JP2014526501A - Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 - Google Patents

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Abstract

式(Ｉ)

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは全て個々に定義したとおりである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類および溶媒和物。本化合物はＣＦＴＲの活性を修飾し、例えば嚢胞性線維症を含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和に有用である。本化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。

Description

本発明は、Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類、その製造および医薬としての使用に関する。特に、ＣＦＴＲの活性を調節し、例えば嚢胞性線維症を含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)に有用であるＮ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類。
一つの面において、本発明は、ＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置に使用するための、式Ｉ
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
ＢはＮまたはＣＲ５であり；
ＤはＮまたはＣＲ６であり；
ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただしＤおよびＥの両者がＮではなく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であるか；または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ１８およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該へテロ環式基はさらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基はそれら自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
第二の面において、本発明は、式Ｉ
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
ＢはＮまたはＣＲ５であり；
ＤはＮまたはＣＲ６であり；
ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただし：
ｉ)ＤおよびＥは両者ともＮではなく；そして
ii)ＡまたはＢまたは両者がＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であるか；または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよくまたはＲ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１８’(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ１８’およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９およびＲ２１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該へテロ環式基はさらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基はそれら自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は式(Ｉ)およびその下位式の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに固有に形成された部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を含む。
本発明を解釈する目的で、次の定義を適用し、適当であるときは、単数表現で使用した用語はまた複数も含み、逆に後者は前者を含む。
“場合により置換されていてよい”は、記載されている基がそこに列挙された基の１個またはそれらの任意の組み合わせにより１個以上の位置で置換されうることを意味する。
“場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい”は、関連する基が、Ｚの定義内に含まれる群から各々独立して選択される１個以上の置換基を含んでよいことを意味する。それ故に、２個以上のＺ置換基が存在するとき、これらは同一でも異なってもよい。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて補正すべきである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
用語“アルキレン”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を言う。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子でＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を言う。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合している上に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一でも異なってもよい。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているヒドロキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、それぞれ、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上に定義したＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正補正すべきである。
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、ここに定義するＣ６−Ｃ１０−芳香族炭素環式基で置換されている、上に定義したアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルのような、飽和または一部飽和である３〜１５個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルのような二環式基を含むが、これらに限定されない。Ｃ６のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
ここで使用する“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基”は、６〜１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。Ｃ１０のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正すべきである。
“４〜８員ヘテロ環式基”、“５〜６員ヘテロ環式基”、“３〜１０員ヘテロ環式基”、“３〜１４員ヘテロ環式基”、“４〜１４員ヘテロ環式基”および“５〜１４員ヘテロ環式基”は、それぞれ、飽和、一部飽和または不飽和(芳香族)であり得る、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員ヘテロ環式環を意味する。ヘテロ環式基は、単環基、縮合環基および架橋基を含む。このようなヘテロ環式基の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることも認識されるべきである。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明の一つの態様において、ＡはＮである。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明のさらなる態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明のさらに別の態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。好適には、Ｒ２はＣＦ３である。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明のさらなる態様において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明のさらなる態様において、ＲａはＨである。
本明細書の何れかの場所に記載する本発明のさらに他の態様において、ＥはＣＲ７である。
上に定義する本発明の態様は、
ＡがＮであり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５または６員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がＣＦ３であり；
ＲａがＨであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＥがＣＲ７であり、ここで、他の全ての可変気が本明細書のあらゆる場所に定義したとおりである
である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下記実施例に記載するものである。
他の態様において、本発明は次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸；
３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
本発明の任意の態様を任意の他の態様と組み合わせて解釈して、本発明のさらなる態様を表し得ると理解される。さらに、一つの態様のある要素を任意の態様の任意の他の要素と組み合わせて、さらなる態様をあらわすことを意図する。置換基の不可能な組み合わせが本発明の一面ではないことは当業者には当然である。
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り用語“含む”または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載されている整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他のあらゆる整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を言う。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在でき、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを言う。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。用語“キラル”は、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を言い、一方用語“アキラル”は、鏡像パートナーと重なり合う分子を言う。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当なときラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従い特性できる。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳに特定し得る。絶対配置が未知である分離させた化合物は、ナトリウムＤ線波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により、(＋)または(−)と割り当て得る。ある種のここに記載する化合物は１箇所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、慣用法を使用してキラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−配置またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含することを意図する。
出発物質および方法の選択によって、本化合物は可能な異性体の一つの形またはそれらの混合物として、例えば光学異性体としてまたは異性体混合物として、不斉炭素原子の数によって、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体を、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できまたは慣用法を使用して分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含されることを意図する。
ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を言う。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものを除く塩類を言う。多くの場合、本発明の化合物は、基アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類無機酸類および有機酸類から形成でき、例えば、酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩類を無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅由来であり、特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学的方法により製造できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の反応によりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造できる。このような反応は典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、可能であれば、望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに示すあらゆる式は、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載する式により表される構造を有する。Ｅ本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものまたは非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいことがある。同位体標識したた式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載したものに準ずる方法で、先に用いた非標識反応材の代わりに適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。用語“同位体濃縮係数”は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得ることがある。これらの共結晶は式(Ｉ)の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する 。
