KR20160045819A - 알킨일 알코올 및 이용 방법 - Google Patents

알킨일 알코올 및 이용 방법 Download PDF

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니콜 블라키에르
제이슨 버치
조젯 카스타네도
지옌원 에이 펑
바이화 후
스티븐 스타벤
구오셩 우
포-와이 위엔
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 0의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 0]
Figure pct00883

상기 식에서, Q, A1 내지 A8, R4 및 R5는 각각 본원에 기술된 바와 같은 의미를 가진다.
상기 화학식 0의 화합물 및 이의 약학 조성물은, NF-kB 신호전달의 바람직하지 않은 활성화 또는 과-활성화가 관찰되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.

Description

알킨일 알코올 및 이용 방법{ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USE}
본 발명은, 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 암 및 염증성 증상을 치료하는데 유용한 NF-kB-유도성 키나아제(NIK)의 억제제에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 2013년 8월 22일자로 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/CN2013/000993 호를 우선권으로 주장하고, 2014년 5월 28일자로 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/CN2014/078680 호를 우선권으로 주장하고, 2014년 7월 22일자로 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/CN2014/082687 호를 우선권으로 주장하며, 각각의 이들 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
NF-kB 유도성 키나아제(NIK)는 MAPK 키나아제 14(MAP3K14)로서도 공지되어 있고, 세린/트레오닌 키나아제이고, MAPK 패밀리의 일원이다. 이는 원래 TNF 수용체(TNFR) 연관된 인자 2(TRAF2)의 결합 파트너로서 2개의 하이브리드 스크린에서 동정되었다(문헌[Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385:540-4]). NIK의 과발현은 NF-kB의 활성화를 유도하고, NIK 결함 키나아제 활성의 우세한 음성 형태는 TNF 및 IL-1 치료에 반응하는 NF-kB 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, NIK는 NF-kB 신호전달 경로의 중요한 요소로서 동정되었다. 과학적 연구는, 암세포에서 NF-kB 신호전달 경로를 차단하면 이러한 세포가 증식을 멈추거나, 죽거나, 또는 다른 항암 치료의 작용에 보다 민감해지게 할 수 있음을 보여주었다. 추가로, 이러한 연구는, 염증과 관련된 많은 유전자의 발현을 NF-kB가 제어하고, NF-kB 신호전달이, 많은 염증성 질환, 예컨대 루푸스(전신 홍반성 루푸스), 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 관절염, 패혈증, 위염, 천식에 만성적으로 활성임을 보여주었다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-kB 신호전달 경로의 바람직하지 않은 활성화 또는 과활성화를 억제하거나, 약화시키거나, 감소시킬 수 있는 유기 화합물은, 이러한 NF-kB 신호전달의 바람직하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 및 장애를 치료하기 위한 치료적 이점을 가질 수 있다.
본원에서는 하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염이 제공된다:
[화학식 0]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
Q는 N 또는 C이고, 이때 Q가 N이면, A1과 Q 사이의 결합이 이중 결합이 아니고, Q와 A4 사이의 결합이 이중 결합이 아니며;
A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
A2는 NR2, S 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3-C10 사이클로알킬, -O-C3-C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3-C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C1-C6 알킬렌옥시, C3-C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 사이클로알킬, (C3-C7 사이클로알킬렌)C1-C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1-C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1-C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴)(이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1-C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1-C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1-C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 0의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 치료법에 사용하기 위한 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 염증성 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 특히 암, 염증성 증상 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 0의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 특히 암, 염증성 질환 또는 자가면역 질환과 같은 질환 및 장애의 치료에서의 화학식 0의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 방법(또는 용도)을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 특히 암, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 0의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 0의 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은, 화학식 0의 화합물, 화학식 0의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 NF-kB 신호전달 경로의 바람직하지 않은 활성화 또는 과활성화와 관련된 질환 및 장애, 예컨대 특정 암 및 염증성 증상의 치료에서의 상기 화합물 및 상기 조성물의 이용 방법을 제공한다.
정의
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 이때 상기 알킬 라디칼은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)를 갖는다. 또 다른 예에서, 상기 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 또는 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이들의 알킬, 아릴 및 헤테로환 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 것이다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 2중 또는 3중 결합을 갖고, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는, "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌" 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 언급된 개수의 탄소 원자 또는, 아무런 언급이 없는 경우, 18개 이하의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화된다. 상기 헤테로원자는, 상기 알킬 기가 분자(예컨대, -O-CH2-CH3)의 나머지에 부착되는 위치를 비롯하여 상기 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -OCF3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자가, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3로 연속될 수 있다. 헤테로알킬 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로알킬"의 예는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이들의 알킬, 아릴 및 헤테로환 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2CH2SCH2CH2, -CH2SCH2CH2NHCH3 및 -OCH2CH3로 예시되는 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 상기 쇄 말단(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등) 중 하나 또는 둘 다를 차지할 수 있다. 헤테로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 비-방향족, 포화된 또는 부분 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭하고, 이때 상기 사이클로알킬 기는, 임의적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C6, C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 단환으로서 상기 사이클로알킬 기는, C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 이환으로서 상기 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스파이로 시스템으로서 상기 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 예시적인 배열은, 비제한적으로, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 가교된 이환형 사이클로알킬은, 비제한적으로, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스파이로 사이클로알킬의 예는, 스파이로[2.2]펜탄, 스파이로[2.3]헥산, 스파이로[2.4]헵탄, 스파이로[2.5]옥탄 및 스파이로[4.5]데칸을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, "임의적으로 치환된 사이클로알킬"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이들의 알킬, 아릴 및 헤테로환 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 기로부터 유도된 2가 라디칼을 포함한다. 사이클로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로환형 기", "헤테로환형", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클로"는 상호교환적으로 사용되고, 임의의 단환형, 이환형, 또는 스파이로, 포화된 또는 불포화된, 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족(예컨대, 헤테로사이클로알킬) 고리 시스템을 나타내고, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 환형 시스템의 임의의 원자가 헤테로원자인 경우, 상기 시스템은, 상기 환형 시스템의 상기 분자의 나머지에 대한 부착 지점과 관계 없이 헤테로환이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하고("일원", 즉 3 내지 11원 헤테로환), 단환형, 이환형, 및 스파이로 고리 시스템을 포함하되, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 단환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 단환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3원 단환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4원 단환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5원 또는 6원 단환을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예컨대, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다(예컨대, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 9원 스파이로 사이클을 포함한다. 헤테로환의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아디아진일, 옥사디아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아디아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피페리미딘일, 테트라하이드로피페리미딘일, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미디노닐, 피리미딘다이오닐, 피리미딘-2,4-다이오닐, 피레라지노닐, 피페라진다이오닐, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스파이로[3.5]노난일, 아자스파이로[2.5]옥탄일, 아자스파이로[4.5]데칸일, 1-아자스파이로[4.5]데칸-2-온일, 아자스파이로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌일, 옥타하이드로인돌일, 테트라하이드로이소인돌일, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로환은 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일을 비롯한 티아졸릴, N-옥사이드; 티아디아졸릴, 예컨대 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일; 옥사졸릴, 예컨대 옥사졸-2-일; 및 옥사디아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 고리 헤테로환의 예는 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5원 헤테로환의 예는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일을 포함한다. 6원 헤테로환의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 황 또는 산소 원자를 포함하고, 예를 들면 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일이다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 다른 예의 헤테로환형 기이다. 헤테로환은 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 헤테로환"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이들의 알킬, 아릴 및 헤테로환 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은 헤테로사이클릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클릴렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 임의의 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 나타내고, 이때 하나 이상의 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내고, 예시적인 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소이다. 예컨대 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]]을 참조한다. 상기 정의에 포함되는 것은, 임의의 상기 헤테로아릴 고리가 아릴 고리에 융합되는 임의의 이환형 기이고, 이때 상기 아릴 고리 또는 상기 헤테로아릴 고리는 상기 분자의 나머지에 연결된다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 4원 내지 6원 단환형 방향족 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 5원 또는 6원 단환형 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 티엔일, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피페리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 퓨린일뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예컨대 벤족사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로아릴"에 대한 치환기는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설폰일아미노, 메탄설폰일아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1개 내지 6개를 포함하고, 이때 이들의 알킬, 아릴 및 헤테로환 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 헤테로사이클릴 기가 부착된다. 예로써, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘 고리의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진 고리의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸 고리의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘 고리의 2 또는 3 위치, 아제티딘 고리의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린 고리의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린 고리의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서의 결합 배열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예로써, 상기 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서의 결합 배열을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통한 분자의 잔기에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. 알콕시 기는 임의적으로 예컨대 할로겐으로 치환된다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 -SCH3, -SCH2CH3 및 -SCH2CH2CH3를 포함한다. 알킬티오 기는 임의적으로, 예컨대 할로겐으로 치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"(그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서)은, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 "알킬" 및 "할로알킬" 치환기 둘 다를 포함하는 의미를 가진다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미를 가진다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된, 전형적으로 방향족, 탄화수소 고리 라디칼을 의미하고, 이는, 함께 융합되고 언급된 개수의 아릴 고리 원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 고리(3개의 고리 이하)일 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"페닐렌" 기는 페닐 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 페닐렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"임의적으로 치환된"은, 달리 특정하지 않는 한, 비치환되거나, 해당 기에 대해 나열된 하나 이상(예컨대, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상)의 치환기에 의해 치환될 수 있는 기를 의미하며, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 임의적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에 독립적이다. 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다.
알킬 및 사이클로알킬에 대한 임의적인 치환기는, 비제한적으로, 할로겐, 옥소, CN, NO2, N3, OR', 퍼플루오로-C1-4 알콕시, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 아릴(예컨대, 페닐), 비치환된 헤테로사이클릴, NR'R", SR', SiR'R"R"', OC(O)R', C(O)R', CO2R', CONR'R", OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"'C(O)NR'R", NR"C(O)2R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", NR"'S(O)2NR'R", 아미디노, 구아니딘, (CH2)1-4OR', (CH2) 1-4NR'R", (CH2) 1-4SR', (CH2) 1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', 및 (CH2) 1-4CONR'R", 또는 이의 조합을 비롯한 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수의 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 개수이다. R', R" 및 R"'은, 각각 독립적으로, 예컨대 수소; 비치환된 C1-6 알킬; 비치환된 헤테로알킬; 비치환된 아릴; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 티오알콕시 기, 비치환된 아릴-C1-C4 알킬 기, 및 비치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 나타낸다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환된다. 예를 들어, NR'R"은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 의미를 가진다.
유사하게, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 임의적인 치환기는 다양하다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 치환기는, 비제한적으로, 할로겐, OR', OC(O)R', NR'R", SR', R', CN, NO2, CO2R', CONR'R", C(O)R', OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"C(O)2R', NR'C(O)NR"R"', S(O)R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", N3, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, (CH2)1-4OR', (CH2)1-4NR'R", (CH2)1-4SR', (CH2)1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', (CH2)1-4CONR'R", 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 0 내지 상기 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수의 범위로 선택되고, 이때 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알켄일, C2 -C6 알킨일, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 에터에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 의미를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로원자는 O, N 또는 S를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로원자는 O 또는 N을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너 상에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는, 동일한 화학 구조를 가지나 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는, 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 이루는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 사용되어 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭한다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)가 사용되어 이 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 본원에 도시된 구조에서, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다.
입체 화학이, 특정 배열을 나타내는 진한 쐐기(solid wedge) 또는 점선으로 명시된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 진한 쐐기 또는 점선이 사용되면, 비교 입체 화학이 의도된다. 구조와 이의 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 구조에 따른다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는, 화합물 내의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는, 카복시 보호기를 차단하거나 보호하는, 카복시기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기술 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "포유 동물"은 비제한적으로, 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
"개체", "개인", 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유류이다. 개체, 개인 또는 환자가 본 발명의 화합물을 필요로 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 상태로 또는 적합한 비활성 용매 중에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 환형 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 무용매 상태로 또는 적합한 비활성 용매 중에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨일설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되는 염기와 산 작용기 모두를 함유한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성(예컨대, 극성 용매에서의 용해도) 면에서, 다양한 염 형태와 상이하지만, 본 발명의 목적 면에서 다른 것들은 화합물의 모 형태와 염이 동등하다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구체 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구체"는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 겪는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구체를 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 피부 접착성 패치 저장소에서 전구체를 본 발명의 화합물로 천천히 전환시킬 수 있다.
본 발명의 전구체는 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 결합한 아마이드 또는 에스터를 통해 공유 결합적으로 연결되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로, 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
추가 유형의 전구체도 포함된다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를, 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일기와 같은 기로 전환시켜 전구체로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구체도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카본에이트 전구체, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구체는 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는, 알코올기의 수소 원자를, 예컨대 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알칸오일, 알파-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구체 유도체의 추가 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각을 참고로서 본원에 구체적으로 인용한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 체내에서 특정 화합물 또는 이의 염의 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리하여 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨) 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에 든다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된 동위원소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 동위원소적으로 치환된 잔기의 하나의 비제한적인 예는 하기와 같다:
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용어 "본 발명의 화합물"은, 달리 기재하지 않는 한, 화학식 0의 화합물 및 입체이성질체(예컨대, 회전장애 이성질체), 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 전구체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용매화물, 대사물질, 동위원소 또는 전구체, 또는 이의 조합은 배제된다.
본원에서 사용된 "치료"(또는 이의 유사 표현)는, 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변화시키기 위한 시도의 임상적 개입을 말하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리학적 결과의 경감, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않게 하는 것), 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존률에 비해 연장된 생존률, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질환 또는 장애의 발달을 늦추거나 질환 또는 장애의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 치료가 필요한 환자는, 이미 증상 또는 장애를 가진 환자뿐만 아니라 증상 또는 장애를 갖기 쉬운 환자, 또는 상기 증상 또는 장애를 예방하기 위한 환자들을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 예방은 "치료"의 정의로부터 배제된다.
어구 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료에서, 효능은, 예컨대 시간 대 질환 진행 경과(TTP)를 평가하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 면역 질환의 경우, 치료 효과량은 알레르기성 장애, 자가면역 또는 염증성 증상(예컨대, 건선 또는 염증성 장 질환), 또는 급성 염증성 반응(예컨대, 천식) 증상을 감소하거나 완화하는 데 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 상당히 감소시키는 데 충분한, 본원에 기재된 화학적 물질의 양이다.
용어 "억제하다" 및 "감소시키다" 또는 이들 용어의 임의의 변형은, 바람직한 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 정상 대비 약, 최대 약, 또는 최소 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상, 또는 이로부터 추론가능한 임의의 범위로 활성(예컨대, NIK 활성)의 감소가 존재할 수 있다.
용어 "생물학적이용가능성"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생물학적이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두를 측정함을 나타내는 절대 용어이다.
본원에 사용된 "염증성 증상"은 과도하거나 제어되지 않은 염증성 반응이, 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭한다.
본원에 사용된 "염증"은 해로운 물질 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 분할(격리)하는 역할을 하는, 조직의 손상 또는 붕괴로 인해 유발된 국지화된 보호성 반응을 지칭한다. 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성(chemotaxis)의 유입과 특히 연관된다. 염증은, 병원성 유기체 및 바이러스 감염 및 비감염 수단, 예컨대 트라우마 또는 재관류와 동반하는 심근 경색증 또는 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 반응으로부터 생길 수 있다.
용어 "암"은, 제어되지 않은 세포 성장 또는 증식을 전형적인 특징으로 하는, 포유 동물에서의 생리학적 증상을 지칭하거나 기술하는 것이다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다.
본원에 사용된 "자가면역 질환"은, 조직 손상이, 자신의 체내 구성성분에 대한 호르몬 또는 세포-매개된 반응과 연관된 장애의 임의의 군을 지칭한다.
특히, 본 발명의 하나의 실시양태에 대하여 논의된 임의의 제한 사항이 본 발명의 임의의 다른 실시양태에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 제조하거나 이용하는데 사용될 수 있다.
용어 "또는"의 사용은, 단지 대체물을 지칭하거나 대체물들이 상호 배타적인 것으로 명시하지 않는 한, "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되지만, 개시내용은 단지 대체물 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지한다.
본원 전체에서, 용어 "약"은, 해당 값이, 이러한 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법을 위한 오류의 표준 편차를 포함함을 나타내기 위해 사용된다.
본원에서, "하나" 또는 "하나의"는, 달리 명백히 기재하지 않는 한, 하나 이상을 의미한다. 본원에서, "또 다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.
본원에 사용된 머리말은 단지 조직적인 목적으로만 의도된다.
NIK 억제제
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염을 제공한다:
[화학식 0]
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
Q는 N 또는 C이고, 이때 Q가 N이면, A1과 Q 사이의 결합이 이중 결합이 아니고, Q와 A4 사이의 결합이 이중 결합이 아니며;
A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
A2는 NR2, S 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3-C10 사이클로알킬, -O-C3-C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C1-C6 알킬렌옥시, C3-C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌) 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 사이클로알킬, (C3-C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌))C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1-C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), 이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1-C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 또한 하기 화학식 0a의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로서 정의된다:
[화학식 0a]
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
Q는 N 또는 C이고, 이때 Q가 N인 경우, A1과 Q 사이의 결합은 이중 결합이 아니고, Q와 A4 사이의 결합은 이중 결합이 아니고;
A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
A2는 NR2 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴);
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -O-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌) 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌))C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)(이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 또한 하기 화학식 0-0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로서 정의된다:
[화학식 0-0]
Figure pct00005
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
Q는 C이고;
A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
A2는 NR2 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌) 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴렌))C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)(이때, 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로서 정의된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
A1은 N, S 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1-C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg는 임의적으로, 예컨대 할로겐 또는 옥소로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로서 정의된다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
A1은 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 H, 할로겐 및 C1-C3 알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F 또는 OH로 치환되고;
R2는 H, NH2, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
A5는 CR6 또는 N이고;
A6은 CR6 또는 N이고;
A5 및 A6 중 하나만 N이고;
R4는 C1-C3 알킬이고;
R5는 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬 및 C(O)Rg로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고;
Re는 OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는, 각각의 경우 독립적으로, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로서 정의된다:
[화학식 III]
Figure pct00008
상기 식에서,
고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
A1은 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 C이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1 또는 2개는 N이고;
R1은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, NH2, C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 함께 C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고;
R5는 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A6은 CH, CR6 또는 N이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군, 예컨대 F, Cl, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2, 예컨대 0 또는 1이고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬 및 C(O)Rg로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 OH, CN, 할로겐, C1-C6 알콕시, -O-C1-C6 알킬-페닐, NRaRb, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C(O)Rg, C(O)2Rg, 및 임의적으로 OH, CN, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는, 각각의 경우 독립적으로, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R4는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, 예컨대 화학식 0, 0a, 0-0, I, II, 또는 III의 화합물에서, 잔기
Figure pct00009
는 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
A9는 O, NR11 또는 CR11R12이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8이 함께 =O를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10이 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C8-C10 사이클로알킬을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 4원 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 잔기
Figure pct00011
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
몇몇 실시양태에서, A1 내지 A4 중 하나는 N이다. 몇몇 실시양태에서, A4는 N이다. 몇몇 실시양태에서, A1 내지 A4 중 2개는 N이다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, A1 및 A4는 각각 N이다. 다른 실시양태에서, A3 및 A4는 각각 N이다. 임의의 이러한 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 또는 독립적으로 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R2는 H, NH2, CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R2는 C3-C11 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 하기 환형 기를 형성하며, 이때 각각의 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식들에서, *는 고리 A에 대한 고리 융합 지점을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 비치환된 환형 기를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, Rd는 OH, CN, F, C1-C3 알콕시, -O-C1-C3 알킬-페닐, NRaRb, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C(O)Rg, C(O)2Rg, 및 임의적으로 OH, CN, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 N이고, A4는 N이다.
몇몇 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 하기 잔기를 형성한다:
Figure pct00015
.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C7 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C7 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, 및 -(X1)0-1-C(=Y1)H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내ㅣ 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 치환기로 추가로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 1 내지 3개의 질소 원자, 1개의 산소 원자, 1개의 황 원자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, Q는 C이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 임의의 하나 이상의 하기 화합물로서 정의된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
.
본 발명의 몇몇 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물은 치료법에, 예를 들어 염증성 증상(예를 들면, 루프스, 예컨대 전신 홍반성 루프스, 신외 루프스, 또는 루프스 신염; COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 염증성 증상(예컨대, 루프스, 예컨대 전신 홍반성 루프스, 신외 루프스, 또는 루프스 신염; COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부)의 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 효과량의, 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 증상의 치료 방법이 제공된다. 상기 염증성 증상은 루프스, 예컨대 전신 홍반성 루프스, 신외 루프스, 또는 루프스 신염, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, (a)(i) 팔라듐(0) 촉매 또는 (a)(ii) 구리 촉매 및 (b) 염기의 존재 하에, 스즈키 반응 조건 하에, 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 O의 화합물을 수득하는, 화학식 0의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 A]
Figure pct00033
[화학식 B]
Figure pct00034
[화학식 O]
Figure pct00035
상기 식들에서,
X는 Cl, Br 또는 I이고,
[M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고,
Q, A1 내지 A8, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
당업자는 스즈키 반응 및 이러한 반응에 사용되는 시약에 친숙하다. 예를 들어, 문헌[Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168 (1999)]을 참조한다. 팔라듐 촉매의 비제한적 예는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 Pd(PPh3)2Cl2를 포함한다. 구리 촉매의 비제한적 예는 구리(II) 아세테이트이다. 염기의 비제한적 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 염기로서 구리(II) 아세테이트 및 피리딘이 찬-람(Chan-Lam) 커플링 조건 하에 사용되며, 이 역시 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 인다졸 또는 아자-인다졸에서 탄소-질소 결합은 찬-람 커플링 조건을 사용하여 형성될 수 있다. 다양한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 및 아세토나이트릴이 사용될 수 있다. 반응 온도는 조건에 따라 변하지만, 전형적으로 실온 내지 150℃ 범위이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 표 1의 화합물을 제공한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예 A 내지 R8의 화합물을 제공한다.
NIK 억제제의 합성
본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 방법은 하기 실시예 부분에서 제공된다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 출발 물질과 시약이 하기 반응식에 기술되고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 다수의 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼(Aldrich Chemicals)(위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 상업적 공급원으로부터 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)] 또는 문헌[Beilstein's Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin](바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 입수가능한 추록 포함) 참조).
화학식 0의 화합물 제조 시, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 예시적인 보호기는 본원에 제공되어 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의한 이의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 이의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체들은, 적절한 광학적활성 화합물(예컨대, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher's) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체 이성질체를 분리하고, 상기 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킴으로써(예컨대, 가수분해), 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체(atropisomers)(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한, 키랄 HPLC 컬럼 및 초임계 유체 크로마토그래피를 사용함으로써 분리될 수 있다.
이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는, 광학적으로 활성인 분리제를 사용하고 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; 및 문헌[Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 (1) 키랄 화합물과 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 사용한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서의 직접적인, 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
부분입체 이성질성 염은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과, 산성 작용기를 갖는 비대칭 화합물, 예컨대 카복실산 및 설폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 부분입체 이성질성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산의 첨가는 상기 부분입체 이성질성 염의 형성을 유발시킬 수 있다.
다르게는, 분리될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물을, 비대칭 화합물과 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄　유도반응제, 예컨대 멘틸 유도체를 반응시키고, 이어서 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해시켜, 순수하거나 풍부한 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 염기, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트(문헌[Jacob, J. Org. Chem. (1982)])의 존재 하에서 키랄 에스터, 예를 들면 멘틸 에스터, 예컨대, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하는 단계, 및 2개의 회전장애 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재 하에서 상기 NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 포함한다. 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법(WO 96/15111)에 의해, 회전장애 이성질체성 화합물의 안정한 부분입체 이성질체가 정상- 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리된다. 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로파토그래피(문헌[Chiral Liquid Chromatography, W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; 및 문헌[Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)])에 의해 분리될 수 있다. 풍부하거나 순수한 거울상 이성질체는 비대칭의 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원이색성에 의해 구별될 수 있다. 키랄 중심 및 거울상 이성질체의 절대적인 입체화학은 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 합성을 위한 중간체의 위치 이성질체, 예컨대 E 및 Z 형태는, 특징분석 방법 예컨대 NMR 및 분석 HPLC에 의해 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우, 상기 E 및 Z 이성질체는 예컨대 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명이 고려하는 화합물은 NIK 키나아제 억제제이고, 이는 일부 질환, 예컨대 암 또는 염증성 증상에 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 0의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서의 NF-kB 신호 활성을 억제, 예컨대 NIK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 0의 화합물 및 화학식 0의 화합물을 포함한 조성물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려 사항에 지배를 받고, 바람직하지 않은 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 바람직하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, NIK 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양보다 적은 양일 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위, 예컨대 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 일일 복용량은 단일 일일 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 복용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 0의 화합물을 포함하는 조성물은 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 가리움제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충 용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충 용액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 대응 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에 의해 제조된 마이크로캡슐에 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 0의 화합물)을 가둘 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 화합물의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 0의 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에 상술된 투여 경로와 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 알려져 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은, 활성 성분을, 액체 담체, 희석제 또는 부형제; 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제; 또는 이들 모두와 균일 및 친밀 회합되게 하고, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))를 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용량을 제공하고, 환자에게 처방된 복용법에 따르게 할 수 있다.
하나의 예에서, 화학식 0의 화합물은 주위 온도에서 적합한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 전형적으로 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 0의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충 용액 내에 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제형은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적합하고 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제를 비코팅하거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 투여 형태에 적합한 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg, 또는 이로부터 유도가능한 임의의 범위의 본 발명의 화합물과 약 5 내지 30 mg의 무수 락토오스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 먼저, 분말화된 성분을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압착시킬 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 화합물, 예컨대 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 용액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제, 예컨대 염, 예를 들면 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알코올, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만 포함할 수 있는 경우, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제형은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 순한 고정유가 이용될 수 있고, 그 예는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 서방형 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고, 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 쉽게 측정가능한 투여량을 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 의도된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 항산화제, 완충 용액, 세균발육정지제, 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 가향(flavored) 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 투여량 또는 1일 단위 분할-투여량, 또는 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
증상 및 치료 방법
화학식 0의 화합물은 NIK의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물이 포유 동물, 예컨대 인간 환자에의 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 환자에게 NIK의 억제가 치료 효과적이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 바람직하지 않은 NF-kB 신호, 예컨대 NIK의 과활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 시험관 내 분석 설정에서 상기 화학식 0의 화합물을 NIK와 접촉시켜 NIK의 활성을 억제하는 데 사용된다. 예컨대, 화학식 0의 화합물이 시험관 내 분석 설정에서 대조 화합물로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 사용되어, 예컨대 세포 증식 분석에서 세포를 화학식 0의 화합물에 도입하여 NF-kB의 바람직하지 않은 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 바람직하지 않은 NF-kB 신호(예컨대, 암, 염증성 질환 등)와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 본 발명의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 장애는 암, 염증성 증상, 자가면역 질환 및 수술 후 유도된 증식(예컨대, 관절염, 이식편 거부 반응, 염증성 장 질환, 혈관 성형술 후 유도된 세포 증식 등)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 포유 동물(예컨대, 인간 환자)을 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 처리하며, 이때 본 발명의 화합물은 NF-kB 신호를 억제하는, 예컨대 비제한적으로, NIK를 억제하는 양으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 0의 화합물로 치료될 수 있는 암은, 폐암(기관지유래 암종(비-소세포 폐암); 위장관-직장암, 직장암 및 결장암; 비뇨생식관-신장암(유두상 신세포 암종); 및 피부-머리 및 목 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은, 머리 및 목 편평 세포 암종, 조직구 림프종, 폐 선암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 유두상 신세포 암종, 간암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 교아 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은, 조직구 림프종, 폐 선암종, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 교아 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 0의 화합물은, 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종의 치료를 위한, 화학식 0의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 화학식 0의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 염증성 질환 및 증상, 예컨대 비제한적으로, 루프스(예컨대, 전신 홍반성 루프스, 신외 루프스 및 루프스 신염), 천식, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 위염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 이식 거부, 심근 경색, 알츠하이머병, 유형 II 당뇨병, 염증성 장 질환, 및 동맥 경화의 치료에 유용하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 염증성 증상의 치료를 위한 화학식 0의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 염증성 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 0의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 염증성 증상의 치료를 위한 화학식 0의 화합물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 화학식 0의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 화학식 0의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 루프스(예컨대, 전신 홍반성 루프스, 신외 루프스 및 루프스 신염), COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 증상의 치료 방법을 제공한다.
병용
화학식 0의 화합물을 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항염증제와 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예컨대 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는, 항염증 화합물 또는 항암 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 약학적 병용 제형의 제 2 화합물 또는 복용 요법은 바람직하게는 본 발명의 화합물에 상호 보완적 활성을 가지므로, 이들은 서로 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물과 함께 또는 분리되어 투여될 수 있으며, 분리해서 투여되는 경우, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간 상 가깝거나 시간 상 떨어져 있을 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 0의 화합물 또는 이의 하위 화학식이 약학적 병용 제형, 또는 병용 치료법으로서 항염증성 또는 항암 특성을 갖거나 염증, 면역반응 장애 또는 과증식성 장애(예컨대, 암)를 치료하는 데 유용한 제 2 치료 화합물을 포함한 복용 요법과 조합된다. 제 2 치료제는 NSAID(비스테로이드성 항염증성 약물) 또는 다른 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 병용으로 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화합물, 조성물 및 본 발명의 방법을 제조하고, 사용하기 위해 당업자에게 지침을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태에 기재된 바와 같이, 당업자는 다양한 변화 및 개질이 본 발명의 진의와 범주로부터 벗어남 없이 실행될 수 있음을 알 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은, 당업자의 명백한 개질에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 하기 도시되는 반응식 A 내지 AAA에 따라 합성될 수 있고, 이때 R, R', R", R1 및 R2는 각각의 경우 독립적으로, 일반적으로 비-개입 치환기(달리 기재되지 않는 한, 특정한 치환기는 반응식의 기술에서 명시됨)를 나타내고; 부호 "Ar"은 각각의 경우, 독립적으로 방향족 기를 나타내고; 부호 "Het"는 각각의 경우, 독립적으로 헤테로아릴 기를 나타내고; 부호 "X"는 각각의 경우, 독립적으로 임의의 할로겐을 나타낸다(달리 기재하지 않는 한, 특정 할로겐은 반응식의 기술에서 명시됨).
일반 절차 A: SNAr
Figure pct00070
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL/mmol) 중의 질소-함유 핵산(1 당량) 및 세슘 카보네이트(3.0 당량)의 용액에 2-할로헤테로사이클(1.1 당량)을 가했다. 이 반응물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 생성물이 카복실산을 함유하는 경우 10% 수성 HCl 용액으로 pH 1로 산성화시키거나, 중성인 경우 물로 희석하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질 물질을 후속적인 반응에 바로 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 절차 B: 헤테로환형 카복실산으로부터의 아마이드 합성
Figure pct00071
방향족 또는 비-방향족 헤테로환형 산(1 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 칭량하고, 바이알로 옮겨서 여기에 DMF 및 DIPEA(3 내지 5 당량)를 연속적으로 가했다. 짧은 시간 후 상기 아민(HNRR)을 자유 염기 또는 HCl 염으로서 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 실온에서 또는 50℃에서 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 전환을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 시, 반응물을 냉각하고, 물의 첨가를 통해 조 생성물을 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나, 포화된 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 크로마토그래피로 마쇄하거나 정제하여, 상기 아마이드를 수득하였다.
일반 절차 C: 찬-람(Chan-Lam) 교차-커플링
Figure pct00072
작은 바이알 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL/mmol) 및 피리딘(3.0 당량) 중의 질소-함유 친핵체(1 당량), 아릴보론산(1.5 당량), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.3 당량)를 가했다. 이 반응물을 산소 기체 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 절차 D: 나이트릴의 1차 아마이드로의 가수분해
Figure pct00073
에탄올(0.8 mL/mmol) 및 물(0.04 mL/mmol) 중의 아릴 나이트릴(1 당량)의 용액에 하이드라이도(다이메틸포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피니토 -kp)]플래티늄(II)(0.05 당량)을 가했다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 공기 하에 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질 물질을 후속적인 반응에 직접 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
아릴-할라이드(ArX)의 말단 알킨 교차-커플링에 대한 일반 절차:
Figure pct00074
일반 절차 E: 아릴 할라이드를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, 아세토나이트릴(3mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3mL/mmol) 중에 취하였다. 이 용액을 질소로 탈기시키고, 요오드화 구리(I)(0.05 당량) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.1 당량)를 가했다. 이어서, DMF(3mL/mmol)를 가한 후, 알킨(2 내지 3 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 3 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 완료 시, 반응물을 냉각하고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나, 포화된 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 정제용으로 제공했다.
일반 절차 F: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)(1 당량), 요오드화 구리(I)(0.06 당량), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.2 당량) 및 다이클로로비스(페닐 시아나이드)팔라듐(0.1 당량)을 칭량하고, 마이크로파 용기에 옮겼다. DMSO(3 mL/mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 탈기하고, 여기에 다이이소프로필아민(3 당량) 중의 알킨(3 당량) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 동일하였다.
일반 절차 G: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, DMSO 또는 DMF(3 mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3 mL/mmol)에 가했다. 이 용액을 질소로 탈기하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.2당량) 및 알킨(2 내지 3당량)을 가했다("구리-부재(free)" 조건). 반응 혼합물을 2 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 동일하였다.
일반 절차 H: 나트륨 메톡사이드/폼아마이드를 사용하는 에스터에서 아마이드로의 전환
Figure pct00075
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 헤테로환형 에스터의 용액에 폼아마이드(10 당량)를 가하고, 나트륨 메톡사이드(3 당량)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 교반하거나, 40℃에서 가열하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 조질 반응 물질을 포화된 암모늄 클로라이드를 가하여 마쇄하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄으로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반 절차 I: 다이옥산 중의 암모늄 하이드록사이드를 사용하는 에스터에서 아마이드로의 전환
Figure pct00076
다이옥산(10mL/mmol) 중의 헤테로환형 에스터의 용액에 물(50 당량, 14 mmol) 중의 암모늄 하이드록사이드(25 질량%)를 가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반 절차 J: 에스터 비누화
Figure pct00077
1:1의 테트라하이드로퓨란/물 중의 헤테로환형 에스터의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3 내지 10 당량)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 교반하거나 50℃에서 가열하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 테트라하이드로퓨란을 이어서 증발시키고, 생성물이 석출되고 단리되는 경우 수성 조질 반응 혼합물의 pH를 3으로 조절하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반 절차 K: 케톤/알데히드 환원
Figure pct00078
메탄올 중의 헤테로환형 케톤/알데하이드의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 3 당량)를 가했다. 거품발생이 가라앉을 때까지 반응물을 0℃ 또는 실온에서 교반하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 유기 층의 건조 시, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드로 추출하고, 여과하고, 증발시켜서 조질 헤테로환형 알코올 중간체를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반 절차 L: 플루오르화
Figure pct00079
다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 알코올, 알데히드 또는 케톤의 용액에 4 당량의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(디옥소-플루오르)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 교반하거나 45℃로 가열하고, LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조질 중간체를 물의 첨가를 통해 마쇄하고, 이를 추가의 정제 없이 후속적인 반응에 사용하였다.
일반 절차 M: 보론산 또는 보론산 에스터의 아릴 할라이드와의 스즈키 커플링
Figure pct00080
아릴 할라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐(II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 보론산 또는 피나콜 에스터(1.2 당량)를 마이크로파 용기 또는 밀폐된 튜브 내로 칭량하였다. 아세토나이트릴(3mL/mmol) 및 나트륨 카보네이트의 1M 수성 용액(3 당량)을 가했다. 용기의 마개를 막고, 3 내지 18시간 동안 100℃에서 열적으로 가열하였다. 완료 시, 반응물을 냉각하고, 조 생성물을 물의 첨가 및 여과에 의한 수집으로 마쇄하거나 포화된 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 상기 조 생성물을이 중간체인 경우, 대부분의 경우 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동하거나, 다르게는, 최종 생성물인 경우 역상 HPLC 정제로 처리하였다.
일반 절차 N: 아릴알데히드의 환원성 아민화
Figure pct00081
바이알에 DMF 중의 10% 아세트산(6mL/mmol) 중의 아릴 알데히드(1 당량)에 분자체(1 중량% 당량), 아민(HNR1R2, 4 당량), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 당량)를 가했다. 이 반응물을 45℃ 또는 실온에서 가열하고, 교반하였다. 완료 시, 반응물을 DCM 및 포화된 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 조 생성물로 농축하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반 절차 O: 아릴 요오다이드의 카보닐화성 메탄올분해
Figure pct00082
TEA(3mL/mmol), DMF(3mL/mmol) 및 MeOH(3mL/mmol) 중의 아릴 요오다이드의 질소-퍼지된 용액에 팔라듐(II)아세테이트(0.03 당량) 및 잔트포스(0.06 당량)를 가했다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 기체로 플러싱하고, 이어서 부착된 CO 풍선으로 밀봉하고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각하고, 조 생성물을 마쇄하고, 물의 첨가를 통해 여과에 의해 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반 절차 P: HMDS를 사용한 카보닐화성 아민화
