicloro-pirimidina-2-amina (326 mg, 1.99 mmol) y se calienta la solución a t.amb. durante 10 minutos y a 65 °C durante 18 h. Se enfría a t.amb., se trata de nuevo la mezcla reaccionante con más cantidad de hidruro sódico (24 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) y se calienta en atmósfera de nitrógeno a 75 °C durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata cuidadosamente con agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (extracciones: 2 x 20 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc de 4:1 a 1:1) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.79 (6 H, s) , 5.19 (2 H, br. s.), 7.61 (1 H, dd, J=8.35, 1.42 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=8.51 Hz) , 8.42 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=0.95 Hz) ; CL-EM: m/z = +429.90/431.65 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -3- (2 -hidroxipropan-2 -il) -lH-indazol-6-il] -2-( 5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) but-3-in-2-ol : A una solución del 2- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6-yodo-lH-indazol -3 -il] propan-2 -ol (150 mg, 0.35 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (40.3 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (6.6 mg, 0.02 mmol) y el (2R) -2- (5-metil -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol (106 mg, 0.70 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 35 °C durante 1.5 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo oscuro: RM -H1 (500 MHz, DMSO-d6) delta 1.69 (6 H, s) , 1.93 (3 H, s) , 2.69 (3 H, s) , 5.65 (1 H, s) , 6.85 (1 H, s) , 7.34 (2 H, br. s.), 7.39 (1 H, dd, J=8.35, 1.10 Hz) , 8.21 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.26 (1 H, s) , 8.51 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +454.05/456.05 (M+H) + .
Ejemplo 104 Preparación del 4- {l- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il) -pirimidin-4-il] indazol-6-il} -2-metilbut-3-in-2-ol Se hace reaccionar la 5-bromo-4- (6-bromoindazol-l-il) -pirimidina-2-amina (3 g) con el 2-metil-3-butin-2-ol (1 equiv.) por un condensación de Sonagashira, se preparan 0.7 g del 4- [1- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol, que se purifican por cromatografía de columna flash. Se hace reaccionar el 4- [1- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (0.1 g) con el l-metil-4-pirazolboronato de pinacol por una condensación de Suzuki, se preparan 12.2 mg de 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il)pirimidin-4-il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol , que se purifica por HPLC en fase inversa. EM (Ql) 374. RMN-H1 (400 MHz , D SO) delta 8.57 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.88 - 7,81 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 1,1 Hz, 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 1.48 (s, 6H) .
Ejemplo 105 Preparación del 4- { 1- [2-amino-5- (lH-pirazol-4-il) -pirimidin-4-il] indazol-6-il} -2-metilbut-3-in-2-ol Se hace reaccionar el 4- [1- (2-amino-5-brctno-pirimidin-4-il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (0.075 g) con el l-Boc-4-pirazolboronato de pinacol por una condensación de Suzuki, se preparan 9.5 mg del 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il)pirimidin-4-il] indazol -6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol, que se purifican por HPLC en fase inversa. EM (Ql) 360. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 12.71 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.02 (s, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 1.47 (s, 6H) .
Ejemplo 106 Preparación del 4 - ( 1- { 6- [ (2 -metoxipiridin- 3 - il ) amino] -pirimidin-4-il} -lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol síntesis de la 6-cloro-N- (2-metoxipiridin-3 il) irimidin- -amina : A una solución de la 4 , 6-dicloropirimidina (660.04 mg, 4.43 mmol) en 1-butanol (10 mi) se le añaden la DIPEA (0.67 mi, 4.03 mmol) y la 2 -metoxipiridin-3 -amina (500 mg, 4.03 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte entre DCM y agua. Se separa el precipitado por filtración y se extraen las fases orgánicas (2 x 20 mi de DCM) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con HC1 0.5 M (5 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado (300 mg, pureza = 83% según el análisis CL-EM) ; CL-EM: m/z +236.95/238.90 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 6- (6-yodoindazol-l-il) -N- (2-metoxipiridin-3 - il) pirimidin-4-amina A una solución del 6-yodo-lH-indazol (100 mg, 0.41 mmol) en DMF (5 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 32.78 mg, 0.82 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 minutos y se le añade la 6 -cloro-N- (2-metoxipiridin-3-il) irimidin-4-amina (126.7 mg, 0.55 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 110 °C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se trata con agua (2 mi) , se le añade EtOAc (unas pocas gotas) , se recoge el precipitado resultante por filtración con succión y se seca a fondo con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (120 mg, CL-EM: m/z = +444.90). Este compuesto tiene una pureza del 62% (UV) según el análisis CL-EM y se emplea sin más purificación.
Paso 3: síntesis del 4- (1- {6- [ (2-metoxipiridin-3-il) -amino] pirimidin-4 - il } -lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol : En un tubo de presión se introducen la 6- (6-yodo-indazol-l-il) -N- (2 -metoxipiridin-3 - il) irimidin-4 -amina (120 mg, 0.27 mmol), la trietilamina (2 mi) y el THF (2 mi). Después se añaden el yoduro de cobre (I) (5.15 mg, 0.027 mmol), el cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (18,96 mg, 0.027 mmol) y el 2-metilbut-3-in-2-ol (0.05 mi, 0.54 mmol), se sella el tubo de reacción y se agita a t.amb. durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se le añade el DCM (5 mi) . Se lavan las fases orgánicas con HC1 0.5 M (2 x 3 mi), agua (3 mi) y salmuera (3 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía flash (columna Isolute, EtOAc : heptanos de 4:6 a 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco: RMN-H1 (500 MHz , CDC13) delta 1.69 (6 H, s) , 2.08 (1 H, br. s.), 4.07 (3 H, s) , 6.99 (1 H, dd, J=7.80, 4.97 Hz) , 7.32 - 7.41 (2 H, m) , 7.69 (1H, d, J=8.20 Hz) , 7.88 (1 H, dd, J=4.97, 1.66 Hz) , 8.19 (1 H, s) , 8.54 - 8.61 (1 H, m) , 8.77 (1 H, s) , 8.99 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +401.10 (M+H)+.
Ejemplo 107 Preparación del 4- [1- (6-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 6- (6-yodoindazol-l-il) irimidin A una solución del 6-yodoindazol (500 mg, 2.05 mmol) en DMF (8 mi) se le añade a 0°C el NaH (dispersión al 60% en aceite, 131.12 mg, 3.28 mmol). Se agita la mezcla de 0°C a t.amb. durante 10 minutos, se le añade la 6-cloropirimidin-4-amina (477.78 mg, 3.69 mmol), se agita a 60°C durante 17 h, se transfiere a un tubo de presión y se calienta a 70°C durante 6 h más. Se enfría la mezcla reaccionante, se trata con agua (10 mi) y se le añade EtOAc (unas pocas gotas) . Se recoge el precipitado resultante por filtración con succión y se seca a fondo con alto vacío, obteniéndose el compuesto intermedio epigrafiado (248 mg) : CL-EM: m/z = +338.20 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- ( 6 -aminopirimidin-4 - il ) -1H-indazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1-b por reacción de la 6- (6-yodomoindazol-l-il)pirimidin-4-amina con el 2-metilbut- 3- in-2-ol: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.50 (6 H, s) , 5.56 (1 H, s) , 6.95 (1 H, s), 7.10 (2 H, br. s.), 7.29 (1 H, dd, J=8.20, 1.26 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.46 (2 H, d, J=9.30 Hz) , 8.81 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +294.50.
Ejemplo 108 Los compuestos de la tabla 11 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 14 -e por reacción de la 4- (6-bromo-lH-l, 3-benzodiazol-l-il) pirimidin-2 -amina con el but-3-in-2-ol [apropiado] .
Tabla 11 Ejemplo 109 Los compuestos de la tabla 12 se preparan por adaptación del procedimiento descrito en el ejemplo 21 sustituyendo el 2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol por el but-3-in-2-ol [apropiado] .
Tabla 12: Ejemplo 110 Preparación de la 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- [ (3R) droxi-3- (5-metil-l, 2 -oxazol-3 -il) but- 1- in- 1-il] -1-metil- 3-dihidro-lH-l, 3-benzodiazol-2-ona Paso 1 : síntesis de la 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- bromo-l-metil-2 , 3-dihidro-lH-l, 3-benzodiazol-2-ona: A una solución a 0°C de la 1 - ( 2 - aminopirimidin- 4 -i 1 ) - 6 -bromo- 2, 3-dihidro-lH-l,3-benzodiazol-2-ona (500 mg, 1.63 mmol) en DMF (10 mi) se le añade el hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite, 65.33 g, 1.63 mmol) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . amb . durante 5 minutos, se le añade el yodometano (0.1 mi, 1.63 mmol) y se agita durante 30 minutos. Se trata la mezcla con agua (5 mi) , se le añade EtOAc, formándose un precipitado. Se recoge el precipitado por filtración con succión. Se extrae el líquido filtrado con EtOAc (x 2) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con agua, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se reúnen el residuo extraído y el precipitado, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (600 mg) ; RM -H1 (500 MHz, CDCl3) delta 3.23 (3 H, s) , 5.55 (2 H, s) , 6.72 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.20 -7.04 (1 H, m) , 7.42 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.12 (1 H, d, J=5.7 Hz) , 8.39 (1 H, d, J=1.8 Hz) ; CL-EM: m/z = +321.8 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5-[ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3 -il) but- 1-in-l-il] -1-metil-2 , 3 -dihidro-lH- 1 , 3 -benzodiazol-2-ona : Se prepara el compuesto epigrafiado según el método descrito en el paso 2 del ejemplo 142-b mediante la reacción de la 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5-bromo-l-metil-2 , 3-dihidro-1H-1 , 3 -benzodiazol-2-ona con el (2R) -2 - ( 5 -metil- 1 , 2 -oxazol-3 -il)but-3-in-2-ol : R N-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.82 (3 H, s) , 2.40 (3 H, s) , 3.38 (3 H, s) , 6.38 (1 H, s) , 6.44 (1 H, s) , 6.97 (2 H, s) , 7.33 - 7.22 (2 H, m) , 7.42 (1 H, d, J=5.6 Hz) , 8.32 (1 H, d, J=5.6 Hz) , 8.38 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +391 (M+H)+.
Ejemplo 111 Los compuestos de la tabla 13 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 142-b por reacción de la 3 - (2 -aminopirimidin-4 - il ) -5-bromo-l-metil -2 , 3 -dihidro- 1H-1 , 3 -benzodiazol -2 -ona con los compuestos intermedios but-3-in-2-ol apropiados.
• Tabla 13 Ejemplo 112 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol (112-b) Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-2-etoxi-l, 3-benzo-diazol-l-il) pirimidina-2 -amina Se calienta a 80 °C durante 40 minutos una mezcla de la 4 -N- (2 -amino-5-bromofenil) pirimidina-2 , 4 -diamina (652 mg, 1.98 mmol) , el (trietoximetoxi ) etano (2.0 mi, 9.89 mmol) y ácido acético (0.09 mi) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la mezcla con vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (5 mi) y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10 mi) y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en bruto en forma de sólido anaranjado MN-H1 (500 MHz, CDC13) delta 1.55 (3 H, t, J=7.09 Hz) , 4.71 (2 H, q, J=7.25 Hz) , 5.21 (2 H, br. s.), 7.13 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 7.35 - 7.42 (2 H, m) , 8.36 - 8.40 (2 H, m) ; CL-EM : m/z = +334.00/335.75 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 142-b por reacción de la 4- (6-bromo-2-etoxi-l, 3-benzodiazol-l-il) -pirimidina-2-amina con el 2-metil-3-butin-2-ol; RM -H1 (500 MHz, MeOD) delta 1.54 (3 H, t, J=7.09 Hz) , 1.58 (6 H, s) , 4.68 (2 H, q, J=7.09 Hz) , 7.11 (1 H, d, J=5.67 Hz) , 7.25 -7.32 (1 H, m) , 7.39 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 8.29 (1 H, s) , 8.31 - 8.43 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +338.5 (M+H)+.
Ejemplo 113 Los compuestos de la tabla 14 son prepared se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 112 -b, por reacción de la 4- (6-bromo-2-etoxi-lH-l, 3-benzodiazol-l-il) -pirimidin-2-amina con los compuestos intermedios but-3-in-2-ol apropiados .
Tabla 14: CL-E n° estructura nombre RM -H (M+H) (250 MHz, DMSO) delta 1.45 (3 H, t, J=7.08 Hz) , 2.77 (1 H, br. s.), 2.92 - 3.11 (1 H, m) , 7-{2- [1- (2- 4.01 - 4.12 (2 aminopirimid H, m) , 4.64 (2 -4-il) -2- H, q, J=6.85 etoxi-lH-1, 3 Hz) , 6.92 -7.02 T14- benzodiazol- (2 H, m) , 7.09 402.1 113.3 il] etinil } - (2 H, s) , 7.12 5H, 6H, 7H- (1 H, d, J=1.07 pirrolo [1 , 2- Hz) , 7.28 (1 H, a] -imidazol- dd, J=8.15, ol I.60 Hz) , 7.46 (1 H, d, J=8.22 Hz) , 8.18 (1 H, d, J=1.37 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.48 Hz) Ejemplo 114 Preparación del 7- {2- [1- ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) -2-etoxi-1H-1, 3-benzodiazol-6-il] etinil} -5H, 6H, 7H-ciclopenta [b] -piridin-7-ol Paso síntesis de la 4-N- (2-amino-5-yodofenil) pirimidina-2 , 4 -diamina : hace burbujear nitrógeno a través de un tubo presión que contiene el yoduro de cobre (I) (61.2 mg, 0.32 mmol) , el yoduro sódico (963.18 mg, 6.43 mmol) y la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) pirimidina-2 , 4-diamina (900 mg, 3.21 mmol) y se le añaden el 1,4-dioxano (4.0 mi), DMF (4.0 mi) y la ?,?' -dimetiletano-1 , 2-diamina (0.035 mi, 0.32 mmol). Se sella el tubo y se agita a 115 °C durante una noche. Después de enfriar a t.amb. se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo-agua (7 mi) y se extrae la solución resultante con DCM (2 x 100 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (Biotage, gradiente de metanol del 3 al 14% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado (600 mg, rendimiento = 57%) ; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 5.04 (2 H, d, J=11.6 Hz) , 5.78 - 5.73 (1 H, m) , 6.11 - 6.02 (2 H, m) , 6.57 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 2,0 Hz) , 7.47 - 7.38 (1 H, m) , 7.75 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 8.20 - 8.12 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +327.8 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- (2-etoxi-6-yodo-lH-l , 3-benzo-diazol-l-il) pirimidina-2 -amina: Se prepara el compuesto epigrafiado sustituyendo la 4-N-( 2 -amino-5-bromofenil) irimidina-2 , 4 -diamina por la 4-N- (2- amino-5-yodofenil) pirimidina-2 , 4-diamina en el procedimiento descrito en el ejemplo 112-a paso 1: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.46 - 1.59 (3 H, m) , 4.63 - 4.77 (2 H, m) , 7.01 - 7.10 (1 H, m) , 7.17 (2 H, br. s.), 7.36 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.54 - 7.68 (1 H, m) , 8.43 (1 H, d, J=5.52 Hz) , 8.58 (1 H, d, J=1.58 Hz) , 12.04 (1 H, br . s.); CL-EM: m/z = +381.9 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 7- {2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] etinil} -5H, 6H, 7H-ciclopenta- [b] piridin- 7 -ol : Se disuelve una mezcla de la 4- (2-etoxi-6-yodo-lH-l , 3-benzodiazol-l-il) pirimidina-2-amina (150 mg, 0.394 mmol) y el 7-etinil-5H, 6H-ciclopenta [b] piridin-7-ol (118 mg, 0.59 mmol) en piperidina (1 mi) . Se desgasifica la solución con nitrógeno durante 2 min. Se le añaden tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (36 mg, 0.031 mmol) y el yoduro de cobre (I) (6 mg, 0.031 mmol) y se calienta la solución resultante a 30 °C durante 2 h. Se concentra la mezcla con vacío, se le añade el DCM (10 mi) y se concentra de nuevo con vacío (dos veces) . Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Biotage, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM) y después por HPLC preparativa en fase inversa purificación, obteniéndose el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.36 - 2.42 (1H, m) , 2.52 -2.62 (1H, m) , 2.83 - 2.95 (1H, m) , 2.94 - 3.08 (1H, m) , 4.63 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.96 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.08 (2H, s) , 7.19 - 7.32 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz) , 8.13 (1H, s) , 8.38 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz) , 8.51 (1H; s) ; CL-EM: m/z = +413.05 (M+H) + .