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用する本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体の一つまたはそれらの混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形であり得る。
あらゆる得られる異性体の混合物は、構成異性体の物理化学的差異を利用して、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
最終生成物または中間体のあらゆる得られるラセミ体を、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
さらに、本発明の化合物は、それらの塩類を含み、それらの水和物の形でも得ることができまたは結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき；それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、受け手に無害であることが既知の医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの本複合体を意味する。
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により、多形を形成し得る。全てのかかる多形は、本発明の一部である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかは異なる互変異性形態で存在し得る。互変異性は当業者に周知であり、どの基が互変異性化して異なる互変異性形態を形成できるか、当業者は容易に認識する。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全互変異性形態を含む。特に、本発明の化合物は、次のとおりに互変異性化する：
両者の互変異性形態は特許請求の範囲内であると見なす。故に、一方の特定の互変異性形態の記載は任意のそして全ての他の互変異性形態も含むことを意図する。
本発明の化合物は溶媒和されていないまたは溶媒和されているいずれの形態でも存在し得る。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物と１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとの分子複合体を言うために使用する。用語“水和物”は、該溶媒が水であるとき使用する。
合成
式(Ｉ)の化合物を、例えば、下におよび実施例に記載する反応および技術を使用して製造できる。反応は、用いる反応材および物質に適当であり、かつ実施する変換に適切である溶媒中で行い得る。分子上に存在する官能基が実施しようとする変換に適合しなければならないことは、有機合成の当業者が理解している。また、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順序を変更しまたは特定の工程スキームを他のものから選択する判断を必要とすることがある。
次の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者が理解するように、必要であるときに適切な保護基により完全に保護された形態、またはその後当業者に周知の方法によりその最終形態に変換できる前駆体の形態で存在し得る。置換基はまた一連の合成の種々の段階でまたは一連の合成完了後にも付加できる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体にまたは一つの式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまたアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用しても付加できる。このような操作は当分野で周知であり、多くの参考図書がこのような操作のための工程および方法を概説している。多くの官能基操作ならびに有機合成の分野で一般に使用される他の変換についての有機合成の主要文献の例および参考となるいくつかの参考図書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野での何らかの合成経路の立案におけるの他の主要な考慮は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも認識される。同じ分子内の複数の保護基は、所望の結果によって、これらの保護基が同じ分子内の他の保護基を除去することなく除去され得るかまたは数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。熟練した実務者に対して多くの選択肢を提供する信頼できる記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
一般的に、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１および実施例に記載の経路により合成できる。
Ａが窒素であり、ＢがＣＨであるとき、ピリジニル基を、下記一般スキーム１に従い合成し得る。
類似の合成法を、適切な出発化合物の使用によりＡがＣＨであり、Ｂが窒素である本発明の化合物に使用し得る。
ＡおよびＢの両者が窒素であるとき、ピラジン基を、下記一般スキーム２に従い合成し得る。
ＡおよびＢの両者がＣＨであるとき、フェニル基を、下記一般スキーム３に従い合成し得る。
ピラゾールまたはトリアゾール基は、典型的に下記一般スキーム４に示すアミド形成反応を介して付加する。
Ｒ１基は、下記一般スキーム５に示すパラジウム触媒クロスカップリング反応によりまたは下記一般スキーム６に示す芳香族求核性置換反応により導入し得る。
上記一般スキームにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２は全て本明細書のあらゆる場所で定義したとおりである。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を実施するまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成するまたは反応材をその塩類または光学的に純粋な物質の形で使用する、本方法のあらゆる変法を含む。
本発明の化合物および中間体は当業者に一般的に知られた方法によりまた互いに変換できる。
当業者は、上に詳述した一般的合成経路が出発物質を必要に応じて変換する一般的反応を示すものであることを認識する。特定の反応条件は提供していないが、これらは当業者に周知であり、適当な条件は当業者の一般的知識の範囲内であると見なす。
出発物質は市販化合物であるかまたは知られた化合物であり、有機化学文献に記載の方法により製造できる。
遊離形態の式(Ｉ)の化合物を、当業者により理解される慣用法により塩形態に変換でき、そして逆も可能である。遊離形態または塩形態の化合物は、結晶化に使用した溶媒を含む水和物または溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)の化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。立体異性体のような異性体を慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば後述するインビトロおよびインビボ試験に示す、例えばＣＦＴＲ調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、そのＣＦＴＲ活性の調節作用により、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、特に粘膜の水和により利益を得る状態、例えば嚢胞性線維症の処置に有用である。
本発明のさらなる面は、医薬として使用するための、本明細書の全体で定義する式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明のさらなる面は、ＣＦＴＲが介在する疾患または障害、特に炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。このような状態は、例えば、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥、角結膜炎および便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を含む。
本発明のさらに別の面は、ＣＦＴＲが介在する疾患または障害、特に炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和のための医薬の製造のための、前記態様のいずれかに定義した遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の一つの態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および角結膜炎から選択される炎症性またはアレルギー性状態または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)の処置用医薬の製造のための、前記態様のいずれかに定義した遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
他の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の治療上許容される量を投与することを含む、ＣＦＴＲの調節により処置される疾患または障害の処置方法を提供する。一つの態様において、疾患または障害は炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜の水和である。このような状態は、例えば、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥、角結膜炎および便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を含む。
ＣＦＴＲ活性の調節が介在する疾患は、上皮膜を通過する体液体積の制御と関連する疾患である。例えば、気道表面液体の体積は、粘膜毛様体クリアランスおよび肺健康の維持のキー・レギュレーターである。ＣＦＴＲ活性調節は気道上皮の粘膜側への体液蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)への粘液および痰の蓄積を阻止する。このような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウィルスおよび細菌)および肺癌を含む。ＣＦＴＲ活性の調節が介在する疾患はまた、おそらく表面上の保護的表面液体の異常生理学が関与する、上皮を通過する体液制御異常と関連する呼吸器疾患以外の疾患、例えば、シェーグレン症候群、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(ドライアイ)も含む。さらに、腎臓におけるＣＦＴＲ活性調節は、利尿の促進に使用でき、それにより血圧低下効果を誘発する。
本発明による処置は対症的でも予防的でもよい。
喘息は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両者、軽度喘息、中度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、しばしば初発または初期相喘息として同定される“喘鳴乳児”と診断されたまたは診断可能な対象の処置も包含すると理解すべきである(便宜上、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と呼ぶ。)。
喘息の処置における予防的効果は症候発作、例えば、急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに他の、対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを制御しまたは停止させることを意図する治療、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的効果は、特に、“朝の発作”の傾向のある対象で明らかであり得る。“朝の発作”は認識された喘息症候群であり、喘息患者の相当な割合に一般的であり、例えば、大凡午前４〜６時の時間、すなわち、前の対症喘息治療の投与から通常相当離れた時間の喘息発作として特徴付けられる。
慢性閉塞性肺疾患はそれに付随する慢性気管支炎または呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物治療、特に、他の吸入剤治療の結果としての気道反応性亢進の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源であれ、気管支炎の処置に適用される。
ドライアイ疾患は、涙液(tear aqueous)産生減少および異常涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、レーザー眼手術、関節炎、投薬、化学物質／熱による熱傷、アレルギーおよび嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌増加が角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの体液輸送を亢進して、角膜水和(corneal hydration)を増加させる。これが、ドライアイ疾患と関連する症状の軽減を助ける。
シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む全身の水分産生腺(moisture-producing glands)を攻撃する、自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇および乾燥膣、ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎と関連する。タンパク質輸送欠損が本疾患の原因であると考えられ、それに対する処置選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは本疾患に冒された種々の臓器を保湿し、関連症状の軽減に役立ち得る。
前述の通り、本発明はまたさらなる面として、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、例えば、上皮膜を通過する体液体積の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
他の面において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、例えば、上皮膜を通過する体液体積の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の面において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、例えば、上皮膜を通過する体液体積の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を提供する。
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としてのＣＦＴＲ活性モジュレーターの適合性は、適当な細胞ベースのアッセイによって塩素イオンの移動を測定することにより試験し得る。例えば、ＣＦＴＲを内因性に発現するか過剰発現するように操作した一細胞またはコンフルエントな上皮を使用して、電気生理学的手法またはイオン流束試験を使用してチャネル機能を評価できる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載された方法参照。
式(Ｉ)の化合物を含むＣＦＴＲ活性モジュレーターは、特に嚢胞性線維症または閉塞性もしくは炎症性気道疾患、例えば上記疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の医薬と組み合わせて、例えば、このような医薬の治療活性増強剤としてまたはこのような薬剤の必要投与量をまたは可能性のある副作用を軽減する手段としても、有用である。
本発明の化合物を、他の医薬物質と、固定医薬組成物中に混合してよくまたは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別個に、同一または異なる経路でまたは一体化した医薬組成物として投与し得る。
一つの態様において、本発明は、治療における同時の別々のまたは逐次的使用のための組み合わせ製剤としての、式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療はＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物または式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別の形で含む、例えばキットの形態の組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。所望により、本医薬組成物は後記の薬学的に許容される添加物を含み得る。
一つの態様において、本発明は２種以上の医薬組成物を含み、少なくともその一方が式(Ｉ)の化合を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの複数組成物を別々に維持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。
本発明のキットは異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレートするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与に際して患者自身が合併して、組合せ治療としてよい。
従って、本発明はＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は他の治療剤との投与のために製剤される。本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と投与される。
本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式(Ｉ)の化合物との投与のために製造される。本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置方法において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式(Ｉ)の化合物と投与される。
本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＣＦＴＲが介在する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
従って、本発明は、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターと浸透物質(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ薬物との組合せを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびさらなる薬物は同じ医薬組成物にあっても、異なる医薬組成物にあってもよい。
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ薬物は、ＤＮＡを選択的に開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度精製溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
ＣＦＴＲ活性モジュレーターと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
適当な抗炎症剤は、ステロイド類、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド類；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩類およびＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)(本文献を引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例化合物、特にインダカテロールに対応する式
の化合物およびその薬学的に許容される塩類ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびＣＨＦ ４２２６(Chiesi)およびグリコピロレートおよびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性薬物はデュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示のものを含む。
適当な抗ヒスタミン薬物は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものを含む。
本発明は、さらなる面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターとＣＦＴＲコレクターの組み合わせを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびＣＦＴＲコレクターは同一または異なる医薬組成物中に存在し得る。適切なＣＦＴＲコレクターはＶＸ−８０９
およびＶＸ−６６１
を含む。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、経口投与、非経腸投与および直腸投与などのような特定の投与経路用に製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製剤操作、例えば滅菌に付してよく、また慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造され、かかる組成物は、薬学的にエレガントであり、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の添加物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌されてよく、またアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造され、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージ形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(最大２０重量％)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸または三オレイン酸ソルビタンおよび／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式(Ｉ)の化合物を、場合により、所望の粒子径分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能劣化に対する保護に役立つ化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が霧状製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールを含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)の化合物および界面活性剤であり得る安定化剤を含む。
本発明のさらなる局面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式(Ｉ)の化合物の化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物の化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与量であり得る。一般に、吸入投与のための適切な１日投与量は０.００５〜１０mgの程度であり、経口投与について適切な１日投与量は０.０５〜１００mgの程度である。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の熟練度の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するために必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgである。
ここで使用する、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られるとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびこれらの混合物を含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何れかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状軽減、状態改善、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を言う。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＦＴＲが介在するまたは(ii)ＣＦＴＲ活性と関連するまたは(iii)ＣＦＴＲの活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部を軽減、阻止、予防および／または改善する； (２)ＣＦＴＲの活性を低下または阻止する；あるいは(３)ＣＦＴＲ発現を低下または阻止する本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞生物学的物質もしくは媒体に添加したとき、ＣＦＴＲの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＣＦＴＲ発現を少なくとも一部低下または阻害する本発明の化合物の量を言う。
ここで使用する、用語“対象”は動物を言う。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する、用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の低下または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を言う。
ここで使用する、何らかの疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の軽減を言う(すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも一つの遅延または停止または軽減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識できないものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体パラメータの安定化)または両者での、疾患または障害の調節を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を言う。
ここで使用する、対象は、このような対象がこのような処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
ここで使用する、本発明の文脈(特に特許請求の範囲)において使用する単数表現は、ここで特に断らない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含する。
医薬使用およびアッセイ
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類(以下、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、適当なＣＦＴＲ活性モジュレーターであり、次のアッセイで試験し得る。
膜電位アッセイ
ＣＦＴＲ活性を、膜電位差を測定することにより定量化できる。生物学的系における膜電位差を測定する手段は、電気生理学的および光学蛍光ベースの膜電位アッセイを含む多くの方法を使用できる。
光学膜電位アッセイは、負に荷電した電位差測定色素、例えばＦＬＩＰＲ膜電位色素(ＦＭＰ)(Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. ‘A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.’ J Biomol Screen. 2002 Feb;7(1):79-85参照)を使用し、これは、細胞外で消光物質に結合する。細胞脱分極により、負に荷電した色素が細胞内区画に再分散し、膜不透過性消光剤から離れ、蛍光の増強が生じる。蛍光のこの変化は、ＣＦＴＲ活性に由来し得る膜電位差の変化に比例する。蛍光の変化は適当に装備された蛍光ディテクター、例えば９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートでのＦＬＩＰＲ(蛍光定量的イメージングプレート読取装置)により実時間でモニターできる。
細胞培養：
安定にδＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を膜電位実験に使用した。細胞を８％ｖ／ｖ ウシ胎児血清、１００μg／ml メトトレキサートおよび１００Ｕ／ml ペニシリン／ストレプトマイシン添加改変イーグル培地(ＭＥＭ)中、３７℃で、５％ｖ／ｖ ＣＯ２の１００％湿度で維持した。細胞を２２５cm２組織培養フラスコで増殖させた。膜電位アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに４０,０００細胞／ウェルで播種し、接着させ、２６℃で４８時間維持して、チャネル挿入を促進した。
ポテンシエーターアッセイ：
膜電位スクリーニングアッセイは、二倍添加プロトコール(double addition protocol)と組み合わせた低クロライドイオン含有細胞外溶液(〜５mM)を使用した。最初の添加は、化合物含有または非含有緩衝液の添加であり、５分後、フォルスコリン(１−２０μM)を添加した − このプロトコールは、δＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答した最大クロライド流出を支持する。δＦ５０８−ＣＦＴＲ仲介クロライドイオン流出は膜脱分極をもたらし、これを光学的にＦＭＰ色素でモニターする。
溶液：
低クロライド細胞外(mM)：１２０ グルコン酸Ｎａ、１.２ ＣａＣｌ２、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、０.８ Ｋ２ＨＰＯ４、１.２ ＭｇＣｌ２、１０.０ Ｄ−グルコース、２０.０ ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ７.４
ＦＭＰ色素：上に詳細に記載した低クロライド細胞外溶液中、製造者の指示に従い、最終濃度の１０倍で製造し、１mLずつ−２０℃で貯蔵した。
IonWorks Quattroアッセイ：
ＣＦＴＲ活性を、ホールセル形態のパッチクランプ法を使用して、電気生理学的に定量化することもできる(Hamill et al Pflugers Acrhive 1981)。このアッセイは、直接ＣＦＴＲチャネルを通るクロライド流に関連する電流を、経膜電位を維持または調節しながら測定する。このアッセイは、天然または組み換え細胞系からのＣＦＴＲ活性を測定するために、一ガラスマイクロピペットまたは平面パラレルアレイを含む。平面パラレルアレイを使用して測定した電流を、適切に整備された装置、例えばIonWorks Quattro(Molecular Devices)またはQpatch(Sophion)を使用して定量化できる。Quattro系は、一細胞／記録ウェル(ＨＴ配置)またはあるいは６４細胞／ウェルの集団(Population Patch Clamp PPC)からのＣＦＴＲ電流を測定できる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.’ J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96)。
細胞培養：
安定にδＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞をIonWorks Quattro実験に使用した。細胞を１０％(ｖ／ｖ) ＦＣＳ、１００Ｕ／mL ペニシリン／ストレプトマイシン、１％(ｖ／ｖ) ＮＥＡＡ、１mg／ml ゼオシンおよび５００μg／mlハイグロマイシンＢ添加Ｄ−ＭＥＭ中、３７℃で、５％ｖ／ｖ ＣＯ２で１００％湿度で維持した。実験細胞を２２５cm２組織培養フラスコで、ほぼコンフルエンスになるまで培養し、その後２６℃で４８〜７２時間培養して、チャネル挿入を促進した。細胞をフラスコから除き、直ぐ実験するならば細胞外記録溶液に再懸濁しまたは後日使用するならば１０％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ添加増殖培地に再懸濁し、−８０℃で１〜２mL量で凍結させた。
ポテンシエーターアッセイ：
細胞を、１,５００,０００〜３,０００,０００／mL密度で、Quattro系に入れ、平面パッチアレイに添加し、５〜１０分間確立させた。シール抵抗(一般に＞５０MΩ)評価後、１００μg／mL アンホテリシンＢでの穿孔によりホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により化合物前走査を得た。その後、緩衝液または２０μM フォルスコリン添加細胞外溶液で希釈した試験化合物を平面パッチアレイの３８４ウェルの各々に添加した。インキュベーション工程(５〜２０分間)後、化合物後電流を、再び、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により測定した。化合物前および化合物後走査の電流差は、ＣＦＴＲ増強の効果を規定した。
溶液：
細胞外溶液(ＥＣＳ)：１４５mM ＮａＣｌ、４mM ＣｓＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１０mM ＴＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４ ＮａＯＨ
細胞内緩衝液(ＩＣＳ)：１１３mM Ｌ−アスパラギン酸、１１３mM ＣｓＯＨ、２７mM ＣｓＣｌ、１mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＴＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７.２。使用前にフィルター滅菌。
イオン輸送アッセイ：
ＣＦＴＲ機能測定のための他の方法は、Ussingsチャンバー短絡電流測定である。操作し、たまたは天然の上皮性細胞を、半透性フィルター上でコンフルエント単層まで増殖させ、２個のパースペクスブロック間にサンドイッチする。上皮の一方から他方へのＣＦＴＲを介するクロライドイオンの流れを、経上皮電位を０mVに維持しながら測定することにより定量化できる。これは、細胞単相を固定することおよび電流の流れを測定することの両方にＫＣｌ充填寒天ベース電極を使用して達成される。
細胞培養：
δＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞を、増殖培地として、３２mM ＮａＨＣＯ３、１０％ｖ／ｖ ウシ胎児血清、２mM Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mL ペニシリン、１００μg／mL ストレプトマイシンおよび３０μg／mLハイグロマイシンＢ添加Coon改変Ｆ−１２培地中のプラスチック上で培養した。Ussingチャンバー実験のために、細胞をSnapwell透過性支持体インサート(増殖培地中、５０００００細胞／インサート)上の分極上皮として増殖させ、７〜９日間培養した。インサートに新鮮Coon改変Ｆ−１２増殖培地を、Ussingチャンバー実験４８時間および２４時間前に与えた。細胞表面でのδＦ５０８−ＣＦＴＲタンパク質発現を増加させるために、Ussingチャンバー実験実施前にプレートを２７℃で４８時間インキュベートした。
ポテンシエーターアッセイ：
ヒトδＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(ＦＲＴ)上皮性細胞を透過性支持体上の単層培養として使用した。Ｃｌ−電流を、短絡電流法を使用して、Ussingチャンバー内の負荷された基底面から頂端Ｃｌ−勾配の下に測定した。安定Ｃｌ−電流を測定するために、ＦＲＴ細胞を４８時間、２７℃で培養して、原形質膜へのδＦ５０８−ＣＦＴＲの挿入を促進した。Ussingチャンバー試験を同様に２７℃で行った。これらの条件下、δＦ５０８−ＣＦＴＲ電流に対する試験化合物の累積添加の影響を効力エンドポイントおよび有効性エンドポイントの両方で定量化できた。化合物を頂端側および基底側の両方に添加し、１０μM フォルスコリンを添加した。化合物の有効性を、既知ポテンシエーター、例えばゲニステイン(gensitein)と比較した。
溶液：
基底リンゲル溶液溶液(mM)：１２６ ＮａＣｌ、２４ ＮａＨＣＯ３、０.３８ ＫＨ２ＰＯ４、２.１３ Ｋ２ＨＰＯ４、１ ＭｇＳＯ４、１ ＣａＣｌ２および１０ グルコース。
頂端リンゲル溶液(mM)：１４０ グルコン酸Ｎａ、１ ＭｇＳＯ４、２ ＣａＣｌ２、１ ＨＣｌ、１０ グルコースおよび２４ ＮａＨＣＯ３。
また上記アッセイを使用して、化合物がδＦ５０８−ＣＦＴＲの細胞膜への挿入を促進する能力についても試験できる。これらのアッセイについて、プロトコールは、細胞を低温(２６℃または２７℃)で培養せず、その代わりにこれらの化合物とアッセイ前１２〜２４時間インキュベートする以外、同一である。
下記実施例化合物は、一般的に、上記で測定したデータにおいて、１０μM以下のＫｉ値を有する。例えば、次の実施例化合物は具体的に示したＫｉ値を有する：実施例５：０.０７μM、実施例７：０.０１μM、実施例１４：０.２５５μM、実施例１８：０.００４μM、実施例１９：１.５５μM、実施例２２：０.０２５μM、実施例２４：０.０２μM、実施例２５.１：３.８nM、実施例２５.２：１３nM、実施例２５.３：１４nM、実施例２６.１：３０nM、実施例２６.２：４５nM：実施例２６.３：０.１６０μMおよび実施例２７：１９nM。
ここに記載する方法は、特に断らない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、別途請求されている本発明の範囲を制限するものではない。
本発明を次の実施例により説明する。
一般的条件：
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ−ＭＳ系で行った。これらは、Agilent 1100 HPLC／Micromass Platform質量分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[Ｍ＋Ｈ]＋は、単一同位体分子量を示す。
ＮＭＲスペクトルを、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈すべきではない。温度は摂氏で示す。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しないとき、その用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
略語
次の実施例に関し、好ましい態様の化合物をここに記載の方法または当分野で知られている他の方法を使用して合成した。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるとき、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質を商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類を化合物から既知塩形態成法により製造してよい。
好ましい態様の有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は一つの可能な互変異性形態しか示していないが、好ましい態様は記載の構造の全ての互変異性形態を包含すると理解すべきである。
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
最終化合物の製造
特に好ましい本発明の化合物は下記表１に示すものを含み、その製造方法を後記する。
実施例１
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(１００mg、０.３５０mmol)の乾燥ＮＭＰ(２ml)溶液に、ＮＥｔ３(０.０９７ml、０.６９９mmol)、３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(４８.０mg、０.３１８mmol)を添加した。混合物をＲＴで５分間撹拌し、ＨＡＴＵ(１３３mg、０.３５０mmol)で処理した。得られた橙色溶液をＲＴで１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)および１Ｍ ＮａＯＨ(３０ml)に分配した。有機部分を分離し、１Ｍ ＮａＯＨ(２０ml)、水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下に濃縮した。粗製残渣をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例２−７
これらの化合物、すなわち、
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例２)、
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例３)、
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例４)、
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例５)
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例６)
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例７)
を、３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)に準じて、適当な出発化合物(ここに記載)およびアミンから製造した。いくつかの反応はマイクロ波照射を使用して実施した。
実施例８
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)(４０mg、０.０９５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２ml)溶液にピロリジン(７.８９μL、０.０９５mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で３５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(３０ml)に分配し、有機部分を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を橙色油状物として得た。粗製の生成物を、ＤＣＭ：１％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物を橙色固体として得た。
実施例９
３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例６)(４２mg、０.１２０mmol)およびモルホリン(１ml、１１.３mmol)を含む混合物を、１００〜１４０℃でマイクロ波を使用して８時間１５分間過熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例１０
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
表題化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)に準じて、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体６)および２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して製造した。
実施例１１
５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸
表題化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)に準じて、３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを５−アミノ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルに置き換えて、製造した。
実施例１２
３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例７)(５０mg、０.１４２mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)溶液に、ジエタノールアミン(３７.４mg、０.３５６mmol)を添加した。得られた溶液を、１００℃でマイクロ波照射を使用して６６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)および水(２０ml)に分配し、相を分離した。有機相を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、橙色固体を得た。粗製の生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例１３
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド
表題化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)に準じて、３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−５−アミンに置き換えて、製造した。
実施例１４
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド
表題化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例１)に準じて、３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体７)および２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して製造した。反応を、マイクロ波照射を使用して１００℃で１時間行った。
実施例１５
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(０.３４９ｇ、１.２２１mmol)、３−(ピペリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(中間体８)(０.２２０ｇ、１.２２１mmol)、ＨＡＴＵ(０.４６４ｇ、１.２２１mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.２４１ml、２.４４１mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物を、３０分間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水(２０ml)で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下下に濾過し、水(２０ml)で洗浄した。得られた残渣をＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いて７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを減圧下で濃縮し、残渣をｔＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで摩砕して、表題化合物を得た。
実施例１６
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(０.２１２ｇ、０.７４０mmol)、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン−３−アミン(０.１０ｇ、０.７４０mmol)、ＨＡＴＵ(０.２８１ｇ、０.７４０mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.１４６ml、１.４８０mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物を、ＲＴで４５分間撹拌した。反応混合物を水(２５ml)で希釈し、得られた橙色沈殿を減圧下下に濾過し、水(１０ml)で洗浄した。固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(０.１０２ｇ、０.３５７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート(０.０８ｇ、０.３５７mmol)、ＨＡＴＵ(０.１３６ｇ、０.３５７mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.０７１ml、０.７１３mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物を、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を水(１５ml)で希釈し、得られた橙色沈殿を減圧下下に濾過し、水(１０ml)で洗浄した。得られた固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例１８
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体３)(０.１０ｇ、０.３５１mmol)、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン−３−アミン(０.０４７ｇ、０.７０２mmol)、ＨＡＴＵ(０.１３３ｇ、０.３５１mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.０６９ml、０.７０２mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物を７５℃で９０分間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を水(３０ml)で希釈し、得られた橙色沈殿を減圧下下に濾過し、水で洗浄した。得られた固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色固体として得た。
実施例１９
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(０.１７９ｇ、０.６２４mmol)、５−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.１ｇ、０.６２４mmol)、ＨＡＴＵ(０.２３７ｇ、０.６２４mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.１２３ml、１.２４９mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物を、８０℃で２.５時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を水(４０ml)で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下下に濾過し、水(２０ml)で洗浄した。ＭｅＯＨ(１５０ml)を固体に添加し、懸濁液を超音波処理して、微細懸濁液を得た。懸濁液を減圧下下に濾過し、固体をＭｅＯＨ(２０ml)で摩砕し、減圧下下、４５℃で１.５時間で乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例２０
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体４)(０.４１４ｇ、１.２５１mmol)、１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(０.１０４ｇ、１.２５１mmol)およびＨＡＴＵ(０.４７６ｇ、１.２５１mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物をＮ−メチルモルホリン(０.１２４ml、１.２５１mmol)で処理し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２０ml)で希釈し、５分間撹拌し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機抽出物を合併し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物を得た。油状物を減圧下、４５℃で一夜乾燥し、得られた白色ガム状物を２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液(２ml)中で２時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で４５℃で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２１
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(０.３２０ｇ、１.１１８mmol)、３−アミノピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(０.１５０ｇ、１.１１８mmol)およびＨＡＴＵ(０.４２５ｇ、１.１１８mmol)をＤＭＦ(５ml)中に含む混合物をＮ−メチルモルホリン(０.１１１ml、１.１１８mmol)で処理し、８０℃で一夜撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を水(２５ml)で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下に濾過し、水で洗浄した。粗製の物質をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例２２
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体５)(０.１４３ｇ、０.５９４mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液をＨＡＴＵ(２２６mg、０.５９４mmol)、１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(７４.１mg、０.８９２mmol)および４−メチルモルホリン(０.１１８ml、１.１８９mmol)で処理した。混合物をＲＴで３０分間、続いて８０℃で２時間撹拌して、ＲＴに冷却した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ(２０ml)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×６０ml)で抽出した。有機層を併せ、塩水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ(２ml)に溶解し、５分間後、白色沈殿が生じた。これを減圧下で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、高減圧下で乾燥した。物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ(２×２０ml)、塩水(１０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。これをＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、１０ｇ SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ(５０ml)、７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(５０ml)で溶出した。適切なフラクションを併せ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
実施例２３
メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(３００mg、１.０４９mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＮＥｔ３(０.３２２ml、２.３０８mmol)、メチル５−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(１４９mg、１.０４９mmol)を添加した。ＲＴで５分間撹拌後、反応混合物をＰｙＢＯＰ(５４６mg、１.０４９mmol)で処理し、３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(２０ml)および水(２０ml)に分配し、振盪し、分離した。有機部分を水(２０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。粗製残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、続いて０〜３５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いてＭｅＣＮ／水での摩砕により、表題化合物を黄色固体として得た。
実施例２４
３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド
表題化合物を実施例２３に準じて３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)および３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−アミンから製造した。
実施例２５.１
３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
工程１：メチル３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体３Ｄ)(２００mg、０.６６９mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(９４mg、０.６６９mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ(diphenylphosphoshio))フェロセンパラジウムジクロライド(Apollo)をＴＨＦ(２ml)および１Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３(０.６６７ml)に懸濁した。バイアルをＮ２で換気し、密閉し、マイクロ波照射を使用して１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。有機部分を分離し、塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜８０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LCMS:Rt = 1.47 mins, [M+H]+ 315.1;方法2minLC_v002
工程２：３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
撹拌中のメチル３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート(工程１)(６.００mmol)のＥｔＯＨ(５ml)溶液に２Ｍ ＮａＯＨ(３ml、６.００mmol)を添加し、溶液をＲＴで１５分間撹拌した。得られた混合物を水(１０ml)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを６に調節した。混合物をＤＣＭ(２×１０ml)で抽出し、相分離カートリッジを使用して相を分離した。合併した有機抽出物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS:Rt = 1.42 mins, [M+H]+ 301.1;方法2minLC_v002
工程３：３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
撹拌中の３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(０.１６７mmol)の乾燥ＮＭＰ(２ml)溶液を１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(０.１８３mmol)で処理した。ＲＴで撹拌後、トリエチルアミン(０.３６６mmol)を添加し、撹拌を５分間続けた。ＨＡＴＵ(０.１８３mmol)を添加し、得られた混合物を密閉し、マイクロ波照射を使用して１００℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(２５ml)および１Ｍ ＮａＯＨ(２５ml)に分配した。有機部分を分離し、水で洗浄した(２５ml)、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ／ＭｅＣＮ／水で溶出するマススペクトル指標ＬＣＭＳで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。塩をＥｔＯＡｃ(１０ml)および重炭酸ナトリウム(１０ml)に分配した。有機部分を分離し、相分離カートリッジを通し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
LCMS:Rt = 1.58 mins, [M+H]+ 366.2;方法2minLC_v002
DMSO-d6 (400MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (1H, s), 10.2 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.3 - 7.4 (4H, m), 6.72 (1H, s)
次の表中の実施例化合物(表２)は、適当な出発化合物およびアミンから実施例２５の方法に準じて製造した。
実施例２６.１〜２６.３
次の表中の実施例化合物(表３)を次の一般法に従い製造した：
市販のボロン酸(０.１００ml)を仕込んだマイクロ波バイアルに、３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(実施例７)(０.１００mmol)の１,４−ジオキサン(１ml)溶液、Ｋ２ＣＯ３(０.３００mmol)の水(１６７μl)溶液、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.７mg、１.０００μmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射を使用して１６０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を予め湿らせた(ＭｅＯＨ)SCX-2(１ｇ)カートリッジを通し、ＭｅＯＨ、続いて３Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗製の生成物を分取ＬＣＭＳで精製して、所望の生成物を得た。
実施例２７
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
表題化合物を中間体１ＡＡおよび４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから実施例１.０に準じて製造する。
LCMS:Rt = 1.43 mins;[M+H]+ 354.9;方法2minLC_v003
DMSO-d6 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (1H, s), 10.2 (1H, s), 8.6 - 8.8 (1H, broad hump), 8.4 - 8.6 (1H, broad hump), 7.54 (1H, s), 1.92 (3H, s)
中間体の製造
中間体１
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１Ａ：カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル
２Ｍアンモニアのエタノール溶液(１５２ml、０.３０４mmol)に、０℃〜５℃で、エチルエトキシカルボニルアセトイミデートＨＣｌ(２５ｇ、０.１２７mmol)を３０分間かけて添加した。反応物をこの温度で３時間激しく撹拌し、その後ナトリウムニトリルの水溶液(９.６３ｇ、０.１３９mmol)を一度に添加した。５Ｎ ＨＣｌの添加により混合物のｐＨを６に調節した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を減圧下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t)
中間体１Ｂ：アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル
カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル(５.５ｇ、３１.４mmol)のエタノール／５Ｍ ＨＣｌ(１：１比、２５０ml)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.３ｇ)を添加した。反応混合物を、低圧で２夜にわたり水素化(Ｈ２(ｇ))した。Ｐｄ／Ｃをセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液を減圧下で減らして、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程で使用した。
中間体１：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(２ｇ、９.２２mmol)および水(５０ml)の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド２０％水溶液(２.３２ｇ、１８.４３mmol)を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウム(５.２９ｇ、６４.５２mmol)を添加した(反応混合物のｐＨは５であった)。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。得られた沈殿を減圧下で濾過し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)
中間体１ＡＡ
３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸
工程１：エチル３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキシレート
表題化合物を中間体１に準じて、トリフルオロピルビンアルデヒドを１,１,１,４,４,４−ヘキサフルオロブタン−２,３−ジオンに変えて製造した。
LCMS Rt = 4.72 min, [M+H]+ 304.2/326.1 方法10minLC_v002
工程２：３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中のエチル３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.９９０mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ(０.４９５ml、０.９９０mmol)を１分間かけて滴下した。ＲＴで３０分間撹拌後、反応混合物を水(３０ml)に注加し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨを４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合併した有機抽出物を塩水(３０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４(５ｇ)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色結晶固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 - 9.2 (2H, broad hump), 7.8 - 8.3 (2H, broad hump), 4.4 (2H, q), 1.32 (3H, t)
中間体２
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
中間体２Ａ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体１)(３０mg、０.１３mmol)の酢酸(５ml)溶液に、炭酸ナトリウム(１５mg、０.１４mmol)を添加した。この混合物に、臭素(７μL、０.１３mmol)の酢酸(５ml)溶液の半量を添加し、炭酸ナトリウム(１５mg、０.１４mmol)を添加した。臭素の酢酸溶液の残りを添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下で濾過して、表題化合物を得た。
中間体２：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(１０ｇ、３１.８mmol)のエタノール(２０ml)溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ(２０ml、３１.８mmol)を添加した。
得られた溶液をＲＴで５分間撹拌し、水(５０ml)に注加した。１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨを６に調節した。得られた懸濁液を減圧下で濾過し、水(２０ml)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
MS m/z 287[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (2H, s)
中間体３
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
中間体３Ａ：２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(３１.００ｇ、１４９mmol)をアセトニトリル(２５０ml)に溶解して、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リン(Ｖ)(８５ｇ、２９８mmol)を添加し、混合物を４時間加熱還流し、ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム(１１０ｇ)含有水(６００ml)に注加することにより反応を停止させた。暗褐色混合物をＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、有機相を水(２００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1H-NMR:[400MHz, CDCl3, δH 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH)
中間体３Ｂ：３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(１０.００ｇ、３６.８７mmol)を、撹拌しながらトルエン(２５０ml)に溶解し、淡黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド(１１.９０ｇ、３６.９mmol)、シアン化銅(Ｉ)(９.９２ｇ、１１１mmol)を添加し、混合物を９時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水(７５０ml)およびＥｔＯＡｃ(７５０ml)に分配した。有機フラクションを併せ、水(２×２５０ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1H, m, ArH)
中間体３Ｃ：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル(６.５ｇ、２９.９mmol)をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶解して、淡黄色溶液を得た。１０％パラジウム／活性化炭素(３.１９ｇ、２.９９mmol)を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を濃ＨＣｌ(４５ml)に溶解し、２４時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。固体をＭｅＯＨ(２００ml)に溶解し、硫酸(８ml)を添加した。得られた溶液を８４時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３(水性)(６００ml)の添加により中和した。生成物をＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、合併した有機相を水(２００ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー(溶離剤勾配：イソヘキサン(５００ml)、１０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１０００ml)、２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１５００ml))で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。1 H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M+H]+
中間体３Ｄ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(９.４９ｇ、４３.１６mmol)を水(３００ml)に溶解した。硫酸(４.６０ml、８６mmol)を添加し、３０分間かけて、臭素(２.２２２ml、４３.１mmol)の酢酸(２９.６ml、５１７mmol)溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらに１００mlの水を添加し、さらに０.２５当量の臭素／ＡｃＯＨ混合物(７.４ml ＡｃＯＨ中５５０μL臭素)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに９０分間撹拌した。反応混合物を水(５００ml)で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３(〜８５ｇ)の添加により中和した。懸濁液をＤＣＭ(３×３００ml)で抽出し、合併した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２５０ml)、水(２５０ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の物質を沸騰ＭｅＯＨ(〜３００ml)から最結晶して、表題生成物を淡橙色固体として得た。m/z 301.0(95) [M+H]+ 1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArCO2CH3)
中間体３：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.４０ｇ、４.６８mmol)をＭｅＯＨ(１５ml)に懸濁し、水酸化ナトリウム(２.０Ｍ 水溶液)(１４.０４ml、２８.１mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(１００ml)に溶解し、５.０Ｍ ＨＣｌ(水性)の添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル(２×７５ml)で抽出し、合併した有機抽出物を水(５０ml)、塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH13.24 (1H, br s, CO2H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M+H]+
中間体４
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸
中間体４Ａ：２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸(７５ｇ、３６６mmol)のＭｅＯＨ(７５０ml)溶液を、温度を２０℃に維持しながら、硫酸(４８.７ml)を〜１５分間滴下することにより処理した(発熱温度３４℃)。得られた混合物を６５℃で２４時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を撹拌下に水(７５０ml)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、固体を水(５００ml)中でスラリー化した。飽和重炭酸ナトリウム(１Ｌ)を添加して、ｐＨを９にし、混合物をジエチルエーテル(３×３３０ml)で抽出した。合併した有機抽出物を塩水(７００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。MS m/z 220[M+H]+
中間体４Ｂ：２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(４８ｇ、２１９mmol)をＭｅＯＨ(７５０ml)に溶解した。硫酸銀(６８.３ｇ、２１９mmol)およびヨウ素(５５.６ｇ、２１９mmol)を添加し、ＭｅＯＨ(５０ml)で濯いだ。反応混合物を１時間、ＲＴで静置した。反応混合物を減圧下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１００ml)および水(１０ml)に取り込み、混合物を８０℃に加熱した。粗製の溶液を熱時濾過して残存無機物を除去し、熱い濾液を、激しく撹拌しながら水(７５０ml)にゆっくり注加した。混合物を１０分間粒子で静置し、濾過して、表題化合物を橙色固体として得た。MS m/z 345[M+H]+
中間体４：２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸
２−アミノ−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(５.０ｇ、１４.４９mmol)をＭｅＯＨ(１００ml)に溶解して橙色溶液を得た。２Ｍ ＮａＯＨ(水性)(５０.７ml、１０１mmol)を添加し、橙色溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応物からＭｅＯＨを減圧下除去し、残った水溶液を、濃沈殿が形成するまで撹拌中の溶液に濃ＨＣｌ(水性)を添加することにより酸性化した。固体を濾過し、水(２×１０ml)で洗浄し、減圧下、４０℃で４８時間乾燥して、表題化合物を黄色／褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (2H, s)
中間体５
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体３Ｄ)(１００mg、０.３３４mmol)を５Ｍ ＨＣｌ(２.５ml)に溶解し、１５０℃、５.５バールで、マイクロ波中、１時間加熱した。反応混合物を水／ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。MS m/z 241[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (1H, br hump), 7.79 (1H, s), 7.19 (2H, br s)
中間体６
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体１)(０.５ｇ、２.１２６mmol)の乾燥エタノール(５ml)溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ(５.３２ml、１０.６３mmol)を添加した。黄色溶液をＲＴで撹拌した。５分間後、反応混合物を水(１５ml)に注加し、１Ｍ ＨＣｌ添加によりｐＨを６に調節した。形成した黄色沈殿を減圧下に濾過し、乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (1H, s), 8.3 (1H, s), 7.86 (2H, br s)
中間体７
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
中間体７Ａ：３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(中間体２)(２００mg、０.６３７mmol、１当量)の４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２ml)を、マイクロ波照射を使用して、１１０℃で３０分間、１００℃で１.５時間加熱した。反応混合物を水(３０ml)に注加し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機相を合併し、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製の物質をＭｅＯＨ(３ml)に溶解し、水(１５ml)で摩砕して、表題化合物を淡黄色固体として得たを得た。MS m/z 270[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (2H, broad hump), 4.4 (2H, q), 1.34 (3H, t)
中間体７：３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体７Ａ)(１６５mg、０.６１２mmol)の乾燥エタノール(１０ml)溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ(０.３０６ml、０.６１２mmol)を添加した。ＲＴで１０分間撹拌後、反応混合物を水(３０ml)に注加し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨを６にした。生成物をＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。有機層を合併し、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の物質を０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ／水系を使用する分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物を得た。MS m/z 244[M+H]+
中間体８
３−(ピペリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＮａＨ(０.２３４ｇ、５.８４mmol)の乾燥トルエン(５ml)を８０℃に加熱した。アセトニトリル(０.２２９ml、４.３８mmol)、エチル１−ピペリジンアセテート(０.５ｇ、２.９２mmol)およびトルエン(３ml)の混合物を熱反応混合物に滴下した。混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、水(６ml)の添加により反応停止させた。ヒドラジン水和物(０.１４２ml、２.９２mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で３時間再加熱した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ(水性)でｐＨ２に酸性化し、SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いて７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを減圧下で濃縮して、油状物を得た。４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１５ml)を黄色油状物に添加し、得られた懸濁液を濾過し、イソヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た。
MS m/z 181.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (1H, br), 6.28 (1H, br), 4.24 (2H, s), 3.30 (2H, br d), 2.83 (2H, br), 1.78 (4H, m), 1.68 (2H, br d), 1.37 (2H, br)
次は本発明のさらなる態様である。
態様１：ＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置に使用するための、式(Ｉ)
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４であり；
ＢはＮまたはＣＲ５であり；
ＤはＮまたはＣＲ６であり；
ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただしＤおよびＥの両者がＮではなく；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
の基であるか；または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル；−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール；および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１８’(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ１８’およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該へテロ環式基はさらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基はそれら自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様２：ＡがＮである、態様１に記載の化合物。
態様３：Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１または態様２に記載の化合物。
態様４：Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、先の態様のいずれかに記載の化合物。
態様５：Ｒ２がＣＦ３である、態様４に記載の化合物。
態様６：Ｒ３がＨまたはメチルである、先の態様のいずれかに記載の化合物。
態様７：ＲａがＨである、先の態様のいずれかに記載の化合物。
態様８：ＥがＣＲ７である、先の態様のいずれかに記載の化合物。
態様９：ＡがＮであり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５または６員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２がＣＦ３であり；
ＲａがＨであり；
Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
ＥがＣＲ７である、
態様１に記載の化合物。
態様１０：次の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物。
態様１１：次の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物：
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸；
３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−アミノ−６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
態様１２：式(Ｉ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは態様１〜１１のいずれかに定義したとおりであるが、ただし、ＡまたはＢまたは両者がＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
態様１３：治療有効量の態様１２に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
態様１４：治療有効量の態様１〜１２のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。
態様１５：該併用剤が浸透物質、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、態様１４に記載の組み合わせ剤。
態様１６：医薬として使用するための、態様１２に記載の化合物。
態様１７：炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和に使用するための、態様１〜１２のいずれかに記載の化合物。
態様１８：嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥およびから選択される障害または疾患または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)の処置に使用するための、態様１〜１２のいずれかに記載の化合物。
態様１９：ＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置用医薬の製造における、態様１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
態様２０：炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和に使用するための医薬の製造における、態様１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
態様２１：嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥およびから選択される障害または疾患または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)の処置に使用するための医薬製造における、態様１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
態様２２：対象に態様１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置方法。
態様２３：対象に態様１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲ活性の調節方法。
態様２４：障害または疾患が嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥およびまたは便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される、態様２２〜２３のいずれかに記載の方法。
態様２５：活性成分として態様１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、ＣＦＴＲが介在する障害または疾患の処置用医薬組成物。
態様２６：障害または疾患が嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥およびまたは便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される、態様２６に記載の医薬組成物。

Claims (17)

  1. ＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置に使用するための、式(Ｉ)
    〔式中、
    ＡはＮまたはＣＲ４であり；
    ＢはＮまたはＣＲ５であり；
    ＤはＮまたはＣＲ６であり；
    ＥはＮまたはＣＲ７であるが、ただしＤおよびＥの両者がＮではなく；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール(場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい)、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ６およびＲ７は各々独立して式
    −(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８
    の基であるか；または
    Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員炭素環式環系またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    Ｘは不存在、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
    ｎおよびｍは各々独立して０、１、２および３から選択され；
    Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)から選択され、ここで、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基の各々は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
    Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基を形成でき；
    Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)、ＮＲ１８’(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８’Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され；
    Ｒ１８’およびＲ２０は各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)から選択され、ここで、該アルキル基は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
    Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員ヘテロ環式基を形成し、ここで、該へテロ環式基はさらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環式基は場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環式基、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基はそれら自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ２がＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. ＥがＣＲ７である、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。
  8. ＡがＮであり、
    Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５または６員ヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環式基がＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリール基およびヘテロ環式基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
    Ｒ２がＣＦ３であり；
    ＲａがＨであり；
    Ｒ３がＨまたはＭｅであり；
    ＥがＣＲ７である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 次の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物：
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ５−[(３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸；
    ３−アミノ−６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)アミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(５−ピペリジン−１−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−４,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５(２Ｈ)−カルボキシレート；
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピラジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(４−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
    ２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩；
    ３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
    メチル５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
    ３−アミノ−Ｎ−(３−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
    ３−アミノ−６−(４−クロロ−２−メチル−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ５−アミノ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ５−アミノ−６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−[２,３’]ビピリジニル−６−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−６−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    ３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸(４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 式(Ｉ)
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは請求項１〜９のいずれかに定義したとおりであるが、ただし、ＡまたはＢまたは両者がＮである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 治療有効量の請求項１０に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。
  13. 該併用剤が浸透物質、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ薬物から選択され、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、請求項１２に記載の組み合わせ剤。
  14. 医薬として使用するための、請求項１０に記載の化合物。
  15. 炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)に使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  16. 炎症性または閉塞性気道疾患から選択される障害または疾患の処置または粘膜の水和に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  17. 対象に請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲが介在する疾患または障害の処置方法。
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