CZ20023537A3

CZ20023537A3 - Betamimetika, způsob jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20023537A3
Application number: CZ20023537A
Authority: CZ
Inventors: Karlheinz Bozung; Hermann Willi Schollenberger; Kurt Schromm; Alexander Walland
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-14
Publication date: 2003-02-12
Also published as: HRP20020845A2; NO20025133D0; PL362868A1; US20050137242A1; KR20020093083A; IL152140A0; SK15382002A3; US20020022625A1; NZ522677A; BR0110331A; WO2001083462A1; EA200201056A1; CN1426401A; NO20025133L; CA2405745A1; AR035637A1; MXPA02010179A; EP1305300A1; AU5629301A; JP2003533448A

Description

Betamimetika, způsob jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových betamimetik obecného vzorce i,

Me Me kde zbytky R¹ a R² mohou mít významy uvedené v nárocích a v popisu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutický prostředek.

Dosavadní stav techniky

Betamimetika (β-andrenergní látky) jsou zmámé ze stavu techniky. Mohou se účinně uplatnit v mnoha terapeutických oblastech použití.

Pro lékovou terapii onemocnění se často požaduje, aby se zhotovil farmaceutický prostředek s delší dobou účinku. Tím lze zpravidla zajistit, že je pro dosažení terapeutického efektu po delší dobu v organizmu k dispozici požadovaná koncentrace účinné látky, aniž by se muselo často provádět opakované podávání farmaceutického prostředku. Aplikace účinné látky v delších časových odstupech přispívá ve vysoké míře k tomu, že se pacient cítí dobře.

• ·

-2© · • · · • ·

Proto je úkolem předkládaného vynálezu zhotovit betamimetika, která se vyznačují delší dobou účinku, a která se tak mohou použít pro výrobu farmaceutického prostředku s delší dobou účinku.

Podstata vynálezu

S překvapením bylo zjištěno, že výše uvedený úkol řeší sloučeniny obecného vzorce χ.

Podle toho se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce X,

OH

R kde

R znamená skupinu

HN

HO přičemž

R³ znamená skupinu benzyl, která může být případně substituovaná skupinou methoxy;

R⁴ zanemná skupinu vodík nebo

R³ a R⁴ společně znamenají můstek -CO-CH₂-O-, přičemž karbonylová skupina tohoto můstku je vázaná na atom dusíku,

R² znamená zbytek zvolený z

R‘ a

přičemž

R⁵ znamená skupinu dimethylamino, methoxy nebo butoxy;

X znamená atom dusíku nebo uhlíku,

R⁶ pokud X je atom dusíku, znamená skupinu methoxyfenyl, nebo pokud X je atom uhlíku, znamená anelertní fenylový kruh, který je rovněž vázaný na skupinu X.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde

R¹ znamená zbytek zvolený z

MeO

O.

HN.

HO

-4fcfc • fc · · • · · • fcfc · fc fcfc ·· ····

R² znamená zbytek zvolený z

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, kde

R¹ znamená zbytek zvolený z

HO

Podle vynálezu mají zvláštní význam sloučeniny podle vzorce 1 kde

R¹ znamená skupinu

přičemž

R² znamená zbytek zvolený z

a

-6• · · • * fc « fc · • fcfc· • fc fcfc fcfc·· přičemž

R⁵ znamená skupinu dimethylamino, methoxy nebop butoxy;

X znamená atom dusíku nebo uhlíku,

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, kde

R¹ znamená

OMe

-7 • · · · · · « · · φ · φ φ • · φ · φ · φ φ φ φ φ · φ · · • φ · · · φ··φ φ φ φ φ φ φ • · · φφ φφφφ

Podle vynálezu mají stejný význam sloučeniny vzorce 1 kde

R¹ znamená skupinu

přičemž

R⁴ znamená skupinu vodík;

R² znamená skupinu

přičemž

X znamená atom dusíku nebo uhlíku,

-8Podle vynálezu mají stěžejní význam následující sloučeniny vzorce U

1- [3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl2- butylamino]-ethanol;

1- [2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)2- methyl-2-propylamino]-ethanol;

1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyfenyl)-2methyl-2-propylamino]-ethanol.

