JP2018530557A - 置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用 - Google Patents

置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む、ＣＦＴＲにより媒介および調節される疾患および状態の処置における作用剤として有用である、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている値のいずれかを有する。）および薬学的に許容できるこの塩を提供する。式（Ｉ）の１つ以上の化合物からなる医薬組成物も提供される。

Description

本出願は、２０１５年１０月９日に出願された米国仮出願第６２／２３９，４７５号に対する優先権を主張し、これを、全ての目的で参照により本明細書に組み込む。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ｃｆｔｒ遺伝子において、ＣＦＴＲタンパク質、この生成および／またはこの機能における欠損を誘導する変異によって引き起こされる疾患である。嚢胞性線維症は、ヒトにおいて最も一般的な致命的遺伝性疾患であり、白人の約０．０４％が罹患する。例えば、米国では、乳児２，５００人につき約１人が罹患し、最大１０００万人が、欠陥遺伝子の１つのコピーを保有しているが見かけ上は有害作用を有さず；さらに、この遺伝子の１つのコピーを保有する対象は、コレラおよび下痢に由来する脱水への耐性の増強を呈する。その一方、ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーを有する者は、慢性肺感染症を含むＣＦによる衰弱および致命的な影響を被る。
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸器上皮ＣＦＴＲの変異は、塩化物イオンおよび炭酸水素イオンに、肺および他の組織の上皮細胞への透過性を付与することができなくなるので、頂端アニオン分泌が低下し、イオンおよび流体輸送が妨害される。こうしたアニオン輸送の低下は、肺において粘液の増加および病原剤の蓄積を引き起こし、これにより、ＣＦ患者では最終的に死亡を引き起こす微生物感染症が誘発される。
呼吸器疾患に留まらず、ＣＦ患者は、処置しないままであれば死亡を引き起こす胃腸の病および膵機能不全も被る。さらに、嚢胞性線維症を有する女性対象が生殖能力の低下を被る一方、嚢胞性線維症を有する男性は不妊である。
変異を引き起こす多彩な疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により同定されている。最も一般的なＣＦ変異であり、嚢胞性線維症のケースのおよそ７０％に発生するΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において少なくとも１つの対立遺伝子に存在する。）は、フェニルアラニン５０８の１アミノ酸欠失を含有する。Ｆ５０８ｄｅｌのミスフォールディングは、第１のヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１）において起こり、これにより、ＮＢＤ１と他のドメインとの相互反応を介して、ＣＦＴＲで全域に及ぶ立体配座の変化が誘導される。この欠失により、発生期のタンパク質の正しいフォールディングは妨げられ、それにより、続いてこのタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出ることも原形質膜に輸送されることもできなくなり、次いで急速に分解される。結果として、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中よりはるかに少ない。移動の障害に加えて、この変異により、チャネルゲーティングの欠陥が生じる。
したがって、ＣＦＴＲを調節できる新規な化合物が必要とされる。詳細には、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲ調節因子として作用し得る化合物を開示する。本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物を投与することにより嚢胞性線維症を処置するための方法も、提供する。
（発明の要旨）
本発明の一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2018530557
 または薬学的に許容できるこの塩（式中、
Ｒ１は、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、−Ｇ１Ｂ−Ｌ１Ａ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ｄまたは−Ｇ１Ｄ−Ｏ−ベンジルであり；
Ｌ１Ａは、−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−であり；Ｌ１Ａ部分の左端は、Ｇ１Ｂに付着しており；
Ｇ１Ａは、フェニル、アリール、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環、縮合二環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ａは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよく；
Ｇ１Ｂは、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；各Ｇ１Ｂは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｂ基で置換されていてもよく；
Ｇ１Ｃは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｃ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
Ｇ１Ｄは、それぞれの出現において、４−７員の単環式ヘテロ環、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ｄは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｄ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ２ｘｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｘｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２または−Ｇ２Ａであり；
Ｒ２ｘａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＧ２Ｂであり；
Ｒ２ｘｂは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂは、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂは、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄであり；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、独立して、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ｘａ、Ｒ３ｘｂおよびＲ３ｘｃは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ３Ｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ｙａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ３ｙａ）２であり；Ｒ３ｙａは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｓまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ１部分の左端は、Ｇ３Ｂに付着しており；
Ｌ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）であり；各Ｒｘは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ３は、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり；
Ｌ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｏ、Ｎ（Ｒ２ｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘ）であり；各Ｒ２ｘは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり、Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃは、それぞれ、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｇ３Ｄは、それぞれの出現において、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
Ｇ３Ｅは、それぞれの出現において、独立して、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ３Ｅは、ＲｅおよびＧ３Ｆからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３Ｆは、それぞれの出現において、独立して４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ３Ｆは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、それぞれの出現において、独立して、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈおよび−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｆは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
Ｒｇは、それぞれの出現において、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２ａは、それぞれの出現において、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２であり；
Ｒｍは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｎは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
但し、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ１Ａであり、Ｇ１Ａは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ３は、Ｇ３Ａである場合、Ｇ３Ａは、置換されていてもよいフェニルではなく、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールではない）を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物および医薬担体を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、典型的には、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性に関連した状態および障害を処置または予防するための治療レジメンの一部として、投与できる。詳細な態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適している、さらなる治療的活性成分をさらに含み得る。より詳細な態様では、さらなる治療的活性成分は、嚢胞性線維症の処置のための作用剤である。
さらに、本明細書で開示されている医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、調製されそして使用される場合、薬学的に許容できる。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性に関連した状態および障害を処置または予防するための方法である。より詳細には、この方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性気道疾患に関連した状態および障害を処置または予防するために有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子調節性疾患を処置または予防するための医薬として有用である。
化合物、化合物を含む組成物、化合物を作るための方法、ならびに化合物を投与することにより状態および障害を処置または予防するための方法は、本明細書でさらに説明されている。
詳細な態様では、嚢胞性線維症の処置に使用するための、本発明の化合物が示される。詳細な態様では、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置に使用するための、本発明の化合物が示される。
本発明は、本発明の化合物および医療に使用するための適切な医薬担体を含む医薬組成物も提供する。詳細な態様では、医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。
本発明のこれらのおよび他の対象は、以下のパラグラフで説明されている。これらの対象は、本発明の範囲を狭めるとみなすべきではない。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2018530557
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の発明の要旨、および以下［発明を実施するための形態］において、定義されている）が、本明細書に記載されている。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用して、状態および障害を処置するための方法も記載されている。
本明細書に含まれる化合物は、本明細書の任意の置換基または式において、１回より多く出現する１つ以上の変数（複数可）を含有し得る。出現毎の変数の定義は、別の出現時の定義とは独立している。さらに、置換基の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離できる化合物である。
定義
本明細書および対象の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別段明らかに決定されない限り複数の指示対象を含むことが留意される。したがって、例えば、「化合物(ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言及は、単一の化合物ならびに１つ以上の同一の、または異なる化合物を含み；「薬学的に許容できる担体（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、単一の薬学的に許容できる担体、ならびに１つ以上の薬学的に許容できる担体などを意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されているように、以下の用語は、逆の指定がない限り、指し示されている意味を有する：
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの非限定的な例は、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含む。
本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子の部分に付く、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
本明細書で使用されている「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子の部分に付く、本明細書で定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの非限定的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含む。
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状または分岐状炭化水素鎖基を意味する。いくつかの例において、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」により指し示され、式中、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１，２，２−トリメチルプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、別段指示がない限り、非置換である。
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば、１から１０個の炭素原子、すなわち１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、または１から４個の炭素原子、すなわち１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）、または２から６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）の、飽和した直鎖状または分岐状炭化水素鎖に由来する二価基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキレニルの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、またはＣ４−Ｃ７単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルを意味する。アリール基の例は、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル」という用語は、３−１１個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する、炭化水素環基を意味する。Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル基は、単一環（単環式）であってもよく、または２つ以上の環（二環式または多環式）を有していてもよい。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３から８個の炭素環原子（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、よりいっそう典型的には、３−６個の炭素環原子（Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル基は、２つ以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは、２つの環を含有する。ある実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２または３つの環を含有する。多環式および二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合もしくはスピロ配向またはそれらの組み合わせとして存在してよい。スピロ環シクロアルキルでは、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルでは、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニルまたはノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（アダマンチル）、およびトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）を含むが、それらに限定されない。縮合環シクロアルキルでは、環は、１個の共通の結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例は、デカリン（デカヒドロナフチル）およびビシクロ［２．２．０］オクチルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ４−Ｃ７単環式シクロアルケニル」という用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを意味する。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲン基により置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４または５個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」および「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、別段指示がない限り非置換である。
本明細書で使用されている「４−１１員のヘテロ環」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４−１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４−１１員のヘテロ環は、単環（単環式）であっても、または２つ以上の環（二環式または多環式）を有していてもよい。ある実施形態において、単環式ヘテロ環は、少なくとも１つの炭素環原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４、５、６、７または８員の炭化水素環である。ある実施形態において、単環式ヘテロ環は、少なくとも１個の炭素環原子が、ヘテロ原子（複数可）により置き換えられている４−７員の炭化水素環である。４員の単環式ヘテロ環は、０または１個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の単環式ヘテロ環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。５員の単環式ヘテロ環の例は：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを環内に含有するものを含む。５員の単環式ヘテロ環式基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリニルおよびチアゾリジニルを含む。６員の単環式ヘテロ環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員の単環式ヘテロ環の例は：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを環内に含有するものを含む。６員の単環式ヘテロ環の例は、ジヒドロピリジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルを含む。７および８員の単環式ヘテロ環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環の例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルを含むが、それらに限定されない。多環式ヘテロ環基は、２つ以上の環を含有し、二環式ヘテロ環は、２つの環を含有する。ある実施形態において、多環式ヘテロ環基は、２または３つの環を含有する。多環式および二環式ヘテロ環基内の環は、架橋、縮合もしくはスピロ配向、またはそれらの組み合わせとして存在してよい。スピロ環式ヘテロ環では、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式ヘテロ環の非限定的な例は、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、２−アザスピロ［３．４］オクチル、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、５−アザスピロ［３．４］オクチル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、６−アザスピロ［３．４］オクチル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デシル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシルおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシルを含む。縮合環式ヘテロ環では、環は、１個の共通の結合を共有する。縮合二環式ヘテロ環の例は、フェニル基に縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、またはＣ４−Ｃ７単環式シクロアルケニルに縮合している４−６員の単環式ヘテロ環、または４−７員の単環式ヘテロ環に縮合している４−６員の単環式ヘテロ環である。縮合二環式ヘテロ環の例は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、インドリニル、デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルを含むが、それらに限定されない。架橋ヘテロ環では、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。そのような架橋ヘテロ環の例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（ａｚａ−ａｄｍａｎｔａｎｅ）（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）を含むが、それらに限定されない。ヘテロ環内の窒素および硫黄であるヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。
本明細書で使用されている「５−１１員のヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または、１、２、３または４個の窒素原子、および任意選択的に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有し得る。６員環は、３個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含有する。５−６員の単環式ヘテロアリールの例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、Ｃ４−Ｃ７単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または、単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または、４−７員の単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール環における、窒素原子は、任意選択的に酸化されていてよく、任意選択的に四級化されていてよい。
例示的な環を含む、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、別段指示がない限り、置換されていてもよく、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して、親分子の部分に付着している。
本明細書で使用されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素および硫黄を意味する。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
「放射標識」という用語は、少なくとも１個の原子が放射性原子または放射性同位体であり、放射性原子または同位体が、自発的にガンマ線またはエネルギー粒子、例えばアルファ粒子またはベータ粒子、または陽電子を放射する本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例は、３Ｈ（三重水素）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含むが、それらに限定されない。
ある部分は、非水素基が、この部分の任意の置換可能な原子の水素基と置き換わる場合に、「置換されている」と記載される。したがって、例えば、置換されているヘテロ環部分は、少なくとも１個の非水素基がヘテロ環上の水素基と置き換わっているヘテロ環部分である。ある部分における置換が１回超存在する場合、各非水素基は、同一であっても、または異なっていてもよい（別段指定のない限り）ことを認識すべきである。
ある部分が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもよい。ある部分が、特定の数までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくても、または（２）特定の数までの非水素基、もしくはこの部分上の最大数までの置換可能な位置の、いずれか少ない方により置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分は、３個までの非水素基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、この結果、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、置換可能な位置を有するヘテロアリールと同じ数までのみの非水素基により置換されていてもよい。例証として、テトラゾリル（置換可能な位置を１つのみ有する）は、１個までの非水素基で置換されていてもよいことになる。さらなる例証として、アミノ窒素が、２個までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、この結果、第一のアミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよいことになり、一方、第２のアミノ窒素は、１個までのみの非水素基で置換されていてもよいことになる。
「処置する（「ｔｒｅａｔ」）」、「処置すること（「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）」および「処置（「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」）」という用語は、疾患および／またはこの付随する症状を緩和する、または抑止する方法を指す。ある実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象により認識可能ではない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータの、改善を指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は疾患または障害を、身体的に調節する（例えば、認識可能な症状の安定化）かもしくは生理学的に調節する（例えば、身体的パラメータの安定化）か、またはその両方を指す。さらなる実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患または障害の進行を遅延させることを指す。
「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔ」）」、「予防すること（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）」および「予防（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ」）」という用語は、疾患および／またはこの付随する症状の発症を予防する、または対象を疾患に罹ることから防ぐ方法を指す。本明細書で使用されている、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはこの付随する症状の発症を遅らせること、および対象が疾患または障害に罹るかもしくはこれを発現する危険性を低下させることも、含む。
「治療有効量」という言回しは、単独で、または処置するための別の治療剤と共に、特定の対象または対象集団に投与された場合に、発現を予防するのに、または、処置される状態もしくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和するのに、十分な化合物または薬学的に許容できるこの塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重、健康などに応じて、変化させることができる。例えばヒトまたは他の哺乳動物では、治療有効量は、研究室または臨床状況で実験的に判定でき、または、米国食品医薬品局またはそれに相当する海外当局の指針により、特定の疾患および処置される対象に対して必要とされる量であってよい。
「対象」という用語は、本明細書において、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、それらに限定されない、哺乳動物のような動物を指すよう定義されている。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「１つ以上」という用語は、１から４である。一実施形態において、これは、１または３を指す。別の実施形態において、これは、１から３を指す。さらなる実施形態において、これは、１から２を指す。さらに他の実施形態において、これは２を指す。さらに他のさらなる実施形態において、これは１を指す。
本明細書で使用されている「クラスＩ変異（複数可）」は、タンパク質合成を阻害する変異を指す。これらは、ｍＲＮＡにおける翻訳を停止する早期シグナル（停止コドン）の誘導を引き起こす。この短縮型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）ＣＦＴＲタンパク質は不安定であり、急速に分解されるので、正味の影響は、タンパク質が頂端膜に存在しないことである。詳細には、クラスＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはＣ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より詳細には、クラスＩ変異（複数可）は、Ｇ５４２Ｘ；またはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＩ変異（複数可）」は、タンパク質の成熟に影響を与える変異である。これらは、正しくフォールディングできず、かつ／または頂端膜におけるＣＦＴＲタンパク質の機能部位に移動できないＣＦＴＲタンパク質の産生を引き起こす。詳細には、クラスＩＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より詳細には、クラスＩＩ変異（複数可）は、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＩＩ変異（複数可）」は、ＣＦＴＲチャネルの制御を変化させる変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、原形質膜に適切に移動しそして局在化するが活性化ないか、または塩化物イオンチャネルとして機能できない。詳細には、クラスＩＩＩ変異（複数可）は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より詳細には、クラスＩＩＩ変異（複数可）は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＶ変異（複数可）」は、塩化物イオンコンダクタンスに影響を与える変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正しく移動するが、塩化物流の減少または「ゲーティング欠陥」（大半は膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）を生じる。詳細には、クラスＩＶ変異（複数可）は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
本明細書で使用されている「クラスＶ変異（複数可）」は、頂端膜で通常通りに機能するＣＦＴＲの値を低下させるか、または「コンダクタンス欠陥」（例えば部分的に異常なスプライシング変異または非効率的な移動ミスセンス変異）を引き起こす変異を指す。詳細には、クラスＶ変異（複数可）は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＶＩ変異（複数可）」は、存在するＣＦＴＲまたは他のチャネルの制御に影響を与えるＣＦＴＲの安定性が低下し、ＣＦＴＲタンパク質が本来備える不安定性を引き起こす変異を指す。実際、ＣＦＴＲタンパク質は、機能を有するが、細胞表面において不安定であり、急速に除去され、そして細胞機構によって分解される。詳細には、クラスＶＩ変異（複数可）は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より詳細には、クラスＶＩ変異（複数可）は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
化合物
本発明の化合物は、上に記載した一般式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）の化合物における可変基の詳細な値は、以下のとおりである。そのような値は、任意の他の値、定義、特許請求の範囲または、本明細書において既に定義されているかもしくは後で定義される実施形態に対して適切な場合に、使用され得る。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ｄまたは−Ｇ１Ｄ−Ｏ−ベンジルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、−Ｇ１Ｂ−Ｌ１Ａ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、フェニル、ピリジニルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、４−７員の単環式ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。そのようないくつかの実施形態において、４−７員の単環式ヘテロ環は、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロヘキシルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロプロピルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルは、シクロペンチルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピラゾリルまたはピリジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、フェニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、５−６員の単環式ヘテロアリールである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピラゾリルまたはピリジニルである。そのようないくつかの実施形態において、５−６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニルである。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ａは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ａは、非置換である。
ある実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−ＣＮ）である。
ある実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）（アルコキシアルキル）または−Ｎ（アルコキシアルキル）２である。
ある実施形態において、各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｍまたは−Ｎ（Ｒｍ）２である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ１Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ１Ｂは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ１Ｂは、フェニルまたはピリジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ１Ｂは、フェニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ１Ｃは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｂは、１、２または３個の独立して選択されるＲ１ｂ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｂは、１または２個の独立して選択されるＲ１ｂ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｂは、非置換である。
ある実施形態において、各Ｒ１ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲｍである。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｃは、１、２または３個の独立して選択されるＲ１ｃ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｃは、１または２個の独立して選択されるＲ１ｃ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ１Ｃは、非置換である。
ある実施形態において、各Ｒ１ｃは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲｍである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、−Ｇ１Ｂ−Ｌ１Ａ−Ｇ１Ｃである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｂは、置換されていてもよい５−６員のヘテロアリールである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｂは、置換されていてもよいピリジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ｄである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｄは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｄは、置換されていてもよいシクロブチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｄは、非置換シクロブチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ１Ｄの任意の置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−ＯＲｍである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３またはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２またはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２またはＧ２Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｇ２Ａである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ２Ａは、シクロブチルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロフラニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルまたはオキセタニルである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルまたはシクロブチルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、シクロブチルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ａは、１、２または３個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ａは、１または２個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ａは、非置換である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ２ｘａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ２ｘａであり、Ｒ２ｘａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ｂである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ２ｘａであり、Ｒ２ｘａは、Ｇ２Ｂである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、アゼチジニルまたはオキセタニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、アゼチジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、オキセタニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ２Ｂは、シクロブチルである。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ｂは、１、２または３個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ｂは、１または２個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ２Ｂは、非置換である。
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ２ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−ＣＮ）である。
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ２ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲｍまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ２ｘｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｘｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃまたは−ＯＲ３ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａまたは−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、フェニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、ピリジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、４−１１員のヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−ジアゼパニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、５−アザスピロ［２．４］ヘプチル、２−アザスピロ［３．４］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、５−アザスピロ［３．４］オクチル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、７−アザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシル、８−アザスピロ［４．５］デシル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル、またはイソインドリニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニルまたは１，４−ジアゼパニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、ピペリジニルである。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ａのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ａのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ａのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ３Ａは、非置換である。
ある実施形態において、Ｇ３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）であり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｇ３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２または−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＣＮ、−ＯＲｆおよび−Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２である。
ある実施形態において、Ｇ３Ａの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｆまたは−Ｎ（Ｒｆ）２であり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｆおよび−Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルまたは３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，４−ジアゼパニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは１，４−ジアゼパニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、ピペリジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｂは、ピペラジニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、８−オキサ−３−アザビクロ［３．２．１］オクチル、または２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｇ３Ｃは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３ＢおよびＧ３Ｃのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３ＢおよびＧ３Ｃのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３ＢおよびＧ３Ｃのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ３ＢおよびＧ３Ｃは、非置換である。
ある実施形態において、Ｇ３Ｂの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲｆまたは−ＣＮである。そのようないくつかの実施形態において、Ｒｆは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｂの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３またはＦである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｃの任意選択の置換基のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＣＮである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｃの任意の置換基のそれぞれは、独立して、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｆまたは−ＣＮである。
ある実施形態において、Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓである。
ある実施形態において、Ｌ１は、結合である。
ある実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルである。
ある実施形態において、Ｌ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＣ（Ｏ）である。
ある実施形態において、Ｌ２は、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｇ３Ｅである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲ３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２からなる群から選択される１個の置換基で置換される。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１つのＧ３Ｅで置換される。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、２−オキサスピロ［３．３ヘプチル、８−アザスピロ［４．５］デシル、５−アザスピロ［３．４］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、４−１１員のヘテロ環である。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルまたは８−アザスピロ［４．５］デシルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、４−７員の単環式ヘテロ環である。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキサニルまたは１，４−ジオキサニルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたは１，４−ジオキサニルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅは、テトラヒドロピラニルである。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ｅのそれぞれは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ｅのそれぞれは、１、２または３個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ｅのそれぞれは、１または２個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、例示的な環を含むＧ３Ｅは、非置換である。
ある実施形態において、例示的な環を含む前述のＧ３Ｅのそれぞれは、１つのＧ３Ｆで置換され；前記Ｇ３Ｅは、１または２個の独立して選択されるＲｅ基でさらに置換されていてもよい。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ３Ｆは、アゼチジニル、オキセタニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはシクロヘキシルである。
ある実施形態において、Ｇ３Ｅの任意の置換基のそれぞれは、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ、−ＣＮ、−ＯＲｆおよび−Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり、Ｒ３ａは、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルは、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａおよび−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２からなる群から独立して選択される１個の置換基で置換される。そのようないくつかの実施形態において、Ｒ３ｘａは、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３ｘｂは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル；およびＧ３Ｅである。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ３Ｅは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ３Ｅは、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆであり、Ｌ４は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｎ（Ｒ２ｘ）またはＣ（Ｏ）である。そのようないくつかの実施形態において、Ｇ３Ｂは、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく；Ｇ３Ｃは、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ４は、水素である。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１Ａ、Ｒ１ａ、Ｇ１Ｂ、Ｇ１Ｃ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｇ１Ｄ、Ｒ１ｄ、Ｇ２Ａ、Ｇ２Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｘａ、Ｇ３Ａ、Ｇ３Ｂ、Ｇ３Ｃ、Ｇ３Ｄ、Ｇ３Ｅ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１Ａ、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの様々な実施形態は、上で論じられている。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、本発明の様々な実施形態を形成してよい。上で論じられている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される、本化合物の全ての実施形態は、本出願人の発明の範囲内であり、本化合物のいくつかの例示的な実施形態は、以下で示されている。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）であり；Ｇ３Ａが、４−１１員のヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａであり；Ｒ２ｘａが、Ｇ２Ｂであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｇ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃまたは−ＯＲ３ａである、化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；Ｇ３Ａが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｇ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；Ｇ３Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｇ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；Ｇ３Ａが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓであり；Ｌ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＣ（Ｏ）であり；Ｇ３Ｂが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓであり；Ｌ２が、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；Ｇ３Ｂが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−ＯＲ３ａであり；Ｒ３ａが、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換される化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−ＯＲ３ａであり；Ｒ３ａが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、１つのＧ３Ｅで置換されている化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−ＯＲ３ａであり；Ｒ３ａが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、１つのＧ３Ｅで置換され；Ｇ３Ｅが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃまたは−ＯＲ３ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；Ｇ３Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；Ｇ３Ａが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；Ｇ３Ｂが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓであり；Ｌ２が、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；Ｇ３Ｂが、４−７員の単環式ヘテロ環である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり、Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅであり；Ｌ４が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｎ（Ｒ２ｘ）またはＣ（Ｏ）である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ｄまたは−Ｇ１Ｄ−Ｏ−ベンジルであり；
Ｇ１Ａが、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよく；
Ｇ１Ｂが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；各Ｇ１Ｂが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｂ基で置換されていてもよく；
Ｇ１Ｃが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｃ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
Ｇ１Ｄが、それぞれの出現において、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ｄが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｄ基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ２ｘｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｘｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２または−Ｇ２Ａであり；
Ｒ２ｘａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＧ２Ｂであり；
Ｒ２ｘｂが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂが、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂが、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄであり；
Ｒ３ａが、それぞれの出現において、独立して、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３ｘａ、Ｒ３ｘｂおよびＲ３ｘｃが、それぞれの出現において、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ３Ｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ｙａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ３ｙａ）２であり；Ｒ３ｙａが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ３ｂが、それぞれの出現において、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｓまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ１部分の左端が、Ｇ３Ｂに付着しており；
Ｌ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）であり；各Ｒｘが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｒが０または１であり；
ｓが０または１であり；
Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃが、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり、Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃが、それぞれ１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｇ３Ｄが、それぞれの出現において、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
Ｇ３Ｅが、それぞれの出現において、独立してＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ３Ｅが、ＲｅおよびＧ３Ｆからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３Ｆが、それぞれの出現において、独立して４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ３Ｆが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
Ｒｅが、それぞれの出現において、独立してＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、または−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、および−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｆが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
Ｒｇが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２ａが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２であり；
Ｒｍが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｎが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
但し、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ１Ａであり、Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ３が、Ｇ３Ａである場合、Ｇ３Ａが、置換されていてもよいフェニルではなく、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールではない
化合物を対象とする。
式（Ｉ）の例示的な化合物は：
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２−シアノエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（エトキシカルボニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロプロピル−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３，５−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−シアノフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（メチルカルバモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−カルバモイル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（シクロブチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロペンチル−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［シクロブチル（メチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキソラン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（メトキシメチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（１−メチルシクロプロピル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［１−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−［１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−アセトアミドフェニル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−｛３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（オキソラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
ｒａｃ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
ｒａｃ−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−シアノピロリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［５−（シアノメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［１−（シアノメチル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−メチルフェニル）−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛６−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３−フルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メタンスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）シクロブチル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−１−フェニル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（３−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−メチル−４−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［１−（メタンスルホニル）シクロブチル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛２−［シクロプロピル（２−メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−ブトキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−メチルプロポキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（ｃｉｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロブチル）（メチル）アミノ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（エトキシメチル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（アゼパン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）オキシ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−フルオロプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−３−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（５ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（エトキシメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−メトキシ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−エチル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（シクロブチルメチル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
ｒａｃ−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−［（ピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛メチル［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（２−プロポキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛２−［（ピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（メチル｛［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛３−［（プロパン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（シクロブチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（シクロペンチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［ｃｉｓ−３−（アゼチジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
ｒａｃ−３−シクロブチル−１−フェニル−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−｛［（プロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（５−エチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛２−［シクロヘキシル（オキセタン−３−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［４−フルオロ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［４−（メタンスルホニル）オキサン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（メタンスルホニル）−２−メチルプロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［１−（メタンスルホニル）シクロブチル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［１，３−ビス（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（２ｓ，４ｒ）−５−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（１−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（シクロヘプチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（シクロオクチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキサン−４−カルボニル）アミノ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４’−メチル［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−シクロペンチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−カルボニル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（７−シアノ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛３−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［１’−（オキセタン−３−イル）［４，４’−ビピペリジン］−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［１’−（オキセタン−３−イル）［４，４’−ビピペリジン］−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（エトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４’−メチル［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［１−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［１−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−｛［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（４−ホルミル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛４−［（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−｛４−［（５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（２−シアノモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛６−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｓ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−［（３Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（９−シクロプロピル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（プロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
３−シクロブチル−４−｛４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（２−メトキシエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−（１−シクロブチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（オキサン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（４−シアノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛６−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−シクロブチル−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；および
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
を含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１５命名アルゴリズム、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６またはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用して名付けられている。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．のＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６年、４５：１３−３０頁で定義されるように配置される。本発明は、様々な立体異性体およびこの混合物を想定し、これらは、具体的には、本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成して、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割する方法により調製できる。これらの分割する方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、鏡像異性体の混合物をキラル助剤へと付着させること、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性体の生じた混合物を分離すること、および任意選択で光学的に純粋な生成物を助剤から遊離すること、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムで光学的鏡像異性体の混合物を直接分離すること、または（３）分別再結晶化方法により例示される。
本発明の化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体として存在し得、環上の置換基は、互いに対して環の同一側に存在するような手段（ｃｉｓ）、または、互いに対して環の反対側に存在するような手段（ｔｒａｎｓ）で付着し得る。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ形状として存在してもよく、または単一の異性体として存在してもよく、またはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在してもよい。本発明の化合物の個々のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体は、選択的な有機変換を使用して市販の出発原料から合成して調製してもよく、または、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を精製することにより単一の異性体形態として調製してもよい。そのような方法は当業者に周知であり、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含み得る。
本発明の化合物が、互変異性型ならびに幾何異性体を所有し得ること、ならびにこれらも本発明の態様を構成することは、理解されるべきである。
本開示は、薬学的に許容できる同位体標識されている式（Ｉ）の化合物全てを含み、このような化合物において、１個以上の原子は、同一の原子数を有するが、原子質量または質量数が、自然界に多くみられる原子質量または質量数と異なる原子により置き換えられている。本開示の化合物に包含されるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリンおよび３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。同位体標識されている式（Ｉ）のある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体である三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みおよび検出の準備手段の容易さの観点において、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち２Ｈのような、より重い同位体での置換により、代謝安定性が高いことに由来する特定の治療利点（例えば、インビボ半減期が延長されるか、または必要投与量が減少する）が得られ得ることから、いくつかの状況において好ましくなることがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率の試験を行うための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）研究に有用になり得る。同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術により、または、添付の実施例に記載されているものに類似する、既に用いられている標識していない試薬の代わりに、同位体標識されている適切な試薬を使用するプロセスにより、調製され得る。
したがって、本明細書内の図の式は、考えられる互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体の１つのみを表すことができる。本発明は、あらゆる互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体およびそれらの混合物を包含するものであり、式の図内で利用される互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体のいずれか１つのみに限定されないことは、理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容できる塩」という言回しは、医学的良識の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、妥当な利益／危険性比に見合う塩を意味する。
薬学的に許容できる塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１−１９頁に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性官能基、または両方を含有し得、望ましい場合は、適切な酸または塩基を使用することにより薬学的に許容できる塩に変換され得る。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製できる。
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオ酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、それらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような、しかしそれらに限定されない低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような、しかしそれらに限定されない長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤で四級化されていてよい。水または油溶性または分散性の生成物は、それにより得られる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、また、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。
塩基付加塩は、カルボン酸を含有する部分と、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような、しかしそれらに限定されない適切な塩基、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンを反応させることにより、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製できる。薬学的に許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのような、しかしそれらに限定されないアルカリ金属またはアルカリ土類金属系カチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含むが、それらに限定されない。塩基付加塩を形成するのに有用な有機アミンの他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
本明細書で使用されている「薬学的に許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、開裂基を有する本発明の化合物の誘導体を指す。そのような誘導体は、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで医薬として活性な本発明の化合物になる。本発明の化合物のプロドラッグは、医学的良識の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益／危険性比に見合い、この使用目的に有効である。
本発明は、プロドラッグの合成手段により形成される、または、インビボ生体内変化により形成される式（Ｉ）の化合物を想定する。
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態として存在し得る。一般に、とりわけ水およびエタノールのような薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の手段で調製でき、薬学的に許容できる担体と一緒になって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩を含む。「医薬組成物」という言回しは、医学的または獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。
単独で、または、さらなる治療的活性成分と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤による）頬内で、または経口もしくは経鼻スプレーとして、対象に投与され得る。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨下、皮下および関節内注入および注射を含む投与様式を指す。
本明細書で使用されている「薬学的に許容できる担体」という用語は、非毒性、不活性の固体、半固体または液体フィラー、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの配合助剤を意味する。薬学的に許容できる担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような、しかしそれらに限定されない糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのような、しかしそれらに限定されないデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのような、しかしそれらに限定されないセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスのような、しかしそれらに限定されない賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような、しかしそれらに限定されない油；グリコール；そのようなプロピレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのような、しかしそれらに限定されないエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような、しかしそれらに限定されない緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液溶液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような、しかしそれらに限定されない他の非毒性の相溶性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、配合者の医学的良識に従って、組成物に存在してよい。
非経口注入用の医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液またはエマルション、ならびに注入可能な無菌溶液または分散体中で使用直前に再構成するための無菌散剤を含む。適切な水性および非水性希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような）、植物油（オリーブ油のような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）およびそれらの適切な混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散体のケースでは必要とされる粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより維持され得る。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含有してよい。微生物による影響の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸を包含することにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが望ましいこともある。注入可能な剤形の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用剤を包含することにより、延長させることができる。
いくつかのケースでは、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、水溶解度が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成できる。この結果、薬物の吸収速度は、この溶解速度に依存し、次いでこの溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成できる。
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコール酸のような、生分解性ポリマー中の薬物のミクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度がコントロールされる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注入可能なデポー製剤も、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に閉じ込めることにより調製される。
注入可能な製剤は、例えば、細菌堰き止め（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターを介した濾過により、または、無菌水もしくは他の注入可能な無菌媒体に使用直前に溶解または分散できる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
経口投与するための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤を含む。ある実施形態において、固体剤形は、１％から９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、固体剤形において５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲で存在できる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような薬学的に許容できる担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラーもしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤；ｃ）グリセロールのような湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
医薬組成物は、単位剤形であってよい。そのような形態では、調製は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、このパッケージは、バイアルもしくはアンプル中に包装した錠剤、カプセル剤および散剤のような個別の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってよく、または、適切な数のこれらのいずれかをパッケージされた形態であってもよい。単位用量の調製物中における活性な成分の量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１％から９５％（ｗ／ｗ）の単位用量で、特定の用途、および活性成分の効力に従って変動し得る、または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性のある治療剤も含有し得る。
対象に投与される用量は、用いられる特定の化合物の効き目および対象の状態、ならびに処置される対象の体重または表面積により判定され得る。用量の大きさも、特定の対象における特定の化合物の投与に付随する何らかの有害な副作用の存在、性質および程度により判定されることになる。処置される障害を処置もしくは予防する際に投与される化合物の有効量の判定において、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行などのような要因を評価できる。
投与に関しては、化合物は、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態学的プロファイル、禁忌薬および様々な濃度の化合物の副作用、ならびに集団に適用される場合は対象の健康全般を含み得るが、それらに限定されない要因により決定される速度で、投与され得る。投与は、単回または分割投与により達成できる。
本発明の医薬的方法に利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与され得る。ある実施形態において、一日用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要求、処置される状態の重症度および用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与量の判定は、施術者の技量の範囲内である。処置は、化合物の最適な用量未満の少ない投与量で開始され得る。その後、状況下で最適な効果が達成されるまで少し増量させることにより、投与量を増加させる。便宜上、全体の一日投与量は、必要に応じて、分割され、１日のうち数回に分けて投与され得る。
類似したタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような担体を使用して充填される、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤のフィラーとして使用されてもよい。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体剤形は、エンテリックコーティングおよび医薬品製剤業界で周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製できる。これらは、任意選択的に、乳白化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを放出するような、または優先的に腸管のある部分で（場合により遅延様式で）放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋される組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
活性化合物は、適切な場合は、１つ以上の上述の担体を用いたミクロカプセル化形態であってよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒のような、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有し得る。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味料および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物として含有し得る。
直腸または膣内投与用組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、化合物と、室温で固体であるが体温で液体であるために直腸内もしくは膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性の担体、または、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内もしくは膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスのような担体とを、混合することにより調製され得る。
化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質にも由来し得る。リポソームは、水性媒体中に分散させた単層または多層水和液晶により形成される。非毒性で生理学的に許容でき、リポソームを形成することが可能で、代謝可能な任意の脂質を使用してよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。脂質の例は、天然および合成リン脂質、ならびに別々に、または一緒になって使用されるホスファチジルコリン（レシチン）を含むが、それらに限定されない。
リポソームを形成する方法は、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６年）、３３頁以下に記載されており、例を参照されたい。
本明細書に記載されている化合物の局所投与の剤形は、粉末、スプレー、軟膏および吸入器を含む。活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容できる担体、および任意の必要な防腐剤、緩衝液または必要とされ得る噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼用軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内と想定される。
本発明の化合物は、持続放出形態でも、または持続放出薬物送達システムからも投与され得る。
使用する方法
任意の量および任意の投与経路を使用する化合物および組成物は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置または予防するために対象に投与され得る。
「投与すること」という用語は、化合物と対象を接触させる方法を指す。したがって、化合物は、注入により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに、本化合物は、経皮的に、局所的におよび埋め込みにより投与され得る。ある実施形態において、本化合物およびそれらの組成物は、経口的に送達され得る。化合物は、直腸内、頬内、膣内、眼内にも、または吹送によっても送達され得る。ＣＦＴＲ調節障害および状態は、化合物およびそれらの組成物を使用して、障害または状態の性質に応じて、予防的、急性的および慢性的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主または対象は、ヒトであるが、本明細書において上で明記されているように、化合物およびそれらの組成物の投与から、他の哺乳動物にも利益になり得る。
本発明の化合物は、ＣＦＴＲの調節因子として有用である。したがって、化合物および組成物は、ＣＦＴＲの過敏または不活発が関与している疾患、障害または状態の重症度または進行を、処置または抑制するのに特に有用である。したがって、本発明は、対象において、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置するための方法を示し、この方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するかまたは、薬学的に許容できる担体の有無を問わず、上記のそれらの好ましい実施形態を投与するステップを含む。具体的には、この方法は、嚢胞性線維症を処置または予防するためのものである。より詳細な実施形態では、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
別の実施形態において、本発明は、医療に使用するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置に使用するための本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置に使用するための本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
一実施形態は、医薬を調製する際に、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置に使用するためのものである。具体的な実施形態において、医薬は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
本発明は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。具体的な実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるこの塩の使用を対象とする。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を示す。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症を処置する作用剤である。より具体的な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
本化合物または薬学的に許容できるこの塩は、単体の活性剤として投与されてもよく、または他の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩を含む他の治療剤と同時投与されてもよい。他の治療剤は、同一または類似した治療活性を実証し、安全であり、そのような組み合わせた投与に効果があると判定されている。「同時投与される」という用語は、２つ以上の異なる治療剤を、単一の医薬組成物として、または別々の医薬組成物として対象に投与することを意味する。したがって同時投与は、同一の対象に、２つ以上の治療剤を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または、２つ以上の異なる組成物を同時もしくは異なる時間に投与することを伴う。
本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤と同時投与されて、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置することができ、治療剤の例は、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシンおよびアジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびデヌホソル）、膵臓酵素サプリメント（例えば、パンクレアチンおよびパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ調節因子（例えば、ＣＦＴＲ増強因子、ＣＦＴＲ修正因子）およびＣＦＴＲ増幅因子を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、膵機能不全またはシェーグレン症候群である。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症である。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症である。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１または２つのＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子、１つ以上の修正因子、および１つのＣＦＴＲ増幅因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つ以上のＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、２つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、３つのＣＦＴＲ調節因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および１つ以上の修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および１つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子および２つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの増強因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つ以上の修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、１つの修正因子と同時投与され得る。一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩は、２つの修正因子と同時投与され得る。
ＣＦＴＲ増強因子の例は、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＰＴＩ−８０８、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７およびＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを含むが、それらに限定されない。増強因子の例は、公報：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３；および米国特許出願第１４／２７１，０８０号、第１４／４５１，６１９号および第１５／１６４，３１７号でも開示されている。
一実施形態において、増強因子は：
Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
ＰＴＩ−８０８；
ＧＬＰＧ１８３７；
ＧＬＰＧ２４５１；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；および
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択され得る。
修正因子の非限定的な例は、Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ２８５１、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０およびＦＤ２０３５６５９を含む。修正因子の例は、米国特許出願公開第２０１６００９５８５８（Ａ１）号および米国特許出願第１４／９２５，６４９号、第１４／９２６，７２７号、第１５／２０５，５１２号、第６２／２３９，６４７号および第６２／３０９，７９４号でも開示されている。
一実施形態において、修正因子（複数可）は：
Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＰＴＩ−８０１；
ＶＸ−９８３；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
ＧＬＰＧ２６６５、
ＧＬＰＧ２７３７、
ＧＬＰＧ２８５１、
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（オキソラン−３−スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（モルホリン−４−スルホニル）−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−シクロブチル−Ｎ−（メタンスルホニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピラジン−２−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
６−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
エチルｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
ｃｉｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（５Ｓ）−２，２−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−インデノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；および
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（７Ｒ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−カルボニル］アミノ｝−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
からなる群から選択され得る。
一実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅因子である。ＣＦＴＲ増幅因子は、増強因子および修正因子のような、公知のＣＦＴＲ調節因子の効果を向上させる。ＣＦＴＲ増幅因子の例は、ＰＴＩ１３０およびＰＴＩ−４２８を含む。増幅因子の例は：ＷＯ２０１５１３８９０９およびＷＯ２０１５１３８９３４でも開示されている。
一実施形態において、追加の治療剤はＣＦＴＲ安定化因子である。ＣＦＴＲ安定化因子は、修正因子、修正因子／増強因子または他のＣＦＴＲ調節因子の組合せ（複数可）で処置されている、修正されたＣＦＴＲの安定性を向上させる。ＣＦＴＲ安定化因子の例は、ｃａｖｏｓｏｎｓｔａｔである。安定化因子の例は：ＷＯ２０１２０４８１８１でも開示されている。
一実施形態において、追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低下させる作用剤であり、この低下は、チャネルを直接的にブロックすることにより、またはＥＮａＣ活性の上昇を引き起こすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）を間接的に調節することによる。そのような作用剤の模範は、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロリドおよびＶＸ−３７１を含む。上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加の作用剤は、例えば、ＰＣＴ公報第２００９０７４５７５号および第２０１３０４３７２０号；ならびに米国特許第８９９９９７６号で見出すことができる。
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＶＸ−３７１である。
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤は、ＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を示す。特定の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される。さらなる実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ調節因子である。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるこの塩、１つの増強因子および１つ以上の追加の修正因子を含む医薬組成物を示す。
本発明は、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含むキットも対象とする。
本発明は、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節する、および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することにより処置できる疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む）を処置する、１つ以上の追加の治療剤の有無を問わず、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットを使用する方法も対象とする。
（化学合成手順）
（一般）
本発明の化合物は、化合物を調製し得る手段を例示する以下の合成スキームおよび方法に関連して、よりよく理解することができる。
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製され得る。代表的な手順は、限定するものではないが、スキーム１−６に示されている。スキーム１−６において、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は発明の要旨に記載したとおりである。
各個々のステップの最適反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって異なり得る。別段特定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成実施例のセクションに示されている。反応物は、従来の方法で、例えば、残渣から溶媒を除去することによってさらに処理して、さらに、当該分野で一般的に公知の方法論、例えば、限定するものではないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーに従ってさらに精製してもよい。特に記載のない限り、出発物質および試薬は、市販されており、または化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者によって調製されてもよい。
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件に適合し得ない任意の化学官能基の保護、ならびにこの方法の反応順序における適切な時点での脱保護を含む、慣用的な実験は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を使用する異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；その例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄｅｄ．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび具体例に記載されたものと類似の方法によって達成され得る。
出発物質は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、公知の合成と類似の技術、構造的に類似の化合物、または上記のスキームもしくは合成実施例のセクションに記載される手順に類似の技術から選択される手順によって調製され得る。
化合物の光学活性型が必要な場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を用いて本明細書に記載の手順のうち１つを行うことによって、または化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割）を用いて分割することによって得てもよい。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、出発原料として純粋な幾何異性体を用いて上記の手順のうち１つを行うことによって、または化合物または中間体の幾何異性体の混合物をクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて分割することによって調製してもよい。
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製してもよい。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他に言及のない限り、他のプロセス条件も使用され得ることは理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。
以下の方法は、上記で定義した本発明の化合物および比較例の調製に関して詳細に提示する。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により、公知のまたは市販の出発物質および試薬から調製してもよい。
全ての試薬は商用グレードのものであり、別段の言及がない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応には市販の無水溶媒を使用した。別段の指定がない限り、他の全ての場合に試薬グレードの溶媒を使用した。シリカゲル６０（３５−７０μｍ）でカラムクロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィーは、プレコートしたシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００ ＮＭＲスペクトロメーター（３００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は、内部標準として、テトラメチルシラン（δ０．００）または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告された。一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）およびブロード（ｂｒ）として多重性が得られた。エレクトロスプレーＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓプラットフォームＬＣ／ＭＳ分光計で、またはＷａｔｅｒｓ質量検出器３１００分光計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣを用いて得られた。カラムは以下を使用した：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍＬ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍＬ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ ５μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（Ｈ２Ｏは０．１％ＴＦＡまたは０．１％ＮＨ３を含む）またはメタノール／Ｈ２Ｏ勾配（Ｈ２Ｏは０．０５％ＴＦＡを含む。）のいずれかを使用することであった。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで行った。エレクトロスプレーＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤまたはＳＱＤ２質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで得た。カラムは以下を使用した：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍＬまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍＬ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏは両方が、０．１％ギ酸または０．０５％ＮＨ３のいずれかを含む）を使用することであった。
分取クロマトグラフィーにより精製した化合物については、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨＰｒｅｐ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸｓｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ １９×１００ｍｍ ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸の勾配、流速２０ｍＬ／分を使用する。あるいは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカラム、Ｃ１８ １９×１００ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．５％ＮＨ３の勾配、流速２０ｍＬ／分を使用する。溶離後、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。分取クロマトグラフィーにより精製された化合物については、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカラム、Ｃ１８ １９×１０ｍｍ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）およびＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、ならびに水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸の勾配、流速５０ｍＬ／分を使用した。あるいは、水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ＤＥＡの勾配、流速５０ｍＬ／分を、同じ参照のガードカラムおよびカラムで用いた。溶離後、溶媒を真空下で除去して、乾燥生成物を得た。
あるいは、化合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）、５μｍ、１００Å、５０×３０ｍｍおよびＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）１５×３０ｍｍガードカラム、ならびにアセトニトリル（Ａ）および水（Ｂ）中の０．１％トリフルオロ酢酸の勾配、流速４０ｍＬ／分（０−１．０分１０％Ａ、１．０−９．０分直線勾配１０−１００％Ａ、９．０−９．５分１００％Ａ、９．５−１０．０分直線勾配１００−１０％Ａ）を使用した自動逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶離後、溶媒を真空下で除去して、純粋な生成物を得た。
あるいは、化合物を、Ｃ１８カラム、ならびにアセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を用いて、５０ｍＬ／分（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分直線勾配１００−１０％Ａ）の流速で自動逆相ＨＰＬＣによって精製した。溶離後、溶媒を真空下で除去して、純粋な生成物を得た。
ラセミ混合物を、ＵＶ検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで分離した。カラムは以下を使用した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）。溶媒は以下を使用した：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。鏡像異性体純度は、ＵＶ検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで決定した。カラムは以下を使用した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。溶媒は以下を使用した：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。
実験セクションで使用されている略語一覧：
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
本発明の化合物の合成による調製
Figure 2018530557
（一般的な合成経路）
本発明の化合物および比較例は、以下のスキームに従って生成することができる。
スキーム１：アミノピラゾールへの一般的な合成アクセス
Figure 2018530557
 ａ）方法Ａ；ｂ）方法Ｂ；ｃ）方法Ｃ１−Ｃ４；ｄ）方法Ｄ；ｅ）方法Ｅ１−Ｅ６
スキーム２：一般的経路Ａによる最終化合物の合成
Figure 2018530557
 ａ）方法Ｆ；ｂ）方法Ｇ１−Ｇ２；ｃ）方法Ｉ１、Ｊ２；ｄ）方法Ｊ１、Ｊ８
スキーム３：一般的経路Ｂによる最終化合物の合成
Figure 2018530557
 ａ）方法Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３；ｂ）方法Ｉ１、Ｊ２；ｃ）方法Ｉ１０、Ｉ２９、Ｊ５、Ｊ１７；ｄ）方法Ｊ１、Ｊ８
スキーム４：一般的経路Ｃによる最終化合物の合成
Figure 2018530557
 ａ）方法Ｈ１−Ｈ３、具体例ＨＰ１２およびＨＰ１４；ｂ）方法Ｊ１；ｃ）方法Ｉ２、Ｉ３、Ｉ１４、Ｉ２２、Ｉ３５、Ｊ１８、Ｊ１９；ｄ）方法Ｊ３、Ｊ４、Ｊ１０
スキーム５：一般的経路Ｄによる最終化合物の合成
Figure 2018530557
 ａ）方法Ｈ３、具体例ＨＰ１４；ｂ）方法Ｉ２、Ｉ３、Ｉ１４；ｃ）方法Ｉ１５；
ｄ）方法Ｉ４−Ｉ７、Ｉ１６、Ｊ２２；ｅ）Ｊ１
スキーム６：一般的経路Ｅによる最終化合物の合成
Figure 2018530557
 ａ）具体例Ｅ５０９；ｂ）方法Ｉ４−Ｉ７、Ｉ１６；ｃ）方法Ｊ１、Ｊ１Ａ
方法Ａ：ベンジルエステルの合成
Figure 2018530557
乾燥ＤＭＦ中または乾燥アセトニトリル中のいずれかのカルボン酸（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）、続いて臭化ベンジル（１．１当量）を添加する。その反応混合物を、ＲＴから８５℃の範囲の温度で２時間から４日間加熱し、次いでブラインと酢酸エチルまたはジクロロメタンとの間に分配する。有機層を分離し、ブラインおよび飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得る。
中間体ＢＥ０１の例示的な合成：１−メチル−シクロブタンカルボン酸ベンジルエステル
Figure 2018530557
乾燥ＤＭＦ中の１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ：３２９３６−７６−８、０．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７８７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）、次いで臭化ベンジル（ＣＡＳ：１００−３９−０、０．５７ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
方法Ｂ：シアノケトン形成
Figure 2018530557
火炎乾燥した丸底フラスコを、窒素下でＲＴまで冷却する。ＴＨＦ（１．５当量）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの溶液をフラスコに導入し、次いでそれを−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）に冷却する。次に乾燥ＭｅＣＮ（１．５から１．７当量）を窒素下で滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。この時点で、乾燥ＴＨＦ中のエステル（１．０当量）の溶液を滴下添加し、次いで反応混合物を−７８℃で１−２時間撹拌する。その反応混合物を冷Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（またはジエチルエーテル）とＨ２Ｏとの間で分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（またはジエチルエーテル）で抽出する。次いで、水性画分を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１−３に酸性化し、酢酸エチル（またはジエチルエーテルまたはＤＣＭ）で抽出する。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
ＣＫ０１の例示的な合成例：シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 2018530557
１Ｌの４つ口丸底フラスコには、２つの滴下漏斗およびセプタムを装置の上部に備え付けた。システム全体を、真空下で１０分間火炎乾燥し（ヒートガン）、次いで窒素の正流（バルーン）下でＲＴまで冷却した。低温温度計を、窒素の正流下で適合させ、次いで、ＴＨＦ中の１Ｎ ＬｉＨＭＤＳ溶液（４６８．０ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素の正流を用いてフラスコにカニューレ挿入した。この溶液を温度計で確認して−７８℃（ドライアイス／アセトン冷却浴）に冷却した。乾燥ＭｅＣＮ（２４．４ｍＬ、４６８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、シリンジを介して第１の滴下漏斗に添加し、次いで反応混合物に（２０分かけて）滴下添加した。添加終了後、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、乾燥ＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の溶液としてシクロブタンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ：１４９２４−５３−９，４３．１ｍＬ、３１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、第２の滴下漏斗に導入した。この溶液を−７８℃で２時間かけて反応混合物にゆっくりと添加した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、ＲＴまで温めた。次いで、混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を捨てた。次いで、水層を１００ｍＬの２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、これを精製することなく使用した。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｃ：ヒドラジン形成
Figure 2018530557
 ａ）方法Ｃ１、Ｃ２；ｂ）方法Ｃ３、Ｃ４
方法Ｃ１：還元的アミノ化
０℃の無水ジクロロメタン中のケトン（１当量）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、１．０当量）の溶液に、酢酸（２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、３．０当量）を添加する。反応混合物をＲＴまで温め、１時間から数日間（８日まで）撹拌する。次いで、反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｃ２：還元的アミノ化
ＲＴの無水メタノール中のケトン（１当量）にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２，１．０当量）を添加する。反応混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、次いで酢酸（３．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７，１．５当量）を添加する。反応混合物を、ＲＴで１時間から数日間（８日まで）撹拌する。次いで、反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。２相を分離し、その水相はジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｃ３：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護
無水ジクロロメタン中の方法Ｃ１またはＣ２由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン中間体の溶液に、ＲＴで、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０当量）を添加する。反応が完了するまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥してヒドラジンを得、これをそのまま使用する。
方法Ｃ４：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護
方法Ｃ１またはＣ２由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン中間体を、反応が完了するまで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物中、ＲＴで撹拌する。その反応混合物を真空中で濃縮する。その残渣をトルエンで３回溶解し、真空中で濃縮してヒドラジンを得、これをそのまま使用する。
Ｈ０１の例示的な合成：（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ヒドラジン二塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（テトラヒドロピラン−３−イルアミノ）カルバメート
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）の中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（ＣＡＳ：２３４６２−７５−１、０．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、０．７９２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、酢酸（０．６８５ｍＬ、１１．９８ミリモル、２．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、３．８１ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴまで温め、２４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム（４５ｍＬ）の溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化した。２相を分離し、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残滓を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル７０／３０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（オキサン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ヒドラジン二塩酸塩
無水ジクロロメタン（１．７４ｍＬ）中のステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−（オキサン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（０．５３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＲＴで、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２．３４ｍＬ、４９．３８ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで固体を濾過により回収した。その固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物Ｈ０１を得た。
Ｈ０２の例示的な合成：４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンビス（トリフルオロアセタート）
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルバメート
無水メタノール（８．５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（ＣＡＳ：２２５１５−１８−０、０．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）にＲＴで、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、０．３９４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、次いで酢酸（０．５１ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７、０．２８１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（２２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で塩基性化した。その２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−５０／５０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンビス（トリフルオロアセタート）
ステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン−１−カルボキシレート中間体（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（０．６５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ）の１：１混合物中で、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をトルエンで３回溶解して真空中で濃縮して、表題の化合物Ｈ０２を得た。
Ｈ０４の合成：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドラジン二塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｅ）−（２，４−ジメトキシフェニル）メチレンアミノ］カルバメート
メタノール中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ：６１３−４５−６、３７．８２ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．０当量）にＲＴで、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７０−４６−２、３０．０８ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＳＯ４（１８．９ｇ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を珪藻土のパッドで濾過した。その固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで撹拌した。得られたスラリーを濾過した。固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］カルバメート
窒素雰囲気下で２Ｌの丸底フラスコに、メタノール（１．３Ｌ）、１０％パラジウム担持炭素（１３．６ｇ）、およびステップ１由来のｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチリデン］ヒドラジン−１−カルボキシレート（６８．４１ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。この反応混合物を真空下に置き、次いで水素で満たし、水素雰囲気下に保持した（バルーン）。反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土のパッドで濾過した。その固体をメタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル、５０／５０−４０／６０の勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ３：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドラジン二塩酸塩
２Ｌの丸底フラスコに、ステップ２由来のｔｅｒｔ−ブチル２−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ヒドラジン−１−カルボキシレート（５９．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填し、次いでジオキサン（６００ｍＬ、２４００ｍｍｏｌ、１１．３５当量）中の４ＭのＨＣｌの溶液を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した。その固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物Ｈ０４を得た。
Ｈ０５の合成：４−（３−ヒドラジニルフェニル）モルホリン
Figure 2018530557
亜硝酸ナトリウム（２２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を、−５℃で、３−モルホリン−４−イルアニリン（ＣＡＳ：１５９７２４−４０−０、４７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物をＲＴに１時間温めさせた。沈殿物を濾過し、石油エーテルを用いて洗浄し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相をｐＨ９−１０に塩基性化し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた水層を減圧下で蒸発させた。表題の化合物は、さらに精製せずそのまま使用した。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｄ：アリールヒドラゾン形成
Figure 2018530557
 Ｒ１＝フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリール
臭化アリール（１．０５当量）、ベンゾフェノンヒドラゾン（ＣＡＳ：５３５０−５７−２、１．０当量）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８、０．０６当量）をＲＴで丸底フラスコ中に導入し、無水トルエン中で懸濁した。このスラリーをアルゴンでパージする（バブリング）。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：３３７５−３１−３、０．０２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３当量）を添加し、得られたスラリーを再びアルゴンでパージする。反応が完了するまで、反応混合物を１００℃で加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ケイソウ土のパッドを通して濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。表題の化合物は、適切な溶媒からの沈殿によってまたはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）による精製によって、粗製濾液から得られる。
ＡｒＨ０１の例示的合成：［３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−フェニル］−ジメチル−アミン
Figure 2018530557
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＣＡＳ：１６５１８−６２−０、１８．５５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ベンゾフェノンヒドラゾン（ＣＡＳ：５３５０−５７−２、２４．２９ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８、４．６２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、０．０６当量）を丸底フラスコ中で、ＲＴで組み合わせて、無水トルエン（８０ｍＬ）中で懸濁した。このスラリーをアルゴン（バブリング）でパージし、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：３３７５−３１−３、０．５５６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１５．４６ｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られたスラリーを再びアルゴンでパージし、その反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過した。この固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ＲＴで撹拌した。得られたスラリーを濾過した。集めた固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｅ１−Ｅ７：アミノピラゾールの合成
方法Ｅ１：３−アミノクロトニトリルによるヒドラジンの環化
Figure 2018530557
３−アミノクロトニトリル（ＣＡＳ：１１１８−６１−２、１．１当量）、ヒドラジン塩酸塩（１．０当量）および数滴の１ＮのＨＣｌ溶液を、反応が終了するまでＥｔＯＨ中で加熱還流する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈する。この水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を相分離器で濾過し、真空下で濃縮してアミノピラゾールを得、これをそのまま使用する。
ＡＭＰ０１の例示的合成：５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
３−アミノクロトニトリル（ＣＡＳ：１１１８−６１−２、０．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２滴の１ＮのＨＣｌ溶液を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中で一晩加熱還流した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を相分離器で濾過し、真空下で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用した。
方法Ｅ２：ヒドラジンの塩酸塩とシアノケトンとの環化
Figure 2018530557
 ｎ＝１または２である。
丸底フラスコに、シアノケトン（１．０−１．５当量）、ヒドラジン塩酸塩または二塩酸塩（１当量）およびＥｔＯＨを充填する。この混合物を、反応が終了するまで、ＲＴから還流エタノールの範囲の温度で撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、または以下のプロセスの１つを行う。
いずれかの粗混合物を、適当な溶媒中に溶解する。得られたスラリーを濾過し、固体を同じ溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させて、その塩酸塩としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、または酢酸エチルもしくはジクロロメタン中に溶解し、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのいずれかの飽和溶液で塩基性化する。２相を分離し、その水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
または、この粗混合物を、水と酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかとの間で分配する。２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
または、粗混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を、相分離器を使用して分離し、真空中で濃縮して、その遊離塩基として表題の化合物を得て、これをそのまま使用する、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
ＡＭＰ２９の例示的合成：５−シクロブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリルＣＫ０１（１９．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、フェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：５９−８８−１、２０．９２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を還流下で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをジエチルエーテルに溶解した。得られたスラリーを濾過し、その固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物をその塩酸塩として得、これをジクロロメタンに取り、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性化した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物をその遊離塩基として得た。
ＡＭＰ３５の例示的合成：５−シクロブチル−２−シクロヘキシル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
丸底フラスコに３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（［１１８４３１−８９−３］、２０．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（［２４２１４−７３−１］、２５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を充填した。この反応混合物を一晩還流し、ＲＴまで冷却した。次に、その混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加した。ｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７になるまで調節した。続いて、水相をＤＣＭで抽出した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。ＭＴＢＥでの粉砕により、表題の化合物を得た。
ＡＭＰ９３の例示的合成：３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 2018530557
丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、１０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（［８２３−８５−８］、１２ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）を充填した。この反応混合物を２時間還流し、ＲＴまで冷却した。溶媒の半分を真空中で除去した。この混合物を激しく撹拌し、ジイソプロピルエーテル（３５０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌を続け、生成した沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で、４０℃で乾燥して表題の化合物を得た。
ＡＭＰ９４の例示的合成：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 2018530557
丸底フラスコに、３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＫ０１、１２．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（［７４００−２７−３］、１３．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を２０時間還流し、ＲＴまで冷却した。真空中で濃縮することにより溶媒の半分を除去し、その混合物を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで連続的に洗浄した。この濾液を１時間放置し、生成した沈殿物を再び濾取して、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄した。合わせた固体を、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液中で撹拌した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。
方法Ｅ３：有機塩基の存在下における、遊離塩基、塩酸塩またはＴＦＡ塩のいずれかとしてのヒドラジンとのシアノケトンの環化、
Figure 2018530557
 Ｘ＝ＨＣｌまたはＴＦＡ
ｎ＝０、１、２である。
ヒドラジンに、エタノールまたはトルエン中の遊離塩基として、または塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸一塩もしくは二塩（１当量）およびシアノケトン（１．０−１．５当量）としていずれかで、ＲＴで、ＤＩＰＥＡ（０−２．０当量）を添加する。次いで、反応が完了するまで反応混合物を還流加熱する。この反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基としてアミノピラゾールを得る。
ＡＭＰ２６の例示的合成：２−シクロペンチル−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
トルエン（１２．８ｍＬ）中のシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ：２４２１４−７２−０、０．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（ＣＡＳ：２９５０９−０６−６、０．３３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＲＴでＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を１．５時間加熱還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−３０／７０）で精製して表題の化合物を得た。
方法Ｅ４：シアノケトンとのアリールヒドラゾンの環化
Figure 2018530557
エタノール中のアリールヒドラゾン（１当量）およびシアノケトン（１．０当量−２当量）にＲＴで、２Ｍ ＨＣｌまたは１２Ｍ ＨＣｌ（５当量）の水溶液を添加する。次いで、反応が完了するまで、反応混合物を還流加熱する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、以下のプロセスの１つを行う。
反応混合物を真空中で濃縮乾固して粗混合物を得る。アミノピラゾールは、この粗混合物から適当な溶媒からの沈殿によって、アミノピラゾールをその塩酸塩として得、そのまま使用する。
反応混合物由来のエタノールを真空中で除去する。得られた水性残渣を、２Ｍ ＨＣｌの水溶液で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して遊離塩基としてアミノピラゾールを得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
ＡＭＰ０６の例示的合成：２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
エタノール（２５５ｍＬ）中の［３−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−フェニル］−ジメチル−アミン（ＡｒＨ０１、２５．５７ｇ、８１ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（ＣＡＳ：２９５０９−０６−６、１０．５７ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＲＴで、２Ｍ ＨＣｌ（２０３ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ、５当量）の水溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩還流加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その反応混合物からエタノールを真空中で除去した。得られた水性残渣を２Ｍ ＨＣｌの水溶液で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。
方法Ｅ５：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体上のＳＮＡｒ
Figure 2018530557
封管に、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体（１当量）、アミン（１０−１５当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＤＭＡを充填する。この混合物を、反応が終了するまで、１３０℃−１６０℃の範囲の温度で加熱する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配する。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。置換アミノピラゾールは、沈殿またはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のいずれかによって、粗混合物から得られる。
ＡＭＰ２２の例示的合成：５−イソプロピル−２−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
封管に、２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン中間体（ＡＭＰ２０、１．２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、４ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を充填した。この混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、追加のピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、１ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を導入し、反応混合物を１３０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：１００／０−９７／３のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｅ６：ブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
無水ＴＨＦ中の２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩中間体（１当量）に、窒素雰囲気下、ＲＴで、アミン（１．２当量）、１ＮのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（５当量）中溶液およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）を添加する。反応が完了するまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで希釈する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。置換アミノピラゾールは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）で精製することにより粗混合物から得られる。
ＡＭＰ１１の例示的合成：５−イソプロピル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2018530557
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（ＡＭＰ０５、０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、窒素雰囲気下で、ピロリジン（ＣＡＳ：１２３−７５−１、０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、１ＮのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ、５当量）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−６５／３５）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｅ７：５−アミノピラゾール−３−オールアナログのＯ−アルキル化
Figure 2018530557
５−アミノピラゾール−３−オール誘導体（１当量）、炭酸セシウム（１．２当量）および２−ブロモプロパン（１当量）のＮ−メチルピロリジン中懸濁物を、ＲＴで２０−７２時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｏ−アルキル化生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ＡＭＰ９６の例示的合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
Figure 2018530557
Ｎ−メチルピロリジン（８ｍＬ）の中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（［１２４７１６９−１８−１］、８００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（５１６μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ＲＴで２０時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
中間体ＡＭＰ１８ ［６−（５−アミノ−３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミンおよびＡＭＰ１９ ５−イソプロピル−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの合成
Figure 2018530557
封管に２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ１７、０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（ＣＡＳ：１１０−９１−８、０．１２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。この混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−６０／４０）により精製して、２つの表題の化合物を得た。
ＡＭＰ５１Ｂの合成：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2018530557
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６１３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：８６６８３７−９６−９、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。この反応混合物を２０時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて洗浄し、相分離器を用いて分離し、減圧下で濃縮した。粗試料を、石油エーテル／酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ＡＭＰ５３の合成：（５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−３−イル）メタノール
Figure 2018530557
エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：８６６８３７−９６−９、３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、−７８℃で１時間撹拌を続けた。メタノールを加え、反応混合物を、ＲＴに温めて３０分間撹拌した。ＤＣＭを加え、その有機相を水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮した。表題の化合物は、それ以上精製することなくそのまま使用した。
ＡＭＰ６６の合成：２−（５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピラゾール−３−イル］カルバメート
窒素雰囲気下、ＡＭＰ５１Ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却した。この溶液にヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０分間撹拌を続けた。この反応混合物を、ＲＴに２．５時間温めた。ＬＣＭＳ分析はほとんど変換を示さなかった。この反応混合物を、氷浴で冷却し、２当量のヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を再度添加した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析では、ある程度の出発エステルが残っていた。さらに２当量のヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＲＴで再び添加し、撹拌を１時間続けた。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。第三級アルコール化合物はさらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ２：２−（５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、先のステップ由来の第三級アルコール（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を再び加え、この溶液を３５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
ＡＭＰ６８の合成：５−アミノ−Ｎ−メチル−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018530557
ステップ１：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボン酸
ＡＭＰ５１Ｂ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびエタノール（４．５ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を、ｐＨ５−６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮した。中間体カルボン酸は、さらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（メチルカルバモイル）−２−フェニル−ピラゾール−３−イル］カルバメート
ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０６６ｍｍｏｌ）、先のステップ由来のカルボン酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁物を、０℃で１５分間撹拌した。メタノール中の２Ｍのメチルアミン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで２０時間続けた。この溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、揮発性物質を減圧下で除去した。中間体メチルアミドはさらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ３：５−アミノ−Ｎ−メチル−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ステップ２由来の化合物（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を再び加え、この溶液を３５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
ＡＭＰ７４の合成：５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−カルバモイル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）カルバメート
７Ｎアンモニア／メタノール（１ｍＬ）中のＡＭＰ５１Ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を７０℃で５時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。中間体カルボキサミドはさらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ２：５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ステップ１由来の化合物（１８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を再び加え、溶液を３５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
ＡＭＰ８６の合成：５−（メチルアミノメチル）−２−フェニル−ピラゾール−３−アミン
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ホルミル−２−フェニル−ピラゾール−３−イル）カルバメート
ＡＭＰ５１Ｂ（８４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。トルエン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライド（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、−７８℃で３時間撹拌を続けた。トルエン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を再び添加し、−７８℃での撹拌をさらに２時間続けた。メタノールを加え、この反応混合物をＲＴに温めながら３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮した。このアルデヒド化合物を、さらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（メチルアミノメチル）−２−フェニル−ピラゾール−３−イル］カルバメート
２ＭメチルアミンのＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中溶液を、ステップ１由来のアルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで添加した。１６時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴでの撹拌を５時間続けた。１ＭのＨＣｌをこの反応混合物に添加し、２つの相を分離した。水相を２Ｎ ＮａＯＨの溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。この有機相を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮してメチルアミンを得た。
ステップ３：５−（メチルアミノメチル）−２−フェニル−ピラゾール−３−アミン
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のステップ２由来のメチルアミン（１０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を３５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｆ：ＳＮ−Ａｒによるアルデヒドの合成
Figure 2018530557
 ＡはＣＨまたはＮのいずれかである。
ＬＧはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
アルデヒド（１当量）、アミン（１．３−２当量）および塩基（ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３）（２当量）の溶液を、アセトニトリル、ＤＭＳＯまたはＤＭＡ中で調製する。この混合物を、熱条件またはマイクロ波照射下、８５℃−１５０℃の範囲の温度で加熱する。必要な場合塩基を濾過し、または反応混合物を酢酸エチルもしくはＤＣＭで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄することによって、反応物を後処理する。全ての場合において、有機相を減圧下で濃縮し、粗残渣をそのまま使用し、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーもしくは沈殿によって精製して、表題の化合物を得る。
ＡＬＤ０２の例示的合成：５’−ホルミル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
Figure 2018530557
２−クロロピリジン−５−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：２３１００−１２−１、２５．１ｇ、１７７．４ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン（ＣＡＳ：４３９５−９８−６、２５．４ｇ、２３０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２ｍＬ、３５４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液を、２０時間還流させた。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、１０ｇのシリカゲルと共に２分間撹拌し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）の撹拌溶液に注いだ。この混合物を４時間激しく撹拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で、４０℃で乾燥して表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｇ１−Ｇ３：ピルビン酸アルキリデンの合成
方法Ｇ１：ピルビン酸アルキリデンの合成
Figure 2018530557
 Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、ＲｅまたはＬ１−Ｇ３Ｃのいずれかである。
水酸化カリウム（１．５−２当量）の水溶液を０℃で、アルデヒド（１当量）とピルビン酸（ＣＡＳ １２７−１７−３、１当量−１．５当量）のメタノール中溶液に滴下する。反応物をＲＴまで温め、次いで４０℃で１時間−数日間加熱する。次いで、反応混合物は、以下のプロセスの１つを行う。
いずれかの形成された沈殿物を濾過により集め、酸性水溶液中に懸濁させ、再度濾過により集め、真空中で乾燥させて表題の化合物を得る。
または、メタノールを真空中で除去し、得られた懸濁物を濾過する。固体を水および酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかに溶解し、酢酸または２ＭのＨＣｌ水溶液のいずれかでｐＨ＝３−５まで酸性化する。２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンのいずれかで抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用する、または沈殿によりさらに精製する。
ＡＬＰ１９の例示的合成：（Ｅ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−ブタ−３−エン酸
Figure 2018530557
水酸化カリウム（６．９ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）中溶液を、０℃で４−ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ １１２２−９１−４、１５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびピルビン酸（ＣＡＳ １２７−１７−３、５．７ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）の撹拌溶液に５分間かけて添加した。次いで、反応混合物を４０℃で４時間加熱し、ＲＴまで冷却し、氷／水（３００ｍＬ）に注いだ。この沈殿物を１０分間撹拌し、濾過により集め、水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、１時間風乾した。固体を２Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で、４０℃で乾燥して、表題の化合物を得た。
方法Ｇ２：ピルビン酸アルキリデンの合成
Figure 2018530557
 Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、ＲｅまたはＬ１−Ｇ３Ｃのいずれかである。
トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＡＳ １４９３−１３−６、１．３５当量−２．５当量）を、アルデヒド（１当量）、オルトギ酸トリエチル（ＣＡＳ １２２−５１−０、１．１当量−１．３当量）およびピルビン酸エチル（ＣＡＳ ６１７−３５−６、１．５−３．５当量）のクロロホルム中溶液に滴下する。溶液を３０分−２４時間還流する。この反応混合物を、ＲＴまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは沈殿により精製して、表題の化合物を得る。
ＡＬＰ０９の例示的合成：エチル（Ｅ）−４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−２−オキソ−ブタ−３−エノエート
Figure 2018530557
トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＡＳ １４９３−１３−６、２６．７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を、中間体ＡＬＤ０２（３２．４ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（ＣＡＳ １２２−５１−０、３２．６ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（ＣＡＳ ６１７−３５−６、４１．７ｍＬ、３７６．３ｍｍｏｌ）が含まれるクロロホルム（１８０ｍＬ）の溶液に滴下した。この溶液を３０分間還流し、次いでＲＴまで冷却した。この反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で連続して洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｇ３：ピルビン酸アルキリデンの合成
Figure 2018530557
丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下、４−エチニルベンゼン誘導体（１当量）、トルエン中の５０％エチルグリオキサレート（２当量）、モルホリン（［１１０−９１−８］、２当量）、臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、０．５当量）のジオキサン中懸濁物を８５℃まで３−２０時間加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭまたはＤＣＭ／２−プロパノール（９５／５）の混合物中に懸濁させ、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮する。粗試料を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ＡＬＰ３６の例示的合成：エチル４−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソブタ−３−エノエート
Figure 2018530557
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、４−エチニルベンズアルデヒド（［６３６９７−９６−１］、５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トルエン中の５０％エチルグリオキサレート（［９２４−４４−７］、１５．７ｍＬ、１５．７ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（［１１０−９１−８］、６．７ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、２．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ））のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁物を８５℃で３時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／２−プロパノール（２００ｍＬ、９５／５）の混合物に懸濁し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ＡＬＰ３１の合成：（Ｅ）−４−［４−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−ブト−３−エン酸
Figure 2018530557
窒素を、ＡＬＰ１９（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ：４５４４８２−１１−２、１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ））のジオキサン／水（２／１（ｖ／ｖ）、２ｍＬ）中懸濁物に５分間バブリングした。この反応混合物を９０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁させた。水溶液をクエン酸溶液でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して、表題の化合物をクエン酸塩として得た。さらなる精製は行わず、化合物をそのまま次のステップで使用した。
ＡＬＰ３８の合成：４−シアノ−４−［４−（（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2018530557
ステップ１：４−シアノ−４−｛４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（［８４７６１５−１４−９］、５４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（［１４２２１−０１−３］、９０ｍｇ、７７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６８１−６５−４）、８ｍｇ、４２μｍｏｌ）、塩化リチウム（［７４４７−４１−８］、８ｍｇ、１８９μｍｏｌ）および（トリイソプロピルシリル）アセチレン（［８９３４３−０６−６］、６７０μＬ、３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（８ｍＬ）中の懸濁物を通して５分間バブリングさせた。管を密封し、１００℃で６時間加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：４−シアノ−４−（４−エチニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１由来の化合物（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：４−シアノ−４−［４−（（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、ステップ２由来の化合物（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（［９２４−４４−７］、２３２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）中の５０％エチルグリオキサレート、モルホリン（［１１０−９１−８］、１０１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁物を８５℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、トルエン中の５０％グリオキサ酸エチル（［９２４−４４−７］、２３２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（［１１０−９１−８］、１０１μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（［７７８７−７０−４］、４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を再度添加し、封管を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ＡＬＰ３９の合成：メチル（３Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソブタ−３−エノエート
Figure 2018530557
ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、７．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＡＬＰ１９（８．０５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１／１；１６０ｍＬ）の混合物中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
方法Ｈ１−Ｈ３：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成
方法Ｈ１：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成（経路１）
ＨＰ０１の例示的合成：エチル４−クロロ−３−イソプロピル−１−（ｍ−トリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−イソプロピル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（ＡＭＰ０７、１４．９７ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、１５ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応混合物を一晩還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣をシクロヘキサン（２×２００ｍＬ）で２回溶解し、再度真空中で濃縮した。残渣をエタノール／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物に懸濁し、得られた沈殿物を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ２：３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でアセトニトリルに懸濁させた。ピリジン（３．８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、７．８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分かけて滴下した。次いで、その反応混合物を２０分間かけてＲＴまで温めた。水を添加し（２００ｍＬ）、懸濁物を濾過した。固体を水およびエタノール（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ３：６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁させた。ヨウ化ナトリウム（２０．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（５．４ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この時点で、反応は完了せず、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物に水を加え、懸濁物を濾過した。固体をエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ４：６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．７３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４．３当量）を添加し、変換が完了するまで反応混合物を７０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌの水溶液を、ｐＨ＜２に達するまで加えた。得られた懸濁物を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ５：（６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（８．１２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４３ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブタノール（３．１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ ２６３８６−８８−９、５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に加えた。この混合物を３０分間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノールに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ６：（６−シアノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ヨード−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（ＣＡＳ ５５７−２１−１，１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加し、反応混合物をアルゴン（バブリング）で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ １４２２１−０１−３、０．９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を５分間アルゴン（バブリング）を用いて再度脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、１０ｍＬの容量まで濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え、懸濁物を０℃で１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ７：４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
（６−シアノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ８：４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（４．２３ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、１．３４ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を注意深く加えた。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（８５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、２．３２ｍＬ、３１．８６ｍｍｏｌ、２．６当量）をＲＴで注意深く添加した。混合物を６時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。この混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ６５のパッドを通して濾過した。固体を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の２つの相を分離し、水性画分をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配９５／５−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ９：４−クロロ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
塩化銅（ＩＩ）（ＣＡＳ ７４４７−３９−４、１．０４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（３３ｍＬ）に懸濁させた。イソペンチルニトライト（ＣＡＳ １１０−４６−３、１．５７ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。４−アミノ−３−イソプロピル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．６３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を、７５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体を冷アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９８／２）により精製して、さらなる表題の化合物を得た。
方法Ｈ１’：塩素化経路１ステップ９の代替条件
Figure 2018530557
ＲＴでのアセトニトリル中の４−アミノ中間体（１当量）に、亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ １１０−４６−３、３−６当量）、続いて塩化銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７７５８−８９−６、３−６等量）を加え、その反応混合物をＲＴで１時間−２４時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈する。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
ＨＰ０３の例示的合成：エチル４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ １１０−４６−３、１．１ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７７５８−８９−６、０．８２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。
ＨＰ１３の合成：エチル４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Figure 2018530557
ステップ１：６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ：１１３１−１８−６、６．８３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、９．１２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その反応混合物を完全に転化するまで還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）に取り、再び真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ２：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、アニソール（３０ｍＬ）に溶解した。オキシ臭化リン（Ｖ）（ＣＡＳ ７７８９−５９−５、８．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲル（２００ｇ）のパッド上での濾過、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、その反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、２ＭのＨＣｌの水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。
ステップ４：（６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２．１当量）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ ２６３８６−８８−９、３．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続的に加えた。この反応混合物を、１．５時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド（２００ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０）上での濾過により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ５：（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中で乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（ＣＡＳ ５５７−２１−１、０．７２７ｇ、６．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、その反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ １４２２１−０１−３、０．５９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応は完全ではなかった。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ １４２２１−０１−３、０．５９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびシアン化亜鉛（ＣＡＳ １４２２１−０１−３、０．４８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．４当量）を、ＲＴで加え、バイアルを再度密封した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。水を反応混合物に加え、沈殿を生じさせた。懸濁物を濾過し、ケーキを水で洗浄した。固体残渣をジクロロメタンおよび０．５ＭのＮａＯＨの水溶液で溶解した。この有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルのパッド（１５０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−６０／４０）での濾過により精製して、表題の化合物を（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルボニトリルと混合して得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに供した。
ステップ６：４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−カルボニトリル（３．５ｇ）の混合物を６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物を、１８時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、得られた懸濁物を濾過した。固体を、０．１Ｍ ＨＣｌの水溶液で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、沈殿を生じた。固体を濾過によって集めた。合わせた固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ７：４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩（２．０３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（ＣＡＳ ７７１９−０９−７、１．１６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、２．１当量）を注意深く添加した。この反応混合物を２４時間還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。
ステップ８：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
塩化銅（ＩＩ）（ＣＡＳ ７４４７−３９−４、０．９０８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた。亜硝酸イソペンチル（ＣＡＳ １１０−４６−３、１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を７５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。銅塩はきれいな抽出を妨げた。懸濁物をケイソウ土で濾過した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体を真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。ケイソウ土上の銅塩をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して追加の表題の化合物を得た。
方法Ｈ２：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成（経路２）
ＨＰ０２の例示的合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＡＭＰ２９、７４．０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のオキシジベンゼン（４５０．０ｇ、２．６４ｍｏｌ）中混合物に、マロン酸ジエチル（ＣＡＳ １０５−５３−３、１３９．０ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を加えた。この系を１３０−１５０℃で４０時間加熱した。この時点までに固体が沈殿し、加熱を停止した。２つの反応は、上記のように設定した。全ての３つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を４０℃より下まで冷却し、約１．８Ｌのジエチルエーテルで希釈し、得られた懸濁物を２時間撹拌し、次いで濾過した。集めた固体をジエチルエーテル（１Ｌ）ですすいだ。この固体をフィルター上で乾燥して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H).
ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（６０．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ））のフェニルジクロロホスフェート（ＣＡＳ ７７０−１２−７、１３５ｇ、６４０ｍｍｏｌ）中混合物を、１７０℃で１５時間撹拌した。２つの反応は上記のように設定した。全ての３つの反応混合物を合わせて、内部温度を＜１０℃に保ちながら氷水（５Ｌ）に注いだ。この混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）でｐＨ６−７に中和し、次いで懸濁物を２時間撹拌した。ｐＨが上昇し、撹拌を継続していると、半固体懸濁物は流動性固体になる。この固体を濾過によって回収した。湿った固体をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解し、ジクロロメタン（１５Ｌ）で溶離するシリカゲル（２ｋｇ）の短い経路で濾過した。濾液を濃縮して固体にし、これをアセトニトリル（１．５Ｌ）で粉砕し、濾過により集めて、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.15 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 1H).
ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（３１．８ｇ、３１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、６．４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この系を６０℃でＣＯ（３０ｐｓｉ）下で４０時間加熱した。２つ以上の反応は上記のように設定した。３つの反応混合物を全て合わせ、濃縮して半固体を得、これをジクロロメタン（３Ｌ）に溶解し、２ｋｇのシリカゲルのプラグを通して濾過した。濃縮後、約１３０ｇの固体を得た。この固体を加熱しながら１．３Ｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を室温で撹拌した。固形物が数分で出てきた後、１．３Ｌのヘキサンを、添加漏斗を介して細い流れで２時間、撹拌しながら添加した。固体を濾過により回収して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 4.21 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 2H).
ＨＰ１７の例示的合成：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
Figure 2018530557
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン：
５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ １１３１−１８−６、６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（５．２８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（２５ｍＬ）中溶液を、２２時間加熱還流した。固体は徐々に反応混合物から沈殿した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＲＴで１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、５０℃で１６時間乾燥させた。濾液を真空中で濃縮してジエチルエーテルを除去し、ジフェニルエーテル溶液中の（いくつかの未反応の出発物質の）得られた溶液を、２時間加熱還流した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して追加の固体生成物を得た。フィルターケーキをジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、風乾させ、最初のロットの固体と合わせ、これを真空下で乾燥させて、合計４．２５ｇの表題の化合物を得た（収率５１％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 7.21 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H), 8.11 - 8.23 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 11.32 (s, 1H).
ステップ２：３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）
４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン（４．２５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中冷（＜０℃）懸濁物に、ピリジン（３．５６ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．２１ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で１６時間乾燥させて８．０ｇｍの表題の化合物を得た（収率９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 8.08-8.15 (m, 2H).
ステップ３：４，６−ジクロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（８．００ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）および４．０Ｎの塩酸のジオキサン（３９．６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）中混合物を、封管中、１２０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、０−３．５％のＭＴＢＥ／ヘプタンで溶離する１２０ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物３．４１ｇ（収率７８％）を得た。この反応はまた、１２０℃ではなく１６時間１００℃で行うことも可能であることに注意する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 8.17 (d, 2H).
ステップ４：メチル４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
２５０ｍＬのステンレス鋼製耐圧ボトルに、４，６−ジクロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．４０６３ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ｄｐｐｆ（Ｈｅｒａｅｕｓ）（０．１７９ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４１ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この圧力ボトル反応器を、アルゴンで数回脱気し、続いて一酸化炭素を添加し、反応物を一酸化炭素６０ｐｓｉ圧力下で反応を維持しながら３０分間１００℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、１００％ＤＣＭで溶離するシリカゲルカートリッジ１２０ｇを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．０９ｇの表題の化合物を得た（収率８４％）。この反応温度を１００℃から５０℃に低下させ、反応時間を３０分から２時間に増大させることによっても、所望の生成物が得られることに注意する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.86 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.29 7.37 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H).
ステップ５：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（３．０９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７６ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１．５７７ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、この混合物をＭＴＢＥと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、そして真空中で濃縮して２．９０ｇの表題の化合物を得た（収率９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (s, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.16-8.23 (m, 2H), 13.75 (s, 1H).
ＨＰ１９の例示的合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボンキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＡＭＰ９３、５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、８．５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間、次いで１７０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）の撹拌溶液に注いだ。沈殿物を濾過により集め、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して表題の化合物を得た。
ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた３つ口丸底フラスコに、ジクロロリン酸フェニル（［７７０−１２−７］、８５４ｇ、４．０５ｍｏｌ）を充填した。３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（４０４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。温度を１時間かけて１７０℃に上げ、１７０℃で２１時間撹拌を続けた。この反応混合物を５０℃に冷却し、温度を２０℃未満に保ちながら、撹拌した４ＮのＮａＯＨ水溶液（５Ｌ）にゆっくりと添加した。懸濁物を１０−１５℃で１時間撹拌し、次いで冷水（３Ｌ）を添加した。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
加圧容器に、ジオキサン／メタノール（１：１、２５ｍＬ）の中の４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、２１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を充填した。この系にＣＯ（４バール）を充填し、４０℃で２時間加熱した。容器をＲＴまで冷却し、変換率をＬＣＭＳでモニターした。反応容器にＣＯ（４バール）を再度充填し、４０℃で加熱した。完全な変換が観察されるまでこの手順を繰り返した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（９０／１０−３０／７０）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｈ３：ハロゲン化ピラゾロピリジンの合成（経路３）
Figure 2018530557
ステップ１：ジエチルブタ−２−エンジオエート
アミノピラゾール（１当量）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁物に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（１．１当量）を添加する。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。この反応混合物を濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得る。
ステップ２：ピラゾロピリジン形成
ジエチルブタ−２−エンジオエートを、空気雰囲気下で、１９０−１９５℃で１時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配する。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピラゾロピリジンを得てもよい。
ステップ３：塩素化
上記ピラゾロピリジン（１当量）のオキシ塩化リン（Ｖ）（３２当量）中溶液を１１５℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（ｐＨ８）の完全中和まで滴下する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメトキシベンジル基も除去された塩素化ピラゾロピリジンを得てもよい。
ＨＰ０８の例示的合成：４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2018530557
ステップ１：２−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ブタ−２−エンジオン酸ジエチルエステル
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ２８、１８．１４ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁物に、ジエチルアセチレンジカルボキシレートＣＡＳ：７６２−２１−０、１１．６０ｍＬ、７２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：化合物ＨＰ０６：１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
２−［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ブタ−２−エンジオン酸ジエチルエステル（１３．４６ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で１９０−１９５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−６０／４０）で精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：化合物ＨＰ０８：４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（ＨＰ０６、４．０２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（Ｖ）（ＣＡＳ １０００２５−８７−３、３０ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）中溶液を１１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）の完全中和（ｐＨ８）まで滴下した。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−７５／２５）により精製して、表題の化合物を得た。
ＨＰ２０の例示的な合成：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：ジエチル２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート
茶褐色（ａｍｂｅｒ）の丸底フラスコ中で、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（［７６２−２１−０］、１４．８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、ＡＭＰ９４（１５．２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中懸濁物に添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン１００／０−０／１００）で精製して表題の化合物を得た。
ステップ２：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、ジエチル２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ブタ−２−エンジオエート（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ（５ｍＬ）中懸濁物を、１８５−１９０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘプタンとアセトニトリルとの間で分配した。アセトニトリル相を分離し、減圧下で蒸発させた。粗試料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得た。
ステップ３：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（［３５８−２３−６］、１．９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液に、温度を約２０−２５℃に維持して滴下した。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。次いで固体の炭酸水素ナトリウムおよび数ミリリットルの水を添加し、その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解した。２相を分離し、水相を再びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得た。
ＨＰ１２の合成：メチル４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
ＡＭＰ２３（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（ＣＡＳ １０５−５３、３７．３６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１９０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、ジエチルエーテルを添加した。得られた懸濁物を濾過した；固体をペンタンで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。
ステップ２：［１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、６．２６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、０℃で、１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール（５．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．３ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（１４５ｍＬ）中溶液に滴下した。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に添加した。２相を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をトルエンに溶解し、再び真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。
ステップ３：４，６−ジクロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
［１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１０．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１０当量）中混合物を、封管中で、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン１００／０−８０／２０）で精製して表題の化合物を得た。
ステップ４：ＨＰ１２：メチル４−クロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、メタノール（５５ｍＬ）の４，６−ジクロロ−１−シクロヘキシル−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。この系をＲＴでＣＯ（４０ｐｓｉ）を用いて満たし、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１００／０−９０／１０）で精製して表題の化合物を得た。
ＨＰ１４の合成：エチル３−シクロブチル−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、９２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．４５当量）を、ＨＰ１５（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（４６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液にＲＴで滴下した。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いで固体の炭酸水素ナトリウムおよび数ミリリットルの水を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をジクロロメタンおよび水に溶解した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／ジクロロメタンの勾配１００／０−０／１００）で精製して表題の化合物を得た。
ＨＰ１８の合成：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2018530557
ステップ１：６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ：１１３１−１８−６、６．８３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、９．１２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を全体が変換するまで（ＬＣＭＳによる）還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣をシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）に取り、濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）中で粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を乾燥させて、表題の化合物を得た。
ステップ２：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、アニソール（３０ｍＬ）に溶解した。オキシ臭化リン（Ｖ）（８．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（２００ｇ）、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０のパッド上での濾過により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
ステップ４：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５ｍＬ）に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２．１当量）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（３．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続的に加えた。この反応混合物を１．５時間還流した。この反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカケーキ（２００ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０−９０／１０）で精製して、表題の化合物を得た。
ステップ５：６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
アセトニトリル（４ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（７１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を７０℃で５分間加熱した。ステップ４由来の化合物（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、前の溶液に添加した。７０℃での加熱を続け、塩化銅（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を毎時２回添加した。２．５時間後、反応混合物をＲＴに冷却したままにし、混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ６：４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ステップ５由来の化合物（１９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、バイアル中の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、粗混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。この有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
中間体ＨＰ２１の合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジオール
Figure 2018530557
密閉管中で、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ中のＡＭＰ９６（２１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、４１８μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の懸濁物を２００℃で４時間加熱した。この反応混合物を７０−８０℃に冷却し、撹拌したｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。
中間体ＨＰ２２の合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４，６−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）
Figure 2018530557
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（［３５８−２３−６］、３０２μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＨＰ２１（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、約２０−２５℃の温度を維持しながら、滴下した。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回抽出した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得た。
ＨＰ２５の合成：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５−シクロブチル−２−シクロヘキシル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＡＭＰ３５、１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（［１０５−５３−３］、２７．７ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で約６０時間かけて加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して水相を得、これを１２ＭのＨＣｌ溶液（４．３ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）で酸性化して懸濁物を得た。この懸濁物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得て、そのまま使用した。
ステップ２：４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３ａＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（５．１５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、フェニルジクロロホスフェート（［７７０−１２−７］、８．０１ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）に懸濁した。この混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、その混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に注いだ。飽和ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨを７−８に上昇させた後、二相混合物を３０分間撹拌した。続いて、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（１００／０−９０／１０）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を得てそのまま使用した。
ステップ３：メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｐａｒｒ装置において、４，６−ジクロロ−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、２７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）と一緒にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。この系にＣＯ（５バール）を充填し、４５℃で１８時間加熱した。ＲＴまで混合物を冷却した後、その混合物を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５まで１００／０）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題の化合物を得た。
ＨＰ２７の例示的合成：４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
オキシジベンゼン（６２．１ｇ、３６５ｍｍｏｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、ＡＭＰ１３）を含有するフラスコに、ジエチル２−マロン酸メチル（４．０ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２０時間、次いで１５０℃で３５時間加熱した後、室温に戻した。ヘプタンを加え（１８０ｍＬ）、懸濁物を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過により回収し、ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80-7.75 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 3.50 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (DCI) m/z 302 (M+H)+.
ステップ２：４，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（４．５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、窒素下でフェニルホスホロジクロリデート（６．３０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８０℃に加熱し、５時間撹拌した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５０ｇ）に注いだ。得られた二相混合物を１０分間撹拌し、次いで分離した水層をさらに２回抽出した。合わせた有機相を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）で、ＲＴで一晩スラリーにした。固体をアセトニトリルですすぎながら濾過して収集し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19-8.14 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.77 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (DCI) m/z 338 (M+H)+.
ステップ３：メチル４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
４，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−ｄｐｐｆ（Ｈｅｒａｅｕｓ）（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＨａｓｔＣ反応器中で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．８４５ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応器を、アルゴンで数回フラッシュし、続いて一酸化炭素をフラッシュし、次いで７０ｐｓｉで８時間６０℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）で濾過した。濾液を濃縮し、再びシリカ（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）で濾過した。この第２のカラムからの濾液を濃縮し、得られた固体を１：３のＭＴＢＥ／ヘプタン中でスラリーにし、濾過により収集し、さらに１：３の溶液ですすぎ、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.20 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (DCI) m/z 362 (M+H)+.
ステップ４：４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
メチル４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中で超音波処理した。この懸濁物を、３ＭのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＲＴで１００分間撹拌し、１Ｍのクエン酸水溶液（３．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１：２ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで３回抽出し、合わせた抽出物を、０．５Ｍクエン酸水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカ（１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.91 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 3.87 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
エステルおよびそれらを調製するための中間体の合成
ＡＭＩ０１の合成：４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：４−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４７８０４−３０−６、２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁物を封管に入れ、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸でｐＨ５−６に酸性化し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。表題の化合物を、さらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
ステップ２：４−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
４−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をＲＴで２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ＡＭＩ０２の合成：４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オール塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１４７８０４−３０−６、１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ：３９０９３−９３−１、３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を封管に入れ、７５℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た。
ステップ２：４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−オール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．８９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液をＲＴで２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ＡＭＩ０３の合成：（２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ピペリジル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（（ＣＡＳ １３３７４５−７５−２、３４７ｇ、１１００ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−（＋）−２，２，３−トリメチル−５−ベンジル−４−イミダゾリジノンジクロロ酢酸（ＣＡＳ ８５７３０３−８７−８、７６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびイソプロピルアルコールの懸濁物に、−２０℃でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１カルボキシレート（２５０ｇ、１１００ミリモル、ＣＡＳ：１４２３７４−１９−４）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を１０℃で１６時間撹拌し、−７８℃で、ヘキサンで希釈し、シリカで濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）およびエタノール（２２０ｍＬ）中溶液を、１０℃で撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ １６９４０−６６−２、４．０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。この混合物を１０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ ３５８−２３−６、５．７０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１カルボキシレート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ １０８−４８−５、２．１６６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中溶液に０℃で添加した。この混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。分離した丸底フラスコに、ジクロロメタン中のベンジルアミン（２．１６６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で充填した。次いで、トリフレートの溶液を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を濃縮した。残渣を、アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液にＰｄ／Ｃを添加し、次いでその溶液を水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下、３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物に、パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ ３０５２５−８９−４、１．８２８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、続いて３滴の酢酸を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ ２５８９５−６０−７、１．１４８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ６：（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、メタノール（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５．５当量）中の４Ｎ塩化水素を加え、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、その溶液を濃縮して、（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩を得た。
ＡＭＩ０４の合成：４−（エトキシメチル）−４−フルオロ−ピペリジン
Figure 2018530557
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を合わせた。溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．００ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加えた。６０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、添加した。２時間後、ジクロロメタン／水（１：１、４０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌した。反応混合物に水（０．９ｍＬ）、次いで２ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下した。この混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでケイソウ土による濾過により固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下でアセトニトリルから数回濃縮して水を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を最初に水素化ナトリウム（６．１７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）で処理し、次にヨードエタン２４．０７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、純度８０％）を得た。
ステップ４：４−（エトキシメチル）−４−フルオロ−ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中混合物を、０℃の酢酸エチル溶液中のＨＣｌを添加して酸性にした。次にその混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジンを塩酸塩として得た（１５．２７ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率９２％）。
ＡＭＩ０５の合成：４−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＡＭＩ０４の合成で記載したように調製された、３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（６．４３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃で１−ブロモ−２−メトキシエタン（３５．７ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて５℃でクエンチした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１−石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）の後、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
ステップ２：４−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中溶液を、室温でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて酸性にした。シリカゲル上のＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって反応が完了したことが示された後、その混合物を濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、収率９６％）。
ＡＭＩ０７の合成：４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、ＡＭＩ０４の合成で記載したようにして調製した。）およびＮａＨ（３．０９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（４１．９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでその混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離するシリカゲルカラムで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
ステップ２：４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中混合物を、０℃でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで酸性にし、その混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。
ＡＭＩ０８の合成：３−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に０℃でＮａＨ（２．５７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２９．８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離したシリカゲルカラムに加え、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を得た。
ステップ２：３−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシメチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中混合物を、０℃でＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて酸性にした。この混合物を１５℃に温め、１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、収率７７％）。
ＡＭＩ０９の合成：２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）アセトニトリル塩酸塩
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
火力乾燥した丸底フラスコを、アルゴン下でＲＴまで冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．５１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）をフラスコに導入し、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）まで冷却した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の乾燥ＭｅＣＮ（１５７μＬ、３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アルゴン下で滴下し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）アセトニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．４１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、６当量）を加え、その溶液をＲＴで５日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。表題の化合物を、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＡＭＩ１０の合成：４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン
Figure 2018530557
ステップ１：ベンジル４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート
ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（［１９０９９−９３−５］、４０グラム、１７１ｍｍｏｌ）および４−メトキシピペリジン（［４０４５−２４−３］、２４．６ｇ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中溶液に、酢酸（１０．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１２０分間撹拌した。次に、その混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して残渣を得、これをＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００／０−９７／２．５）を用いた勾配溶離を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ステップ２：４−メトキシ−１，４’−ビピペリジン
ベンジル４−メトキシ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（２３ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、Ｎ２でフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。バルーンにＨ２を適用した後、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土で濾過し、得られた濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
ＡＭＩ１１の合成：１−ピペリジン−１−イウム−４−イルピペリジン−４−カルボニトリルクロライド
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−シアノピペリジン（［４３９５−９８−６］、５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（［７９０９９−０７−３］、９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）のＤＣＭ（６６ｍＬ）中懸濁物を、０℃で冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、９５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。一晩撹拌した後、１Ｎクエン酸溶液と共に６０ｍＬの水で反応物を希釈し、ｐＨを３−４まで低下させた。有機層を分離して廃棄した。次に、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性ｐＨにさせた。ＤＣＭで抽出した後、有機相を濃縮して表題の化合物を得た。
ステップ２：１−ピペリジン−１−イウム−４−イルピペリジン−４−カルボニトリルクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−１−ピペリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（［７６−０５−１］、０．９３ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、その混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに懸濁した。エタノールを添加すると懸濁物が得られ、これを濾過して沈殿物として表題の化合物を得た。
ＡＬＣ０２の合成：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノール
Figure 2018530557
ステップ１：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−アセトアルデヒド
（Ｒ）−５−ベンジル−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オンジクロロ酢酸塩（ＣＡＳ ８５７３０３−８７−８、２．７１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ １３３７４５−７５−２、１２．３０ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）中混合物に、−２０℃で、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（５ｇ、３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ６５６２６−２３−５）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。この混合物を−２０℃で１２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却したヘキサン（８００ｍＬ）で希釈し、シリカで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒドを得た。
ステップ２：（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノール
（Ｒ）−２−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ １６９４０−６６−２、２．５９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル、エチレート）で精製して、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノールを得た。
ＡＬＣ０３の合成：１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン
Figure 2018530557
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１５９６３５−４９−１、５０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）中混合物に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６７．７ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、２０℃で３時間撹拌を続けた。次いで、その混合物を氷水に注ぎ、２８％アンモニア水で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、約０．１ＮのＨＣｌおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０．１ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．０１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中混合物に酢酸カリウム（２４９ｇ、２５３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２０−１４０℃で１２時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
ステップ３：（４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）中混合物に、０℃でＨＣｌ（１Ｌ）の溶液を加えた。この混合物を１５℃まで温めさせ、１５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。次いで、沈殿物を濾過により収集して、（４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（３３ｇ、１５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
ステップ４：（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルアセテート塩酸塩（３０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．３ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（１６．６９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、粗（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸メチル（２１ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を得た。
ステップ５：１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン
（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルアセテート（３０．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、０℃で３：１のＴＨＦ：水（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム（６．８０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ、振盪し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびシクロヘキサンで滴定して、１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノン（１９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
または、１−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］エタノンは、無水酢酸を用いる市販の（４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール（ＣＡＳ：９４９１００−１１−２）の処理により、入手することができる。
ＡＬＣ０４の合成：２−［イソプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］エタノール
Figure 2018530557
２−［イソプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］エタノールは、（イソプロピルアミノ）エタノール（ＣＡＳ：１０９−５６−８）と、１当量の３−オキセタノン（ＣＡＳ：６７０４−３１−０）が含有される溶媒、例えば、イソプロパノールまたはＴＨＦと、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応、続いて蒸留によって得られる。
ＡＬＣ０５の合成：２−（オキセタン−３−イルオキシ）エタノール
Figure 2018530557
ステップ１：３−（２−ベンジルオキシエトキシ）オキセタン
ＴＨＦ（３１．１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）中の１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ＲＴで、オキセタン−３−オール（１．９２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６．１３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に滴下した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を、ヨウ化ナトリウムと共に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで７０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液との間で分配した。この有機層をブラインで２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）によって精製し、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）オキセタンを得た。
ステップ２：２−（オキセタン−３−イルオキシ）エタノール
３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）オキセタン（１．４０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液に、２０％の水酸化パラジウム担持炭素（０．１７８ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ加圧ボトルに添加し、その混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。この反応混合物を触媒および固体を除いて濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
中間体ＢＦ０１の合成：カリウムトリフルオリド｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ボレート
Figure 2018530557
４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩〔〔９１６３１７−００−５〕、１．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、カリウムブロモメチルトリフルオロボレート（１．２１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。この残渣を乾燥アセトンに懸濁し、濾過した。濾液をジエチルエーテルで処理し、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、表題の化合物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
Figure 2018530557
ＢＯＲ１の合成：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2018530557
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニトリル
炭酸カリウム（３５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（ＣＡＳ：７６６−１１−０、１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン（ＣＡＳ：４３９５−９８−６、１４．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を１００℃で６時間加熱し、ＲＴに冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥した。
ステップ２：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル
丸底フラスコ中の酢酸カリウム（１３．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、窒素流下で、１００℃で乾燥させた。固体をＲＴで窒素冷却下に放置した。無水ジオキサン（２５０ｍＬ）を加え、窒素を、懸濁物を通して３０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６、３．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ：７３１８３−３４−３、２５．８ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）、およびステップ１由来の化合物（１５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を連続的に加え、窒素をＲＴでさらに１時間バブリングした。この反応混合物を６０℃で２８時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を水（２×２５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中で撹拌し、沈殿物を濾過して表題の化合物を得た。
方法Ｋ：ピナコールエステル合成
Figure 2018530557
 Ａ＝ＣＨまたはＮ
ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
ステップ１：ＳＮＡｒ
ハロゲン化誘導体（１当量）、アミン（１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１−２．１当量）のアセトニトリル中溶液を８０℃で４時間加熱する。アミン（０．５−１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１−２．１当量）を１８−２２時間にわたって１回または２回加えてもよい。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮する。残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して置換生成物を得た。
ステップ２：ボリル化
密封した管中の酢酸カリウム（１．５当量）を、アルゴン流下、８０℃で乾燥させる。固体をＲＴまで冷却したままにする。ジオキサンを添加し、窒素を懸濁物に通して１５分間バブリングする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、Ｓｐｈｏｓ（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６，０．１３当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ：７３１８３−３４−３，１．２当量）および先のステップ由来の化合物（１当量）を連続して加え、窒素をＲＴでさらに１時間バブリングする。この反応混合物を１００℃で２０時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をそのまま使用し、またはシクロヘキサン中で撹拌し、固体を濾過により集めてピナコールエステルを得る。
ＢＯＲ２の例示的合成：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル
Figure 2018530557
ステップ１：１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（ＣＡＳ：３２７７９−３６−５、３００ｍｇ、１．５５当量）、３−シアノピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：８２８３００−５７−８、２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６７μＬ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間加熱した。３−シアノピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ：８２８３００−５７−８、１２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６７μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を再び加え、８０℃で２０時間撹拌を続けた。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル
密封した管中の酢酸カリウム（４４９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン流下、８０℃で乾燥した。固体をＲＴに冷却したままにした。ジオキサン（１３ｍＬ）を加え、窒素を懸濁物に通して１５分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６、１５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ：７３１８３−３４−３、９２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、および先のステップ由来の化合物（１．１３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、窒素をＲＴでさらに１時間バブリングした。この反応混合物を１００℃で２０時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。沈殿物を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。この有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
Figure 2018530557
方法Ｉ１−Ｉ３５：エステルの合成
方法Ｉ１：ピルビン酸アルキリデンおよびアミノピラゾールの環化
Figure 2018530557
 Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである。
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、ＲｅまたはＬ１−Ｇ３Ｃのいずれかである。
酢酸またはＤＭＦ中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、空気下、ＲＴ−還流の範囲の温度で１時間から数日間撹拌する。または、反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で２０分−２時間加熱し、続いて開かれたフラスコ中でＲＴ−９０℃の範囲の温度で１時間−数日間撹拌し、または溶媒を真空中で除去し、残渣をエタノールで希釈し、還流下で１時間から数日間撹拌する。次いで、揮発性物質を、真空下で除去して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または有機溶媒で希釈することで処理し、塩基性水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、そのまま使用し、または沈殿、分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。
または、Ｎ−メチルピロリドン中のピルビン酸アルキリデン（１当量）およびアミノピラゾール（１当量）を、８−２４時間かけて８０−１００℃で加熱してもよい。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（２−６当量）のような塩基を加える。得られた混合物を、十分な酸化が観察されるまで空気に開放して撹拌する。
Ｅ０１８の例示的な合成：４−（４−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 2018530557
凝縮器を備えた開放した丸底フラスコ中で、ピルビン酸アルキリデンＡＬＰ０９（４７．１ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）およびアミノピラゾールＡＭＰ２９（３０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（２４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を８０℃で４０時間加熱し、次いでＲＴまで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗試料を、ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体をメタノール中で１０分間撹拌し、濾過し、減圧下で、４０℃で乾燥して、表題の化合物を得た。
Ｅ４２５の例示的合成：エチル１−シクロヘキシル−４−（４−ホルミルフェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＡＬＰ３６（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡＭＰ９５（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中溶液を、封管中で、１００℃で２０時間加熱した。揮発性物質を、真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（０／１−１／０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ５０５の例示的な合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（［４３６０８８−８６−７］、５．５４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−メチル−４−（４−ブロモフェニル）−２−オキソブタ−３−エノエート（［６０８１２８−３４−３］、８．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を９０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、表題の化合物への完全な酸化が観察されるまで空気に開放して撹拌した。得られた溶液をそのままアルキル化に使用した。
方法Ｉ２：鈴木カップリング
Figure 2018530557
方法Ｉ２Ａ：
アルゴンを、ハロゲン化誘導体（１当量）、ボロン酸またはエステル（１．３当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）、Ｓｐｈｏｓ（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６、０．１２当量）、およびリン酸カリウム三塩基性物質（ＣＡＳ：７７７８−５３−２、３当量）のジオキサン／水中懸濁物を通して室温で１５分間バブリングさせる。この反応混合物を１００℃で３０分間−１時間加熱し、次いでＲＴに冷却する。この混合物を濾過し、濾液を、真空中で濃縮するまたは酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。カップリングした化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に得られる。
Ｅ２５２の例示的合成：エチル４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−３−イソプロピル−１−（ｍ−トリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
アルゴンを、ＨＰ０１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＯＲ１（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（ＣＡＳ：６５７４０８−０７−６、５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（ＣＡＳ：７７７８−５３−２、６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．７ｍＬ／０．２ｍＬ）中懸濁物に、室温で１５分間バブリングした。この反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。この混合物を濾過し、この濾液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２Ｂ：
窒素を、ハロゲン化誘導体（１当量）、ボロン酸またはエステル（１．３−１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４、０．１当量）および炭酸カリウム（１．５当量）のジオキサン／水中懸濁物に、室温で１５分間バブリングした。この反応混合物を、８０℃−１１０℃の範囲の温度で２−２０時間加熱し、ＲＴに冷却する。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、または酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄することによって後処理する。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。カップリングした化合物が、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に得られ、または次のステップでそのまま使用される。
Ｅ３０８の例示的合成：エチル１−シクロヘキシル−４−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
窒素を、ＨＰ０４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ：１０４６８３２−２１−６、４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４、１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１ｍＬ／０．３ｍＬ）中懸濁物に室温で１５分間バブリングした。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題の化合物を得た。
方法Ｉ３：アミンの求核置換
Figure 2018530557
 ＬＧ＝Ｃｌ、ＯＴｆである。
塩化物またはトリフレートピラゾロピリジン中間体（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩としてのアミン（１−１０当量）およびＤＩＰＥＡ（１−１５当量）の無水アセトニトリルおよびＤＭＳＯ中混合物を、封管または丸底フラスコ中で、５０−１３０℃の範囲の温度で１時間−数日間（８日間まで）加熱する。この反応混合物を、ＲＴまで冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、沈殿により、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得、またはジクロロメタンもしくは酢酸エチルと水との間に分配する。次いで、２相を分離し、水相を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗混合物を、そのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得る。
Ｅ０９２の例示的合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＨＰ０５（６．７１ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（メトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ ９１６３１７−００−５、６．３９ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０．１ｍＬ、５７．８８ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＭＳＯ（６５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と、水およびＮａＣｌ １：１（３００ｍＬ）の飽和溶液の混合物との間で分配した。２相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ４：チャン−ラムカップリング
Figure 2018530557
ＲＴでエチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート中間体（１．０当量）のジクロロメタン中溶液に、アリールボロン酸（２．０−３．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ １４２−７１−２、１．５当量）およびピリジン（４．０当量）を加えた。この反応混合物を、室温で、空気下で１時間−４８時間撹拌する。次いで、反応混合物をケイソウ土のパッド上で濾過する。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
Ｅ１１１の例示的合成：エチル１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｅ１０９、７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にＲＴで、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（ＣＡＳ：４０１８１５−９８−３、５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（ＣＡＳ １４２−７１−２、５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびピリジン（６４μＬ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で、空気下で一晩撹拌した。この反応混合物を、ケイソウ土のパッドで濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−７０／３０）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ５：求核置換
Figure 2018530557
 Ａは、ＣＨまたはＮである
ＬＧ１およびＬＧ２は、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
エチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート中間体（１．０当量）の無水ＤＭＦまたはＴＨＦ中溶液に、０℃の窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量−１．５当量）を添加し、その混合物を０℃で５分間撹拌する。次いで、芳香族ハロゲン化物（２．０当量）を添加し、その反応混合物を、ＲＴまで温め、一晩撹拌する。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化する。２つの相が分離される。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
Ｅ１３３の例示的合成：エチル１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１０９（２４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（ＣＡＳ １４４１００−０７−２、２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物をＲＴまで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化した。２相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用した。
方法Ｉ６：アルキル化
Figure 2018530557
窒素雰囲気下、エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１．０当量）の無水ＤＭＦ中懸濁物に、炭酸カリウム（１．２当量）、次いで臭化アルキル（１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、炭酸セシウム（１．２当量）およびヨウ化カリウム（０．１当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
Ｅ１５４の例示的な合成：エチル１−（シクロブチルメチル）−３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁物に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで（ブロモメチル）シクロブタン（ＣＡＳ：１７２４７−５８−４、３５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−７５／２５）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ７：ブッフバルトカップリング
Ｅ１５７の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１−（１−メチル−６−オキソ−ピリダジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル３−イソプロピル−４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１４８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１ｍＬ）中懸濁物を、室温で５分間、窒素で脱気（バブリング）した。次いで、この懸濁物に、６−ブロモ−２−メチル−ピリダジン−３−オン（ＣＡＳ １１２３１６９−２５−４、５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（ＣＡＳ １６１２６５−０３−８、１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ３３７５−３１−３、３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を、ＲＴで１０分間窒素を用いて再びパージし、次いでその混合物を一晩、還流で撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−０／１００）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ８：ブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
臭化アリール中間体（１．０当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３当量）の無水トルエン中懸濁物を、室温で、１５分間アルゴンで脱気する（バブリング）。アミン（１．３当量）を加え、その混合物をＲＴで、２分間アルゴンでパージする。この反応混合物を１００℃で３０分−２４時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、Ｃｅｌｐｕｒｅ Ｐ６５（登録商標）のパッドで濾過する。固体を、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液の２つの相を分離する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮する。表題の化合物は、沈殿によって、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってのいずれかで、粗混合物から得られる。
Ｅ００２の例示的な合成：エチル１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル１−（３−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ００１（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水トルエン（１．２ｍＬ）中懸濁物を、室温で１５分間アルゴン（バブリング）で脱気した。アゼチジン（１３μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物をＲＴで、２分間アルゴンでパージした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した；残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、次いでＣｅｌｐｕｒｅ Ｐ６５（登録商標）のパッドで濾過した。固体をジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液の２つの相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール勾配１００／０−９０／１０）により精製した。得られた固体を、エタノールに懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。
方法Ｉ９：エステル化
Figure 2018530557
エタノールまたはメタノール中の酸（１当量）にＲＴで濃硫酸（触媒量）を加える。この反応混合物を１時間−数日間（最大８日間まで）還流させる。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却する。得られた懸濁物を濾過する；固体をエタノールまたはメタノールのいずれかで洗浄し、次いで真空中で乾燥する。粗固体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を得る。
または、反応混合物を冷却する際に懸濁物が形成されない場合、溶媒を真空中で除去する。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
例示的な合成：Ｅ００１エチル１−（３−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
濃硫酸（０．２３ｍＬ）を、ＡＩ１７（２．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６４ｍＬ）中懸濁物にＲＴで添加した。この反応混合物を５時間還流した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、得られた懸濁物を濾過した。ケーキをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１００／０−７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１０：アリールリンカー上のブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
アミン（１．３−２当量）、Ｅ０１０（１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、１．３−３当量）に、脱気した無水トルエンを加える。この反応混合物をアルゴンでパージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）を加え、その混合物をアルゴンで再びパージする。この反応混合物を９０℃−１１０℃の範囲の温度で１時間−２４時間撹拌する。この反応混合物を冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過する。固体を有機溶媒で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
Ｅ０１１の例示的合成：エチル４−［４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（ＣＡＳ：９３５６７０−０７−８、４０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｅ０１０（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５、５７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、２．６当量）に、脱気したトルエン（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その混合物をアルゴンで再びパージした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ケイソウ土のパッドで濾過した。固体をトルエン、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８／２）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１１Ａ：スルホニル誘導体
Figure 2018530557
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（３．３当量）のＤＣＭ中溶液を、氷浴で冷却し、塩化スルホニル誘導体（１．１当量）を添加する。この反応混合物を、完全な変換が完了するまで、０℃−ＲＴの範囲の温度で撹拌する。この有機相を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗試料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得てもよく、または次のステップでそのまま使用してもよい。
Ｅ２０１の例示的合成：エチル３−メチル−４−［４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３２４（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、塩化メタンスルホニル（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴中で２０分間撹拌し、次いでＲＴに２時間温めたままにした。この有機相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続して洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ＤＣＭおよびメタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題のものを得た。
方法Ｉ１１Ｂ：アシル化
Figure 2018530557
塩化アセチル（２当量）をＲＴで、アミン（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）のＤＣＭ中溶液に添加する。変換が得られるまで溶液を撹拌する。この有機相をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗試料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得てもよく、または次のステップでそのまま使用してもよい。
Ｅ２０４の例示的合成：エチル１−（１−アセチル−４−ピペリジル）−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
塩化アセチル（２１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＲＴで、Ｅ３２５（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液を３時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ＤＣＭおよびメタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ１７６の合成：メチル４−［（１−アセチル−４−ピペリジル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１７７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで塩化アセチル（ＣＡＳ ７５−３６−５、１９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００／０−０／１００）により精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ１７８の合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−［（１−メトキシカルボニル−４−ピペリジル）メトキシ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１７７（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＲＴで、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、１９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４５ミリモル、１．５当量）を加えた。この反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル勾配１００／０−５０／５０）により精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ０４２の合成：エチル４−（４−アセトアミドフェニル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＣＡＳ １１２２−５８−３、３ｍｇ、０．０２６、０．２当量）を、Ｅ０４３（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＲＴで加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９３／７）により精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ１２９の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１−メトキシカルボニル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＥ１３０（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてクロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、７μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９８／２の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ１３２の合成：メチル４−（１−アセチル−３，３ａ、４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＥ１３０（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で、（３１μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ、３当量）、続いて塩化アセチル（ＣＡＳ ７５−３６−５、５μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９６／４の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１２：求核置換
Figure 2018530557
 ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌであり
Ａ＝ＣＨ、Ｎである。
中間体エステル（１．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液に、アミン（２．０−３．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量）を添加する。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得る。
Ｅ１１０の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エチル１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−３−イソプロピル−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１１１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−４０／６０）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１３：ピラゾールのＯ−アルキル化
Figure 2018530557
中間体Ｅ１５３（１．０当量）、ヨウ化アルキル（３−５．７当量）および炭酸セシウム（３−５．７当量）を、密封バイアルに入れる。ＮＭＰを添加し、バイアルを密封する。この反応混合物を１３０℃で１時間撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配する。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
Ｅ１５２の例示的合成：エチル３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］−４−［６−（４−シアノ−１−ピペリジル）−３−ピリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
中間体Ｅ１５３（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨード−ピペリジン（ＣＡＳ：３０１６７３−１４−３、４１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５．７当量）および炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５．７当量）を、密封バイアルに充填した。ＮＭＰ（２．９ｍＬ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−２：１の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１４：光延反応
Figure 2018530557
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ：２４４６−８３−５、０．６０６ｍＬ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体フェノールＨＰ（１当量）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、１．５−２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：６０３−３５−０、１．５当量）のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下する。この反応混合物をＲＴで１−３時間撹拌する。この溶媒を減圧下で除去し、得られた粗試料を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤系：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、表題の化合物を得る。
例示的な合成：Ｅ１８３エチル１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＣＡＳ：２４４６−８３−５、０．６０６ｍＬ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＨＰ０６（８２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−メタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、４７７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：６０３−３５−０、８０６ｍｇ、３．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、粗試料を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの９０／１０−１／１で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。
方法Ｉ１５：ジメトキシベンジル基の除去
Figure 2018530557
トリフルオロ酢酸またはジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物に添加する。この反応混合物を、ＲＴで数時間撹拌する。次いで、表題の化合物を、反応混合物から直接、または揮発性物質の除去後のいずれかで、ジエチルエーテル中で沈殿させることにより単離し、それ自体として使用し、またはジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基性化する。この相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製する。
または、反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化する。この相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、これをそのまま使用し、または沈殿もしくはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
化合物Ｅ０５５の例示的合成：エチル３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トリフルオロ酢酸（４．２４ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ、７１当量）を、化合物Ｅ０５６（４２４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを５分間激しく撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そのケーキをジエチルエーテルで洗浄した。この固体をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、激しく撹拌した。懸濁物を濾過し、その固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液の２つの相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
方法Ｉ１６：ウルマンカップリング
Ｅ１７１の合成：エチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサン（ＣＡＳ：６７５７９−８１−１、０．００２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１５当量）および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（ＣＡＳ：３５２−３４−１、０．００７ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．７当量）のトルエン（２ｍＬ）中脱気溶液を、Ｅ１７２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０７当量）の混合物に、添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン／酢酸エチル：１００／０／０−０／７０／３０）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１７：ピラゾールのＯ−アルキル化
化合物Ｅ０９０の合成：イソプロピル３−イソプロポキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＡＩ１５（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（ＣＡＳ ７５−３０−９、０．１９ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、２．４当量）の無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、その反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８０／２０−７０／３０）によって精製して表題の化合物を得た。
中間体Ｅ５０６の合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（３０．５ｍｍｏｌ、Ｅ５０５）を含む溶液に、臭化イソプロピル（［７５−２６−３、５．７３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２下、６０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５から９０／１０まで）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
中間体Ｅ５０７の合成：メチル４−（４−ブロモフェニル）−３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
メチル４−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５．５２ｍｍｏｌ、Ｅ５０５）を含む溶液に、臭化シクロブチル（［４３９９−４７．７］、１．０４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２下、６０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブライン（２×）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配（９５／５から９０／１０まで）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１８：アルキル化
Figure 2018530557
アミン（１当量）を、ＤＭＦ中のハロゲン化アルキル誘導体（１．２−１．５当量）および炭酸カリウム（３当量）を用いて、ＲＴまたは１００℃で２０時間、アルキル化する。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および／またはＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および／またはＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗試料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得る。
Ｅ２０８の例示的な合成：エチル１−［１−（シアノメチル）−４−ピペリジル］−３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３２５（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁物をＲＴで２０時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、ＤＣＭおよびメタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ２１０の例示的な合成：エチル４−［４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３２４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁物を８０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗試料を、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ１９：ＮａＨアルキル化
対応するアミン（１．０当量）の無水ＤＭＦ中溶液に、０℃の窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（１．５当量）を加える。得られた溶液を、０℃または室温で５−３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．５当量）を加える。この反応混合物を、完了するまで室温で撹拌するまたは５５℃に加熱する。次いで、この混合物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
中間体Ｅ２１８の例示的合成：メチル４−［４−［シクロブチル（メチル）アミノ］フェニル］−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３３７（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（油中６０％、３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を５５℃で３分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（４．６μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を５５℃で５分間、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を最終的にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０−６５／３５）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２０：水素化分解によるアミンの脱保護
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ中の対応するエステル（１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁物を、完了するまで水素化する。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。次いで、粗残渣を次のステップで直接使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣによって精製する。
中間体Ｅ３２８の例示的な合成：エチル３−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エステルＥ３４０（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１８ｍｇ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中懸濁物を一晩水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭおよびＥＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
方法Ｉ２１：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）脱保護
方法Ｉ２１Ａ：トリフルオロ酢酸処理
トリフルオロ酢酸（３０から３３当量）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物（１当量）のＤＣＭ中溶液に加える。完全な脱保護まで、溶液をＲＴで撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得る。
Ｅ３２７の例示的合成：エチル３−メチル−１−フェニル−４−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トリフルオロ酢酸（４７０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｅ３３９（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
方法Ｉ２１Ｂ：塩酸処理
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物（１当量）を、ジオキサンに溶解する。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４当量−８当量）を加え、その溶液を、完全脱保護するまでＲＴで撹拌する。その溶媒を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。この溶液をまた、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄することによって後処理してもよい。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮する。表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用する。
Ｅ３３２の例示的な合成：エチル４−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−３−イソプロピル−１−（ｍ−トリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ２６４（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（１１０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、溶液をＲＴで１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分離し、減圧下で濃縮する。表題の化合物を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用する。
方法Ｉ２２：ブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
アミンまたはアミド（１−１．２当量）、ハロゲン化足場（１当量）および炭酸セシウム（１．５当量）に、脱気したジオキサンを添加する。この反応混合物をアルゴンでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４−５１−３、０．０５当量）または酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）およびキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８、０．７５−０．２当量）を加え、その混合物をアルゴンで再びパージする。この反応混合物を、１００℃−１１０℃の範囲の温度で３０分−１．５時間撹拌する。この反応混合物を冷却し、珪藻土パッドで濾過する。固体を、有機溶媒で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。または、粗試料を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出してもよい。この有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してカップリングした化合物を得る。
中間体Ｅ３２２の例示的な合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（ＣＡＳ ３４４３２９−７６−６、４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＰ０５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、脱気したジオキサン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をアルゴン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ：５１３６４−５１−３，３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）でパージし、およびキサントホス（ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ））を加え、この混合物を再びアルゴンでパージした。この反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷却し、珪藻土パッドで濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２３：一般的な酸化方法
Figure 2018530557
デス・マーチンのペルヨージナン（１−２当量）をアルコール（１当量）のジクロロメタン中撹拌溶液にＲＴで添加する。０．５−２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１：１）を添加し、撹拌を３０分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。この化合物はそのまま使用してもよいし、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してもよい。
化合物Ｅ３５３の合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
デス・マーチンのペルヨージナン（４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、Ｅ３５２（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加えた。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１：１、５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２４：アミンのカップリング
Figure 2018530557
ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、１．２当量）を、カルボン酸（１当量）、アミン（４当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、２当量）のジクロロメタン中撹拌溶液に、ＲＴで添加する。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。この溶媒を、減圧下で蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンおよび／またはＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得る。
Ｅ４３９の例示的合成：エチル４−｛４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニル］フェニル｝−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、１８ｍｇ、７４μｍｏｌ）を、Ｅ４３８（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（［１４１４４９−８５−６］、５２ｍｇ、２４８μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、１７ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで加えた。この反応混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ４４１の合成：エチル１−シクロヘキシル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＥＤＣ・ＨＣｌ（［２５９５２−５３８］、２４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を、Ｅ４３８（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（［９３５６７０−０７−８］、４９ｍｇ、３５８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ、３５８μｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（［１１２２−５８−３］、２４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液にＲＴで添加した。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０／０−０／８／２）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２５：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）脱保護
Figure 2018530557
０℃でジクロロメタン中のＢｏｃ保護アミン（１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７６−０５−１、７当量）を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＣＭで希釈した後、混合物をＫ２ＣＯ３溶液で抽出する。得られた有機相を濃縮して、所望の生成物を得て、それ自体で使用する。
方法Ｉ２６：シロプロピル基を導入するための還元的アミノ化
Figure 2018530557
アミン（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）の混合物中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（［２７３７４−２５−０］、２当量）、ＡｃＯＨ（１．６当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）と混合する。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチする。次に、１ＭのＮａＯＨ溶液を添加し、その混合物をさらに１５分間撹拌する。ＤＣＭで希釈した後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得る。
化合物Ｅ４６５の例示的合成：メチル３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｅ４９６）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１ｍＬ）の混合物中の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（［２７３７４−２５−０］、１６３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２６μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（［２５８９５−６０−７］、３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチした。次に、１ＭのＮａＯＨ溶液を加え、その混合物をさらに１５分間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ２７：アミンアルキル化
Figure 2018530557
アミン（１当量）を、ＭｅＣＮ中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（［６４８２−２４−２］、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）と混合する。得られた混合物を５０℃で一晩加熱還流する。冷却後、その混合物はそのまま次のステップで使用する。
方法Ｉ２８：アミノカルボニル化
Figure 2018530557
 ＡはＣＨまたはＮである。
Ｐａｒｒ反応器において、臭化アリール（１当量）を、ジオキサン中のアミン（２当量）、Ｅｔ３Ｎ（４当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０３当量）と混合する。５バールのＣＯ圧を加え、その混合物を１００℃で一晩加熱する。濃縮によって、ＤＣＭに再溶解した残渣を得る。水で抽出すると、有機相が濃縮されて残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用する。
化合物Ｅ４７４の例示的な合成：メチル１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｐａｒｒ反応器に、Ｅ５０６（０．５０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）、１−メチルピペラジン二塩酸塩（［３４３５２−５９−５］、１．０ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）および［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート］（０．０１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を充填した。反応器を排気し、Ｎ２で再充填し、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量、２．０ｍｍｏｌ、２７９μＬ）および１，４−ジオキサン（乾燥、８ｍＬ／ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を加え、反応混合物を、ＣＯ雰囲気（５バール）下で一晩１００℃に加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま次のステップで使用した。
方法Ｉ２９：アリールリンカー上の別のブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
管にアリール臭化物（１当量）を充填する。アミン（１．２当量）を、ジオキサン中の（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロライド（１：１のＭＴＢＥ溶媒和物、０．１当量）、ＮａＯｔＢｕ（１．２当量）と共に添加する。得られた懸濁物を、Ｎ２雰囲気下に置き、１００℃で撹拌する。次に、その混合物を水で希釈し、１Ｎクエン酸溶液でｐＨ３−４まで酸性化する。ＤＣＭで抽出すると、粗生成物が得られ、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーによって精製する。この方法の間に、エステルの対応する酸への部分加水分解が起こる可能性がある。
化合物Ｅ５０２の例示的合成：メチル１−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
管にＥ５０６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。１−メチルピペラジン（［１０９−０１−３］、２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロライド（１：１のＭＴＢＥ溶媒和物、１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。得られた懸濁物を、Ｎ２雰囲気下に置き、１００℃で撹拌した。次に、その混合物を水で希釈し、１Ｎクエン酸溶液でｐＨ３−４まで酸性化した。ＤＣＭでの抽出によって、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。エステルの対応する酸への部分加水分解が観察された。
方法Ｉ３０：別の還元的アミノ化
Figure 2018530557
アミン（１当量）、ケトン（２当量）およびＡｃＯＨ（１．５当量）のＤＣＭ中溶液を０℃に冷却する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、２当量）を少しずつ添加し、その反応物を周囲温度で一晩撹拌する。続いて、その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を濃縮してアルキル化アミンを得、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。
化合物Ｅ４６９の例示的な例：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
メチル３−シクロブチル−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｅ５００）、３−オキセタノン（［６７０４−３１−０］、５４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３６μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃で冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（［５６５５３−６０−７］、１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を周囲温度で一晩撹拌した。続いて、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を蒸発させて、表題の化合物を得た。
方法Ｉ３１：カルバメート合成
Figure 2018530557
アミン（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリメチルアミン（２当量）、次いでクロロギ酸メチル（［７９−２２−１］、２当量）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。次に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。濃縮後、カルバメートを得て、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。
化合物Ｅ４８６の例示的な例：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ４９８（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸メチル（３７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。
方法Ｉ３２：塩化アセチルを用いたアミド合成
Figure 2018530557
アミン（１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリメチルアミン（２当量）、次いで塩化アセチル（［７５−３６−５］、２当量）を加える。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。次に、反応混合物を、ＤＣＭで抽出した飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。濃縮後、アミドを得て、これをそのまま使用し、またはクロマトグラフィーにより精製する。
化合物Ｅ４８７の例示的な例：メチル４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ４９８（１１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（［７５−３６−５］、０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、表題の化合物を得て、これをそのまま使用した。
方法Ｉ３３：還元的アミノ化のための一般的方法
Figure 2018530557
ケトン（１当量）、アミン（１．５−３当量）およびトリエチルアミン（１−２当量）のジクロロメタン中懸濁物を、ＲＴで５分間撹拌する。酢酸（１−２当量）を添加し、ＲＴでの撹拌を３０分間続ける。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１−３当量）を加え、２０時間撹拌を続ける。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。粗試料はそのまま使用するか、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Ｅ３５４の例示的な合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３５３（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）モルホリン（［１５６１２１−１５−２］、６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁物をＲＴで５分間撹拌した。酢酸（２１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴでの撹拌を３０分間続けた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離器を用いて分離し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
方法Ｉ３４：アルデヒドに対する還元的アミノ化
Figure 2018530557
アミン塩酸塩または遊離塩基（１−２当量）およびトリエチルアミン（１−２当量）の１，２−ジクロロエタン中懸濁物を、ＲＴで１０分間撹拌する。アルデヒド（１当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸（０．６−４当量）を連続的に添加し、ＲＴでの撹拌を２０時間続ける。出発試薬は、完全な変換が観察されるまで添加してもよい。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および／またはＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残渣をそのまま使用し、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、還元的アミノ化化合物を得る。
Ｅ４２６の例示的合成：エチル１−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩（［１２４６６８−４９−１］、１７ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、２４８μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中懸濁物を、ＲＴで１０分間撹拌した。アルデヒドＥ４２５（５４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、２４８μｍｏｌ）および酢酸（２９μＬ、４９６μｍｏｌ）を順次加え、ＲＴで２０時間撹拌を続けた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をそのまま使用し、またはｎ−ヘプタン／酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０／０−０／１００／０／０および０／０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｉ３５：アルキル−ＢＦ３塩による鈴木
Figure 2018530557
 ＬＧ３は、カップリング反応に適した脱離基である。
Ｇｘは−Ｇ３Ｂまたは−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである。
ハロゲン化アリール（１当量）を、アルキル−ＢＦ３塩（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、０．０５当量）およびＣＳ２ＣＯ３（３当量）と一緒にＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１）の混合物中で混合する。この混合物をＮ２雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱する。濃縮の後に、可能であればクロマトグラフィー精製を続け、表題の化合物を得る。
Ｅ１９９の合成：メチル４−（４−アジドフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
中間体Ｅ２００（０．５ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアジ化ナトリウム（ＣＡＳ ２６６２８−２２−８、１３２ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ、２当量）を密封バイアルに入れた。エタノールと水の２：１混合物（２ｍＬ）を加え、バイアルを窒素でパージした。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７６８１−６５−４、２０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（ＣＡＳ １３４−０３−２、１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ １１０−７０−３、４５μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、バイアルを密封した。この反応混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で４５分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた水性残渣を酢酸エチルで希釈した。２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を得てそのまま使用した。
Ｅ２４７の合成：エチル３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ＴＨＦ中の酸Ｅ３３０（０．０９ｍｍｏｌ、３０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ピペリジン（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を最終的にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０−７０／３０）で精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ１９７の合成：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ１９８
メチル４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＨＰ０５（２．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁物を室温で２分間Ｎ２を用いて脱気した。この反応混合物を一晩還流加熱した。この混合物をＲＴに冷却し、混合物を氷水１５０ｍＬに注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製してＥ１９８を得た。
ステップ２：メチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｅ１９８（２．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｔＯ２（１．２ｇ）のＡｃＯＨ中懸濁物を一晩水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）で精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ３３９の合成：エチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：エチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ＨＰ１３（１６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ、２／１）中懸濁物を、室温で、２分間Ｎ２で脱気した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。この溶液を０．１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：エチル４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
エタノール／酢酸エチル（２５ｍＬ、１／１）の混合物中のステップ１由来の化合物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、連続流Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）システム（２０バール、ＲＴ、３時間）中で１０％パラジウム担持チャコールカートリッジを用いて水素化した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題の化合物Ｅ３３９を得た。
Ｅ３３０の合成：６−エトキシカルボニル−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 2018530557
ステップ１：エチル６−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール（ＣＡＳ：１１３１−１８−６、１０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、１３．４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。ジエチルオキサルアセテートナトリウム塩（ＣＡＳ：４０８７６−９８−０、１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を再び加え、還流をさらに３０分間続けた。この反応混合物をＲＴまで冷却し、冷水（３００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、２０時間風乾して、表題の化合物を得た。
ステップ２：エチル３−メチル−１−フェニル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
ピリジン（４．１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）中のステップ１由来の化合物（１３．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁物を、氷浴で冷却した。トリフル酸無水物（８．５ｍＬ、５０．７ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この反応混合物を、２０分間かけてＲＴに温めたままにし、水（２００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水およびエタノールで洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。
ステップ３：エチル６−シアノ−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
ステップ２由来の化合物（９．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（２．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを、反応混合物に５分間バブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。粗混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過した。固体を酢酸エチルに懸濁し、再度濾過した。この有機相を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で約２０ｍＬの容量まで濃縮した。ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た。
ステップ４：４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ３由来の化合物（４．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に少しずつ加え、続いてエタノール（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルパッドで精製して、表題の化合物を得た。
ステップ５：４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ステップ４の化合物（１．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）中の６ＭのＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２０時間還流し、ＲＴに冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
ステップ６：エチル４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ステップ５由来の化合物（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間再還流し、次いでＲＴに冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗試料を、ＤＣＭおよびメタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ７：６−エトキシカルボニル−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
ステップ６由来の化合物（１３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンのペルヨージナン（２２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２×１６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。ＲＴでの撹拌をさらに３０分間続け、沈殿物が形成されるまで水を加えた。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して、表題の化合物Ｅ３３０を得た。
Ｅ３９０の合成：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートおよびＥ３９１：エチル３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：Ｅ３９０：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、Ｅ３８９（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロンピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（［８８７９１９−３５−９］、１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁物を、Ｎ２を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗試料を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（０／１−１／０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ３９０を得た。
ステップ２：Ｅ３９１：エチル３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Ｅ３９０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）のエタノール中懸濁物を６時間水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、表題の化合物Ｅ３９１を得た。
Ｅ３９３の合成：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トリフルオロメタンスルホン酸（８６０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＥ３９２（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、滴下した。この反応混合物を、４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の混合物（１：１、１０ｍＬ）に注いだ。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（９５／５、２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を無色固体として得た。
Ｅ４０２の合成：エチル３−シクロブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ４０１（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）のＴＨＦ中懸濁物を２０時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物Ｅ４０２を得た。
Ｅ４０７の合成：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
封管中で、Ｅ４０６（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロンピナコールエステル（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（［８８７９１９−３５−９］、１６ｍｇ、２３μｍｏｌ）のジオキンサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中懸濁物を、Ｎ２を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を、１００℃で２０時間加熱した。この混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。粗試料を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０／０／０−４０／４０／１０／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：エチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
エチル３−シクロブチル−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（１５ｍｇ）のエタノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）中懸濁物を、６時間水素化した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０／０／０−０／１００／０／０および−０／０／９０／１０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４０７を得た。
Ｅ４１３の合成：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
メチル４−クロロ−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（ＨＰ１９、２．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ ２８６９６１−１４−６、３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４、９３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁物を、窒素を用いて室温で２分間脱気した。この反応混合物を２０時間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、１５０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。この２相を分離し、水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ステップ１由来の化合物（２．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酸化白金（ＩＶ）（ＣＡＳ １３１４−１５−４、１．２ｇ）の酢酸（２４０ｍＬ）中懸濁物を、ＲＴで、水素雰囲気（バルーン）で２０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ６５で濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１００／０−８０／２０）により精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：メチル３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
メチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（４０ｍＬ、１６２．２ｍｍｏｌ、３０当量）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、その溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。この溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を最低限のメタノールに溶解し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に注いだ。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、表題の化合物Ｅ４１３を得た。
Ｅ４２７および化合物９２３の合成：エチル４−（４−シアノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートおよび４−（４−シアノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＬＰ３７（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（［４３６０８８−８６−７］、７９６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（７ｍＬ）中溶液を密封管中で、９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を、ＲＴに冷却した。炭酸セシウム（４．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（９８４μＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、この管を密封した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いでＲＴで２０時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（０／１−１／０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４２７およびカルボン酸化合物９２３を得た。
Ｅ４２８の合成：エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ３９３（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、ＲＴで水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分撹拌した。次いで、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（［１４４１００−０７−２］、５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ４２９の合成：メチル１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
加圧容器に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡＩ２５（１４５ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（［９５４６４−０５−４］、４ｍｇ、４．８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６μＬ、５００μｍｏｌ）を充填した。この系にＣＯ（６バール）を充填し、１００℃で１時間加熱した。容器をＲＴまで冷却し、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ４３０の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
封管中で、ＨＰ０２（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸、ピナコールエステル（［６８０５９６−７９−６］、１．０１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（［３３７５−３１−３］、３３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の中懸濁物を、Ｎ２を用いて、室温で５分間脱気した。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（［３３７５−３１−３］、３３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴでの撹拌を２０時間続けた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（［３３７５−３１−３］、１６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（［６５７４０８−０７−６］、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を再び加え、その反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ４３１の合成：メチル３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ４３０（８２３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（［１２１３５−２２−７］、２８０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、２／１）中懸濁物を２０時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、これをＤＣＭで洗浄した。この濾液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４３１を得た。
Ｅ４３２の合成：メチル３−シクロブチル−１−［（３Ｅ、５Ｚ）−ヘプタ−１，３，５−トリエン−４−イル］−４−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
エステル、Ｅ４３１（７３２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、３容量）をＲＴで滴下した。溶液を４８時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物Ｅ４３２を得た。
Ｅ４３８の合成：４−｛１−シクロヘキシル−６−（エトキシカルボニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル｝安息香酸
Figure 2018530557
アルデヒドＥ４２５（２７ｍｇ、６２μｍｏｌ）、スルファミン酸（［２２６−１８−８］、１７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（［７７５８−１９−２］、１７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のＴＨＦ／水（３．３ｍＬ、１０／１）の中混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。表題の化合物を、そのまま次のステップで使用した。
Ｅ４４４の合成：エチル１−シクロヘキシル−４−｛４−［（８−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
Ｅ４４３（２２ｍｇ、４０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、１００μｍｏｌ）のヨードメタン（３μＬ、４８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁物にＲＴで添加した。この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ４４５の合成：エチル４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：エチル４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル］フェニル｝−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ＡＬＰ３８（３０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＡＭＰ９５（５７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（４ｍＬ）中溶液を、開放容器中で、１１０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、その混合物を真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ２：エチル４−［４−（４−シアノピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ステップ１由来のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護化合物（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル、水およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ステップ３：エチル４−［４−（４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ヨードメタン（２μＬ、３２μｍｏｌ）を、ステップ２由来の化合物（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁物に、ＲＴで添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０／０−０／９０／１０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Ｅ５０９の合成：メチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
ステップ１：４−［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］モルホリン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．９１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリクロロピリジン（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イル））モルホリン（１３．４４ｇ、７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中懸濁物に加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却すると、沈殿物を濾過により回収した。粗固体をＥｔＯＡｃから沈殿させて、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.59 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 13.3, 11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (tt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.9, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 316.2 (M+H)+.
ステップ２：シクロブチル｛２，６−ジクロロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタノン：
ｎ−ブチルリチウム（１９．２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、４−［１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］モルホリン（７．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に５ｍＬ部で添加した。この温度で１．５時間撹拌した後、シクロブタンカルボニルクロリド（１．４２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を迅速に加え、反応混合物を１０分間撹拌した。より高い転化率を得るために、ｎ−ブチルリチウムおよびシクロブタンカルボニルクロリドの連続添加を、同様に行った。添加１：ｎ−ブチルリチウム（１３．０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．９７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）；添加２：ｎ−ブチルリチウム（９．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．６８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）；添加３：ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）；添加４：ｎ−ブチルリチウム（５．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（０．４１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）。最後の添加が完了したら、過剰のｎ−ブチルリチウムを、水（２００ｍＬ）でクエンチし、その混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（０−５％９５／５ ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ３が含有されるＤＣＭ）で精製して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.52 (dddd, J = 14.8, 12.8, 7.5, 3.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 398.2 (M+H)+.
ステップ３：６−クロロ−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ヒドラジン（水中３５％、３．１０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中のシクロブチル｛２，６−ジクロロ−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタノン（４．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、１４時間加熱還流した。−５℃に冷却すると、沈殿物を濾過により単離した。フィルターケーキを、冷ＥｔＯＨですすぎ、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.21 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.85 - 1.70 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 376.2 (M+H)+.
ステップ４：メチル３−シクロブチル−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：
６００ｍＬのＰａｒｒ反応器に、６−クロロ−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）を充填した。１，１’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７３９ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を加えて懸濁物を得た。反応容器をアルゴンで、続いてＣＯでパージし、ＣＯで１００ｐｓｉｇに加圧し、８０℃に加熱した。８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）に溶解した。有機混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ中でスラリーにして、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (dq, J = 11.3, 9.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 400.3 (M+H)+.
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方法Ｊ１−２２：カルボン酸の合成
方法Ｊ１：エステルのけん化によるカルボン酸の合成
Figure 2018530557
ＴＨＦ中、またはＴＨＦ／メタノールの混合物の中、またはジオキサン／水の中の中間体エステル（１当量）に、ＲＴで１−２Ｎの水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム一水和物（１−５当量）のいずれかを添加する。この反応混合物を、ＲＴ−７０℃の範囲の温度で１時間−数日間（８日まで）撹拌する。揮発性物質を、減圧下で除去し、得られた混合物を、水性１−２ＮのＨＣｌまたは酢酸で酸性化する。濾過可能な懸濁物が得られた場合、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得て、それをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。他の場合には、その混合物を水とジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかとの間で分配する。２相を分離し、水相をジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタンまたは酢酸エチルのいずれかで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。
化合物１８２の例示的な合成：４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体Ｅ０１８（３０．７ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１／１；１Ｌ）の混合物に溶解し、および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０９ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）が含有される水をＲＴで加えた。この溶液を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈した。水相を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）で酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥して表題の化合物を得た。
方法Ｊ１Ａ：エステルのけん化によるカルボン酸の合成
Figure 2018530557
エステル中間体（１当量）に、ＲＴのＴＨＦまたはエタノールまたはメタノールまたは引用した溶媒の混合物中で、１Ｎまたは２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１（１−１０当量）のいずれかを添加する。完全な変換が観察されるまで、反応混合物をＲＴで撹拌する。水酸化ナトリウムを添加して、出発エステルの完全な変換を可能にしてもよい。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた混合物を、水性１Ｎまたは２Ｎ ＨＣｌで酸性化する。濾過可能な懸濁物が得られた場合、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。他の場合には、その混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）とジクロロメタンもしくはクロロホルムまたはジクロロメタン／イソプロパノールの混合物のいずれかとの間で分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーのいずれかによりさらに精製する。
化合物８２０の例示的合成：３−シクロブチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
エステルＥ３９５（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、ＴＨＦ／エタノール（１／１；６ｍＬ）の混合物に溶解し、水中の１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、５００μｍｏｌ）をＲＴで加えた。この溶液を４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、５００μｍｏｌ）およびリン酸緩衝液を添加した（ｐＨ６．２）。溶媒を減圧下で一部除去し、得られた混合物を、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得た。
方法Ｊ２：酸の合成
Figure 2018530557
 Ａは、ＮまたはＣＨのいずれかである
Ａ’は、発明の要旨に記載したとおり、ＲｅまたはＬ１−Ｇ３Ｃのいずれかである。
酢酸中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、１時間から数日間、空気下、ＲＴから還流の範囲の温度で撹拌する。または、ＤＭＦまたは酢酸中のピルビン酸アルキリデン（１−１．５当量）およびアミノピラゾール（１−１．５当量）を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間−２時間加熱し、続いて、大量のエタノールまたはメタノールとの反応混合物の希釈の有無において、ＲＴから９０℃の範囲の温度で１時間から数日間、開放フラスコ中で、空気下で撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、固体を溶媒で洗浄し、真空中で乾燥し、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または沈殿、分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。または、反応混合物を真空中で濃縮して粗混合物を得、これをそのまま使用し、または沈殿によって、分取ＨＰＬＣによって、もしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。
化合物１の例示的合成：３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＬＰ０１（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）および３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＣＡＳ １１３１−１８−６、１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を封管に導入した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、バイアルを密封した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。次いで、ＲＴまで冷却した後、そのバイアルを開け、大量のエタノールで希釈し、空気中ＲＴで一晩激しく撹拌した。得られた懸濁物を濾過した。この固体をエタノールで洗浄し、真空中で乾燥して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ３：アルコールによる中心コア上の求核置換
Figure 2018530557
 Ｒ”＝ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ＲＴの窒素雰囲気下のアルコール（３．０−４．０当量）の無水ＴＨＦ中溶液に、鉱油（６．０当量）中の６０％水素化ナトリウムを加え、その混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）を添加し、その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１時間−２４時間加熱還流する。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘプタンで希釈し、水でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ（６．０当量）で酸性化する。揮発性物質を真空中で除去する。得られた水性残渣を濾過し、固体を水およびヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（１／１）の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。または、水性残渣を、ジクロロメタンで希釈する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。別の代替として、化合物は分取ＨＰＬＣによって精製してもよい。
または、アルコール（２．０当量）の無水ＤＭＦ中溶液に１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３−４当量）を添加し、その混合物を室温で数分間撹拌する。次いで、塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）を添加し、次いで反応混合物を４０−６０℃で１時間−２４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、生成物を適切な溶媒から沈殿させ、またはクロマトグラフィーにより精製してもよい。
化合物４１７の例示的合成：３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
窒素雰囲気下でテトラヒドロピラン−４−イルメタノール（ＣＡＳ：１４７７４−３７−９、５４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰ１０（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた；その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで３時間加熱還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、ヘプタン（１ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）でクエンチし、２ＮのＨＣｌ（０．４６ｍＬ、６．０当量）で酸性化した。揮発性物質を真空中で除去した。得られた水性懸濁物を、ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ：１／１（１ｍＬ）の混合物で希釈し、濾過した。この固体を水および混合物ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ １／１で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ：９０／１０／１／１）勾配／１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。
化合物４８７の例示的合成：３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
３−モルホリノプロパン−１−オール（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８３０μＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（８３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、３分間撹拌し、中間体ＨＰ１０（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）でさらに処理し、５０℃で約１時間加熱した。さらにＤＭＦ（５７０μＬ）を加え、一晩加熱を続けた。この混合物を室温にし、ＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮリンスで濾過した。集めた固体を、酢酸とともにＤＭＳＯに混合し、水で希釈して固体を沈殿させ、これを濾過によって集め、水ですすぎ、真空下で乾燥させて表題の化合物（６５ｍｇ）を得た。
化合物３７５の例示的な合成：３−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
撹拌棒を装備した４ｍＬのバイアルに、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、４当量、０．５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（２０ｍｇ、６当量、０．７３ｍｍｏｌ）を５００μＬのＴＨＦ中で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物に、４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＨＰ１７、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の５００μＬのＴＨＦ中溶液を添加し、この混合物を８０℃で３０分間加熱した。この反応の完了後、混合物を濃縮し、残渣を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製した。水（Ｂ）中のアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を５０ｍＬ／分の流速で使用して（０−０．５分１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分直線勾配１００−１０％Ａ）、表題の化合物を得る。
方法Ｊ４：中央コア上のブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
密閉したバイアル中の窒素雰囲気下、ＲＴで遊離塩基または塩酸塩（１．５当量）としての塩化アリール中間体ＨＰ（１．０当量）およびアミンの無水ＴＨＦ中脱気溶液に、ＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、１．０当量）、次いでＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−５当量）を加えた。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密封する。この反応混合物を１００℃で１時間−２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化する。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
中間体ＡＩ１３の例示的合成：３−シクロブチル−４−［４−（フルオロメチル）−１−ピペリジル］−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＨＰ１０（６４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ ２５９１４３−０４−９、４５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中脱気溶液に、ＲＴで、窒素雰囲気下、密閉バイアル中で、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２２８２０６−５６−５、１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密閉した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液系：１００／０−９５／５のジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ５：アリールリンカー上のブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
 Ｒ”＝ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル。
Ａ＝ＮまたはＣＨ。
ＬＧ３＝ＣｌまたはＢｒである。
塩化ピリジル（１．０当量）およびアミン（１．５当量）の無水ＴＨＦ中脱気溶液に、窒素雰囲気下、ＲＴで、ＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−４．５当量）、続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間−２４時間撹拌する。この混合物を酢酸でクエンチし、水およびジクロロメタンで希釈する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得て、これをそのまま使用し、または分取ＨＰＬＣもしくはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製する。クロスカップリング反応は、カルボン酸またはエステルのいずれで行ってもよい。ある場合には、エステル出発物質は、反応条件下で対応するカルボン酸生成物に付随して加水分解される。
化合物１９６の例示的合成：１−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＩ１４（７５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ジメチルモルホリン（ＣＡＳ １４１−９１−３、３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中脱気溶液に、窒素雰囲気下、ＲＴで、ＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（７６５μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ、４．５当量）、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、１２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＡｃＯＨでクエンチし、水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、１００／０−９５／５の勾配）によって精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ６：Ｒ１部分の求核置換
Figure 2018530557
 Ａ＝ＮまたはＣＨである。
無水ＤＭＳＯ中の中間体フルオロピリジン（１．０当量）に、アミン（２．０−１０．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０−１０当量）を添加する。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応が完了していない場合は、追加のアミン（２．０−１０当量）およびＫ２ＣＯ３（０−１０当量）を加え、反応が完了するまでその反応混合物を１００℃で撹拌する。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
化合物５２５の例示的合成：４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＥ１４７（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、モルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。追加のモルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、その反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、追加のモルホリン（５６μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を再び加え、その反応混合物を１００℃で５日間撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤系：ジクロロメタン／メタノール、０．１％ＡｃＯＨを含む１００／０−９５／５の勾配）で精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ７：フェニルまたはヘテロアリールハロゲン上のブッフバルトカップリング
Figure 2018530557
 Ａ＝ＣＨ、Ｎ。
密閉したバイアル中の窒素雰囲気下、ＲＴで、無水ＴＨＦ中の遊離塩基または塩酸塩（１．５−２当量）として、芳香族臭化物中間体（１．０当量）およびアミンの脱気溶液に、ＸＰｈｏｓＰｄＧ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．１当量）、続いてＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３−５当量）を添加する。この反応混合物を、窒素でパージし、バイアルを密封する。この反応混合物を、ＲＴ−１００℃の範囲の温度で１時間−３時間撹拌する。反応が完了していない場合、追加のアミン（１．０−３．０当量）、ＬｉＨＭＤＳ（１．５−６．０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、０．０５−０．２当量）をＲＴで添加する。この反応混合物を、再び窒素でパージし、バイアルを密閉する。この反応混合物を、ＲＴ−１００℃の範囲の温度で１時間−３時間撹拌する。次いで、その反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた残渣を、ジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化する。この２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
化合物２３９の例示的合成：１−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＩ０５（３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアゼチジン（７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中脱気溶液に、ＲＴで密閉したバイアル中の窒素雰囲気下で、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いでＴＨＦ中の１ＮのＬｉＨＭＤＳ（３１５μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。この反応混合物を、窒素でパージし、ＲＴで一晩撹拌した。追加のアゼチジン（３．５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（ＣＡＳ １０２８２０６−５６−５、５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）をＲＴで加えた。この反応混合物を再び窒素でパージし、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、酢酸で酸性化した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。
方法Ｊ８：タンデムメチル化およびけん化
Figure 2018530557
Figure 2018530557
鉱油中の６０％ＮａＨ（６．０当量）を、エステル／アルコールまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル／エステル（１当量）のＴＨＦ中溶液に添加する。この反応混合物を、ＲＴで５分間撹拌し、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル（６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１−２４時間撹拌し、次いで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エーテル／カルボン酸または１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル／カルボン酸を得た。
化合物４３１の例示的な合成：１−シクロヘキシル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
Ｅ１３４（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．０３７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９０／１０）で精製し、表題の化合物を得た。
方法Ｊ９：アミンのアシル化
Figure 2018530557
 Ｒ”＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ２位またはＲ３位のいずれかの複素環式アミンを、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの溶媒に溶解した酸塩化物またはクロロギ酸塩と０℃−周囲温度で０．５−４時間にわたって、三級アミン塩基または無機炭酸塩塩基の存在下で反応させてもよい。この反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかにより抽出的に後処理し、および／またはクロマトグラフィー的に精製する。
化合物１６６の例示的な合成：１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−［１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を、ＡＩ２１（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１、８１μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をＲＴに温め、１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。２相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
化合物５８７および５８８の合成：４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸および４−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ステップ１：ナトリウムｒａｃ−３−シクロブチル−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物５４９、１．００ｇ、＜１．９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１＋に塩基性化した。ブラインを加え、その混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｎａ２ＳＯ４の短いカラムに通し、濃縮して、表題の化合物（４５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69-1.77 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 5H), 2.40-2.66 (m, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.35-8.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
ステップ２：４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸および４−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ナトリウムｒａｃ−３−シクロブチル−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁し、水氷浴で冷却した。塩化アセチル（５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００μＬ）中溶液を滴下し、その混合物を２分間撹拌した後、浴を除去した。濁った溶液を、室温でさらに３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで０％から２０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、次いで０．１％ＴＦＡ／１９．９％ＭｅＯＨ／８０％ＭｅＣＮ）のためにシリカに直接おいて、ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２３６ｍｇ）を得た。
次にラセミ体を、４５ｍＬ／分の流速でＣＯ２中３５％メタノールを使用して、メタノール中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で試料を有するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラムを用いる１００ＭＰａの最大背圧を維持するように設定した分取超臨界流体クロマトグラフィーに供して、両方のエナンチオマーを別々に得た。第１のエナンチオマーは溶離し（保持時間＝５．４分、化合物５８８）、第２のエナンチオマーは、表題の化合物として溶離した（保持時間＝７．４分、化合物５８７）（任意に割り当てられた立体化学）。
化合物６１０の合成：ｒａｃ−３−シクロブチル−１−フェニル−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−｛［（プロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ナトリウムｒａｃ−３−シクロブチル−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（約０．１ｍｍｏｌ、化合物５８７および５８８の調製におけるステップ１）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて１Ｍのクロロギ酸イソプロピル含有トルエン（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、約１２分間撹拌した後、３ＭのＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）およびジイソプロピルアミン（５０μＬ）でクエンチした。この混合物を十分に撹拌し、次いでＴＦＡ（１０滴）で酸性化した。塩化ナトリウムを加え、湿った塩を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で迅速にクロマトグラフィーを行った。生成物を含む画分を濃縮し、０．１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの６０−１００％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより５０ｍＬ／分で精製して、表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
方法Ｊ１０：中心コアのアミンによる求核置換
Figure 2018530557
 ＬＧ＝Ｃｌ、ＯＴｆである。
塩化物またはトリフレート中間体ＨＰ（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩（１−１０当量）およびＤＩＰＥＡ（１−１５当量）としてのアミンのアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは無水アセトニトリルとＤＭＳＯとの混合物中の混合物を、密封管または丸底フラスコ中で５０−１５０℃の範囲の温度で１時間−数日間（８日間まで）加熱する。この反応混合物をＲＴに冷却する。得られた残渣を、沈殿により、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得る、またはジクロロメタンまたは酢酸エチルと水との間で分配する。次いで、その２相を分離し、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、得られた粗混合物を、そのまま使用し、またはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得る。
または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の塩化物またはトリフレート中間体ＨＰ（１．０当量）、遊離塩基または塩酸塩（１−１０当量）およびトリエチルアミン（１−１５当量）としてのアミンの混合物を１３０−１５０℃の範囲の温度で５−２０分間マイクロ波照射により加熱する。ＤＢＵ（１−２当量）を添加し、反応混合物を１３０−１５０℃で１−４時間マイクロ波照射しながら再度加熱した。冷却して固体を集め、次いでアセトニトリルなどの溶媒から沈殿させ、または分取ＨＰＬＣにより精製する。
化合物５７６の例示的合成：４−（［１，４’−ビピペリジン］−１'−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
無水ＤＭＡ（８００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４’−ビピペリジン（２５３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で１時間４５分間マイクロ波照射して加熱し、室温にして、水（８ｍＬ）で希釈し、１：２のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで洗浄した。この水相を３Ｍクエン酸水溶液（４００μＬ）で酸性化して生成物を沈殿させ、これを濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物（４２３ｍｇ）を得た。
化合物５６０の例示的合成：３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
無水ＤＭＡ（６００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（１７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１４０℃で５分間加熱した。ＤＢＵ（１０５μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波照射で、１４０℃で３時間加熱し、室温にし、Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）で濾過した。濾液を濃縮し、残留固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＣＮで煮沸し、室温まで冷却した。固体を濾過によって回収し、アセトニトリルですすぎ、真空下で乾燥して、表題の化合物（３０５ｍｇ）を得た。
化合物５７５の例示的合成：３−シクロブチル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
無水ＤＭＡ（４００μＬ）中の中間体ＨＰ１０（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）モルホリン（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ））の懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置内で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱し、室温にし、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣をアセトニトリル中でスラリーにして、固体を濾過により回収して、表題の化合物（１５５ｍｇ）を得た。
化合物５４４の例示的合成：３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
４−クロロ−３−シクロブチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＨＰ１０、１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメタノール（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４００μＬ）中懸濁物を、マイクロ波反応器中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を反応器中で１５０℃で１時間加熱し、室温にし、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの２０−１００％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｔ３カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た（１５６ｍｇ）。
化合物５４９の例示的合成：ｒａｃ−４−［（３ａＲ、７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ１０（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８４８４１０−１３−９）およびジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３５０μＬ）中、１２０℃で１日加熱し、室温にし、そしてＥｔＯＡｃと２：１の水／ブライン（６００μＬ）との間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＴＦＡで酸性化し、濃縮し、シリカ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン中０．１％ＴＦＡ）でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物（２７４ｍｇ）を得た。
化合物２８８の合成：３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
撹拌棒を装備した４ｍＬのバイアルに、４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、アセトニトリルの４００μＬに溶解したＨＰ１７）を添加した。この溶液に、４−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（１５３ｍｇ、５当量、０．７ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ、６当量、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間撹拌しながら１００℃で加熱した。反応の完了後、この混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製した。水（Ｂ）の中のアセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用して（０−０．５分、１０％Ａ、０．５−６．０分直線勾配１０−１００％Ａ、６．０−７．０分１００％Ａ、７．０−８．０分直線勾配１００−１０％Ａ）、表題の化合物を得た。
化合物５７１の例示的合成：３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ１０（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４００μＬ）中懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（９０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱し、室温にし、水（８ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この残渣にＣ１８カラム（０−５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）でクロマトグラフィーを行い、不純な生成物を３０−６０％勾配のアセトニトリルを含むＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中で５０ｍＬ／分で精製して、表題の化合物（１４７ｍｇ）を得た。
化合物５９０の例示的な合成：３−シクロブチル−４−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ１０（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（５３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（１７０μＬ）に入れて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１時間加熱した。さらにＤＢＵ（１１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６０℃でさらに１時間加熱した後、室温にした。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、これを分離し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、これを分離して、ＣＨＣｌ３で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０．１％水性ＴＦＡ中４５−７５％勾配のアセトニトリルを有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）で、分取ＨＰＬＣによって、５０ｍＬ／分で精製して表題の化合物（２６ｍｇ）を得た。
化合物６５５の例示的合成：３−シクロブチル−４−（｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ１０（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ））の無水ＤＭＡ（２００μＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１２０℃で１０分間加熱した。ＤＢＵ（３８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１５０℃で３時間加熱し、次いで室温にし、ＥｔＯＡｃを含むシリカにロードし、溶離した（０−１０％ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、次いで０．４％ＴＦＡ／１９．６％ＭｅＯＨ／８０％ＭｅＣＮ）。次いで、不純な生成物を、０．１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの４５−７５％勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣによって、５０ｍＬ／分で精製して、表題の化合物を得た（４１ｍｇ）。
化合物６７１の例示的な合成：４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ０２（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（約２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（６００μＬ）中懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１２５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をマイクロ波照射で、１５０℃で１時間加熱し、室温にし、酢酸（２００μＬ）で処理し、シリカ（１００％ＭｅＣＮ、次に０．２％ＨＯＡｃが１：９のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ中）上でクロマトグラフィーを行った。適切な画分を濃縮し、その残渣を沈殿が形成されるまで水／メタノールで撹拌した。固体を濾過によって回収し、メタノール／水ですすぎ、真空下で乾燥して、表題の化合物（２９１ｍｇ）を得た。
化合物６７２の例示的な合成：４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体ＨＰ０２（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバメート（約２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（６００μＬ）中懸濁物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１２５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射で、１５０℃で、１時間加熱し、室温にし、酢酸（２００μＬ）で処理し、シリカ（１００％ＭｅＣＮの次に０．２％ＨＯＡｃが１：９のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ中）でクロマトグラフィーを行った。適切な画分を濃縮し、この残渣を沈殿が形成されるまで水／メタノールで撹拌した。固体を濾過により回収し、メタノール／水ですすぎ、真空下で乾燥して、表題の化合物（２９２ｍｇ）を得た。
化合物７６３の例示的な合成：１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＨＰ２７（７０ｍｇ、＜０．２０ｍｍｏｌ）、４−モルホリノピペリジン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１７０μＬ）中懸濁物を、マイクロ波反応器中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（３０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８０℃で１時間、次いで２００℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を、室温にし、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中の２５−３５％勾配のアセトニトリルを有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
化合物８１１の例示的合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
クロロピラゾロピリジン、ＨＰ１１（２６７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン（２０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ））の無水ＤＭＡ（７００μＬ）中懸濁物を、マイクロ波反応器中で、１５０℃で１５分間加熱した。ＤＢＵ（１４５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１時間４５分加熱し、室温にし、水（７ｍＬ）で希釈し、１：２ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで洗浄した。水相を３Ｍクエン酸水溶液（４００μＬ）で酸性化し、水氷浴で冷却して沈殿を開始させた。この混合物を室温で撹拌し、初期ガムのほとんどが固化したときに、懸濁物を水氷浴で冷却した。固体を濾過により収集し、水ですすぎ、シリカ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、次いで１％濃ＮＨ４ＯＨ／９％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ水溶液）上でクロマトグラフィーを行って、表題の化合物を得た。
化合物ＡＩ２７の例示的な合成：３−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＨＰ１０（０．５０２ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンメタノール（０．４４１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物１５０℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタンと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルで精製して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtdd, J = 13.2, 10.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 3H), 2.36 (dtd, J = 11.8, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.96 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
方法Ｊ１１：還元的アミノ化
アミン（１当量）の無水メタノール中溶液に、ＲＴで、パラホルムアルデヒド（ＣＡＳ：３０５２５−８９−４、５．０当量）を添加する。１滴の酢酸を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７、７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５当量）を導入し、反応混合物を完了するまでＲＴで撹拌する。次いで、反応混合物をＤＣＭと水の間で分配する。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して、アルキル化アミン化合物を得て、これをそのまま使用し、またはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーもしくは分取ＨＰＬＣにより精製する。
化合物８７の例示的合成：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＩ０２（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の無水メタノール中溶液に、ＲＴでパラホルムアルデヒド（ＣＡＳ：３０５２５−８９−４、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。１滴の酢酸を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７、７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５当量）を導入した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭと水の間で分配した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ１２：中心コア上のタンデム求核置換および加水分解
中間体ハロゲン化ピラゾロピリジン（１．０当量）の無水ＤＭＳＯ中溶液に、モルホリン（２．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で完了するまで撹拌する。この反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用する。
粗残渣を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁させ、得られた混合物を一晩加熱還流する。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
化合物１１８の例示的な合成：３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ステップ１：３−メチル−４−モルホリノ−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＨＰ１８（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
粗残渣を６Ｎ ＨＣｌ水溶液に懸濁し、得られた混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９５／５）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ１３：アルコールおよびカルバメートのアルキル化
対応するアルコールまたはカルバメート（１．０当量）の無水ＤＭＦ中溶液に、０℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウムまたはＫＨＭＤＳ（１−３当量）を添加する。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１−４当量）を加える。この反応混合物を、完了するまで０℃−室温で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣を水に溶解し、ｐＨを酢酸で４−５に調整する。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌する。濾過可能な懸濁物が得られた場合、形成された懸濁物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。次いで、粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。他の場合には、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製する。
化合物１４３の例示的な合成：４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
エチル４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−３−メチル−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートＥ２３８（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中６０％、３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（４７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．６当量）およびヨウ化メチル（１８１μＬ、２．９６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸でｐＨを４−５に調整した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。形成された懸濁物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させた。次いで、粗固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ：１００／０／０．５−３０／７０／０．５）により精製して、表題の化合物を得た。
化合物６７４の合成：４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物６７１、１４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水氷浴で冷却した。ＴＨＦ中の１ＭのＫＨＭＤＳ（９００μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下し、数分後、予め塩基性アルミナを通したヨードメタン（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下した。数分後、反応バイアルを、浴から取り出し、内容物を室温で２時間撹拌した後、３ＭのＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）で処理した。４５分後、反応混合物を、シリカ（０％、次いで０．５％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。濃縮物を水で希釈し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物（１４１ｍｇ）を得た。
化合物６７５の合成：４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物６７２、１４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水氷浴で冷却した。ＴＨＦ中の１ＭのＫＨＭＤＳ（９００μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下し、数分後、予め塩基性アルミナを通したヨードメタン（７５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）も数分かけて滴下した。数分後、反応バイアルを浴から取り出し、内容物を室温で２時間撹拌した後、３ＭのＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）で処理した。４５分後、反応混合物をシリカ（０％、次いで０．５％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。濃縮物を水で希釈し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物（１５４ｍｇ）を得た。
方法Ｊ１４：水素化分解による脱ベンジル化
対応するベンジルエーテル（１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ中懸濁物を、完了するまで水素化する。この反応混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。次いで、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
化合物１９８の例示的な合成：４−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＩ０３（２９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中懸濁物を一晩水素添加した。この反応混合物をＣｅｌｐｕｒｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９０／１０）により精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ１５：加水分解によるアミンの脱保護
対応する酸（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０容量％）を添加する。この反応混合物を完了するまでＲＴで撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得る。
化合物５５０の例示的合成：４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−［（ピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物５５２（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１０容量％）を添加した。この反応混合物を、完了するまでＲＴで撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
化合物６７６の合成：３−シクロブチル−４−｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物６７４、１７ｍｇ、３４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解し、室温で、約１００分間撹拌ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、３０−６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶離するＣ１８カラム（１ｇ Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（登録商標）カラム、直径１３ｍｍ）に通して、表題の化合物（１５ｍｇ）を得た。
方法Ｊ１６：タンデム求核置換／けん化
Figure 2018530557
 Ｒｍ：イソプロピル、エチル
中間体エステル（１当量）を、求核置換のための適切なアルコールとＴＨＦとの混合物中に懸濁させる。１ＮのＮａＯＨ（１７−１９当量）を添加し、その反応混合物を、完全な変換が観察されるまで、ＲＴまたは５０℃で撹拌する。１ＮのＨＣｌ（２当量）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２）を添加する。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得る。
化合物ＡＩ２９の例示的な合成：３−シクロブチル−１−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
中間体エステルＥ４２２（３０ｍｇ、５７μｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に懸濁させた。１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６．２、５ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。
方法Ｊ１７：フルオロピリジン上でのＳＮＡｒ
Figure 2018530557
（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１当量）を、ＮＭＰ中のアミン（１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２５当量）と一緒に１００℃で１８時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を単離し、続いて濃縮すると所望の生成物が得られる。
化合物８６８の例示的合成：３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１−シクロプロピルピペラジン（［２０３２７−２３−５］、６４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と一緒に１００℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を単離し、続いて濃縮して表題の化合物を得た。
方法Ｊ１８：アルキル−ＢＦ３塩による鈴木
Figure 2018530557
 ＬＧ３は、カップリング反応に適した脱離基である。
Ｇｘは−Ｇ３Ｂまたは−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである。
ハロゲン化アリール（１当量）を、アルキル−ＢＦ３塩（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、０．０５当量）およびＣＳ２ＣＯ３（３当量）と一緒にＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１）の混合物中で混合する。混合物をＮ２雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱する。
この方法をエステルで実施する場合には、エステルを、その後に、ＬｉＯＨ（２当量）の添加および５０℃での加熱により酸に加水分解してもよい。クエン酸を用いてｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出することにより、表題の化合物を単離する。濃縮、可能であればそれに続くクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を得る。
化合物８９３の例示的な合成：３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＨＰ１９（３５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオリドカリウム｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ボレート（４２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１、５ｍＬ）の混合物中で一緒に混合した。混合物をＮ２雰囲気下に置き、８０℃で一晩加熱した。
次に、ＬｉＯＨ（８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で加熱した。クエン酸を用いてｐＨ＝６となるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して表題の化合物を単離した。濃縮、その後の自動分取クロマトグラフィー精製により、表題の化合物を得た。
方法Ｊ１９：鈴木およびその後の加水分解
Figure 2018530557
アリールクロライド（１当量）を、ボロン酸エステル（または酸）（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（ＣＡＳ ９５４６４−０５−４、０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を、水／ジオキサン（１／２）の混合物中で混合する。得られた混合物を、１２０℃で１８時間撹拌する。次に、ＬｉＯＨ（２当量）を加え、その混合物を４０℃で加熱する。２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出すると有機相が得られ、これを濃縮して表題の化合物を得る。
方法Ｊ２０：第一級アルコールのアルデヒドへの酸化
Figure 2018530557
第一級アルコールをジメチルスルホキシドと合わせ、周囲温度で撹拌しながらトリエチルアミン（１．５−５当量）および三酸化硫黄ピリジン錯体（１．５−５当量）で処理する。この反応混合物を３０分−２時間撹拌する。追加のトリエチルアミンおよび三酸化硫黄ピリジン錯体を、必要に応じて加えて、完全な転化率を与える。この反応混合物を、ジクロロメタンと１ＮのＨＣｌ水溶液との間で分配する。有機画分を脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
ＡＩ２８の例示的合成：３−シクロブチル−４−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のＡＩ２７（１．６８５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４４４ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（１．６４９ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌して、アルデヒドと出発アルコールとの混合物を得た。さらにトリエチルアミン（０．３ｍＬ、０．５当量）および三酸化硫黄ピリジン錯体（０．３３ｇ、０．５当量）を、この反応混合物に加え、２５℃で３０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．２５当量）および三酸化硫黄ピリジン錯体（０．１６５ｇｍ、０．２５当量）を加え、反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタンと１ＮのＨＣｌ水溶液とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルで精製して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 (dtd, J = 14.1, 10.7, 3.8 Hz, 2H), 2.11 (dddd, J = 14.6, 9.5, 8.0, 3.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.31 (m, 2H), 2.45 (dddd, J = 9.2, 8.0, 6.6, 4.1 Hz, 1H), 2.62 (dddd, J = 18.0, 14.8, 11.2, 6.7 Hz, 3H), 3.10 (td, J = 12.7, 11.7, 2.8 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 3.98 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (tt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 8.05 (dq, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H).
方法Ｊ２１：アルデヒドの還元的アミノ化
Figure 2018530557
ジクロロエタン中のアルデヒド（１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加する。分子篩およびアミンまたはアミン塩酸塩（１−２当量）を加え、続いて周囲温度で１−５時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１−３当量）を添加し、続いて８時間−４日間撹拌する。この反応混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製してもよい。
または、アルデヒド（１当量）、アミンまたはアミン塩酸塩（１−２当量）、酢酸および還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；１−６当量；固体または固体支持体、すなわち樹脂）のジクロロエタン、ジクロロメタン、またはジクロロメタンとメタノールの混合物中の混合物を、周囲温度で１−２４時間撹拌する。この反応混合物は、分取ＨＰＬＣにより精製してもよい。
化合物８０２の例示的な合成：３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ＡＩ２８（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、分子篩を反応混合物に添加し、続いて（Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、次いでこれを２５℃で２日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、残渣を、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの段階的勾配を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。
方法Ｊ２２：ピラゾールへのクロスカップリングおよびエステル加水分解
Figure 2018530557
不活性雰囲気（グローブボックス）下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２−０．１当量）などのパラジウム触媒、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０５−０．３当量）などの配位子および炭酸セシウム（１−４当量）をトルエン中で合わせる。混合物を５０−１００℃で２０−６０分間加熱してもよい。ピラゾロピリジン（１当量）およびハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを添加し、その混合物を５０−１００℃で一晩加熱してもよい。この反応混合物を乾燥させ、中間体エステルを０．５−２Ｎ水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液のような塩基を用いて室温で４−２４時間かけて加水分解してもよい。この反応が完了すると、カップリング／加水分解生成物が分取クロマトグラフィーにより単離され得る。
化合物９１０の例示的合成：３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸および中間体Ｅ５１０：メチル３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
Figure 2018530557
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０２５１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）中窒素パージ混合物を２０分間撹拌し、次いでメチル３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．１７６０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、Ｅ５０９）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．１１７９ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２１４３ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の窒素パージ混合物に添加した。この混合物を一晩７０℃に加熱し、水で希釈し、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカ（３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でクロマトグラフィーを行い、再度クロマトグラフィー（２．５−４％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）を行って、メチル３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（Ｅ５１０）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.03 (m, 3H), 3.95 (dq, J = 18.1, 9.8, 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 6H), 2.91 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (td, J = 13.1, 12.6, 6.4 Hz, 2H); MS(APCI+) m/z 542.4 (M+H)+.
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、メチル３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｅ５１０，０．０６４７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．１４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、これを水（２×）で逆抽出した。水層を１ＮのＨＣｌ（０．１７ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を得た。
酸化合物２４の合成：１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
アルデヒド（ＣＡＳ ５１９８０−５４−２、２１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ピルビン酸（８１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびピラゾールＡＭＰ０４（２５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）を、密封されたチューブに導入した。酢酸（５ｍＬ）を加え、このバイアルを密閉した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で２０分間加熱した。次いで、ＲＴに冷却した後、バイアルを開け、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗混合物を、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。
酸ＡＩ１１の合成：３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
ステップ１：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
酸ＡＩ１５（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＮＭＰ（４．４ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）および３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を、１３０℃で、マイクロ波照射下で３０分間２回撹拌した。次いで混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−９５／５）で精製してビスアルキル化化合物を得た。
ステップ２：３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
前の中間体（０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、水中の２ＮのＮａＯＨ（６６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）をＲＴで加えた。この溶液を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた混合物を水で希釈した。水相を２ＮのＨＣｌ水溶液（７０μＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−（４−モルホリノフェニル）−１−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
先の酸（１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、５０％容量）を添加した。この反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残渣を精製することなく次のステップで直接使用した。
ＡＩ２３の合成：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
エステルＥ４２８（４６ｍｇ、８１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ／２−プロパノール（１／２；９ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）水溶液をＲＴで加えた。この溶液を２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．２）を加えた。溶媒を減圧下で部分的に除去し、得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ＡＩ２５の合成：１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2018530557
ＨＰ２２（２９ｍｇ、５０μｍｏｌ）、４−メトキシ−１−ピペリジン−４−イルピペリジン塩酸塩（［９３０６０３−９８−８］、１４ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、２００μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を、ＲＴに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
ＡＩ２６の合成：１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2018530557
化合物ＡＩ２５（１６ｍｇ、２６μｍｏｌ）を、バイアル中の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（３．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、３μｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉した。この反応混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
化合物９２４の合成：３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛６−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下、２−プロパノール（３ｍＬ）に添加した。管を密封し、９０℃で５分間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却し、ＡＩ２３（３０ｍｇ、５５μｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液を滴下した。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。リン酸緩衝液（ｐＨ６．２）を添加し、水相をＤＣＭ／２−プロパノール（５０ｍＬ、９５／５）で２回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
化合物９２５の合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 2018530557
密封管中で、化合物ＡＩ２６（１１ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を１００℃で５時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。この反応混合物をリン酸緩衝溶液（ｐＨ６．２）とＤＣＭ／２−プロパノール（１００ｍＬ、８５／１５）の混合物の間で分配した。この有機相を、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ（９０／１０／１／１−８５／１５／２／２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Figure 2018530557
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生物学的活性の決定
細胞アッセイ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞を用いたＣＦＴＲ−ΔＦ５０８のＣＦＴＲ細胞表面発現の測定
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）は、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を測定する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、形質膜にタンパク質が存在しないようにするフォールディングの欠陥を有する。このアッセイを用いて、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を増大させる化合物の能力を評価する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、原形質膜発現酵素アクセプタータンパク質（ＥＡ−ＭＥＭ）で補完できるＰｒｏＬｉｎｋ（商標）ペプチドでタグ付けされている。ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）およびＥＡ−ＭＥＭアクセプターの両方が接近している場合、すなわち両方が原形質膜に位置する場合、活性が測定できる機能的酵素が形成される。原形質膜にレスキューすることができるＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の量は、測定可能な機能的酵素の量と相関する。
ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューする化合物の能力を測定する方法はいくつかある；いずれかの化合物をそれら自体で評価し、原形質膜レベルへの影響を測定し、または化合物は、共修正因子、すなわちＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューするが、レスキューは相補的な作用様式に起因して化合物の付加によって増強され得る化合物と組み合わせて評価される。
（共修正因子と組み合わせた化合物の活性：）
この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、製造者の指示に従って、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で培養した。化合物を試験するために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中で５，０００細胞／ウェルの白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ中で希釈した５μＬの試験化合物を、０．１％という最終のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度で細胞に添加した。共修正因子との相乗作用を測定するために、（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）、３μＭの共修正因子を、試験化合物とともに添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの共修正因子またはＤＭＳＯを陽性対照および陰性対照としてそれぞれ含有していた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で２０−２４時間化合物とともにインキュベートした。３日目に、プレートを、室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルを、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
（固有の修正能力に対する化合物の活性：）
この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；上記のような特注品）を、製造者の指示に従ってＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）で培養した。化合物試験のために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）に５千個細胞／ウェルで、白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔ中で希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルを、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
（ヒト血清の存在下での化合物の活性）
化合物の血漿タンパク質結合がそれらの生物活性に及ぼす影響を評価するために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８アッセイを、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）の存在下で実施した。この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で製造者の指示に従って培養した。化合物試験のために、細胞を、４０％ヒト血清を含有する２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）細胞プレート５試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中の５０００細胞／ウェルで白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、Ｃｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ ５ Ｒｅａｇｅｎｔで希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルをプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
（ヒト血清の存在下での化合物の活性）
化合物の血漿タンパク質結合がそれらの生物活性に及ぼす影響を評価するために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）の存在下で実施した。この目的のために、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｕ２ＯＳ ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；特注品）を、ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｕ２ＯＳ細胞培養培地（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９２−００１８ＧＫ３）中で製造者の指示に従って培養した。化合物試験のために、２５μＬのＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）細胞プレート５試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０５６３Ｒ５Ａ）中に５０００細胞／ウェルで白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、その培地を、２５μＬの初代ヒト気道上皮細胞気−液界面培地またはＡＬＩ培地、５０：５０混合物のＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；４１９６６−０２９）およびＬＨＣ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１２６７７−０１９）（と表ＸＶＩＩに記載の添加剤および４０％ヒト血清を含有）と置き換えた。１時間後、ＡＬＩ培地で希釈した５μＬの試験化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で細胞に添加した。全ての細胞プレートは、３μＭの修正因子（４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）またはＤＭＳＯを、それぞれ陽性対照および陰性対照として含んだ。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で２０−２４時間インキュベートした。３日目に、プレートを室温で３０分間置いた後、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、続いて、１ウェルあたり１５μＬの基質（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；９３−０２４７）を添加した。室温で、暗所で１時間インキュベートした後、発光シグナルをプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
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ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲ発現ＣＦＢＥ細胞を用いたＣＦＴＲ細胞表面レベルの測定
ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲ細胞アッセイは、原形質膜でのＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を測定する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、原形質膜にタンパク質が存在しないようにするフォールディングの欠陥を有する。このアッセイを用いて、原形質膜でＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の発現を増大させる化合物の能力を評価する。ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８は、ＣＦＴＲのＥＣＬ４（細胞外ループ４）内で、ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ酵素）でタグ付けされている（Ｐｈｕａｎ、Ｐ．Ｗ．ら、ヒト肺上皮細胞株を用いたＳｙｎｅｒｇｙに基づく小分子スクリーニングは、ＶＸ−８０９最大効能を増強するΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正因子を生じる（Ｓｙｎｅｒｇｙ−ｂａｓｅｄ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ ｕｓｉｎｇ ａ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｙｉｅｌｄｓ ΔＦ５０８−ＣＥＴＲ ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ ｔｈａｔ ａｕｇｍｅｎｔ ＶＸ−８０９ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。８６、４２−５１（２０１４））。ＨＲＰタグ付けΔＦ５０８−ＣＦＴＲが原形質膜に存在する場合、ＨＲＰ酵素活性を測定することができる。原形質膜にレスキューすることができるＣＦＴＲ−ΔＦ５０８の量は、測定可能な機能的酵素の量と相関する。
ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューする化合物の能力を測定するいくつかの方法がある；いずれかの化合物をそれ自体で評価し、原形質膜レベルへの影響を測定し、または化合物を共修正因子、すなわちＣＦＴＲ−ΔＦ５０８を原形質膜にレスキューするが、レスキューは相補的な作用様式に起因して化合物の付加によって増強され得る化合物と組み合わせて評価する。
（共修正因子と組み合わせた化合物の活性：）
この目的のために、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ；ＳＶ３０１６０．０３）を補充したＭＥＭ（最小必須培地、Ｇｉｂｃｏ；３１０９５）中で、ドキシサイクリン誘発性ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ−ＨＲＰ発現ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞（Ｇｅｒｇｅｌｙ Ｌｕｋａｃｓ、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手）をピューロマイシン（３μｇ／ｍＬ）およびＧ４１８選択（０．２ｍｇ／ｍＬ）下で維持した。化合物試験のために、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを含む５０μＬの培地中の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に４０００細胞／ウェルで細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で６８時間インキュベートした。４日目に、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で希釈した試験化合物１０μＬを、０．１％という最終ＤＭＳＯ濃度でプレートに添加した。共修正因子との化合物の相乗作用を測定するために、３μＭの共修正因子（３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を、試験化合物とともに加えた。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（３μＭの共修正因子）を含有していた。細胞プレートを、３３℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。５日目に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で５回洗浄し、５０μＬ／ウェルのＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３４０８０）の添加によってＨＲＰ活性をアッセイした。暗所で１５分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光を測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
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（固有の修正能力に対する化合物の活性：）
この目的のために、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ；ＳＶ３０１６０．０３）を補充したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；３１０９５）中で、ドキシサイクリン誘発性ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ−ＨＲＰ発現ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞（Ｇｅｒｇｅｌｙ Ｌｕｋａｃｓ、ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから得た。）をピューロマイシン（３μｇ／ｍＬ）およびＧ４１８選択（０．２ｍｇ／ｍＬ）下で、維持した。化合物試験のために、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを含む５０μＬの培地中の白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；７８１０８０）に４０００細胞／ウェルで細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で６８時間インキュベートした。４日目に、ＰＢＳで希釈した１０μＬの試験化合物を、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度でプレートに添加した。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（３μＭ修正因子、３−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）］シクロプロピル｝カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を得た。細胞プレートを、３３℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。５日目に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で５回洗浄し、５０μＬ／ウェルのＨＲＰ基質（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；３４０８０）の添加によって、ＨＲＰ活性をアッセイした。暗所で１５分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光を測定した。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
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（ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異のＹＦＰ−ハロゲン化物流入アッセイ）
ＹＦＰハロゲン化物流入アッセイは、嚢胞性線維症気管支上皮細胞株ＣＦＢＥ４１ｏ−における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）バリアントＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２ＬまたはバリアントＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２ＬおよびＦ４７Ｌの蛍光は、ＣＦＴＲによって効率的に輸送されるハロゲン化物であるヨウ素によって実質的にクエンチされる。したがって、このアッセイを使用して、ＹＦＰシグナルのクエンチングの程度を測定することによって、ＣＦＴＲチャネル機能に対する修正因子化合物の効果を評価する（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｈａｇｇｉｅ，Ｐ．Ｍ．、Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．、２００１．改良された塩化物およびヨウ化物親和性を有する緑色蛍光タンパク質ベースのハロゲン化指標（Ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ ｈａｌｉｄｅ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｉｏｄｉｄｅ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４９９，２２０−２２４．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３；Ｎａｇａｉ，Ｔ．、Ｉｂａｔａ，Ｋ．、Ｐａｒｋ，Ｅ．Ｓ．、Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．、Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ，Ｋ．、Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ａ．、２００２．細胞生物学的応用のための迅速で効率的な成熟を伴う黄色蛍光タンパク質のバリアント（Ａ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｙｅｌｌｏｗ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｆａｓｔ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｅｌｌ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０，８７−９０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ０１０２−８７）。この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ細胞を、９６ウェルプレート中に播種した（６０００ ＣＦＢＥ細胞／ウェル）。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰレポーターの発現を指向するアデノウイルスベクターを形質導入した。細胞を、試験化合物で、３７℃で２４時間処理して、修正されたＣＦＴＲを膜に移動させた。翌日、ＣＦＴＲチャネルを、ｃＡＭＰ誘導剤フォルスコリン（１０．６７μＭ）および増強因子であるＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．５μＭ）を含有する１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０９０−０９１）による処理によって２０分間活性化し、その後にＩ−溶液（１３７ｍＭのＮａＩ、２．７ｍＭのＫＩ、１．７６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を追加した。Ｉ−を７秒間注入した直後に、Ｉ−誘導性の蛍光クエンチを記録する。化合物がチャネル数を増大させる能力、したがって、全体的なハロゲン化物の流入は、蛍光の減少と直接相関し、（１−（７秒後の蛍光（Ｆ）／注入前の蛍光（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから導くことができる。
（ＴＥＣＣアッセイ）
（初代気管支上皮細胞プロトコール）
ＴＥＣＣ（経上皮クランプ回路、ＥＰ設計）アッセイは、肺上皮細胞の側底および頂端膜上に生成される短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することによって、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定する。ＴＥＣＣでは、開回路で、経上皮電位ＰＤおよび経上皮抵抗（Ｒｔ）を測定し、オームの法則を用いてＩｅｑに変換する。２４ウェルを同時に測定してもよく、これによってＵｓｓｉｎｇチャンバーと比較してより高いスループットが可能になる。
この目的のために、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異についてホモ接合性のＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；ＭｃＧｉｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｃ；Ａｓｔｅｒａｎｄ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ；ノースカロライナ大学、Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ，ＮＣ）を、ＩＶ型コラーゲン被覆Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）支持体（Ｃｏｓｔａｒ）上にプレーティングする。ヒト気道上皮は、２１日間空気−液体界面を設けることによって生成され、インビボ擬似層状線毛状上皮に似ている十分分化した分極培養物を形成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ、ＭＬ、Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｓ．、Ｂｕｒｎｓ、Ｋ．Ａ、Ｙａｎｋａｓｋａｓ、Ｊ．Ｒ、Ｒａｎｄｅｌｌ、Ｓ．Ｈ．、２００５．十分分化したヒト気道上皮細胞培養（Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７、１８３−２０６）。分化した細胞を、試験修正因子化合物（複数可）（修正因子単独または共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸（Ｇ９２４８０６／Ａ−１６１８２６１）（「急性」）または試験修正因子化合物、共修正因子および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド ＧＬＰＧ１８３７、（「慢性」）と組み合わせて、２４時間、基底外側で、処理して、膜上での適切に折り畳まれたＣＦＴＲタンパク質の十分な発現を可能にする。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照を含んだ。全ての化合物プレートは、陰性対照（ＤＭＳＯ）および陽性対照（０．１５μＭ、４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を含んだ。
「急性」実験の電気生理学的記録のために、ＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気道上皮を載せ、３７℃に保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭのグルコース）中に浸漬される。頂端アミロリドは、内因性上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）電流を阻害するために使用され、一方でフォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および側底側の両方に適用される。ＣＦＴＲ活性は、両側への、フォルスコリンの添加、続いて増強因子であるＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの添加によって測定する。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行う。Ｉｅｑの増加は、増加したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩｅｑへの影響を測定することによってＥＣ５０値を生成することが可能で、このために各トランスウェルを、異なる化合物濃度で２４時間処理する。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤である阻害剤−１７２を使用する。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用してパーセント活性値に正規化した。
Figure 2018530557
「慢性」実験の電気生理学的記録のために、電気生理学的測定のためのＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気道上皮を載せ、３７℃で保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）中に浸漬される。試験化合物（修正因子、共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）を、測定前に記録溶液に再添加する。頂端アミロライドを、内因性ＥＮａＣ電流を阻害するために使用する一方、フォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および側底側の両方に適用される。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行われる。Ｉｅｑの増大は、増大したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、ＥＣ５０値は、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩｅｑへの影響を測定することによって生成され得、この目的のために、各トランスウェルは異なる化合物濃度で処理される。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤である阻害剤−１７２を使用する。生データを、１００×（試料−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）の式を使用して活性値パーセントに正規化した。
Figure 2018530557
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Figure 2018530557
化合物のタンパク質結合に関する情報は、４０％ヒト血清の存在下での化合物のインキュベーションから回収することができる。この目的のために、分化した細胞を、４０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ；Ｈ４５２２）を含有する培地中の試験化合物で、２４時間基底外側で処理する。電気生理学的記録のために、ＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気道上皮を取り付け、３７℃に保つ。上皮は、基底外側および頂端側の両方において、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）中に浸漬する。試験化合物（修正因子、共修正因子、４−［（２Ｒ、４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸および増強因子、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）を、測定前に記録溶液に再添加する。頂端アミロライドは、内因性ＥＮａＣ電流を阻害するために使用される一方、フォルスコリンは、ＣＦＴＲを刺激するために頂端側および基底外側の両方に適用される。測定は、２０分の時間枠内で、２分ごとに記録することによって行われる。Ｉｅｑの増大は、増大したＣＦＴＲ活性の尺度として使用され、ＥＣ５０値は、初代細胞上の種々の濃度の化合物のＩｅｑへの影響を測定することによって生成され得、この目的のために各トランスウェルは異なる化合物濃度で処理される。試験化合物の特異性を試験するために、ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用する。
前述の詳細な説明および添付の実施例は単なる例示にすぎず、添付の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。記載された実施形態に対する様々な変更および改変は、当業者には明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、配合物もしくは方法、または本発明の使用のそのような変更および改変の任意の組み合わせに関連するものを含むが、これらに限定されないこのような変更および改変は、その趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。

Claims (44)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるこの塩
    Figure 2018530557
     （式中、
    Ｒ１が、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、−Ｇ１Ｂ−Ｌ１Ａ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ｄまたは−Ｇ１Ｄ−Ｏ−ベンジルであり；
    Ｌ１Ａが、−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−であり；Ｌ１Ａ部分の左端が、Ｇ１Ｂに付着しており；
    Ｇ１Ａが、フェニル、アリール、５−６員の単環式ヘテロアリール、４−７員の単環式ヘテロ環、縮合二環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ａが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ａ基で置換されていてもよく；
    Ｇ１Ｂが、フェニルまたは５−６員の単環式ヘテロアリールであり；各Ｇ１Ｂが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｂ基で置換されていてもよく；
    Ｇ１Ｃが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｃ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
    Ｇ１Ｄが、それぞれの出現において、４−７員の単環式ヘテロ環、５−６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ１Ｄが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ１ｄ基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ２ｘｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｘｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘｂ）２または−Ｇ２Ａであり；
    Ｒ２ｘａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＧ２Ｂであり；
    Ｒ２ｘｂが、それぞれの出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂが、それぞれ独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；Ｇ２ＡおよびＧ２Ｂが、それぞれ、１、２または３個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換されていてもよく；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄであり；
    Ｒ３ａが、それぞれの出現において、独立して、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｘａ、Ｒ３ｘｂおよびＲ３ｘｃが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ３Ｅ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ｙａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ３ｙａ）２であり；Ｒ３ｙａが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ３ｂが、それぞれの出現において、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）ｓまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）であり、Ｌ１部分の左端が、Ｇ３Ｂに付着しており；
    Ｌ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）であり；各Ｒｘが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｌ３が、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり；
    Ｌ４が、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｏ、Ｎ（Ｒ２ｘ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｘ）であり；各Ｒ２ｘが、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    ｒが０または１であり；
    ｓが０または１であり；
    Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃが、それぞれ独立してＣ３−Ｃ１１シクロアルキル、フェニル、５−６員の単環式ヘテロアリールまたは４−１１員のヘテロ環であり、Ｇ３Ａ、Ｇ３ＢおよびＧ３Ｃが、それぞれ１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
    Ｇ３Ｄが、それぞれの出現において、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり；
    Ｇ３Ｅが、それぞれの出現において、独立してＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは４−１１員のヘテロ環であり；各Ｇ３Ｅが、ＲｅおよびＧ３Ｆからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｇ３Ｆが、それぞれの出現において、独立して、４−７員の単環式ヘテロ環またはＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；各Ｇ３Ｆが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲｅ基で置換されていてもよく；
    Ｒｅが、それぞれの出現において、独立してＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、または−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｇ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｈ、および−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｈからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｆが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
    Ｒｇが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２であり；
    Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２ａが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）（アルコキシアルキル）、−Ｎ（アルコキシアルキル）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２であり；
    Ｒｍが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒｎが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
    但し、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ１Ａであり、Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ３が、Ｇ３Ａである場合、Ｇ３Ａが、置換されていてもよいフェニルではなく、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールではない）。
  2. Ｒ１が、Ｇ１Ａ、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  3. Ｒ１が、Ｇ１Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  4. Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  5. Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  6. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＧ２Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  7. Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  8. Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  9. Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  10. Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃ、−ＯＲ３ａまたは−Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  11. Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｇ３Ａが、置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環である、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  12. Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、−ＯＲ２ｘａまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ２ｘａが、Ｇ２Ｂである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  13. Ｒ２が、Ｇ２Ａであり；
    Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  14. Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃまたは−ＯＲ３ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  15. Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；
    Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；
    Ｇ３Ａが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  16. Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；
    Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｇ２Ａであり；
    Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；
    Ｇ３Ａが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  17. Ｇ３Ａが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  18. Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；
    Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；
    Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  19. Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓであり；
    Ｌ２が、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＣ（Ｏ）であり；
    Ｇ３Ｂが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  20. Ｌ２が、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；
    Ｇ３Ｂが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  21. Ｒ１が、Ｇ１Ａであり；
    Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；
    Ｒ３が、−ＯＲ３ａであり；
    Ｒ３ａが、Ｇ３Ｅ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、Ｇ３Ｅ、−ＯＲ３ｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｇ３Ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｘｂ）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｘｃからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  22. Ｒ３ａが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、１つのＧ３Ｅで置換されている、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  23. Ｇ３Ｅが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  24. Ｒ１が、−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ３が、Ｇ３Ａ、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃまたは−ＯＲ３ａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  25. Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；
    Ｇ３Ａが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−１１員のヘテロ環である、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  26. Ｒ３が、Ｇ３Ａであり；
    Ｇ３Ａが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  27. Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；
    Ｇ３Ｂが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールまたは置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  28. Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ１−Ｇ３Ｃであり；
    Ｌ１が、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｒ−Ｌ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）ｓであり；
    Ｌ２が、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；
    Ｇ３Ｂが、置換されていてもよい４−７員の単環式ヘテロ環である、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  29. Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  30. Ｒ１が、Ｇ１Ａまたは−Ｇ１Ｂ−Ｇ１Ｃであり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ３が、−Ｇ３Ｂ−Ｌ３−Ｇ３Ｃ−Ｌ４−Ｇ３Ｆまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ｅである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  31. Ｒ１がＧ１Ａであり；
    Ｇ１Ａが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５−６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ｇ２Ａが、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルであり；
    Ｌ４が、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、Ｎ（Ｒ２ｘ）またはＣ（Ｏ）である、請求項３０に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  32. 化合物が：
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２−シアノエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（エトキシカルボニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロプロピル−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３，５−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−シアノフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（メチルカルバモイル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−カルバモイル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（シクロブチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロペンチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロペンチル−３−メチル−４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［シクロブチル（メチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−（オキソラン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（メトキシメチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（１−メチルシクロプロピル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛４−［（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［１−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル−４−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（３Ｓ）−３−シアノピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−［１−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−アセトアミドフェニル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−｛３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（オキソラン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−シクロプロピル−４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ｒａｃ−１−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ｒａｃ−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロヘキシル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−シアノピロリジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［５−（シアノメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−クロロピリジン−２−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（アゼチジン−１−イル）フェニル］−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−シクロブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［１−（シアノメチル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−メチルフェニル）−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛６−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−１−［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（３−オキソテトラヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３−フルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛２−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メタンスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（１−メチルシクロブチル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）シクロブチル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−１−フェニル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（３−メチルフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（オキサン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（３−シアノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）−１−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−メチル−４−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［１−（メタンスルホニル）シクロブチル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛２−［シクロプロピル（２−メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−ブトキシピペリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−メチルプロポキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−（プロパン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（シクロヘキシルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−シクロブチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１，１−ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（ｃｉｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロブチル）（メチル）アミノ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（エトキシメチル）−３−フルオロピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メタンスルホニル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（アゼパン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（１−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−２−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［（オキセタン−３−イル）オキシ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２，２−ジフルオロシクロペンチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−フルオロプロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−４−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（１−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−３−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（５ａＳ，８ａＳ）−２−オキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］アゼピン−７（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（エトキシメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−メトキシ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−エチル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（シクロブチルメチル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチルプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ｒａｃ−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−３−［（ピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（ｔｒａｎｓ−３−メチルシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛メチル［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（２−プロポキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛２−［（ピペリジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（メチル｛［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛３−［（プロパン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）ピロリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（オキサン−４−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（シクロブチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−アセチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−［（オキソラン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−［（オキセタン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛メチル［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（シクロペンチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［ｃｉｓ−３−（アゼチジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（オキサン−４−イル）エトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキソラン−２−イル）メトキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ｒａｃ−３−シクロブチル−１−フェニル−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−１−｛［（プロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（５−エチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３−ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（５−メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛２−［シクロヘキシル（オキセタン−３−イル）アミノ］エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［４−フルオロ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［４−（メタンスルホニル）オキサン−４−イル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（メタンスルホニル）−２−メチルプロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［１−（メタンスルホニル）シクロブチル］メトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛［１，３−ビス（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（２ｓ，４ｒ）−５−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（１−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（シクロヘプチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（シクロオクチルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］メチル｝アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキサン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（１’−メチル［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛［１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（オキサン−４−カルボニル）アミノ］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（エトキシメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛３−フルオロ−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６，４−チアジナン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（エトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４’−メチル［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−シクロペンチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（モルホリン−４−カルボニル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（７−シアノ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルカルバモイル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛３−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［１’−（オキセタン−３−イル）［４，４’−ビピペリジン］−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［１’−（オキセタン−３−イル）［４，４’−ビピペリジン］−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（４−プロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（エトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４’−メチル［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［１−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（オキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−［４−（プロパン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−メチルプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−｛［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−（シクロブチルオキシ）−１−シクロヘキシル−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（プロパン−２−イル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−｛４−［１−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−フェニル−４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［２−（オキサン−４−イル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−｛［（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（４−ホルミル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−｛４−［（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−シクロブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−｛４−［（５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（４，４−ジフルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（２−シアノモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル］−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛６−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［４−（３−シアノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（３−シアノ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（３−フルオロ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛６−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−４−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｓ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−［（３Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−シクロブチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−｛４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（９−シクロプロピル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（プロパン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
    ３−シクロブチル−４−｛４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（２−メトキシエチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（プロパン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−（１−シクロブチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（オキサン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−［９−（オキセタン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３−イル）−３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（オキサン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛２−［（オキサン−４−イル）メトキシ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ４−（４−シアノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１−｛６−［（プロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシ［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−シクロヘキシル−４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；
    ３−シクロブチル−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；および
    ３−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩。
  33. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  34. 医薬において使用するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩、または、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 嚢胞性線維症の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるこの塩、または、請求項３３に記載の医薬組成物。
  36. 対象において嚢胞性線維症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  37. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩、１つの増強因子および１つ以上の追加の修正因子を含む、医薬組成物。
  38. 対象において嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩、１つの増強因子および１つ以上の追加の修正因子を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  39. 請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
  40. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子である、請求項３９に記載の医薬組成物。
  42. 対象において嚢胞性線維症を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法。
  43. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ調節因子である、請求項４２に記載の方法。
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