Figure pct00083
DMF(170 당량) 중의 일반 아릴 요오다이드(Ar-I)의 질소-탈기된 용액에 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 헥사메틸다이실라잔(6 당량)을 가했다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 기체로 플러싱하고, 이어서 부착된 CO 풍선으로 밀봉하고, 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각하고, 조 생성물을 마쇄하고, 물의 첨가를 통해 여과에 의해 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반 절차 S: 메탄올 중의 암모니아를 사용한 에스터에서 아마이드로의 전환
Figure pct00084
메탄올 중의 에스터(1 당량)의 교반된 용액을 메탄올 중의 포화된 암모니아(20 당량 초과)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하거나, 40℃로 가열하고, 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하였다.
일반 절차 T: HCl에 의한 SEM 탈보호
Figure pct00085
SEM-보호된 아민 또는 알코올 및 다이옥산 중의 4.0 M 염산(17.0 당량)을 에탄올(4.0 mL/mmol) 중에 합치고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 시료를 진공 하에 농축하고, 후속 반응들에 직접 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
아릴트라이플루오로보레이트를 사용한 스즈키 커플링에 대한 일반 절차:
Figure pct00086
일반 절차 U: 에탄올 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 함유하는 튜브를 질소로 퍼지한 후, Pd(OAc)2(0.06 당량), RuPhos(0.12 당량), 및 탄산 나트륨(2 당량)을 가했다. 이 튜브를, 일회용 테플론(Teflon) 격막으로 라이닝된 캡으로 밀봉하고, 85℃에서 12 내지 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 HPLC 정제로 직접 처리하거나, 다이클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드의 용액으로 추출한 후, 건조시키고, 증발시키고, 역상 정제 처리하거나, 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
일반 절차 V: 20% 수성 다이옥산(0.28 M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 탈기한 후, 탄산 세슘(3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 후처리는 일반 절차 U와 동일하였다.
일반 절차 W: 아세토나이트릴(0.25M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 탈기한 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량), 및 1M 탄산 나트륨(2 당량)과 1M 칼륨 아세테이트(2 당량)의 1:1 혼합물을 가했다. 5 mL 바이오태지(biotage) 초음파 튜브 내에서 반응을 수행하고, 140℃에서 20 내지 40분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 후처리는 일반 절차 U와 동일하였다.
일반 절차 X: SEM-보호된 테트라하이드로인다졸의 합성
Figure pct00087
단계 1: THF(4.6 mL/mmol) 중의 다이이소프로필아민(1.7 당량)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 이어서 헥산(1.6 M, 1.5 당량) 중의 n-부틸 리튬의 용액을 적가했다. 5분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 캐뉼라를 통해 THF(4.6 mL/mmol) 중의 에틸 다이아조아세테이트(1.6 당량) 및 사이클로알킬케톤(1.0 당량)의 -78℃ 용액에 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4Cl(수성)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(2회). 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(CombiFlash)(헵탄:EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 2: 피리딘(4.6 mL/mmol) 중의 이전 단계로부터의 생성물(1.0 당량)의 용액에 POCl3(4.35 당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 농축한 후, 이 혼합물을 얼음에 붓고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(3회). 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 옥탄(2.1 mL/mmol)으로 희석하고, 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 진공 중에서 농축한 후, 콤비플래시(헵탄:EtOAc)으로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: THF(20 mL/mmol) 중의 이전 단계로부터의 생성물(1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 수소화 나트륨(60%, 3.0 당량)을 가했다. 1시간 동안 교반한 후, SEMCl(1.2 당량)을 가하고, 이 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 0℃에서 물을 가하여 과량의 수소화물을 켄칭한 후, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3회), 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(헵탄:EtOAc)으로 정제하여, 생성물을 함유하는 목적 에스터를 수득하였다. 이 에스터를 THF(5.4 mL/mmol)로 희석하고, 아세토나이트릴(5.4 mL/mmol) 및 물(5.4 mL/mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(7.0 당량)을 가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl(수성)로 pH 3으로 산성화시키고, Et2O(1회) 및 10% MeOH/CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여, 직접 사용하기에 충분한 순도의 목적하는 카복실산을 수득하였다.
일반 절차 Y: SEM-보호된 테트라하이드로인다졸의 대안적 합성
Figure pct00088
단계 1: EtOH(0.5 mL/mmol) 중의 사이클로알킬 케톤(1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 나트륨 에톡사이드(EtOH 중의 21 중량% 용액, 1.1 당량)를 가했다. 이 혼합물에 다이에틸 옥실레이트(1.0 당량)를 가하고, 이 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 진공 중에서 농축하여, 직접 사용하기에 충분한 순도의 목적 생성물을 수득하였다(수율은 정량적인 것으로 간주함).
단계 2: 빙초산(0.5 mL/mmol) 중의 이전 단계로부터의 생성물(1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 히드라진 수화물(1.1 당량)을 가했다. 실온으로 가온한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3(수성)로 희석하고, 10% MeOH/CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(헵탄:EtOAc)로 정제하여, 목적하는 테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 일반 절차 X의 단계 3과 유사하게 수행됨.
일반 절차 Z: 2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온에서 메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00089
물 중의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온(1 당량) 및 수산화 나트륨(1.1 당량)의 용액을 25℃에서 5 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 중의 아질산 나트륨(1.1 당량)의 용액 및 진한 황산(2 당량)을 0 내지 10℃에서 교반 하에 적가했다. 5 내지 30분 후, 진한 염산(15 내지 30 당량) 중의 SnCl2(2.5 당량)의 용액을 천천히 가했다. 25℃에서 1 내지 5시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 황산(0.5 내지 1 당량)을 가하고, 이 용액을 밤새도록 가열 환류시켰다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 에스터를 수득하였으며, 이는 추가의 정제, 예컨대 새로운 크로마토그래피가 필요할 수 있다.
3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00090
100 L의 통에 물(25 L) 중의 4-아미노-2-하이드록시부탄산(5 kg, 41.97 mol, 1.00 당량)의 용액 및 탄산 칼륨(16.6 kg, 3.00 당량)의 용액을 넣고, 교반 하에 0 내지 10℃에서 다이옥산(16 L) 중의 Boc2O(10.08 kg, 1.10 당량)의 용액을 적가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 2x7 L의 에터로 세척하여, 남아있는 Boc2O를 제거하였다. 6N 염산으로 수성 층의 pH 값을 4 내지 5로 조절하고, 생성 용액을 4x10 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 진공 하에 농축하여, 9.1 kg(99%)의 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시부탄산 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 218 (M-1)
Figure pct00091
100 L의 통에 메탄올(90 L) 중의 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-2-하이드록시부탄산(9.11 kg, 41.55 mol, 1.00 당량), EDCI(11.9 kg, 1.50 당량) 및 HOBT(8.43 kg, 1.50 당량)의 용액을 넣고, 교반 하에 0 내지 10℃에서 DIEA(10.6 kg, 2.00 당량)를 적가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여, MeOH를 제거하였다. 잔사를 45 L의 EA에 용해시켰다. 생성 혼합물을 3x30 L의 H2O로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여, 6.885 kg(71%)의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-2-하이드록시부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 234 (M+1); 134 (M-100+1)
Figure pct00092
100 L의 통에 다이클로로메탄(50 L) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-2-하이드록시부타노에이트(6.885 kg, 29.52 mol, 1.00 당량) 및 이미다졸(4.02 kg, 2.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 교반 하에 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(10 L) 중의 TBDMSCl(8.85 kg, 2.00 당량)의 용액을 적가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트: 석유 에터(1:50)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 8.8 kg(86%)의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 348 (M+1); 248 (M-100+1)
Figure pct00093
퍼지되고 질소의 비활성 대기로 유지되는 10 L의 4구 환저 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(5 L) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]부타노에이트(1.1 kg, 3.17 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 0 내지 10℃에서 수소화 나트륨(250 g, 2.00 당량, 60%)을 분획들로 나누어 가하고, 이어서 0 내지 10℃에서 MeI(4.5 kg, 10.00 당량)를 적가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 20 L의 H2O로 희석하고, 3x10 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 5개의 배취들이 함께 존재하였다. 생성물을 합쳐, 8 kg(조질)의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 362(M+1); 262(M-100+1)
Figure pct00094
100 L의 통에 테트라하이드로퓨란(30 L) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]부타노에이트(8 kg, 22.13 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 교반 하에 0 내지 10℃에서 테트라하이드로퓨란(10 L) 중의 TBAF(6 kg, 1.40 당량)의 용액을 적가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 40 L의 H2O로 희석하고, 3x25 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트: 석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 3.053 kg의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-하이드록시부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 248 (M+1); 148 (M-100+1)
Figure pct00095
100 L의 통에 다이클로로메탄(40 L) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-하이드록시부타노에이트(3.053 kg, 12.35 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 0 내지 10℃에서 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(7.33 kg, 1.40 당량)을 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 40 L의 포화된 NaHCO3로 희석하였다. 유기 층을 2x40 L의 포화된NaHCO3로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트: 석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 2.435 kg(80%)의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-옥소부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 246(M+1); 146(M-100+1)
Figure pct00096
퍼지되고 질소의 비활성 대기로 유지되는 10 L의 4구 환저 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(5 L) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-옥소부타노에이트(120 g, 489.25 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 교반 하에 -70℃에서 에틴일마그네슘 브로마이드/THF(1 L, 1.03 당량)를 적가했다. 생성 용액을 -70℃에서 10분 동안 교반하고, 5 L의 포화된수성 NH4Cl을 가하여 켄칭하고, 3x5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트: 석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이 반응을 16번 수행하였다. 생성물을 합쳐, 1.563 kg(74%)의 메틸 2-(2-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]에틸)-2-하이드록시부트-3-인오에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 272 (M+1); 172 (M-100+1)
Figure pct00097
100 L의 통에, 다이클로로메탄(20 L) 중의 메틸 2-(2-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]에틸)-2-하이드록시부트-3-인오에이트(1.563 kg, 5.76 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 교반 하에 트라이플루오로아세트산(3 L)을 적가했다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, TFA를 제거하고, 잔사를 20L의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액에, 교반 하에 0 내지 5℃에서 TEA(5.83 kg, 10.00 당량)를 적가했다. 생성 용액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 및 20 내지 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트: 석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 220 g(27%)의 3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다. 거울상 이성질체들을 키랄 분취용 SFC로 분리하였다. 라세미체(502 g)를 하기 조건 하에 분취용 SFC(분취용 SFC 350)로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩(CHIRALPAK) IC SFC, 5x25cm, 5mm; 이동 상, CO2(65%), IPA(0.2%DEA)(35%); 검출기, UV 220nm. 그 결과, 172.3 g(28.4%)의 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 140 (M+1)
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00098
단계 1: THF(50 mL) 중의 다이이소프로필아민(2.6 mL, 18.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 이어서 헥산(1.6 M, 10.0 mL, 16.20 mmol) 중의 n-부틸 리튬의 용액을 적가했다. 5분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 캐뉼라를 통해 에틸 다이아조아세테이트(1.83 mL, 17.3 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-온(1.08 g, 10.8 mmol; 상업용)의 THF(50 mL) 중의 -78℃ 용액에 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4Cl(수성)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(2회). 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(100:0 내지 60:40 헵탄:EtOAc)로 정제하여, 2.3 g(10.8 mmol)의 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트를 수득하였다.
단계 2: 피리딘(50 mL) 중의 에틸 2-다이아조-2-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트(2.3 g, 10.8 mmol)의 용액에 POCl3(4.4 mL 47 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 농축한 후, 이 혼합물을 얼음에 붓고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(3회). 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 옥탄(23 mL)으로 희석하고, 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 진공 중에서 농축한 후, 콤비플래시(100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여, 1.09 g(5.56 mmol)의 에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: THF(110 mL) 중의 에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(1.09 g, 5.56 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 수소화 나트륨(60%, 667 mg, 16.7 mmol)을 가했다. 1시간 동안 교반한 후, SEMCl(1.18 mL, 6.67 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 0℃에서 물을 가하여 과량의 수소화물을 켄칭하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고(3회), 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g; 100:0 내지 70:30 헵탄:EtOAc)로 정제하여, 1.58 g(4.84 mmol)의 에틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. 이 에스터를 THF(30 mL), 아세토나이트릴(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석하고, 수산화 리튬 일수화물(1.64 g, 38.7 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl(수성)로 pH 3으로 산성화시키고, Et2O(1회) 및 10% MeOH/CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하여, 직접 사용하기에 충분한 순도의 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산을 수득하였다(1.44 g, 4.84 mmol).
5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00099
단계 1: EtOH(7 mL) 중의 4,4-다이메틸사이클로헥산온(2.00 g, 15.8 mmol; 상업용)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 나트륨 에톡사이드(EtOH 중의 21 중량% 용액, 6.51 mL, 17.4 mmol)를 가했다. 이 혼합물에 다이에틸 옥실레이트(2.2 mL, 15.8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 진공 중에서 농축하여, 직접 사용하기에 충분한 순도의 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소-사이클로헥실)-2-옥소-아세테이트를 수득하였다(수율은 정량적인 것으로 간주함).
단계 2: 빙초산(7 mL) 중의 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소-사이클로헥실)-2-옥소-아세테이트(3.6 g, 미정제됨)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 히드라진 수화물(1.33 mL, 17.4 mmol)을 가했다. 실온으로 가온한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3(수성)로 희석하고, 10% MeOH/CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g; 100:0 내지 60:40 헵탄:EtOAc)로 정제하여, 1.76 g(7.92 mmol)의 에틸 5,5-다이메틸-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산(실시예 1)의 단계 3과 유사한 방식으로 수행하되, 에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 에틸 5,5-다이메틸-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실레이트로 대체하였다.
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산 6,6-다이옥사이드의 합성
Figure pct00100
일반 절차 X와 유사한 방식으로 제조하되, 다이하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온 1,1-다이옥사이드(상업용)를 대체하였다.
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00101
일반 절차 Y와 유사한 방식으로 제조하되, 4,4-다이메틸사이클로헥산온을 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404] 참조)으로 대체하고, 단계 3은 수행하지 않았다.
에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00102
일반 절차 X와 유사한 방식으로 제조하되, 테트라하이드로피란-4-온을 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온(문헌[J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404] 참조)으로 대체하고, 단계 3은 수행하지 않았다.
에틸 6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00103
일반 절차 X와 유사한 방식으로 제조하되, 테트라하이드로피란-4-온을 4-하이드록시사이클로헥산온(상업용)으로 대체하고, 단계 3은 수행하지 않았다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00104
일반 절차 A와 유사하게, N,N-다이메틸폼아마이드(0.60 mL) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(50 mg, 0.30 mmol) 및 탄산 세슘(3.0 당량, 294 mg, 0.902 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-요오도-피리딘(1.1 당량, 73.8 mg, 0.331 mmol)을 가했다. 이 반응물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 10% 수성 HCl 용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00105
일반 절차 B와 유사하게, 테트라하이드로퓨란(1.23 mL) 중의 1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(70 mg, 0.190 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드(6.0 당량, 61.2 mg, 1.138 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(6.0 당량, 0.20 mL, 1.138 mmol) 및 이어서 HATU(2.0 당량, 145.6 mg, 0.379 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨의 용액을 가하고, 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리사이클(Silicycle) HP, 다이클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올), 연황색 고체를 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00106
일반 절차 C와 유사하게, 소형 바이알에 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴(45 mg, 0.312 mmol), (3-브로모페닐)보론산(1.5 당량, 94.0 mg, 0.468 mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(0.62 mL) 중의 구리(II) 아세테이트 일수화물(0.3 당량, 19.7 mg, 0.093 mmol) 및 피리딘(3.0 당량, 0.076 mL, 0.936 mmol)을 가했다. 이 반응물을 산소 대기 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5 내지 80% iPrOAc), 40 mg(43% 수율)의 연황색 고체를 수득하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00107
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00108
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(60% 수율).
1-(3-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00109
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00110
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00111
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(43% 수율).
1-(4-요오도-2-피리딜)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00112
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물뿐만 아니라 약간의 남아있는 에스터도 수득하였다. 물(1.0 M) 중의 수산화 리튬(1.0 당량)을 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여, 목적하는 산으로의 완전한 전환을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00113
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(28% 수율).
1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00114
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물뿐만 아니라 약간의 남아있는 에스터도 수득하였다. 물(1.0 M) 중의 수산화 리튬(1.0 당량)을 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여, 목적하는 산으로의 완전한 전환을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00115
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(71% 수율).
1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00116
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물뿐만 아니라 약간의 남아있는 에스터도 수득하였다. 물(1 M) 중의 수산화 리튬(1.0 당량)을 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여, 목적하는 산으로의 완전한 전환을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00117
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(50% 수율).
6-하이드록시-1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00118
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물뿐만 아니라 약간의 남아있는 에스터도 수득하였다. 물(1 M) 중의 수산화 리튬(1.0 당량)을 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여, 목적하는 산으로의 완전한 전환을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
6-하이드록시-1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00119
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 6-하이드록시-1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(78% 수율).
5,5-다이메틸-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00120
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 5,5-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산(200 mg, 0.616 mmol) 및 다이옥산 중의 4.0 M 염산(17.0 당량, 10.5 mmol, 2.6 mL)을 에탄올(2.5 mL) 중에 합치고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 시료를 진공 하에 농축하고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-5,5-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00121
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5,5-다이메틸-1,4,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-5,5-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00122
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5,5-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산을 2-메틸테트라하이드로퓨란 중의 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 149 mg의 표제 화합물을 수득하였다(61% 수율).
6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00123
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00124
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 308 mg의 표제 화합물을 수득하였다(63% 수율).
5-브로모-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00125
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
5-브로모-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00126
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 167 mg의 표제 화합물을 수득하였다(30% 수율).
1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메톡시-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00127
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메톡시-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00128
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메톡시-인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율).
5-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00129
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
5-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00130
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 500 mg의 표제 화합물을 수득하였다(99% 수율).
1-(3-브로모페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00131
일반 절차 C와 유사하게, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴을 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(3-브로모페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00132
일반 절차 D와 유사하게, 에탄올(0.3 mL) 및 물(0.14 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(104 mg, 0.349 mmol)의 용액에 하이드라이도(다이메틸아포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피나이토-kp)]백금(II)(0.05 당량, 7.5 mg, 0.017 mmol)을 가했다. 이 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 느린 전환을 나타냈다. 메탄올(0.2 mL)을 가하고, 이 반응물을 이 온도에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(5-브로모-3-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00133
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 3-브로모-5-플루오로-피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(5-브로모-3-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00134
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(5-브로모-3-피리딜)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 2-(2-플루오로-3-피리딜)-2-옥소-아세테이트의 합성
Figure pct00135
테트라하이드로퓨란(13.4 mL) 중의 2-플루오로피리딘(0.44 mL, 500 mg, 5.150 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 -78℃에서 THF/헵탄/에틸벤젠(1.2 당량, 3.1 mL, 6.180 mmol) 중의 리튬 다이이소프로필아마이드(2.0 mol/L)의 용액을 가했다. 이 반응물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 다이에틸 옥살레이트(1.2 당량, 0.84 mL, 6.180 mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, iPrOAc로 3회 추출하였다. 유기물들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00136
1-메틸-2-피롤리딘온(0.44 mL) 중의 에틸 2-(2-플루오로-3-피리딜)-2-옥소-아세테이트(43 mg, 0.218 mmol)의 용액에 3-브로모페닐히드라진 염산염(1.0 당량, 48.7 mg, 0.218 mmol)을 가했다. 이 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 120℃로 가열하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기물들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 황색 오일을 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00137
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, N,N-다이메틸폼아마이드(1.1 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(75 mg, 0.217 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 폼아마이드(10.0 당량, 0.086 mL, 2.166 mmol)를 가하고, 이어서 나트륨 메톡사이드(3.0 당량, 0.15 mL, 0.649 mmol)를 적가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 수성 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00138
비활성 대기 하에 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200 mg, 1.010 mmol), 아연 시아나이드(1.0 당량, 121.0 mg, 1.010 mmol), 트리스다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(0.04 당량, 38.1 mg, 0.040 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.08 당량, 46.6 mg, 0.081 mmol) 및 아연(0.24 당량, 15.8 mg, 0.242 mmol)의 용액에, 탈기된 N,N-다이메틸아세트아마이드(5.0 mL)를 용해시켰다. 이 반응물을 5시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 수성 포화된 중탄산 나트륨으로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기물들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 다이에틸 에터 중에서 석출시켜, 93 mg의 표제 화합물을 수득하였다(64%).
1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00139
일반 절차 C와 유사하게, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴을 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다(43%).
1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00140
일반 절차 D와 유사하게, 에탄올(0.11 mL) 및 물(0.05 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카보나이트릴(40 mg, 0.134 mmol)의 용액에 하이드라이도(다이메틸아포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피나이토-kp)]백금(II)(0.05 당량, 2.9 mg, 0.007 mmol)을 가했다. 이 반응물을 공기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 6,6-다이옥소-1,4,5,7-테트라하이드로티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00141
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 6,6-다이옥소-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산을 염산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 47.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다(77%).
에틸 2-(3-브로모페닐)-6,6-다이옥소-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00142
일반 절차 C와 유사하게, 에틸 6,6-다이옥소-1,4,5,7-테트라하이드로티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 위치 이성질체들의 혼합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다(2번째 피크를 용리함, 16% 수율).
1-(3-브로모페닐)-6,6-다이옥소-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00143
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6,6-다이옥소-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00144
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실산을 염산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 86 mg의 표제 화합물을 수득하였다(90%).
에틸 1-(3-브로모페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00145
일반 절차 C와 유사하게, 에틸 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 위치 이성질체들의 혼합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 22.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다(2번재 피크를 용리함, 15% 수율).
1-(3-브로모페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00146
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00147
에탄올(4.8 mL) 중의 1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실산(200 mg, 1.189 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4.0 M 염산(12.0 당량, 14.273 mmol, 4.0 mol/L)을 가했다. 이 반응물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
에틸 1-(3-브로모페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00148
일반 절차 C와 유사하게, 에틸 1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 위치 이성질체들의 혼합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 79 mg의 표제 화합물을 수득하였다(2번째 피크, 19% 수율).
1-(3-브로모페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00149
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 1-(3-브로모-5-모폴리노-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00150
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모-5-모폴리노-페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 171 mg의 표제 화합물을 수득하였다(73% 수율).
1-(3-브로모-5-모폴리노-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00151
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-모폴리노-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00152
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 838 mg의 표제 화합물을 수득하였다(50% 수율).
5-브로모-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
Figure pct00153
N,N-다이메틸폼아마이드(25.2 mL) 중의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1000 mg, 5.05 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(3.0 당량, 859 mg, 15.1 mmol) 및 이어서 요오드(1.8 당량, 2310 mg, 9.09 mmol)를 가했다. 이 반응물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 어두운 색이 사라질 때까지 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 이 용액을 물로 희석하고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
2-[(5-브로모-3-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란의 합성
Figure pct00154
0℃로 냉각된 N,N-다이메틸폼아마이드(10.1 mL) 중의 5-브로모-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1640 mg, 5.05 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 1.33 당량, 269 mg, 6.73 mmol)을 천천히 가하고, 이 반응물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.33 당량, 1.19 mL, 6.73 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 이 용액을 iPrOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-30% iPrOAc), 1.0123 g의 연황색 고체를 수득하였다(44%).
1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00155
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 1-(3-브로모-5-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00156
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모-5-메톡시-페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 153.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다(75% 수율).
1-(3-브로모-5-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00157
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
2-(3-브로모-5-메틸설폰일-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 합성
Figure pct00158
비활성 대기 하에, 1-브로모-3-메틸설폰일-벤젠(300 mg, 1.276 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(0.878 당량, 287.4 mg), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-mu-메톡시이이리듐(I)(0.005 당량, 4.2 mg) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(0.0105 당량, 3.6 mg)을 탈기된 테트라하이드로퓨란(1.3 mL)에 용해시켰다. 이 반응물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 베이지색 고체를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 1-(3-브로모-5-메틸설폰일-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00159
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 2-(3-브로모-5-메틸설폰일-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 163.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다(70% 수율).
1-(3-브로모-5-메틸설폰일-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00160
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-메틸설폰일-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00161
아세트산(11.3 mL) 중의 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 2.822 mmol) 및 나트륨 아세테이트(6.0 당량, 1417.5 mg, 16.934 mmol)의 용액에 브롬(3.0 당량, 0.43 mL, 8.467 mmol)을 가했다. 이 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 115℃에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 339.5 mg의 백색 고체를 수득하였다(47%).
메틸 5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 및 메틸 5-브로모-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00162
비활성 대기 하에, 0℃로 냉각된 N,N-다이메틸폼아마이드(2.7 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(339.5 mg, 1.326 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 1.33 당량, 70.1 mg, 1.767 mmol)을 천천히 가하고, 이 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.33 당량, 0.31 mL, 1.767 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 이 용액을 iPrOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-30% iPrOAc), 각각 337.3 mg 및 130.3 mg의 위치 이성질체를 연황색 오일로서 수득하였다(90%).
메틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00163
비활성 대기 하에, 0℃로 냉각된 N,N-다이메틸폼아마이드(11.3 mL) 중의 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1000 mg, 5.645 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 1.33 당량, 300.9 mg, 7.524 mmol)을 천천히 가하고, 이 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.33 당량, 1.33 mL, 7.524 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 이 용액을 iPrOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-30% iPrOAc), 995 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(57%).
메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00164
비활성 대기 하에, 메틸 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(117 mg, 0.381 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(0.878 당량, 85.7 mg), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-mu-메톡시이이리듐(I)(0.02 당량, 5.0 mg) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(0.045 당량, 4.6 mg)을 탈기된 2-메틸테트라하이드로퓨란(0.38 mL)에 용해시켰다. 이 반응물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-80% iPrOAc:MeOH(3:1)), 98 mg의 연황색 고체를 수득하였다(60%).
메틸 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 및 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00165
테트라하이드로퓨란(11.5 mL) 및 수성 수산화 나트륨(2 질량%)(11.5 mL) 중의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 1.154 mmol)의 용액에 실온에서 물 중의 과산화수소(35 질량%)(10.0 당량, 1.16 mL, 11.54 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 이 용액을 진공 하에 농축하여, 144.5 mg의 표제 화합물인 메틸 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다(39%). 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 상기 산인 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 5-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00166
일반 절차 T와 유사하게, 메탄올(6.5 mL) 및 염산(다이옥산 중의 4.0 M, 12.5 당량, 2.02 mL, 8.080 mmol) 중의 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(200 mg, 0.646 mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 포화된 중탄산 나트륨 가하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 72 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(58%).
메틸 5-메톡시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00167
소형 바이알에, N,N-다이메틸폼아마이드(0.9 mL) 중의 메틸 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.309 mmol), 탄산 칼륨(1.5 당량, 64.1 mg, 0.464 mmol), 요오도메탄(1.2 당량, 0.023 mL, 0.371 mmol)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 iPrOAc를 가하고, 이 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00168
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-메톡시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 염산과 반응시켜, 59 mg의 표제 화합물을 수득하였다(92%).
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00169
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율).
1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00170
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00171
CsF를 소형 바이알에 넣고, 고 진공 하에 200℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조 톨루엔(3.1 mL) 중의 메틸 5-하이드록시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.309 mmol)를 함유하는 오븐-건조된 바이알에, 질소 하에 실온에서 세슘 플루오라이드(3.0 당량, 142.3 mg, 0.927 mmol) 및 페노플루오르(phenofluor)(상표명)(1.2 당량, 166.6 mg, 0.371 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 및 이어서 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-50% iPrOAc), 43.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다(43%).
메틸 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00172
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 염산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00173
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 33 mg의 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율).
1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00174
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00175
N,N-다이메틸폼아마이드(9.8 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(300 mg, 1.953 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(3.0 당량, 332 mg, 5.861 mmol) 및 이어서 요오드(1.8 당량, 892.4 mg, 3.516 mmol)를 가했다. 이 반응물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 어두운 색이 사라질 때까지 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 이 용액을 물로 희석하고, iPrOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 475 mg의 황색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다(87% 수율). 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00176
트라이에틸아민(8.0 mL) 및 메탄올(20.0 당량, 1.38 mL, 33.993 mmol) 중의 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(475 mg, 1.699 mmol)의 용액에 질소를 살포하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.02 당량, 22.9 mg, 0.034 mmol) 및 잔트포스(xantphos)(0.04 당량, 40.14 mg, 0.068 mmol)를 가하고, 일산화탄소 풍선을 이 바이알에 부착하였다. 이 반응물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 186.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다(52%).
메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00177
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 59 mg의 표제 화합물을 수득하였다(43% 수율).
1-(3-브로모페닐)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00178
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00179
N,N-다이메틸폼아마이드(0.86 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(63 mg, 0.172 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(3.0 당량, 0.12 mL, 0.515 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, LCMS 분석은, 출발 물질과 소량의 비누화된 생성물과의 비누화를 나타냈다. 나트륨 메톡사이드(1.0 당량, 0.04 mL)를 가하고, 이 반응물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1N 수성 수산화 나트륨 용액 가하고, 이 혼합물을 iPrOAc로 2회 추출하여, 바람직하지 않은 부산물을 제거하였다. 이어서, 수성 상을 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00180
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
메틸 5-사이클로프로필-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00181
초음파 바이알에 테트라하이드로퓨란(1.9 mL) 및 물(1.9 mL) 중의 메틸 5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(150 mg, 0.388 mmol) 및 인산 칼륨(3.0 당량, 247 mg, 1.165 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액을 질소로 완전히 퍼지하였다. 사이클로프로필보론산 피나콜 에스터(3.0 당량, 0.21 mL, 1.165 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.10 당량, 44.9 mg, 0.039 mmol)을 가하고, 이 바이알을 즉시 밀봉하였다. 이 반응물을 마이크로파 내에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 53.1 mg의 투명한 오일을 표제 화합물로서 수득하였다(39%).
메틸 5-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00182
일반 절차 T에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-사이클로프로필-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 염산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00183
일반 절차 C와 유사하게, 메틸 5-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다(57% 수율).
1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00184
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 폼아마이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 A: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00185
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 41mg의 표제 화합물을 수득하였다(67%). M+H = 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.75 (m, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.35-8.24 (m, 3H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).
실시예 B: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00186
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 27mg의 표제 화합물을 수득하였다(34%). M+H = 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54-8.45 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H).
실시예 C: 5-플루오로-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00187
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 41mg의 표제 화합물을 수득하였다(37%). M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.54 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H).
실시예 D: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00188
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 44mg의 표제 화합물을 수득하였다(66%). M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.40 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.83-1.59 (m, 4H).
실시예 E: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00189
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 49mg의 표제 화합물을 수득하였다(67%). M+H = 326.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H).
실시예 F: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00190
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 6mg의 표제 화합물을 수득하였다(11%). M+H = 365.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.42 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).
실시예 G: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00191
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 30mg의 표제 화합물을 수득하였다(53%). M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.61 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.44 (ddd, J = 12.7, 6.4, 5.0 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 4H).
실시예 H: (R)-1-(4-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00192
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 23mg의 표제 화합물을 수득하였다(28%). M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.94 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H).
실시예 I: (R)-1-(4-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00193
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 36mg의 표제 화합물을 수득하였다(58%). M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H).
실시예 J: 1-[4-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00194
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 43mg의 표제 화합물을 수득하였다(67%). M+H = 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 4H).
실시예 K 및 실시예 L: (6R)-6-하이드록시-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드 및 (6S)-6-하이드록시-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00195
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 6-하이드록시-1-(4-요오도-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시키고, 거울상 이성질체들 키랄 SFC 정제로 분리하여, 각각 7.3 mg 및 7 mg의 표제 화합물들을 각각 수득하였다(23%).
M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 17.5, 6.3 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H).
M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 17.6, 6.4 Hz, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H).
실시예 M: 6-플루오로-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00196
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 48mg의 표제 화합물을 수득하였다(47%). M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H).
실시예 N: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-5,5-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00197
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5,5-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 55mg의 표제 화합물을 수득하였다(66%). M+H = 408.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H).
실시예 O: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-5-메톡시-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00198
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메톡시-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 1mg의 표제 화합물을 수득하였다(1%). M+H = 406.0
실시예 P: 5-브로모-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00199
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-브로모-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 10mg의 표제 화합물을 수득하였다(24%). M+H = 454.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.39 (td, J = 6.7, 5.9, 1.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.24 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H).
실시예 Q: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00200
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 19mg의 표제 화합물을 수득하였다(37%). M+H = 389.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 R: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-6,6-다이옥소-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00201
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6,6-다이옥소-5,7-다이하이드로-4H-티오피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 3mg의 표제 화합물을 수득하였다(20%). M+H = 429.0
실시예 S: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00202
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5,7-다이하이드로-4H-피라노[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 6mg의 표제 화합물을 수득하였다(24%). M+H = 381.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (td, J = 6.3, 5.5, 4.2 Hz, 2H), 2.87-2.74 (m, 5H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H).
실시예 T: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00203
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 32mg의 표제 화합물을 수득하였다(38%). M+H = 381.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.72 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (ddd, J = 12.8, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H).
실시예 U: 6-플루오로-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00204
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 18mg의 표제 화합물을 수득하였다(30%). M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 8.40-8.29 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 9.1, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H).
실시예 V: 6-플루오로-1-[4-[2-[(7R)-7-하이드록시-5,6-다이하이드로사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일]-2-피리딜]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00205
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-1-(4-요오도-2-피리딜)인다졸-3-카복스아마이드를 (7R)-7-에틴일-5,6-다이하이드로사이클로펜타[b]피리딘-7-올과 반응시켜, 41mg의 표제 화합물을 수득하였다(63%). M+H = 414.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 2H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.95 (ddd, J = 16.2, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.1, 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H).
실시예 W: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-5-메톡시-페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00206
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모-5-메톡시-페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 93mg의 표제 화합물을 수득하였다(54%). M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H).
실시예 X: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-5-메톡시-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00207
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 18mg의 표제 화합물을 수득하였다(44%). M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H).
실시예 Y: 5-플루오로-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00208
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 12mg의 표제 화합물을 수득하였다(31%). M+H = 394.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.44-8.36 (m, 3H), 8.26 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H).
실시예 Z: 6-클로로-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00209
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 26mg의 표제 화합물을 수득하였다(45%). M+H = 410.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H).
실시예 AA: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-6-메톡시-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00210
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 13mg의 표제 화합물을 수득하였다(22%). M+H = 406.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H).
실시예 BB: 5-사이클로프로필-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00211