Ve sloučeninách vzorce 1 podle vynálezu může R¹ znamenat skupinu

R³ R‘

HN

HO a výhodně skupiny

MeO

HO

9999 9 ·· ·· ·» • · · · « • · · # *

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 · W ···>·

Podle vynálezu jsou zvláště výhodné sloučeniny vzorce 1_, kde ve výše uvedených zbytcích R¹ je hydroxylová skupina vzhledem k aminosubstituentům v poloze orto nebo meta. Zvláště výhodně je hydroxylová skupina vzhledem k aminovému zbytku v poloze orto.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce 1_ případně ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných baží nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami, jako například adiční soli s halogenovodíkovými kyselinami, například s chloro- nebo bromovodíkovou kyselinou, nebo s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, oxalovou, fumarovou, diglykolovou nebo methansulfonovou.

Z výše uvedených adičních solí s kyselinami jsou podle vználezu zvláště výhodné soli kyseliny chlorovodíkové, methansulfonové a octové.

Výroba sloučenin podle vynálezu může probíhat analogicky ke způsobům, které jsou již známé ze stavu techniky (schéma 1), jak je uvedeno dále.

R¹

Me Me

OH

H ⁿX^r²Me Me

- 10• w * • · « • · « • 9 · · · • » ··«» a ©· *© © «

4 4 · 4 4 • * · ♦ 9 4

9 · 4 4 9 4

4 9 9 9 4

49» 4» »· 9449

Schéma 1

Vychází se z vhodně substituovaných aldehydů 2, které mohou také případně existovat ve formě svého hydrátu, přičemž se provede reakce s aminy 3 za vzniku Schiffovych baží vzorce 4. Způsoby vytvoření Schiffovych baží jsou známé ze stavu techniky. Tyto Schiffovy baze se následně redukují na sloučeniny vzorce χ podle vynálezu. Tato redukce se může například provést pomocí solí hydridů kovů typu borohydridu sodného analogicky ke známým standardním způsobům. Případně se mohou použít ochranné skupiny (např. benzylová ochranná skupina). Způsob jejich zavedení a odštěpení je odborníkovi v oboru známo.

Následně popsané příklady syntéz slouží k dalšímu objasnění předkládaného vynálezu. Jsou to pouze příklady postupů pro další objasnění vynálezu, aniž by se tím omezoval předmět vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1- í2H-5-hvdroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl|-2-r3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)2- methyl-2-propylamino1-ethanol

HO'

- 11 0· 0 W 00 #-0 ** • β · ·♦ · 0 0*0

0 0 · 0 · 0 0 t « 000« 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000 0

0000 » 000 00 «0 0000

Vznik Schiffovy baze (sloučenina vzorce 4)

K roztoku o složení 250 ml ethanolu a 9,6 g (0,05 mol) 3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-2-methyl-2-propylaminu zahřátém na teplotu 70°C se přidá 19,1 g (0,058 mol) [2H-5-benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-glyoxalhydrátu a směs se míchá 15 minut. Po ochlazení se vzniklé krystaly odsají a suší.

Výtěžek: 24 g = 99% teoretického výtěžku;

Teplota vzplanutí: 201 - 204 °C.

Redukce Schiffovy baze na 1-í2H-5-benzyloxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-vl1-2í3-(4-N,N-dimethvlamino-fenvl)-2-methvl-2-propylamino1-ethanol g Schiffovy baze (0,0495 mol) se supenduje ve směsi 120 ml ethanolu/120 ml dioxanu a během 30. minut se při teplotě 10-20 °C smíchá s 2 g NaBHU a míchá jednu hodinu. Po přídavku 10 ml acetonu se směs míchá ještě 30 minut, potom se zředí 300 ml ethylacetátu, ethylacetátová fáze se dvakrát promyje -200 ml vody, suší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Ze zbytku se směsí alkohol/aceton a okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou izoluje a odsaje dihydrochlorid.

Výtěžek: 17,5 g = 62,6% teoretického výtěžku

Teplota vzplanutí: 180 - 185 °C

Odštěpení ochranné skupiny za vzniku titulní sloučeniny

3,5 g výše uvedené získané benzylové sloučeniny (0,0066 mol) se při pokojové teplotě a za normálního tlaku hydrogenuje v 75 ml methanolu za přídavku 0,5 g Pd/C. Katalyzátor se odsaje, filtrát se zkoncentruje, odsaje a vzniklé krystaly se oddělí.

Výtěžek: 2,4 g = 82,8% teoretického výtěžku

Teplota vzplanutí: 216 - 218°C (hydrochlorid)

Příklad 2

1-í2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl1-2-f3-(4-n-butyloxyfenvl)-2methyl-2-propylaminol-ethanol

Výroba titulní sloučeniny probíhá analogickým způsobem uvedeným v příkladu 1. Teplota vzplanutí je 189-190 °C (methansulfonát).

