JP2016531127A - アルキニルアルコール及び使用方法 - Google Patents

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リン，シンユー
スタベン，スティーヴン
ウー，グオシェン
ユエン，ポ−ワイ
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Abstract

本発明は、式（０）［式中、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、各々、本明細書に記載したものと同じ意味を有する］の化合物に関する。式（０）の化合物及びその医薬組成物は、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置において有用である。

Description

本出願は、２０１４年７月２２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０８２６９６号に対する優先権の恩典を主張し、２０１４年５月２８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７８６８４号の恩典を主張し、２０１３年８月２２日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０００９９４号に対する優先権の恩典を主張するものであり、その各々は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、とりわけ癌及び炎症性状態の処置に有用なＮＦ−ｋＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の阻害剤に関する。
ＮＦ−ｋＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）はまた、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ１４（ＭＡＰ３Ｋ１４）としても知られており、これは、セリン／トレオニンキナーゼであり、ＭＡＰＫファミリーの一員である。これは、当初、ツーハイブリッドスクリーン法で、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子２（ＴＲＡＦ２）の結合パートナーとして同定された［Malinin, NL, et al., Nature, 1997, 385:540-4 を参照のこと］。ＮＩＫの過剰発現は、ＮＦ−ｋＢの活性化を導き、そして、キナーゼ活性を欠くＮＩＫのドミナントネガティブ型は、ＴＮＦ及びＩＬ−１処置に対する応答におけるＮＦ−ｋＢ活性化を阻害することができた。このように、ＮＩＫは、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の重要な成分として同定された。科学研究は、癌細胞においてＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路を遮断することがそのような細胞の増殖を停止させるか、これらの細胞を死滅させるか、又はこれらの細胞の他の抗癌治療の作用に対する感受性をより高めることができることを示した。加えて、研究は、ＮＦ−ｋＢが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、並びにＮＦ−ｋＢシグナル伝達が、とりわけループス（全身性エリテマトーデスを含む）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎及び喘息などの多くの炎症性状態において、慢性的に活性であることを示した。したがって、ＮＩＫを阻害することが可能であり、それによって、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化を阻害、弱化又は低下させることが可能な有機化合物は、そのようなＮＦ−ｋＢシグナル伝達の望ましくない又は過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置に対して治療的有用性を有することができる。
発明の概要
本明細書において、式（０）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ、ＮＲ３又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクリルオキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲａＲｂ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択されるか；又は
２つのＲ６は、一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又は３〜６員ヘテロシクリル（Ｒｅによって場合により置換されている）によって場合により置換されていてよく；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩が提供される。
別の態様において、本発明は、式（０）の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療における使用のための式（０）の化合物又はその医薬組成物を提供する。別の実施態様において、本発明は、炎症性状態の処置のための医薬の調製のための化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症性状態及び自己免疫疾患を含む疾患及び障害の処置のための式（０）の化合物及びその医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、例えば、とりわけ癌、炎症性状態又は自己免疫疾患などの疾患及び障害の処置における、式（０）の化合物又はその医薬組成物の方法（又は使用）を提供する。
別の態様において、本発明は、とりわけ癌、炎症性状態又は自己免疫疾患の処置のための医薬の調製のための式（０）の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（０）の化合物の合成において有用な化合物中間体を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、式（０）の化合物、式（０）の化合物を含む医薬組成物、並びに、例えば、ある種の癌及び炎症性状態などのＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の望ましくない又は過剰な活性化に関連する疾患及び障害の処置における、そのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
定義
用語「アルキル」は、飽和の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して場合により置換されていてよい。一例として、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例として、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）又はピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてよい。
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンから誘導される二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜８個、１〜６個又は１〜３個の炭素原子を有するだろう。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指し、典型的には、２〜１２個の炭素原子、例えば２〜８個、２〜６個又は２〜３個の炭素原子を有する。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」基は、場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロアルキル」は、規定数の炭素原子、又は何も規定されていない場合は最大１８個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていることができ、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていることができる。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていることができ、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていることができる。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに連結している位置を含め、ヘテロアルキル基の内部のいずれかの位置に配置されていることができる（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続することができる。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていることができる。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルの１〜４個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。ヘテロアルキレン基は、場合により置換されていてよい。
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和炭化水素環基を指し、ここで、シクロアルキル基は、本明細書に記載される１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。一例として、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例として、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又は５−Ｃ１０である。他の例として、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例として、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例として、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジューテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの典型的な配置は、限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。典型的な架橋二環式シクロアルキルは、限定されないが、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクル［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているシクロアルキル」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルの１〜４個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてよい。
用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキル基から誘導される二価のラジカルを意味する。シクロアルキレン基は、場合により置換されていてよい。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、互換的に使用され、そして任意の単環式、二環式又はスピロ、飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指し、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系における少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、環系の分子の残りへの結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例として、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」、すなわち、３〜１１員複素環）を含み、そして単環、二環及びスピロ環系を含み、ここで、環原子は、炭素であり、そして環又は環系における少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例として、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例として、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する３員〜７員単環を含む。別の例として、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４員〜６員単環を含む。別の例として、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例として、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例として、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例として、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。別の例として、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する３員〜９員スピロ環を含む。例示的な複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニリル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル（pyrimidindionyl）、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル（piperazindionyl）、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル（only）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。１個の硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含有する例示的な５員環複素環は、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）及びテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）を含む。例示的なベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。例示的な６員複素環は、１〜３個の窒素原子と場合により１個の硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例示的な複素環基である。複素環は、場合により置換されていてよい。例えば、「場合により置換されている複素環」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてよい。
用語「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基から誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロシクリレン基は、場合により置換されていてよい。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香族環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指し、ある例示的な実施態様において、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照のこと。この定義には、上のヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基も含まれ、ここで、アリール環又はヘテロアリール環は分子の残りに結合している。１つの実施態様において、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である４〜６員単環式芳香族基を含む。別の実施態様において、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である５〜６員単環式芳香族基を含む。例示的なヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていることができる。いくつかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアリール」に対する置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びピリミジニルの１〜６個の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、場合により置換されていてよい。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で連結している。例を挙げると、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジン環の２、４、５又は６位、ピラジン環の２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾール環の３、４又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７又は８位での結合配置を含む。
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合型である。例を挙げると、窒素結合型のヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに連結しているアルキル基を指す。非限定例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。アルコキシ基は、ハロゲンなどによって場合により置換されていてよい。
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して分子の残りに連結しているアルキル基を指す。非限定例は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキルチオ基は、ハロゲンなどによって場合により置換されていてよい。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。用語「ハロアルキル」は、「アルキル」置換基と「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。加えて、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
用語「アリール」は、特に指定のない限り、互いに縮合しておりかつ規定数のアリール環原子を有する単一の環又は複数の環（最大で３個の環）であることができる、多価不飽和の、典型的には、芳香族の炭化水素環ラジカルを意味する。アリール基は、場合により置換されていることができる。
「フェニレン」基は、フェニル基から誘導される二価のラジカルを指す。フェニレン基は、場合により置換されていてよい。
「場合により置換されている」は、特に規定のない限り、ある基が、非置換であっても、その基に対して列挙された置換基（前記置換基は、同じであっても異なっていてもよい）の１個以上（例えば、０、１、２、３、４又は５個以上）によって置換されていてもよいことを意味する。すなわち、場合により置換されている置換基は、出現ごとに独立している。ある実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。
アルキル及びシクロアルキルに対する任意の置換基は、非限定的に、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ’、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニル）、非置換ヘテロシクリル、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、アミジノ、グアニジン、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、及び（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせを０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’は、そのようなラジカル中の総炭素原子数である）の範囲の数で含む種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−６アルキル；非置換ヘテロアルキル；非置換アリール；１〜３個のハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６チオアルコキシ基で置換されているアリール、非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、及び非置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結している場合、これらは窒素原子と結合して、環原子がＮ、Ｏ又はＳで場合により置換されている３員、４員、５員、６員又は７員環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、アリール及びヘテロシクリル基に対する任意の置換基も変化する。いくつかの実施態様において、アリール及びヘテロシクリル基に対する置換基は、非限定的に、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（ＣＨ２）１−４ＯＲ’、（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）１−４ＳＲ’、（ＣＨ２）１−４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ２）１−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせを０〜芳香族環系上の空の原子価の総数の範囲の数で含む群から選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールから独立して選択される。他の好適な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子に連結された上記のアリール置換基の各々を含む。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロ原子は、Ｏ又はＮを指す。
本明細書において使用されるように、用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重なり合う分子を指す。
本明細書において使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するがその原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離されることができる。
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、それゆえ、異なる立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を非限定的に含む）並びにその混合物（ラセミ混合物など）が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付された化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を有さない。
本明細書において使用されるように、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学が実線又は点線により具体的に示され、特定の立体配置を表す場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。特に規定のない限り、実線又は点線が使用される場合、相対的な立体化学が意図される。構造とその名称との間に相違がある場合には、構造が優先される。
本明細書において使用されるように、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書において使用されるように、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に連結している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006 を参照のこと。
本明細書において使用されるように、用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。被験体、個体又は患者は、本発明の化合物を必要とし得る。
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載される化合物上に見いだされる特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性型を、原液の又は適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む）、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性型を、原液の又は適切な不活性溶媒中のいずれかの十分量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、本化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性型は、その塩を塩基又は酸と接触させて、従来の手法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物性がその種々の塩形態と異なっているが、その他の点では、その塩は、本発明の目的において化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する、化合物を指す。加えて、プロドラッグは、イクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に置いた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換されることができる。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、３文字記号で通常表示される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に概説されるように、そのヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、カルボナートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., 1996, 39, 10 に記載されている。さらに具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基によるアルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される。
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984）（その各々は、参照によって本明細書に具体的に組み入れられる）を参照のこと。
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書において使用されるように、「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内の代謝を介して生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じることができる。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換生成物を尿、血液又は他の生物試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらが他にインビボで見いだされない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和物形態並びに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。本発明の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個以上に天然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙したものと同一であるが、１個以上の原子が、その原子について天然に通常見いだされる主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定したような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出の容易さのために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのためいくつかの状況において好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書におけるスキーム及び実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製されることができる。同位体置換された残基の１つの非限定例は、以下である：
Figure 2016531127
用語「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of present invention）」などは、特に指定のない限り、式（０）の化合物並びにその立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。いくつかの実施態様において、溶媒和物、代謝物、同位体若しくはプロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせは、除かれる。
「処置（treatment）」（及び「処置する（treat）」又は「処置すること（treating）」などの変形型）は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指し、予防のために又は臨床病理の過程のいずれかで実施されることができる。処置の所望の効果は、疾患の発症又は再発の抑制、症状の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化してない）、疾患の進行速度の減少、疾患状態の改善又は軽減、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものは、既にその状態若しくは障害を有するものだけではなく、その状態若しくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を介して）又はその状態若しくは障害が予防されるべきであるものを含む。いくつかの実施態様において、予防は、「治療」の定義から除かれる。
語句「治療有効量」又は「有効量」は、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減弱、改善又は解消する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価又は反応速度（ＲＲ）を決定することによって有効性を測定することができる。免疫性疾患の場合には、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫性又は炎症性状態（例えば、乾癬又は炎症性腸疾患）の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を顕著に低下させるのに十分である、本明細書に記載される化学物質の量である。
用語「阻害する」及び「低下する」又はこれらの用語の任意の変形型は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較した場合の、約、多くて約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、又はそれらの中に由来する任意の範囲の減少、活性（例えば、ＮＩＫ活性）の低下であり得る。
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与される所定量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を指す、絶対的な用語である。
「炎症性状態」は、本明細書において使用されるように、過剰な又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失をもたらす、任意の疾患、障害又は症状を指す。
「炎症」は、本明細書において使用されるように、傷害性物質と傷害を受けた組織の両方を破壊、希釈又は取り囲む（隔離する）ように作用する、組織の傷害又は破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指す。炎症は、とりわけ、白血球の流入又は好中球走化性と関連している。炎症は、病原体及びウイルスによる感染から、並びに外傷又は心筋梗塞若しくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応及び自己免疫反応などの非感染手段から生じることができる。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には、未制御の細胞成長又は増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患を含む。
「自己免疫疾患」は、本明細書において使用されるように、組織傷害が体自体の成分に対する体液又は細胞媒介性応答を伴う任意の障害の群を指す。
本発明の１つの実施態様に関して考察された任意の限定が本発明の任意の他の実施態様に適用され得ることが具体的に企図される。さらに、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で使用され得、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために使用され得る。
用語「又は（or）」の使用は、代替物のみを指すと明確に示されない限り、又は代替物が相互に排他的である限り、「及び／又は（and/or）」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物のみ並びに「及び／又は」を指す定義を支持する。
本出願を通して、用語「約」は、ある値がその値を決定するために用いられるデバイス又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを指すために使用される。
本明細書において使用されるように、「a」又は「an」は、明らかに他のことを示していない限り、１つ以上を意味する。本明細書において使用されるように、「別の（another）」は、少なくとも第二の又はそれ以上を意味する。
本明細書において使用される表題は、単に構成の目的を意図したものである。
ＮＩＫの阻害剤
本発明の１つの態様は、式（０）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ、ＮＲ３又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクリルオキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択されるか；又は
２つのＲ６は、一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又は３〜６員ヘテロシクリル（Ｒｅによって場合により置換されている）によって場合により置換されていてよく；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソなどによって、場合により置換されていてよい］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩を提供する。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（０ａ）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
Ａ３は、ＮＲ３又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎ又はＣＨであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクリルオキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲａＲｂ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択されるか；又は
２つのＲ６は、一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又は３〜６員ヘテロシクリル（Ｒｅによって場合により置換されている）によって場合により置換されていてよく；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソなどによって、場合により置換されていてよい］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（０−０）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、ＮＲ１又はＣＲ１であり；
Ａ２は、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてよく；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソなどによって、場合により置換されていてよい］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてよく；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、及びオキソからなる群より選択され；そして
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソなどによって、場合により置換されていてよい］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１又は２つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒｄによって場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）であるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；
Ａ６は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ６であり；
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３及びＮ３からなる群より選択され；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの各々は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５〜６員ヘテロシクリル又はオキソによって場合により置換されており；そして
Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択される］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルである。
式（０）、（０ａ）、（０−０）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物などのいくつかの実施態様において、以下の残基：
Figure 2016531127
は、以下：
Figure 2016531127
［式中、
Ａ９は、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８は、一緒に、＝Ｏを形成し、そして
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｒｅから選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒に、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒｅによって場合により置換されている］
として定義される。
いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ８−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施態様において、
Figure 2016531127
は、
Figure 2016531127
からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2016531127
［式中：
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ａ４は、Ｎであり；そして