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 9mg의 표제 화합물을 수득하였다(37%). M+H = 416.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H).
실시예 CC: 1-(3-클로로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 2-(3-브로모-5-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 합성
Figure pct00212
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-브로모-3-클로로벤젠(1.0 g, 5.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 하에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(800 mg, 3.15 mmol, 0.60 당량), 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸피리딘-2-일)피리딘(43 mg, 0.16 mmol, 0.03 당량), 비스((1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-다이엔) 다이메틸-2,4-다이옥사-1,3-다이이리다바이사이클로[1.1.0]부탄-2,4-다이윰-1,3-다이우이드(33 mg, 0.05 mmol, 0.01 당량)를 가했다. 이 혼합물을 밤새도록 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1.29 g(78%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모-5-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00213
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 2-(3-브로모-5-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜, 표제 화합물(110 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+1]+, 407, 409 [M+CH3CN+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-클로로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00214
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, PPh3O와 혼합된 조 생성물)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+1]+.
단계 4: 1-(3-클로로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00215
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-클로로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(19 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 410 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.77-8.72 (m, 2H), 8.66-8.62 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H).
실시예 DD: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00216
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (2R)-2-(피리미딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 31%)을 황색을 띤 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 2: 1-[-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00217
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(34.3 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.65-7.47 (m, 5H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.89 (s, 3H).
실시예 EE: 6-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00218
일반 절차 Z에 기술된 것과 유사하게, 6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온을, 황색 고체로서의 표제 화합물로 전환시켰다(1g, 15%). LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00219
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(600 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 349, 351 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00220
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.
단계 4: 6-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00221
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(30.9 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H).
실시예 FF: 1-(3-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: (3-브로모-5-플루오로페닐)보론산의 합성
Figure pct00222
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1,3-다이브로모-5-플루오로벤젠(1 g, 3.94 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 교반 하에 n-부틸 리튬(1.58 mL, 2.5 M) 적가했다. 1시간 후, 이 교반된 혼합물에 트라이이소프로필 보레이트(1.1 g, 1.50 당량)를 천천히 가하고, 이 반응물을 밤새도록 실온에서 유지하였다. 생성 혼합물을 10 mL의 희석된 염산으로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 120 mg(14%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 217, 219 [M-H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00223
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모-5-플루오로페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00224
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00225
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (t, J =7.2 Hz, 3H).
실시예 GG: 1-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00226
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(418 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00227
N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml, 121.20 당량) 중의 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(200.00 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 2-브로모-1-플루오로-4-요오도벤젠(407.62 mg, 1.35 mmol, 1.20 당량), 구리(I) 요오다이드(21.50 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), 탄산 세슘(735.65 mg, 2.26 mmol, 2.00 당량) 및 1,10-페난트롤린(40.69 mg, 0.23 mmol, 0.20 당량)을 가했다. 생성 용액을 110℃에서 10시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 20 mg(30%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00228
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00229
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(13.6 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.60 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H).
실시예 HH: 4,4-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4,4-다이플루오로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00230
일반 절차 L에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 DAST와 반응시켜, 표제 화합물(110 mg, 80%)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+1]+;
단계 2
Figure pct00231
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4,4-다이플루오로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(165 mg, 조질)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+1]+.
단계 3: 4,4-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00232
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4,4-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(25.3 mg, 21%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H).
실시예 II: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00233
일반 절차 Z에 기술된 것과 유사하게, 7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온을, 황색 고체로서의 표제 화합물로 전환시켰다(수율: 700 mg, 12%). LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00234
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361,363 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00235
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg,77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00236
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(55.9 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H).
실시예 JJ: 4-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 4-클로로-1H-인다졸의 합성
Figure pct00237
에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(20 mL, 206.63 mmol, 3.30 당량) 중의 2-클로로-6-플루오로벤즈알데하이드(10 g, 63.07 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(80%, 20 g, 399.52 mmol, 6.30 당량)의 용액을 밤새도록 가열 환류시켰다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 6 g(62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 153 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-3-요오도-1H-인다졸의 합성
Figure pct00238
요오드(21 g, 82.74 mmol, 2.00 당량)를 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 4-클로로-1H-인다졸(6.3 g, 41.29 mmol, 1.00 당량) 및 수산화 칼륨(8.4 g, 149.72 mmol, 3.60 당량)의 용액에 적가했다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 200 mL의 포화된 수성 Na2S2O3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 5 g(43%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 279[M+H]+.
단계 3: 메틸 4-클로로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00239
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-3-요오도-1H-인다졸을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(440 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-클로로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00240
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-클로로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 365, 367 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00241
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-클로로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 37%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]+.
단계 6: 4-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00242
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(29.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H).
실시예 KK: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00243
일반 절차 Z에 기술된 것과 유사하게, 6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온을, 황색 고체로서의 표제 화합물로 전환시켰다(600 mg, 10%). LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00244
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361,363 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00245
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00246
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(40.8 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.05 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H).
실시예 LL 및 MM: (5R)-5-하이드록시-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5S)-5-하이드록시-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 5-하이드록시-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00247
수소(1 atm) 대기 하에, 아세트산(40 mL) 중의 5-(벤질옥시)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(230 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C(107 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 150 mg(93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]+.
단계 2: 5-하이드록시-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00248
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-하이드록시-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(300 mg, 57%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]+.
단계 3: 5-하이드록시-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00249
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-하이드록시-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 아민 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]+.
단계 4: (5R)-5-하이드록시-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5S)-5-하이드록시-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00250
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-하이드록시-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IA, 2x25 cm, 5 um; 이동 상, 헥산 및 에탄올(75분 내에 45.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 이들 화합물 둘 다의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (5R): 백색 고체; tR = 0.823 min (키랄팩 IA-3, 25℃, UV-254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 2.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
이성질체 B (5S): 백색 고체, tR = 2.872 min (키랄팩 IA-3, 25℃, UV-254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 2.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z) 424 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
실시예 NN: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00251
1,4-다이옥산 (32 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2 g, 13.02 mmol, 1.00 당량), 요오드(6.6 g, 26.00 mmol, 2.00 당량), 및 수산화 칼륨(2.69 g, 47.95 mmol, 3.70 당량)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 3 mL의 포화된 나트륨 티오설페이트로 희석하였다. 침전물을 여과로 모으고, 물로 세척하여, 2 g(55%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 280[M+H]+
단계 2: 3-요오도-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00252
n-부탄올(3 mL) 중의 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(250 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량), 및 메탄아민(2 mL)의 용액을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 80 mg(33%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 275[M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00253
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(596 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 207[M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00254
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(180 mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 362[M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00255
일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00256
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(30.4 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.70 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H).
실시예 OO: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00257
에탄올(100 mL) 중의 (3-브로모페닐)히드라진 염산염(8.86 g, 39.64 mmol, 1.00 당량), 칼륨(Z)-1-시아노-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트(7.1 g, 39.62 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 완료 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 9.5 g(77%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 310, 312 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-(시아노설판일)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00258
에탄올(5 mL) 중의 브롬(2.88 g, 18.02 mmol, 2.00 당량)의 용액을 에탄올(30 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.79 g, 9.00 mmol, 1.00 당량), 칼륨 티오시아네이트(2.62 g, 27.01 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가했다. 0℃에서 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이 용액의 pH를 탄산 나트륨 용액으로 9로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 모으고, 고 진공 하에 건조시켜, 2.8 g(85%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 367, 369 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-아미노-4-[[5-아미노-1-(3-브로모페닐)-3-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-4-일]다이설판일]-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00259
나트륨 보로하이드라이드(114 mg, 2.94 mmol, 1.00 당량)를 에탄올(10 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-(시아노설판일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.1 g, 3.00 mmol, 1.0 당량)의 용액에 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 880 mg(43%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 683, 685 [M+H]+.
단계 4: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00260
에틸렌 글리콜(10 mL) 중의 에틸 5-아미노-4-[[5-아미노-1-(3-브로모페닐)-3-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-4-일]다이설판일]-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(800 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량), 에탄티오아마이드(176 mg, 2.34 mmol, 1.00 당량), 염산(0.1 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 75 mg(17%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
단계 5: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00261
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00262
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(27 mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 PP: (4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: (4aS,5aS)-5a-메틸-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00263
일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 에틸 (4aS,5aS)-5a-메틸-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트를 수산화 나트륨과 반응시켜, 표제 화합물(1.6 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 2: (4aS,5aR)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00264
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, (4aR,5aR)-5a-메틸-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(366 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: (4aS,5aR)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00265
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (4aS,5aR)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(260 mg, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 4: (4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00266
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, (4aS,5aR)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(53.7 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. 사이클로프로필 기의 입체화학은 임의로 지정되었다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.39 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
실시예 QQ: (4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: (4aR,5aS)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00267
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, (4aS,5aS)-5a-메틸-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(320 mg)을 진적색 조질 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS-(ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계 2: (4aR,5aS)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00268
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (4aR,5aS)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(150 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 3: (4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00269
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, (4aR,5aS)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(14.6 mg,14%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 사이클로프로필 기의 입체화학은 임의로 지정되었다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.06 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.39 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
실시예 RR: 1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00270
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 6,6-다이메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(340 mg)을 회백색 조질 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00271
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(157 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00272
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(49.9 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.43 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.96-2.94 (m, 5H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 SS: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00273
질소 하에 메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M, 0.64 mL, 1.91 mmol, 2.90 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-폼일-1H-인다졸-3-카복실레이트(240 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 이 반응물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 160 mg(64%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00274
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00275
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 OJ-H, 2x25 cm; 이동 상, 헥산 및 에탄올(19분 내에 40.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 두 이성질체들의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (5R): 47.1 mg(24%), 회백색 고체. tR = 7.21 min (키랄셀(Chiralcel) OJ-3, 25℃, UV-254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH 60:40, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
이성질체 B (5S): 51.1 mg(26%), 회백색 고체. tR = 10.10 min (키랄셀 OJ-3, 25℃, UV-254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH 60:40, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27(m, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 TT: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00276
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H] +.
단계 2: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00277
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(10.3 mg, 11%)의 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H).
실시예 UU: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00278
나트륨 시아노보로하이드라이드(540 mg, 8.59 mmol, 3.30 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(TFA 염, 1.2 g, 2.58 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-온(1.2 g, 16.65 mmol, 6.40 당량), 아세트산(5 mL)의 교반된 용액에 분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 1.2 g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H] +.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00279
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(400 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H] +.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00280
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(50.8 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 VV: 4-플루오로-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 4-플루오로-3-요오도-1H-인다졸의 합성
Figure pct00281
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 4-플루오로-1H-인다졸(500 mg, 3.67 mmol, 1.00 당량), 요오드(1.87 g, 2.00 당량) 및 수산화 칼륨(741 mg, 13.21 mmol, 3.60 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 10% 수성 NaHSO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성 고체를 석유 에터로 세척하여, 800 mg(83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00282
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 4-플루오로-3-요오도-1H-인다졸을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(210 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-플루오로-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00283
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(120 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-플루오로-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00284
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-플루오로-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(85 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409[M+H]+.
단계 5: 4-플루오로-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00285
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-플루오로-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(28.1 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H),3.53-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).
실시예 WW 및 실시예 XX: (4R)-4-C-사이클로프로판-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도 및 (4S)-4-C-사이클로프로판-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도의 합성
단계 1: 에틸 1-(4-요오도피리딘-2-일)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00286
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(420 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00287
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(420 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노-1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00288
사이클로프로판카보닐 클로라이드(255 mg, 2.44 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 4-아미노-1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(310 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 세슘(1.06 g, 3.25 mmol, 4.00 당량)의 현탁액에 가했다. 6시간 후, 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 200 mg(55%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]+.
단계 4: (4R)-4-C-사이클로프로판-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도 및 (4S)-4-C-사이클로프로판-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도
Figure pct00289
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 4-C-사이클로프로판-1-(4-요오도피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응하여, 표제 화합물들의 혼합물을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다(분취용-HPLC-032): 칼럼, 키랄팩 AD-H, 2x25cm; 이동 상, 헥산 및 에탄올(55분 내에 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220nm. 위치 4에서의 입체화학은 이들 이성질체 둘 다 임의로 지정되었다.
이성질체 A (5R): 25.2 mg(27%) 연황색 고체. tR = 1.39 min (키랄팩 IA-3, 25℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH 50:50, 1.2 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).
이성질체 B (5S): 18.6 mg(20%) 백색 고체. tR = 2.20 min (키랄팩 IA-3, 25℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.2 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.96-0.82 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).
실시예 YY 및 실시예 ZZ: 에틸 (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 및 에틸 (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00290
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(1 g, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00291
질소의 비활성 대기 하에, 트라이메틸 알루미늄(톨루엔 중의 2.0 M, 1.54 mL, 1.2 당량)을 0℃에서 다이클로로메탄(25 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(930 mg, 2.56 mmol, 1.00 당량)의 용액에 가했다. 2시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 700 mg(71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 379, 381 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00292
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(230 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 438 [M+H]+.
단계 4: (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트 및 (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00293
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이를 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2x25cm, 5um; 이동 상, 메탄올; 검출기, UV 254/220 nm. 위치 4에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (4S): 32.2 mg(21%), 백색 고체. tR = 5.98 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254 nm, MeOH, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 391 [M-18+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).
이성질체 B (4R): 32.9 mg(21%), 백색 고체. tR = 7.21 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254 nm, MeOH, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 391 [M-18+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).
실시예 AAA: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00294
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 77%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403[M+H]+.
단계 2: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00295
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(82.7 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
실시예 BBB: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리다진-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00296
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(900 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리다진-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00297
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(피리다진-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(49.4 mg, 31%)을 녹색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06-9.05 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H).
실시예 CCC 및 실시예 DDD: (4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00298
다이클로로메탄(4 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(2 mL, 27.57 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 280 mg(89%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00299
다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(280 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1H-피라졸(99 mg, 1.45 mmol, 2.00 당량) 및 탄산 세슘(714 mg, 2.19 mmol, 3.00 당량)을 가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하고, 조 생성물을, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 240 mg(79%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415,417 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00300
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(240 mg, 92%) 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]+.
단계 4: (4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00301
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이를 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H, 2x25 cm; 이동 상, Hex-HPLC 및 에탄올-HPLC(30분 내에 40% 에탄올-HPLC 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 위치 4에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (4R): 16.4 mg, 7%), 백색 고체. tR=7.8 min (키랄팩 AD-H, 25℃, UV-254nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.48-7.46(m, 2H), 6.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 3H), 1.98-1.72 (m, 2H).
이성질체 B (4S): 30.3 mg(13%), 백색 고체. tR=13.1min (키랄팩 AD-H, 25℃, UV-254nm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.46,(d, J = 2, 8 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H).
실시예 EEE: 3급-부틸 3-카밤오일-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
단계 1: 3급-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00302
일반 절차 Y의 단계 1에 기술된 것과 유사하게, 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜, 표제 화합물(13.0 g, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 300 [M+H]+.
단계 2: 5-3급-부틸 3-에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트의 합성
Figure pct00303
일반 절차 Y의 단계 2에 기술된 것과 유사하게, 3급-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 (3-브로모페닐)히드라진 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(500 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 450, 452 [M+H]+.
단계 3: 5-3급-부틸 3-에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트의 합성
Figure pct00304
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-3급-부틸 3-에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(310 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 509 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 3-카밤오일-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00305
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 5-3급-부틸 3-에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424 [M-56]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 FFF: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00306
HCl(기체)를 다이에틸 에터(5 mL) 중의 3급-부틸 3-카밤오일-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(100 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 도입하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 조 생성물(90 mg)을 하기 조건 하에 분취용-HPLC로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지(Xbridge) RP18 19x150; 이동 상, 0.05% NH3 및 MeCN을 갖는 물(8분 내에 10.0% 내지 30.0% MeCN); 검출기, 254/220 nm. 24 mg(30%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 380 [M+1]+, 759 [2M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
실시예 GGG: 5-아세틸-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00307
트라이플루오로아세트산(2.5 mL, 33.66 mmol, 30.30 당량)을 다이클로로메탄(10 mL, 157.30 mmol, 141.70 당량) 중의 5-3급-부틸 3-에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(500 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 450 mg(87%)의 조질 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-아세틸-1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00308
아세틸 클로라이드(32 mg, 0.41 mmol, 1.20 당량)를 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(150 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(102 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 3 mL의 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(3:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 70 mg(55%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 392, 394 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-아세틸-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00309
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5-아세틸-1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 65 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H]+.
단계 4: 5-아세틸-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00310
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5-아세틸-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(19.3 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 4.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
실시예 HHH: 5-사이클로프로판카보닐-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로판카보닐-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00311
사이클로프로판카보닐 클로라이드(42 mg, 0.40 mmol, 1.20 당량)를 THF(5 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(150 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(102 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가하고, 이 반응물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 이 반응물을 3 mL의 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 70 mg(52%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 418, 420 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-사이클로프로판카보닐-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00312
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로판카보닐-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 50 mg의 표제 화합물(조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 477 [M+H]+.
단계 3: 5-사이클로프로판카보닐-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00313
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5-사이클로프로판카보닐-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(9.1 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 448 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.68 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 4H).
실시예 III: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00314
CH3CN(20 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(500 mg, 1.08 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(327 mg, 3.23 mmol, 3.00 당량) 및 2,2-다이메틸옥시란(116.5 mg, 1.62 mmol, 1.50 당량)의 용액을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(3:7)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 100 mg(22%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422, 424 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00315
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(85 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 481 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00316
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(15.6 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.81 (s, 2H),3.39-3.36 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 6H), 2.52-2.46 (m, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.19 (s, 6H).
실시예 JJJ 및 KKK: (4R)-4-C-사이클로프로판-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도 및 (4S)-4-C-사이클로프로판-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도의 합성
단계 1: 4-아미노-1-(3-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00317
메탄올(암모니아로 포화됨, 10 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Ti(i-PrO)4(470 mg, 1.65 mmol, 2.00 당량)를 가하고, 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(47 mg, 1.24 mmol, 1.50 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 1 mL의 포화된 수성 암모니아 클로라이드로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 265 mg(96%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-4-C-사이클로프로판-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도의 합성
Figure pct00318
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 4-아미노-1-(3-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드(265 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산 세슘(1000 mg, 3.07 mmol, 3.90 당량), 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(165 mg, 1.58 mmol, 2.00 당량)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 220 mg(69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403, 405 [M+H]+.
단계 3: (4R)-4-C-사이클로프로판-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도 및 (4S)-4-C-사이클로프로판-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도의 합성
Figure pct00319
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-4-C-사이클로프로판-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,4-다이아마이도를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응하여, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이들을 칼럼으로 분리하였다: 키랄팩 IC, 2x25 cm, 5 um; 이동 상, MTBE 및 에탄올(18분 내에 40.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 위치 4에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (4R): 회백색 고체, 12 mg(7%). tR=12.6min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm MTBE(0.1%TEA):EtOH=60:40, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 462 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
이성질체 B (4S): 회백색 고체, 22.9 mg(13%). tR=16.8min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm MTBE(0.1%TEA):EtOH=60:40, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 462 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 2H), 5.36-5.35 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).
실시예 LLL 및 MMM: (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00320
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(650 mg, 37%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+1]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00321
일반 절차 K에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M-H2O+1]+.
단계 3: 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00322
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(45 mg, 70%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424 [M+1]+.
단계 4: (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00323
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이들을 칼럼으로 분리하였다: 키랄팩 OJ-H, 2x25cm; 이동 상, 헥산 및 에탄올(13분 내에 35.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 위치 4에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (4R): 6.8 mg(16%), 백색 고체. tR=8.4 min (키랄셀 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex:EtOH=65:35, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 395 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H).
이성질체 B (4S): 6.7 mg(16%), 백색 고체. tR=11.1min (키랄셀 OJ-3, 25℃, UV-254nm Hex:EtOH=65:35, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 395 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H).
실시예 NNN: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00324
일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(180 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 312, 314 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00325
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 371 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1,3-티아졸-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00326
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(56.9 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 342 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 OOO: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소옥산-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00327
일반 절차 Y의 단계 1에 기술된 것과 유사하게, 다이에틸 옥살레이트를 옥산-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(3.8 g, 79%)을 연황색 액체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 201 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00328
일반 절차 Y의 단계 2에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-옥소-2-(2-옥소옥산-3-일)아세테이트를 (3-브로모페닐)히드라진 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(463 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 369, 371[M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00329
DEAD(656 mg, 3.77 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-카복실레이트(463 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량) 및 PPh3(986 mg, 3.76 mmol, 3.00 당량)의 현탁액에 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 5 mL의 포화된 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 330 mg(75%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351, 353 [M+H]+.
단계 4: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00330
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(90 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00331
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-피라노[2,3-c]피라졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(11.5 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H).
실시예 PPP: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00332
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(400 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 331, 333 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00333
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(130 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00334
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(49.6 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+, 749 [2M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H).
실시예 QQQ: 1-(6-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00335
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 1H-인다졸-3-카복실산을 4,6-다이클로로피리미딘과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 275 [M+H]+.
단계 2: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00336
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(88 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]+.
단계 3: 1-(6-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00337
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(4.6 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.23-2.14 (m,1H).
실시예 RRR 및 SSS: (5S)-5-(벤질옥시)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-5-(벤질옥시)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 5-(벤질옥시)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00338
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-(벤질옥시)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]+.
단계 2: 5-(벤질옥시)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00339
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-(벤질옥시)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산을 암모늄 아세테이트와 반응시켜, 표제 화합물(210 mg, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 503 [M+H]+.
단계 3: (5S)-5-(벤질옥시)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (5R)-5-(벤질옥시)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00340
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-(벤질옥시)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이들을 페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 5u 셀룰로스-4로 분리하였다: 2.12x25, 5 um; 이동 상, 헥산 및 에탄올(28분 내에 30.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 위치 5에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (5S): 21.5 mg(11%), 백색 고체. tR = 16.29 min (룩스 셀룰로스-4, 25℃, UV-254 nm, Hex:EtOH 70:30, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 514 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 6H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
이성질체 B (5R): 22.6 mg(11%), 백색 고체. tR = 20.27 min (룩스 셀룰로스-4, 25℃, UV-254 nm, Hex:EtOH 70:30, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 514 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 6H), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 TTT 및 UUU: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-[3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00341
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-(1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(170 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00342
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-[3-하이드록시-3-(1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 2가지 표제 화합물을 수득하고, 이를 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IC(SFC), 2x25 cm, 5 um; 이동 상, 헥산 및 에탄올(15분 내에 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 위치 3에서의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (3R): 백색 고체. tR = 1.52 min (키랄팩 IC-3, 25℃, 254 nm, Hex:EtOH 50:50, 1 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 1.99 (s, 3H).
이성질체 B (3S): 백색 고체. tR = 2.06 min (키랄팩 IC-3, 25℃, 254 nm, Hex:EtOH 50:50, 1 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 1.99 (s, 3H).
실시예 VVV: 1-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(1,3-티아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 2-(1,3-티아졸-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00343
질소의 비활성 대기 내에서, n-BuLi(헥산 중의 2.5 N, 18.9 mL, 47.25 mmol, 1.20 당량)를 -76℃ 하에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틴일트라이메틸실란(4.63 g, 47.14 mmol, 1.20 당량)의 용액에 적가했다. -76℃ 하에 3시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 1-(1,3-티아졸-2-일)에탄-1-온(5 g, 39.32 mmol, 1.00 당량)의 용액을 생성 혼합물에 가했다. 이 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 10 mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 4 g(45%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 226 [M+H]+.
단계 2: (2S)-2-(1,3-티아졸-2-일)부트-3-인-2-올 및 (2R)-2-(1,3-티아졸-2-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00344
메탄올(20 mL) 중의 2-(1,3-티아졸-2-일)-4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-올(4 g, 17.75 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 플루오라이드(3.342 g, 35.55 mmol, 2.00 당량)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 5 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 거울상 이성질체들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2x25cm, 5um; 이동 상, 헥산 및 에탄올(8분 내에 5.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 320 mg(24%)의 거울상 이성질체 A 및 320 mg(24%)의 거울상 이성질체 B를 수득하였다. 각각의 거울상 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. LC-MS (ES, m/z): 거울상 이성질체 A 또는 B의 경우 154 [M+H]+.
단계 3: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(1,3-티아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00345
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(1,3-티아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(58.8 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
단계 4: 1-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(1,3-티아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00346
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (2S)-2-(1,3-티아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(66.7 mg, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 WWW: 5-(아세트아마이도메틸)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 5-(하이드록시메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00347
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-플루오로-4-요오도피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(1 g, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계 2: 5-(하이드록시메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00348
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-(하이드록시메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(600 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 3: 5-(클로로메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00349
티오닐 클로라이드(2 mL, 27.57 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 5-(하이드록시메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1 g, 2.54 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 적가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 1 g(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]+.
단계 4: 5-(아자이도메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00350
나트륨 아자이드(0.36 g, 2.00 당량)를 실온에서 DMSO(5 mL, 70.39 mmol, 25.70 당량) 중의 5-(클로로메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1.13 g, 2.74 mmol, 1.00 당량)의 용액에 분획들로 나누어 가했다. 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 이 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 1.2 g(75%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 5: 5-(아미노메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00351
테트라하이드로퓨란(0.23 mL, 2.84 mmol, 1.00 당량) 중의 5-(아자이도메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1.20 g, 2.86 mmol, 1.00 당량), 트라이페닐포스핀(830 mg, 3.16 mmol, 1.10 당량) 및 물(80 mg, 4.44 mmol, 1.50 당량)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 2.0 g의 표제 화합물(조질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 6: 5-(아세트아마이도메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00352
아세트산 무수물(62.32 mg, 0.61 mmol, 1.20 당량)을 실온에서 다이클로로메탄(5 mL, 78.65 mmol, 1.00 당량) 중의 5-(아미노메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(조질, 200.00 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(77.21 mg, 0.76 mmol, 1.50 당량)의 용액에 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 Et2O로 세척하여, 80 mg(29%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
단계 7: 5-(아세트아마이도메틸)-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00353
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-(아세트아마이도메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(13.5 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).
실시예 XXX 및 실시예 YYY: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00354
다이클로로메탄(10 mL) 중의 피롤리딘-3-올 염산염(196 mg, 1.59 mmol, 4.00 당량), 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(150 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(160 mg, 1.58 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 120 mg(71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 430, 432 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00355
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 489 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00356
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다(분취용-HPLC-009): 칼럼, 키랄팩 AD-H, 2x25 cm; 이동 상, Hex(0.1% DEA) 및 에탄올(0.1% DEA)(13분 내에 50.0% 에탄올(0.1% DEA) 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 각각의 이성질체의 입체 화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (3R): 7.2 mg(15%), 백색 고체. tR = 9.65 min (키랄팩 AD-3, 25℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH 50:50, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
이성질체 B (3S): 11.9 mg(25%), 백색 고체. tR = 12.62 min (키랄팩 AD-3, 25℃, 254 nm, Hex(0.1%TEA):EtOH 50:50, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).
실시예 ZZZ: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00357
다이클로로메탄(10 mL, 157.30 mmol, 597.20 당량) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 피롤리딘(75 mg, 1.05 mmol, 4.00 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 95 mg(78%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 414, 416 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00358
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(95 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 473 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00359
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(32.8 mg, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H),7.90 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 5H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 4H).
실시예 AAAA: 5-(시아노메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00360
이염화 황(5 mL)을 0℃에서 다이클로로메탄(10 mL, 157.30 mmol, 189.40 당량) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 가했다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여, 290 mg(92%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 379, 381 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(시아노메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00361
다이클로로메탄(10 mL)/물(1 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(292 mg, 0.79 mmol, 1.50 당량) 및 나트륨 시아나이드(39 mg, 0.80 mmol, 1.50 당량)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 190 mg(97%)의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(시아노메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 370, 372 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-(시아노메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00362
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-(시아노메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(160 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 429 [M+H]+.
단계 4: 5-(시아노메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00363
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-(시아노메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(60.5 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]+, 827 [2M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (br s, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 BBBB: 1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00364
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3S)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(160 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00365
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(33.8 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+, 392 [M+NH4]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 CCCC: 1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00366
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-메틸부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(140 mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00367
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(29.6 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]+, 639 [2M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H).
실시예 DDDD 및 실시예 EEEE: 1-[3-[(3R)-3-(다이메틸카밤오일)-3-하이드록시-3-메틸프로프-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-[3-[(3S)-3-(다이메틸카밤오일)-3-하이드록시-3-메틸프로프-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00368
일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 2-하이드록시-N,N,2-트라이메틸부트-3-인아마이드와 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 AD-H, 2x25cm; 이동 상, 헥산 및 에탄올(10분 내에 40.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 각각의 이성질체의 입체 화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (3R): 32.4 mg(41%), 백색 고체. tR = 7.28 min (ADH, 25℃, 254 nm, Hex(0.1% TEA):EtOH 50:50, 1.0 mL/min. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
이성질체 B (3S): 33.4 mg(42%), 백색 고체. tR = 9.62 min (ADH, 25℃, 254 nm, Hex(0.1% TEA):EtOH 50:50, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
실시예 FFFF: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00369
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 403 [M+H]+.
단계 2: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00370
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(39.7 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]+, 429 [M+CH3CN+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
실시예 GGGG: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트이 합성
Figure pct00371
일반 절차 Z에 기술된 것과 유사하게, 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율(2.15 g, 37%, 갈색 고체). LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00372
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(135 mg, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00373
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00374
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(13.2 mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+, 427 [M+Na]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.9 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H).
실시예 HHHH: 5-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00375
일반 절차 Z에 기술된 것과 유사하게, 5-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2,3-다이온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율(5 g, 43%, 갈색 고체). LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00376
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(50 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 349,351 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00377
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(35 mg, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+, 449[M+CH3CN+H]+.
단계 4: 5-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00378
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(15.7 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+, 785 [2M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 IIII 및 실시예 JJJJ: 에틸 (5aS)-5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트 및 (5aR)-5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00379
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(500 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00380
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
단계 3: 에틸 (5aS)-5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트 및 (5aR)-5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00381
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5,5-다이플루오로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5a-메틸-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2x25 cm, 5 um; 이동 상, 헥산 및 에탄올(17분 내에 50.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 각각의 이성질체의 입체 화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (5aS): 21.7 mg(11%), 백색 고체. tR = 5.72 min (키랄팩 IC-3, 25℃, UV-254 nm, Hex:EtOH 50:50, 1.0 mL/min). LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+, 463[M+Na]+. 1H NMR: (300MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.34-2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).
이성질체 B (5aR): 34.4 mg(17%), 백색 고체. tR = 7.76 min (키랄팩 IC-3, 25℃, UV-254 nm, Hex:EtOH 50:50, 1.0 mL/min.). LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+, 463[M+Na]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.34-2.98 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).
실시예 KKKK: 5-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: (3-요오도-1H-인다졸-5-일)메탄올의 합성
Figure pct00382
질소 하에 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드(n-헥산 중의 1 M, mL, 45.00 mmol, 2.83 당량)를 -76℃에서 다이클로로메탄(300 mL) 중의 메틸 3-요오도-1H-인다졸-5-카복실레이트(4.8 g, 15.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 포화된 수성 로쉘(Rochelle) 염 용액으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 14 g(조질)의 (3-요오도-1H-인다졸-5-일)메탄올을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 275 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00383
메탄올(250 mL) 중의 (3-요오도-1H-인다졸-5-일)메탄올(14.00 g, 51.08 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(30 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.34 g, 10.21 mmol, 0.20 당량)를 가했다. 이 혼합물을 일산화탄소 기체로 몇 분 동안 플러쉬하고, 이어서 일산화탄소 풍선으로 밀봉하고, 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(19:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 3.0 g(28%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 207 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00384
다이클로로메탄(200 mL) 중의 메틸 5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(2.00 g, 9.70 mmol, 1.00 당량), 3급-부틸다이메틸실릴클로라이드(2.19 g, 14.53 mmol, 1.50 당량), 이미다졸(1.32 g, 19.39 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(19:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 321 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00385
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(2.0 g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 475 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00386
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트(2.00 g, 4.21 mmol, 1.00 당량) 및 테트라부틸아자늄 플루오라이드(2.20 g, 8.41 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(19:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-폼일-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00387
(데스-마틴)
다이클로로메탄(100 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.80g, 2.21 mmol, 1.00 당량), 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-3H-1l^[5],2-벤즈요오다옥솔-1-일 아세테이트(1.41 g, 3.32 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 359 [M+H]+.
단계 7: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00388
아세트산(4 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-폼일-1H-인다졸-3-카복실레이트(126.00 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 하이드록실아민 염산염(48.76 mg, 0.70 mmol, 2.00 당량), 나트륨 아세테이트(57.56 mg, 0.70 mmol, 2.00 당량)의 용액을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물(150 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 356 [M+H]+.
단계 8: 메틸 5-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00389
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
단계 9: 5-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00390
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+. 1HNMR(300MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H).
실시예 LLLL: 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 1H-인다졸-6-카보나이트릴의 합성
Figure pct00391
N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL, 20.40 당량) 중의 6-브로모-1H-인다졸(1.00 g, 5.08 mmol, 1.00 당량), 아연 시아나이드(1.19 g, 10.13 mmol, 2.00 당량), 잔트포스(XantPhos)(880 mg, 1.52 mmol, 0.30 당량), Pd2(dba)3.CHCl3(530 mg, 0.51 mmol, 0.10 당량) 및 [2-(다이메틸아미노)에틸]다이메틸아민(2 mL, 13.25 mmol, 2.60 당량)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 5분 동안 조사하였다. 이어서, 이 반응물을 20 mL의 물로 켄칭하였다. 고체를 모으고, 3x20 mL의 다이에틸 에터로 세척하고, 표제 화합물(1.2 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 144 [M+H]+, 185 [M+CH3CN]+.
단계 2: 3-요오도-1H-인다졸-6-카보나이트릴의 합성
Figure pct00392
N,N-다이메틸폼아마이드(10.00 mL, 129.22 mmol, 41.10 당량) 중의 1H-인다졸-6-카보나이트릴(450.00 mg, 3.14 mmol, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 요오드(1595.78 mg, 6.29 mmol, 2.00 당량) 및 수산화 칼륨(440.94 mg, 7.86 mmol, 2.50 당량)을 가했다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 10 mL의 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 수성 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 500 mg(59%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00393
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-인다졸-6-카보나이트릴을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00394
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(220 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 356, 358 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00395
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-시아노-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
단계 6: 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00396
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(55.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 MMMM: 1-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00397
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(피리딘-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(10.5 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.57-8.53 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.82 (m, 5H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).
실시예 NNNN 및 실시예 OOOO: (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00398
일반 절차 K에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-옥소-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜, 표제 화합물(84 mg, 66%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351,353 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00399
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(10 mg, 135%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+.
단계 3: (4R)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (4S)-4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00400
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물들을 수득하고, 이들을 하기 조건 하에 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 2x25 cm, 5 um; 이동 상, MTBE 및 에탄올(18분 내에 40.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 각각의 이성질체의 위치 4의 입체화학은 임의로 지정되었다.
이성질체 A (4R): 13.7 mg(13%), 연황색 고체. tR=6.27 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm DCM:EtOH=70:30, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 403 [M+Na]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.2 HZ, 1H), 5.17 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H).
이성질체 B (4S): 12.3 mg(12%), 연황색 고체. tR=7.22 min (키랄팩 IC, 25℃, UV-254nm DCM:EtOH=70:30, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H).
실시예 PPPP: 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
단계 1: (3-브로모-5-시아노페닐)보론산의 합성
Figure pct00401
3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(1.5 g, 4.87 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 염화 수소(15 mL, 493.68 mmol, 101.40 당량)에 가하고, 이를 그 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 750 mg(68%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모-5-카밤오일페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00402
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모-5-시아노페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(170 mg, 47%)을 녹색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+1]+.
단계 3: 메틸 1-(3-브로모-5-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00403
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모-5-카밤오일페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(120.00 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 메틸 N-[(트라이에틸아자늄일)설폰일]카바메이트 옥시다나이드(152.44 mg, 0.64 mmol, 2.00 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 그 온도에서 12시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 70 mg(61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 357, 359 [M+1]+.
단계 4: 메틸 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00404
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+1]+.
단계 5: 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00405
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(28.8 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 401 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.99 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 8.80-8.74 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H).
실시예 QQQQ: 1-[3-(시아노메틸)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: [(3-브로모페닐)메톡시](3급-부틸)다이메틸실란의 합성
Figure pct00406
다이클로로메탄(50 mL) 중의 (3-브로모페닐)메탄올(5 g, 26.73 mmol, 1.00 당량) 및 1H-이미다졸(3.7 g, 54.35 mmol, 2.00 당량)의 용액에 0℃에서 다이클로로메탄(25 mL) 중의 TBSCl(6 g, 39.81 mmol, 1.50 당량)의 용액을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 7.5 g(93%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [[3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시](3급-부틸)다이메틸실란의 합성
Figure pct00407
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 [(3-브로모페닐)메톡시](3급-부틸)다이메틸실란(7.4 g, 24.56 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(5.0 g, 19.69 mmol, 0.80 당량)의 용액에 질소 하에 비스((1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-다이엔) 다이메틸-2,4-다이옥사-1,3-다이이리다바이사이클로[1.1.0]부탄-2,4-다이윰-1,3-다이우이드(166 mg, 0.25 mmol) 및 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸피리딘-2-일)피리딘(200 mg, 0.75 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하고, 조 생성물을, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 9.0 g(86%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-(3-브로모-5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00408
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 [[3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시](3급-부틸)다이메틸실란과 반응시켜, 표제 화합물(1.2 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 476, 478 [M+1]+.
단계 4: 메틸 1-[3-브로모-5-(하이드록시메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00409
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모-5-[[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(600 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량) 및 테트라부틸아자늄 플루오라이드(415 mg, 1.59 mmol, 1.30 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 현탁액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 480 mg(79%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 362, 364 [M+1]+.
단계 5: 메틸 1-[3-브로모-5-(클로로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00410
다이클로로메탄(10 mL) 중의 1-[3-브로모-5-(하이드록시메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(460 mg, 1.27 mmol, 1.00 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드(5 mL, 68.92 mmol, 54.30 당량)를 적가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 하에 농축하여, 500 mg(조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 메틸 1-[3-브로모-5-(시아노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00411
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 메틸 1-[3-브로모-5-(클로로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 1.31 mmol, 1.00 당량)의 용액에 나트륨 카보나이트릴(150 mg, 3.06 mmol, 2.30 당량)을 가했다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 390 mg(56%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 371, 373 [M+1]+.
단계 7: 메틸 1-[3-(시아노메틸)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00412
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-브로모-5-(시아노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(260 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 430 [M+1]+.
단계 8: 1-[3-(시아노메틸)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00413
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-(시아노메틸)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(40 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H).
실시예 RRRR: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(1-하이드록시에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: [1-(3-브로모페닐)에톡시](3급-부틸)다이메틸실란의 합성
Figure pct00414
1-(3-브로모페닐)에탄-1-올(2.00 g, 9.95 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(100 mL, 1.57 mol, 158.10 당량), 1H-이미다졸(1.35 g, 19.83 mmol, 2.00 당량), 및 3급-부틸(클로로)다이메틸실란(2.24 g, 14.93 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 2 g(64%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 317, 315 [M+H]+.
단계 3: [1-[3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에톡시](3급-부틸)다이메틸실란의 합성
Figure pct00415
테트라하이드로퓨란(8 mL) 중의 [1-(3-브로모페닐)에톡시](3급-부틸)다이메틸실란(2.00 g, 6.34 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(970 mg, 3.81 mmol, 0.60 당량)의 교반된 용액에 비스((1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-다이엔) 다이메틸-2,4-다이옥사-1,3-다이이리다바이사이클로[1.1.0]부탄-2,4-다이윰-1,3-다이우이드(43 mg, 0.06 mmol, 0.01 당량) 및 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸피리딘-2-일)피리딘(34 mg, 0.13 mmol, 0.02 당량)을 가했다. 생성 용액을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 3 g(조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모-5-[1-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00416
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, [1-[3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에톡시](3급-부틸)다이메틸실란을 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물(0.5 g, 36%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (m/z): 490, 492 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-[3-브로모-5-(1-하이드록시에틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00417
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모-5-[1-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 테트라부틸아자늄 플루오라이드(400 mg, 1.53 mmol, 1.50 당량)를 가했다. 이 반응물을 밤새도록 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 250 mg(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (m/z): 376, 378 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(1-하이드록시에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00418
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-브로모-5-(1-하이드록시에틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 72%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (m/z): 435 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(1-하이드록시에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00419
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(1-하이드록시에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(43 mg, 22%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.73-8.14 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.39 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.55 (m, 3H).
실시예 SSSS: 1-[3-(다이플루오로메톡시)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 2-[3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란의 합성
Figure pct00420
테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 1-브로모-3-(다이플루오로메톡시)벤젠(1000.00 mg, 4.48 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(797.06 mg, 3.14 mmol, 0.70 당량), 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸피리딘-2-일)피리딘(24.07 mg, 0.09 mmol, 0.02 당량) 및 비스((1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-다이엔) 다이메틸-2,4-다이옥사-1,3-다이이리다바이사이클로[1.1.0]부탄-2,4-다이윰-1,3-다이우이드(30 mg, 0.05 mmol, 0.01 당량)를 가했다. 생성 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 703 mg(45%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-[3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00421
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 2-[3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물(66 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398, 400 [M+1]+.
단계 3: 메틸 1-[3-(다이플루오로메톡시)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00422
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-[3-브로모-5-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(350 mg, 57%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 457 [M+1]+.
단계 4: 1-[3-(다이플루오로메톡시)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00423
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-(다이플루오로메톡시)-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(7.3 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 442 [M+1]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.61 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.41-3.77 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H).
실시예 TTTT: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00424
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 2-[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+1]+.
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00425
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(110 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 459 [M+1]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00426
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(12.3 mg,12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.78-8.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H).
실시예 UUUU: 5-(아세트아마이도메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00427
다이클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(500 mg, 1.38 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 교반 하에 티오닐 클로라이드(2 mL, 27.57 mmol, 19.90 당량)를 적가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하여, 600 mg의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-(아자이도메틸)-1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00428
DMSO(4.00 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(클로로메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(300.00 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량), 나트륨 아자이드(102.73 mg, 1.58 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 100 mL의 테트라하이드로퓨란으로 희석하고, 3x60 mL의 염수로 세척하였다. 결과적으로, 약 100 mL의 표제 화합물의 용액을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 386, 388 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-(아미노메틸)-1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00429
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의, 마지막 단계에서 수득된메틸 5-(아자이도메틸)-1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 용액에 트라이페닐 포스판(224.12 mg, 0.85 mmol, 1.10 당량) 및 물(0.1 mL)을 가했다. 생성 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여, 500 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 360, 362 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(아세트아마이도메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00430
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 5-(아미노메틸)-1-(3-브로모페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량), 아세트산 무수물(85.03 mg, 0.83 mmol, 1.50 당량) 및 트라이에틸아민(112.37 mg, 1.11 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 200 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-(아세트아마이도메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00431
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(아세트아마이도메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 461, 462 [M+H]+.
단계 6: 5-(아세트아마이도메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00432
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-(아세트아마이도메틸)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(25.7 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
실시예 VVVV: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-N-메틸-1H-인다졸-3,5-다이카복스아마이드의 합성
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-인다졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00433
아세토나이트릴(10 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(144.00 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), PCC(17.19 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량) 및 과요오드산(199.93 mg, 0.88 mmol, 2.20 당량)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 150 mg(조질, 갈색 고체)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 375, 377[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00434
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-인다졸-5-카복실산을 메틸아민 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 388, 390 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00435
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-N-메틸-1H-인다졸-3,5-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00436
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(34.3 mg, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.04-7.86 (m, 4H), 7.67-7.58 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 WWWW: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00437
메탄설폰일 클로라이드(37.01 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(150.00 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(98.09 mg, 0.97 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 70 mg(51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00438
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(40 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00439
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설폰일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(10.7 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H).
Figure pct00440
톨루엔(0.25M) 중의 2-[(3-브로모벤조일)아미노]아세트산(1g, 1 당량) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(1 당량)를 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 백색 고체(우레아)를 여과에 의해 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 조질 오렌지색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
2-(3-브로모페닐)-4-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)옥사졸-5(4H)-온의 합성
Figure pct00441
2-(3-브로모페닐)옥사졸-5(4H)-온(0.93 g)을 테트라하이드로퓨란(16 mL)에 현탁시키고, 6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘(1 당량)을 이 용액에 가했다. 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 다이클로로메탄에 현탁시키고, 물로 추출하고, 수성 층을 다이클로로메탄으로 1회 역추출하였다. 합친 유기 층들을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오렌지색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하여, 630 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
3-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00442
2-(3-브로모페닐)-4-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)옥사졸-5(4H)-온(630 mg)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 수산화 리튬 일수화물(1.5 mL의 물 중의 3 당량)을 가했다. 이 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 농축하여, 메탄올을 제거하였다. 추가의 물(약 10 mL)을 이 반응 혼합물에 가하고, 수성 층을 중성 pH로 만들고, DCM으로 3회 추출하여, 조질 3-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산을 수득하였다. 일반 절차 B와 유사하게, 조질 3-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산(40 mg)을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 암모늄 클로라이드의 포화된 용액으로부터 마쇄하여, 조질 3-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드(40 mg)를 수득하였다.
실시예 XXXX: 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00443
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 3-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 22 mg의 표제 화합물을 수득하였다(12%). M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H).
에틸 5-아미노-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00444
다이클로로메탄(40 mL) 중의 에틸 티오옥사메이트(1g, 1 당량)의 용액에 0℃에서 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.18 당량)를 천천히 가했다. 10분 후, 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거하여, 에틸 2-이미노-2-(메틸티오)아세테이트를 테트라플루오로보레이트 염으로서, 추정된 정량적 수율로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 건조 1,4-다이옥산(15 mL) 중의 2-아미노-2-(3-브로모페닐)아세토나이트릴(1g, 1 당량) 및 2-에톡시-l-(메틸설판일)-2-옥소에탄이미늄 테트라플루오로보레이트(1.2 당량)의 용액을 25℃에서 질소 풍선 하에 2일 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 440 mg의 에틸 5-아미노-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카복실레이트를 황색 반고체로서 수득하였다.
에틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00445
에틸 5-아미노-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(0.25 g)를 EtOH(0.25M)에 현탁시키고, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(2 당량)을 가했다. 이 반응물을 150℃로 1시간 동안 열적으로 가열하고, 농축 건조시켜, 조질 에틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트(0.18 g)를 수득하였다.
실시예 YYYY: 8-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드의 합성
Figure pct00446
일반 절차 I에 기술된 것과 유사하게, 조질 에틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트(0.13 g)를 반응시켜, 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드를 추정된 정량적 수율로 형성하였다. 일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카복스아마이드(70 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 27 mg의 표제 화합물을 수득하였다(31%). M+H = 376.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 8.52-8.44 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H).
7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복스아마이드의 합성
Figure pct00447
에틸 5-아미노-4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(117 mg)를 DMF(52 당량) 중의 다이브로모에탄(3 당량) 및 탄산 세슘(3 당량)과 함께 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 농축 건조하고, DCM에 현탁시키고, 여과하여, 임의의 고체를 제거하고, 이어서 농축 건조시켜, 100 mg(79%)의 조질 에틸 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복실레이트를 형성하였다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 조질 에틸 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복실레이트(100 mg)를 반응시키고, 바이오테지(biotage) scx-2 카트리지를 통해 용리시킨 후, 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복실산(40 mg)을 형성하였다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 조질 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복실산(40 mg)을 암모늄 클로라이드와 반응시키고, 바이오테지 scx-2 카트리지를 통해 용리시킨 후, 조질 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복스아마이드(40 mg)를 형성하였다.
실시예 ZZZZ: 7-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복스아마이드의 합성
Figure pct00448
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 7-(3-브로모페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,5-a]이미다졸-5-카복스아마이드(40 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 2 mg의 표제 화합물을 수득하였다(4%). M+H = 366.0
에틸 (2E)-2-하이드록시이미노-2-피리다진-3-일-아세테이트의 합성
Figure pct00449
1.5 mL의 빙초산 중의 1g의 에틸 2-피리다진-3-일아세테이트의 용액을 빙욕 내에서 0℃로 냉각하고, 4.8 mL의 물 중의 아질산 나트륨(1.15 당량)을 30분의 기간에 걸쳐 가하고, 이어서 이 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 후속적으로 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 물(3.6 mL)을 가하고, 이어서 이 반응물을 실온에서 2시간 이상 교반하였다. 생성된 걸쭉한 슬러리를 물(10 mL), 중탄산 나트륨 용액(10 mL) 및 이어서 물(10 mL)로 다시 세척하여, 528 mg(47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-2-피리다진-3-일-아세테이트 염산염의 합성
Figure pct00450
EtOH(10 mL) 중의 에틸 (2E)-2-하이드록시이미노-2-피리다진-3-일-아세테이트(528 mg) 및 10% Pd/C(0.1 당량)의 혼합물에 메탄올 중의 HCl 용액(약 1.25M, 10 mL)을 가했다. 이 혼합물을 파(parr) 진탕기 상에서 50 psi로 4시간 동안 반응시키고, 이어서 다시 대기압으로 되게 하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여, 팔라듐을 제거하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
메틸 2-[(3-브로모벤조일)아미노]-2-피리다진-3-일-아세테이트의 합성
Figure pct00451
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 조질 메틸 2-아미노-2-피리다진-3-일-아세테이트 염산염을 3-브로모벤조산과 반응시키고, 1% 트라이에틸아민을 사용하여 헵탄/에틸 아세테이트로 정제한 후, 588 mg(57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 7-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00452
아세토나이트릴(11 mL) 중의 메틸 2-[(3-브로모벤조일)아미노]-2-피리다진-3-일-아세테이트의 용액에 포스포릴 클로라이드(20 당량)를 가했다. 이 반응물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 이어서 최소 부피로 농축한 후, DCM으로 희석하였다. 이 용액을 유리 피펫을 통해, 교반되는 빙수의 혼합물(50mL)로 적가했다. 교반되는 수용액에 고체 중탄산염을 가함으로써, 이 용액을 중화시키고, DCM으로 추출하여, 350 mg(63%)의 표제 화합물을 형성하고, 이를 추가의 정제 없이 취했다.
7-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복스아마이드의 합성
Figure pct00453
일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 메틸 7-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복실레이트(185 mg)를 반응시켜, 172 mg(97%)의 7-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복스아마이드를 형성하였다.
실시예 A5: 7-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복스아마이드의 합성
Figure pct00454
일반 절차 F에 기술된 것과 유사하게, 7-(3-브로모페닐)이미다조[1,5-b]피리다진-5-카복스아마이드(80 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 20 mg의 표제 화합물을 수득하였다(22%). M+H = 376; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.57 (m, 2H), 8.54-8.48 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.56 (m,1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H).
1-브로모-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터의 합성
Figure pct00455
아세트산(0.25M) 중의 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(152 mg)의 용액에 브롬(1 당량)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 205 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
에틸 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00456
일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 1-브로모-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(75 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 B5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00457
일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(98 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(98 mg)을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 12mg의 표제 화합물을 수득하였다(11%). M+H = 375.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.15-7.97 (m, 4H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).
에틸 3-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00458
아세트산(0.25M) 중의 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(150 mg)의 용액에 브롬(1 당량)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 204 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 물(20 mL) 중에 취하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
에틸 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00459
일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 3-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트(71 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 C5: 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00460
일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 에틸 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트를 반응시켜, 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산(99 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 3-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산(98 mg)을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 12mg의 표제 화합물을 수득하였다(12%). M+H = 375.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H).
칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트의 합성
Figure pct00461
칼륨 트라이플루오로-(3-요오도페닐)보라누이드(1 당량)를 트라이에틸아민(14 당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(26 당량)(1:1)의 용액 중에 취했다. 이 용액을 질소로 퍼지한 후, 제1 구리 요오다이드(0.05 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(1.05 당량)을 한번에 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 밤새도록(18시간) 교반하고, 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 진갈색 오일을 수득하였다. 물을 가하고, 이 용액을, 오렌지색-갈색 고체가 용액으로부터 석출될 때까지 초음파 처리하였다. 고체를 여과 제거하고, 수성 층을 고 진공 하에 농축하여, 진적색 슬러지를 수득하였다. 이 슬러지를 헥산으로 공비 분리하고, 메탄올 중에 취하고, 초음파 처리하고, 이어서 후속적인 연갈색 고체를 여과하고, 수집하여, 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트를 80%의 수율로 수득하였다.
실시예 D5: 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]티아졸-2-카복스아마이드의 합성
Figure pct00462
일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-브로모티아졸-2-카복실레이트(75 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, 에틸 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]티아졸-2-카복실레이트를 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 I에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]티아졸-2-카복실레이트를 반응시켜, 6 mg의 표제 화합물을 수득하였다(6%). M+H = 342.0.
실시예 E5: 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00463
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(250 mg)를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 에틸 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다. 에틸 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트(230 mg)를 일반 절차 I로 처리하여, 140 mg의 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드(70 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 29 mg의 표제 화합물을 수득하였다(40%). M+H = 340; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H).
실시예 F5: 1-[4-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-2-피리딜]-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00464
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드(70 mg)를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 10mg의 표제 화합물을 수득하였다(13%). M+H = 352; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 G5: 4-클로로-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00465
DMF 중의 에틸 1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트(230 mg)의 용액에 N-클로로석신이미드(1 당량)를 한번에 가하고, 이어서 이 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 가하여, 이 반응 혼합물로부터 조 생성물을 마쇄하고, 후속적으로 여과하여, 193 mg의 백색 고체를 모으고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜, 167 mg의 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실산을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 140 mg의 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 55mg의 표제 화합물을 수득하였다(76%). M+H = 374.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H).
실시예 H5: 4-클로로-1-[4-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-1-인일]-2-피리딜]-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00466
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-1-(4-요오도-2-피리딜)-5-메틸-피라졸-3-카복스아마이드를 (2R)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 17mg의 표제 화합물을 수득하였다(23%). M+H = 386.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H).
실시예 I5: 5-사이클로프로필-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00467
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실산(200 mg)를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 240 mg 5-사이클로프로필-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산을 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-사이클로프로필-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 100 mg의 5-사이클로프로필-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복스아마이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-사이클로프로필-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복스아마이드(70 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 65 mg의 표제 화합물을 수득하였다(90%). M+H = 366.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.01-0.94 (m, 2H), 0.77-0.69 (m, 2H).
실시예 J5: 5-아미노-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00468
에탄올(0.25M) 중의 메틸 3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(500 mg)의 용액에 10% Pd/C(0.1 당량) 및 암모늄 포메이트(8 당량)를 가하고, 이 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조질 중간체를 DCM에 현탁시키고, 물로 추출하였다. 유기 층에 3 당량의 MP-TsOH를 가하고, 수지를 잡아 방출시키고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 수지를 모으고, MeOH 중의 7N 암모니아로 용리하고, 농축 건조시켜, 100 mg의 메틸 3-아미노-1H-피라졸-5-카복실레이트를 수득하였다. 다이옥산 중의 메틸 3-아미노-1H-피라졸-5-카복실레이트의 용액에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.5 당량)를 가하고, 이 반응물을 120℃에서 밤새도록 가열하고, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 이미다졸(4.5 당량)을 가했다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 환류시키고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반하고, 농축 건조하고, 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 0.25N HCl 용액으로 3회 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 427 mg의 메틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 연분홍색 고체로서 수득하였다. 일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-1H-피라졸-5-카복실레이트(200 mg)를 2-플루오로-4-요오도-피리딘과 반응시켜, 메틸 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 직접 사용하였다. DCM 중의 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실레이트의 용액에 다이옥산 중의 4N HCl(10 당량)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜, 조질 메틸 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실레이트를 HCl 염으로서 수득하였다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실레이트를 반응시켜, 90 mg 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 90 mg의 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜)피라졸-3-카복스아마이드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 5-아미노-1-(4-요오도-2-피리딜) 피라졸-3-카복스아마이드(90 mg)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 14mg의 표제 화합물을 수득하였다(15%). M+H = 341.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29, (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H).
일반 절차 AA: 이미다조피리딘 및 이미다조피라진의 합성
Figure pct00469
단계 1: 다이클로로메탄(0.25 M) 중의 아미노메틸피리딘/피라진(1 당량)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(3 당량) 및 이어서 에틸 클로로옥소아세테이트(1 당량)를 적가했다. 반응이 완료될 때까지, 이 반응물을 실온에서 교반하고, 이어서 농축 건조시키고, 사전-평형화되고 사전-충전된 실리카 플래시 칼럼 상에 주입하기 위해, 최소량의 DCM에 재현탁시켰다. 이 화합물을 ISCO 자동화 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 분획들을 농축 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 생성물(1.0 당량)을 포스포릴 클로라이드(무용매로 50 당량 또는 다이클로로에탄 중의 5 당량)에 현탁시키고, 환류 하에 또는 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 진공 중에서 농축한 후, 이 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화된 용액으로 천천히 켄칭하였다. 켄칭된 용액을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 사전-평형화된 플래시 칼럼에 주입하기 위해, 잔사를 최소량의 DCM에 현탁시켰다. 이 화합물을 ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 분획들을 농축 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 이전 단계로부터의 생성물을 아세트산(0.5M)에 현탁시키고, 브롬(1 당량)을 적가했다. LCMS로 반응의 완료를 확인하고, 이어서 농축 건조시켰다. 이 반응물을 DCM에 재현탁시키고, 최소량의 트라이에틸아민으로 켄칭하고, 이어서 다시 농축 건조시켰다. 사전-평형화된 실리카 플래시 칼럼에 주입하기 위해, 조질 반응 혼합물을 DCM에 다시 한번 재현탁시켰다. 이 화합물을 ISCO 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 분획들을 농축 건조시키고, 후속 단계들에 사용하였다. 대안적 브롬화 절차(이미다조피라진 유도체의 경우)는 브롬 대신 N-브로모석신이미드의 사용 및 아세트산 대신 아세토나이트릴의 사용을 포함한다. 후처리 및 정제는 변하지 않았다
2-(아미노메틸)이소니코티노나이트릴 다이하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00470
단계 1: 다이클로로메탄(0.15 M) 중의 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트(1 g)의 용액에 트라이에틸아민(3 당량) 및 이어서 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.05 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 반응이 완료된 것으로 생각되는 시점에 LCMS로 확인하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 조질 메틸 2-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]피리딘-4-카복실레이트를 오일로서 수득하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 중간체를 1,4-다이옥산(70 당량)에 현탁시키고, 수성 수산화 암모늄(25 질량%) 용액(50 당량)을 가하고, 반응이 완료될 때까지, 이 반응물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 680 mg의 3급-부틸 N-[(4-카밤오일-2-피리딜)메틸]카바메이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: DCM(0.25 M) 중의 3급-부틸 N-[(4-카밤오일-2-피리딜)메틸]카바메이트(580 mg)의 용액에 0℃에서 Et3N(2 당량) 및 TFAA(1.2 당량)를 가했다. 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 이 화합물을 0-50% iPrOAc/헵탄 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 15분에 걸쳐 정제하였다. 깨끗한 분획들을 농축하여, 440 mg의 3급-부틸 N-[(4-시아노-2-피리딜)메틸]카바메이트를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 4: 이전 반응으로부터의 중간체에 염산(1,4-다이옥산 중의 4 mol/L, 10 당량)을 가하고, 이 혼합물이 걸쭉한 백색 슬러리가 될 때까지, 이 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 확인하고, 반응이 완료되었다고 생각되었을 때, 이를 농축 건조시켜, 388 mg의 2-(아미노메틸)피리딘-4-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 K5: 7-시아노-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00471
2-(아미노메틸)피리딘-4-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(388 mg)를 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-7-시아노이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(288 mg)를 고체로서 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-시아노이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 7-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 7-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-7-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(260 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-7-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 83.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다(32.1%). M+H = 400.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H).
실시예 L5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00472
[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜] 메탄아민 다이하이드로클로라이드)(1g)를 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 875 mg의 에틸 1-브로모-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(288 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(135 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(177 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 16.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다(9.2%). M+H = 443.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60-9.57 (m, 1H), 8.37 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.39-3.34 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).
실시예 M5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피라진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00473
2-아미노메틸피라진(2g)를 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실레이트(680 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실레이트(75 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일) 페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실산(40 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 6.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다(15.8%). M+H = 376.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.37 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).
실시예 N5: 6-클로로-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00474
250 mg의 (5-클로로피리딘-2-일)메탄아민(1.52 g)을 일반 절차 AA로 처리하고, 에틸 6-클로로이미다조[1,5-a] 피리딘-3-카복실레이트(1.03 g)를 브롬화 조건으로 처리하고(일반 절차 AA의 단계 3), 정제하여, 에틸 1-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(191 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-6-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(75 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 6-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 6-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-6-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(101 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-6-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 10.9 mg의 표제 화합물을 수득하였다(11%). M+H = 409.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.03 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).
실시예 O5 및 실시예 P5: 7-클로로-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 1,7-비스[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00475
Figure pct00476
(4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(1 g)을 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(250 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(75 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 7-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일) 페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 1,7-비스(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 혼합물을 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 7-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일) 페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 1,7-비스(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 혼합물을 반응시켜, (R)-7-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 및 1,7-비스(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(101 mg)의 혼합물을 형성하였다. 이들 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-7-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 및 1,7-비스(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드과 반응시키고, 역상 정제하여, 3.7 mg(3.6%)의 7-클로로-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드 및 1.8 mg(1.1%)의 1,7-비스[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드를 수득하였다. M+H = 409.2 및 M+H = 588.2
실시예 Q5: 7-(사이클로부톡시)-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00477
[4-(사이클로부톡시)-2-피리딜] 메탄아민(1 g)를 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-7-사이클로부톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(346 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-사이클로부톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(100 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 7-사이클로부톡시-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 7-사이클로부톡시-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-7-사이클로부톡시-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(130.8 mg)을 수득하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-7-사이클로부톡시-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 13.6 mg의 표제 화합물을 수득하였다(10.2%).
M+H = 445.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H).
실시예 R5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-7-메톡시-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00478
(4-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(2 g)을 일반 절차 AA로 처리하여, 에틸 1-브로모-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(1.1 g) 이어서 정제하여,. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(0.4 g)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(406 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 83.8 mg의 표제 화합물을 수득하였다(20.5%). M+H = 405.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).
실시예 S5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-6-메톡시-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00479
(5-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(1g)을 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(894 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(0.1 g)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(101.7 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 10 mg의 표제 화합물을 수득하였다(10%). M+H = 405.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.9, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.49 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).
[4-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민의 합성
Figure pct00480
단계 1: 메탄올 중의 4-(브로모메틸)피콜리노나이트릴(1 g)의 용액에 모폴린(2.5 당량)을 가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였을 때, LCMS가 반응의 완료를 확인하였다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 최소량의 DCM에 재현탁시켰다. 이 조질 혼합물을 사전-평형화된 실리카 플래시 크로마토그래피 칼럼에 주입하고, 15분에 걸쳐 iPrOAc-MeOH(3:1)에서 헵탄의 0-90% 구배를 수행하였다. 깨끗한 분획들을 농축하여, 965 mg의 4-(모폴리노메틸)피콜리노나이트릴을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아세트산(18 mL) 중의 4-(모폴리노메틸)피콜리노나이트릴의 용액에 실온에서 10% Pd/C(48 mg)를 가하고, 생성 혼합물을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜, 오일을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 DCM에 재현탁시키고, MP-TsOH 이온 교환 수지(2 당량)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과로 모으고, DCM으로 세척하고, 생성물을 메탄올 용액 중의 20 mL(x2)의 7N 암모니아를 가하여 용리하였다. 생성 용액을 농축 건조시키고, 조질 [4-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민(938 mg)을 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 T5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00481
[4-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민(938 mg)을 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(250 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(250 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(322 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-7-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 36.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다(11.1%). M+H = 474.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 5H), 2.25-2.16 (m, 1H).
[5-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민의 합성
Figure pct00482
단계 1: 메탄올 중의 5-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(1.16 g)의 용액에 모폴린(3.5 당량)을 가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였을 때, LCMS가 반응의 완료를 확인하였다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 최소량의 DCM에 재현탁시켰다. 이 조질 혼합물을 사전-평형화된 실리카 플래시 크로마토그래피 칼럼에 주입하고, 15분에 걸쳐 iPrOAc-MeOH(3:1)에서 헵탄의 0-90% 구배를 수행하였다. 깨끗한 분획들을 농축하여, 400 mg의 5-(모폴리노메틸)피콜리노나이트릴을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아세트산(7 mL) 중의 5-(모폴리노메틸)피콜리노나이트릴(400 mg)의 용액에 실온에서 10% Pd/C(19 mg)를 가하고, 생성 혼합물을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜, 오일을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 DCM에 재현탁시키고, MP-TsOH 이온 교환 수지(2 당량)를 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과로 모으고, DCM으로 세척하고, 생성물을 메탄올 용액 중의 20 mL(x2)의 7N 암모니아를 가하여 용리하였다. 생성 용액을 농축 건조시키고, 조질 [5-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민(370 mg)을 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
실시예 U5: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00483
[5-(모폴리노메틸)-2-피리딜] 메탄아민(370 mg)을 일반 절차 AA로 처리하고, 이어서 정제하여, 에틸 1-브로모-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(250 mg)를 수득하였다. 일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-브로모-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(250 mg)를 칼륨(S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 형성하고, 이를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, (R)-에틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 반응시켜, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산(321 mg). 이 중간체를 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(모폴리노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 28.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다(8.8%). M+H = 474.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41-9.39 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 9.4, 1.0 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m,1H), 7.97 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 5H), 2.25-2.16 (m, 1H).
실시예 V5: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00484
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00485
1,2-다이메톡시에탄(54.4 mmol) 및 물(99.82 mmol) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-요오도-인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 0.6563 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸(0.7876 mmol, 1.2 당량), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(0.03282 mmol, 0.05 당량), 리튬 클로라이드(2.297 mmol, 3.5 당량), 및 탄산 나트륨(3.610 mmol, 5.5 당량)를 가했다. 생성 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 헵탄/이소프로필 아세테이트(3:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 결과적으로, 120 mg(44%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00486
일반 절차 H와 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)인다졸-3-카복실레이트(250 mg, 0.61 mmol)를 폼아마이드(0.24 mL, 6.08 mmol, 10 당량)와 반응시켜, 표제 화합물(235 mg, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00487
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸피라졸-4-일)인다졸-3-카복스아마이드(235 mg, 0.59 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(99.04 mg, 0.71 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 분취용-HPLC로 정제하여, (4.9 mg, 2%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.673 (m, 1H), 8.022-7.996 (m, 2H), 7.951-7.873 (m, 3H), 7.766 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.677-7.638 (m, 1H), 7.529-7.507 (m, 1H), 7.079 (bs, 2H), 6.738-6.732 (m, 1H), 3.922 (s, 3H), 3.382-3.350 (m, 2H), 2.808 (s,3H), 2.471-2.439 (m, 1H), 2.238-2.171 (m, 1H).
실시예 W5: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00488
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00489
1,2-다이메톡시에탄(4.7 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-요오도-인다졸-3-카복실레이트(250 mg, 0.5469 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸(143.7 mg, 0.6563 mmol, 1.2 당량), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(22.8 mg, 0.02735 mmol, 0.05 당량), 리튬 클로라이드(81.2 mg, 1.914 mmol, 3.5 당량), 및 탄산 나트륨(318.8 mg, 3.008 mmol, 5.5 당량)을 가했다. 생성 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 헵탄/이소프로필 아세테이트(3:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 결과적으로, 124 mg(38%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00490
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(90 mg, 0.22 mmol)를 폼아마이드(0.09 mL, 2.19 mmol, 10 당량)와 반응시켜, 표제 화합물(85 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00491
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(85 mg, 0.21 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(35.82 mg, 0.26 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(76 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.379-8.376 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.948-7.920 (m, 1H), 7.904-7.862 (m, 3H), 7.791-7.764 (m, 1H), 7.671-7.631 (m, 1H), 7.540 (br s, 1H), 7.524-7.502 (m, 1H), 6.501 (s, 1H), 3.893 (s, 3H), 3.382-3.350 (m, 2H), 2.808 (s, 3H), 2.485-2.438 (m, 1H), (dt, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz, 1H).
실시예 X5: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00492
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00493
1,2-다이메톡시에탄(1.78 mL) 및 물(0.56 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.2074 mmol)의 용액을 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸(136.3 mg, 0.62 mmol, 3 당량), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(8.64 mg, 0.01037 mmol, 0.05 당량), 리튬 클로라이드(30.78 mg, 0.7260 mmol, 3.5 당량), 및 탄산 나트륨(120.9 mg, 1.141 mmol, 5.5 당량)과 합쳤다. 반응 용기를 질소 기체로 살포하고, 이어서 90℃로 가열하고, 18시간 동안 두었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 헵탄/이소프로필 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 결과적으로, 74 mg(86%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412, 414 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00494
일반 절차 J와 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(643 mg, 1.56 mmol)를 수산화 리튬 일수화물(267.2 mg, 6.24 mmol, 4 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(295 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 399, 401 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00495
일반 절차 B와 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산(295 mg, 0.74 mmol)을 암모늄 클로라이드(2.24 mL, 4.44 mmol, 6 당량)와 반응시켜, 표제 화합물(135 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00496
일반 절차 E와 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(63 mg, 0.16 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(26.48 mg, 0.19 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(0.8 mg, 1%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
실시예 Y5: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00497
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00498
1,2-다이메톡시에탄(5.3 mL) 및 물(1.7 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.6223 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸(272.6 mg, 1.245 mmol, 2 당량), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(25.9 mg, 0.03111 mmol, 0.05 당량), 리튬 클로라이드(92.3 mg, 2.178 mmol, 3.5 당량), 및 탄산 나트륨(362.7 mg, 3.422 mmol, 5.5 당량)을 가했다. 생성 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 98 mg(38%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 413, 415 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00499
일반 절차 J에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(98 mg, 0.24 mmol)를 수산화 리튬 일수화물(40.3 mg, 0.74 mmol, 4 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(96 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00500
일반 절차 B와 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실산(96 mg, 0.24 mmol)을 암모늄 클로라이드(0.05 mL, 1.44 mmol, 6 당량)와 반응시켜, 표제 화합물(91 mg, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00501
일반 절차 E와 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(96 mg, 0.24 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(39.7 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(99 mg, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55-8.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H).
실시예 Z5: (R)-메틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00502
단계 1: 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00503
DMF(2 mL/mmol, 64.9 mmol) 중의 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(990 mg, 5.60 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 수소화 나트륨(1.33 당량, 7.43 mmol)을 가했다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이어서 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.33 당량, 7.43 mmol)를 적가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 0℃에서 물을 가하여 과량의 하이드라이드를 켄칭한 후, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3회). 이어서, 유기 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헵탄:이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(771 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 308 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00504
비활성 대기 하에, 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(771 mg, 2.51 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(0.878 당량, 2.20 mmol), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-mu-메톡시이이리듐(I)(0.02 당량, 0.05 mmol) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(0.045 당량,0.11 mmol)을 탈기된 테트라하이드로퓨란(2.51 mL)에 용해시켰다. 이 반응물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 적색 고체를 수득하였다. 콤비플래시(헵탄:이소프로필 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(800 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.
단계 3: (3-(메톡시카보닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)보론산의 합성
Figure pct00505
비활성 대기 하에, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.6922 mmol), 암모늄 아세테이트(267 mg, 3.46 mmol, 5.00 당량), 및 나트륨 페리오데이트(752 mg, 3.461 mmol, 5.00 당량)를 합치고, 아세톤(3.11 mL) 및 물(3.11 mL)에 용해시켰다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 아세톤을 진공 하에 제거하고, 남아있는 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물(180 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-모폴리노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00506
소형 바이알에서, [3-메톡시카보닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일]보론산(250 mg, 0.712 mmol), 구리(II) 아세테이트 일수화물(30.00 mg, 0.1424 mmol, 0.2 당량), 및 모폴린(1.24 mL, 14.24 mmol, 20 당량)을 DMF(1.42 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용기를 산소 기체로 살포하고, 배기하고(3회), 이어서 피리딘(0.17 mL, 2.13 mmol, 3.0 당량)을 적가했다. 이 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 암모늄 클로라이드의 포화된 용액으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 조질 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 이어서, 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄:이소프로필 아세테이트), 표제 화합물(8 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00507
일반 절차 T와 유사하게, 메틸 5-모폴리노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(43 mg, 0.11 mmol)를 염산(1.40 mmol, 12.5 당량)과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(8 mg, 27%). LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00508
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(50 mg, 0.19 mmol)를 (3-브로모페닐) 보론산(57.43 mg, 0.29 mmol, 1.5 당량)과 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(18.3 mg, 80%). LC-MS (ES, m/z): 417, 419 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-브로모페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00509
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(18.3 mg, 0.04 mmol)를 폼아마이드(0.017 mL, 0.44 mmol, 10 당량)와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]+.
단계 8: (R)-메틸 1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00510
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(17.6 mg, 0.04 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(7.32 mg, 0.05 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(1 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+.
실시예 A6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00511
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00512
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-요오도-인다졸-3-카복실레이트(327 mg, 0.716153 mmol, 1.2 당량), 4-메틸이미다졸( 50 mg, 0.596794 mmol), 제1 구리 요오다이드(113 mg, 0.596794 mmol, 1 당량), (1R,2R)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.097 mL, 0.596794 mmol, 1 당량), 및 탄산 세슘(388 mg, 1.19359 mmol, 2 당량)을 소형 바이알 내에서 합치고, DMF(0.30 mL, 3.86 mmol)에 용해시켰다. 이 반응물을 질소 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 21%). LC-MS (ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00513
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(67 mg, 0.16 mmol)를 폼아마이드(0.065 mL, 1.63 mmol, 10 당량)와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(64 mg, 99%). LC-MS (ES, m/z): 396, 398 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00514
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-(4-메틸-1H-이미다조l-1-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(64 mg, 0.14 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(27.21 mg, 0.20 mmol, 1.2 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(65 mg, 74%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 454, 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 4H).
실시예 B6: 5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00515
메틸 5-브로모-1-(p-톨릴설폰일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00516
수소화 나트륨(1.3 당량, 81.2 mg, 2.031 mmol)을 0℃에서 질소 대기 하에 N,N-다이메틸폼아마이드(9.53 mL) 중의 메틸 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 400 mg, 1.562 mmol)의 용액에 천천히 가했다. 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.4 당량, 425.4 mg, 2.187 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 여과하였다. 고체를 메탄올 및 다이클로로메탄에 재용해시키고, 과량의 물을 진공 중에서 제거하여, 643 mg(100% 수율)의 백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음으로 보냈다.
메틸 5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-1-(p-톨릴설폰일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00517
단계 1: 건조된 환저 플라스크에 아연(1.40 당량, 323 mg)을 가하고, 이를 탈기된 N,N-다이메틸아세트아마이드(1.77 mL) 중에서 질소 대기 하에 교반하였다. 클로로트라이메틸실란(0.12 당량, 0.054 mL) 및 1,2-다이브로모에탄(0.10 당량, 0.030 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 탈기된 N,N-다이메틸아세트아마이드(7.06 mL) 중의 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(1.0 당량, 0.613 mL, 1000 mg)를 천천히 가하고, 뿌연 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 0.38 M 용액을 그 자체로 다른 반응에 사용하였다(밀봉하고, 냉장고에 저장함).
단계 2: 메틸 5-브로모-1-(p-톨릴설폰일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 640 mg, 1.560 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(3.9 mL)에 용해시키고, 질소 기체로 퍼지하였다. 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.05 당량, 63.7 mg) 및 구리(I) 요오다이드(0.10 당량, 29.7 mg)를 가하고, 이 반응물을 추가로 10분 동안 퍼지하였다. (1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드(1.2 당량, 4.93 mL, 1.872 mmol)를 가했다. 이 반응물을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 생성물로의 완전한 전환이 LCMS로 관찰되었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고, 이 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 이 조질 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 363.6 mg(48% 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
메틸 5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00518
메틸 5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-1-(p-톨릴설폰일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 363.6 mg, 0.747 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)/메탄올(1.5 mL)/물(1.5 mL)에 용해시켰다. 수산화 리튬(5.0 당량, 91.32 mg, 3.737 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 88.4 mg(35.6% 수율)의 회백색 고체를 수득하였다.
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00519
일반 절차 C와 유사하게, 소형 바이알에, N,N-다이메틸폼아마이드(0.532 mL) 중의 메틸 5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 88.4 mg, 0.266 mmol), (3-브로모페닐)보론산(1.50 당량, 80.1 mg, 0.399 mmol), 구리(II) 아세테이트 일수화물(0.30 당량, 16.8 mg, 0.0798 mmol) 및 피리딘(5.0 당량, 0.108 mL, 1.33 mmol)을 가했다. 이 반응물을 산소 대기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 연황색 오일을 수득하였다.
메틸 5-(아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00520
메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-3급-부톡시카보닐아제티딘-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 0.266 mmol)를 다이클로로메탄(1.33 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(10.0 당량, 0.206 mL, 2.66 mmol)을 적가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음으로 보냈다.
메틸 5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00521
다이클로로메탄(0.56 mL) 중의 메틸 5-(아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 36 mg, 0.093 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(3.0 당량, 0.039 mL, 0.279 mmol) 및 이어서 아세트산 무수물(1.2 당량, 0.0106 mL, 0.112 mmol)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음으로 보냈다.
5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00522
일반 절차 H와 유사하게, 다이메틸폼아마이드(0.5 mL) 중의 메틸 5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(1.0 당량, 40 mg, 0.0932 mmol)의 용액에 폼아마이드(10.0 당량, 0.0372 mL, 0.932 mmol) 및 이어서 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25%, 3.0 당량, 0.0639 mL, 0.28 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 여과하여, 백색 고체를 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음으로 보냈다.
5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00523
일반 절차 E와 유사하게, DMF(0.242 mL, 229 mg, 3.10 mmol) 및 트라이에틸아민(0.242 mL) 중의 5-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-(3-브로모페닐)피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드(1.0 당량, 38.6 mg, 0.0932 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.05 당량, 3.34 mg, 0.0047 mmol), 구리(I) 요오다이드(0.05 당량, 0.9 mg, 0.0047 mmol) 및 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(1.20 당량, 15.6 mg, 0.112 mmol)을 가했다. 이 반응물을 비활성 대기 하에 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 17.5 mg(2 단계 후 40% 수율)의 목적하는 최종 생성물을 수득하였다. M+H = 473.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86-8.76 (m, 1H), 8.69-8.59 (m, 1H), 8.55-8.43 (m, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H).
실시예 C6: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00524
3-요오도-5-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00525
N,N-다이메틸폼아마이드(10.1 mL) 중의 5-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0 당량, 300 mg, 2.011 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(3.0 당량, 342 mg, 6.034 mmol) 및 이어서 요오드(1.8 당량, 918.9 mg, 3.620 mmol)를 가했다. 이 반응물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 어두운 색상이 사라질 때까지, 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하여, 528.3 mg(95% 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
5-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00526
마이크로파 바이알 내에서 1-메틸-2-피롤리딘온(4.8 mL) 중의 3-요오도-5-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0 당량, 528 mg, 1.919 mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드(1.5 당량, 263.2 mg, 2.8795 mmol)를 가했다. 이 반응물을 마이크로파 내에서 220℃로 20분 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하였다. 이 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 이소프로필 아세테이트), 142 mg(42.5% 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00527
일반 절차 C와 유사하게, 소형 바이알에, N,N-다이메틸폼아마이드(1.63 mL) 중의 5-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(1.00 당량, 142 mg, 0.815 mmol), (3-브로모페닐)보론산(1.5 당량, 245.6 mg, 1.223 mmol), 구리(II) 아세테이트 일수화물(0.30 당량, 51.4 mg, 0.244 mmol) 및 피리딘(5.0 당량, 0.330 mL, 4.077 mmol)을 가했다. 이 반응물을 산소 대기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다(3회). 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% 이소프로필아세테이트), 107.7 mg(40.1% 수율)의 연황색 고체를 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00528
아세토나이트릴(0.30 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(1.0 당량, 50 mg, 0.152 mmol)의 용액에 나트륨 요오다이드(3.0 당량, 68.3 mg, 0.456 mmol) 및 클로로트라이메틸실란(3.0 당량, 0.058 mL, 0.456 mmol)을 가했다. 이 반응물을 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 메탄올(1 ml)로 처리하고, 생성 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 생성 고체를 물 중에서 마쇄하고, 여과하고, 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.
1-(3-브로모페닐)-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00529
일반 절차 D와 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(1.0 당량, 47.8 mg, 0.152 mmol)을 에탄올(0.24 mL) 및 물(0.12 mL)에 용해시켰다. 하이드라이도(다이메틸아포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피나이토-kp)]백금(II)(0.05 당량, 3.24 mg, 0.0076 mmol)을 가하고, 이 반응물을 공기 하에 90℃로 7시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 결과적인 생성물을 후속 반응에 조질로 사용하였다.
1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00530
일반 절차 E와 유사하게, 트라이에틸아민(0.35 mL) 및 DMF(0.35 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)-5-옥소-4H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(1.0 당량, 45 mg, 0.135 mmol)를 질소로 탈기시켰다. 비활성 대기 하에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.05 당량, 4.8 mg, 0.0067 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.05 당량, 1.3 mg, 0.0067 mmol)를 가하고, 이어서 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(1.2 당량, 22.6 mg, 0.162 mmol)을 가했다. 이 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 9.8 mg(18.5% 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다. M+H = 392.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H).
실시예 D6 및 실시예 E6: (R)-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00531
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00532
다이클로로메탄(40 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-4-메틸-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트(180.0 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸실란(573.1 mg, 4.93 mmol, 10.00 당량), 및 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(139.9 mg, 0.99 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 43.0 mg(25%)의 표제 화합물을 적색을 띤 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 349 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00533
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-메틸-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(45.0 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00534
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-메틸-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 백색 고체로서 2.3 mg(2%)의 4S-이성질체 및 백색 고체로서 3.0 mg(6%)의 4R-이성질체를 수득하였다. 이들 두 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. 4S-이성질체: tR = 15.45 min (키랄셀 AD-H, 0.46*15cm, Hex:IPA=75:25, 1 ml/min); 4R-이성질체: tR = 18.92 min (키랄셀 AD-H, 0.46*15cm, Hex:IPA=75:25, 1 ml/min); 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다.
LC-MS (ES, m/z): 379 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.76-7.755 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 6H).
실시예 F6: (R)-1-(3-시아노-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00535
단계 1: 3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴의 합성
Figure pct00536
테트라하이드로퓨란(5 mL, 61.71 mmol, 5.60 당량) 중의 3-브로모벤조나이트릴(2.00 g, 10.99 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.40 g, 5.51 mmol, 0.50 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 (1,5-사이클로옥타다이엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 다이-m-메트옥소비스(1,5-사이클로옥타다이엔)이이리듐(I)(150 mg, 0.23 mmol) 및 4-3급-부틸-2-(4-3급-부틸피리딘-2-일)피리딘(90 mg, 0.34 mmol)을 가했다. 생성 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3-브로모-5-시아노페닐)보론산의 합성
Figure pct00537
염화 수소(15 mL, 493.68 mmol, 101.40 당량) 중의 3-브로모-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(1.5 g, 4.87 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 표제 화합물(750 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 223, 225 [M-H]-.
단계 3: 메틸 1-(3-브로모-5-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00538
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(360.00 mg, 2.03 mmol, 1.00 당량)를 (3-브로모-5-시아노페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(350 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00539
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 430 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00540
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-시아노-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(90.00 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(28.8 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 9.01-8.98 (m, 2H), 8.80-8.73 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H).
실시예 G6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-N5-메틸-1H-인다졸-3,5-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00541
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-인다졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00542
아세토나이트릴(10 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(144.00 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), PCC(17.19 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량), 과요오드산(199.93 mg, 0.88 mmol, 2.20 당량)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 150 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00543
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-인다졸-5-카복실산을 메틸아민과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 388 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00544
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-N-메틸-1H-인다졸-3,5-다이카복스아마이드의 합성
Figure pct00545
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(메틸카밤오일)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(34.3 mg, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.04-7.90 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.67-7.58(m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 H6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00546
단계 1: 1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00547
수소화 나트륨(148.5 mg, 6.19 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 DMF(5 mL) 중의 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1 g, 5.15 mmol, 1.00 당량) 및 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란(1.84 g, 7.69 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(10/1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 결과적으로, 400 mg의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00548
수소화 나트륨(23.5 mg, 0.98 mmol, 2.50 당량)을 0℃에서 THF(3 mL) 중의 [2-(클로로메톡시)에틸]트라이메틸실란(97.6 m?, 0.59 mmol, 1.50 당량) 및 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량)의 용액에 가했다. 2시간 후, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 표제 화합물(150 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 385 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-(1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00549
일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게, 1-[2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 메틸 5-브로모-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물(400 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 531 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00550
다이클로로메탄(3 mL) 중의 메틸 5-(1-[2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]-1H-피라졸-4-일)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-카복실레이트(400 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(1.2 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 10% 수산화 나트륨으로 켄칭하고, 암모늄 클로라이드로 이 용액의 pH를 7로 조절하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20/1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 표제 화합물(45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 287 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00551
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복실레이트(45 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량)를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(38 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00552
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(30 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 500 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00553
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(13.1 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 485 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.97-7.79 (m, 3H), 7.56-7.67 (m, 2H), 4.30-4.33 (t, J = 10.8Hz, 2H), 3.95-3.98 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.49-3.54 (t, J = 13.8Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H).
실시예 I6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00554
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00555
폼아마이드(10 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(500.00 mg, 1.61 mmol, 1.00 당량)의 용액에 포스포릴 트라이클로라이드(1 mL, 10.73 mmol, 6.70 당량)를 적가했다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하고, 빙수 욕 내에서 NaHCO3로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 60 mg(11%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00556
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(35.8 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.70 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 J6 및 실시예 K6: (R)-1-(3-((1-하이드록시-2-옥소사이클로펜틸)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-((1-하이드록시-2-옥소사이클로펜틸)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00558
단계 1: 2-옥소사이클로펜틸 아세테이트의 합성
Figure pct00559
사이클로헥산(100 mL) 중의 사이클로펜탄온(10 g, 118.88 mmol, 1.00 당량) 및 납 테트라아세테이트(57.6 g, 129.91 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 mL의 1 N 염화 수소를 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(1.6 g, 9%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-에틴일-2-하이드록시사이클로펜틸 아세테이트의 합성
Figure pct00560
THF(5 mL) 중의 2-옥소사이클로펜틸 아세테이트(800 mg, 5.63 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 브로모(에틴일)마그네슘(13.5 mL, 1.00 당량, THF 중의 0.5 M)을 적가했다. 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 표제 화합물(680 mg, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-에틴일사이클로펜탄-1,2-다이올의 합성
Figure pct00561
메탄올(10 mL) 중의 2-에틴일-2-하이드록시사이클로펜틸 아세테이트(680 mg, 4.04 mmol, 1.00 당량)의 용액에 물(5 mL) 중의 수산화 나트륨(1.079 g, 26.98 mmol, 6.70 당량)을 가했다. 1시간 후, 염산(1 M)으로 이 용액의 pH를 7로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(400 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-에틴일-2-하이드록시사이클로펜탄-1-온의 합성
Figure pct00562
다이클로로메탄(24 mL) 중의 다이메틸 설폭사이드(278.71 mg, 3.57 mmol, 1.50 당량)의 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드(150.92 mg, 1.19 mmol, 1.50 당량)를 가했다. 1시간 후, 1-에틴일사이클로펜탄-1,2-다이올(300.00 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량)을 가했다. 추가로 2시간 후, 이 교반된 혼합물에 트라이에틸아민(1203.18 mg, 11.89 mmol, 5.0 당량)을 가하고, 이 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 37%)을 적색을 띤 액체로서 수득하였다.
단계 5: (R)-1-(3-((1-하이드록시-2-옥소사이클로펜틸)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-((1-하이드록시-2-옥소사이클로펜틸)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00563
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 2-에틴일-2-하이드록시사이클로펜탄-1-온과 반응시켜, R/S 혼합물을 수득하였다. 키랄 분리 후, 12.4 mg(15%)의 R-이성질체 및 14.4 mg(17%)의 S-이성질체를 백색 고체로서 단리하였다. 이들 두 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. R-이성질체: tR = 12.41 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex: EtOH=70:30, 1.0 ml/min); S-이성질체 B: tR = 16.43 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex: EtOH=70:30, 1.0 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 360 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.07 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H).
실시예 L6 및 실시예 M6: (S)-1-(3-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (R)-1-(3-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00564
단계 1: 1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸의 합성
Figure pct00565
수소화 나트륨(5.3 g, 220.85 mmol, 1.50 당량)을, 0℃에서 질소 하에 THF(500 mL) 중의 1H-1,2,3-트라이아졸(10 g, 144.79 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 분획들로 나누어 가했다. 1시간 후, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(36 g, 235.76 mmol, 1.60 당량)를 가하고, 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 10 g(28%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 200 [M+H]+.
단계 2: 4-(트라이메틸실릴)-2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00566
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M)(12 g, 187.34 mmol, 1.20 당량)을, -78℃에서 질소 하에 THF(100 mL) 중의 1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸(5 g, 25.08 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 1시간 후, 4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-2-온(4.6 g, 32.80 mmol, 1.30 당량)을 가하고, 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 2.3 g(22%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 340 [M+H]+.
단계 3: 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-3-인-2-올의 합성
Figure pct00567
다이클로로메탄(5 mL)/메탄올(5 mL) 중의 4-(트라이메틸실릴)-2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-3-인-2-올(1.97 g, 5.80 mmol, 1.00 당량) 및 탄산 칼륨(370 mg, 2.68 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염화 수소를 사용하여, 이 용액의 pH를 6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 1.4 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-[3-[3-하이드록시-3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00568
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 56%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 518 [M+H]+.
단계 5: 1-[3-[3-하이드록시-3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00569
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-[3-[3-하이드록시-3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(130 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 503 [M+H]+.
단계 6: (S)-1-(3-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (R)-1-(3-(3-하이드록시-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00570
THF(30 mL) 중의 1-[3-[3-하이드록시-3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)부트-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드(150.00 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), CsF(180 mg, 1.18 mmol, 4.00 당량), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(78 mg, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 조 생성물(500 mg)을 분취용-HPLC로 정제하고, 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다. 결과적으로, 30.5 mg(26%)의 3S-이성질체를 백색 고체로서 및 35.6 mg(31%)의 3R-이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. 이들 두 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. 3S-이성질체: tR = 9.64 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex: EtOH=70:30, 1.0 ml/min); 3R-이성질체: tR = 12.64 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex: EtOH=70:30, 1.0 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 373 [M+H]+. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) δ 8.32-8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 4H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.86 (s, 1H).
실시예 N6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00571
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트의 합성
Figure pct00572
일반 절차 Y의 단계 1에 기술된 것과 유사하게, 다이에틸 옥살레이트를 사이클로펜탄온과 반응시켜, 표제 화합물(25 g, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 185 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00573
일반 절차 Y의 단계 2에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트를 (3-브로모페닐)히드라진 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(6 g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00574
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(1.1 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00575
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(541.8 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H).
실시예 O6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00576
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-5-(피리미딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00577
밀봉된 튜브 내에서 질소 하에, DMF(4.00 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), 4-클로로피리미딘 염산염(65.05 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), 및 탄산 칼륨(238.17 mg, 1.72 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 160 mg(87%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00578
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(피리미딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(120 mg, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00579
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(15.3 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J =6.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.92 (d, J =6.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.10 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H).
실시예 P6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(피리미딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00580
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00581
밀봉된 튜브 내에서 질소 하에, DMF(2.00 mL) 중의 2-클로로피리미딘(37.01 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량), 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(150.00 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량), 및 에틸다이이소프로필아민(847.73 mg, 6.56 mmol, 20.30 당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체는 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 80 mg(58%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 428, 430 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00582
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 487 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00583
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(피리미딘-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(10.2 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H).
실시예 Q6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(티아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00584
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00585
밀봉된 튜브 내에서 질소 하에, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,3-티아졸(2.00 mL, 22.19 mmol, 51.50 당량), 및 탄산 칼륨(297.71 mg, 2.15 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 117 mg(63%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 433, 45 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00586
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 492 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00587
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(17.1 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.18 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (t, J =5.4 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
실시예 R6 및 실시예 S6: 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-((S)-메틸설핀일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 및 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-((R)-메틸설핀일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00588
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메탄설핀일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00589
250 mL의 환저 플라스크에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트 염(1.00 g, 2.15 mmol, 1.00 당량), 메탄설핀일 클로라이드(420 mg, 4.26 mmol, 2.00 당량), 및 트라이에틸아민(870 mg, 8.60 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(9:11)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 300 mg(34%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412, 414 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설핀일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00590
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-메탄설핀일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 471 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설핀일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00591
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메탄설핀일-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, R/S 혼합물을 수득하고, 이를 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다. 결과적으로, 7.8 mg(8%)의 5S-이성질체를 백색 고체로서 및 7.4 mg(8%)의 5R-이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. 이들 두 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. 5S-이성질체: tR = 5.59 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.2 ml/min); 5R-이성질체: tR = 11.19 min (키랄셀 OJ-3, 0.46*15cm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.2 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 442 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H).
실시예 T6, 실시예 U6, 실시예 V6 및 실시예 W6: 1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드, 1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드, 1-(3-[2-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00592
단계 1: 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸리덴부타노에이트의 합성
Figure pct00593
질소의 비활성 대기로 퍼지하고, 이로 유지된 250 mL의 환저 플라스크에, 3급-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트(8.00 g, 46.19 mmol, 1.00 당량), 메틸 프로프-2-에노에이트(39.76 g, 461.85 mmol, 10.00 당량), 및 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(20.72 g, 184.71 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 11 g(92%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-메틸리덴부타노에이트의 합성
Figure pct00594
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸(클로로)다이메틸실란(15.35 g, 101.84 mmol, 2.40 당량)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(100 mL) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸리덴부타노에이트(11.00 g, 42.42 mmol, 1.00 당량) 및 이미다졸(8.7 g, 3.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 17 g(92%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 374 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00595
O3 기체의 비활성 대기로 퍼지되고 이로 유지된 250 mL의 4구 환저 플라스크 내에서, 다이클로로메탄(100 mL) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-메틸리덴부타노에이트(8 g, 21.42 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 10 mL의 다이에틸설판으로 켄칭하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(7.314 g, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(2-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-1-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸)-2-하이드록시부트-3-인오에이트의 합성
Figure pct00596
브로모(에틴일)마그네슘(47 mL, 181.84 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 질소 하에 THF(10 mL) 중의 메틸 4-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-3-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-옥소부타노에이트(7.314 g, 19.48 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 이 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(6.4 g, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+.
단계 5: 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00597
트라이플루오로아세트산(800 mg, 7.02 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 메틸 2-(2-[[(3급-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-1-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸)-2-하이드록시부트-3-인오에이트(1.40 g, 3.49 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 가했다. 2시간 후, 다이클로로메탄(15 mL) 중의 트라이에틸아민(1.41 g, 13.93 mmol, 4.00 당량)을 가하고, 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(780 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]+.
단계 6: 1-[3-(2-[4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일)페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00598
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(540 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 505 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드, 1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드, 1-(3-[2-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-다이하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00599
TBAF(1.3 g, 4.97 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 THF(50 mL) 중의 1-[3-(2-[4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일)페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1.25 g, 2.48 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 조 생성물(200 mg)을 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다. 결과적으로, 2.5 mg의 3S,4S-이성질체, 1.7 mg의 3S,4R-이성질체, 12.8 mg(1%)의 3R,4R-이성질체, 및 13.7 mg(1%)의 3R,4S-이성질체를 수득하였다. 4개의 모든 이성질체는 백색 고체이다. 모든 이성질체의 입체화학은 임의로 지정되었다. 3R, 4R-이성질체: tR = 1.91 min (키랄셀 IA-3, 0.46*5cm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 ml/min); 3S, 4S-이성질체 tR = 3.32 min (키랄셀 IA-3, 0.46*5cm, Hex(0.1%TEA):EtOH=50:50, 1.0 ml/min). 3R, 4S-이성질체: tR = 7.84 min (키랄셀 IC-3, 0.46*15cm, Hex(0.1%TEA):EtOH =50:50, 1.0 ml/min); 3S, 4R-이성질체: tR = 9.99 min (키랄셀 IC-3, 0.46*15cm, Hex(0.1%TEA):EtOH =50:50, 1.0 ml/min). LC-MS (ES, m/z): 4개의 모든 이성질체에 대해 391 [M+H]+. 3R, 4R-이성질체 또는 3S, 4S-이성질체에 대한 양성자 NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 3H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.95 (s, 3H). 3R, 4R-이성질체 또는 3S, 4S-이성질체에 대한 양성자 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 5.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H).
실시예 X6: (R)-4-(에틸아미노)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00600
단계 1: N-에틸-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00601
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 에틸아민과 반응시켜, 표제 화합물(850 mg, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 289 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00602
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, N-에틸-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(300 mg, 46%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 221 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00603
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(160 mg, 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(에틸아미노)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00604
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.
단계 5: 4-(에틸아미노)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00605
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-(에틸아미노)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(33.2 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 Y6: (R)-4-(사이클로프로필아미노)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00606
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00607
1,4-다이옥산(150 mL) 중의 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(5 g, 32.56 mmol, 1.00 당량), I2(16.39 g, 64.58 mmol, 1.00 당량), 수산화 칼륨(6.9 g, 122.98 mmol, 1.00 당량)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 Na2S2O3로 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 모았다. 결과적으로, 3.7 g(41%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]+.
단계 2: N-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00608
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 사이클로프로판아민(1.45 g, 25.40 mmol, 10.00 당량)과 반응시켜, 표제 화합물(767 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 301 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(사이클로프로필아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00609
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, N-사이클로프로필-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(180 mg)을 조질 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 233 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(사이클로프로필아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00610
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-(사이클로프로필아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(124 mg, 41%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-(사이클로프로필아미노)-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00611
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-4-(사이클로프로필아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(90 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 6: 4-(사이클로프로필아미노)-1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00612
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 4-(사이클로프로필아미노)-1-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(11.7 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.88 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).
실시예 Z6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00613
단계 1: (4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00614
다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(100 mL, 492.91 mmol, 5.00 당량)를 -76℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(120 mL) 중의 메틸 4-클로로-6-메틸피리딘-3-카복실레이트(6.67 g, 35.94 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 적가했다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 칼륨 나트륨 타르타레이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 결과적으로, 3.5 g(62%)의 표제 화합물을 연적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00615
다이클로로메탄(120 mL) 중의 (4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(2.17 g, 13.77 mmol, 1.00 당량) 및 데스-마틴 페리오디난(8.74 g, 20.61 mmol, 1.50 당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1.61 g(75%)의 4-클로로-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 156 [M+H]+.
단계 3: 6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00616
질소의 비활성 대기를 갖는 30 mL의 밀봉된 튜브 내에서, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(36 mL) 및 히드라진 수화물(98%)(9 mL, 184.64 mmol, 35.00 당량) 중의 4-클로로-6-메틸피리딘-3-카브알데하이드(797 mg, 5.12 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 290 mg(43%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 134 [M+H]+.
단계 4: 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
DMF(6 mL) 중의 6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(270 mg, 2.03 mmol, 1.00 당량), I2(1.04 g, 4.10 mmol, 2.00 당량), 및 수산화 칼륨(410 mg, 7.31 mmol, 3.60 당량)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 Na2S2O3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 360 mg(69%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00618
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 CO와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(200 mg). LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00619
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, 41%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 346, 348 [M+H]+.
단계 7: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00620
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(160 mg, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 8: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00621
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(63 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.29-2.37 (m,1H).
실시예 A7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00622
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00623
4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.5 g, 9.77 mmol, 1.00 당량), 1,4-다이옥산(25 mL), 수산화 칼륨(2.0 g, 35.65 mmol, 3.60 당량), 및 요오드(4.95 g, 19.50 mmol, 2.00 당량)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 나트륨 티오설페이트 5수화물로 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 모았다. 결과적으로, 2.5 g(92%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00624
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 CO와 반응시켜, 표제 화합물(700 mg, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00625
메틸 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(600.0 mg, 2.84 mmol, 1.00 당량), 아연 분말(920.0 mg, 14.07 mmol, 5.00 당량), 및 아세트산(15.0 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 수성 중탄산 나트륨으로 이 용액의 pH를 7로 조절하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 130.0 mg(26%)의 메틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 187 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00626
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(90.0 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00627
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(30.0 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00628
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(9.4 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H).
실시예 B7: (R)-6-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00629
단계 1: 메틸 6-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00630
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00631
DMF(3 mL) 중의 메틸 6-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(70 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4(38 mg, 0.03 mmol, 0.20 당량), 및 아연 시아나이드(97 mg, 0.83 mmol, 5.00 당량)의 현탁액을 90℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(40:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(60 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+.
단계 3: 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00632
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(5.2 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H).
실시예 C7 및 실시예 D7: (R)-6-시아노-1-(3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 및 (S)-6-시아노-1-(3-((7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00633
단계 1: 7-에틴일-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올의 합성
Figure pct00634
THF(2 mL) 중의 5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-온(200 mg, 1.50 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 옥솔란(8 mL) 중의 브로모(에틴일)마그네슘(3.6 mL, THF 중의 0.5 M)의 현탁액에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(180 mg, 75%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 160 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-클로로-1-[3-(2-[7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00635
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 7-에틴일-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-올을 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물(450 mg, 74%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-시아노-1-[3-(2-[7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00636
DMF(5 mL) 중의 메틸 6-클로로-1-[3-(2-[7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(450 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 아연 시아나이드(1.183 g, 10.07 mmol, 10.00 당량), Pd(PPh3)4(234 mg, 0.20 mmol, 0.20 당량)의 현탁액을 90℃에서 2시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(40:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(200 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
단계 4: 6-시아노-1-(3-[2-[(7R)-7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 및 6-시아노-1-(3-[2-[(7S)-7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00637
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-시아노-1-[3-(2-[7-하이드록시-5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일]에틴일)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하고, 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다. 결과적으로, 23.9 mg(25%)의 7R-이성질체를 백색 고체로서 및 28.3 mg(29%)의 7S-이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. 이 두 화합물의 입체화학은 임의로 지정되었다. 7R-이성질체: tR = 2.40 min (키랄셀 IC-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 2.0 ml/min); 7S-이성질체: tR = 4.92 min (키랄셀 IC-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 2.0 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H).
실시예 E7: (R)-6-에톡시-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00638
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00639
에탄올(2 mL)/DMF(3 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 에톡사이드(555.8 mg, 8.17 mmol, 10.00 당량)의 현탁액을 110℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 염화 수소(1 M)로 이 용액의 pH를 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(220 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 362, 364 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00640
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]+.
단계 3: 6-에톡시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00641
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-에톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(60.4 mg, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.88-7.82 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 F7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00642
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00643
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 피롤리딘(2 mL)과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 46%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 386, 388 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00644
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(52.7 mg, 23%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H). 2.09-2.05 (m, 4H).
실시예 G7 및 실시예 H7: 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 및 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00645
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00646
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(250 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351, 353 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00647
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-피롤리딘-3-올 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(70 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402, 404 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00648
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(43.1 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H).
단계 4: (S)-OH 이성질체, 즉, 1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를, (R)-OH 이성질체에 대해 기술된 것과 정확히 동일한 절차에 따라, 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드 및 (3S)-피롤리딘-3-올 염산염으로부터 제조하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H).
실시예 I7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00649
단계 1: 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00650
DMF(100 mL) 중의 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(7 g, 45.58 mmol, 1.00 당량), 수산화 칼륨(7.67 g, 136.71 mmol, 3.00 당량), 및 I2(20.82 g, 82.03 mmol, 1.80 당량)의 현탁액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄(1:15)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(6 g, 47%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 280 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00651
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 일산화탄소를 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘과 반응시켜, 표제 화합물(1.3 g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00652
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(320 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00653
DMF(5 mL)/메탄올(1 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(400 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량), 나트륨 메톡사이드(589 mg, 10.90 mmol, 10.00 당량)의 현탁액을 110℃에서 3시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 염화 수소(1 M)로 이 용액의 pH를 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 이어서 물로 희석하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 표제 화합물(300 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00654
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(480 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00655
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(36 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H).
실시예 J7: (R)-5-((4-아미노-N-메틸부탄아마이도)메틸)-1-(4-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00656
단계 1: 5-(클로로메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00657
티오닐 클로라이드(6 mL, 82.71 mmol, 21.70 당량)를 다이클로로메탄(30 mL) 중의 5-(하이드록시메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1.50 g, 3.81 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. 생성 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 1.7 g(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 413 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-요오도피리딘-2-일)-5-[(메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00658
다이클로로메탄(100 mL) 중의 5-(클로로메틸)-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(1.7 g, 4.12 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(1.96 g, 19.37 mmol, 4.70 당량), 및 메틸 아민(5 ml, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 표제 화합물(2.0 g, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 N-[3-([[3-카밤오일-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일]메틸](메틸)카밤오일)프로필]카바메이트의 합성
Figure pct00659
다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(4-요오도피리딘-2-일)-5-[(메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드(2.00 g, 4.91 mmol, 1.00 당량), 4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]부탄산(2.00 g, 9.84 mmol, 2.00 당량), 에틸다이이소프로필아민(2.54 g, 19.65 mmol, 4.00 당량), 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트(2.80 g, 7.36 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(7:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 600 mg(조질)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 593 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 N-[3-([[3-카밤오일-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일]메틸](메틸)카밤오일)프로필]카바메이트의 합성
Figure pct00660
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 3급-부틸 N-[3-([[3-카밤오일-1-(4-요오도피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일]메틸](메틸)카밤오일)프로필]카바메이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(360 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 604 [M+H]+.
단계 5: 5-[(4-아미노-N-메틸부탄아마이도)메틸]-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00661
HCl의 비활성 대기로 퍼지되고 이로 유지된 100 mL의 환저 플라스크에, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 N-[3-([[3-카밤오일-1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일]메틸](메틸)카밤오일)프로필]카바메이트(360 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 모으고, 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하고, 표제 화합물(52.7 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77-8.70(m, 1H), 8.60(d, J = 4.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(d, J = 10.2Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.76-4.67(m, 2H), 3.41-3.33(m, 2H), 3.00-2.91(m, 3H), 2.83-2.80(m, 4H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.47-2.39(m, 3H), 2.28-2.19(m, 1H), 1.70-1.67(m, 2H).
실시예 K7: (R)-1-(4-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)피리딘-2-일)-5-((N-메틸부티르아마이도)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00662
단계 1: 1-(4-요오도피리딘-2-일)-5-[(N-메틸부탄아마이도)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00663
다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(4-요오도피리딘-2-일)-5-[(메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드(2.00 g, 4.91 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(2.98 g, 29.45 mmol, 6.00 당량), 및 부타노일 부타노에이트(2.33 g, 14.73 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 200 mg(9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]피리딘-2-일)-5-[(N-메틸부탄아마이도)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00664
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(4-요오도피리딘-2-일)-5-[(N-메틸부탄아마이도)메틸]-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(24.5 mg, 13%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.83-8.79 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.10-3.0 6(m, 2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.38-2.34(m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 3H).
실시예 L7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00665
단계 1: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-옥소-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00666
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-옥소-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(130 mg, 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-옥소-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00667
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-옥소-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(9.7 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 M7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00668
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00669
다이클로로메탄(10 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-설판일-1H-피라졸-3-카복실레이트(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), (다이에톡시메톡시)에탄(215 mg, 1.45 mmol, 5.00 당량), 및 붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(206 mg, 1.45 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 70 mg(68%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00670
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(18 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 411 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00671
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d][1,3]티아졸-3-카복실레이트를 NH3와 반응시켜, 표제 화합물(14 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.49-8.48 (t, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.61-7.47(m, 2H), 3.57-3.43(m, 2H), 3.97(s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).
실시예 N7: (R)-1-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00672
단계 1: 에틸 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00673
일반 절차 Y의 단계 2에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로펜틸)아세테이트를 (5-브로모-2-플루오로페닐)히드라진과 반응시켜, 표제 화합물(130 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 353, 355 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-사이클로펜타[c]피라졸-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00674
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-사이클로펜타[c]피라졸-1-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(120 mg, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
단계 3: 1-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00675
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(20.8 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H).
실시예 O7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4,6-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00676
단계 1: 2-옥소-2-(4-옥소옥솔란-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00677
일반 절차 Y의 단계 1에 기술된 것과 유사하게, 다이에틸 옥살레이트를 옥솔란-3-온과 반응시켜, 400 mg(5%)의 에틸 2-옥소-2-(4-옥소옥솔란-3-일)아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,3aH,4H,6H,6aH-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00678
일반 절차 Y의 단계 2에 기술된 것과 유사하게, 에틸 2-옥소-2-(4-옥소옥솔란-3-일)아세테이트를 (3-브로모페닐)히드라진 염산염과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 337 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,6H-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00679
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1H,4H,6H-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(70 mg, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,6H-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00680
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,6H-퓨로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(17.5 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 367 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.82(t, J = 1.5Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.55-7.44(m, 2H), 5.22(t, J = 2.7Hz, 2H), 5.05(t, J = 2.7Hz, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.65-2.57(m, 1H), 2.39-2.29(m, 1H).
실시예 P7: (R)-3-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00681
단계 1: 3-요오도-1H-인다졸의 합성
Figure pct00682
DMF(49.98 mL) 중의 1H-인다졸(1.00 g, 8.46 mmol, 1.00 당량), 요오드(4.30 g, 16.94 mmol, 2.00 당량), 및 수산화 칼륨(1.19 g, 21.21 mmol, 2.50 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 나트륨 티오설페이트 5수화물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 표제 화합물(2 g, 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 245 [M+H]+.
단계 2: N-3급-부틸-3-요오도-1H-인다졸-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00683
DMF(30.00 mL) 중의 3-요오도-1H-인다졸(1.00 g, 4.10 mmol, 1.00 당량) 및 2-이소시아네이토-2-메틸프로판(610 mg, 6.15 mmol, 1.50 당량)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:15)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 890 mg(63%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H]+.
단계 3: 3-요오도-1H-인다졸-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00684
다이클로로메탄(10 mL) 중의 N-3급-부틸-3-요오도-1H-인다졸-1-카복스아마이드(400 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(10 mL)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 표제 화합물(150 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 288 [M+H]+.
단계 4: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-인다졸-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00685
일반 절차 U에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-인다졸-1-카복스아마이드를 칼륨(R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트와 반응시켜, 표제 화합물(6 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 Q7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00686
단계 1: 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00687
DMF(10 mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(300 mg, 2.52 mmol, 1.00 당량), KOH(500 mg, 8.91 mmol, 3.50 당량), 및 다이요오단(1.28 g, 5.04 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(577 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 246 [M+H]+.
단계 2: 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00688
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 CO와 반응시켜, 표제 화합물(300 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00689
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(161 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00690
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00691
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(25.1 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
실시예 R7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00692
단계 1: 3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00693
DMF(10.00 mL) 중의 5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(500.00 mg, 3.76 mmol, 1.00 당량), 요오드(953.09 mg, 3.76 mmol, 1.00 당량), 및 수산화 칼륨(526.71 mg, 9.39 mmol, 2.50 당량)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 5수화물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 표제 화합물(540 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00694
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 CO와 반응시켜, 표제 화합물(170 mg, 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-요오도페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00695
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00696
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00697
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(37.9 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 9.18(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.03(d, J=30.9MHz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.95-2.93 (s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.30 (m,1H).
실시예 S7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00698
단계 1: 3-요오도-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00699
DMF(5 mL) 중의 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(500.00 mg, 3.35 mmol, 1.00 당량), 수산화 칼륨(677.10 mg, 12.07 mmol, 3.60 당량), 및 I2(1701.70 mg, 6.70 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 NaHSO3로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 780 mg(85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 276 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00700
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 CO와 반응시켜, 표제 화합물(260 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 208 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00701
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(30 mg, 8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+.
단계 4: 3-(3-요오도페닐)-6-메톡시-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pct00702
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 3-(3-요오도페닐)-6-메톡시-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(40 mg, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00703
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(20.3 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.98(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.68-7.58(m, 3H), 4.04(s, 3H), 3.54-3.49(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.40-2.33(m, 1H).
실시예 T7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00704
단계 1: 3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00705
DMF(150 mL) 중의 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10 g, 83.95 mmol, 1.00 당량), 수산화 칼륨(16.9 g, 301.22 mmol, 3.60 당량), 및 요오드(42.7 g, 168.24 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 바이설페이트로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5-1:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 표제 화합물(11.7 g, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 246 [M+H]+.
단계 2: 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00706
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(10 g, 40.81 mmol, 1.00 당량)을 CO와 반응시켜, 표제 화합물(3 g, 41%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00707
100 mL의 환저 플라스크에, 메틸 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(2 g, 11.29 mmol, 1.00 당량), 백금 산화물 수화물(770 mg, 3.39 mmol, 0.30 당량), 및 아세트산(30 mL)을 넣었다. 이 혼합물을 실온에서 수소 하에 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 182 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00708
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(210 mg, 28%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00709
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(160 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00710
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(29.9 mg). LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.93(s, 1H), 2.88 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.33-2.29(m, 1H), 1.96 (t, J = 5.4Hz, 2H).
실시예 U7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00711
단계 1: 메틸 1-(3-브로모-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00712
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모-5-메틸페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(335 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 346, 348 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00713
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(220 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00714
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]-5-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(30 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 6.4MHz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H).
실시예 V7: (R)-6-클로로-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00715
단계 1: 6-클로로-1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00716
THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 6-클로로-1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(80 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 수산화 리튬(9 mg, 0.38 mmol, 1.90 당량)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화 수소(1 M)로 이 용액의 pH를 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00717
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 6-클로로-1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(38 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 3: 6-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00718
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 6-클로로-1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(6.6 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 819 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.63-7.50 (m, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.41-2.06 (m, 1H).
실시예 W7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00719
단계 1: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00720
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(110 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00721
DMF(3 mL)/메탄올(1 mL) 중의 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 메틸레이트(149 mg, 2.76 mmol, 10.10 당량)의 현탁액을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 염화 수소(1 M)로 이 용액의 pH를 5로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(40:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00722
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00723
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(21.9 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).
실시예 X7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-모폴리노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00724
단계 1: 4-[3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]모폴린의 합성
Figure pct00725
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 6-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 모폴린과 반응시켜, 표제 화합물(500 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00726
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 일산화탄소를 4-[3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]모폴린과 반응시켜, 표제 화합물(300 mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 263 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-요오도페닐)-6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00727
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(200 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 465 [M+H]+.
단계 4: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00728
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(150 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 476 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00729
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(모폴린-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(59.7 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H).
실시예 Y7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00730
단계 1: 메틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00731
일반 절차 M에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 1.42 mmol, 1.00 당량)를 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(220 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 258[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(3-요오도페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00732
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 460 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00733
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(90 mg) 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 471 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00734
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(28.7 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.55 (m, 2H), 8.5-8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H).
실시예 Z7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00735
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00736
에탄올(50 mL) 중의 (3-브로모페닐)히드라진 염산염(5.00 g, 22.37 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 3-시아노-2-(포타시오옥시)프로프-2-에노에이트(4.01 g, 22.38 mmol, 1.00 당량)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 표제 화합물(3.5 g, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 310, 312 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-[(E)-[(다이메틸아미노)메틸리덴]아미노]-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00737
질소 대기 하에 0℃에서 인 옥시클로라이드(1.68 g, 10.96 mmol, 2.00 당량)를 DMF(10 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.70 g, 5.48 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물로 켄칭하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 표제 화합물(1.9 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 393, 395 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00738
THF(5 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-[(E)-[(다이메틸아미노)메틸리덴]아미노]-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트(900 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 진한 염화 수소(2 mL) 및 이어서 물(5 mL)로 처리하였다. 생성 용액을 오일 욕 내에서 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 결과적으로, 410 mg(53%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 340 [M+H]+.
단계 4: 에틸 5-(N-아세틸아세트아마이도)-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00739
피리딘(1 mL) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량)의 용액을 10 mL의 밀봉된 튜브에 넣고, 이어서 아세트산 무수물(1 mL, 10.58 mmol, 17.90 당량)을 가하고, 생성 용액을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 120 mg(48%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422, 424 [M+H]+.
단계 5: 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00740
암모늄 포메이트(100 mg, 1.59 mmol, 5.60 당량)를 3급-부탄올(5 mL) 중의 에틸 5-(N-아세틸아세트아마이도)-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트(120 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 가하고, 생성 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:7)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 100 mg(97%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]+.
단계 6: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00741
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00742
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(13.5 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 A8: (R)-6-사이클로프로필-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00743
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(N-사이클로프로판카보닐사이클로프로판아마이도)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00744
사이클로프로판카보닐 클로라이드(247.31 mg, 2.37 mmol, 4.00 당량)를 0℃에서 다이클로로메탄(4 mL) 중의 트라이에틸아민(1.00 mL, 7.19 mmol, 12.20 당량) 및 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. 1시간 후, 생성 용액을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 200 mg(71%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 474, 476 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00745
암모늄 포메이트(158.86 mg, 2.52 mmol, 6.00 당량)를 3급-부탄올(10.00 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(N-사이클로프로판카보닐사이클로프로판아마이도)-4-폼일-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 가했다. 생성 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 80 mg(49%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387, 389 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-사이클로프로필-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00746
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 4: 6-사이클로프로필-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00747
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 6-사이클로프로필-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(12.0 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H).
실시예 B8: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00748
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-폼일-5-(트라이플루오로아세트아마이도)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00749
트라이플루오로아세트산 무수물(248.44 mg, 1.18 mmol, 2.00 당량)을 다이클로로메탄(5.00 mL) 및 트라이에틸아민(1.00 mL, 7.19 mmol, 12.20 당량) 중의 에틸 5-아미노-1-(3-브로모페닐)-4-폼일-1H-피라졸-3-카복실레이트(200.00 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 가하고, 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 표제 화합물(140 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434, 436 [M+H]+.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00750
암모늄 포메이트(104.57 mg, 1.66 mmol, 6.00 당량)를 3급-부탄올(10.00 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-4-폼일-5-(트라이플루오로아세트아마이도)-1H-피라졸-3-카복실레이트(120.00 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 가하고, 생성 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:7)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 표제 화합물(90 mg,78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415, 417 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00751
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(80 mg, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00752
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(45.6 mg, 61%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H).
실시예 C8: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00753
단계 1: 6-(메틸설판일)-1H,2H,3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 합성
Figure pct00754
에탄올(100 mL) 중의 에틸 4-클로로-2-(메틸설판일)피리미딘-5-카복실레이트(5 g, 21.49 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(80%)(2.8 g, 55.93 mmol, 2.60 당량)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 가하고, 고체를 여과 제거하였다. 액체를 진공 하에 증발시켰다. 물(50 mL) 중의 수산화 나트륨(5 g, 125.01 mmol, 5.80 당량)의 용액을 가했다. 온도를 100℃로 유지하면서, 생성 용액을 추가로 20분 동안 반응시켰다. 아세트산(25%)으로 이 용액의 pH를 6으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 모았다. 결과적으로, 2 g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 183 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모-6-(메틸설판일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00755
아세토나이트릴(50 mL) 중의 6-(메틸설판일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-올(2 g, 10.98 mmol, 1.00 당량) 및 인 옥시브로마이드(6.3 g, 21.98 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 초음파 처리하였다. 온도를 100℃로 유지하면서, 생성 용액을 추가로 16시간 동안 반응시켰다. 수산화 암모늄(25%)으로 이 용액의 pH를 8로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 고체를 여과 제거하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 잔사를, 다이클로로메탄/석유 에터(100:0)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 430 mg(16%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 245, 247 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00756
메탄올(15 mL)/다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-브로모-6-(메틸설판일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(430 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량), 3-클로로퍼옥시벤조산(909 mg, 5.27 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 485 mg(조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 277, 279 [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00757
메탄올(15 mL) 중의 3-브로모-6-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(485 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량), 및 나트륨 메톡사이드(1.89 g, 34.98 mmol, 20.00 당량)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 액체를 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물(240 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 229, 231 [M+H]+.
단계 5: 에틸 6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00758
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 일산화탄소를 3-브로모-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 반응시켜, 표제 화합물(40 mg,17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 223 [M+H]+.
단계 6: 에틸 1-(3-요오도페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00759
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 에틸 6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(60 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계 7: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00760
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-요오도페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(70 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
단계 8: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00761
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(20.3 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2 H), 7.63-7.50 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).
실시예 D8: (R)-5-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00762
단계 1: 5-(2-브로모에톡시)-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00763
1,2-다이브로모에탄(10 mL) 중의 5-하이드록시-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량) 및 탄산 칼륨(100 mg, 0.72 mmol, 2.70 당량)의 혼합물을 130℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 50 mg(39%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 486 [M+H]+.
단계 2: 5-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00764
아세토나이트릴(5 mL) 중의 5-(2-브로모에톡시)-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(40.00 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(43 mg, 0.33 mmol, 4.00 당량), 및 아제티딘(24 mg, 0.42 mmol, 5.10 당량)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 15 mg(39%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 463 [M+H]+.
단계 3: (R)-5-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00765
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 5-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(9.7 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 474 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.80-7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.65-7.63 (t, 2H), 7.50-7.48(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.52(m, 1H),3.99-3.96 (t, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.22-3.18 (t, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H),2.32-2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 2H).
실시예 E8: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-(2-모폴리노에톡시)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00766
단계 1: 메틸 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00767
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트(1.00 g, 4.85 mmol, 1.00 당량)를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(700 mg, 35%)을 진적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00768
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(185 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 3: 5-하이드록시-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00769
다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-(3-요오도페닐)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카복스아마이드(400 mg, 1.02 mmol, 1.00 당량) 및 BBr3(2.04 g, 8.14 mmol, 8.00 당량)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 온도를 40℃로 유지하면서, 생성 용액을 밤새도록 반응시켰다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 260 mg(67%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 380 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-요오도페닐)-5-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00770
아세톤(5 mL) 중의 5-하이드록시-1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드(100.00 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(245 mg, 1.32 mmol, 5.00 당량), 탄산 칼륨(365 mg, 2.64 mmol, 10.00 당량), 및 KI(88 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 결과적으로, 50 mg(39%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 493 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일]페닐]-5-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00771
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-5-[2-(모폴린-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(18 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 9.3Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.69-7.61(m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.80-2.23 (s, 3H), 2.77-2.73 ( m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.51-2.44(m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H).
실시예 F8: 1-(3-(4-(다이메틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00772
단계 1: 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00773
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(1.35 g, 조질)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-[3-(3-카밤오일-1H-인다졸-1-일)페닐]-2-하이드록시부트-3-인오에이트의 합성
Figure pct00774
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 에틸 2-하이드록시부트-3-인오에이트와 반응시켜, 표제 화합물(140 mg, 23%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계 3: 1-[3-[3-(다이메틸카밤오일)-3-하이드록시프로프-1-인-1-일]페닐]-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00775
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 4-[3-(3-카밤오일-1H-인다졸-1-일)페닐]-2-하이드록시부트-3-인오에이트를 다이메틸아민과 반응시켜, 표제 화합물(15 mg, 10%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 363 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H).
실시예 G8: 1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00776
1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00777
마이크로파 바이알 내에서 1-메틸-2-피롤리딘온(1.3 mL) 중의 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0 당량, 100 mg, 0.505 mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드(1.5 당량, 69.2 mg, 0.757 mmol)를 가했다. 이 반응물을 마이크로파 내에서 220℃로 20분 동안 가열하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 포화된 암모늄 클로라이드로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄 중의 5-100% iPrOAc), 소량의 불순물과 함께 70 mg(96%)의 목적 생성물을 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴의 합성
Figure pct00778
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(70 mg, 0.485 mmol)을 (3-브로모페닐)보론산(1.5 당량, 146.3 mg, 0.728 mmol)과 반응시켜, 31.4 mg(21.6% 수율)의 연황색 고체를 수득하였다.
1-(3-브로모페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00779
일반 절차 D에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카보나이트릴(31.4 mg, 0.105 mmol)을 반응시켜, 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
1-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00780
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복스아마이드(32.6 mg, 0.103 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(17.2 mg, 0.123 mmol)과 반응시켜, 16.5 mg(42.8% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. M+H = 376.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85-8.75 (m, 1H), 8.50-8.42 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H).
실시예 H8: 에틸 2-카밤오일-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00781
O5-3급-부틸 O3-에틸 1-(4-요오도-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트의 합성
Figure pct00782
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, O5-3급-부틸 O3-에틸 1,4,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(2.734 g, 9.258 mmol)를 2-플루오로-4-요오도피리딘(2.265 g, 10.16 mmol)과 반응시켜, 연황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계들로 보냈다.
3급-부틸 3-카밤오일-1-(4-요오도-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00783
일반 절차 H에 기술된 것과 유사하게, O5-3급-부틸 O3-에틸 1-(4-요오도-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5-다이카복실레이트(4.613 g, 9.257 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(2.629 g, 60.51%).
3급-부틸 3-카밤오일-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00784
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 3급-부틸 3-카밤오일-1-(4-요오도-2-피리딜)-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(100.8 mg, 0.215 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(34.8 mg, 0.250 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00785
건조 DCM(0.3 M) 중의 3급-부틸 3-카밤오일-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(1 당량)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4 내지 6 당량)을 가했다. 이어서, LC/MS가 완전한 전환을 나타낼 때까지, 이 반응물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다.
에틸 2-카밤오일-1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00786
THF 중의 1-[4-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-2-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드(1 당량)의 용액에 DIPEA(6 당량)를 가했다. 이 용액에 0℃에서 THF 중의 에틸 클로로포메이트(1.2 당량)를 가했다. 이 반응은 30분 내에 완료되었다. 이 용액을 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 453.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 8.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (ddt, J = 10.1, 6.6, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.7, 7.6, 6.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 I8: 1-[2-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
Figure pct00787
1-(2-브로모-4-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00788
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(75.4 mg, 0.454 mmol)을 2-브로모-4-플루오로-피리딘(76.0 mg, 0.430 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계들로 보냈다.
1-(2-브로모-4-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00789
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(2-브로모-4-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(140 mg, 0.43 mmol)을 암모늄 클로라이드(140 mg, 2.62 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
1-[2-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]-4-피리딜]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00790
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(2-브로모-4-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(138 mg, 0.43 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(59 mg, 0.424 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 380.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.36 (ddt, J = 10.0, 6.5, 2.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.5, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.73 (dq, J = 17.5, 4.4 Hz, 4H).
실시예 J8: 1-[4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드
Figure pct00791
1-(3-브로모-4-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00792
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(200 mg, 1.2 mmol)을 2-브로모-4-플루오로-벤조나이트릴(260 mg, 1.3 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(350.8 mg, 84%).
1-(3-브로모-4-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00793
일반 절차 B에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도-4-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복실산(350.8 mg, 1.103 mmol)을 암모늄 클로라이드(326.1 mg, 6.10 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(246.6 mg, 70.5%).
1-[4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에틴일]페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00794
일반 절차 E에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모-4-시아노-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-3-카복스아마이드(80 mg, 0.232 mmol)를 (3R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(32.3 mg, 0.232 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.06 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.47-3.23 (m, 5H), 2.81 (s, 5H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 1.78-1.67 (m, 4H).
실시예 K8 및 실시예 L8: (S)-6-하이드록시-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (R)-6-하이드록시-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00795
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-하이드록시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00796
에탄올(20 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-옥소-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트(150.00 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(32.50 mg, 0.86 mmol, 2.00 당량)를 가하고, 생성 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염화 수소로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(100 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351, 352 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00797
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-브로모페닐)-6-하이드록시-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(70 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-하이드록시-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드 및 (R)-6-하이드록시-1-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00798
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 6-하이드록시-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 수득하였다. 키랄 분리 후, 9.8 mg(12%)의 6R-이성질체(황색 고체) 및 12.4 mg(15%)의 6S-이성질체(황색 고체)를 단리하였다. 6R-이성질체: tR = 3.58 min (키랄팩 IC3, 0.46*5cm, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min); 6S-이성질체: tR = 4.93 min (키랄팩 IC3, 0.46*5cm, Hex(0.1%TEA):EtOH = 50:50, 1.0 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+. 1HNMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H).
실시예 M8: (R)-1-(3-(3-하이드록시-3-(티아졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00799
단계 1: R)-1-(3-(3-하이드록시-3-(티아졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00800
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 (R)-2-(티아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜, 표제 화합물(58.8 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 389 [M+H]+. 1HNM (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 N8: (R)-6-시아노-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00801
단계 1: 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00802
-78℃에서 질소 하에 n-BuLi(2M, 16.8 mL)를 THF(80 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(8 g, 43.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 포메이트(4.88 g, 65.88 mmol, 1.50 당량)를 이 반응 혼합물에 가하고, 생성 용액을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
단계 2: 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00803
에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(25 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데하이드(5 g, 23.76 mmol, 1.00 당량) 및 히드라진 수화물(3.6 g, 57.53 mmol, 3.00 당량, 80%)의 현탁액을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1 g, 22%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]+.
단계 3: 4,6-다이클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00804
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1 g, 5.32 mmol, 1.00 당량), 요오드(2.64 g, 10.40 mmol, 2.00 당량), 및 수산화 칼륨(1.16 g, 20.68 mmol, 4.00 당량)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 Na2S2O3로 켄칭하고, 생성 고체를 여과에 의해 모았다. 결과적으로, 1 g(60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 314 [M+H]+.
단계 4: 6-클로로-3-요오도-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00805
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 4,6-다이클로로-3-요오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 메틸 아민과 반응시켜, 표제 화합물(700 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 309 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00806
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 6-클로로-3-요오도-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(210 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00807
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 3-브로모페닐보론산과 반응시켜, 표제 화합물(190 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 395, 397 [M+H]+.
단계 7: 메틸 6-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00808
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-6-클로로-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(190 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 454 [M+H]+.
단계 8: 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00809
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 메틸 6-클로로-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 아연 시아나이드(100 mg, 0.85 mmol, 3.90 당량), 비스(다이페닐포스피노)페로센(190 mg, 0.34 mmol, 1.60 당량), 및 비스다이벤질리덴아세톤)팔라듐(80 mg, 0.09 mmol, 0.40 당량)의 현탁액을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(5:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계 9: 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00810
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 6-시아노-1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(4.5 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 430 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.61 ( m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.12 ( s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 O8 및 실시예 P8: (R)-1-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00811
단계 1: 3-하이드록시-4-메톡시-4-옥소부탄산의 합성
Figure pct00812
트라이플루오로아세트산 무수물(29.6 mL, 212.81 mmol, 4.00 당량) 중의 2-하이드록시부탄이산(7.08 g, 52.80 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(30 mL, 739.66 mmol, 14.00 당량)을 가하고, 생성 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성물을 에터/헥산(1:10)으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(5.7 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 2,4-다이하이드록시부타노에이트의 합성
Figure pct00813
THF(15 mL) 중의 3-하이드록시-4-메톡시-4-옥소부탄산(1.42 g, 9.59 mmol, 1.00 당량) 및 BH3-Me2S(3.7 mL, 39.01 mmol, 4.10 당량)의 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 표제 화합물(0.98 g, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 하기 화합물의 합성
Figure pct00814
DMF(15 mL) 중의 메틸 2,4-다이하이드록시부타노에이트(2.4 g, 17.89 mmol, 1.00 당량),　3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(2.89 g, 19.17 mmol, 1.10 당량) 및 이미다졸(1.5 g, 22.03 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2 g, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00815
다이클로로메탄(40 mL) 중의 메틸 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-하이드록시부타노에이트(2.0 g, 8.05 mmol, 1.00 당량) 및 데스-마틴 페리오디난(4.15 g, 9.79 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:7)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.99-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 5: 메틸 2-[2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]-2-하이드록시부트-3-인오에이트의 합성
Figure pct00816
브로모(에틴일)마그네슘(0.5M, 1.95 mL, 1.20 당량)을 질소 하에 THF(2.00 mL) 중의 메틸 4-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]-2-옥소부타노에이트(200.00 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. 생성 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.17 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 3-에틴일-3-하이드록시옥솔란-2-온의 합성
Figure pct00817
THF(30 mL) 중의 메틸 2-[2-[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]에틸]-2-하이드록시부트-3-인오에이트(1.0 g, 3.67 mmol, 1.00 당량) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.93 g, 7.38 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 표제 화합물(146 mg, 32%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.49-4.30 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H).
단계 7: (R)-1-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드 및 (S)-1-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00818
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-요오도페닐)-1H-인다졸-3-카복스아마이드를 3-에틴일-3-하이드록시옥솔란-2-온과 반응시켜, 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 수득하였다. 키랄 분리 후, 26.2 mg(14%)의 R-이성질체(회백색 고체) 및 28.1 mg(15%)의 S-이성질체(회백색 고체)를 단리하였다. R-이성질체: tR = 6.79 min (Lux 3u 셀룰로스-2, 0.46*10cm, Hex:IPA = 55:45, 1.0 ml/min); The S-이성질체: tR = 9.26 min (Lux 3u 셀룰로스-2, 0.46*10cm, Hex:IPA = 55:45, 1.0 ml/min). 이들 두 이성질체는 동일한 LC-MS를 나타냈으며, 1H NMR은 하기와 같이 나타났다. LC-MS (ES, m/z): 362 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H),7.55-7.45 (s, 3H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.71(s, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H).
실시예 Q8: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00819
단계 1: 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진의 합성
Figure pct00820
붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(2.5 mL, 19.73 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 THF(20 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민(1.7 g, 10.03 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 적가했다. -15℃로 냉각시킨 후, 3-메틸부틸 나이트라이트(1.4 g, 11.95 mmol, 1.20 당량)를 이 반응 혼합물에 적가했다. 생성 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하고, 차가운 다이에틸 에터(20 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 모았다. 이어서, 고체(다이아조늄 염)를 0℃에서 아세톤(20 mL) 중의 나트륨 요오다이드(1.8 g, 12.01 mmol, 1.20 당량)의 차가운 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 표제 화합물(1.3 g, 46%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00821
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 5-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(450 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-브로모페닐)-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00822
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 3-브로모페닐보론산과 반응시켜, 표제 화합물(67 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381, 383 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-브로모페닐)-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00823
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(280 mg, 97%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 352, 354 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00824
일반 절차 A에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 나트륨 메틸레이트와 반응시켜, 표제 화합물(100 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.
단계 6: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00825
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 1-(3-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 반응시켜, 표제 화합물(15.0 mg, 16%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 R8: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00826
단계 1: 3,6-다이클로로피리다진-4-카복스아마이드의 합성
Figure pct00827
티오닐 클로라이드(30 mL) 중의 3,6-다이클로로피리다진-4-카복실산(5.0 g, 0.026 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 몇 방울의 건조 피리딘을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축하고, 조질 중간체를 20 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 이어서 수산화 암모늄의 용액을 0℃에서 가했다. 생성 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 표제 화합물(3.5 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 192 [M+H]+.
단계 2: 3,6-다이클로로피리다진-4-카보나이트릴의 합성
Figure pct00828
3,6-다이클로로피리다진-4-카복스아마이드(5.7 g, 29.69 mmol, 1.00 당량) 및 인 옥시클로라이드(50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시켰다. 생성 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 표제 화합물(5.1 g, 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민의 합성
Figure pct00829
메탄올(20 mL) 중의 3,6-다이클로로피리다진-4-카보나이트릴(2.00 g, 11.50 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 히드라진 수화물(1.15 g, 22.97 mmol, 2.00 당량)을 적가했다. 생성 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 표제 화합물(1.8 g, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]+.
단계 4: 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민의 합성
Figure pct00830
메탄올(100 mL) 중의 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민(1.7 g, 10.03 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(0.8 g, 20.06 mmol, 2 당량), Pd/C(1.0 g, 9.40 mmol, 0.90 당량)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(850 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 136 [M+H]+.
단계 5: 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진의 합성
Figure pct00831
붕소 트라이플루오라이드 에터레이트(1.79 g, 12.58 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 질소 하에 THF(10 mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-아민(850.00 mg, 6.29 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가했다. -15℃로 냉각시킨 후, 3-메틸부틸 나이트라이트(884.28 mg, 7.55 mmol, 1.20 당량)를 이 반응 혼합물에 적가했다. 생성 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하고, 차가운 다이에틸 에터(20 mL)로 희석하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하여, 다이아조늄 염을 수득하고, 이를 0℃에서 아세톤(10 mL) 중의 나트륨 요오다이드(1.13 g, 7.55 mmol, 1.20 당량)의 차가운 용액에 분획들로 나누어 가했다. 생성 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 표제 화합물(900 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 247 [M+H]+.
단계 6: 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00832
일반 절차 O에 기술된 것과 유사하게, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진을 일산화탄소와 반응시켜, 표제 화합물(400 mg, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 179 [M+H]+.
단계 7: 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00833
일반 절차 C에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 (3-요오도페닐)보론산과 반응시켜, 표제 화합물(100 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.
단계 8: 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00834
일반 절차 G에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 (R)-3-에틴일-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜, 표제 화합물(50 mg, 49%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]+.
단계 9: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00835
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(10.4 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 S8: 화합물 177: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00836
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(피리딘-2-일메틸아미노)아세테이트의 합성
Figure pct00837
다이클로로메탄(20 mL) 중의 피리딘-2-일메탄아민(1.00 g, 9.25 mmol, 1.00 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.39 g, 18.49 mmol, 2.00 당량)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(1.26 g, 9.23 mmol, 1.00 당량)를 가했다. 생성 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 1.2 g(62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 209 [M+H]+.
단계 2: 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00838
인 옥시클로라이드(30 mL) 중의 에틸 [(피리딘-2-일메틸)카밤오일]포메이트(1.00 g, 4.80 mmol, 1.00 당량) 및 인 펜트옥사이드(3.41 g, 24.02 mmol, 5.00 당량)의 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 635 mg(70%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 191 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00839
수소 하에, 메탄올(20 mL) 중의 에틸 이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 1.58 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(10 중량%, 30 mg)의 용액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 모으고, 진공 하에 농축하였다. 결과적으로, 325 mg의 표제 화합물(조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 4: 에틸 1-브로모-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00840
아세토나이트릴(20 mL) 중의 에틸 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(300 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(330 mg, 1.85 mmol, 1.20 당량)의 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 100 mg(24%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 273 [M+H]+.
단계 5: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00841
에탄올(8.0 mL) 및 물(0.50 mL) 중의 에틸 1-브로모-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(70.0 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), RuPhos-PdCl-2nd g(39.9 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량), 칼륨(R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)보레이트(98.77 mg, 0.31 mmol, 1.20 당량) 및 탄산 나트륨(54.3 mg, 0.51 mmol, 2.00 당량)의 용액을 80℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과적으로, 80 mg(77%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+.
단계 6: (R)-1-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에틴일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure pct00842
일반 절차 S에 기술된 것과 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에틴일]페닐)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜, 표제 화합물(16.9 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 379 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3, ppm) d 7.83 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H).
아릴 치환 반응
Figure pct00843
상기 식에서, Q, A1 내지 A8 및 R4 내지 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
유형 C의 화합물은, 3-알킨일아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 에스터(B1) 또는 트라이플루오로보레이트 염(B2)의 할로헤테로환(A)로의 스즈키(Suzuki)-유형 커플링을 통해 제조될 수 있다(문헌[Molander et al Acc. Chem. Res. 2007]). 유형 B의 화합물은, 입체적으로 접근가능한 C-H 결합을 함유하는 아렌의 직접 보릴화(문헌[Hartwig, J. F. et al. Chem. Rev. 2010])(D) 또는 아릴 또는 헤테로아릴보론산 에스터 또는 트라이플루오로보레이트로의 소노가쉬라(Sonogashira) 커플링(F)을 비롯한 다양한 경로에 의해 제조될 수 있다.
알킨일 부분에 인접한 잔기의 제조
예를 들어, 하기 도시되는 잔기들은, 2013년 2월 15일자로 출원된 "삼환형 화합물 및 이의 이용 방법("Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor")이라는 제목의 미국 특허 출원 공개 제 13/768,873 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 출원을 참고로 본원에 참고로 인용한다.
Figure pct00844
이러한 유형의 잔기에 접근하기 위한 선택적 방법도 하기에 기술된다.
Figure pct00845
할로아렌으로의 소노가쉬라 커플링 반응에 사용하기 위한 말단 알킨(F)은, 상기 반응식을 비롯한 수많은 방법에 의해 생성될 수 있다. 치환된 케톤(G)에 에틴일마그네슘 브로마이드의 부가 또는 리튬 트라이메틸실릴아세틸라이드의 부가 및 이어서 트라이메틸실릴 기의 단백질 분해적 제거는 치환된 프로파길 알코올을 생성할 것이다. 다르게는, 알데하이드(H)가 코레이-푸크스(Corey-Fuchs)공정(코레이 단계 1 내지 3, Tetrahedron Lett. 1972)을 통해 또는 길버트-세이페르트(Gilbert-Seyferth) 공정의 베스트만-오히라(Bestmann-Ohira) 변형(문헌[Bestmann Synthesis, 2004])을 위한 조건을 통해 말단 알킨으로 전환될 수 있다.
하기 화합물들을 전술된 것과 유사한 방법론을 사용하여 제조하였다.
[표 A]
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
NIK 효소 억제 분석: 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)의 가수분해를 촉진하는 핵 인자-카파 B(NF-kB)-유도성 키나아제(NIK)의 능력을 트랜스크리너(Transcreener) ADP(아데노신-5'-다이포스페이트) 분석(벨브룩 랩스(BellBrook Labs))을 사용하여 모니터링하였다. 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유도된 정제된 NIK(0.2 내지 1 nM)를, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 다이티오트레이톨, 10 μM의 ATP, 0.01%의 트리톤 X-100, 소 혈액으로부터의 0.1%의 감마-글로불린, 1%의 다이메틸설폭사이드(DMSO), 12 μg/mL의 ADP 항체 및 4 nM의 ADP-알렉사플루오르(AlexaFluor, 등록상표) 633 추적제(tracer)를 함유하는 50 mM의 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산 완충액(pH 7.2) 중에서 1 내지 3.5시간 동안 시험 화합물과 함께 배양하였다. 20 mM의 2,2',2",2'"-(에탄-1,2-다이일다이나이트릴로)테트라아세트산 및 0.01%의 브리(Brij) 35를 가하여 반응을 켄칭하였다. 항체에 결합된 추적제를 NIK 반응 도중 생성된 ADP로 대체하였다(이는, 633 nm에서 레이저 여기시켜 형광 상관 분광법 플러스(Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus) 판독기(에보텍(Evotec) AG)로 측정되는 형광 분극을 감소시킴). 밀착 결합의 포텐셜을 고려하는 모리슨(Morrison) 이차 방정식을 사용하고, 미카엘리스(Michaelis) 상수(Km)에 대한 분석에 사용된 기질의 경쟁적 억제 및 농도를 고려하는 전환 인자를 또한 적용하여, 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 NIK 억제제에 대한 평형 해리 상수(Ki) 값을 계산하였다. 상기 표 1에 열거된 화합물은 하기 표 2에 제시되는 NIK의 상응 억제값(NIK ADP-FP, μmol 단위의 Ki)을 갖는다.
세포 분석: NIK 억제제의 세포 활성을 프로파일화하기 위해 몇몇 분석을 진행하였다.
(1) 제 1 분석은, 시험 화합물이 세포 생존능에 영향을 미치지 않고 NIK 억제를 통해 NF-kB 신호전달를 억제할 수 있는지를 프로파일화 하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석에서는, 인간 배아 신장 293 세포를, 사이토메갈로바이러스 프로모터 및 2개의 리포터 DNA 구조체를 함유하는 테트라사이클린-유도성 NIK DNA 구조체로 안정하게 형질감염시켰다. 상기 리포터들 중 하나의 리포터는 ELAM-1 유전자로부터의 NF-kB 반응 요소의 3회 반복의 제어 하에 반딧불이 루시퍼라아제(luciferase)를 코딩하고, 세포에서 NIK 활성의 수준을 반영하며, 나머지 하나의 리포터는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터의 제어 하에 레닐라(Renilla) 루시퍼라아제를 구성적으로 발현시키고 세포 생존능의 일반적 척도로서 기능한다. 판매자의 프로토콜에 따라 듀얼 글로(Dual Glo) 루시퍼라아제 검출 시스템(프로메가(Promega))을 사용하여 리포터 신호를 검출한 후, 1 μg/mL의 독시사이클린 및 테트-시스템(tet-system) 승인된 10%의 소 태아 혈청(클론테크(Clontech))을 함유하는 배지 중에서 세포를 상이한 농도의 화합물(최종 0.2% DMSO)과 함께 24시간 동안 배양하였다.
(2) 제 2 세트의 세포 분석을 사용하여, 고전적 NF-kB 신호전달 전달 대 비고전적 NF-kB 신호전달 전달의 억제에 대한 NIK 억제제의 선택도를 정의하였으며, 이는, 고함량 세포 이미지화를 사용하는 p52(NF-kB2) 및 REL-A(p65)의 핵 전위(translocation)의 정량화에 의존한다. p52(비고전적 NF-kB 신호전달 전달) 핵 전위 분석의 경우, HeLa 세포를 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 상이한 농도의 화합물(최종 0.2% DMSO)로 처리하고, 이어서 100 ng/mL의 항-림포톡신 베타 수용체 항체(R&D 시스템)로 5시간 동안 자극하였다. REL-A 핵 전위 분석에서는, HeLa 세포를, 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 화합물(최종 0.2% DMSO)과 함께 4.5시간 동안 배양한 후, 10 ng/mL의 종양 괴사 인자(TNF)-α(R&D 시스템)로 30분 동안 자극하였다. 세포를 4%의 파라폼알데하이드로 고정하고, 포스페이트 완충된 식염수 중의 0.1%의 트리톤 X-100을 첨가하여 투과성화하고, 이어서 2 μg/mL의 항-p52 항체(밀리포어(Millipore)) 또는 400 ng/mL의 항-REL-A(p65) 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology))와 함께 배양하였다. 최종적으로, 세포를 알렉사(Alexa)488-표지된 2차 항체(인비트로겐(Invitrogen)) 및 DRAQ5 DNA 착색제(stain)(바이오스테이터스(Biostatus))와 함께 배양하였다. 오페라(Opera) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 이미지화를 수행하고, 아카펠라(Acapella) 소프트웨어(퍼킨 엘머)로 데이터를 분석하였다. 핵 내로의 p52 또는 REL-A 전위를 핵 대 세포질 신호 강도의 비율로 정량화하였다. 상기 세포 분석에서 50% 억제에 필요한 억제제 농도(IC50 값)를 신호 대 억제제 농도의 플롯으로부터 유도하였다. 상기 표 1에 제시된 화합물은, 상기 표 2에 제시된 NIK p52 전위 분석에 대한 상응 억제값(μmol 단위의 IC50)을 갖는다.
상기 표 1에 제시된 화합물은 하기 표 2에 제시된 NIK REL-A 전위 분석에 대한 상응 억제값(μmol 단위의 IC50)을 갖는다.
실시예 NIK ADP - FP
( K i mM ) 		REL -A HeLa
전위 분석
( IC 50 ) [ mM ] 		p52 HeLa
전위 분석
( IC 50 ) [ mM ]
1 0.000070 20.0 0.057
2 0.00107 20.0 0.273
3 0.00113 20.0 0.544
4 0.00292
5 0.0139
6 0.00778 10.0 0.901
7 0.0455
8 0.0724
9 0.0332
10 0.00119 20.0 0.0663
11 0.0134
12 0.00156 20.0 0.187
13 0.00027 20.0 0.073
14 0.000050 20.0 0.0678
15 0.382
16 0.00090 20.0 0.125
17 0.146
18 0.00086 20.0 0.138
19 0.0102
20 0.00489
21 0.233
22 0.00034 20.0 0.0948
23 0.00975
24 0.00762
25 0.00041 20.0 0.0446
26 0.00252 20.0 1.13
27 0.00375 20.0 0.322
28 0.0352
29 0.0367
30 0.0166
31 0.00062 20.0 0.0671
32 1.04
33 0.259
34 0.606
35 0.00148 20.0 0.737
36 0.00553 20.0 0.164
37 0.193
38 0.0101
39 0.00121 20.0 0.108
40 0.071
41 0.00032 20.0 0.0525
42 0.00064 20.0 0.392
43 0.0016 20.0 0.921
44 0.00050 20.0 0.062
45 0.00233
46 0.00050 20.0 0.123
47 0.0226
48 0.0647
49 0.000050 8.0 0.0077
50 0.17
51 0.000808 7.19 0.225
52 0.000098 20.0 0.0228
53 0.000080 20.0 0.0379
54 0.000080 2.0 0.039
55 0.0149
56 0.00087 20.0 0.355
57 0.0014 20.0 0.405
58 0.0187
59 0.0072
60 0.0137 20.0 2.31
61 0.00446
62 0.00547
63 0.00010 2.0 0.027
64 0.00306 3.03 2.31
65 0.000050 2.0 0.014
66 0.00015 20.0 0.055
67 0.00314 20.0 0.893
68 0.237
69 0.00398 20.0 0.945
70 0.00075 20.0 0.864
71 0.00064 20.0 0.178
72 0.00014 20.0 0.247
73 0.00105 20.0 0.119
74 0.000050 8.0 0.0139
75 0.00024 20.0 0.0569
76 0.000050 8.0 0.0412
77 0.000050 20.0 0.0298
78 0.0168 20.0 2.71
79 0.0108
80 0.0845
81 0.0158
82 0.0991
83 0.00587
84 0.0339
85 0.000050 19.2 0.0386
86 0.00073 20.0 0.356
87 0.0204
88 0.00478 20.0 0.24
89 0.00165 >20 0.226
90 0.000050 2.0 0.0634
91 0.00015 20.0 0.0189
92 0.00037 20.0 0.0259
93 0.000060 20.0 0.0153
94 0.000050 6.32 0.00726
95 0.000050 2.0 0.0864
96 0.00014 20.0 0.0603
97 0.000050 1.0 0.0066
98 0.000050 6.32 0.017
99 0.00152 2.0 0.231
100 0.00165 2.0 0.156
101 0.000060 6.32 0.0312
102 0.000070 20.0 0.00403
103
104 0.00010 2.0 0.0267
105 0.00063
106 0.000050
107 0.00182
108 0.00024
109 0.00958 20.0 0.209
110 0.00055 20.0 0.244
111 0.00486 20.0 0.701
112 0.000080
113 0.000070 20.0 0.44
114 0.00019 20.0 0.0394
115 0.0861
116 0.00063
117 0.00032 20.0 0.0743
118 0.0166
119 0.00043 20.0 0.0458
120 0.00052 20.0 1.43
121 0.00105 20.0 0.203
122 0.00029 20.0 0.266
123 0.018
124 0.0464
125 0.0196
126 0.591
127 0.0102
128 1.25
129 0.000050 4.47 0.00812
130 0.00011 2.0 0.0531
131 0.00031 20.0 0.087
132 0.000378 20.0 0.0887
133 0.00131
134 1.25
135 0.00070 20.0 0.0914
136 0.00039 20.0 0.0726
137 0.00025 20.0 0.0338
138 0.00019
139 0.00039
140 0.000050 8.0 0.0382
141 0.00327
142 0.00171 20.0 0.793
143 0.00154
144 0.00031 20.0 0.0331
145 0.00124 20.0 0.266
146 0.00177 20.0 0.22
147 0.000324 20.0 0.0141
148 0.00038 20.0 0.11
149 0.00108 20.0 0.215
150 0.00029 20.0 0.0573
151 0.00396 2.0 1.03
152 0.00087 20.0 0.0458
153 0.00052 2.0 0.132
154 0.000050 2.0 0.0339
155 0.00026 20.0 0.129
156 0.000090 2.0 0.0957
157 0.00068 2.0 0.157
158 0.00023 2.0 0.0462
159 0.00713 2.0 2.0
160 0.00013 20.0 0.0668
161 0.00252 2.0 0.77
162 0.00035 2.0 0.237
163 0.25
164 0.00154 20.0 0.208
165 0.00023 20.0 0.274
166 0.00119 20.0 0.32
167 0.00193 20.0 0.397
168 0.0337
169 0.00296 20 1.12
170 0.00075 17.1 0.244
171 0.00812
171 0.00812
172 0.473
173 0.00055 2 0.176
174 0.00013 2 2
175 0.000050 >2 0.135
176 0.00127
177 0.00011 >2 0.15
178 0.00010 >2 0.636
179 0.0111
180 0.00035
181 0.00010 >2 0.048
182 0.00151
183 0.00019
184 0.103
185 0.00754 >2 1.5
186 0.00010 >2 0.036
187 0.00112 >2 0.198
188 0.00085 >2 0.205
189 0.000050 >2 0.095
190 0.0068
191 0.00111
192 0.0281
193 0.00010
194 0.000050
195 0.000050
196 0.000050
197 0.000053
198 0.00029
199 0.00026
공란: 측정 안함