Příklad 3

1- í3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-f4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl2- butylaminol-ethanol

Výroba titulní sloučeniny probíhá analogickým způsobem uvedeným v příkladu 1. Teplota vzplanutí je 154 - 155 °C (acetát).

-13 * φ φφφ • ΦΦΦ φ • · φφφφ

Příklad 4

1- [2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-vn-2-|3-(4-methoxyfenvl)-2-methyl2- propylaminol-ethanol

Výroba titulní sloučeniny probíhá analogickým způsobem uvedeným v příkladu 1. Teplota vzplanutí je 202 - 205 °C (hydrochlorid).

Příklad 5

-[2H-5-Hydroxv-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-vl1-2-(4-f3-(4-methoxvfenyl)-1,2,4triazol-3-yn-2-methvl-2-butylamino}-ethanol

Výroba titulní sloučeniny probíhá analogickým způsobem uvedený v příkladu 1. Teplota vzplanutí je 175 - 179 °C (hydrochlorid).

Jak bylo zjištěno, sloučeniny vzorce 1 se vyznačují mnohačetnými možnostmi použití v terapeutické oblasti. Výhodné jsou možnosti použití, kde se mohou s • ·

- 14• · • · · · · * · · · · · • · · · · • · ·· ···· výhodou použít sloučeniny vzorce T podle vynálezu na základě jejich farmaceutického účinku jako betamimetikum. Je to například léčba plicního astma (ochabnutí plicních svalů), léčba zánětlivých složek COPD, potlačení předčasných bolestí při porodu (tokolýza), opětný vznik sinusthythmu v srdci při atrio-vetrikulárním bloku a odstranění bradykálních poruch srdečního rytmu (antirytmikum), léčba šoku krevního oběhu (rozšíření cév a zvýšení srdečního výdeje) a léčba svědění a zánětů kůže.

Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou najít uplatnění samotné nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami vzorce 1. podle vynálezu. Případně se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 také použít v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými látkami. Jedná se přitom zvláště o anticholinergika, případně jiná betamimetika, antialergika, antagonisty PAF, antagonisty leukotrienů a steroidy a kombinace těchto účinných látek.

Jako příklady pro anticholinergika lze uvést ipratropiumbromid, oxitropiumbromid a zvláště tiotropiumbromid.

Kombinace farmaceutických prostředků, které vedle sloučenin podle vynálezu vzorce 1_ obsahují jako další účinnou látku tiotropiumbromid, jsou podle vynálezu zvláště výhodné. Tato kombinace má zvláštní význam při léčbě astma nebo COPD, zvláště COPD.

Vhodné forma použití pro aplikaci sloučenin vzorce 1 jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky atd. Podíl farmaceuticky účinné sloučeniny nebo sloučenin by měl být v rozsahu 0,05 až 90 %hmotn., výhodně 0,1 až 50 %hmotn. celkového složení. Odpovídající tablety se mohou například získat smícháním účinné nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, bubřidly, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý, jako je škrob

- 15 • · · nebo želatina, mazadly, jako je stearan hořečnatý nebo mastek, a/nebo prostředky pro dosažení depotního efektu, jako je karboxymethylcelulóza, acetftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se také mohou skládat z více vrstev.

Odpovídajícím způsobem se mohou vyrobit dražé potažením jader, které se vyrobí analogickým způsobem jako tablety, pomocí prostředků, které se obvykle používají pro potahování dražé, například kolidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. Pro dosažení depotního efektu nebo pro zamezení neslučitelností lze také jádro vyrobit z více vrstev. Stejně se mohou pro dosažení depotního efektu také obaly dražé skládat z více vrstev, přičemž se mohou použít pomocné látky uvedené výše pro tablety.

Šťávy obsahující účinnou látku popřípadě kombinaci účinných látek mohou navíc obsahovat ještě sladidlo, jako je sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr a prostředek pro zlepšení chuti, např. aromatické látky, jako je vanilín nebo pomerančový extrakt. Kromě toho mohou obsahovat suspendační pomocné látky nebo zahušťovadla, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, zesíťovací prostředky, například kondenzační produkty mastných lakoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako je p-hydroxybenzoát.

Roztoky se mohou obvykle vyrobit například přídavkem izotonních látek, konzervačních prostředků, jako jsou p-hydroxybenzoáty, nebo stabilizátorů, jako jsou soli alkalických kovů kyseliny ethylendiamintetraoctové, případně za použití emulgačních prostředků a/nebo disperzních prostředků, přičemž například při použití vody jako ředidla se může případně použít organické rozpouštědlo jako rozpouštědlo, popř. pomocné rozpouštědlo, a naplnit do injekčních lahviček nebo ampulí nebo infuzních lahviček.