Ejemplo 115 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il ) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- {2-etoxi-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il}pirimidina-2-amina: (115-a) A una solución de la 4- (6-bromo-2-etoxi-lH-l, 3-benzo-diazol-l-il)pirimidina-2 -amina (270 mg, 0.74 mmol) en piperidina (1.8 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosf ina) -paladio(O) (69 mg, 0.06 mmol), el yoduro de cobre (I) (11 mg, 0.06 mmol) y el etiniltrimetilsilano (0.53 mi, 3.71 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 65 °C durante 3 h. Después de enfriar a t.amb., se trata de nuevo la mezcla reaccionante con más cantidad de tetrakis (trifenilfosf ina) -paladio(O) (10 mg, 0.01 mmol), de yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.03 mmol) y de etiniltrimetilsilano (0.20 mi, 1.4 mmol) y se calienta a 65°C durante 2 h más. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve de nuevo el residuo en DCM (10 mi) y se concentra de nuevo a sequedad con vacío (se repite dos veces este proceso) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 8%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta -0.07 - 0.07 (9 H, m) , 1.21 (3 H, t, J=7.01 Hz), 4.40 (2 H, q, J=7.06 Hz) , 6.65 - 6.81 (1 H, m) , 6.88 (2 H, br. s.), 7.06 (1H, dd, J=8.15, 1.60 Hz), 7.20 (1 H, d, J=8.22 Hz), 7.98 (1 H, d, J=1.22 Hz) , 8.12 - 8.25 (1 H, m) ; CL-EM: m/z = +352.45 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- (2-etoxi-6-etinil-lH-l, 3-benzodiazol - 1- il ) irimidina-2 -amina : A una solución de la 4- {2-etoxi-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il}pirimidina-2-amina (170 mg, 0.48 mmol) en THF seco (5 mi) se le añade a t.amb. el TBAF (0,58 mi de una solución 1 M en THF, 0.58 mmol) . Pasados 20 minutos se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade DCM (5 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por- purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 1 al 7%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.46 (3 H, t, J=7.01 Hz) , 4.10 (1 H, s) , 4.61 - 4.68 (2 H, m) , 6.97 - 7.03 (1 H, m) , 7.09 (2 H, br . s.), 7.33 (1 H, dd, J=8.12, 1.34 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=8.04 Hz) , 8.33 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=5.52 Hz) ; CL-EM: m/z = +280.00 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi - 1H- 1 , 3 -benzodiazol-6 -il] -2 - (pirimidin-2-il ) but-3 -in-2 -ol: A una solución de la 4- (2-etoxi-6-etinil-lH-l, 3-benzo-diazol-l-il) pirimidina-2 -amina (110 mg, 0.37 mmol) en THF seco (1 mi) se le añade a -78°C la diisopropilamida de litio (0.47 mi de una solución 2 M en THF, 0.935 mmol). Pasados 5 minutos se le añade la l-pirimidin-2-il-etanona (81 mg, 0.65 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante a -78 °C durante 20 minutos. Pasados 30 minutos a t.amb. se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico (0.5 mi) y se concentra la solución con vacío. Se disuelve el residuo en DCM (10 mi), se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 8%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.44 (3 H, t, J=7.09 Hz) , 1.88 (3 H, s) , 4.63 (2 H, q, J=7.09 Hz) , 6.14 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.09 (2 H, br.s.), 7.22 (1 H, dd, J=8.20, 1,58 Hz) , 7.43 (1 H, d, J=8.20 Hz) , 7.49 (1 H, t, J=4.81 Hz) , 8.10 (1 H, d, J=1.10 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 8.88 (2 H, d, J=4.89 Hz) ; CL- E : m/z = +402.45 (M+H) + .
Ejemplo 116 Preparación de la sal monoformiato del 7- {2- [1- (2-amino- pirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-l, 3-benzodiazol-6-il] etinil} - 5H, 6H, 7H-ciclopenta [b] iridin-7-ol A una solución de la 4 - (2 -etoxi-6 -yodo- 1H- 1 , 3 -benzo- diazol-l-il) pirimidina-2 -amina (150 mg, 0.39 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) - paladio (0) (36.4 mg, 0.03 mmol), el yoduro de cobre (I) (6 mg, 0.03 mmol) y el 7-etinil-5H, 6H, 7H-ciclopenta [b] iridin-7- ol (117 mg, 0.59 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 30°C durante 2 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 8%) se prepara un producto parcialmente purificado. Se sigue purificando por HPLC preparativa en fase inversa y se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RM -H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.36 - 2.42 (1H, m) , 2.52 - 2.62 (1H, m) , 2.83 - 2.95 (1H, m) , 2.94 - 3.08 (1H, m) , 4.63 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.96 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.08 (2H, s) , 7.19 - 7.32 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.72 (1H, d, J=7.6 Hz) , 8.13 (1H, s) , 8.38 (1H, d, J=5.5 Hz) , 8.44 (1H, d, J=4.8 Hz) , 8.51 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +413.05 (M+H) + .
Ejemplo 117 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-(oxetan-3 -iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1 , 3-benzodiazol- 1- il] pirimidina-2 -amina : A una solución de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) -pirimidina-2 , 4-diamina (3.0 g, 10.71 mmol) en ácido acético (10 mi) se le añade el 2 , 2 , 2 -tricloroetanimidoato de metilo (1.4 mi, 11.25 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 45°C durante 7 h. Se le añade agua (15 mi) . Se recoge el precipitado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el producto epigrafiado (3.94 g, en forma de sal del ácido acético); RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.90 (3 H, s) , 7.01 (1 H, d, J=5.0 Hz) , 7.21 (2 H, s) , 7.75 - 7.46 (2 H, m) , 8.09 - 7.75 (1 H, m) , 8.58 (1 H, d, J=5.0 Hz) ; CL-EM: m/z = +406/ 408/ 410/ 412 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- [6-bromo-2- (oxetan-3-iloxi) -1 , 3 -benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina : A una solución del oxetan-3-ol (0.04 mi, 0.61 mmol) en DMF (5 mi) se le añaden a 0°C el carbonato de cesio (499.75 mg, 1.53 mmol) y la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina (250 mg, 0.61 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se añade de nuevo el oxetan-3-ol (3 equiv.) y se agita a t.amb. durante un total de 5 días. Se reúnen las mezclas reaccionantes, se les añade agua (15 mi) y. se extrae el producto con DCM (2 x 30 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera (10 mi cada uno), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado; RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 4.83 - 4.70 (2 H, m) , 5.03 - 4.89 (2 H, m) , 5.85 - 5.75 (1 H, m) , 7.19 - 7.05 (3 H, m) , 7.51 - 7.34 (2 H, m) , 8.40 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.45 (1 H, d, J=1.7 Hz) ; CL-EM: m/z = +362/364 (M+H) + .
Paso 3: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado por el método descrito en el ejemplo 142 -b, mediante la reacción de la 4- [6-bromo-2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina con el (2R) -2 - (5-metil - 1 , 2 -oxazol-3 -il)but-3-in-2-ol : R N-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.81 (3 H, s) , 2.40 (3 H, s) , 4.80 - 4.71 (2 H, m) , 4.96 (2 H, t, J=7.1 Hz) , 5.87 - 5.78 (1 H, m) , 6.37 (1 H, s) , 6.46 (1 H, s) , 7.22 -7.04 (3 H, m) , 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.18 (1H, s) , 8.42 (1 H, d, J=5.5 Hz) ; CL-EM: m/z = +433.15 (M+H)+.
Ejemplo 118 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2 -metilbut-3 -in-2 -ol Se prepara el compuesto epigrafiado por el método descrito en el ejemplo 142-b, mediante la reacción de la 4- [6-bromo-2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina con el 2-metil-3-butin-2-ol : R N-H1 (DMSO, 500 MHz) delta 1.46 (6H, s), 4.73 (2H, dd, J=7.9, 4,9 Hz) , 4.94 (2H, t, J=7.1 Hz) , 5.40 (1H, s) , 5.94 - 5.68 (1H, m) , 7.17 - 6.99 (3H, m) , 7.21 (1H, dd, J=8.2, 1,6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.14 (1H, d, J=1.0 Hz) , 8.39 (1H, d, J=5.5 Hz) ; CL-EM: m/z = + 366.1 (M+H)+.
Ejemplo 119 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4 - [6 -bromo-2 - ( 2 -metoxietoxi ) - 1H-1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2 -amina Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito para la preparación de la 4- [6-bromo-2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3 -benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina por sustitución del oxetan-3-ol por el 2-metoxietanol : RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 3.31 (3 H, s) , 3.83 - 3.72 (2 H, m) , 4.77 - 4.61 (2 H, m) , 7.02 (1 H, d, J= 5.5 Hz) , 7.12 (2 H, s) , 7.48 - 7.33 (2 H, m) , 8.38 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.45 (1 H, d, J=1.8 Hz) ; CL-EM: m/z = +364/366 (M+H)+.
Paso 2: (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxi-etoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) -but-3-in-2-ol : Se prepara el compuesto epigrafiado según el método descrito en el ejemplo 142-b, por reacción de la 4- [6-bromo-2- (2-metoxietoxi) -1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina con el (2R) -2- (5-metil-l, 2 -oxazol-3 -il) ut-3-in-2-ol : RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.81 (3H, s) , 2.41 (3H, s) , 3.95 - 3.64 (2H, m) , 4.84 - 4.63 (2H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.11 (2H, s) , 7.28 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz) , 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.18 (1H, s) , 8.40 (1H, d, J=5.4 Hz) ; CL-EM: m/z = + 435.0 (M+H) + .
Ejemplo 120 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- bromo-N- (2-metoxietil) -1H-1, 3-benzodiazol-2-amina : Se agitan a t.amb. durante 3 días una mezcla de la 2-metoxietanamina (5 mi) y la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se le añade una mezcla 2:1 de EtOAc/heptano . Se elimina el disolvente con vacío y se repite este proceso (x 2) . Se tritura el sólido resultante con EtOAc : heptano (1:2). Se disuelve el sólido en DCM (5 mi) y se lava con agua (2 x 2 mi) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (145 mg, rendimiento = 45%): RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 3.28 (3 H, s) , 3.71 - 3.53 (4 H, m) , 6.93 (1 H, d, J=5.5), 7.14 (2 H, s) , 7.31 - 7.20 (2 H, m) , 7.67 (1 H, d, J=1.6), 8.13 (1 H, t, J=5.3), 8.41 (1 H, d, J=5.5); CL-EM: m/z +363/365 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil- I, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol: Se prepara el compuesto epigrafiado por el método descrito en el ejemplo 142-b, mediante la reacción de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N- (2 -metoxietil ) -1H-1 , 3-benzo-diazol-2-amina con el (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol: RMN-H1 (250 Hz , DMSO) delta 1.79 (3 H, s) , 2.40 (3 H, s) , 3.28 (3 H, s) , 3.72 - 3.53 (4 H, m) , 6.35 (1 H, s) , 6.41 (1 H, s) , 6.91 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.34 - 7.07 (4 H, m) , 7.50 (1 H, d, J=1.0 Hz) , 8.23 (1 H, t, J=5.5 Hz) , 8.43 (1 H, d, J=5.5 Hz) ; CL-EM: m/z = +434.15 (M+H) + .
Ejemplo 121 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxi-etoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol (121-c) Paso 1: síntesis de la 4- [6-yodo-2- (triclorometil ) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo a procedimiento descrito para la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) 1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina mediante 1 sustitución de la 4-N- (2-amino-5-bromofenil) pirimidina-2 , 4 diamina por la 4-N- (2-amino-5-yodofenil) pirimidina-2 , 4-diamina: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.91 (3 H, s) , 7.01 (1 H, d, J=5.1 Hz) , 7.22 (2 H, s) , 7.77 - 7.69 (3 H, m) , 8.58 (1 H, d, J=5.0 Hz), 11.97 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +454/ 456/ 458 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- [6-yodo-2- (2 -metoxietoxi ) -1H- I , 3 -benzodiazol-1- il] irimidina-2 -amina : Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito para la preparación de la 4- [6-bromo-2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina- 2 -amina por reacción de la 4- [6-yodo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina con el 2 -metoxietanol : CL-EM: m/z = + 412 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol: En un tubo de presión se introducen la 4- [6-yodo-2- (2-metoxietoxi) -1H- 1 , 3 -benzodiazol-1- il] irimidina-2 -amina (70%, 120 mg, 0.2 mmol) , la piperidina (1.0 mi), el tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) (23.61 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (3.89 mg, 0.02 mmol) y el 2- (pirimidin-2 - il ) but- 3-in-2-ol (60.53 mg, 0.41 mmol) .
Se sella la mezcla reaccionante y se agita a t.amb. durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gradiente de MeOH del 1 al 10% en DCM) y posterior trituración con EtOAc/heptanos/DCM , obteniéndose el compuesto epigrafiado: RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.88 (3 H, s), 3.92 - 3.64 (2 H, m) , 4.84 - 4.59 (2 H, m) , 6.13 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (2 H, s), 7.23 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (1 H, t, J=4.8 Hz) , 8.13 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.89 (2 H, d, J=4.9 Hz) ; CL-EM: m/z = + 432.05 (M+H) + .
Ejemplo 122 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -1H-1 , 3 -benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4-oxa-diazol-3-il) but-3 - in-2 -ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito para la preparación del 4- [1- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-(pirimidin-2-il) but-3 -in-2-ol (ejemplo 121-c) , por reacción de la 4- [6-yodo-2- (2-metoxietoxi) -1, 3-benzodiazol-l-il] -piriraidina-2-amina con el (2R) -2- (5-metil-l, 2, 4 -oxadiazol -3 -il)but-3-in-2-ol : RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.84 (3 H, s) , 2.61 (3 H, s), 3.31 (3 H, s) , 3.84 - 3.69 (2 H, m) , 4.76 -4.63 (2 H, m) , 6.66 (1 H, s) , 6.97 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.09 (2 H, s) , 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz) , 7.46 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 8.18 (1 H, d, J=1.0 Hz) , 8.39 (1 H, d, J=5.5Hz); CL-EM: m/z = + 436.1 (M+H)+.
Ejemplo 123 Preparación del 4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2 , 2 , 2-trifluoretoxi ) -3H-benzo [d] imidazol-5-il) -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-2- (triclorometil) benzo [d] imidazol-l-il ) irimidina-2 -amina : A una solución de la 4-N- (2 -amino-5-bromofenil) - pirimidina-2 , 4-diamina (16.5 g, 58.90 mmol) en ácido acético (55 mi) se le añade por goteo y con agitación el 2,2,2-tricloroetanocarboximidato de metilo (11 g, 62.35 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y a 45°C durante una noche. Se diluye la solución resultante con 100 mi de agua y se recoge el precipitado por filtración. Se seca el sólido en una estufa conectada al vacío, obteniéndose 19.5 g (81%) de la 4- [6 -bromo- 2- (triclorometil) -lH-l,3-benzc>diazol-l-il]pirinddim-2-andna en forma de sólido ligeramente marrón: RMN-H1 (300 MHz, D SO) delta 8.58 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 7.68 (t, J = 4.5Hz, 1H) , 7.61-7.58 (ra, 2H) , 7.21 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 5.1Hz, 3H); CL-EM: m/z = +408 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- (6-bromo-2- (2 , 2 , 2-trif luor-etoxi) -IH-benzo [d] imidazol-l-il) pirimidina-2 -amina : Se irradia con radiación de microondas a 70 °C durante 2 h una mezcla introducida en un tubo sellado de 10 mi mantenida en atmósfera de nitrógeno de la 4- [ 6 -bromo- 2 -( tricloro-metil) -1H-1 , 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol), el 2 , 2 , 2-trif luoretan- 1 -ol (500 mg, 5.00 mmol) y el carbonato de cesio (2.5 g, 7.67 mmol) en N,N-dimetilf ormamida (5 mi) . Se purifica el residuo en una columna C18 (acetonitrilo/agua, de 5:95 a 80:20), obteniéndose 260 mg (46%) de la 4 - [6 -bromo- 2 - ( 2 , 2 , 2 -tri flúo etoxi ) - 1H- 1 , 3 -benzodiazol- 1- il] pirimidina-2 -amina en forma de sólido amarillo. CL-EM: m/ z = +388 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4 - ( 3 - ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) - 2 -(2,2, 2 -t ifluoretoxi ) - 3H-benzo [d] imidazol -5-il) -2- ( 5 -meti 1 - isoxazol - 3 - il ) but -3-in-2-ol : Se irradia con radiación de microondas a 70 °C durante 2 h una mezcla introducida en un vial de 10 mi en atmósfera de nitrógeno de la 4 - [6 -bromo- 2 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoreto i ) - 1H- 1 , 3 -benzodiazol- 1- il ] irimidina- 2 -amina (120 mg, 0.31 mmol), el 2 - ( 5 -meti 1 - 1 , 2 -oxazol - 3 - il ) but - 3 -in-2-ol (120 mg, 0.79 mmol) y el dicloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( II ) (200 mg, 0.28 mmol) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) y la trietilamina (1 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el producto en bruto (120 mg) por HPLC preparativa, obteniéndose 55 mg (39%) del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2 , 2 , 2-trifluoretoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente amarillo: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.45 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.17 (s, 2H) , 6.86 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.37-5,30 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = +459 (M+H)+.
Ejemplo 124 Preparación del 4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-hidroxietoxi ) -3H-benzo[d] imidazol-5-il) -2- (5-metilisoxazol-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 2 -( 1-(2 -aminopirimidin- -il)-6-bromo- ??-benzo [d] imidazol-2-iloxi) etanol Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-1-il] pirimidina-2 -amina (1 g, 2.45 mmol) , el etano- 1 , 2 -diol (15 mi) y el carbonato de cesio (3 g, 9.18 mmol) y se diluye con 200 mi de agua. Se extrae la solución resultante con 2 x 200 mi de diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 3 x 200 mi de agua, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose 300 mg (34%) del 2-[[l- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -6-bromo-lH-l , 3-benzodiazol- 2-il] oxi] etan-l-ol en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz , DMSO) delta 8.39 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.51 (s, 2H) , 7.09 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 4.2Hz, 2H) ; CL-EM: m/z = +350 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi ) -3H-benzo [d] imidazol-5-il) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol : En un tubo sellado de 10 mi en atmósfera de nitrógeno se irradia con radiación de microondas a 70°C durante 30 min una solución del 2- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l, 3-benzodiazol-2-il] oxi] etan-l-ol (80 mg, 0.19 mmol) , el 2- (5-metil-1, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol (80 mg, 0.53 mmol), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (20 mg, 0.03 mmol) y la trietilamina (0.7 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el producto en bruto (80 mg) por HPLC flash preparativa, obteniéndose 24 mg (28%) del 4- [1- ( -aminopiritnidin-4 -il ) -2-(2 -hidroxietoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.39 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.06 (s, 3H) , 6.43 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.82 (d, J = 4.0Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) ; CL-EM : m/z = +455 (M+H) + .
Ejemplo 125 Preparación de la 1- (3- [ [1- (2-aminopiriraidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5 -metil-1 , 2-oxazol-3 - il) but- 1- in-1- il] -1H-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidin-l-il) etan-l-ona Paso 1: síntesis de la 1- (3-hidroxiazetidin-l-il) etan-1- A una solución del azetidin-3-ol (3.0 g, 27.40 mmol) y la trietilamina (8.33 g, 82.48 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se le añade por goteo a -78°C el cloruro de acetilo (2.15 g, 27.39 mmol) con agitación durante 10 min. Se agita la solución resultante a 20-30°C durante 3 h. Se separa el material sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica a través de una columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo (1/10) ) , obteniéndose 500 mg (14%) de la 1- (3-hidroxiazetidin-l-il) etan-l-ona en forma de aceite amarillo. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 3.60 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) .