Claims (37)

  1. 하기 화학식 0의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    [화학식 0]
    Figure pct00851

    상기 식에서,
    고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
    Q는 N 또는 C이고, 이때 Q가 N이면, A1과 Q 사이의 결합이 이중 결합이 아니고, Q와 A4 사이의 결합이 이중 결합이 아니며;
    A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
    A2는 NR2, S 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 C이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고;
    R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 임의적으로 Re 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -O-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴)(이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1-C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
    Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 0-0의 화합물로서 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    [화학식 0-0]
    Figure pct00852

    상기 식에서,
    고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
    Q는 C이고;
    A1은 NR1, S 또는 CR1이고;
    A2는 NR2 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 C이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고,
    R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, -(C2-C6 알킨일렌)-(3원 내지 11원 헤테로사이클릴)(이때 상기 헤테로사이클릴은 임의적으로 Re로 치환됨), C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1-C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
    Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물로서 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00853

    상기 식에서,
    고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
    A1은 N, S 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 C이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 1, 2 또는 3개는 N이고,
    R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나, 이들 모두 CR6이고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3원 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, (3원 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 임의적으로 합쳐져, N, O 및 S로부터 선택되는 0 내지 3개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 포함하는 Rc 또는 Rd 치환기의 임의의 부분은, 각각의 경우 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3-C7 사이클로알킬, 3원 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1-C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 4개의 Rf 치환기로 추가로 치환되고;
    Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물로서 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00854

    상기 식에서,
    고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
    A1은 N 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 C이고;
    A4는 N이고;
    A1-A4 중 1 또는 2개는 N이고,
    R1은 H, 할로겐 및 C1-C3 알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1은 임의적으로 F 또는 OH로 치환되고;
    R2는 H, NH2, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    A5는 CR6 또는 N이고;
    A6은 CR6 또는 N이고;
    A5 및 A6 중 하나만 N이고;
    R4는 C1-C3 알킬이고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬 및 C(O)Rg로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고;
    Re는 OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는, 각각의 경우 독립적으로, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물로서 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00855

    상기 식에서,
    고리 A는 단환 또는 융합된 이환이고;
    A1은 N 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 C이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 1 또는 2개는 N이고;
    R1은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, NH2, C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 환형 기를 형성하고, 이때 상기 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 메틸이고;
    R5는 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5는 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5원 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A6은 CH, CR6 또는 N이고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, F, Cl, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬 및 C(O)Rg로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 OH, CN, 할로겐, C1-C6 알콕시, -O-C1-C6 알킬-페닐, NRaRb, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C(O)Rg, C(O)2Rg, 및 임의적으로 OH, CN 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는, 각각의 경우 독립적으로, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 CH3인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가, 임의적으로 Re로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기
    Figure pct00856
    가
    Figure pct00857
    로 정의되는, 화합물:
    상기 식에서,
    A9는 O, NR11 또는 CR11R12이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8이 함께 =O를 형성하고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10은 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 C8-C10 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 4원 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기
    Figure pct00858
    가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00859
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 내지 A4 중 하나가 N인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A4가 N인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 내지 A4 중 2개가 N인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A4가 각각 N인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3 및 A4가 각각 N인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, NH2, CH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C3-C11 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 하기 환형 기를 형성하고, 이때 각각의 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되는, 화합물:
    Figure pct00860

    상기 식들에서, *는 고리 A에 대한 고리 융합 지점을 나타낸다.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 하기 환형 기를 형성하고, 이때 각각의 환형 기는 임의적으로 Rd로 치환되는, 화합물:
    Figure pct00861

    상기 식들에서, *는 고리 A에 대한 고리 융합 지점을 나타낸다.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께, 비치환된 환형 고리를 형성하는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 OH, CN, F, C1-C3 알콕시, -O-C1-C3 알킬-페닐, NRaRb, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C(O)Rg, C(O)2Rg, 및 임의적으로 OH, CN 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 페닐인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 N이고, A4가 N인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께 잔기
    Figure pct00862
    를 형성하는, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 C인, 화합물.
  28. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00863

    Figure pct00864

    Figure pct00865

    Figure pct00866

    Figure pct00867

    Figure pct00868

    Figure pct00869

    Figure pct00870

    Figure pct00871

    Figure pct00872

    Figure pct00873

    Figure pct00874

    Figure pct00875

    Figure pct00876

    Figure pct00877

    Figure pct00878

    Figure pct00879
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항에 있어서,
    치료법에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  31. 염증성 증상을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  32. 염증성 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 용도.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    상기 염증성 증상이 루프스, 전신 홍반성 루프스, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  34. 효과량의, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 29항의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 증상을 치료하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 염증성 증상이 루프스, 전신 홍반성 루프스, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁 내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. (a)(i) 팔라듐(0) 촉매 또는 (a)(ii) 구리 촉매 및 (b) 염기의 존재 하에, 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에, 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 0의 화합물의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 0의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00880

    [화학식 B]
    Figure pct00881

    [화학식 O]
    Figure pct00882

    상기 식들에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고,
    [M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염이고,
    Q, A1 내지 A8, R4 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  37. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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