Ａ１〜Ａ４の１又は２つは、Ｎであり、ここで：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクリル（Ｒｄによって場合により置換されている）を形成し；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、又はＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、又はＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される］
で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
いくつかの実施態様において、Ａ１〜Ａ４の１つは、Ｎである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ４は、Ｎである。いくつかの実施態様において、Ａ１〜Ａ４の２つは、Ｎである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ１及びＡ４は、各々、Ｎである。他の実施態様において、Ａ３及びＡ４は、各々、Ｎである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、ＮＲａＲｂ又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａは、Ｈ又はＣＨ３であり、そして、Ｒｂは、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２は、３〜１１員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒｃは、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、イソブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、テトラヒドロフラニル及びチエニルからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｆ又はＣＨ３によって場合により置換されている。
いくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成し、ここで、いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、Ｒｄによって場合により置換されている。
いくつかの実施態様において、環Ｂは、単環式である。いくつかの実施態様において、環Ｂは、フェニルである。
いくつかの実施態様において、式（０）の化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の１つ又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される。
Figure 2016531127
いくつかの実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ及び−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル及びフェニルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）を形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されている。
いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子若しくは１個の硫黄原子、又はそれらの任意の組み合わせを含有する。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、以下のいずれか１つ以上として定義される：
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
いくつかの実施態様は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物又は医薬組成物は、治療、例えば、炎症性状態（例えば、ループス、例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）の処置において使用されることができる。また、炎症性状態（例えば、ループス、例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）の処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の使用も提供される。
また、患者における炎症性状態の処置のための方法であって、患者に有効量の本明細書に記載されるような化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。炎症性状態は、ループス、例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択されることができる。
さらに、式（０）：
Figure 2016531127
［式中、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、上に定義されるとおりである］
で表される化合物を調製する方法であって、
式（Ａ）：
Figure 2016531127
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］
で表される化合物を、式（Ｂ）：
Figure 2016531127
［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロボロン酸塩である］
で表される化合物と、（ａ）パラジウム（０）触媒及び（ｂ）塩基の存在下、Suzuki反応条件下で接触させて、式（０）の化合物を生成することを含む方法が提供される。当業者は、そのような反応に用いられるSuzuki反応及び試薬に精通している。例えば、Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168 (1999) を参照のこと。パラジウム触媒の非限定例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を含む。塩基の非限定例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム、又はそれらの混合物を含む。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルを含む種々の有機溶媒中で実施されることができる。反応温度は、条件に応じて変化するが、典型的には、室温〜１５０℃の範囲である。
いくつかの実施態様において、本発明は、表１の化合物を提供する：
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
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Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
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Figure 2016531127
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Figure 2016531127
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Figure 2016531127
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Figure 2016531127
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いくつかの実施態様において、本発明は、以下の実施例Ａ〜Ｑ６の化合物を提供する。
ＮＩＫ阻害剤の合成
本発明の中間体及び化合物を調製するための方法は、以下の実施例の項に提示される。当業者であれば、本発明の化合物を合成するためにその他の合成経路を使用してもよいことが明らかであろう。以下のスキームに特定の出発物質及び試薬を記載し考察しているが、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供するためにその他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることができる。加えて、後述の方法によって調製される化合物の多くを、当業者に周知の従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, WI）などの販売業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed．）、又は Beilstein’s Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（Beilsteinオンラインデータベースからも取り入れられる）に一般に記載されている方法によって調製される）。
式（０）の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。典型的な保護基は、本明細書に提供される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照のこと。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー又は分別結晶などの当業者に周知の方法によってそれらの個々のジアステレオマーに分離されることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離されることができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これは本発明の一部として考慮される。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離されることができる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得られ得る（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の好適な方法によって分離及び単離されることができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993) を参照のこと。
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオピュアなキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成されることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸などのキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
代替的に、分割すべき物質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物をメンチル誘導体などのエナンチオピュアなキラル誘導体化試薬と反応させることによってジアステレオマー化合物を形成し、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル（例えば、（−）クロロギ酸メンチル）、又はMosherエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（WO 96/15111）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離されることができる。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮された又は純粋なエナンチオマーは、旋光度及び円二色性などの不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法によって区別されることができる。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶解析によって決定されることができる。
式Ｉの化合物及びそれらの合成のための中間体の位置異性体、例えば、Ｅ及びＺ形態は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣなどの特性評価法によって観測され得る。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高いある種の化合物について、Ｅ及びＺ異性体は、例えば分取ＨＰＬＣによって分離され得る。
医薬組成物及び投与
本発明に関係する化合物はＮＩＫキナーゼ阻害剤であり、これらは数種の疾患、例えば、癌又は炎症性状態の処置において有用である。
本発明はまた、式（０）の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、例えば、ＮＩＫ活性を阻害することによって、哺乳動物（例えば、ヒト患者）におけるＮＦ−ｋＢシグナル伝達活性を阻害するために使用されることができる。
「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合可能でありかつそのレシピエントに対して有害であるべきでないことを意味する。
１つの実施態様において、本発明は、式（０）の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様において、本発明は、式（０）の化合物及び式（０）の化合物を含む組成物を、それを必要する哺乳動物（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維タングルの形成又は望ましくない細胞成長（例えば、癌細胞成長）などの望ましくない疾患又は障害を予防又は治療するために必要とされるような、ＮＩＫ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全体に毒性である量より少ない量であり得る。
一例として、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg患者の体重、代替的に、例えば、約０．１〜２０mg/kg患者の体重、例えば、０．３〜１５mg/kg/日の範囲であろう。１日用量は、特定の実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で与えられる。７０kgの成人の場合、総１日用量は、一般に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整され得る。本化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
式（０）の化合物を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含み得る。
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、糖質、ロウ、水溶性又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は、一般に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性の他の無毒の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料及びその他の公知の添加物を含むことができる。
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに無毒であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式（０）の化合物）はまた、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、例えば、液滴形成技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル中に、封入されることができる。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。
本発明の化合物の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の好適な例は、式（０）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位投与剤形で提示することが都合よく、そして、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されることができる。技術及び製剤は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に見いだされる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉末固体担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はその両方と、均一かつ密接に混ぜ合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、慣用の溶解及び混合手順を使用して調製されることができる。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物）又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の１つ以上の存在下で好適な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投与剤形を提供するために、そして、患者が規定のレジメンを順守できるようにするために、医薬投与剤形に製剤化される。
一例として、式（０）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体と混合することによって製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲である。一例として、式（０）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（０）の化合物は滅菌されている。本化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
経口投与に好適な本発明の化合物の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの分割単位として調製されることができる。
圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製されることができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製されることができる。錠剤は、場合により、コーティングするか又は切り込みを付けることができ、そして、場合により、活性成分をそこから持続放出又は制御放出させるように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製されることができ、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。活性成分を錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は、コーティングされていなくても、又は消化管内での崩壊及び吸着を遅延させるようにマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされ、それによって長期にわたり持続作用をもたらすこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で又はロウと共に用いることができる。
好適な経口投与剤形の一例は、約５〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg又はそれらの中に由来する任意の範囲の本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を、乾燥、造粒、ステアリン酸マグネシウムとの混合、そして、慣用の機器を使用した圧縮によって錠剤の形態にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製されることができる。その溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され得る。
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏又はクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられることができる。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化されることができる。
所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）並びにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過する活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の様式で構成されることができる。油相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、油相は、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。油相はまた、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。併せて、乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤を含まず、いわゆる乳化ロウを構成し、このロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本発明の化合物の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸-エチル若しくはｎ−プロピルなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有することもできる。
本発明の化合物の製剤は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌の注射用調製物の形態であることができる。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されることができる。無菌の注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であることができるか、又は凍結乾燥粉末として調製されることができる。中でも、用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として簡便に用いることができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単回投与剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与方法に応じて変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化可能な適切で簡便な量の担体材料が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有することができる。医薬組成物は、投与するための容易に測定可能な量を提供するように調製されることができる。例えば、静脈点滴を意図した水性液剤は、約３０mL／時間の速度で好適な容量の点滴を行うことができるように、液剤１リッター当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射用液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、活性成分が好適な担体、特に、活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
口腔内の局所投与に好適な製剤は、活性成分を香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含む芳香錠；並びに活性成分を好適な液体担体中に含む洗口剤を含む。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いた坐剤として提示されることができる。
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介する急速吸入によって、又は肺胞嚢に達するように口腔を介する吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。
エアロゾル又は乾燥粉剤の投与に好適な製剤は、慣用の方法に従って調製されることができ、そして、その他の治療薬、例えば、後述するような障害の処置においてそのために使用される化合物と共に送達されることができる。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているそのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示されることができる。
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されることができ、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されることができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上述したような、活性成分の１日用量又は単位１日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
適応症及び処置の方法
式（０）の化合物は、ＮＩＫの活性を阻害する。したがって、本発明の別の態様において、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト患者）において、患者におけるＮＩＫの阻害が治療上有効であろう疾患及び障害の処置のために使用されることができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＮＩＫの過剰活性化を通して、過剰活性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達を伴う哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置に有用である。１つの実施態様において、本発明の化合物は、例えば、インビトロアッセイ設定において、前記の式（０）の化合物をＮＩＫと接触させることによって、ＮＩＫの活性を阻害するために使用される。例えば、式（０）の化合物は、インビトロアッセイ設定において、対照化合物として使用されることができる。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、細胞中に式（０）の化合物を導入することによって、ＮＦ−ｋＢの望ましくないシグナル伝達を阻害するために使用される。別の実施態様において、本発明は、過剰活性の又は望ましくないＮＦ−ｋＢシグナル伝達（例えば、とりわけ、癌、炎症性疾患）を伴う哺乳動物（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置を提供し、前記方法は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト患者）に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の方法に従って処置可能な疾患及び障害は、癌、炎症性状態、自己免疫疾患及び医療処置後に誘発された増殖（例えば、とりわけ、関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、血管形成手術後に誘発された細胞増殖）を含む。１つの実施態様において、哺乳動物（例えば、ヒト患者）は、本発明の化合物及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルで処置され、ここで、前記の本発明の化合物は、例えば、限定されないが、ＮＩＫの阻害を通して、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害するための量で存在する。
１つの実施態様において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置において使用されることができる。
本発明の１つの実施態様において、式（０）の化合物によって処置され得る癌は、肺（気管支原性癌（非小細胞肺）；消化管−直腸、大腸及び結腸；泌尿生殖器管−腎臓（乳頭状腎細胞癌）；並びに皮膚−頭頸部扁平上皮癌からなる群より選択される。
１つの実施態様において、式（０）の化合物は、頭頸部扁平上皮癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のために使用されることができる。
１つの実施態様において、式（０）の化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、膠芽腫及び乳癌からなる群より選択される癌の処置のために使用されることができる。
１つの実施態様において、式（０）の化合物は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫からなる群より選択される癌の処置のために使用されることができる。
１つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置のための式（０）の化合物を含む医薬の調製を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置を提供し、その方法は、有効量の式（０）の化合物を投与することを含む。
１つの実施態様において、本発明の化合物は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、胃炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症、移植拒絶反応、心筋梗塞、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症及びアテローム硬化症を非限定的に含む炎症性疾患及び状態の処置に有用である。
１つの実施態様において、本発明は、炎症性状態の処置のための式（０）の化合物の使用を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、炎症性状態の処置のための医薬の調製のための式（０）の化合物の使用を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、炎症性状態の処置のための式（０）の化合物を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、炎症性状態の処置のための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に有効量の式（０）の化合物を投与することを含む。
１つの実施態様において、本発明は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される炎症性状態の処置を提供し、その方法は、有効量の式（０）の化合物を投与することを含む。
併用
式Ｉの化合物は、処置のために単独で又は他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。１つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は化学療法剤と組み合わせて用いられ得る。１つの実施態様において、本発明の化合物は、単独で又は抗炎症薬と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、異なる作用機序によって働く抗炎症化合物又は抗癌化合物と組み合わせて使用されることができる。医薬併用製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的な活性を有する。そのような分子は、好適には、意図する目的に効果的な量で組み合わされて存在する。本化合物は、単一の医薬組成物中に一緒に又は別々に投与され得、別々に投与される場合、投与は、同時に又は任意の順序で連続的に行われ得る。そのような連続投与は、短い時間間隔で行っても、長い時間間隔で行ってもよい。
特定の実施態様において、式（０）の化合物は、医薬併用製剤又は併用療法としての投薬レジメンにおいて、抗炎症若しくは抗癌特性を有するか又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）又は他の抗炎症薬であり得る。第二の治療薬は、化学療法剤であり得る。１つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、式（０）の化合物をＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせて含む。
実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによって、より明確に理解されるだろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ当業者に対して、本発明の化合物、組成物及び方法を調製及び使用するための指針を提供することを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び改変を行うことができることが理解されよう。
記載される実施例における化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合されることができ、そして、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内であると認められる。例えば、本発明に係る非例示化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載される試薬以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、又は反応条件の日常的な改変を行うことによって首尾よく実施されることができる。代替的に、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用性があると認められるだろう。
本発明の中間体及び化合物は、以下に提示されるスキームＡ〜Ｙに従って合成されることができ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びＲ２は、出現ごとに独立して、一般に、非妨害置換基を表し（具体的な置換基がスキームの説明において明示されない限り）；記号Ａｒは、出現ごとに独立して、芳香族基を表し；記号Ｈｅｔは、出現ごとに独立して、ヘテロアリール基を表し；そして、記号Ｘは、出現ごとに独立して、任意のハロゲンを表す（具体的なハロゲンがスキームの説明において明示されない限り）。
一般手順Ａ： ＳＮＡｒ
Figure 2016531127
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL/mmol）中の窒素含有求核剤（１当量）及び炭酸セシウム（３．０当量）の溶液に、２−ハロ複素環（１．１当量）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷まし、生成物がカルボン酸を含有する場合は１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化するか、又は中性である場合は水で希釈した。溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をそのまま後続の反応に使用するか又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順Ｂ： 複素環式カルボン酸からのアミド合成
Figure 2016531127
芳香族又は非芳香族複素環式酸（１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を計量して、バイアルに移し、その後、それにＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（３〜５当量）を加えた。短期間の後、アミン（ＨＮＲＲ）を遊離塩基又はＨＣｌ塩として反応混合物に加え、反応物を室温又は５０℃で２〜１８時間撹拌した。反応の変換をＬＣＭＳによりモニタリングした。完了したら、反応物を冷却し、粗生成物を水の添加によりトリチュレートして濾過により集めるか又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出した。トリチュレーション又はクロマトグラフィーによる精製は、アミドを与えた。
一般手順Ｃ： Chan-Lamクロスカップリング
Figure 2016531127
小さいバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL/mmol）及びピリジン（３．０当量）中の窒素含有求核剤（１当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．３当量）を加えた。反応物を、酸素雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷やして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順Ｄ： ニトリルの第一級アミドへの加水分解
Figure 2016531127
エタノール（０．８mL/mmol）及び水（０．０４mL/mmol）中のアリールニトリル（１当量）の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィナイト−ｋｐ）］白金（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。反応物を、大気下、９０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷まし、酢酸エチル又はジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をそのまま後続の反応に使用するか又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ハロゲン化アリール（ＡｒＸ）の末端アルキンへのクロスカップリングのための一般手順：
Figure 2016531127
一般手順Ｅ： ハロゲン化アリールを計量し、密封管に移し、アセトニトリル（３mL/mmol）及びトリエチルアミン（３mL/mmol）中に仕込んだ。溶液を窒素で脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）を加えた。次いで、ＤＭＦ（３mL/mmol）を加え、続いて、アルキン（２〜３当量）を滴下した。反応混合物を８０℃で３〜１８時間加熱し、出発物質の消費をＬＣＭＳによりモニタリングした。完了したら、反応物を冷却し、粗生成物を水の添加によりトリチュレートして濾過により集めるか、又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出し、その後すぐに有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ精製に供した。
一般手順Ｆ： ハロゲン化アリール（式中、Ｘ＝臭化物）（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．２当量）及びジクロロビス（シアン化フェニル）パラジウム（０．１当量）を計量し、マイクロ波容器に移した。ＤＭＳＯ（３mL/mmol）を添加したら、その後、反応混合物を脱気し、その後すぐにジイソプロピルアミン（３当量）中のアルキン（３当量）の溶液を滴下した。反応混合物をキャッピングし、８０℃で熱加熱し、出発物質の消費をＬＣＭＳによりモニタリングした。後処理は、手順Ｅと同じである。
一般手順Ｇ： ハロゲン化アリール（式中、Ｘ＝臭化物）を計量し、密封管に移し、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ（３mL/mmol）及びトリエチルアミン（３mL/mmol）中に仕込んだ。溶液を窒素で脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２当量）及びアルキン（２〜３当量）を加えた（「銅不含」条件）。反応混合物を８０℃で２〜１８時間加熱し、出発物質の消費をＬＣＭＳによりモニタリングした。後処理は、上記手順Ｅと同じである。
一般手順Ｈ： ナトリウムメトキシド／ホルムアミドによるエステルからアミドへの変換：
Figure 2016531127
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の複素環式エステルの溶液に、ホルムアミド（１０当量）を加え、続いて、ナトリウムメトキシド（３当量）を滴下した。混合物を室温で撹拌するか又は４０℃に加熱し、消費をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。粗反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの添加によりトリチュレートするか、又は生成物が析出しなかった場合はジクロロメタンで抽出した。これが中間体であった場面では、粗物質をそのまま後続の反応に使用した。
一般手順Ｉ： ジオキサン中の水酸化アンモニウムによるエステルからアミドへの変換：
Figure 2016531127
ジオキサン（１０mL/mmol）中の複素環式エステルの溶液に、水（５０当量、１４mmol）中の水酸化アンモニウム（２５質量％）を加えた。反応混合物を４０℃で撹拌し、消費をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。粗反応混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を与えた。
一般手順Ｊ： エステルのケン化：
Figure 2016531127
テトラヒドロフラン／水（１：１）中の複素環式エステルの溶液に、水酸化リチウム一水和物（３〜１０当量）を加えた。反応物を室温で撹拌するか又は５０℃に加熱し、消費をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、水性粗反応混合物のｐＨを３に調整し、その後すぐに生成物を析出させ単離するか、又は生成物が析出しなかった場合は水層をジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出した。これが中間体であった場面では、粗物質をそのまま後続の反応に使用した。
一般手順Ｋ： ケトン／アルデヒドの還元：
Figure 2016531127
メタノール中の複素環式ケトン／アルデヒドの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１〜３当量）を加えた。発泡が弱まるまで反応物を０℃又は室温で撹拌し、消費をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムで抽出し、その後すぐに有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗複素環式アルコール中間体を与え、これをそのまま後続の反応に使用した。
一般手順Ｌ： フッ素化
Figure 2016531127
ジクロロメタン又はジクロロエタン中のアルコール、アルデヒド又はケトンの溶液に、４当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxo-Fluor）を加えた。反応物を室温で撹拌するか又は４５℃に加熱し、消費をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濃縮乾固し、粗中間体を水の添加によりトリチュレートし、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。
一般手順Ｍ： ハロゲン化アリールとのボロン酸又はボロン酸エステルのSuzukiカップリング
Figure 2016531127
ハロゲン化アリール、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）及びボロン酸又はピナコールエステル（１．２当量）をマイクロ波容器又は密封管中に計量した。アセトニトリル（３mL/mmol）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）を加えた。容器をキャッピングし、１００℃で３〜１８時間熱加熱した。完了したら、反応物を冷却し、粗生成物を水の添加によりトリチュレートして濾過により集めるか又は飽和塩化アンモニウム及びＤＣＭで抽出した。粗生成物が中間体であった場合、それをほとんどの場合さらに精製することなく次の工程に進めるか、又は代替的にそれが最終生成物であった場合は逆相ＨＰＬＣ精製に供した。
一般手順Ｎ： アリールアルデヒドの還元的アミノ化
Figure 2016531127
ＤＭＦ中１０％酢酸（６mL/mmol）中のアリールアルデヒド（１当量）を含有するバイアルに、モレキュラーシーブ（１当量／重量）、アミン（ＨＮＲ１Ｒ２、４当量）、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加えた。反応物を４５℃で加熱するか又は室温で撹拌した。完了したら、反応物をＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を与え、これを精製することなく次の工程に進めた。
一般手順Ｏ： ヨウ化アリールのカルボニル化を伴うメタノール分解
Figure 2016531127
ＴＥＡ（３mL/mmol）、ＤＭＦ（３mL/mmol）及びＭｅＯＨ（３mL/mmol）中のヨウ化アリールの窒素パージした溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）及びXantphos（０．０６当量）を加えた。反応混合物を一酸化炭素ガスで数分間フラッシュし、次いで、付属のＣＯバルーンで密封し、６０℃に３時間加熱した。完了したら、反応物を室温まで冷やし、粗生成物を水の添加によりトリチュレートし、濾過により集めた。粗中間体をさらに精製することなく次の工程に進めた。
一般手順Ｐ： ＨＭＤＳによるカルボニル化を伴うアミド化
Figure 2016531127
ＤＭＦ（１７０当量）中の一般的なヨウ化アリール（Ａｒ−Ｉ）の窒素脱気した溶液に、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（０．０５当量）及びヘキサメチルジシラザン（６当量）を加えた。反応混合物を一酸化炭素ガスで数分間フラッシュし、次いで、付属のＣＯバルーンで密封し、７０℃に１８時間加熱した。完了したら、反応物を室温まで冷まし、粗物質を水の添加によりトリチュレートし、濾過により集めた。粗中間体をさらに精製することなく次の工程に進めた。
一般手順Ｑ： Stille反応、ハロアリールからアリールビニルエーテルへの変換
Figure 2016531127
窒素下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のハロアリール（１当量）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）の懸濁液を約６０℃で１〜１０時間撹拌した。冷却後、反応物を飽和フッ化カリウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾別し、濾液を集めて、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順Ｒ： 酸化、アリールビニルエーテルからエステルへの変換
Figure 2016531127
水中の過ヨウ素酸ナトリウム（２当量）の溶液を、１，４−ジオキサン中のアリールビニルエーテル（１当量）の溶液に加えた。次いで、過マンガン酸カリウム（０．５当量）を加え、混合物を室温で１〜１０時間撹拌した。完了後、飽和炭酸カリウム溶液で混合物をｐＨ７〜８に調整した。沈殿物を濾別し、残留物をジクロロメタンで十分にすすいだ。合わせた濾液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順Ｓ： メタノール中のアンモニアを使用したエステルからアミドへの変換
Figure 2016531127
メタノール中のエステル（１当量）の撹拌溶液を、メタノール中の飽和アンモニウム（＞２０当量）で処理した。混合物を室温で撹拌するか又は４０℃に加熱し、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
一般手順Ｔ： ＨＣｌによるＳＥＭの脱保護
Figure 2016531127
ＳＥＭ保護アミン又はアルコールとジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１７．０当量）をエタノール（４．０mL/mmol）中で合わせ、５０℃で２時間撹拌した。次に、試料を真空下で濃縮し、そのまま後続の反応に使用するか又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
アリールトリフルオロボラートとのSuzukiカップリングのための一般手順：
Figure 2016531127
一般手順Ｕ： エタノール中の塩化／臭化アリール（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を含有する管を窒素で脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６当量）、RuPhos（０．１２当量）及び炭酸ナトリウム（２当量）を添加した。管をディスポーザブルテフロンセプタム付きの蓋で密封し、８５℃で１２〜２０時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、Celite（登録商標）に通して濾過してそのまま逆相ＨＰＬＣ精製に供するか、又はジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した後、乾燥させ、蒸発させ、逆相精製に供するか又は精製することなく後続の工程に使用した。
一般手順Ｖ： ２０％ジオキサン水溶液（０．２８Ｍ）中の塩化／臭化アリール（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を脱気した後、炭酸セシウム（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷ました。後処理は、一般手順Ｕと同じである。
一般手順Ｗ： アセトニトリル（０．２５Ｍ）中の塩化／臭化アリール（１当量）及びアリールトリフルオロボラート（１当量）の溶液を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）及び１Ｍ炭酸ナトリウム（２当量）と１Ｍ酢酸カリウム（２当量）の１：１混合物を添加した。反応を５mLのBiotage（登録商標）マイクロ波管中で実施し、１４０℃に２０〜４０分間加熱し、次いで、室温まで冷ました。後処理は、一般手順Ｕと同じである。
Figure 2016531127
カリウムトリフルオロ−（３−ヨードフェニル）ボラヌイド（１当量）を、１：１のトリエチルアミン（１４当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６当量）の溶液中に仕込む。溶液を窒素でパージした後、ヨウ化第一銅（０．０５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量）及び（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．０５当量）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で一晩（１８時間）撹拌し、その後すぐに反応混合物を真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を生成した。水を加え、溶液から橙色−褐色の固体が析出するまで溶液を超音波処理した。固体を濾別し、水層を高真空下で濃縮して、暗赤色のスラッジを与えた。スラッジをヘキサンと共に３回共沸させ、メタノール中に仕込み、超音波処理し、次いで、その後の明褐色の固体を濾過及び集めて、カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートを収率８０％で与えた。
実施例Ａ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
エタノール（０．２５Ｍ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．２４ｇ、１当量）及びカリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラート（１当量）の溶液を含有している管を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６当量）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１２当量）、及び炭酸ナトリウム（２当量）の添加前に、窒素でパージした。管を密封し、８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、ジクロロメタンで抽出し、塩化アンモニウムを飽和させ、それから硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。粗物質を逆相精製に付して、標記化合物の５３mg（１０％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３３７．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.11 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H)。
実施例Ｂ： ６−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモピリジン−２−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の３０mg（２４％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３５６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｃ： ４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｖに記載したのと同様にして、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（１００mg）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラート（１．５当量）、炭酸セシウム（３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）と１００℃で１時間反応させた後、抽出して、４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−２−カルボニトリルを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｄに記載したのと同様にして、４−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−２−カルボニトリルを反応させて、標記化合物の２３mg（４５％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３３７．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｄ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロキナゾリン−４−カルボキシラート（０．１ｇ）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシラートを与えた。その後、この粗物質を１，４ジオキサン（７５当量）に懸濁し、その時点で水酸化アンモニウム（５０当量）を加え、反応が完了するまで溶液を５０℃で加熱した。反応物を濃縮乾固し、逆相精製に付して、標記化合物の３６mg（２２％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３８７．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H)。
実施例Ｅ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（０．５ｇ）を、モルホリンと反応させた後、トリチュレートして、メチル ２−クロロ−６−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキシラート（０．２８ｇ）を与えた。一般手順Ｕに記載したのと同様にし、メチル ２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−カルボキシラート（７５mg）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−モルホリノピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にし、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物（１８％）の２２．４mgを与えた。Ｍ＋Ｈ＝４２２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 8H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H)。
実施例Ｆ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、ピロリジンと反応させて、２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（９％）の１４mgを与えた。Ｍ＋Ｈ＝４０６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 4H)。
実施例Ｇ： ６−（ジメチルアミノ）−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、ジメチルアミン塩酸塩と反応させて、２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の１９mg（１３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３８０．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H)。
実施例Ｈ： ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、１−アセチルピペラジンと反応させて、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の９mg（５％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４６３．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
実施例Ｉ： ６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩と反応させて、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の１２mg（７％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４２８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｊ： ６−（シクロプロピルアミノ）−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、シクロプロピルアミンと反応させて、２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の１０mgを与えた（６％）。Ｍ＋Ｈ＝３９２．０
実施例Ｋ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンと反応させて、２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の３９mg（２３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４２４．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.07 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｌ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンと反応させて、２−クロロ−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物（２９％）の４９mgを与えた。Ｍ＋Ｈ＝４３４．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 4H), 4.41 - 4.31 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｍ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（７５mg）を、メチルアミン塩酸塩と反応させて、２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の４mg（３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３６６．０
実施例Ｎ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキシラート（０．０８ｇ）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この粗物質を更に精製することなく用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にし、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の２５mg（１８％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３５１．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.56 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｏ： ６−アミノ−２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｗに記載したのと同様にして、６−アミノ−２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の５８mg（３７％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３５２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｐ： ５−フルオロ−６−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｗに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の５９mg（３８％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３５４．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m,1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m,1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｑ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−６−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９５mg）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この粗物質を更に精製することなく用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にし、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の５５mg（３３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３７９．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例Ｒ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）中のメチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５質量％、１当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨに再懸濁し、そして濾過して、メチル ２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボキシラート（９２５mg）を白色の固体として集めた。一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボキシラート（１００mg）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この粗物質を更に精製することなく用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にし、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−メトキシ−ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の４１mg（２３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３６７．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｓ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
エタノール（０．２５Ｍ）中の３−ブロモベンズアミジン塩酸塩（１００mg）及びエチル ５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソ−ペンタノアート（１当量）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中の２１質量％、４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、水溶液をｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過により集め、２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸の３７mgを与えた。この粗物質を更に精製することなく用いた。一般手順Ｂに記載したのと同様にし、２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミドの３７mgを与えた。この粗物質を更に精製することなく用いた。一般手順Ｅに記載したのと同様にし、２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３７mg）を、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンと反応させて、標記化合物の４mg（８％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４０５．０
実施例Ｔ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（１００mg）を、２−（メトキシメチル）ピロリジンと反応させて、２−クロロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の７２mg（３１％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 69.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 4H)。
実施例Ｕ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［メトキシ（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、２−クロロ−６−（メトキシ（メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（メトキシ（メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の５９mg（３６％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝３９６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｖ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−インドリン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
メチル ２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシラート（１５０mg）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のインドリン（１当量）と水素化ナトリウム（１．１当量）の予め撹拌した（０．５時間）混合物と反応させた後、ＤＣＭ及び飽和塩化アンモニウムで標準的な抽出後処理をして、褐色の半固体としてメチル ２−クロロ−６−インドリン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−インドリン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキシラートを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−インドリン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキシラートを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にし、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−インドリン−１−イル−ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の４．１mg（３％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４５４．０
実施例Ｗ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−オキサ−８−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンオキサラートと反応させて、２−クロロ−６−（２−オキサ−８−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（２−オキサ−８−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の７mg（４％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４４８．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 6.29 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)。
実施例Ｘ及び実施例Ｙ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［（２Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド及び２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、２−メチルアゼチジン塩酸塩と反応させて、２−クロロ−６−（２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にして、２−クロロ−６−（２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させた後、逆相及びキラル精製し、それぞれ２１mg及び１８mg（総収率２２％）を与えた。
Ｍ＋Ｈ＝４０６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
Ｍ＋Ｈ＝４０６．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例Ｚ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、３−ピロリジノールと反応させて、２−クロロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、次いで２−クロロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の７mg（４％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４２２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 2H)。
実施例ＡＡ及び実施例ＢＢ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［（２Ｒ）−２−イソブチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド及び２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［（２Ｓ）−２−イソブチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、２−イソブチルピロリジンと反応させて、（Ｒ）−２−クロロ−６−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程で用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にし、（Ｒ）−２−クロロ−６−（２−イソブチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させた後、逆相及びキラル精製し、１３mg及び１２mg（総収率１３％）を与えた。
Ｍ＋Ｈ＝４６２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.50 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Ｍ＋Ｈ＝４６２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.47 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.09 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例ＣＣ及び実施例ＤＤ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド及び２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（８０mg）を、３−アミノテトラヒドロフランと反応させて、２−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを与えた。この中間体を精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｗに記載したのと同様にして、２−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の３mg及び１０mg（総収率８％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４２２．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H)。
２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１００mg）を、ジメトキシエタン（０．２５Ｍ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）中の１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）の溶液と１００℃で一晩（１８時間）反応させた。溶液を室温まで冷やし、ＤＭＥを真空下で除去し、次いで水溶液をｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過により集め、真空下で一晩乾燥させて、２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を与えた。この中間体を精製することなく用いた。
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させた後、飽和塩化アンモニウムからトリチュレートし、２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの１１０mg（９６％）を与えた。
実施例ＥＥ： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｗに記載したのと同様にして、２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１１０mg）を、（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の６mg（４％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４１７．０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H)。
実施例ＦＦ： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
工程１： ４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
エタノール（１２０mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（８ｇ、３７．８４mmol、１．００当量）の溶液に、メチルヒドラジン（４mL、３７．９８mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（１６mL）の４０％の水溶液を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間、そして次に０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を加熱することなく真空下で濃縮した。次いで、酢酸エチルを加え、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加熱することなく真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの６ｇ（７８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、白色の固体として標記化合物（１．３ｇ、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、６−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、標記化合物（６００mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ６−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（１８０mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６１，３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１６０mg、９２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（８０mg、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H)。
実施例ＧＧ： ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イソキノリン−１−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ３−クロロ−１−（１−エトキシエテニル）イソキノリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、１，３−ジクロロイソキノリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、白色の固体として標記化合物（２ｇ、５６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ３−クロロイソキノリン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、３−クロロ−１−（１−エトキシエテニル）イソキノリンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、無色の油状物として標記化合物（８００mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イソキノリン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ３−クロロイソキノリン−１−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）ボラヌイドと反応させて、褐色の油状物として標記化合物（１２０mg、３４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イソキノリン−１−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イソキノリン−１−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２４．７mg、２２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H)。
実施例ＨＨ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
テトラヒドロフラン（５０mL）中の水素化ナトリウム（４８０mg、１２．００mmol、１．１０当量、６０％）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０mL）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１０．６４mmol、１．００当量）の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で３０分撹拌し、続いて０℃でヨウ化メチル（１．６６ｇ、１１．７０mmol、１．１０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、水（２０mL）を混合物に加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、ブライン洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの２．１ｇ（９８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１．７５ｇ、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、黄色の固体として標記化合物（８００mg、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）ボラヌイドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１００mg、２９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（６５mg、７０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H)。
実施例ＩＩ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、白色の固体として標記化合物（５００mg、６８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（２００mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（８０mg、３３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３，３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｆに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の油状物として標記化合物（６５mg、７０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、エタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２８．７mg、４７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H)。
実施例ＪＪ： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
酢酸（５０mL）中のメチル ３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（６ｇ、３８．１７mmol、１．００当量）の溶液に、２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（７．５ｇ、７５．６９mmol、２．００当量）及び濃塩酸（５mL）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷やした。固体を濾過により集め、水（５０mL）で洗浄した。濾液のｐＨは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により、約５に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、白色の固体として標記化合物の５．２ｇ（６１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
オキシ塩化リン（４０mL）中のエチル ４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラート（３ｇ、１３．３８mmol、１．００当量）の混合物を、１０５℃で５時間加熱した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮した。トルエンを濃縮した混合物に加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標記化合物の２．７ｇ（８３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ４−（３−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（３２０mg、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３、３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ４−（３−ブロモフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３３０mg、９５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１３６．８mg、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 3.51-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.46 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H)。
実施例ＫＫ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、白色の固体として標記化合物（１．７ｇ、２９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（１．１ｇ、６４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、エチル ２−クロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートと反応させて、白色の固体として標記化合物（３００mg、１８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７、３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｆに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３３０mg、９４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H)。
実施例ＬＬ： ７−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−フルオロキナゾリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（３７８mg、３２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−フルオロキナゾリンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（２５４mg、６７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−フルオロキナゾリンを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体（粗、純度９１％）として標記化合物（１９６mg、６１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５，３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ７−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体（粗、純度７２％）として標記化合物（１００mg、８７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ７−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ７−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（３１．６mg、３４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (m, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H)。
実施例ＭＭ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−７−メトキシキナゾリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（６５０mg、６１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−７−メトキシ−４−（１−ｍエトキシエテニル）キナゾリンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（３６２mg、７６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体（粗、純度８４％）として標記化合物（１２４mg、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７，３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体（粗、純度７１％）として標記化合物（１００mg、８７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（３５．２mg、３７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H)。
実施例ＮＮ： ８−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（３０mL）中のメチル ５−アミノピラジン−２−カルボキシラート（２ｇ、１３．０６mmol、１．００当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１５．７３mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下でそのまま濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として１．６ｇ（５３％）の標記化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（８mL）中のメチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート（２００mg、０．８６mmol、１．００当量）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１４８mg、０．８８mmol、１．００当量）の密封管中の溶液を、マイクロ波放射により１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下でそのまま濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標記化合物の２０mg（９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−メチル ８−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）ボラヌイドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（６０mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ８−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１０．５mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＯＯ： １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ３−（エトキシカルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オラートの合成
Figure 2016531127
ジクロロメタン（５mL）中のエチル ５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、１．０５mmol、１．００当量）、ｍ−ＣＰＢＡ（３０４mg、１．７６mmol、１．７０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、明黄色の固体として標記化合物の２２０mg（粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル １−クロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ホスホロキシクロリド（３mL）中の３−（エトキシカルボニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イウム−２−オラート（２２０mg、１．０６mmol、１．００当量）の溶液を、５０℃で一晩撹拌し、水（１mL）でクエンチした。混合物を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標記化合物の１９０mg（７９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル １−クロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）ボラヌイドと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（３２mg、１０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メタノール中のエチル １−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H)。
実施例ＰＰ： ８−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−８−フルオロキナゾリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（６００mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−８−フルオロキナゾリンを、過マンガン酸カリウム反応させ、オフホワイトの固体として標記化合物（１４０mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体（粗、純度７１％）として、標記化合物（８０mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５，３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ８−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、オフホワイトの固体（粗、純度６４％）として標記化合物（７０mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ８−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ８−フルオロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）キナゾリン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（９．１mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.70 (m, 3H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H)。
実施例ＱＱ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｙ 工程１に記載したのと同様にして、４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−オンを、シュウ酸ジエチルと反応させて、白色の固体として標記化合物（３．５ｇ、２０％）を与え、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（２０mL）中の３−ブロモベンゼン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（８７６．１mg、３．７２mmol、０．６０当量）、エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート（１．５ｇ、６．６３mmol、１．００当量）及びナトリウムエトキシド（２７２mg、４．００mmol、１．１当量）の溶液を、０℃で１５分、次いで８０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、溶液のｐＨ値を１Ｎ塩酸で６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、黄色の固体として標記化合物（１１０mg、４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９，３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（１００mg、８７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋、４８９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。
工程４： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキシラートを、メタノール中のアンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１７．４mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H)。
実施例ＲＲ： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−オキソ−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセタートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｙ 工程１に記載したのと同様にして、シクロヘキサノンを、シュウ酸ジエチルと反応させて、黄色の固体として標記化合物の（２０ｇ、粗）を与え、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016531127
エタノール（１２０mL、２．０７mol、９３．１０当量）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソシクロヘキシル）アセタート（４．４ｇ、２２．２０mmol、１．００当量）、３−ブロモベンゼン−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５ｇ、２１．２３mmol、１．００当量）及びナトリウムエトキシド（５ｇ、７３．４８mmol、３．３０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨ値を１Ｎ塩化水素で３に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物として標記化合物の３．６ｇ（３９％）を与え、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３３、３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、黄色の固体として標記化合物（６００mg、６０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、２−（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（１５mg、６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H)。
一般手順Ｘ： ハロゲン化アリールを有するボロン酸又はボロン酸エステルのスズキカップリング
Figure 2016531127
ハロゲン化アリール、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、ボロン酸又はピナコールエステル（１．１当量）、及びフッ化セシウム（２当量）を、マイクロ波容器又は密封管で計量した。エタノール（３mL／mmol）及び水（０．６mL／mmol）を加えた。容器をキャッピングし、熱加熱又はマイクロ波容器中で７０〜１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、スズキカップリング生成物を与えた。
実施例ＳＳ： （Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリジン−４−アミンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，４，６−トリクロロピリジンを、メチルアミンと反応させて、白色の固体として標記化合物（７００mg、３６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミンの合成
Figure 2016531127
２５mLの丸底フラスコ中に、２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（６００mg、３．３９mmol、１．００当量）、硝酸（１mL、２２．３０mmol、６．５８当量）、及び硫酸（５mL、９３．８０mmol、２７．６８当量）を０℃で入れた。１時間後、得られた溶液を氷／水で混合し、酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機物を真空下で濃縮し、残留物を硫酸（５mL）に溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、氷／水（１０mL）をゆっくりと注いだ。固体を濾過により集めた。これが、黄色の固体として標記化合物（６００mg、８０％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルピリジン−３，４−ジアミンの合成
Figure 2016531127
５０mLの丸底フラスコ中に、２，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（３００．０mg、１．３５mmol、１．００当量）、塩化スズ（ＩＩ）（１．０２ｇ、５．４０mmol、４．００当量）、メタノール（２０mL）、及び濃塩化水素（２．５mL）を入れた。得られた溶液を５５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、褐色の固体として標記化合物（２５０mg、９６％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2016531127
メタノール（１０mL）中の２，６−ジクロロ−４−Ｎ−メチルピリジン−３，４−ジアミン（２５０mg、１．３０mmol、１．００当量）及びオルトギ酸トリエチル（５mL）の溶液を、５５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で９に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これが、褐色の固体として標記化合物の２２０mg（８４％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： （Ｒ）−３−（（３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（８０mg、２０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−（３−［６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１０mg、１２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（５．５mg、２９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.30(m, 1H)。
実施例ＴＴ： （Ｒ）−８−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（３０mL）中のメチル ５−アミノピラジン−２−カルボキシラート（２．８５２ｇ、１当量）及びＮＢＳ（３．９８ｇ、２２．３６mmol、１．２０当量）の溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製した。生成物を熱水（３０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、明黄色の固体として標記化合物（１．１ｇ、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２，２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１０mL）中のメチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート（３００mg、１．２９mmol、１．００当量）及び−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２１８mg、１．２９mmol、１．００当量）の溶液を、マイクロ波で１５０℃で２時間照射した。反応溶液を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（３２１mg、９７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２０５mg、３４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１１４．５mg、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
実施例ＵＵ： （Ｒ）−５−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの合成
Figure 2016531127
亜硝酸ｔ−ブチル（８．５ｇ、８２．４３mmol、１．８０当量）を、窒素下で、アセトニトリル（１２０mL、２．２８mol）中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（８ｇ、４６．０９mmol、１．００当量）と臭化銅（ＩＩ）（１２．３ｇ、５５．０７mmol、１．２０当量）の混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、黄色の固体として標記化合物（８．２ｇ、７５％）をもたらした。
工程２： ７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2016531127
窒素下で、ＴＨＦ（６０mL）中の２−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（２．５ｇ、１０．５３mmol、１．００当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、ブロモ（エテニル）マグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、６３mL、６当量）を滴下した。反応物を−５０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、黄色の固体として標記化合物（１．３ｇ、５３％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、一酸化炭素と反応させて、白色の固体として標記化合物（３８０mg、８４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ５−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ジクロロエタン（１０mL）及びトリエチルアミン（８mL）中のメチル ５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（４２０mg、１．９９mmol、１．００当量）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５７０mg、２．９９mmol、１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２５mg、０．２０mmol、０．１０当量）の溶液を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標記化合物（４００mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： メチル ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ５−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（６mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（３９．６mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H)。
実施例ＶＶ： （Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2016531127
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０５３ｇ、５．６０mmol、１．００当量）を、ＴＨＦ（６０mL）中の水素化ナトリウム（２５６．９mg、１０．７１mmol、１．９０当量）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。得られた溶液をさらに３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．２７２３ｇ、８．９６mmol、１．６０当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムにより精製し、オフホワイトの固体として標記化合物（１．０４２ｇ（９２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２，２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−［２−（３−［２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の固体として標記化合物の４２２mg（粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１，３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−（３−［２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（２１．６mg、１４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H)。
実施例ＷＷ： （Ｒ）−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2016531127
２，４，６−トリクロロピリジン（１ｇ、５．４８mmol、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３７mmol、１．３０当量）、１−メチル−２−ピロリジノン（４mL）、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３７３mg、５．４０mmol、１．００当量）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）用いるシリカゲルカラムに適用し、白色の固体として標記化合物（４９５mg、４２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジンを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニド反応させて、黄色の固体として標記化合物（１８５mg、３７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（９５mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１１．７mg、１６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ:9.57 (s, 1H ), 8.62-8.59(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＸＸ： （Ｒ）−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2016531127
２，４，６−トリクロロピリジン（２ｇ、１０．９６mmol、１．００当量）、炭酸セシウム（４．２３ｇ、１２．９８mmol、１．２０当量）、１−メチル−２−ピロリジノン（７mL）、及び１Ｈ−ピラゾール（７４０mg、１０．８７mmol、１．００当量）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムに適用し、オフホワイトの固体として標記化合物（０．９８ｇ、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の固体として記化合物（１７６mg、３２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、暗赤色の固体として標記化合物（１３０mg、７４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１９．２mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 3H, J = 11.4Hz), 6.65 (s, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 4.5Hz), 2.94(s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
実施例ＹＹ： （Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，４−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、２，４，６−トリクロロピリミジンを、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（２５６mg、５１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−（２−［３−［２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジンを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１８０mg、６７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１２３mg、７３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２０mg、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H)。
実施例ＺＺ： （Ｓ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｓ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（３１mg、１２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（８．９mg、３１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 1H)。
実施例ＡＡＡ： （Ｓ）−８−フルオロ−２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−８−フルオロキナゾリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−８−フルオロキナゾリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（５７２mg、５８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−８−フルオロキナゾリンを過マンガン酸カリウム（ＶＩＩ）と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１７７mg、３１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（７７mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ８−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−８−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（６６mg、８４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ８−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ８−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシラート（６６mg、０．１５mmol、１．００当量）を、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（３３．６mg、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.83 (s, 1H), 2.41-2.40 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
実施例ＢＢＢ： （Ｓ）−７−フルオロ−２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ７−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−フルオロキナゾリン−４−カルボキシラートを、（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、暗赤色の固体として標記化合物（７０mg、８４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ７−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ７−フルオロ−２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（３６．５mg、５６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H)。
実施例ＣＣＣ： （Ｓ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（９０．０mg、５２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（９０．０mg、８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−７−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートをアンモニア反応させ、オフホワイトの固体として標記化合物（３３．７mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H)。
実施例ＤＤＤ： （Ｓ）−２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ブタ−１−イニル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−８−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを（２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１００mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−８−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］−８−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２４．１mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99(s, 3H)。
実施例ＥＥＥ： （Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（３００mg、３９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１．０４ｇ、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H) , 6.99 (d, J =13.6 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
実施例ＦＦＦ： （Ｒ）−３−クロロ−５−フルオロ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを、一酸化炭素と反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５０mg、４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１５mL）中のメチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（１５０．００mg、０．８８mmol、１．００当量）、ＮＢＳ（１７２．６１mg、０．９７mmol、１．１０当量）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用し、明黄色の固体として標記化合物（２００mg、９１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４９．２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
窒素下で密封管中で、メチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（１５０．００mg、０．６０mmol、１．００当量）、３−メチルブチル亜硝酸（１４１．１２mg、１．２０mmol、２．００当量）、アセトニトリル（５mL）、及び塩化銅（ＩＩ）（９７．１８mg、０．７２mmol、１．２０当量）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用し、明黄色の固体として標記化合物（１２０mg、７４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ３−クロロ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（７６mg、４６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ３−クロロ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−クロロ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２３mg、３６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H)。
実施例ＧＧＧ： （Ｓ）−５−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］ピリミジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ６−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２４０mg、４４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（６mL）中のメチル ６−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（２６０mg、１．３９mmol、１．００当量）と２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１．１ｇ、６．５１mmol、４．００当量）の混合物を、マイクロ波放射により１２０℃で１時間照射した。固体を濾過により集めて、オフホワイトの固体として標記化合物（１６２mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（８０mg、４２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１９．５mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 2 H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
実施例ＨＨＨ： （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（２０１mg、１．００mmol、１．００当量）と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１７０mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピラジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１３０mg、８０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０mg、０．４１mmol、１．００当量）を、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２０．７mg、１４．４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.55-3.47(m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30( m, 1H)。
実施例ＩＩＩ： （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２５mL）中のメチル ３−アミノピリジン−２−カルボキシラート（１ｇ、６．５７mmol、１．００当量）及び−ブロモスクシンイミド（１．２９ｇ、７．２５mmol、１．１０当量）の溶液を、室温で撹拌した。２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルカラムに適用し、黄色の固体として標記化合物（０．８１ｇ、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１，２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（７８０mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１６，２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキサミド３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として標記化合物（４５．１mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H)。
実施例ＪＪＪ及び実施例ＫＫＫ： （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミド及び（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−ブロモピコリンアミドを、３−ブロモ−フェニルボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（６２mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２，２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミド及び（Ｓ）−３−アミノ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）ピコリンアミドを、３−エチニル−３−ヒドロキシオキソラン−２−オンと反応させて、黄色の固体として３−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソオキソラン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの２０mg（１２％）を与え、これが、黄色の固体として３−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソオキソラン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの２０mg（１２％）をもたらした。
両方の異性体の立体化学を任意に割り当てた。異性体Ａ（３Ｒ−異性体）：ｔＲ＝１７．１４分（CHIRALPAK IC-3、０．４６＊１５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）；異性体Ｂ（３Ｓ−異性体）：ｔＲ＝１４．６７分 CHIRALPAK IC-3、０．４６＊１５cm、（Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、１．０mL／分）；両方の異性体は、以下に示すように、同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD): 8.13 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H)。
実施例ＬＬＬ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１３３mg、４９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（４３．９mg、３５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 3.53-3.43(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H)。
実施例ＭＭＭ： （Ｒ）−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸と反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１０８mg、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、褐色の固体として標記化合物（３６mg、１２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（８．５mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61-7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H) , 3.53-3.42 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.62 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例ＮＮＮ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、１−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（４０．０mg、３３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、油状物として標記化合物（１０．０mg、９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（３．９mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＯＯＯ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（３００mg、５８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸を、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートと反応させて、橙色の油状物として標記化合物（１２３mg、６５．５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２１．１mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H)。
実施例ＰＰＰ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、１Ｈ−イミダゾールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１４０mg、２４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、暗赤色の固体として標記化合物（２１０mg、８３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１０mg、５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H),3.68-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H)。
実施例ＱＱＱ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ２−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、ヒドラジン水和物を、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１ｇ、５１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ２−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（３０mL）中のメチル ２−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボキシラート（３００mg、１．４８mmol、１．００当量）及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（３０mg、０．１７mmol、０．１０当量）の溶液に、（３Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（１４５mg、１．４５mmol、１．００当量）を加えた。反応物を４０℃に加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷やし、真空下で濃縮し、そして酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、固体として標記化合物の０．３２ｇ（８６％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、褐色の固体として標記化合物（０．１５ｇ、７３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（０．０１５７ｇ，５．４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.67(d, J = 4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 4 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.91-3.49(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.42-2.32 (s, 1H)。
実施例ＲＲＲ： （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
５０mLの密封管中で、酢酸エチル（３０mL）中のエチル ２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート（１ｇ、３．７６mmol、１．００当量）及び塩化第一スズ二水和物（３．３８ｇ、１４．９８mmol、１．００当量）の懸濁液を、７０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を水（５０mL）で希釈し、溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウム９に調整し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（５７２mg、６４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ５−アミノ−２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、１Ｈ−ピラゾールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１７０mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５０mg、９３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H)。
工程４： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１９．６mg、１４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
実施例ＳＳＳ： （Ｒ）−８−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： Ｎ−tert−ブチル−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
硫酸（１５．０mL、２８１．４１mmol、２．２０当量）を、３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１５．０ｇ、１２６．９７mmol、１．００当量）、及びtert−ブタノール（４０mL）の撹拌した溶液に７０℃で滴下した。得られた溶液を７５℃で３０分間撹拌し、水（２００mL）で希釈し、そして溶液のｐＨ値を水酸化アンモニウムで８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１；２０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、明黄色の油状物として標記化合物（２１．０ｇ（８６％））を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ３−［２−（tert−ブチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−２−オキソプロパノアートの合成
Figure 2016531127
ヘキサン（２４．０mL）中のｎ−ＢｕＬｉ（３．８４ｇ、５９．９５mmol、２．００当量）を、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１００mL）中のＮ−tert−ブチル−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５．８ｇ、３０．１７mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に滴下した。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．４８ｇ、１．００当量）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００mL）中のシュウ酸ジエチル（８．７６ｇ、５９．９４mmol、２．００当量）の混合溶液に、−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムに適用して、明黄色の油状物として標記化合物（２．１８ｇ、２５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
酢酸（１５mL）中のエチル ３−［２−（tert−ブチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］−２−オキソプロパノアート（１．５ｇ、５．１３mmol、１．００当量）及び酢酸アンモニウム（７９０mg、１０．２５mmol、２．００当量）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。固体を集め、そして減圧下、オーブン中で乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、オフホワイトの固体として標記化合物（０．９ｇ、８０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ８−クロロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
オキシ塩化リン（２０．０mL）中のエチル ８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラート（８５０．０mg、３．９０mmol、１．００当量）の溶液を、１１０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して、オフホワイトの固体として標記化合物（８００．０mg、８７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： エチル ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ８−クロロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、暗赤色の油状物として標記化合物（５０．０mg、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１，７−ナフチリジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１７．７mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H)。
実施例ＴＴＴ： （Ｒ）−４−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
Figure 2016531127
ｎ−ＢｕＬｉ（３５mL、ヘキサン中２．５Ｍ）を、無水ＴＨＦ（２００mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン（１５ｇ、８２．２２mmol、１．００当量）の溶液に、窒素下、−７８℃で滴下した。３０分後、ギ酸エチル（１０mL、２１５．３１mmol）を、−７８℃で加えた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（１３ｇ、７５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの合成
Figure 2016531127
トリエチルアミン（５．８mL）／エタノール（１００mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、１４．２６mmol、１．００当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてメチルヒドラジン（１．５５mL、２６．５８mmol、１．９０当量）をゆっくり加えた。３０分後、得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、５２％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （３Ｒ）−３−［２−（３−［６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（１５２．１mg、２０）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｐに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−（３−［６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、白色の固体として標記化合物（０．０３６６ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＵＵＵ： （Ｒ）−８−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ８−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート（５００mg、２．１５mmol、１．００当量）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（１．２ｇ、６．５６mmol、３．００当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（７６mg、０．４４mmol、０．２０当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、黄色の固体としての標記化合物の４００mg（６９％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ８−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、８−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３８０mg、粗）を与えた。この粗生成物を更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、８−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として標記化合物（６５．２mg、１１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＶＶＶ： （Ｒ）−８−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
スルホラン（１０mL）中のメチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート（５００mg、２．１５mmol、１．００当量）、１−ブロモプロパン−２−オン（１．５ｇ、１０．９５mmol、５．１０当量）及びエチレングリコールジメチルエーテルの溶液を、７５℃で２４時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を氷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色の固体として標記化合物の１４０mg（２４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として標記化合物（３１．６mg，１０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例ＷＷＷ： （Ｒ）−６−（５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、５７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８、３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、８６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニア反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（２６．３mg、１４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
実施例ＸＸＸ： （Ｒ）−３−クロロ−５−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３，５−ジクロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１５mL）中のメチル ５−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（１５０mg、０．４１mmol、１．００当量）と１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（８２．５mg、０．６２mmol、１．５０当量）の溶液を、マイクロ波で１００℃で７０分間照射した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、明黄色の固体としてとして標記化合物の７５mg（４６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ３−クロロ−５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ３，５−ジクロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、明褐色の固体として標記化合物（１１０mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−クロロ−５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−クロロ−５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（４２．３mg、５０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H)。
実施例ＹＹＹ： （Ｒ）−５−フルオロ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（８００mg、４．７０mmol、１．００当量）、亜硝酸tert−ブチル（７３０mg、７．０８mmol、１．５０当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ、６．８３mmol、１．５０当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として標記化合物の７７０mg（５８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＳＯ（１５mL）中のメチル ５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラート（７００mg、２．４９mmol、１．００当量）、オキセタン−３−アミン（９１２mg、１２．４８mmol、５．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９mg、０．２５mmol、０．１０当量）、キサントホス（２９０mg、０．５０mmol、０．２０当量）、及び炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９１mmol、２．００当量）の懸濁液を、マイクロ波放射により９０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標記化合物（３１０mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１５０mg、０．６６mmol、１．００当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１４２mg、０．８０mmol、１．２０当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これを更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１４５mg、９５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として標記化合物（４０．６mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H)。
実施例ＺＺＺ： （Ｒ）−５−フルオロ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミドの合成
Figure 2016531127
ジクロロメタン（１０mL）中の２−メトキシアセチルクロリド（５．２０ｇ、４７．９２mmol、６．００当量）の溶液を、ジクロロメタン（１００mL）及びトリエチルアミン（６．６５ｇ、６５．７２mmol、８．００当量）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン（１．５０ｇ、７．８５mmol、１．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下で０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これが、黄色の固体として標記化合物の１．９ｇ（９２％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−アミンの合成
Figure 2016531127
ＴＨＦ（５０mL）及びＢＨ３−ＴＨＦ（２２．８mL、２３６．１２mmol、３．００当量）中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（１．９ｇ、７．２２mmol、１．００当量）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで溶解した。次いで、反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。濃縮した残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムに適用して、黄色の油状物として標記化合物の０．８ｇ（４４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−アミンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の油状物として標記化合物（１１０mg、６５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１０mL）及びＮＢＳ（９８．５mg、０．５５mmol、１．１０当量）中のメチル ５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１１０mg、０．４８mmol、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用して、黄色の固体として標記化合物（１５０mg、８６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１１０mg、９３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（３２．２mg、２２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 3H ), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H)。
実施例ＡＡＡＡ及びＢＢＢＢ： ５−フルオロ−６−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（（Ｒ）−オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド及び５−フルオロ−６−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＭｅＣＮ（２０mL）中のメチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（８００mg、４．７０mmol、１．００当量）の溶液に、ｔＢｕＯＮＯ（７３０mg、７．０８mmol、１．５０当量）及びＣｕＩ（１．３ｇ、６．８３mmol、１．５０当量）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、黄色の油状物として標記化合物（４６０mg、３５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＳＯ（２０mL）中のメチル ５−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラート（３００mg、１．０７mmol、１．００当量）、オキセタン−２−イルメタンアミン（１８５mg、２．１２mmol、２．００当量）、キサントホス（１２３mg、０．２１mmol、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７００mg、２．１５mmol、２．００当量）の混合物を、マイクロ波で８０℃で７０分間照射した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、橙色の油状物として標記化合物（４５mg、１８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８０mg、０．７５mmol、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（１６０mg、０．９０mmol、１．２０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムにより精製して、黄色の固体として標記化合物（０．２ｇ、８４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．２ｇ、９５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５−フルオロ−６−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（（Ｒ）−オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド及び５−フルオロ−６−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（オキセタン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として２Ｓ−オキセタン異性体（０．０１９ｇ、４％）及び白色の固体として２Ｒ−オキセタン異性体（０．００２ｇ、０．４％）を与えた。両方の異性体の立体化学を任意に割り当てた。２Ｒ−オキセタン異性体：ｔＲ＝７．９８分（CHIRALPAK IA-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；２Ｓ−オキセタン異性体：ｔＲ＝３．９８分（CHIRALPAK IA-3、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；両方の異性体は、以下に示すように同一のＬＣ−ＭＳと１Ｈ ＮＭＲを示した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s,1H), 8.08-8.01 (m,2H), 7.93 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H)。
実施例ＣＣＣＣ： （Ｒ）−５−フルオロ−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
トリフルオロ酢酸（１０mL）中のメチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（４００mg、１．６１mmol、１．００当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２００mg、５．２９mmol、３．３０当量）を数回に分けて加えた。７０℃で１２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷やし、水２０mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、白色の固体として標記化合物（２６０mg、４９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１、３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１８０mg、９９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６、３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、白色の固体として標記化合物（６７．１mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
実施例ＤＤＤＤ： （Ｒ）−３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキサミドを、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（１５２mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（２４mg、１６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.74-7.43 (m, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H)。
実施例ＥＥＥＥ： （Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（２０mL）中の３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１．４ｇ、９．９２mmol、１．００当量）及び硫酸（０．５mL、９．３８mmol、０．２０当量）の溶液を、９０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、無色の固体として標記化合物（１．５ｇ、８９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＳＯ（１８mL）中のエチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（６００mg、３．５５mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（９００mg、８．８９mmol、２．５０当量）、及びオキセタン−３−アミン（１．３２ｇ、１８．０６mmol、５．００当量）の溶液を、マイクロ波で１５０℃で１．５時間照射した。反応物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル２０mLで希釈し、そしてブラインで洗浄した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用して、黄色の油状物として標記化合物（０．３９ｇ、４９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−ブロモ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のエチル ３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（３９０mg、１．７５mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（３７０mg、２．０８mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、白色の固体として標記化合物（０．４ｇ、７６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−ブロモ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニア反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．４５ｇ、９４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、６−ブロモ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．１０９ｇ、４０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．０２７ｇ、２０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (d, J =3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H)。
実施例ＦＦＦＦ： （Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１６mL）中の２−メトキシエタン−１−アミン（６００mg、７．９９mmol、１０．００当量）及びトリエチルアミン（２００mg、１．９８mmol、２．５０当量）の溶液に、３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（１４０mg、０．８３mmol、１．００当量）を加え、そして反応物を９０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、橙色の油状物として標記化合物（０．１６ｇ、８６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（５０mL）中のエチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．４ｇ、６．２４mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（１．３２ｇ、７．４２mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これが、橙色の油状物として標記化合物の１．８ｇ（９５％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．８ｇ、８８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．５ｇ、７５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．００３ｇ、１．３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.13-8.07 (m,1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.41-3.03 (m, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H)。
実施例ＧＧＧＧ： （Ｒ）−５−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートをシクロプロピルアミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３２０mg、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１９０mg、７０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５２．８mg、１４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H)．
実施例ＨＨＨＨ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、オキセタン−３−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１２０mg、２４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１００mg、９４％）を与えた。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２４．２mg、１５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.12-5.06 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
実施例ＩＩＩＩ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、２−メトキシエタン−１−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２４０mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２２０mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５２．８mg、１４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
実施例ＪＪＪＪ： （Ｒ）−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−メトキシピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （３Ｒ）−３−［２−［３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジブロモ−４−メトキシピリジンを、カリウム トリフルオロ（３−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニルフェニル）ボラニドと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１８０mg（５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メトキシピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−［３−（６−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、赤色を帯びた固体として標記化合物（１３０mg、７６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メトキシピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３５．１mg、２８．１１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57-7.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H),2.30-2.21 (m, 1H)。
実施例ＫＫＫＫ： （Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１．１ｇ、６９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（４５０mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（２−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（１２０．３mg、２２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 1H)。
実施例ＬＬＬＬ： （Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、６２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２４、３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（５５．７mg、３０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.23-8021 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.23-2.17 (s, 1H)。
実施例ＭＭＭＭ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−６−メトキシキナゾリンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５５０mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−６−メトキシキナゾリンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２６０mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３−ブロモフェニル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１６０mg、４２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の油状物として標記化合物（１３０mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（６７．１mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.65 (m, 3H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H)。
実施例ＮＮＮＮ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
塩化チオニル（１０mL）中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（５００mg、１．００当量）の溶液を、９０℃で３０分間加熱して、次いで真空下で濃縮した。反応物を水酸化アンモニウム（２０mL）を用いて０℃で処理した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、白色の固体として標記化合物の３２０mgをもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｍに記載したのと同様にして、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを、（３−ブロモ−５−メチルフェニル）ボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（３００mg、５４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２，２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）−５−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、２−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（５４．６mg）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H)。
実施例ＯＯＯＯ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１５６mg、４６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（５６．４mg、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz,2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H)。
実施例ＰＰＰＰ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＦ（１０mL）中のエチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラート（２００mg、０．５０mmol、１．００当量）、２−（トリブチルスタニル）ピラジン（５５０mg、１．４９mmol、３．００当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０mg、０．０６mmol、０．１０当量）の懸濁液を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を飽和フッ化カリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾別し、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体として標記化合物（１３０mg、５９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（ピラジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアで処理して、白色の固体として標記化合物（５４．７mg、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H)。
実施例ＱＱＱＱ： （Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ６−クロロ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（４２４mg、８２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００、４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−エチル ６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、明褐色の固体として標記化合物（８４mg、４７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（５７．５mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H ) , 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H)。
実施例ＲＲＲＲ： （Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、褐色の固体として標記化合物（１２５mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（４３．１mg、２３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H)。
実施例ＳＳＳＳ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−（３−ヨードフェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2016531127
ＴＨＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（１５０mg、６．２５mmol、３．００当量）を、ＴＨＦ（５０mL）中のオキセタン−３−オール（９５０mg、１２．８２mmol、１０．００当量）の撹拌した溶液に、窒素下で滴下した。数分後、エチル ６−クロロ−２−（３−ヨードフェニル）ピリミジン−４−カルボキシラート（５００mg、１．２９mmol、１．００当量）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、橙色の油状物として標記化合物の０．４５ｇ（８８％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（３−ヨードフェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−（３−ヨードフェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、白色の固体として標記化合物（０．３ｇ、７５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、２−（３−ヨードフェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（０．０５４１ｇ、３５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H)。
実施例ＴＴＴＴ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、オキセタン−３−イルメタンアミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１００mg、２５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１００mg、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３１．６mg、２０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.42(m, 2H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 7.8, 6.0Hz , 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H)。
実施例ＵＵＵＵ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（２−メトキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３００mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（２−メトキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２５０mg、９３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（６０．８mg、３０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。
実施例ＶＶＶＶ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２９０mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２３０mg、９０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（８４．７mg、２４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.23-2.16 (m, 1H)。
実施例ＷＷＷＷ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−モルホリノピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、モルホリンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３００mg、５３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２６０mg、１００％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５５．１mg、１２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.20 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H)。
実施例ＸＸＸＸ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−メチル ２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ６−クロロ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５７．５mg、９７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２、４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５．２mg、１０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)。
実施例ＹＹＹＹ： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２００mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１７０mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（７２mg、２７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.59 (s, 3H)。
実施例ＺＺＺＺ： （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
酢酸エチル（１５mL）中のエチル ２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート（４００mg、１．５mmol、１．００当量）及び塩化第一スズ二水和物（８５７mg、３．８mmol、３．０当量）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、そしてｐＨを炭酸ナトリウム溶液で８〜９に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（４６０mg、３２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５−アミノ−２−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、オキセタン−３−オールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２３４mg、７３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２００mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（４５．８mg、１７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m , 2H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H ), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H)。
実施例Ａ５： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ５−アミノ−２−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、オキサン−４−オールと反応させて、白色の固体として標記化合物（６００mg、９９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキサン−４イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、オキサン−４−イル ５−アミノ−２−クロロ−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（３６６mg、８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（オキサン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２５．９mg、８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s,1H), 8.35-8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H)。
実施例Ｂ５： （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ５−アミノ−２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、２−メトキシエタン−１−オールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２１６mg、６５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−メトキシエチル ５−アミノ−２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２８７mg、４８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１３．５mg、５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.73-4.70 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H)。
実施例Ｃ５： （Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、無色の油状物として標記化合物（３１０mg、３７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３，３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、２−メトキシエタン−１−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（４００mg、７８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９８、４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３５５mg、７７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（４９．３mg、１５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 5.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.45 (m ,1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
実施例Ｄ５： ５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−５−フルオロピリミジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｑに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンと反応させて、黄色の油状物標記化合物（６００mg、４９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｒに記載したのと同様にして、２−クロロ−４−（１−エトキシエテニル）−５−フルオロピリミジンを、過マンガン酸カリウムと反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（４００mg、６６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、無色の油状物として標記化合物（１５０mg、２２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３、３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラート（１５０mg、０．４４mmol、１．００当量）を、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（７０mg、５１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１、３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（３１．３mg、３８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.20-4.25 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
実施例Ｅ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ２−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを、ヒドラジン水和物と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１．５ｇ、７７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（３０mL）中のメチル ２−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボキシラート（１．５ｇ、７．４０mmol、１．００当量）、（３Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（７３９mg、７．３８mmol、１．００当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２７mg、０．７４mmol、０．１０当量）の懸濁液を、４０℃で１８時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（８１０mg、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、３−ブロモ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、白色の固体として標記化合物（２００mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１、３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ２−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、メチル ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１５０mg、６５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（３９．９mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87-8.58 (m, 2H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H)。
実施例Ｆ５： ５−アミノ−８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−アミノ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．２ｇ、５．９２mmol、１．００当量）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２ｇ、１１．８３mmol、２．００当量）の溶液を、マイクロ波で１２０℃で４０分間照射した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、黄色の固体として標記化合物（３００mg、２２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ５−アミノ−８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、５−アミノ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（８０mg、２９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ５−アミノ−８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ５−アミノ−８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（８mg、１７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H)。
実施例Ｇ５： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（３０mL）中のメチル ５−アミノピラジン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、１３．０６mmol、１．００当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．７９ｇ、１５．６８mmol、１．２０当量）の懸濁液を、室温で５時間撹拌した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（１．４２ｇ、４７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２，２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１０mL）中のメチル ５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート（６００mg、２．５９mmol、１．００当量）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１．７３ｇ、１０．２４mmol、４．００当量）の溶液を、マイクロ波で１５０℃で１時間照射した。完了後、得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明褐色の固体として標記化合物（４１１mg、６２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、３−ブロモフェニルボロン酸と反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２５０mg、４７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２２、３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ８−（３−ブロモフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＦ（６mL）中のメチル ８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート（２５０mg、０．７５mmol、１．００当量）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３３８mg、１．５０mmol、２．００当量）、及び硝酸セリウムアンモニウム（８２．５mg、０．１５mmol、０．２０当量）の溶液を、４０℃で１２時間反応させた。完了後、反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（２９２mg、８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５８，４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： メチル ８−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
ＤＭＦ（５mL）中のメチル ８−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート（２５０mg、０．７５mmol、１．００当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５１８mg、２．７２mmol、３．６０当量）、及びメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（５２４mg、２．７３mmol、３．６０当量）の混合物を、８０℃で８時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（２０１mg、６７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００、４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ８−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ８−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明褐色の固体として標記化合物（１５２mg、粗）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７： ８−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、８−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（５４．８mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H)。
実施例Ｈ５： １−エチル−４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2016531127
エチルヒドラジン（２．１６ｇ、１４．３９mmol、１．００当量）を、エタノール（１００mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、１４．２６mmol、１．００当量）及びトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．４９mmol、３．００当量）の溶液に、窒素下で−７８℃で加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（８００mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−［２−（３−［６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３４０mg、２５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル １−エチル−４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−（３−［６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル）エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１２０mg、４５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： １−エチル−４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル １−エチル−４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２１．５mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.20-2.15 (m,1H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例Ｉ５： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
Figure 2016531127
ｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ、１５mL、１．００当量）を、ＴＨＦ（１００mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン（６ｇ、３２．８９mmol、１．００当量）の溶液に、窒素下で−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間撹拌した後、ギ酸エチル（３．１９２ｇ、４３．０９mmol、１．３０当量）を加え、そして得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（６ｇ、８７％）を与えた。
工程２： ４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2016531127
窒素下で、ヒドラジン水和物（３．８ｇ、７５．９１mmol、４．００当量）を、−２０℃で、エタノール（１００mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン−３−カルボアルデヒド（４ｇ、１９．０１mmol、１．００当量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．５ｇ、５８．０３mmol、３．１０当量）の溶液に加えた。得られた溶液を−２０℃で１６時間、そして３０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、白色の固体として標記化合物（１．６ｇ、４５％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（２０mL）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５１０mg、２．７１mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（７１４mg、５．１７mmol、１．９０当量）、及び２−ヨードプロパン（８６７mg、５．１０mmol、１．９０当量）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、白色の固体として標記化合物（２５０mg、４０％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、４，６−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、褐色の固体として標記化合物（４５０mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、褐色の固体として標記化合物（２００mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（４０．９mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5Hz,1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.65-7.56 (m,2H), 5.17-5.08 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m,1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
実施例Ｊ５： ３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の固体として標記化合物（２ｇ、５６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（５０mL）中のメチル ３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（５００mg、２．９４mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（６２０mg、３．４８mmol、１．２０当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、白色の固体として標記化合物（０．５６ｇ、７７％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４９、２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．５ｇ、９５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ３−アミノ−６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドを、３−ブロモ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．１６ｇ、２９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２８、３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、白色の固体として標記化合物（０．０５５ｇ、３７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H)。
実施例Ｋ５： ３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．２６ｇ、３５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２６、３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１２０mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１，３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−アミノ−６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、３−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３６．５mg、３１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H)。
実施例Ｌ５： ３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボキシラートを、２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、白色の固体として標記化合物（０．０８ｇ、４９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（０．０４５ｇ、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（０．００９７ｇ、２０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H)。
実施例Ｍ５： ６−（４−シアノ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、エチルアミン塩酸塩と反応させて、明褐色の固体として標記化合物（５３７mg、９２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１５mL）中のエチル ３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート（６５０mg、３．３５mmol、１．００当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７２６mg、４．０８mmol、１．００当量）の懸濁液を、室温で１２時間拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、明黄色の固体として標記化合物（３８７mg、４２％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７３，２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明褐色の固体として標記化合物（３５９mg、１００％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４４，２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、６−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５４mg、６２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０１，３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（４−シアノ−３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、６−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２．５mg、２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52-3.47 (m. 1H), 2.96 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.35-1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例Ｎ５： ５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンを、１，２−オキサゾール−３−カルボン酸と反応させて、黄色の固体として標記化合物（２ｇ、７０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ピリジン−３−アミンの合成
Figure 2016531127
ＴＨＦ（１００mL）中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（２ｇ、６．９９mmol、１．００当量）、ＢＨ３−ＴＨＦ（３５mL、３６５．７２mmol、１．００当量）の溶液を、２５℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水と混合し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（１．３ｇ、６８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）ピリジン−３−アミンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の固体として標記化合物（６００mg、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（１００mL）中のエチル ５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（６００mg、２．２６mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（６０２mg、３．３８mmol、１．５０当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、黄色の固体として標記化合物（２８０mg、３６％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２２０mg、８６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−５−フルオロ−３−［（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、白色の固体として標記化合物（４８．９mg、１６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42--3.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H)。
実施例Ｏ５： ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ベンズアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、３−ヨードベンズアミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、白色の固体として標記化合物（１５mg、１１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
実施例Ｐ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，６−ジクロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，４，６−トリクロロピリジンを、オキセタン−３−オールと反応させて、白色の固体として標記化合物（９０mg、２５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２５０mg、３１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の固体として標記化合物（２７０mg、７３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： の合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（８９．６mg、３７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.12-8.06 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H)。
実施例Ｑ５： ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチルベンズアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （３Ｒ）−３−［２−［３−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジブロモ−４−メチルピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明褐色の固体として標記化合物（２００mg、２６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５、３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−［３−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、明褐色の固体として標記化合物（２８０mg、７４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチルベンズアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−メチルベンゾアートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（５６．７mg、２１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.56-7.49 (m ,2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H)。
実施例Ｒ５： ４−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （３Ｒ）−３−［２−［３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロピリジン−４−アミンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（８０mg、６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ４−アミノ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｐに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−［３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、ヘキサメチルジシラザンと反応させて、白色の固体として標記化合物（１５．７mg、１６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H)。
実施例Ｇ０２９２５８０３： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸と反応させて、褐色の固体として標記化合物（１１５mg、５２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２６．３mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H)。
実施例Ｓ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルピリジンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，４，６−トリクロロピリジンを、ヒドラジン水和物と反応させて、白色の固体として標記化合物（３３０mg、３４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの合成
Figure 2016531127
エタノール（３０mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルピリジン（６１０mg、３．４３mmol、１．００当量）、（３Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（３４２mg、３．４２mmol、１．００当量）、及びｐ−トルエンスルホン酸（５９mg、０．３４mmol、０．１０当量）の溶液を、４０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラム精製した。これが、白色の固体として標記化合物（３００mg、３８％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，６−ジクロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、褐色の固体として標記化合物（２００mg、３２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−（２−［３−［６−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル］エチニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の固体として標記化合物（１５０mg、７１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（１７．９mg、１２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H)。
実施例Ｔ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、褐色の固体として標記化合物（１００mg、４２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（４６mg、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H),8.43-8.40 (m, 3H), 8.40-8.26 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.40.-2.31 (m, 1H)。
実施例Ｕ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
１，４−ジオキサン（３mL）中のエチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラート（１００．００mg、０．２５mmol、１．００当量）、２−（トリブチルスタニル）ピラジン（１１１．０６mg、０．３０mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６３mg、０．０３mmol、０．１０当量）、及びＳＰｈｏｓ（２０．５９mg、０．０５mmol、０．２０当量）の混合物を、マイクロ波で１１０℃で２時間照射した。反応物をフッ化カリウム溶液でクエンチした。沈殿物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体として標記化合物（７０mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２９．７mg、６３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.84-9.83 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H)。
実施例Ｖ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（３０mL）中の３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、７．０９mmol、１．００当量）の溶液に、硫酸（０．２mL、３．７５mmol、０．５０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、無色の油状物として標記化合物（０．６６ｇ、５５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、２−メトキシエタン−１−アミンと反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（１．８９ｇ、９５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（４０mL）中のエチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．００ｇ、４．４６mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（９５０mg、５．３４mmol、１．２０当量）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物として標記化合物（１．３３２ｇ、９９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（７６９mg、８５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−ブロモ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（４１２mg、５２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz,CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.66-3.30 (m,7H), 3.30 (s, 1H), 2.9 2(s, 3H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m,1H)。
実施例Ｗ５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ４，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、明褐色の固体として標記化合物（４００mg、２１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
１，４−ジオキサン（３mL）中のエチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラート（３００．００mg、０．７５mmol、１．００当量）、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（３３３．１８mg、０．９０mmol、１．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．８９mg、０．０８mmol、０．１０当量）、及びＳＰｈｏｓ（６１．７６mg、０．１５mmol、０．２０当量）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水性フッ化カリウム水溶液でクエンチした。沈殿物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、明黄色の固体として標記化合物（１２０mg、３６％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（５５．６mg、６０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ9.07-9.00 (m, 4H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H)。
実施例Ｘ５： ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、（２Ｒ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オールと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２５０mg、６８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（９８．１mg、５７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
実施例Ｙ５： ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、（３Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１００mg、８２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（４０mg、２１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.37-2.07 (m, 4H)．
実施例Ｚ５： ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｅに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（１００mg、０．３１mmol、１．００当量）を、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５０mg、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ３−アミノ−５−フルオロ−６−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタ−１−イン−１−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２３．２mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
実施例Ａ６： ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジン−１−イウム−１−オラートの合成
Figure 2016531127
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル ３−メチルピリジン−２−カルボキシラート（８００mg、５．２９mmol、１．００当量）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（１８２６mg、１０．５８mmol、２．００当量）の溶液を、４５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、黄色の油状物として標記化合物（８５０mg、９６％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
オキシ塩化リン（２mL）中の２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジン−１−イウム−１−オラート（５００mg、２．９９mmol、１．００当量）の溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ｐＨを７に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、白色の固体として標記化合物（２３０mg、４１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−メチルピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ６−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、赤色の固体として標記化合物（８０mg、２４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、メチル ５−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−２−メチルベンゾアートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（５５mg、７２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H)。
実施例Ｂ６： ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： ３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、２，３−ジクロロピラジンを、２−メトキシエタン−１−アミンと反応させて、白色の固体として標記化合物（４ｇ、７９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： メチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミンを、一酸化炭素と反応させて、黄色の油状物として標記化合物（７６１mg、３４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（５０mL）中のメチル ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート（７００．００mg、３．３１mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（７１０mg、３．９９mmol、１．２０当量）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、黄色の固体として標記化合物（６９０mg、７２％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： メチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、メチル ６−ブロモ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（３１５mg、７９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： メチル ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、メチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２０５mg、８９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（３９．１mg、２０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.01 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76 (s,1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.43-2.13 (m,1H)。
実施例Ｃ６： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル ２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： メチル ４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを、一酸化炭素と反応させて、赤色の油状物として標記化合物（１．９ｇ、７０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−オラートの合成
Figure 2016531127
ジクロロメタン（１０mL）中のメチル ４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（５００mg、２．４４mmol、１．００当量）、ウレアペルオキシド（４５９mg、４．６３mmol、２．００当量）、及びトリフルオロ無水酢酸（１０２４mg、４．８８mmol、２．００当量）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、黄色の固体として標記化合物（４００mg、７４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： メチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
オキシ塩化リン（１０mL）中の２−（メトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１−イウム−１−オラート（４００mg、１．８１mmol、１．００当量）の溶液を、６０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これが、黄色の固体として標記化合物（３００mg、６９％）をもたらした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： （Ｒ）−エチル ６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリナートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（２３０mg、６１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル ２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（７０mg、３３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.39 (t, J = 1.5Hz, 2H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H)。
実施例Ｄ６： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （３Ｒ）−３−［２−［３−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジンを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物（８０mg、８．５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシピリミジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｏに記載したのと同様にして、（３Ｒ）−３−［２−［３−（２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エチニル］−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンを、一酸化炭素と反応させて、明褐色の固体として標記化合物（３６mg、６５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−６−メトキシピリミジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（６．３mg、１９％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H)。
カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）ボラートの合成
Figure 2016531127
カリウム トリフルオロ−（３−ヨードフェニル）ボラヌイド（１当量）を、１：１のトリエチルアミン（１４当量）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６当量）の溶液に仕込んだ。溶液を窒素でパージし、その後、ヨウ化銅（０．０５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量）及び（Ｒ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−オール（１．０５当量）を一度に加えた。反応混合物を４０℃で一晩（１８時間）撹拌し、その時点で反応混合物を真空下で濃縮し、褐色の油状物を生成した。水を加え、橙色−褐色の固体が溶液をクラッシュするまで、溶液を超音波処理した。固体を濾別し、水層を高真空下で濃縮して、定量収率で黄色の油状物を与え、それを更に精製することなく用いた。
エチル ２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
エタノール（０．２５Ｍ）中の２−クロロ−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１．１５ｇ）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４mol／Ｌ、４当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で１．５時間還流し、次いで周囲温度にゆっくりと冷却して、一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、メタノールでトリチュレートして、オフホワイトの固体としてエチル ２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラート（６０８mg）を与えた。
実施例Ｅ６： ２−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル］フェニル］−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラート（７８mg）を、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを与え、これを精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にして、（Ｒ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の２７．９mg（２２．２％）を与えた。Ｍ＋Ｈ＝４３０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.71 (m, 2H), 8.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
実施例Ｆ６： ２−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イニル］フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロピリミジン−４−カルボキシラート（８０mg）を、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）ボラートと反応させて、（Ｒ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを与え、これを精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にして、（Ｒ）−エチル ２−（３−（３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の７．４mg（４．８％）を与えた。
Ｍ＋Ｈ＝３５０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
実施例Ｇ６： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、１−ブタノール（０．２５Ｍ）中のメチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（５００mg）を、重炭酸ナトリウム（２当量）及びピラゾール（１当量）と反応させて、精製後に、メチル ２−クロロ−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−カルボキシラート（６０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−カルボキシラート（６０mg）を、カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−カルボキシラートを形成し、これを精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｉに記載したのと同様にして、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、標記化合物の２３．４mg（２１．４％）を形成した。Ｍ＋Ｈ＝４０３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H)。
実施例Ｈ６： ６−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−５−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｂに記載したのと同様にして、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２５０mg）を、塩化アンモニウムと反応させて、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドを与え、これを精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｕに記載したのと同様にして、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドを、カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、標記化合物の７５．９mg（４７．９％）を形成した。Ｍ＋Ｈ＝３５０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H)。
実施例Ｉ６： ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、メチル ２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（５００mg）を、水素化ナトリウム（１．０５当量）及びメチルイミダゾール（１当量）を予め撹拌した（３０分間）溶液に加え、精製及びＮＭＲ構造確認後、メチル ２−クロロ−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラート（１６０mg）を与えた。一般手順Ｕに記載したのと同様にして、メチル ２−クロロ−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラート（１４５mg）を、カリウム（Ｓ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを形成し、精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｊに記載したのと同様にして、エチル ２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシラートを反応させて、２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（２４０mg）を形成した。この中間体を、精製することなく次の工程に用いた。一般手順Ｂに記載したのと同様にして、２−［３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル］−６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸を、塩化アンモニウムと反応させて、標記化合物の１０．１mg（４．１％）を与えた。
Ｍ＋Ｈ＝４１７．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)。
実施例Ｊ６及び実施例Ｋ６： ２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド及び２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、オキソラン−３−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（５３５mg、７７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、黄色の固体として標記化合物（３４０mg、７６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド及び２−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−［（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、Ｒ／Ｓ混合物として標記化合物を与えた。キラル分離後、５Ｒ−異性体（黄色の固体）の６９．６mg（１２％）及び５Ｓ−異性体（黄色の固体）の８６．４mg（１５％）を単離した。５Ｒ−異性体：ｔＲ＝２．２８分（CHIRALPAK IA-3、０．４６＊５cm、ＭｅＯＨ＝１００％、１．０mL／分）；５Ｓ−異性体：ｔＲ＝５．０９分（CHIRALPAK IA-3、０．４６＊５cm、ＭｅＯＨ＝１００％、１．０mL／分）。両方の異性体は、下記に示したように、同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (300Mhz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48-8.37 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.37 (br, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H)。
実施例Ｌ６： （Ｒ）−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピコリナートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ４−クロロ−６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリジン−２−カルボキシラートを、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸と反応させて、褐色の固体として標記化合物（１１５mg、５２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−６−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、白色の固体として標記化合物（２６．３mg、２８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H)。
実施例Ｍ６： （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： （Ｒ）−エチル ５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキシラートを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、黄色の固体として標記化合物（４０mg、１８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： （Ｒ）−５−アミノ−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ５−アミノ−２−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（１５．５mg、４２％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H)。
実施例Ｎ６： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボキシラートを、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンと反応させて、黄色の固体として標記化合物（１８０mg、１３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ２−クロロ−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（８０mg、５０％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： （Ｒ）−２−（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｕに記載したのと同様にして、２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを、カリウム（Ｒ）−トリフルオロ（３−（（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ボラートと反応させて、オフホワイトの固体として標記化合物の４．４mg（３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H)。
実施例Ｏ６： ４−（３−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2016531127
標記化合物を、副生成物として実施例Ｎ６から単離した（１．４mg、１％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR: (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H)。
実施例Ｐ６及び実施例Ｑ６： ６−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピコリンアミド及び６−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
工程１： エチル ３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ａに記載したのと同様にして、エチル ３−フルオロピリジン−２−カルボキシラートを、１−メトキシプロパン−２−アミンと反応させて、明赤色の固体として標記化合物（１．２ｇ、５７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： エチル ６−ブロモ−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
アセトニトリル（４０mL）中のエチル ３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．２０ｇ、５．０４mmol、１．００当量）及びＮＢＳ（１．０８ｇ、６．０７mmol、１．２０当量）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物として標記化合物（１．４ｇ、８８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７、３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： エチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｘに記載したのと同様にして、エチル ６−ブロモ−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、５−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、明黄色の油状物として標記化合物（４７０mg、９１％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１，４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： エチル ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｇに記載したのと同様にして、エチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−オンと反応させて、明黄色の固体として標記化合物（２１５mg、９４％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： ６−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピコリンアミド及び６−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2016531127
一般手順Ｓに記載したのと同様にして、エチル ６−（２−フルオロ−５−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］エチニル］フェニル）−３−［（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートを、アンモニアと反応させて、Ｒ／Ｓ混合物として標記化合物を与えた。キラル分離後、３Ｒ−異性体（白色の固体）の１９．２mg（１０％）及び３Ｓ−異性体（白色の固体）の２１．５mg（１１％）を単離した。３Ｒ−異性体：ｔＲ＝２．６４分（Lux Cellulose-4、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）；３Ｓ−異性体：ｔＲ＝３．５９分（Lux Cellulose-4、０．４６＊５cm、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０mL／分）。両方の異性体は、下記に示したように、同一のＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲを示した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H)。
アリール置換反応
以下のスキームにおいて、Ａ１〜Ａ４及びＲ４〜Ｒ６は、本出願の他の場所に定義される。
Figure 2016531127
Ｃタイプの化合物は、ハロ複素環Ａへの３−アルキニルアリール又はヘテロアリールボロン酸、エステル（Ｂ１）又はトリフルオロボロン酸塩（Ｂ２）のSuzuki型カップリングを介して調製されることができる（Molander et al Acc. Chem. Res. 2007）。Ｂタイプの化合物は、立体的に接近可能なＣ−Ｈ結合を含有するアレーン（Ｄ）の直接ホウ素化（Hartwig, J. F. et al. Chem. Rev. 2010）又はアリール若しくはヘテロアリールボロン酸エステル又はトリフルオロボラート（Ｆ）へのSonogashiraカップリングを含む様々な経路によって調製されることができる。
アルキニル部分に隣接する残基の調製
以下に示すものなどの残基は、２０１３年２月１５日に出願された「Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor」と題する米国特許出願第１３／７６８，８７３号（参照によって本明細書に組み入れられる）に記載されているように調製され得る。
Figure 2016531127
これらのタイプの残基に到達するための任意の方法もまた以下に記載される。
Figure 2016531127
ハロアレーンへのSonogashiraカップリング反応での使用のための末端アルキン（Ｆ）は、上のスキームに記載したものを含む多数の方法によって生成されることができる。置換ケトン（Ｇ）へのエチニルマグネシウムブロミドの付加又はリチウムトリメチルシリルアセチリドの付加、続く、トリメチルシリル基のタンパク分解除去は、置換プロパルギルアルコールを生成するだろう。代替的に、Corey-Fuchsプロセス（工程１〜３ Corey Tetrahedron Lett. 1972）を介して又はGilbert-SeyferthプロセスのBestmann-Ohira改変のための条件（Bestmann Synthesis, 2004）を介して、アルデヒド（Ｈ）を末端アルキンに変換することができる。
上に提示したものと類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
ＮＩＫ酵素阻害アッセイ：
アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する核因子−κＢ（ＮＦ−ｋＢ）−誘導キナーゼ（ＮＩＫ）の能力を、Transcreener ＡＤＰ（アデノシン−５’−二リン酸）アッセイ（BellBrook Labs）を使用してモニタリングした。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系から誘導した精製ＮＩＫ（０．５nM）を、５０mM ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７．２）（１０mM ＭｇＣｌ２、２mMジチオスレイトール、１０uM ＡＴＰ、０．０１％ Triton X-100、ウシの血液由来の０．１％ γ−グロブリン、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、７ug/mL ＡＤＰ抗体及び５nM ADP-MR121 633トレーサーを含有する）中、試験化合物と共に１〜３．５時間インキュベートした。反応物を、２０mM ２，２’，２’’，２’’’−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）テトラ酢酸及び０．０１％ Brij 35の添加によってクエンチした。抗体に結合したトレーサーがＮＩＫ反応の間に生成したＡＤＰによって置換され、これが蛍光偏光の低下を引き起こし、これを蛍光相関分光法プラスリーダー（Evotec AG）で６３３nmにおけるレーザー励起によって測定した。ＮＩＫ阻害剤の平衡解離定数（Ｋｉ）値は、タイトバインディングのポテンシャルを説明するMorrisonの二次方程式を使用した活性対阻害剤濃度のプロットから、また、競合的阻害について説明される変換係数及びアッセイに使用する基質の濃度（そのMichaelis定数（Ｋｍ）に対する）を適用することによって算出される。表１に列挙される化合物は、以下の表２に記載されるＮＩＫについて対応する阻害値（ＮＩＫ ＡＤＰ−ＦＰ、Ｋｉ、マイクロモル単位）を有する。
細胞アッセイ：
ＮＩＫ阻害剤の細胞活性をプロファイリングするために、いくつかのアッセイを開発した。
（１）第一のアッセイは、試験化合物が、細胞の生存に影響を与えることなく、ＮＩＫ阻害を介してＮＦ−ｋＢシグナルを阻害することができるか否かをプロファイリングするために使用することができる。このアッセイでは、サイトメガロウイルスプロモーターと２つのレポーターＤＮＡ構築物を含有するテトラサイクリン誘導性ＮＩＫ ＤＮＡ構築物で、ヒト胎児腎臓２９３細胞を安定にトランスフェクトする。一方のレポーターは、ＥＬＡＭ−１遺伝子由来のＮＦ−ｋＢ応答エレメントの３つの繰り返しの制御下で蛍ルシフェラーゼをコードし、かつ細胞中のＮＩＫ活性レベルを反映するが、他方のレポーターは、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーターの制御下でウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現し、細胞の生存の一般的な指標として役立つ。１μg/mLドキシサイクリン及び１０％Ｔｅｔシステム仕様ウシ胎仔血清（Clontech）を含有する培地中、細胞を異なる濃度の化合物（最終０．２％ ＤＭＳＯ）と共に２４時間インキュベートし、その後、デュアルグロルシフェラーゼ検出システム（Promega）を使用し、販売業者のプロトコルに従ってレポーターのシグナルを検出する。
（２）細胞アッセイの第二セットは、古典的対非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の阻害に対するＮＩＫ阻害剤の選択性を定義するために使用され、これは、ハイコンテント細胞イメージングを使用したｐ５２（ＮＦ−ｋＢ２）及びＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）の核移行の定量化に依拠する。ｐ５２（非古典的ＮＦ−ｋＢシグナル伝達）核移行アッセイについては、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、異なる濃度の化合物（最終０．２％ ＤＭＳＯ）で処理し、次に、１００ng/mLの抗リンホトキシンβ受容体抗体（R&D Systems）で５時間刺激する。ＲＥＬ−Ａ核移行アッセイでは、１０ng/mLの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（R&D Systems）で３０分間刺激する前に、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中、化合物（最終０．２％ＤＭＳＯ）と４．５時間インキュベートする。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水中０．１％Triton X-100を加えることによって透過処理し、次に、２ug/mLの抗ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng/mLの抗ＲＥＬ−Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートする。最後に、細胞を、Alexa488標識二次抗体（Invitrogen）及びDRAQ5 DNA染色剤（Biostatus）と共にインキュベートする。Operaリーダー（Perkin Elmer）を使用してイメージングを行って、Acapellaソフトウェア（Perkin Elmer）でデータを解析する。核内へのｐ５２又はＲＥＬ−Ａの移行は、核と細胞質のシグナル強度の比によって定量化される。これらの細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０値）は、シグナル対阻害剤濃度のプロットから導かれる。表１に列挙される化合物は、表２に記載するようなＮＩＫ ｐ５２移行アッセイについて対応する阻害値（ＩＣ５０、マイクロモル単位）を有する。
表１に列挙される化合物は、表２に記載するような移行アッセイについて対応する阻害値（ＩＣ５０、マイクロモル単位）を有する。
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127
Figure 2016531127

Claims (35)

  1. 式（０）：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    環Ａは、単環又は縮合二環であり；
    Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
    Ａ２は、Ｎ、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
    Ａ３は、Ｎ、ＮＲ３又はＣＲ３であり；
    Ａ４は、Ｎ又はＣＨであり；そして
    Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクリルオキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
    Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
    Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
    Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択されるか；又は
    ２つのＲ６は、一緒になって、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＲｅによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されていてよく；
    Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
    Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
    Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている］
    で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩。
  2. 式（０−０）：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    環Ａは、単環又は縮合二環であり；
    Ａ１は、ＮＲ１又はＣＲ１であり；
    Ａ２は、ＮＲ２又はＣＲ２であり；
    Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
    Ａ４は、Ｎであり；そして
    Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
    Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
    Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
    Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
    Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてよく；
    Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており、ここで、Ｒｆのいずれかのアルキル部分は、ハロゲンで場合により置換されており；そして
    Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
    Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｇは、ハロゲン又はオキソで場合により置換されている］
    で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    環Ａは、単環又は縮合二環であり；
    Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
    Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
    Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
    Ａ４は、Ｎであり；そして
    Ａ１〜Ａ４の１、２又は３つは、Ｎであり、ここで：
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２の各々は、Ｒｃによって場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されており；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｆ及びＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
    Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
    Ａ５〜Ａ８の１つがＮでありかつ残りがＣＲ６であるか、又は全てがＣＲ６であり；
    Ｒ６は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２及びＮ３からなる群より選択され；
    Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されていてよく；
    Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、−（Ｘ１）０−１−ＣＮ、−（Ｘ１）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ１）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ１）０−１−ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、オキソ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｘ１）０−１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ１）１−３〜１１員ヘテロシクリル、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＨ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）（Ｈ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ１ｂ）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、−（Ｘ１）０−１−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＮＨ２、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｈ、−（Ｘ１）０−１−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ、−（Ｘ１）０−１−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ１ａ）（ＯＲ１ｂ）、−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ１ａ及び−（Ｘ１）−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、３〜１１員ヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群より選択され；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、（３〜１１員ヘテロシクリレン）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール及び（Ｃ６−Ｃ１０アリーレン）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、同じ窒素原子に連結している場合、これらは場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃを含むＲｃ又はＲｄ置換基のいずれかの部分は、出現ごとに、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６（ハロ）アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲｆ置換基によってさらに置換されており；そして
    Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択され；そして
    Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される］
    で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    環Ａは、単環又は縮合二環であり；
    Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
    Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
    Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
    Ａ４は、Ｎであり；そして
    Ａ１〜Ａ４の１又は２つは、Ｎであり、ここで：
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ３又はＣＦ３によって場合により置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒｄによって場合により置換されており；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｒｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルであるか；又は
    Ｒ４及びＲ５は、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ３−Ｃ１１シクロアルキル又はＲｅによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
    Ａ６は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ６であり；
    Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＣＨＦ２、ＳＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３及びＮ３からなる群より選択され；
    Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの各々は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５〜６員ヘテロシクリル又はオキソによって場合により置換されており；そして
    Ｒｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びオキソからなる群より選択される］
    で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ４が、ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ５が、Ｒｅによって場合により置換されている５〜６員ヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 以下の残基：
    Figure 2016531127
    が、以下：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    Ａ９は、Ｏ、ＮＲ１１又はＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、又はＲ７及びＲ８は、一緒に、＝Ｏを形成し、そして
    Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、Ｒｅから選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、一緒に、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、各々、Ｒｅによって場合により置換されている］
    として定義される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４及びＲ５が、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されているＣ８−Ｃ１０シクロアルキルを形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ４及びＲ５が、一緒に、Ｒｅによって場合により置換されている４〜９員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  10. 以下の残基：
    Figure 2016531127
    が、以下：
    Figure 2016531127
    からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  11. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2016531127
    ［式中：
    環Ａは、単環又は縮合二環であり；
    Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
    Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
    Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
    Ａ４は、Ｎであり；そして
    Ａ１〜Ａ４の１又は２つは、Ｎであり、ここで：
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、Ｒｃによって場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ及びハロゲンからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及び３〜１１員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基は、Ｒｄによって場合により置換されているか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＲｄによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクリル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３〜１１員ヘテロシクリル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして
    Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される］
    で表される化合物又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  12. Ａ１〜Ａ４の１つが、Ｎである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ａ４が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ａ１〜Ａ４の２つが、Ｎである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  15. Ａ１及びＡ４が各々、Ｎである、請求項１〜１１及び１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ａ３及びＡ４が各々、Ｎである、請求項１〜１１及び１４のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ１が、ＮＲａＲｂ又は３〜１１員ヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａが、Ｈ又はＣＨ３であり、そして、Ｒｂが、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ３及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ２が、３〜１１員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｒｃが、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、イソブチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、テトラヒドロフラニル及びチエニルからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ１及びＲ２が、一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び３〜６員ヘテロシクリルからなる群より選択される環式基を形成し、ここで、環式基が、Ｆ又はＣＨ３によって場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ２及びＲ３が、一緒に、５〜６員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  24. 環Ｂが、フェニルである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. 式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
    Figure 2016531127
    の１つ又はその立体異性体若しくは塩としてさらに定義される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
  26. 以下：
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127
    Figure 2016531127

    から選択される化合物。
  27. 請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  28. 治療における使用のための、請求項１〜２７のいずれかと同様の化合物又は医薬組成物。
  29. 炎症性状態の処置のための、請求項１〜２７のいずれかと同様の化合物又は医薬組成物の使用。
  30. 炎症性状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれかと同様の化合物又は医薬組成物の使用。
  31. 炎症性状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項２９又は３０と同様の使用。
  32. 患者における炎症性状態の処置のための方法であって、患者に有効量の請求項１〜２７のいずれかと同様の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法。
  33. 炎症性状態が、ループス、全身性エリテマトーデス、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 請求項１に記載の式（０）：
    Figure 2016531127
    ［式中、Ａ１〜Ａ８、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に定義されるとおりである］
    で表される化合物を調製する方法であって、
    式（Ａ）：
    Figure 2016531127
    ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである］
    で表される化合物を、
    式（Ｂ）：
    Figure 2016531127
    ［式中、［Ｍ］は、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロボロン酸塩である］
    で表される化合物と、（ａ）パラジウム（０）触媒及び（ｂ）塩基の存在下、Suzuki反応条件下で接触させて、式（０）の化合物を生成することを含む方法。
  35. 本明細書に上述される発明。
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