Paso 2: síntesis de la 1- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6 -bromo-1H- 1 , 3 -benzodiazol-2 -±1] oxi] azetidin- 1- il) etan- 1-ona : En un tubo sellado de 30 mi se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla mantenida en atmósfera de nitrógeno de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzo-diazol-l-il] irimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol) , la 1- (3-hidroxiazetidin-l-il) etan-l-ona (1 g, 8.69 mmol) y el t-butóxido potásico (500 mg, 5.21 mmol) en N, -dimetil-formamida (5 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante a través de un filtro de frita y se purifica el líquido filtrado en una columna C18 (acetonitrilo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 160 mg (29%) de la 1- (3 - [ [1- (2 -aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l , 3 -benzodiazol-2 -il] oxi] azetidin- 1-il) etan-l-ona en forma de sólido amarillo. CL-EM: m/z = +403 (M+H)+.
Paso 3: síntesis de la 1- (3 -[ [1-(2 -aminopirimidin-4 - il ) - 6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-l-in- 1-il] -1H-1 , 3 -benzodiazol-2 - il] oxi] azetidin- 1- il ) etan-l-ona : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 5 h una mezcla de la 1- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-1 , 3 -benzodiazol-2 - il] oxi] azetidin- 1- il ) etan- 1-ona (130 mg, 0.29 mmol) , el 2- (5-metil- 1 , 2-oxazol-3 -il ) but-3 - in-2 -ol (200 mg, 1.32 mmol), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio(II) (250 mg, 0.36 mmol) y la trietilamina (1 mi) en DMSO (2 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita. Se purifica el líquido filtrado por HPLC preparativa, obteniéndose 30 mg (21%) de la 1- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-1 , 2 -oxazol -3 -il) but-1-in- 1-il] -1H- 1 , 3 -benzodiazol-2 - il] oxi] azetidin-1- il ) etan- 1-ona en forma de sólido blanco: R -H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.11-7.07 (m, 3H) , 6.45 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.57 (t, J = 3.6Hz, 1H) , 4.61 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 4.37-4.29 (m, 2H) , 4.03 (t, J = 5.2Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.81 (d, J = 4.4Hz, 6H) ; CL-EM: m/z = +474 (M+H) + .
Ejemplo 126 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxan-4-iloxi) - 1H-1 , 3 -benzodiazol-6 - il] -2 - (5-metil-l , 2 -oxazol-3 -il) -but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- (oxan-4-iloxi) -1H- 1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2-amina : En atmósfera de nitrógeno se el añade hidr ro sódico en varias porciones (200 mg, 5.00 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de la 4- [6-bromo-2- (tri-clorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol) y el oxan-4-ol (1.00 g, 9.79 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y se filtra a través de un filtro de frita. Se purifica el líquido filtrado en una columna C18 (acetonitrilo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 170 mg (28%) de la 4- [6-bromo-2- (oxan-4-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina en forma de sólido marrón. CL-EM: m/z = +390 ( +H) + .
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-(oxan-4-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-1 , 2 -oxazol-3-il) but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 5 h una mezcla de la 4 - [ 6 -bromo- 2 - ( oxan- 4 - i loxi ) - 1H -1 , 3 -benzo - di azol - 1 - i 1 ] i rimidina - 2 - amina (150 mg , 0.27 mmol, 70%), el 2 - ( 5 -m t i 1 - 1 , 2 - oxa zo1 - 3 - i 1 ) but - 3 - in-2-ol (200 mg , 1.32 mmol), el dicloruro de bis ( t ri fenil fos f ina ) paladio ( 11 ) (220 mg, 0.31 mmol) y la triet i lamina (1 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita para separar el catalizador. Se purifica el líquido filtrado por HPLC preparativa, obteniéndose 30 mg (24%) del 4 - [ 1 - ( 2 - aminopirimidin- 4 - i 1 ) - 2 - ( oxan- 4 -iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 -oxazol - 3 - i 1 ) but - 3 - in- 2 - ol en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz , DMSO) delta 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.28-7.07 (m, 1H) , 7.08 (s, 2H) , 6.99 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.39-5.35 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H) , 3.06-3.55 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H) , 1.88-1.82 (m, 5H) ; CL-EM: m/z = +461 (M+H)+.
Ejemplo 127 Preparación del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2 -oxazol-3 - il ) but-1- in- 1-il] -1H-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] propano-1, 2-diol Paso 1: síntesis del 3-[ [1- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -6- bromo- 1H- 1 , 3 -benzodiazol -2 - il] oxi] ropano- 1 , 2 Se agita a temperatura ambiente durante 12 h una mezcla de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1H-1, 3 -benzodiazol- 1-il] -pirimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol) , el carbonato de cesio (3.2 g, 9.82 mmol) y el propano-1, 2 , 3-triol (565 mg, 6.14 mmol) en ?,?-dimetilformamida (3 mi) . Se filtra la mezcla reaccionante a través de un filtro de frita para separar cualquier resto de material sólido y se purifica el líquido filtrado por HPLC flash preparativa, obteniéndose 90 mg (19%) del 3-[[l-(2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l , 3-benzo-diazol-2-il] oxi] propano-1, 2 -diol en forma de sólido amarillo. N-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.46 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.13-7.09 (m, 3H) , 5.18 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 6.0Hz, 1H) , 4.68-4.64 (m, 1H) , 4.52-4.48 (m, 1H) , 3.93 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 3.52-3.46 (m, 2H) ; CL-EM: m/z = +380 ( +H) + .
Paso 2: síntesis del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-l-in-l-il] -1H-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] propano-1, 2-diol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 5 h una mezcla del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l, 3- benzodiazol-2-il] oxi]propano-l, 2-diol (80 mg, 0.21 mmol) , el 2-(5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol (160 mg, 1.06 moles), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (160 mg, 0.22 mmol) y la trietilamina (1 mi) en DMSO (2 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita. Se purifica el líquido filtrado por HPLC preparativa, obteniéndose 23 mg (24%) del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) but-l-in-l-il] -1H-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] -propano-1, 2-diol en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) delta 8.38 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.07-7.05 (m, 3H) , 6.46 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.19 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 4.83-4,80 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 3,6Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 6.3Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 4.5Hz, 1H) , 3.52-3.49 (m, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = 451 (M+H) + .
Ejemplo 128 Preparación del 4 - [1- (2 -aminopirimidin-4 -il ) -2 - (2 , 2 , 2 -trifluoretoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) -but-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se agita a 90 °C durante 1.5 h una mezcla de la 4- [6-bromo-2- (2 , 2 , 2-trifluoretoxi) -1H-1, 3- benzodiazol-1-il] pirimidina-2 -amina (150 mg, 0.31 mmol, pureza del 80%), el 2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol (300 mg, 2.02 mmol), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (220 mg, 0.31 mmol) y la trietilamina (2 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita para separar el catalizador. Se purifica el líquido filtrado por HPLC preparativa, obteniéndose 18 mg (13%) del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2,2, 2 -trifluoretoxi ) -1H-1, 3-benzo-diazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il ) but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente marrón: MN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.89 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 8.44 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.51-7.48 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.16 (s, 2H) , 6.85 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.36-5.29 (m, 2H) , 1.89 (S, 3H) ; CL-EM: m/z = +456 (M+H) + .
Ejemplo 129 Preparación del 4 - [1- (2 -aminopirimidin-4- il) -2 - [ (2 , 2 -di-metil- 1 , 3 -dioxolan-4- il) metoxi] - 1H- 1 , 3 -benzodiazol-6-il] -2-(5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol (129-b) Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metoxi] -1H-1, 3 -benzodiazol -1-il] pirimidina-2- Se agita a temperatura ambiente durante 12 h una mezcla del ( 2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxolan-4 - il ) metanol (800 mg, 6.05 mmol), el carbonato de cesio (1.7 g, 5.22 mmol) y la 4 - [6 -bromo- 2 -( triclorometil )- 1H- 1 , 3 -benzodiazol - 1 -il] pirimidina-2 -amina (500 mg, 1.23 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) . Se trata la mezcla reaccionante con 20 mi de agua y se recoge el precipitado por filtración. Se seca el sólido en una estufa conectada al vacío, obteniéndose 385 mg (75%) de la 4 - [6 -bromo- 2 - [(2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il ) metoxi] -1H- 1 , 3 -benzodiazol - 1 - il] pirimidina- 2 - amina en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (400 MHz, CDC13) delta 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 7.40 (s, 2H) , 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.77-4.60 (m, 3H) , 4.22-4.20 (m, 1H) , 3.96-3,92 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = +420 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-[ (2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-il) metoxi] -1H-1 , 3 -benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 -oxazol-3-il) but-3 -in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 1 h una mezcla de la 4 - [ 6 -bromo- 2 - [ ( 2 , 2 - dimet i 1 - 1 , 3 -dioxolan-4 - i 1 ) metoxi ] -1H-1 , 3 -benzodiazol-1-i 1 ] pirimidina- 2 - amina (150 mg , 0.32 mmol), el 2-(5-me i 1 - 1 , 2 -oxazol - 3 - il ) but - 3 - in-2 -ol (300 mg , 1.98 mmol), el dicloruro de bi s ( t ri feni 1 fos f ina ) -paladio(II) (300 mg , 0.43 mmol) y la trietilamina (2 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita para separar el catalizador..
Se purifica el líquido filtrado en una columna C18 ( acetoni tri lo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 27 mg (17%) del 4 - [ 1 - ( 2 - aminopi rimidin - 4 - i 1 ) - 2 - [ ( 2 , 2 -dimet i 1 - 1 , 3- dioxolan-4 - i 1 ) metoxi ] -1H-1, 3-benzodiazol-6 - il ] - 2 - ( 5 -met il - 1 , 2 -oxazol - 3 - il ) but - 3 - in- 2 -ol en forma de sólido blanco: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.38 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 7.02 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.69-4.54 (m, 3H) , 4.11 (t, J = 7.4Hz, 1H) , 3.89 (t, J = 7.2Hz, 1H) , 2.-41 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 16Hz, 6H) ; CL-EM: m/z = +491 (M+H)+.
Ejemplo 130 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi ) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se agita a 90 °C durante 1 h una mezcla del 2- [ [1- ( 2 -aminopirimidin-4 - il ) -6-bromo-lH-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] etan-l-ol (420 mg, 1.08 mmol) , el 2- (pirimidin-2-il) ut - 3 - in-2 -ol (1 g, 6.75 mmol, 6.25 equiv.), el dicloruro de bis (trifenil fosfina) paladio ( II ) (800 mg, 1.14 mmol) y la trietilamina (2 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se concentra la mezcla resultante con vacío y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 18 mg (4%) del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2 -hidroxi-etoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin- 2 -il) but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente marrón: RM -H1 (400 MHz, D20) delta 8.75 (d, J = 5.2Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 5Hz , 1H) , 7.30 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 1.80 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = +418 (M+H)+.
Ejemplo 131 Preparación del 1- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] etinil] ciclohexan-l-ol Paso 1: síntesis de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N- (2 -metoxietil ) - 1H-1 , 3 -benzodiazol -2 -amina : En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla de la 4 - [6 -bromo-2 - ( tri - clorometil ) - 1H- 1 , 3 -benzodiazol - l-il]pirimidina-2-amina (1.5 g, 3.68 mmol) y el carbonato de cesio (2.5 g, 7.67 mmol) en 2 -metoxietan- 1 -amina (15 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo en una columna C18 (acetonitrilo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 0.55 g (39%) de la 1 - ( 2 -aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N- (2 -metoxi -etil ) -1H-1, 3-benzodiazol-2-amina en forma de sólido amarillo. CL-EM: m/z = +363 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 1- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] etinil] ciclohexan- l-ol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 1 h una mezcla de la 1 - ( 2 - aminopi rimidin - 4 - i 1 ) - 6 -bromo -N- (2-metoxietil) -1H-1, 3-benzodiazol-2- amina (150 mg, 0.39 mmol , 95%), la trietilamina (2 mi) , el 1-etinilciclohexan- l-ol (300 mg , 2.42 mmol) y el dicloruro de bis ( t i fenil fosf ina ) -paladio ( 11 ) (300 mg, 0.43 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se purifica la mezcla reaccionante en una columna C18 ( acetoni trilo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 30 mg (19%) del 1 - [ 2 - [ 1 - ( 2 - aminopi rimidin - 4 - i 1 ) - 2 - [ ( 2 -metoxiet il ) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-i 1 ] et ini 1 ] ci el ohexan- 1 - ol en forma de sólido blanco: RMN-H1 (300 MHz , DMSO) delta 8.43 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.30-7.10 (m, 4H) , 6.91 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H), 4.69-4.55 (m, 4H), 3.30 (s, 3H) , 1.90-1.20 (m, 10 H) ; CL-EM: m/z = 407 (M+H)+.
Ejemplo 132 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ [1- (2-hidroxietil) azetidin-3-il] oxi] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-1, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) bromo-lH-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidina-l-carboxilato tert-butilo : En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la 4- [6-bromo-2-(tri-clorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina (1 g, 2.45 mmol) , el 3 -hidroxiazetidina- 1-carboxilato de tert-butiío (2 g, 11.55 mmol) y el carbonato de cesio (4 g, 12,28 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mi). Se trata la solución resultante con 200 mi de agua. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con 200 mi de agua y se seca en una estufa conectada al vacío," obteniéndose 750 mg (60%) del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo: CL-EM: m/z = +461 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- [2- (azetidin-3-iloxi) -6-bromo-1H-1 , 3 -benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina : Se añade por goteo a 0°C el ácido trifluoracético (0.5 mi) a una solución del 3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-1H-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidina-l-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.49 mmol , 90%) en diclorometano (2 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade la trietilamina para ajustar el pH de la solución a 8. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose 2 g (88%) de la 4- [2- (azetidin-3-iloxi) -6-bromo-lH-l, 3-benzo-diazol- 1- il] pirimidina-2 -amina en forma de aceite rojo oscuro: CL-EM: m/z = +361 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 2- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidin-l-il) etan-l-ol : Se agita a temperatura ambiente durante 12 h una mezcla de la 4- [2- (azetidin-3-iloxi) -6-bromo-lH-l, 3 -benzodiazol-1-il] pirimidina-2-amina (2 g, 0.44 mmol , pureza del 8%) y la trietilamina (1.5 mi) en 2 -bromoetan- l-ol (1.5 mi). Se purifica la mezcla reaccionante en una columna C18 (agua/aceto-nitrilo de 5:95 a 80:20), obteniéndose 100 mg (50%) del 2- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l, 3-benzodiazol-2-il] -oxi] azetidin-l-il) etan-l-ol en forma de sólido amarillo: CL-EM: m/z = +405 ( +H)+.
Paso 4: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ [1-(2-hidroxietil) azetidin-3-il] oxi] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-(5-metil-l, 2 -oxazol-3 - il) but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 2 h una mezcla del 2- (3- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-1, 3-benzodiazol-2-il] oxi] azetidin-l-il) etan-l-ol (80 mg, 0.20 mmol), el 2 - (5-metil- 1 , 2 -oxazol-3 -il) but-3- in-2-ol (160 mg, 1.06 mmol), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (160 mg, 0.23 mmol) y la trietilamina (1 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita para separar el catalizador. Se purifica el líquido filtrado por HPLC preparativa, obteniéndose 7 mg (7%) del 4-[1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ [1- (2-hidroxietil) azetidin-3-il] oxi] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol en forma de sólido blanco: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.41 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.10 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.37 (t, J = 5.2Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 5.4Hz, 1H) , 3.75 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 3.28 (t, J = 6.8Hz , 2H) , 2.57 (a, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) ; CL-EM: m/z= +476 (M+H) + .
Ejemplo 133 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4- il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 1 h una mezcla de la 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-N- (2-metoxietil) -1H-1, 3-benzodiazol-2-amina (120 mg, 0.33 mmol) , el 2-metilbut-3-in-2-ol (277.2 mg, 3.30 mmol), el dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (231.67 mg, ) y la trietilamina (2.4 mi) en sulfóxido de dimetilo (1 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se separa el material sólido por filtración. El líquido filtrado se diluye con 5 mi de agua y se extrae con 3 x 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose 5,0 mg (4%) del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzo-diazol-6-il] -2-metilbut-3-in-2-ol en forma de sólido blanco: RMN-H1 (300 MHz , D SO) delta 8.43 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.16-7.12 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 3.63-3.57 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 1.47 (s, 6H) ; CL-EM: m/z = +367 (M+H)+.
Ejemplo 134 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se agita en un tubo sellado de mi a 70°C durante 1 h una mezcla de la l-(2-amino- imidin-4-il) -6 -bromo-N- (2-metoxietil) -1H-1, 3 -benzodiazol - 2-amina (150 mg, 0.37 mmol) , el 2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (137.6 mg, 0.82 mmol) , el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II) (150 mg, 0.21 mmol) y la trietilamina (0.7 mi) en sulfóxido de dimetilo (1 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se purifica a través de una columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 8:1), obteniéndose 19,6 mg (11%) del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (2-metoxietil) amino] -1H-1, 3-benzo-diazol-6-il] -2- (4 -metil-1 , 3 -tiazol-2 - il) but-3 -in-2 -ol en forma de aceite amarillo: RM -H1 (300 MHz, DMSO) delta 8.40 (d, J = 5.4Hz, 2H) , 8.22 (t, J = 5.0Hz 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 10.5Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.62-3.59 (m, 4H) , 3.32 (d, J = 12.3Hz, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) ; CL-EM: m/z= +450 (M+H)+.
Ejemplo 135 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi ) -1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-fluorpiridin-2 -il) but-3 -in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se irradia con radiación de microondas a 120°C durante 1 h una mezcla del 2- [ [1- (2-amino- piriraidin-4-il) -6-bromo-lH-l,3-benzcxiiazol-2-il]oxi]etan-l-ol (200 mg, 0.57 mmol), el 2- (5-fluorpiridin-2-il)but-3-in-2-ol (940 mg, 5.69 mmol), el dicloruro de bis (trifenil-fosfina)paladio(II) (200 mg, 0.28 mmol) y la trietilamina (0.5 mi) en sulfóxido de dimetilo (1 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de un filtro de frita para separar el catalizador. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el producto en bruto (80 mg) por HPLC preparativa, obteniéndose 3,7 mg (1%) del 4-[l-(2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi) -1H-1, 3 -benzodiazol- 6 -il] -2- (5-fluorpiridin-2-il) but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente amarillo: RMN-H1 (300 MHz, DMSO) delta 8.54 (d, J = 2.7Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 5.7Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 1.2, 1H) , 7.84 (q, 1H) , 7.78-7.72 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.24 (q, 1H) , 7.10-7.04 (m, 3H) , 6.37 (s, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 4.60 (t, J = 4.5Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 4.5Hz, 2H) , 1.82 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = +435 (M+H)+.
Ejemplo 136 Preparación del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-f luoretoxi) - 1H-1 , 3 -benzodiazol- 6 - il] -2- (5-metil-l,2, 4-oxa-diazol-3-il)but-3-in-2-ol (136-b) Paso 1: síntesis de la 4- [2- (2 -f luoretoxi) -6 -yodo- 1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina : Se agita a temperatura ambiente durante 14 h una solución de la 4- [6-yodo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzodiazol- 1- il] pirimidina-2-amina (1 g, 2.20 mmol) , el 2-fluoretan-l-ol (900 mg, 14.05 mmol) y el carbonato de cesio (4.3 g, 13,20 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi). Se diluye la mezcla reaccionante con 50 mi de acetato de etilo y se lava con 5 x 10 mi de agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 10:1), obteniéndose 150 mg (17%) de la 4- [2- (2-fluoretoxi) -6-yodo-lH-l , 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina en forma de aceite marrón: CL-EM: m/z= 400 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (2 -aminopirimidin-4 - il ) - 2- (2-fluoretoxi) -1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno se irradia con radiación de microondas en un vial de 8 mi a 90°C durante 30 min una solución de la 4 - [2 - (2 -fluoretoxi ) -6 -yodo- 1H-1 , 3 -benzodiazol- l-il]pirimidina-2-amina (130 mg, 0.33 mmol) , el (2R) -2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol (148 mg, 0.97 mmol) , el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (34 mg, 0.05 mmol) en trietilamina (1 mi) y el sulfóxido de dimetilo (1 mi) . Se enfría la solución resultante a temperatura ambiente y se diluye con 30 mi de acetato de etilo. Se separa el material sólido por filtración. Se concentra el residuo con vacío y se purifica a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 2:1), obteniéndose 10 mg (7%) del (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-fluoretoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-1, 2,4-oxa-diazol-3-il)but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-H1 (400 Hz, MeOD) delta 8.47 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 4.95-4.90 (m, 2H) , 4.85-4.81 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.96 (S, 3H) ; CL-EM: m/z = +424 (M+H) + .
Ejemplo 137 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi ) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-cloropiridin-2-il) but-3-in-2-ol En atmósfera de nitrógeno se irradia mediante irradiación de microondas en un tubo sellado de 10 mi a 100 °C durante 2 h una solución del 2- [ [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6-bromo-lH-l,3-benzodiazol-2-il]oxi]etan-l-ol (200 mg, 0.57 mmol), el 2-(5-cloropiridin-2-il)but-3-in-2-ol (518 mg, 2.85 mmol) , el dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (400 mg, 0.57 mmol) y la trietilamina (0.5 mi) en EMSO (0.5 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se separa el material sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el producto en bruto (50 mg) por HPLC preparativa, obteniéndose 2 mg (1%) del 4-[l-(2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-cloropiridin-2-il)but-3-in-2-ol en forma de sólido ligeramente amarillo: RMN-H1 (400 MHz , DMSO) delta 8.61 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.98-7.82 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4Hz , 1H) , 7.26-7.24 (m, 1H) , 7.06 (d, J = 5.2Hz, 3H) , 6.44 (s, 1H) , 5.06 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 4.61 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 3.83-3,80 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) ; CL-E : m/z = +451 (M+H) + .
Ejemplo 138 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3 - iloxi ) - 1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] -2 - (pirimidin-2 - il ) but-3 -in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- [2- (oxetan-3-iloxi) -6- [2- (tri- metilsilil) etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina : (138-a) A una solución de la 4 - [6 -bromo- 2 - (oxetan- 3 -i loxi ) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il]pirimidina-2- amina (900 mg, 2.48 mmol) en piperidina (7.3 mi) se le añaden el tet rakis ( tri feni 1 - fos f ina ) paladio ( 0 ) (172 mg, 0.15 mmol), el yoduro de cobre (I) (28 mg, 0.15 mmol) y el etiniltrimet ilsilano (0.88 mi, 6.21 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C durante 5 h. Después de enfriar a t.amb. se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade DCM (5 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 3 al 8%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón: CL-EM: m/z = + 380.05 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- [6-etinil-2- (oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2 -amina : A una solución de la 4 - [2 - (oxetan- 3 - iloxi ) - 6 - [2 - ( tri -metilsilil) etinil] - 1H- 1 , 3 -benzodiazol - 1 - il ] pirimidina- 2 -amina (450 mg, 1.19 mmol) en THF seco (5 mi) se le añade a t.amb. el TBAF (0.88 mi de una solución 1 M en THF, 0.88 mmol) . Pasados 20 minutos se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade el DCM (5 mi) y se concentra de nuevo la solución a sequedad con vacío (se repite dos veces el proceso de concentración) . Por purificación del residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (eluyente: DCM que contiene un gradiente de metanol del 2 al 10%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: 1H (500 MHz, DMSO) delta 4.83 - 4.70 (2 H, m) , 5.04 - 4.93 (2 H, m) , 5.85 - 5.77 (1 H, m) , 7.18 - 7.07 (3 H, m) , 7.33 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=5.5 Hz); CL-EM: m/z = +307.95 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-(oxetan-3-iloxi) -1H-1, 3 -benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2 - il ) -but-3-in-2-ol : A una solución de la 4 - [6 -etinil - 2 - (oxetan- 3 - iloxi ) -1H- 1 , 3 -benzodiazol -1 - il ] irimidina-2 -amina (270 mg, 0.88 mmol) en THF seco (5 mi) se le añade a -78°C la diisopropilamida de litio (1,10 mi de una solución 2 M en THF, 2.20 mmol) . Pasados 15 minutos se le añade la 1-pirimidin- 2 - il -etanona (107 mg, 0.88 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 minutos. Después de 2 h a t . amb . se le añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico (0.5 mi) y se concentra la solución con vacío. Se disuelve el residuo en DC (10 mi), se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna (Biotage, DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 12%) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.90 (3 H, S) , 4.78 (2 H, dd, J=7.8, 4.9 Hz) , 4.98 (2 H, t, J=7.1 Hz) , 5.87 - 5.80 (1 H, m) , 6.16 (1 H, s) , 7.11 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 7.14 (2 H, s) , 7.25 (1 H, dd, J=8.2, 1,2 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.52 (1H, t, J=4.8 Hz) , 8.16 (1 H, s) , 8.44 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 8.91 (2 H, d, J=4.8 Hz) ; CL-EM: m/z = +430.05 (M+H)+.
Ejemplo 139 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-fluor-etoxi) -1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol (139-d) Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- (2-fluoretoxi) -1H-1, 3 -benzodiazol- 1- il] pirimidina-2-amina : En atmósfera de nitrógeno se agita en un tubo sellado de 20 mi a temperatura ambiente durante una noche una solución de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil ) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2-amina (500 mg, 1.23 mmol) , el 2-fluoretan-1-ol (236 mg, 3.68 mmol) y el carbonato de cesio (1.2 g, 3.68 mmol) en N, -dimetilformamida (3 mi). Se diluye la mezcla reaccionante con 30 mi de agua y se recoge el precipitado por filtración, obteniéndose 340 mg (79%) de la 4- [6-bromo-2- (2-fluoretoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina en forma de sólido amarillo; CL-E : m/z= +352 (M+H)+.
Paso 2: síntesis de la 4- [2- (2-fluoretoxi) -6- [2- (trimetilsilil) etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amin : (139-b) En atmósfera de nitrógeno se irradia con radiación de microondas en un tubo sellado a 80°C durante 40 min una solución de la 4 - [ 6 - bromo - 2 - ( 2 -f luoretoxi ) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina (150 mg , 0.43 mmol), el et ini 11 rimet i 1 s i lano (126 mg, 1.28 mmol), el dicloruro de bis(tri-fenilfosf ina) paladio(II) (120 mg , 0.17 mmol) y la trietilamina (0.5 mi) en sulfóxido de dimetilo (1 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con 10 mi de dicloromet ano y se separa el material sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 3:1), obteniéndose 60 mg (38%) de la 4- [2- (2-fluoretoxi) -6- [2-(trimetilsilil) etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina en forma de sólido amarillo: CL-EM: m/z= +370 (M+H) + .
Paso 3: síntesis de la 4- [6-etinil-2- (2-fluoretoxi) -1H-1 , 3 -benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina : Se agita a 50°C durante 3 h una solución de la 4- [2- (2-fluoretoxi) -6- [2- (trimetilsilil) etinil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] irimidina-2-amina (100 mg, 0.27 mmol) y el fluoruro potásico (64 mg, 0.68 mmol) en metanol (3 mi). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se diluye el residuo con 30 mi de acetato de etilo. Se lava la mezcla resultante con 3 x 10 mi de agua, se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose 70 mg (87%) de la 4- [6-etinil-2- (2 -fluoretoxi) -1H-1, 3 -benzodiazol-l-il] -pirimidina-2 -amina en forma de sólido amarillo: CL-EM: m/z= +298 (M+H)+.
Paso 4: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2- luoretoxi) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il)but-3-in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno a una solución de la 4-[6-etinil-2 - (2-fluoretoxi) -lH-l,3-benzodiazol-l-i 1 ] p i rimidina - 2 - amina (30 mg , 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se le añade por goteo a 78 °C con agitación una solución de la di i sopropi lamida de litio (0.3 mi, 3.00 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 15 min. Se le añade una solución de la 1 - (pi rimidin- 2 -il ) etan- 1 -ona (48.8 mg , 0.40 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mi) y se agita la mezcla a -78°C durante 20 min más. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 13 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de cloruro amónico (1 mi) y se extrae la mezcla con 10 mi de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vac ío .
Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:3), obteniéndose 3.7 mg (9%) del 4-[l-(2-aminopi rimidin- 4 -il) -2- (2-fluoreto i) -lH-1,3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) b t -3-in-2-ol en forma de sólido blanco mate: RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 8.89 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 5.6Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 1.2Hz, 1H) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 5.2Hz, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.93-4.88 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.88 (s, 3H) ; CL-EM: m/z = +420 (M+H)+.
Ejemplo 140 Preparación del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5- metil-1, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- [ (pirrolidin-l-il) - carbonil] -1H-1 , 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2 -amina : Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de la 4- [6-bromo-2- (triclorometil) -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] - pirimidina-2-amina (500 mg, 1.23 mmol) , la pirrolidina (1 mi) y el carbonato de cesio (2 g, 6.14 mmol) en N,N- dimetilformamida (5 mi) . Se purifica la mezcla reaccionante en una columna C18 (acetonitrilo/agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 240 mg (51%) de la 4- [6-bromo-2- [ (pirrolidin-l- il) -carbonil] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il] pirimidina-2-amina en forma de sólido blanco: RM -H1 (300 MHz, D SO) delta 8.42 (d, J = 5.1Hz, 1H) ( 8.11 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.57-7.53 (m, 1H) , 7.07 (s, 2H) , 6.71 (d, J = 5.4Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 6.3Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 6.6Hz, 2H) , 1.92 (s, 4H) ; CL-EM: m/z = +387 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-1 , 2 -oxazol-3 -il ) but-3 -in-2-ol : En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 2 h una mezcla de la 4 - [ 6 -bromo - 2 - [ (pi rrol idin- 1 -i 1 ) carbóni 1] -1H-1, 3-benzodiazol-l-il]pirimidina-2-amina (200 mg , 0.49 mmol), el 2 - ( 5 -met i 1 - 1 , 2 - oxazol - 3 - il ) but -3 - in- 2 -ol (200 mg , 1.32 mmol), el dicloruro de bi s ( t ri feni 1 fos f ina ) paladio ( 11 ) (350 mg, 0.50 mmol) y la trietilamina (2 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se purifica en una columna C18 ( cetonit ri 1 o/ agua de 5:95 a 80:20), obteniéndose 88 mg (38%) del 4 - [ 1 - ( 2 - aminopi rimidin- 4 - i 1 ) - 2 - [ (pirrolidin-l-il) carbonil ] -lH-l,3-benzodiazol-6-il] -2 - ( 5 -met i 1 - 1 , 2 - oxazol - 3 - i 1 ) but - 3 - in- 2 - ol en forma de sólido ligeramente amarillo. RMN-H1 (300 MHz, DMSO) delta 8.42 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.7??, 1H), 7.03 (s, 2H) , 6.74 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.50 (s, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 3.61 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.6Hz, 2H) , 2.40 (s, 3?) , 1.92 (s, 4?), 1.80 (s, 3H); CL-EM m/z= +458 (M+H)+.
Ejemplo 141 Preparación del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) 2-metil-lH-l, 3-benzodiazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il) -but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- (6-bromo-2-metil-l , 3-benzo-diazol- 1- il ) -1,3, 5-triazin-2 -amina : A una solución de la 2-N- (2-amino-5-bromofenil) -1, 3 , 5-triazina-2 , 4 -diamina (2.50 g, 8.89 mmol) en metanol (25 mi) y THF (100 mi) se le añaden el ortoacetato de trimetilo (16.77 mi, 133.4 mmol) y el TsOH (153.14 mg, 0.89 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 70 °C durante 1 h y se deja enfriar a t.amb. durante una noche. Se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) y se filtra la solución precipitada resultante. Se extrae el líquido filtrado con DCM (extracciones: 3 x 100 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (30 mi), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el residuo sólido amarillo-anaranjado con una mezcla de DCM y MeOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo pálido (400 mg) : M -H1 (500 Hz, DMSO) delta 2.89 (3 H, s) , 7.46 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.02 (1 H, s) , 8.10 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 8.64 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +306.7 (M+H) + .
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-l, 3 -benzodiazol-6 - il] -2- (5 -metil-1, 2-oxazol-3-il) but-3-in-2-ol A una solución de la 4- (6-bromo-2 -metil-1 , 3-benzo-diazol-l-il) -1,3, 5 -triazin-2 -amina (160 mg, 0.52 mmol) en piperidina (2 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio(O) (60.59 mg, 0.05 mmol), el yoduro de cobre (I) (9,99 mg, 0.05 mmol) y el (2R) -2- (5-metil-l, 2-oxazol-3-il)but-3-in-2-ol (118.9 mg, 0.79 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 95°C durante 40 minutos (75 W, calentamiento por irradiación de microondas) . Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra con vacío. Por purificación del residuo mediante cromatografía de columna flash (gradiente de MeOH del 4 al 8% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón pálido (77 mg) : RM -H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.81 (3 H, s) , 2.41 (3 H, s), 2.90 (3 H, s) , 6.37 (1 H, s) , 6.51 (1 H, s) , 7.33 (1 H, dd, J=8.28, 1,50 Hz) , 7.60 (1 H, d,J=8.20 Hz) , 8.01 (1 H, br . s.), 8.06 (1 H, br. s.), 8.40 (1 H, s) , 8.66 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +376.45 (M+H)+.
Ejemplo 142 Preparación del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-ciclopropil-lH-l, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4 - ( 6 -bromo-2 -ciclopropil -benzodiazol-l-il) -1,3, 5-triazin-2-amina : A una solución de la 2-N- (2 -amino-5-bromofenil) -1 , 3 , 5-triazina-2 , 4-diamina (6 g, 21.34 mmol) en DMF (60 mi) se le añaden el ciclopropanocarbaldehído (2.07 mi, 27.75 mmol) y el Oxone (7.83 g, 12,81 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a t . am . durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se elimina un precipitado marrón por filtración con vacío. Se lava el sólido con DCM (100 mi) . Se separa la fase orgánica del líquido filtrado y se extrae la fase acuosa con DCM (extracciones: 2 x 100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido marrón: RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.32 -1.02 (4 H, m) , 7.41 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz) , 7.50 (1 H, d, J=8.5), 8.05 (1 H, s), 8.11 (1 H, s) , 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 8.66 (1 H, s) ; CL-EM: m/z = +330.90 (M+H) + . Se emplea este compuesto de una pureza del 85% (UV) según el análisis CL-EM sin más purificación.
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-ciclopropil-lH-l, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il)but-3-in-2-ol : En un vial de microondas se introducen la 4- (6 -bromo-2-ciclopropil- 1 , 3-benzodiazol-l- il) -1 , 3 , 5-triazin-2-amina (0.3 g, 0.91 mmol) , la piperidina (2.5 mi), el tetrakis (tri-fenilfosfina) paladio ( 0) (104.68 mg, 0.09 mmol), el yoduro de cobre (I) (17.25 mg, 0.09 mmol) y el (2R) -2 - ( 1 , 3 -tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (0.28 g, 1.81 mmol). Se sella el vial que contiene la mezcla reaccionante y se agita en el reactor de microondas a 95 °C durante 25 minutos (55 W) . Se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . y se concentra con vacío. Se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc y se concentra de nuevo con vacío (dos veces) . Se somete el residuo en bruto a cromatografía de columna (Biotage, gradiente de metanol del 0 al 8% en DCM) y se tritura el producto parcialmente purificado con una mezcla de EtOAc/heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige: RMN-H1 (DMSO, 500 MHz) delta 1.06 - 1.20 (4H, m) , 1.89 (3H, s) , 3.24 - 3.29 (1H, m) , 7.04 (1H, s) , 7.30 (1H, dd, J=8.2 , 1,4 Hz) , 7.53 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.69 (1H, d, J=3.2 Hz) , 7.78 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.05 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 8.29 (1H, s) , 8.68 (1H, s) ; CL-EM: m/z = +400 (M+H) + .
Ejemplo 143 Los compuestos de la tabla 15 se preparan por el procedimiento descrito en el ejemplo 142-b por reacción de la 4- (6-bromo-2-metil-l, 3-benzodiazol-l-il) -1,3, 5-triazin-2-amina o de la 4- (6-bromo-2-ciclopropil-l, 3-benzodiazol-l-il) -1 , 3 , 5-triazin-2-amina con el but-3 - in-2 -ol [apropiado] en el paso 2.
Tabla 15: Ejemplo 144 Preparación del 2- ( (1- (4-amino-l, 3 , 5 -triazin-2 -il ) -2- metil-lH-benzo [d] imidazol- 6 -il) etinil) biciclo [2.2.1] heptan-2- ol Se trata una mezcla de la 4 - ( 6 -bromo- 2 -met i 1 - 1H- benzo- [d] imidazol - 1 - i 1 ) - 1 , 3 , 5 - 1 riaz in- 2 - amina (200 mg, 0.66 mmol) y el 2 -etinilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (85 mg , 1.3 mmol) en DMF (2.5 mi) con el acetato de paladio(II) (16 mg, 0.07 mrnol), el DPPP (58 mg, 0.14 mmol) , el yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.04 mrnol) y el carbonato potásico (180 mg, 1.3 mmol) y se calienta la mezcla por irradiación de microondas a 120°C durante 40 min. Después de enfriar a t . amb . se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Por purificación del residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice se prepara el compuesto epigrafiado (18.5 mg, rendimiento = 8 %) : RMN-H1: (400 MHz , MeOD) delta 1.30 - 1.47 (m, 4H) , 1.56 - 1.67 (m, 1H) , 1.92 - 2.48 (m, 5H) , 2.97 (s, 3H) , 7.36 (dd, J =1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) ; CL-EM: m/z = +361.0 (M+H)+.
Ejemplo 145 Preparación del 3- ( (1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil- lH-benzo [d] imidazol-6-il) etinil) tetrahidro-2H-piran-3-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito para el 2- ( (1- (4-amino- 1 , 3 , 5 -triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6- il) etinil) biciclo [2.2.1]-heptan-2-ol, sustituyendo el 2-etinilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (1-b) por el 3 -etiniltetrahidro-2H-piran-3 -ol . Se purifica el producto epigrafiado, el 3 - ( ( 1- (4 -amino-1 , 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) etinil) tetrahidro-2H-piran-3-ol, por cromatografía a través de gel de sílice: RMN-H1 (400 MHz , DMSO) delta 1.66 - 1.78 (m, 4H) , 1.97 - 2.05 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 3.36 - 3.71 (m, 4H) , 7.47 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.48 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.71 (s, 1H) ; CL-EM: m/z = + 350.9 (M+H) + .
Ejemplo 146 Preparación del 3 - ( ( 1- (4 -amino- 1 , 3 , 5-triazin-2 -il ) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) etinil) oxetan-3 -ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 144, sustituyendo el 2-etinil-biciclo [2.2.1] heptan-2 -ol (1-b) por el 3 -etiniloxetan-3-ol (3-a) . Se purifica el producto epigrafiado, el 3-((l-(4-amino-1, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -etinil) oxetan-3-ol , por HPLC preparativa en fase inversa (37,5 mg,- rendimiento = 35 %) : RM -H1 (400 MHz, DMSO) delta 2.88 (s, 3H) , 4.60 (d, J = 6.8 Hz , 2H) , 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 7.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.47 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) ; CL-EM: m/z = +323.0 (M+H)+.
Ejemplo 147 Preparación del 3- ( (1- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) etinil) -3-hidroxiciclobutano-carbonitrilo Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 144, sustituyendo el 2-etinilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (1-b) por el 3-etinil-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo. Se purifica el producto por cromatografía SFC (rendimiento = 6.2%), obteniéndose el producto epigrafiado: RMM-H1 (400 MHz, MeOD) delta 2.62 - 2.67 (m, 2H) , 2.94 -3.00 (m, 5H) , 3.17 - 3.25 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz), 8.61 - 8.62 (m, 2H) . CL-E : m/z = +346.1 (M+H)+.
Ejemplo 148 Preparación del 4- (1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -2-metil-l- (lH-pirazol-1-il)but-3-in-2-ol prepara el compuesto epigrafiado con arreglo procedimiento descrito en el ejemplo 144, sustituyendo el 2-etinilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (1-b) por el 2-metil-l- (lH-pirazol-l-il)but-3-in-2-ol en el paso 3. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el 4- (1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -2-metil-l- (lH-pirazol-l-il)but-3-in-2-ol (12,2 mg, rendimiento = 5%). RM -H1 (400 MHz, MeOD) delta 1.51 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 7.46 - 7.80 (m, 4H) , 8.63 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) . CL-E : m/z = +374.9 ( +H) + .
Ejemplo 149 Preparación del 4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-1, 3 -benzodiazol-6- il] -2- (pirazin-2-il) but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- {2-metil-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] -1, 3-benzodiazol-l-il} -1,3, 5-triazin-2-amina A una mezcla de la 4- (6-bromo-2-metil-l, 3-benzodiazol-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-amina (250 mg, 0.74 mmol) , el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (70 mg, 0.06 mmol), el yoduro de cobre (I) (11 mg, 0.06 mmol) y el etinil (trimetil) -silano 0.230 mi, 1.51 mmol) se le añade la trietilamina (2.6 mi) . Se purga la mezcla con nitrógeno durante 2 minutos y se agita a 80 °C durante 15 min en el reactor de microondas . El análisis CL-EM indica una conversión del 50%. Se trata de nuevo la mezcla con otro equivalente del tetrakis (trifenil- fosfina) aladio (70 mg) , de yoduro de cobre (I) (11 mg) y de etinil (trimetil) silano (0.230 mi). Se continúa calentando en el reactor de microondas a 90°C durante 30 min más. Por purificación por cromatografía de columna Biotage (de DCM a MeOH al 5% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado; CL-EM: m/z +323.40 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4- (6-etinil-2-metil-l, 3-benzo-diazol-l-il) -1,3, 5-triazin-2-amina (149-b) A una solución de la 4- {2-metil-6- [2- (trimetilsilil) -etinil] -1 , 3 -benzodiazol- 1- il } -1 , 3 , 5-triazin-2 -amina (90 mg, 0.279 mmol) en THF (1 mi) se le añade el TBAF 1 M en THF (0.33 mi, 0.33 mmol) . Se mantiene en reposo la mezcla a t.amb. durante 1 h, se concentra la mezcla con vacío y se purifica por cromatografía de columna (Biotage MeOH del 5 al 8% en DCM) , obteniéndose el compuesto epigrafiado; CL-EM: m/z +250.95 (M+H)+.
Paso 3: síntesis del 4 - [1- (4 -amino- 1 , 3 , 5 -triazin-2 - il) -2-metil-lH-l, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirazin-2-il) but-3 -in-2-ol En atmósfera de N2 (g) a una solución de la 4- (6-etinil-2-metil-l, 3-benzodiazol-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-amina (80 mg , 0.29 mmol) en THF (0,5 mi) se le añade a -78°C el LDA 2 M en THF (0.43 mi, 0.86 mmol) . Pasados 5 min se le añade la 1 - i ra z in - 2 - i 1 - e tanona (105 mg, 0.86 mmol) en THF (0.5 mi) . Pasados 20 min se deja calentar la mezcla a t . amb . y se agita durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NH4C1 (0.5 mi) . Se eliminan los componentes volátiles por evaporación a presión reducida. Se diluye la mezcla con EtOAc (10 mi) , se lava con agua (2 mi) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía Biotage (de DCM al 100% a MeOH al 8% en DCM) se prepara el compuesto epigrafiado (15 mg, rendimiento = 14%); RMN-H1 (250 MHz , DMSO) delta 1.86 (3 H, S) , 2.89 (3 H, s) , 6.63 (1 H, s), 7.32 (1 H, dd, J=8.22, 1,52 Hz) , 7.58 (1 H, d, J=8.22 Hz) , 7.96 (1 H, s) , 7.98 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.59 - 8.63 (1 H, m) , 8.63 - 8.67 (2 H, m) , 9.02 (1 H, d, J=1.37 Hz); CL-EM: m/z +373,4 (M+H)+.
Ejemplo 150 Preparación del 4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 149-c por sustitución de la l-pirazin-2-il-etanona por la 1- (pirimidin-2-il) etanona en el paso 3; RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 1.88 (3 H, s) , 2.89 (3 H, s) , 6.06 - 6.35 (1 H, m) , 7.29 (1 H, dd, J=8.28, 1.50 Hz), 7.50 (1 H, t, J=4.89 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=8.20 Hz), 8.01 (1 H, s) , 8.07 (1 H, s) , 8.37 (1 H, d, J=0.95 Hz) , 8.65 (1 H, S) , 8.89 (2 H, d, J=4.73 Hz); CL-EM: m/z +373.4 (M+H)+.
Ejemplo 151 Preparación del 1- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2- il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -3-hidroximetil-ciclo-butanol (151-bl) y el 3- {3- [3- (4-amino- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -l-hidroxi-prop-2-inil} -ciclo-butanol (151-b2) (151-b2) Paso 1: síntesis del 1- [3 - (4 -amino- [1 , 3 , 5] triazin-2 - il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -3- (tert-butil-di-metil-silaniloximetil) -ciclobutanol y el 3- [3- (4-amino- [1,3,5] triazin-2 -il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1- [3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -prop-2-in-l-ol A una solución del producto en bruto del ejemplo 36 -d (0.24 g, 1.0 mmol) en N, N-dimetil-formamida (3 mi) se le añaden el 1 , 3 -bis (difenilfosfino) propano (40 mg, 0.1 mmol), el Pd(0Ac)2 (10 mg, 0.05 mmol), el K2C03 (207 mg, 1.5 mmol), la 4- (6-bromo-2-metil-benzoimidazol-l-il) - [1,3,5] -triazin-2-ilamina (150 mg, 1 mmol) y el Cul (5 mg, 0.025 mmol) . Se hace burbujear N2 a través de la solución durante 5 min y se somete a irradiación de microondas en atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 1 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica el líquido filtrado por cromatografía de columna, obteniéndose el 1- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2 - il) -2-metilo-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -3- (tert-butil-dimetil- silaniloximetil) -ciclobutanol (55 mg, 24%) y el 3- [3- (4-amino- [1,3,5] triazin-2 - il ) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1-[3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclobutil] -prop-2-in-l-ol (50 mg, 22%): CL-E m/z = +465.1 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 1- [3 - (4 -amino- [1 , 3 , 5] triazin-2 - il ) - 2-metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -3-hidroximetil-ciclobutanol (151-bl) A una solución del 1- [3 - (4 -amino- [1 , 3 , 5] triazin-2 -il) -2 -metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclobutanol (55 mg, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (70 mg, 0.3 mmol). Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (30 mg, 86%) : RM -H1 (400 Hz, MeOD) delta 2.05 - 2.10 (m, 2H) , 2. 36 -2.38 (m, 1H) , 2.57 - 2.62 (m, 2H) , 3.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H) , 8.56 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H) . CL-EM: m/z = +351.1 (M+H)+.
Síntesis del 1 3- {3- [3- (4-amino- [1, 3 , 5] triazin-2 -il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -l-hidroxi-prop-2-inil} -ciclobutanol (151-b2) A una solución del 3- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2-il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1- [3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) - ciclobutil] -prop-2-in-l-ol (50 mg, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añade el fluoruro de tetrabutilamonio (70 mg, 0.3 mmol) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 57%) : RMN-H1 (400 MHz, MeOD) delta 1.80 - 2.20 (m, 3H) , 2.32 - 2.43 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.56 - 3.70 (m, 0.5H), 4.05 -4.17 (m, 0.5H), 4.45 - 4.48 (m, 0.5H) , 7.35 - 7.51 (m, 2H) , 8.53 -8.57 (m, 2H) . CL-EM: m/z = +350.9 (M+H)+.
Ejemplo 152 Preparación del 4 - [3 - (4 -amino- [1 , 3 , 5] triazin-2 -il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2 , 2-dimetil-but-3-in-l-ol Paso 1: síntesis de la 4 - { 6 - [4 - ( tert-butil -dimetil silaniloxi) -3 , 3-dimetil-but-l-inil] -2 -metil -benzoimidazol -1-il} - [1,3,5] triazin-2-ilamina A una solución de la 4 -( 6 -bromo-2 -metil -benzoimidazol - 1- il) - [1, 3, 5] triazin-2-ilamina (0.15 g, 0.5 mmol) en N,N-dimetil- formamida (3 mi) se le añaden el 1 , 3-bis (difenil-fosfino) propano (40 mg, 0.1 mmol), el Pd(OAc)2 (10 mg, 0.05 mmol), el K2C03 (207 mg, 1.5 mmol), el tert-butil- (2 , 2-dimetil-but-3 - iniloxi) -dimetil-silano (150 mg, 1 mmol) y el Cul (5 mg, 0.025 mmol) . Se hace burbujear N2 a través de la solución durante 5 min y en atmósfera de nitrógeno se somete a irradiación de microondas a 120°C durante 1 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica el líquido filtrado por cromatografía de columna, obteniéndose la 4-{ 6 - [4 - (tert -butil -dimetil - silaniloxi ) - 3 , 3 -dimetil -but- 1 -inil ] 2 -metil-benzoimidazol -1-il}- [1,3,5] triazin-2 - ilamina (140 mg, 66%): CL-EM m/z = +437.0 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del 4- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2-il) - 2 -metil -3H-benzoimidazol -5 -il] -2, 2 -dimetil-but-3 - in- 1-ol A una solución de la 4 - { 6- [4 - (tert-butil-dimetilo-silaniloxi ) -3 , 3 -dimetil -but- 1- inil] 2 -metil -benzoimidazol -1-il}- [1, 3 , 5] triazin-2-ilamina (140 mg, 0.32 mmol) en THF (10 mi) se le añade el fluoruro de tetrabutil-amonio (170 mg, 0.64 mmol) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto epigrafiado el 4 - [3 - (4 -amino-[l,3,5]triazin-2-il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2,2- dimetil-but-3-in-l-ol (5-e) (30 mg, 29%) : RMN-H1 (400 MHz , D SO) delta 1.23 (s, 6 H) , 2.89 (s, 3H) , 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz , 1H) , 7.55 (d, J = 8.4 ??,? H) , 7.99 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 0.4 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) . CL-EM m/z = +323.1 (M+H) + .
Ejemplo 153 Preparación del {l- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2 -il ) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -ciclopentil } -metanol (6-f) Paso 1: síntesis de la 4 - { 6 - [1- (tert-butil -dimetil silaniloximetil) -ciclopentiletinil] -2-metil-benzoimidazol-l-il}- [1, 3 , 5] triazin-2-ilamina Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 144, sustituyendo el 2-etinilbiciclo [2 , 2 , 1] heptan-2-ol (1-b) por el tert-butil- (1-etinil-ciclopentilmetoxi) -dimetil-silano . En un matraz se introducen la 4- (6-bromo-2-metil-benzoimidazol-l-il) - [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilamina (200 mg, 0.66 mmol) , el tert-butil- (1-etinil-ciclopentilmetoxi) -dimetilsilano (313 mg, 1.3 mmol), el Pd(OAc)2 (29 mg, 0.13 mmol), el Cul (25 mg, 0.13 mmol), el DPPP (102 mg, 0.26 mmol) y el K2C03 (181 mg, 1.31 mmol) y se les añade la DMF (10 mi) . Se agita la mezcla resultante a 120°C durante 3 h. En atmósfera de N2 se filtra la mezcla reaccionante a través de gel de sílice, se concentra el líquido filtrado y se lava el residuo con EtOAc y MeOH, obteniéndose el producto deseado (80 mg, 26%) . CL-EM: m/z = +463.1 (M+H)+.
Paso 2: síntesis del {l- [3- (4-amino- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-iletinil] -ciclopentil } -metanol Se disuelve la 4- {6- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -ciclopentiletinil] -2 -metil-benzoimidazol- 1-il } - [1, 3 , 5] triazin-2-ilamina (6-e) (80 mg, 0.17 mmol) en THF (100 mi) y se le añade el TBAF (113 mg, 0.43 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Se le añade agua (5 mi) y se extrae con EtOAc . Se concentra la fase orgánica y se purifica por separación CCF preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (27.5 mg, 47%): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) delta 1.55 - 1.76 (m, 8H) , 2.86 (s, 3H) , 3.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.90 - 8.10 (m, 2H) , 8.30 (t, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) . CL-EM: m/z = +349.1 (M+H) + .
Ejemplo 154 Preparación del 4- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2 -il ) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metil-but-3-ine-l , 2-diol Paso 1: síntesis del 4- [3- (4-amino- [1, 3 , 5] triazin-2-2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-but-3-in-2-ol (154-a) Se prepara el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 144, sustituyendo el 2-etinilbiciclo [2.2.1] heptan-2-ol por el 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-but-3-in-2-ol . Se trata una mezcla de la 4 - (6-bromo-2 -metil -benzoimidazol -1- il ) -.[l,3,5]triazin-2-il-amina (300 mg, 0.98 mmol) , el 1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-but-3-in-2-ol (380 mg, 1.9 mmol) en DMF (2.5 mi) con el Pd(OAc)2 (20 mg, 0.1 mmol), el dppp (60 mg, 0.2 mmol) , el Cul (5 mg, 0.05 mmol) y el K2C03 (280 mg, 2.0 mmol) y se calienta la mezcla por irradiación de microondas a 120°C durante 40 min. Después se filtra, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado, el 4 - [3 - (4 -amino- [1, 3 , 5] triazin-2-il) - 2 -metil - 3H-benzoimidazol - 5 - il] -1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) - 2 -metil -but - 3 - in- 2 -ol (7-b) (300 mg, rendimiento = 68 %) .
Paso 2: síntesis del 4 - [3 - (4 -amino- [1 , 3 , 5] triazin-2 -il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-but-3-in-2-ol A una solución del 4- [3- (4-amino- [1, 3, 5] triazin-2-il) -2-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -1- (tert-butil-dimetil-silanil-oxi) -2-metil-but-3-in-2-ol (300 mg, 0.68 mmol) en THF (20 mi) se le añade a 0°C el TBAF (disuelto en 5 mi de THF) durante aprox. 1 h. Después de lavar con agua y extraer con EtOAc se prepara el producto en bruto, que se sigue purificando por CCF preparativa (DCM : MeOH = 10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (22.8 mg, rendimiento = 10 %) : RM -H1 (400 MHz, MeOD) delta 1.54 (s, 3 H) , 2.98 (s, 3 H) , 3.61 (s, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.60 (s, 2 H) . CL-EM: m/z = +325.1 (M+H)+.
Ejemplo 155 Preparación del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-2- (metoximetil) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-but-3-in-2-ol Paso 1: síntesis de la 4- [6-bromo-2- (metoximetil) -1H-1, 3 -benzodiazol-l-il] -1,3, 5-triazin-2-amina : A una solución de la 2 -N- (2 -amino-5-bromofenil ) -1 , 3 , 5-triazina-2, 4-diamina (1.00 g, 3.56 mmol) en DMF (5 mi) se le añaden el ácido metoxiacético (320 mg, 3.56 mmol), el clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbo-diimida (750 mg, 3.91 mmol), el l-hidroxi-7-azabenzotriazol (533 mg, 3.91 mmol) y la trietilamina (720 mg, 7.11 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h y se concentra con vacío. Se suspende el residuo en agua (100 mi) y se recoge el precipitado resultante por filtración. Después de lavar la torta del filtro con EtOAc (10 mi) y metanol (10 mi) se seca la amida en bruto sobre el filtro. Se disuelve la amida intermedia en ácido acético glacial (20 mi) y se calienta a 140 °C durante 15 minutos (calentamiento por irradiación de microondas en 4 lotes de volúmenes iguales) . Después de la concentración de la mezcla reaccionante con vacío, se le añade tolueno (20 mi) y se concentra la suspensión con vacío (se repite dos veces) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite marrón: CL-EM: m/z = +334.90/336,75 (M+H)+. Este compuesto tiene una pureza = 86% UV según el análisis CL-EM y se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2: síntesis del (2R) -4- [1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2- (metoximetil) -1H-1, 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol : A una solución de la 4- [6-bromo-2- (metoximetil) -1H-1 , 3-benzodiazol-1- il] -1 , 3 , 5-triazin-2 -amina (150 mg, de una pureza del 86%, 0.38 mmol) en piperidina (3 mi) se le añaden el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (22.2 mg, 0.02 mmol), el yoduro de cobre (I) (7.3 mg, 0.04 mmol) y el (2R)-2-(l,3-tiazol-2-il) ut-3-in-2-ol (118 mg, 0.77 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 1 h. Después de enfriar a t.amb., se le añade más tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (22.2 mg, 0.02 mmol) y se calienta la mezcla reaccionante a 70 °C durante 1 h más. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (DCM que contiene un gradiente de metanol del 0 al 3%) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón: RM -H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.90 (3 H, s) , 5.10 (2 H, s) , 7.06 (1 H, br . s.), 7.31 - 7.40 (1 H, m) , 7.64 - 7.73 (2 H, m) , 7.75 - 7.80 (1 H, m) , 8.02 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, s) , 8.40 - 8.45 (1 H, m) , 8.65 (1 H, s) ; CL-E : m/z = +408.00 (M+H)+.
Ejemplo 156 Preparación del 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -6-fluor- I, 3-benzodiazol-5-il] -2- (1, 3 -tiazol-2 - il) but-3 - in-2 -ol Paso 1: síntesis de la N- (5-bromo-4-fluor-2-nitro-fenil) -2-cloropirimidin-4-amina A una solución de la 2-cloropirimidin-4-amina (1.31 g, 10.08 mmol) en THF (55 mi) se le añade en porciones a 0°C el hidruro sódico (al 60% en aceite, 806.69 mg, 20.17 mmol). Se agita la mezcla reaccionante de 0°C a t.amb. durante 10 minutos y se le añade el l-bromo-2 , 5 -difluor-4 -nitro-benceno (1.2 g, 5.04 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . y se le añade agua (30 mi) . Se extrae el producto con DCM (2 x 30 mi) y se lava con agua (20 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (Biotage) eluyendo con un gradiente de DCMrMeOH (de 99:1 a 95:05), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (1005 mg, rendimiento = 56%) ; RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 6.87 (1 H, d, J=5.83 Hz) , 8.08 (1 H, d, J=6.31 Hz) , 8.18 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.27 (1 H, d, J=5.83 Hz), 10,32 (1 H, br. s . ) ; CL-EM: m/z +348.70 (M+H) + .
Paso 2: síntesis de la 4-N- (5-bromo-4-fluor-2-nitro-fenil) irimidina-2 , 4-diamina En un matraz de presión a una solución de la N- (5-bromo-4-fluor-2-nitrofenil) -2 -cloropirimidin-4 -amina (1.05 g, 3.02 mmol) en 2 -propanol (12 mi) se le añade cuidadosamente a t.amb. el hidróxido amónico (12 mi, 303 mmol) . Se sella el tubo de reacción y se agita a 90°C durante 15 h (4 bares) . Se le añade más cantidad de hidróxido amónico acuoso (4 mi, 100 mmol) , se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante 1 h y se enfría a 0°C. Se filtra el precipitado anaranjado resultante y se seca por filtración con succión, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (713 mg, rendimiento = 63%); RMN-H1 (500 MHz , DMSO) delta 9.55 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.31 (s, 2H) , 6.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; CL-EM : m/z +329.80 (M+H)+.
Paso 3: síntesis de la 4-N- (2-amino-5-bromo-4-fluor-fenil) pirimidina-2 , 4-diamina A una solución de la 4-N- (5-bromo-4-fluor-2-nitro-fenil) irimidina-2 , 4-diamina (713 mg, 2.17 mmol) en etanol (30 mi) se le añade el cloruro de estaño (II) dihidratado (1.72 g, 7.61 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 1 h. Al finalizar se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se le añade agua-hielo (20 mi) . Se ajusta el pH a 10 con una solución saturada de Na2C03 (30 mi) y se le añade EtOAc (30 mi) . Se le añade una solución saturada de la sal de Rochelle (20 mi) y se agita la mezcla hasta que se observa la separación de las fases. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 5 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de la sal de Rochelle (15 mi) y una solución de salmuera (15 mi) , se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado pálido (500 mg, rendimiento = 68.7%); RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 8.11 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.37 (s, 2H) ; CL-EM: m/z +299.75 (M+H)+.
Paso 4: síntesis de la 4- (6-bromo-5-fluor-benzo-imidazol-l-il) -pirimidin-2-ilamina A una solución de la 4 -N- (2 -amino-5-bromo-4 - fluorfenil ) -pirimidina-2 , 4 -diamina (500 mg, 1.68 mmol) en metanol (6 mi) y THF (20 mi) se le añaden el ortoformiato de trimetilo (5.59 mi, 50.32 mmol) y el TsOH (0.03 mi, 0.17 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 70 °C durante 1.5 h. La reacción sólo ha progresado un 6% según el análisis CL-EM. Se le añade más cantidad de ortoformiato de trimetilo (6 mi, 54.23 mmol) y se agita a 70 °C durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añade una solución saturada de NaHC03 (10 mi) . Se extrae el producto con DCM (3 x 10ml) , se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige (500 mg, rendimiento = 63.8%); RMN-H1 (500 MHz , D SO) delta 9.17 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.20 (s, 2H) , 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; CL-EM : m/z = + 309,75 (M+H) + .
Paso 5: síntesis del 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -6-fluor-1, 3-benzodiazol-5-il] -2- (1, 3 -tiazol-2 - il ) but-3 - in-2 -ol En un tubo de presión se introducen la 4- (6-bromo-5-fluor-benzoimidazol-l-il) -pirimidin-2-ilamina (66%, 250 mg, 0.54 mmol) , la piperidina (1.5 mi), el tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (61.9 mg, 0.05 mmol), el yoduro de cobre (I) (10.2 mg, 0.05 mmol) y el 2 -( 1 , 3-tiazol-2 -il ) but-3 -in-2 -ol (164.09 mg, 1.07 mmol), se desgasifica con N2 durante 5 min, se agita a 75 °C durante 3 h y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (Biotage) eluyendo con un gradiente de DCM :metanol (de 98:2 a 90:10) . Se tritura el producto obtenido con metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (35 mg, rendimiento = 17.1%). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.94 (3 H, s) , 7.08 (1 H, s) , 7.13 (1 H, d, J=5.36 Hz) , 7.18 (2 H, br. s.), 7.65 - 7.73 (2 H, m) , 7.78 (1 H, d, J=3.15 Hz) , 8.39 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, d, J=6.46 Hz) , 9.17 (1 H, s) ; CL-EM: m/z+ 381.40 (M+H) + .
Ejemplo 156 Preparación del 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -6-fluor benzodiazol-5-il] -2-metilbut-3-in-2-ol En un tubo de presión se introducen la 3-(2-amino- pirimidin-4-il) - 7-bromo- 6 - flúor- 1 , 3-benzodiazol-4-amina (66%, 250 mg, 0.54 mmol), la piperidina (1.5 mi), el tetrakis- (trifenilfosfina) paladio (61.9 mg, 0.05 mmol), el yoduro de cobre (I) (10.2 mg, 0.05 mmol) y el 2-metilbut-3- in-2-ol (0.1 mi, 1.07 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 75°C durante 2.5 h y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (Biotage) eluyendo con un gradiente de DCM : metanol (de 98:3 a 90:10) . Se tritura el material obtenido con metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. (45 mg, rendimiento = 26.7%); RMN-H1 (500 MHz, DMSO) delta 1.52 (6 H, s), 5.53 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=5.20 Hz) , 7.18 (2 H, br . s.), 7.67 (1 H, d, J=9.62 Hz) , 8.40 (1 H, br. s.), 8.63 (1 H, d, J=6.62 Hz), 9.16 (1 H, s) ; CL-EM m/z+ 312.5 (M+H) + .
Ejemplo 157 Preparación del 4- [1- (4-aminopirimidin-2-il) -1H-1 , 3-benzodiazol-6-il] -2- (1, 3 -1iazol -2 - il ) but -3 - in-2 -ol En un tubo de presión se introducen la 2- (6-bromo-l, 3-benzodiazol-l-il) pirimidin-4-amina (300 mg, 1.03 mmol) , la piperidina (2 mi), el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (119.5 mg, 0.10 mmol), el yoduro de cobre (I) (19.7 mg, 0.10 mmol) y el 2- (1, 3-tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (316.84 mg, 2.07 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 75°C durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (Biotage) eluyendo con un gradiente de DCM:metanol (de 97:3 a 90:1). Se tritura el material obtenido con metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido beige. (43 mg, rendimiento = 11.5%); RMN-H1 (250 MHz, DMSO) delta 1.91 (3 H, s) , 6.41 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 7.06 (1 H, s) , 7.37 (1 H, d, J=1.52 Hz) , 7.45 (2 H, br. s.), 7.65 - 7.84 (3 H, m) , 8.19 (1 H, d, J=5.79 Hz) , 8.62 (1 H, d, J=1.07 Hz) , 9.00 (1 H, s) ; CL-EM m/z+ 3.
Ejemplo 158 Preparación del 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il) -pirimidin-4-il] indazol-6 -il] -2-metil-but-3-in-2-ol (158-b) Síntesis de la 5-bromo-4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2 -amina A una solución del 6 -bromo- 1H- indazol (1.01 equiv.) en DMF (50 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico en aceite (1.3 equiv.) . Se retira el baño de hielo pasados 10 minutos, se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos y se le añade la 5 -bromo-4 - cloro-pirimidina- 2 -amina (5.2 g) . La reacción se considera completa según el análisis CL-EM después de calentar a 50°C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto a sequedad, después de lo cual se tritura el producto sometiéndolo a ultrasonidos en metanol, obteniéndose 7 g de la 5-bromo-4- (6-bromo-lH-indazol-l-il) -pirimidina-2-amina (158-a) en forma de sólido ligeramente anaranjado. RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d 8.48 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.30 (s, 2H) .
Síntesis del 4- [1- (2 -amino-5 -bromo-pirimidin-4 -indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (158-b) Se hace reaccionar la 5-bromo-4- (6-bromoindazol-l-il) -pirimidina-2 -amina (3 g) con el 2-metil-3-butin-2-ol (1 equiv. ) mediante el procedimiento general de la condensación de Sonagashira (ver Chinchilla, R.; Najera, C; "The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry" , Chem. Rev. 107, 874-922, 2007), obteniéndose 0.7 g del 4- [1- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol, que se purifican por cromatografía de columna flash. Se hace reaccionar el 4- [1-(2 -amino-5-bromo-pirimidin-4 -il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (0.1 g) con el l-metil-4-pirazolboronato de pinacol por el procedimiento general de la condensación de Suzuki, obteniéndose 12.2 mg del 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il)pirimidin-4-il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol, que se purifican por HPLC en fase inversa. EM (Ql) 374. R N-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.88 - 7.81 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.3, 1,1 Hz , 1H) , 7.05 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 1.48 (s, 6H) .
Ejemplo 159 Preparación del 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il) -pirimidin-4-il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (159-a) Se hace reaccionar el 4- [1- (2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il) indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (0.075 g) con el 1-Boc-4-pirazolboronato de pinacol por el procedimiento general de la condensación de Suzuki, obteniéndose 9.5 mg del 4-[l- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il) irimidin-4 - il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol y se purifican por HPLC en fase inversa. EM (Ql) 360. RM -H1 (400 MHz , DMSO-d6) d 12.71 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.02 (s, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 1.47 (s, 6H) .
Ejemplo 160 Ensayo de inhibición de la enzima NIK: se hace el seguimiento de la capacidad de la cinasa (NIK) inductora del factor nuclear-kappa B (NF-kB) para catalizar la hidrólisis del adenosina-5'-trifosfato (ATP) efectuando un ensayo llamado Transcreener ADP (adenosina-5'-difosfato) (BellBrook Labs) . Se incuba la NIK purificada (0.2-1 nM) derivada de un sistema de expresión celular de insecto infectado con baculovirus junto con los compuestos de ensayo en un tampón ácido 2- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] etanosulfónico 50 mM (pH 7.2) que contiene 10 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitol, 10 uM ATP, un 0.01% de Tritón X-100, un 0.1% de gama-globulinas de sangre bovina, un 1% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 12 yg/ml de anticuerpo ADP y 4 nM de trazador ADP-AlexaFluor® 633 durante 1-3 , 5 horas . Se interrumpen las reacciones por adición de ácido 2,2' ,2" ,2"'- (etano-1, 2-diildinitrilo) tetraacético 20 mM y un 0.01% de Brij 35. Se desplaza el trazador fijados bore el anticuerpo con el ADP generado durante la reacción de la NIK, lo cual provoca una disminución de la polarización de fluorescencia que se mide con un láser de excitación a 633 nm con un lector llamado Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus (Evotec AG) . Los valores de la constante de disociación en equilibrio (Ki) de los inhibidores de la NIK se calculan a partir de las gráficas de la actividad frente a la concentración del inhibidor empleando la ecuación cuadrática de Morrison que toma en consideración el potencial de fijación cerrada, y aplicando también el factor de conversión que toma en consideración la inhibición competitiva y la concentración de sustrato empleada en el ensayo con respecto a su constante de Michaelis (K„,) . Los compuestos que figuran en la tabla 1 tienen los valores inhibidores correspondientes (Ki en micromolar) de la NIK (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1) : na, na, na, na, na, 0.00014, 0.00028, 0.411, 0.0459, 0.0143, 0.559, 0.0093, 0.000262, 0.0069, 0.00032, 0.027, 2.9, 0.0017, 0.19, 0.049, 0.0003, 0.0001, >5, 2.1, 0.012, 0.061, 0.57, 0.00042, 0.0009, 0.060, 4,6, 0.0013, 0.023, 0.0921, 0.018, 0.85, 0.0023, 0.016, 0.00025, 0.003, 0.0085, 0.00014, 0.0002, 0.0435, 0.000045, 0.00016 y 0,00011, 0.013, 0.847, 0.152, 0.575, 0.01, 0.0004, 0.105, 0.0002, 0.0016, 0.002, 0.00015, 0.00049, 0.0022, 0.383, 0.017, 0.00023, 0.005, 0.00265, 0.00127, 0.004, 0.0027, 5 y 0.0005.
Los compuestos que figuran en la tabla 1.1 tienen los valores inhibidores correspondientes (Ki en micromolar) de la NIK (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1.1) : 0.0001, 0.0002, 0.0002, 0.00022, 0.00032, 0.00032, 0.0004, 0.0005, 0.0005, 0.0005, 0.0005, 0.0006, 0.0006, 0.0008, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.001, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.002, 0.003, 0.003, 0.003, 0.003, 0.003, 0.003, 0.003, 0.004, 0.004, 0.004, 0.004, 0.004, 0.004, 0.004, 0.004, 0.005, 0.005 0,005, 0.006, 0.006, 0.006, 0.006, 0.006, 0.007, 0.007, 0.008, 0.009, 0.009, 0.009, 0.010, 0.012, 0.012, 0.013, 0.014, 0.016, 0.020, 0.020, 0.022, 0.024, 0.025, 0.025, 0.027, 0.027, 0.031, 0.039, 0.046, 0.052, 0.054, 0.069, 0.070, 0.078, 0.085, 0.087, 0.100, 0.102, 0.111, 0.129, 0.13, 0.15, 0.31, 0.315, 0.342, 0.491, 0.775, 0.913, 1.6, 1.6, 1.7, 1.7, 1.8, 2.4, 2.6, 3.9, 5, 5, 5, 5, 5, 5, 0.0003, 5, na, 0.001, 5, na, 4.9, na, 5, 0.009, 0.841, 0.0004, 0.002, 0.004, 0.002, 0.007, 0.0002, 0.020, 0.00528, 0.0002, 0.007, 0.002, 0.003, 0.011, 3,4, 0.004, 0.0001 y 0.0003.
Ejemplo 161 Ensayo celular: Se han desarrollado varios ensayos para determinar las actividades celulares de los inhibidores de la NIK. (1) Se lleva a cabo el primer ensayo para determinar si un compuesto ensayado puede inhibir la señalización de la NF-kB mediante la inhibición déla NIK sin afectar la viabilidad celular. En este ensayo se transfectan de modo estable las células de riñon embrionario humano 293 con un constructo de NIK-ADN inducible con tetraciclina, que contiene el promotor de citomegalovirus más dos constructos de ADN informante. Un informante codifica a la luciferasa de la luciérnaga bajo el control de tres unidades repetitivas de un elemento de respuesta de la NF-kB del gen ELAM-1 y refleja el nivel de actividad de la NIK en las células, mientras que el otro infórmate expresa constitutivamente la luciferasa de la Renilla bajo el control del promotor de la timidina-cinasa del virus de herpes simple y sirve como indicativo general de la viabilidad celular. Se incuban las células con diferentes concentraciones de compuestos (concentración final: 0.2% DMSO) en medio que contiene 1 g/ml de doxiciclina y un 10% sistema tet-aprobado de suero fetal bovino (Clontech) durante 24 horas, después de lo cual las señales de los informantes se detectan mediante un sistema de detección llamado Dual Glo luciferase (Promega) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Los compuestos que figuran en la tabla 1 tienen los valores inhibidores correspondientes (IC50 en micromolar) de la actividad de la luciferasa NF-kB de la 293 -NIK (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1): na, 0.059, na, na, na, 0.105, 0.027, na, 20, 1.2, na, 1.8, 0.0231, 0.879, 0.0361, 0.582, na, 0.142, na, 0.403, 0.059, 0.0331, na, na, 0.0573, 1.5, na, na, 0.0722, na, na, 0.589, 12.7, 3.7, 14.9, na, 0.707, 1, 0.0311, 0.332, 0.309, 0.0142, 0.051, 2.8, 0.129, na, na, 1.5, na, na, na, 1.3, 0.062, 20, 0.31, 0.104, 0.091, 0.037, 0.085, 0.279, na, 0.305, 0.064, 0.332, 0.133, 0.168, 0.217, 0.553, na y na .
Los compuestos que figuran en la tabla 1 tienen los valores inhibidores correspondientes (IC50 en micromolar) de la actividad de la luciferasa de la Renilla TK de la 293 -NIK: (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1) : 6.4, 3.6, 20, na, 1.6, 9.3, 18.5, na, na, 2.6, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, na, >20, na, na, na, 20, >20, 17, 1.3, 15.6, 0.967, 2.7, 11.2, 5.1, na, 20, 20, 20, 20, 20, 17.6, 20, na y na. (2) Se efectúa un segundo grupo de ensayos celulares para definir la selectividad de los inhibidores de la NIK con respecto a la inhibición de la señalización clásica y no clásica de la NF-kB y se basan en la determinación cuantitativa de la translocación nuclear de p52 (NF-kB2) y REL-A (p65) efectuando un análisis por la imagen de alto contenido celular. Para el ensayo de translocación nuclear p52 (señalización no clásica de la NF-kB) se tratan las células HeLa con diferentes concentraciones de compuestos (concentración final: 0.2% D SO) en un medio que contiene un 10% de suero fetal bovino y después se estimulan con 100 ng/ml de un anticuerpo de anti -receptor de linfotoxina beta (R&D Systems) durante 5 horas. En el ensayo de translocación nuclear REL-A se incuban las células HeLa con compuestos (concentración final: 0.2% DMSO) durante 4.5 horas en un medio que contiene un 10% de suero fetal bovino antes de estimularlas con 10 ng/ml del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) -a (R&D Systems) durante 30 minutos. Se fijan las células con un 4% de paraformaldehído, se permeabilizan añadiendo un 0.1% de Tritón X-100 en solución salina tamponada con fosfato, y después se incuban con 2 g/ml del anticuerpo anti-p52 (Millipore) o con 400 ng/ml del anticuerpo anti-REL-A (p65) (Santa Cruz Biotechnology) . Finalmente se incuban las células con un anticuerpo secundario marcado con Alexa488 (Invitrogen) y tinción de ADN DRAQ5 (Biostatus) . El análisis por la imagen se efectúa en un lector de tipo Opera (Perkin Elmer) y se analizan los datos con un programa informático Acapella (Perkin Elmer) . Se cuantifica la translocación del p52 o del REL-A hacia el núcleo por la proporción entre la intesidad de señales nuclear y citoplasmática. La concentración de inhibidor requerida para conseguir una inhibición del 50% (valores IC50) en estos ensayos celulares se derivan de las gráficas de la señal frente a la concentración de inhibidor. Los compuestos que figuran en la tabla 1 tienen los valores inhibidores correspondientes (IC50 en micromolar) para el ensayo de translocación p52 de NIK p52 (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1, y "na" significa que los datos de este ensayo no se ha determinado): 0.326, 0.33, na, na, na, 0.218, 0.07, na, na, na, 0.129, 7.6, 0.077, 3.4, na, 0.518, na, 0.059, 0.514, 0.127, na, na, 0.010, na, na, 0.313, 0.275, na, 0.0727, na, na, na, na, na, na, 0.194, na, 6.4, 0.22, 0.346, na, na, na y na, na, na, na, na, na, 0.447, na, 0.089, 0.479, 0.489, 0.243, 0.747, 1, na, 1.9, 0.552, 2,1, na. na, na, na, na y na.
Los compuestos que figuran en la tabla 1 tienen los valores inhibidores correspondientes (IC50 en micromolar) para el ensayo de translocación de RelA de NIK (los valores de los compuestos se presentan en el mismo orden, en el que figuran en la tabla 1): 0.326, 0.33, na, na, na, 0.218, 0.07, na, na, na, na, na, 0.129, 7.6, 0.077, 3.4, na, 0.518, na, 0.059, 0.514, 0.127, na, na, 0.010, na, na, 0.313, 0.275, na, na, 0.0727, na, na, na, na, na, na, 0.194, na, 6.4, 0.22, 0.346, na, na, na, na, na, na, na, na, na, 0.447, na, 0.089, 0.479, 0.489, 0.243, 0.747, 1, na, 1.9, 0.552, 2.1, na, na, na, na, na y na.
Ejemplo 162 Datos comparativos: en el documento de solicitud de patente PCT (WO 2009/158011) de Amgen, Inc. se describen fórmulas de alquinil-alcohol como inhibidores de la NIK. Los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que el grupo "A" de la fórmula I tiene el significado aquí definido, poseen de modo inesperado propiedades superior en los ensayos descritos previamente si se comparan con los compuestos descritos en el documento WO 2009/158011 (ver tabla 16A-16D) : Tabla 16A: Tabla 16B: Tabla 16D: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido s siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque en la fórmula I: Y es nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0, o Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1 ; R1 es alquilo Ci-2, haloalquilo Ci-2 o -CH2-0H; R2 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-7 miembros, alquileno C1-6-cicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -C(=0)Rx2a, -C(=0)ORx2a o -C (=0)NRx2aR2b, en el que Rx2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6/ heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, heteroalquilo de 3-8 miembros, -(alquileno Ci-6) - (ciclo-alquilo de 3-8 miembros), -(alquileno Ci-6) - (heterociclo-alquilo de 3-8 miembros) , -(alquileno Ci-6) - (arilo de 6 miembros) y - (alquileno Ci-6) - (heteroarilo de 5-6 miembros) , y Rx2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci. 6, alquenilo C2 -e , alquinilo C2-6 y heteroalquilo Ci-6 en la que, si Rx2a y Rx2b están unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces podrán combinarse opcionalmente entre sí para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros que contiene además 0-2 heteroátomos adicionales elegidos entre N, 0 y S; o como alternativa, R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros y opcionalmente está fusionado a ellos un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos elegidos entre N, 0 y S; y en la que porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1/2 elegidos entre el grupo formado por F, Cl , Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -0CF3, -SF5, -OCH3, -(Xa)0-i-CN, - (Xa) 0-1-NO2 , - (Xa) 0-?-N3, -(Xa)0-i-OH, -(Xa)0-1-H, - (Xa)0-1-ORa, - (Xa) 0-i~N (H) Ra, - (Xa) 0-?-N(H)2, - (Xa)0-i-N(Ra)2, - (Xa) 0-i-SRa, - (Xa) 0-i-SH( - (Xa) 0-i-C (O) Ra , - (Xa)0-i-S(O)2Ra, - (Xa)0-1-S(O)Ra, - (Xa)0-1-N(H) -S(0)2Ra, -(Xa)0-i-N(Ra)S(0)2Ra, - (Xa)0-i-OC(0)Ra, - (Xa) 0-i-N (H) -C (0) 0Ra, - (Xa) 0-i-N(Ra)C(0)0Ra, - (Xa)0-i-C(=O)ORa, - (Xa) 0-i-C (=0) OH, -(Xa)0-i-C(=0)N(H)Ra, - (Xa)0-i-C(=O)N(Ra)Ra, - (Xa) o-i~N (H) C (=0) Ra, - (Xa)„_ i-N(Ra)C(=0)Ra, - (Xa)0-i-N(H)C(=O)ORa y - (Xa) 0-i-N (Ra) C (=0) 0Ra, en los que Xa se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-e, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, cicloalquileno de 3-6 miembros y heterocicloalquileno de 3-6 miembros, y Ra con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo Ci-g, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros; A se elige entre el grupo formado por: en donde : X1, X2 y X3 son con independencia N o CR5, en los que por lo menos uno de X1, X2 y X3 es CR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci_4, halógeno, -O(alquilo C1-6) , (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Ci-3)-oxi-, -CN, -N02, -NH- (alquilo Ci-6) , -NH2 y -N (alquilo i-6)2; R3 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por -NR 3aRx3b, en el que Rx3a y Rx3b con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo 01-6, haloalquilo Ci-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros. En la fórmula I, R3 y los grupos Rx3a y Rx3b de R3, si están presentes, están además opcionalmente sustituidos con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes RR3 elegidos entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3/ -0CF3í -SF5, -0CH3( -(Xb)0-i-CN, - (Xb)0-1-NO2í -(Xb)0-1-N3, -(Xb)-0H, - (Xb) -H, - (Xb) 0-1-0Rb, - (Xb)0-1-N(H)Rb, -(Xb)-N(H)2, - (Xb) 0-i-N (Rb) 2 , - (Xb) 0-i-SRb, - (Xb)0-a-SH, - (Xb)o-i-C(0)Rb, -(Xb)0-i-S(O)2Rb, - (Xb) Q.x-S (0) Rb, -(Xb)0-i-N(H)S(O)2R , - (Xb)o-i-N(Rb)S(0)2Rb, - (Xb) 0-1-OC (0) Rb, -(Xb)o-i-N(H)C(0)ORb, - (Xb)0-i-N(Rb)C(O)ORb, - (Xb) 0-i-C ( =0) 0Rb, -(Xb)o-i-C(=0)OH, - (Xb)0-i-C(=0)N(H)Rb, - (Xb) 0-i-C (=0) N (Rb) Rb, -(Xb)0-1-N(H)C(=O)R , - (Xb)0-i-N(Rb)C(=O)Rb, - (Xb)o-i~N(H)C( =0) 0Rb y - (Xb)0-i-N(Rb) -C(=0)0Rb, en los que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6 cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y Rb con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo (¾-6, heteroalquilo Ci-5, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros ; R4 es - (L) o-!-R3^43, en el que L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno C1-4, haloalquileno Ci-4, alquenileno C2_ 4/ alquinileno C2-4 y heteroalquileno Ci-4 y R*4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6 y heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en la que las porciones alif ática o aromática de R4 están sustituidas con independencia por 0 - 5 sustituyentes RR4 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil Ci-6)amino, di (alquil Ci_6)amino, heterocicloalquilo C3-s, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -0CF3, -SF5, - (Xc) 0-1-CN, - (Xc) 0-i" N02, -U 0-1-N3, -(X^-OH, -(^)0-1-?^, - (Xo) -?, -(^o-i-R0, -(^?-?-N(H)RC, -(?=)0-?-?^)2, -(^Jo^-SR0, - (Xo) 0-i-C (O) Rc, - (Xo) 0-1-S (O) 2RC, -(X=)0- !-S(0)Rc, -(^o-i-NWStOJaR0, - (?°) 0-i-N(Rc) -S (0) 2RC, - (?=) 0-i-C(=O) ORc, - (?°)0-?-?(=?)??, -(?°)0-?-a(=0)?-(?)1*0, - (X=) 0-i-C(=O)N(Rc)Rc, -(?=)0-1-N(H)C(=0)RC y - (Xo) 0-i-N (R°) C (=0) -R°, en los que Xo se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6/ alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno Ci-6, cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y Rc con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6> cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; en la que cualesquiera dos grupos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3-7 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en el que R3 y Rx3a y Rx3b están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes R .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Y es nitrógeno y el subíndice b es el número entero 0.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A se elige entre el grupo formado por:
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, purinilo, pirrolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, pirazolopirazinilo, triazolopirazinilo, imidazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en el que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en el que R3 y los grupos Rx3a y Rx3b están en cada caso con independencia sustituidos opcionalmente a su vez por 1 - 5 sustituyentes RR3.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo y en el que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b , en el que R3 y los grupos Rx3a y Rx3b están además opcionalmente sustituidos con independencia entre sí por 1 - 3 sustituyentes R .
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Rx3a y Rx3b se eligen en cada caso con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2-6, alcoxi C1-6/ heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en el que por lo menos uno de Rx3a y Rx3b es hidrógeno.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3a y Rx3b se eligen en cada caso con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y piridilo, y en el que por lo menos uno de R3a y Rx3 es hidrógeno.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Rx3a y Rx3b son en cada caso hidrógeno.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque RR3 se elige entre el grupo formado por F, Cl , Br, I, -OH, -NH2, -CF3, -0CF3, -OCH3, -N02, -Xb-N02f -Xb-OH, -Xb-H, -Xb-ORb, -0Rb, -Xb-N(H)Rb, -N(H)Rb, -X -N(H)2, -Xb-N(Rb)2, - N(Rb)2, -C (=0) N (H) Rb, -Xb-C(=0)N(H)Rb, -C(=0)N(Rb)Rb, -Xb-C (=0) N (Rb) Rb, -Xb- N(H)C(=0)Rb, -Xb-N(H) -C(=0)Rb, -Xb-N (Rb) C (=0) Rb y -N (Rb) C (=0) Rb, en el que Xb se elige entre el grupo formado por alquileno Ci-6, alquenileno C2-6 alquinileno C2-6 y heteroalquileno Ci-6, y Rb con independencia de cada aparición se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-s, alquenilo C2.6, alquinilo C2-g, cicloalquilo de 3-7 miembros y heterocicloalquilo de 3-7 miembros.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque 3 se elige entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, - H2, -CF3, -0CF3, -OCH3, -NO2, H, -OR13, -NlH)!?, -N(Rb)2, -C(=0)N(H)Rb y -C{=Q)N( ) .
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R"3 se elige entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, -OH, - H2, -CF3, -OCF3, -OCH3, -NO2, -C(=0)N(CH3)2 y 3-metiloxetan-3-il-(C=0)N(H)-.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R4 es - (L o-i-R*43, en el que L se elige entre el grupo formado por -O-, -N(H)-, -C(=0)-, alquileno Ci-S, haloalquileno Ci_6 y heteroalqu leno Ci-6, R*43 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-9 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes R .
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque R4 es - (L)o-i- Rx4a, caracterizado porque L se elige entre el grupo formado por -0-, -N(H) -, -C(=0) -, alquileno Ci-6, haloalquileno Ci-S y heteroalquileno Ci-6, Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrot iopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidromorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolino y pirrolidinilo, en el que las porciones alifática y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes RR4.
16·. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C (=0) N (CH3) 2 , (CH2)N(CH3)2, - (CH2)N- (CH3)2, morfolin-4 - il - (CH2) - , ciclopropilmetilo, trifluormetiletilo, -CH2CH2OCH3, -OCH2CH3, metilo, etilo, morfolin-4-il-C (=0) - , pirrolidin-l-il-C (=0) - , CH3OCH2-, etoxi y ciclopropilo .
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-6 o haloalquilo C1-6; R2 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; o como alternativa R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-6 miembros o heterocicloalquilo de 3-6 miembros; y en el que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1^2.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R2 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; o como alternativa R2 y R1 se combinan para formar un anillo de 3-6 miembros elegido entre el grupo formado por ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en el que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1 2.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la fórmula I tiene una subfó elegida entre el grupo formado por: S-Ii S-Ij S-Ik S-Il S-Iu.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es carbono y el subíndice b es el número entero 1; R1 es alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6 o CH2-OH; R2 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; o como alternativa R1 y R2 se combinan para formar un cicloalquilo de 3-6 miembros o heterocicloalquilo de 3-6 miembros; y en el que las porciones alifática y/o aromática de R1 y R2 ya sea con independencia, ya sea en combinación, están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes RR1/2; A se elige entre el grupo formado por: A-06 A-017 en los que R3 se elige entre el grupo formado por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, purinilo, pirrolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, pirazolopirazinilo, triazolopirazinilo, imidazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en los que R3 está sustituido por -NRx3aRx3b, en los que R3 y los grupos R 3a y Rx3b con independencia pueden estar opcionalmente sustituidos a su vez por 1 - 5 sustituyentes RR3; R4 es -(L)0-i-Rx4a, en el que L se elige entre el grupo formado por -C(=0)-, alquileno Ci-6, haloalquileno Ci-6 y heteroalquileno Ci- 6, Rx4a se elige entre el grupo formado por hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidromorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo, en los que las porciones alif tica y/o aromática de R4 están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes RR4 R5 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, halógeno, -O (alquilo i-6> y (heterocicloalquilo de 3-6 miembros) - (alquileno Ci-3)-oxi.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -IH-benzo [d] imidazol-5-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-benzo[d] imidazol-6-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-carbonitrilo; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol; 1- ( (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) etinil) -ciclopentanol; 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2- (tiazol- 2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-benzo[d] imidazol-6-il) -2- (tiazol 2-il)but-3-in-2-ol; 1- (2-andno-5-nitropiriniidin-4-il) -lH-indazol-6-carbonitrilo; 1- (2, 5-diaminqpirimidin-4-il) -lH-indazol-6-carbonitrilo; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-benzo [d] imidazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol ; N- (2-amino-4- (6-ciano-IH-indazol-l-il)pirinuLdin-5-il) -3-metiloxetano-3-carboxamida; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-metil-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -2 (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-andnopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (tiazol- 2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-ciclopropil-lH-benzo [d] -imidazol-6-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2- (oxazol-2-il)but 3-in-2-ol; N- (2-amino-4- (6- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il)but-l-inil) -IH-indazol 1-il) pirimidin-5-il) -3-metiloxetano-3-carboxamida; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-ciclopropil-lH-benzo [d] -imidazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (morfolinometil) -lH-indazol-6-il) 2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -1, 1-difluor-2-metilbut-3-in-2-ol ; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-metilbut-l-inil) -??-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) but-l-inil) -??-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) - 2- (oxazol-2-il) but-3-in-2-ol 1- (4- (2-metoxipiridin-3-ilamino) -1,3, 5-triazin-2-il) -1H indazol-6-carbonitrilo; 4- (1- (4- (2-metoxipiridin-3-ilamino) -l,3,5-triazin-2-il) lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3 -in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- ( (dimetilamino) metil ) -1H indazol-6-il ) -2-metilbut-3 - in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -1 , 1-difluor-2-metilbut-3 -in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) - 1,1, 1-trifluor-2-metilbut-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol ; 1- (2-atninopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) but-l-inil) -N,N-ditnetil-lH-indazol-3-carboxamida; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-metilbut-l-inil) -N, -dimetil-lH- indazol-3 -carboxamida; 4- (1- (6- (2-metoxipiridin-3-ilamino)pirimidin-4-il) -1H-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- ( (dimetilamino) metil ) -1H indazol-6-il) -2- (oxazol-2-il)but-3-in-2-ol 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol -6 - il ) -2- (lH-pirazol-4-il) but-3 -in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -2 -ciclopropilb t-3 - in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2- (1H-pirazol-4-il) but-3 - in-2 -ol ; 4- (1- (6-aminopirimidin-4-il) -lH-indazol-6-il) -2-metilbut-3-in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) - 1-fluor-2-metilbut-3-in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-benzo [d] imidazol-6-il ) -2 -metilbut-3- in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -5-fluor-lH-benzo [d] imidazol -6 - il ) -2 - (tiazol-2 -il) but-3 - in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -5-fluor-??-benzo [d] imidazol-6-il) -2 -metilbut-3- in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6- il) -2 - (3 -metilisoxazol-5- il) ut-3 -in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol ; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (oxazol-2-il) but-l-inil) -N, -dimetil-lH-indazol-3-carboxamida; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (oxazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (oxazol-2 - il ) but-3- in-2 -ol ; (R) -1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) -but-l-inil) -N,N-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida (R) -1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) -but-l-inil) -??-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2-(3-metilisoxazol-5-il) but-3-in-2-ol; (S) -4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (tiazol-2-il) but-3-in-2-ol ,- 4- (1- (4-aminopirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (tiazol-2-il) but-3-in-2-ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2-(4-metiltiazol-2-il)but-3-in-2-ol ; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (3-metilisoxazol-5-il) but-l-inil) -N,N-dimetil-lH-indazol-3 -carboxamida; 4- (1- (4-amino-l, 3 , 5 - riazin-2 - il ) -2-metil-lH-benzo [d] -imidazol-6-il) -2- (tiazol -2 - il ) but-3-in-2 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (tiazol -5 -il ) but-3 -in-2 -ol ; (R) -4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -5-fluor-3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (tiazol-2-il ) but-3 -in-2 -ol ; 4- (1- (2-arainopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2-(5-metiltiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (5-metil 1.2.4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (5-meti1isoxazol-3-i1)but-3-in-2-ol; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-i1)but-1-ini1) - ,N-dimeti1-1H-indazol-3-carboxamida; 4- (1- (4-amino-l,3,5-triazin-2-il) -2-ciclopropil-lH-benzo [d] -im±dazol-6-il) -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (4-metil 1.2.5-axadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2- (pirazin 2-il)but-3-in-2-ol; (R) -4- (1- (4-amino-l<3,5-triazin-2-il) -2-ciclopropil-lH-benzo[d] imidazol-6-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol; 4- (1- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-lH-benzo [d] -imidazol-6 il) -2- (5-metilisaxazol-3-il)but-3-in-2-ol; (1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-il)but-l-inil) -lH-indazol-3-il) (morfolino)metanana; (1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-il) but-l-inil) -lH-indazol-3-il) (pirrolidin-1 il ) metanona ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -2 (pirimidin-2-il) but-3-in-2-ol ; (R) -4- (1- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2- (metoximetil ) -lH-benzo [d] imidazol -6 - il ) -2- (tiazol-2-il) but-3-in-2-ol ; 4- ( (1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-lH-indazol-6-il) -etinil) - l-metilpiperidin-4 -ol ; 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-lH-benzo [d] imidazol-6-il) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol; 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol-3- il ) but-1-inil] - lH-bencimidazol-2 -ona ; (2R) -4- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2-tiazol-2-il-but-3-in-2 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (l-hidroxi-2-metil-propil) -indazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (hidroximetil) indazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; (2R) -4- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (l-ciclopropil-l-hidroxi-etil) ndazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) but-3 -in-2 -ol ; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (fluormetil) indazol-6-il]-2- (5-metil -1,2,4 -oxadiazol-3 - il ) but-3- in-2 -ol; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) indazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol ; 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol-3-il) but-1-inil] -l-metil-bencimidazol-2-ona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-bencimidazol-5-il] - 2 - ( 5 -metilisoxazol-3- il ) but-3 -in-2 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2-(lH-imidazol-4-il) but-3-in-2-ol; 3- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-il) but-l-inil] bencimidazol-2-il] oxipropano -1, 2-diol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil isoxazol-3-il) but-l-inil] indazol-3-il] -morf olino-met anona; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol-3-il) but-l-inil] -N-metil-indazol-3-carboxamida; 3- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] etinil] -3-hidroxi-l-metil-pirrolidin-2-ona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-bencimidazol-5-il] -2- [5- (hidroximetil ) isoxazol-3 - il] but-3 - in-2-ol ; 7- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] etinil] -5,6 dihidropirrolo [1 , 2 -a] imidazol- 7 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- [5- (fluormetil) isoxazol-3-il]but-3-in-2-ol; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol-3 - i 1 ) but - 1 - ini 1 ] indazol - 3 - carboxamida ; 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- [3-hidroxi-3- [5- (hidroximetil) -isoxazol - 3 - il ] but - 1 - inil ] - lH-bencimidazol - 2 -ona ; 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- [2- (7-hidroxi-5,6-dihidropirrolo- [1,2-a] imidazol - 7- il) etinil] -l-metil-bencimidazol-2-ona; [1- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil 1, 2,4-oxadiazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] - (3-hidroxiazetidin-l-iDmetanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] - (4-fluor-l-piperidil)metanona; (2R) -4- [3- (2-aminopiritnidin-4-il) -2- (axetan-3-iloxi) -bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- [3-hidraxi-3- [5- (hidroximetil) -isoxazol-3-il]but-l-inil] -?,?-dirretil-indazol-3-carbcxamida; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi)bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 7- [2- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-bencimidazol-5-il] -etinil] -5, 6-dihidropirrolo[1, 2-a] imidazol-7-ol; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2, 2, 2-trifluoretaxi) -bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2, 4-oxa-diazol-3-il)but-1-inil] -N,N-dimetil-indazol-3-carboxamida; 3- (2-aminqpirimidin-4-il) -5- [(3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-i1)but-1-ini1] -1-meti1-bencimidazol-2-ona; 3- (2-aminqpirimidin-4-il) -1- (ciclopropilmetil) -5- [3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-il)but-1- in l] bencimidazol-2-ona; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- [5-(hidroximetil) isoxazol-3 -il] but-3 - in-2-ol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3-il) but-1- inil] indazol-3 -il] - (3-hidroxi-azetidin-l-il) metanona; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-fluor-l-metil-etil) -indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; 3- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] -1, l-difluor-2-metil-propan-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (morfolinometil) indazol-6-il] -2- (5-metilisaxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 1- (2-aminopirimidin-4 -il) -6- [2- (7-hidroxi-5 , 6-dihidropirrolo- [1( 2-a] imidazol-7-il) etinil] -N,N-dimetil-indazol-3 -carboxamida ; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-(hidroximetil) indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [2- (7-hidroxi-5 , 6-dihidro- irrolo [1, 2-a] imidazol-7-il) etinil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-tetrahidropiran-4-iloxi-bencimidazol-5-il] -2- (5 -metilisoxazol-3 - il ) but-3- in-2-ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (3 , 3-difluorazetidin-1-il) -metil] indazol-6-il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol ; (2R) -4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -bencimidazol-5-il] -2- (5 -metilisoxazol-3 - il) but-3- in-2-ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- (1H-1, 2,4-triazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4 - [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2,2, 2 -trifluoretoxi) -bencimidazol -5-il] -2- irimidin-2 - il-but-3 - in-2 -ol ; (2R) -4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3-iloxi) -bencimidazol-5-il] -2- (5-metil-l, 2, oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-bencimidazol-5-il] -2-pirimidin-2-i1-bu -3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (fluormetil) indazol-6-il] -2-pirimidin-2-i1-bu -3-in-2-ol; (2R) -4- [1- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; (2R) -4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) -bencimidazol 5-il] -2- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -l-fluor-2-metil-but-3-in-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [2- (7-hidroxi-5, 6-dihidrociclo-penta [b] iridin-7-il) etinil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] -morfolino-metanona; 1- [3- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol 3-i1)but-1-ini1]bencimidazol-2-i1] oxiazetidin-1-i1] etanona ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) indazol-6-il] -2- (2 -piridil ) but-3 - in-2 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) indazol - 6 -il] -2-pirimidin-2 - il-but-3 -in-2 -ol ; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietoxi) bencimidazol -5- il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (ciclopropil-hidroxi-tetra-hidropiran-4-il-metil) indazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol ; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi) bencimidazol- 5- il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (hidroximetil ) indazol-6-il] -2-pirimidin-2 - il-but-3 -in-2 -ol ; 4- [3- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) - 2 -metil -bencimidazol -5-il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptan-6-il) -metanona; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- ( 3 -hidroxi- 3 -pirimidin- 2 -il -but-l-inil) -N,N-dimetil-indazol-3-carboxamida; (2R) -4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [(3,3-difluorazetidin-l-il) metil] indazol-6-il] -2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3 - il) but-3- in-2-ol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-il) -metanona; 7- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (1-hidroxi-l-metil- etil) -indazol-6-il] etinil] -5,6-dihidrociclopenta [b]piridin-7-ol; [1- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] - (4-fluor-l-piperid 1)metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (2, 6-dimetilrnorfolin-4-il)metanona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi]bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; [1- (2-amino-5-cloro-pirimidin-4-il) -6- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-1, 2,4-oxadiazol-3-il)bt-l-inil] indazol-3-il] - (l-piperidil)metanona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3-iloxi)bencimidazol-5-il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- (lH-pirazol-3-il)but-3-in-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidraxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (2, 6-dimetilmorfolin-4-il)metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (4-fluor-3-hidroxi-3-metil-but-l-inil) indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [1- (2-anúnopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2-oxazol-4-il-but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- (morfolinometil) indazol-6-il] -2-pi imidin-2-i1-but-3-in-2-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (ciclopentilamino) -ciclo-propil-metil] indazol-6-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 4- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2- pirazin-2-il-but-3-in-2-ol; 3- (2-aminopirimidin-4-il) -1- (ciclopropilmetil) -5- [ (3R) -3-hidroxi-3- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)but-l-inil] -bencimidazol-2-ona; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (3-metil-l,2,4-oxa-diazol-5-il)but-l-inil] -?,?-dimetil-indazol-3-carboxamida; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (1-metil-l, 2,4-triazol-3-il)but-l-inil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3 -hidroxi -3 - [5- (metoxi-metil) isoxazol-3-il] but-l-inil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3- [ (ciclopentilamino) -ciclo-propil-metil] indazol-6-il] -2- (5-me ilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [4-fluor-3- (fluormetil) -3-hidroxi-but-l-inil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [1- [2-amino-5- (l-metilpirazol-4-il) irimidin-4-il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [ (3S) -3-hidroxi-3- (5-metil-isoxazol-3-il) but-l-inil] indazol-3 -il] -morfolino-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (4-metilpiperazin-l-il)metanona; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3 -metil-indazol-6- il] -2- (1-metilimidazol -2-il ) but-3 -in-2 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- (5-metilpirazin-2 -il ) but-3 - in-2 -ol ; 4- [1- [2-amino-5- (lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il] indazol-6-il] -2-metil-but-3-in-2-ol; (2R) -4- [1- (2-amino-6-metil-pirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- (5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3 -il) but-3 - in-2-ol ; 4- [1- (2-amino-6-metil-pirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2-pirimidin-2-il-but-3-in-2-ol ; 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -indazol-6-il] -2- ( l-metilpirazol-3 - il) but-3 -in-2 -ol ; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (oxetan-3-iloxi) bencimidazol-5-il] -2-metil-but-3-in-2-ol ; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- [1- (2-hidroxietil) azetidin-3-il] oxi-bencitnidazol-5- il] -2- (5-metilisoxazol -3- il) but-3 -in-2 -ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2-(lH-imidazol-2-il) but-3 -in-2 -ol ; 4- [3- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5- il] -1-ciclopropil -2 -metil-but-3 - in-2 -ol ; 4- [3- (4-amino-l, 3,5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2-metil-but-3-ino-l, 2-diol; (2R) -4- [1- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] indazol 6 il] -2- (5-metilisoxazol-3 - il ) but-3 - in-2 -ol ; 4- [1- (2 -aminopirimidin-4 -il) -3-metil-indazol-6-il] -2-hidroxi-1- (3-hidroxiazetidin-l-il) -2-metil-but-3-in-l-ona; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2-hidroxi-N, N, 2-trimetil-but-3 - inamida [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metilisoxazol-3-il) but-l-inil] bencimidazol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3 -il) but-l-inil] indazol -3 - il] -morfolino-metanona; 1- [2- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2 - il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] ciclohexanol ; [1- [2- [3- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2 -il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] ciclopentil] metanol ,- 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi) bencimidazol-5-il] -2- (5-fluor-2-piridil)but-3-in-2-ol ; 3- [3- [3- (4-amino-l, 3,5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -l-hidroxi-prop-2-inil] ciclobutanol ; 2- [2- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2 -il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] norbornan-2 -ol ; 4- [3- (4-amino-l, 3,5-triazin-2-il) -2 -meti1 -bencimidazol -5-il]-2- [4- (hidroximetil) tiazol-2-il] ut-3-in-2-ol ; 2-[2-[3-[3- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -l-hidroxi-l-metil-prop-2-inil] tiazol-4-il] acetonitrilo; 3- [2- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] -3 -hidroxi-ciclobutanocarbonit ilo; 3- [2- [3- (4-amino-l, 3, 5 -triazin-2 -il ) -2-metil- bencimidazol-5-il] etinil] tetrahidropiran-3-ol; 1- [2- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] -3- (hidroximetil ) ciclobutanol ; 3- [2- [3- (4-amino-l , 3 , 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] etinil] oxetan-3-ol ; 1- (2-amino irimidin-4-il) -6- [2- (7-hidroxi-5 , 6-dihidropirrolo- [1, 2-c] imidazol-7-il) etinil] -N, N-dimetil -indazol-3 -carboxamida; 4- [3- (4-amino-l, 3 , 5-triazin-2- il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2, 2-dimetil-but-3-in-l-ol; 4- [1- [4- (metilamino) pirimidin-2-il] indazol-6-il] -2- (5-metil-isoxazol-3-il) but-3-in-2-ol ; 1- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -4-fluor-indazol-6-il] -etinil] ciclopentanol ; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- ( 3 -hidroxi-3 -pirimidin- -il-but-l-inil) indazol-3-il] -morfolino-metanona ; (2R) -4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-fluoretoxi) -bencimidazol-5-il] -2- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) but-3 - in-2-ol; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi)bencimidazol-5-il] -2- (5-cloro-2-piridil)but-3-in-2-ol ; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-fluoretoxi) bencimidazol-5- il] -2 -pirimidin-2- i1-but-3 -in-2 -ol ; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3 -metil -indazol-6 - il] -2- tiazol-2-il-but-3-in-2-ol; 4- [3- (4-amino-l, 3, 5-triazin-2-il) -2-metil-bencimidazol-5-il] -2-metil-l-pirazol-l-il-but-3-in-2-ol; (2R) -4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietilamino) -bencimidazol-5-il] -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol; 7- [2- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] etinil] -5,6 dihidropirrolo[1, 2-a] imidazol-7-ol; 4- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metil-indazol-6-il] -2- [1- (2-trimetilsililetoxiinetil) imidazol-2-il]but-3-in-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-metoxietilamino) -bencimidazol-5-il] -2- (4-metiltiazol-2-il)but-3-in-2-ol; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [2- (7-hidroxi-5, 6-dihidro-ciclopenta [b]piridin-7-il) etinil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 4- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2- (2-hidroxietoxi ) bencimidazol-5-il] -2- (5-cloro-2-piridil)but-3-in-2-ol; 1- (2 -aminopirimidin-4 - il) -N- (cianometil) -6- (3-hidroxi-3 pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-carboxamida; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [2- (7 -hidroxi-5 , 6-dihidrociclo-penta [b]piridin-7-il) etinil] indazol-3-il] -morfolino-metanona ; 3- [2- [1- (2-aminopirimidin- -il) -3-metil-indazol-6-il]etinil] -3-hidroxi-1-metil-piperidin-2-ona; [l- (2-aminopirimidin-4-il) -6- [3-hidroxi-3- (5-metil-l,3,4-oxa- diazol-2-il)but-l-inil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3-hidraxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) -N- (2-metaxietil) -N-metil-indazol-3-carboxamida; [1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3- droxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (3, 3-difluorazetidin-l-il)metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-il)metanona; [1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- [2- (7-hidroxi-5, 6-dihidrociclo-penta [b] iridin-7-il) etinil] indazol-3-il] -morfolino-metanona; 1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) -N-metil-N- (2-piridil) indazol-3-carbcxamida; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) -N- (3-piridil) indazol-3-carboxamida; [1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-oxazol-2-il-but-l-ini1) indazol-3-i1] -morfolino-metanona; [1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (3-hidroxi-l-piperidil)metan3na; [1- (2-aminqpirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] - (3-hidroxiazetidin-l-il)metanona; 1- [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-carbonil] azetidina-3-carbonitrilo; 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) -N- (oxetan-3-il) indazol-3-carboxamida; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-ini1) indazol-3-i1] -morfolino-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3-hidroxi-3-pirimidin-2-il-but-l-inil) indazol-3-il] -morfolino-metanona; [1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3 -hidroxi -3 -oxazol-2 -il-but-l-inil) indazol-3-il] - (3-hidroxiazetidin-l-il)metanona; y 7- [2- [3- (2-aminopirimidin-4-il) -2-etoxi-bencimidazol-5-il] -etinil] -5 , 6-dihidrociclopenta [b] piridin-7-ol .
22. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio.
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio .
25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para usarse en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio.
26. Método para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el estado patológico inflamatorio se elige entre el grupo formado por el asma, lupus, COPD, rinitis, esclerosis múltiple, IBD, la artritis, la artritis reumatoide, dermatitis, endometriosis y rechazo de trasplante.
28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para el tratamiento del linfoma, leucemia o mieloma múltiple.
29. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento del linfoma, leucemia o mieloma múltiple.
30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis del linfoma, leucemia o mieloma múltiple .
31. Método para el tratamiento del linfoma, leucemia o mieloma múltiple, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
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