• ·

-16Kapsle, které obsahují jednu nebo více účinných látek nebo kombinací účinných látek, se mohou například vyrobit tak, že se účinné látky smíchají s inertními nosiči, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a naplní do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se mohou například vyrobit smícháním s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol popřípadě jejich deriváty.

Jako pomocné látky se uvádějí například voda, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla, jako jsou parafiny (např. ropné frakce), oleje rostlinného původu (např. arašídový nebo sezamový olej), jednosytné nebo vícesytné alkoholy (např. ethanol nebo glycerol), nosiče, jako např. horninové drtě (např. kaolíny, oxid hlinitý, mastek, křída), syntetické horninové drtě (např. vysoce disperzní kyseliny křemičité a silikáty), cukr (např. surový, mléčný a hroznový cukr), emulgační prostředky (např. lignin, sulfitové louhy, methylcelulóza, škroby a polyvinylpyrrolidon) a kluzný prostředek (např. stearan hořečnatý, mastek, kyselina stearová a lautylsulfát sodný).

Aplikace probíhá obvyklým způsobem při léčbě astma nebo COPD výhodně inhaltivně.

V případě orálního použití se mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosičů také obsahovat přísady, jako například citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý společně s dalšími látkami, jako jsou škroby, výhodně bramborové škroby, želatina a podobně. Dále se mohou pro tabletování použít kluzné prostředky, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek.

V případě vodných suspenzí se mohou účinné látky kromě výše uvedených pomocných látek smíchat s různými látkami pro zlepšení chuti a barvivý.

• ·

- 17Dávkování sloučenin podle vynálezu silně závisí na povaze způsobu aplikace a

na léčeném onemocnění. Při inhalativní aplikaci se sloučeniny vzorce 1 vyznačují vysokou účinností již při dávkách v oblasti pg. Také nad oblastí pg lze sloučeniny vzorce 1 účinně použít. Dávkování může být například také v oblasti gramů.
Následující příklady složení ilustruj'	í předkládaný vynález, aniž by se tím omezil
jeho rozsah:
Farmaceutické příklady složení
Al Tabletv	na tabletu
Účinná látka	100 mg
Mléčný cukr	140 mg
Kukuřičný škrob	240 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Stearan hořečnatý	5 mg

500 mg

Jemně rozemletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se spolu vzájemně smíchají. Směs se prošije, načež se navlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, hněte, granuluje za vlhka a suší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se prošijí a společně smíchají. Směs se lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.

B) Tablety na tabletu

Účinná látka Mléčný cukr mg 55 mg

Kukuřičný škrob	190 mg
Mikrokrystalická celulóza	35 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu	23 mg
Stearan hořečnatý	2 mq

400 mg

Jemně mletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se společně smíchají, směs se prošije a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se suší a prošije. K tomu se přidá sodná sůl karboxymethylškrobu a stearan hořečnatý, směs se smíchá a lisuje na tablety vhodné velikosti.

C) Roztok v ampulích

Účinná látka 50 mg

Chlorid sodný 50 mg

Voda pro injekční účely 5 ml

Účinná látka se při vlastní hodnotě pH nebo případně při hodnotě pH 5,5 až 6,5 rozpustí ve vodě a smíchá s chloridem sodným jako izotonní látkou. Získaný roztok se nepyrogenně zfiltruje a filtrát se za aseptických podmínek naplní do ampulí, které se následně sterilizují a zataví. Ampule obsahuji 5 mg, 25 mg a 50 mg účinné látky.

D) Dávkovači aerosol Účinná látka

0,005

-19Sorbitantrioleát 0,1

Monofluortrichlormethan a difluoredichlormethan 2:3 ad 100

Suspenze se naplní do obvyklého zásobníku aerosolu s dávkovacím ventilem. Při použití se poskyuje výhodně 50 μΙ suspenze. Účinnou látku lze podle potřeby dávkovat ve vyšším množství (např. 0,02 % hmotn.).
E) Roztoky (v mq/100 ml)
Účinná látka	333,3 mg
Tiotropiumbromid	333,3 mg
Benzalkoniumchlorid	10,0 mg
EDTA	50,0 mg
HCI(1n)	ad pH 3,4

Tento roztok lze vyrobit obvyklým způsobem.

F)

Inhalační prášek

Účinná látka Tiotropiumbromid Laktóza monohydrát μ9 6 pg ad 25 mg

Výroba inhalačního prášku probíhá obvyklým způsobem smícháním jednotlivých složek.

Zastupuje:

·· · • · · • · · • 9999 · • ·

999 9 ·

Uo<2. ~ * * · · 9 ··· ·♦ ·· 9999

Claims

Patentové nároky

1. Sloučenina obecného vzorce (1)

Me Me kde

R¹ znamená skupinu

R i

HN

HO přičemž

R³ znamená skupinu benzyl, která může být případně substituovaná skupinou methoxy;

R⁴ znamená skupinu vodík nebo

R³ a R⁴ společně znamená můstek -CO-CH2-O-, přičemž karbonylová skupina tohoto můstku je vázaná na atom dusíku, *· · • · · • · · • · · · · • ·

R² znamená zbytek zvolený z přičemž

R⁵ znamená skupinu dimethylamino, methoxy nebo butoxy;

X znamená atom dusíku nebo uhlíku,

R⁶ pokud X je atom dusíku, znamená skupinu methoxyfenyl nebo pokud X je atom uhlíku, znamená anelertní fenylový kruh, který je rovněž vázaný na skupinu X.
2. Sloučenina obecného vzorce (1) podle nároku 1, kde

R¹ znamená zbytek zvolený z

HO

HO

-22* · ♦ · · • · · • · · • ···· • · ···· · « · • 9

9 9

9 9

999 9

R² znamená zbytek zvolený z
3. Sloučenina obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 kde

R¹ znamená zbytek zvolený z

HO

HO

-23 ···· • · • · · ···· · ·· ·· • 9 4 • · · • 9 · • · · ·♦ 9999

R² znamená zbytek zvolený z
4. Sloučenina vzorce (1) podle nároku 1, kde

R¹ znamená skupinu přičemž

R³ a R⁴ společně znamenají můstek -CO-CH2-O, přičemž karbonylová skupina tohoto můstku je vázaná na atom dusíku,

R² znamená zbytek zvolený z

-24·· « • ♦ · • · ···· ·♦ • ·.

* · • · • · ···· přičemž

R⁵ znamená skupinu dimethylamino, methoxy nebo butoxy;

X znamená atom dusíku nebo uhlíku,

R⁶ pokud X je atom dusíku, znamená skupinu methoxyfenyl nebo pokud X je atom uhlíku, znamená anelertní fenylový kruh, který je rovněž vázaný na skupinu X.
5. Sloučenina obecného vzorce (1) podle nároku 1 nebo 4, kde

R¹ znamená

R² zanemná zbytek zvolený z

OMe

-25 ·· · • · · • 9 9 * ···· 9 • · • ••9 9 • 9 • 9

9 9 • 9 9

9 9 •9 99
6. Sloučenina vzorce (1) podle nároku 1, kde

R¹ znamená skupinu přičemž

R³ znamená skupinu benzyl, která může být případně substituovaná skupinou methoxy;

R⁴ znamená skupinu vodík;

R² zatměná skupinu přičemž

X zanemná atom dusíku nebo uhlíku,

R⁶ pokud X je atom dusíku, znamená skupinu methoxyfenyl nebo pokud X je atom uhlíku, znamená anelertní fenylový kruh, který je rovněž vázaný na skupinu X.

-267. Sloučenina obecného vzorce (1) podle nároků 1 až 6, přičemž hydroxyskupina ve zbytku R¹ je vzhledem k aminoskupině v poloze orto nebo meta.
8. 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2methyl-2-butylamino]-ethanol
9. 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol
10. 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyfenyl)-2 methyl-2-propylamino]-ethanol
11. Sloučenina vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 10 ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných baží nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 11 jako farmaceutická prostředek.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, při kterých mohou mít betamimetika terapeutické použití.

-27M * • 9 9 • · « * »·· · ·

9 9

99 9 9 >

·« ·· ♦ · · • * · · 9 9 ·*· ·· 99 9999
14. Použití sloučeniny obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu plicního astma (ochabnutí plicních svalů), zánětlivých složek COPD, předčasně vzniklých bolestí při porodu (tokolýza), atrio-ventrikulárního bloku a bradykálních poruch srdečního rytmu (antiarytmikum), šoku krevního oběhu (rozšíření cév a zvýšení srdečního výdeje), svědění a zánětů kůže.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 11 případně v kombinaci s obvyklými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že vedle jedné nebo více ze sloučenin vzorce (1) dále obsahuje alespoň jednu další účinnou látku, která je zvolena ze skupiny obsahující anticholinergika, betamimetika, antialergika, antagonisty PAF, antagonisty leukotrienů a steroidy.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že vedle jedné nebo více ze sloučenin vzorce (1) dále obsahuje tiotropiumbromid jako účinnou látku.

Zastupuje: