EP1789394A1 - Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen

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Publication number
EP1789394A1
EP1789394A1 EP05740683A EP05740683A EP1789394A1 EP 1789394 A1 EP1789394 A1 EP 1789394A1 EP 05740683 A EP05740683 A EP 05740683A EP 05740683 A EP05740683 A EP 05740683A EP 1789394 A1 EP1789394 A1 EP 1789394A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
optionally
hydrogen
cooh
Prior art date
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Ceased
Application number
EP05740683A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Philipp Lustenberger
Marco Santagostino
Andreas Schnapp
Christoph Hoenke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP05740683A priority Critical patent/EP1789394A1/de
Publication of EP1789394A1 publication Critical patent/EP1789394A1/de
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    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula 1
  • radicals n, A, B, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of respiratory diseases.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known from the prior art.
  • drugs For drug therapy of diseases, it is often desirable to provide drugs with a longer duration of action. This can generally ensure that the concentration of the active ingredient in the organism required to achieve the therapeutic effect is given over a longer period of time without having to repeat the drug too often.
  • the application of an active ingredient at longer intervals also contributes greatly to the well-being of the patient. It is particularly desirable to provide a drug that can be used therapeutically by applying it once per day (single dose). Use once a day has the advantage that the patient can get used to taking the medication regularly at certain times of the day relatively quickly.
  • betamimetics which, on the one hand, have a therapeutic benefit in the treatment of respiratory diseases and, moreover, are characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of drugs with longer efficacy. It is a particular object of the present invention to provide betamimetics which, owing to their long effectiveness, can be used to produce a medicament which can be applied once a day for the therapy of respiratory diseases. In addition to the above-mentioned objects, it is also an object of the present invention to provide those betamimetics which are not only extremely potent, but are also characterized by a high degree of selectivity towards the ⁇ 2 -adrenoceptor. Detailed description of the invention
  • R 1 and R 2 are identical or different, hydrogen, -CC 4 alkyl, halogen, OH or -O- -C alkyl;
  • R 3 is hydrogen, -CC 4 -alkyl, OH, halogen, -O-C ⁇ -C 4 -alkyl, -COOH, -COO-C, -C 4 -alkyl, -OC, -C 4 -alkylene-COOH or -OC ! -C 4 alkylene-CO-O -CC-C 4 alkyl;
  • R 4 and R 5 are the same or different, hydrogen, -CC 4 alkyl, OH, halogen, -OdC 4 alkyl, -COOH or -COO-C ⁇ alkyl;
  • R ° is hydrogen or -CC 4 alkyl
  • R 7 and R 8 are the same or different, hydrogen or -CC 4 alkyl
  • R 9 and R 10 are the same or different, -CC 4 alkyl, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • n 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy or ethoxy;
  • R 3 hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, OH, methoxy, ethoxy, -COOH, -COOMethy
  • n is 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy or ethoxy;
  • R 7 and R 8 are the same or different, hydrogen, methyl or ethyl, preferably hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or Racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • n is 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy or ethoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy, ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH 2 -COOH, -O-CH 2 -COO-methyl, -
  • n 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy or ethoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy, ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH 2 -COOH, -O-CH 2 -COO-methyl, -O-CH 2 -COO-ethyl, -O-CH 2 -CH 2 -COOH, -O-CH 2 -CH 2 -COO-methyl or -O-CH 2 -CH 2 -COO-ethyl;
  • R 9 and R 10 are identical or different, preferably identical, methyl or ethyl, preferably methyl, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy or ethoxy;
  • R 3 is hydrogen, and in which the radicals n, A and B can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • R 1 and R 2 are the same or different, hydrogen, methyl, fluorine, chlorine or methoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine or methoxy, and in which the radicals n, A and B can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual
  • Enantiomers or racemates optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • R 3 methyl, ethyl, fluorine, chlorine, OH, methoxy, ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH 2 -COOH, -O-CH 2 -COOMethyl, -O-CH 2 -COOEthyl, - O-CH 2 -CH 2 -COOH, -O-CH 2 -CH 2 -COOMethyl or -O-CH 2 -CH 2 -COOEthyl; means and in which the radicals n, R 1 , R 2 , A, B may have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form the solvates and / or hydrates.
  • R 3 denotes methyl, ethyl, OH, methoxy, ethoxy, -O-CH 2 -COOH, -O-CH 2 -COOMethyl or -O-CH 2 -COOEthyl, preferably OH, methoxy or ethoxy, and in which the radicals n, R 1 , R 2 , A, B can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula Ia in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula Ib in which n, R, R and R can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula lc in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula Id in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula le 19 "in which n, R, R and R can have the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula Ig in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula lh in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula li wherein n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, if appropriate in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • Preferred compounds of the formula Ii in which R 4 is hydrogen and R 5 can have one of the meanings mentioned above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and, if appropriate in the form of solvates and / or hydrates.
  • a preferred aspect of the present invention relates to compounds of the formula Ij in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically harmless acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • the hydroxyl function can be linked at 3 positions on the phenyl ring. According to the invention, preference is given to those regioisomers of general formula 1 in which the hydroxyl function is either according to general formula regio-1
  • regio-2 is linked, where the radicals A, B, R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable Acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • Particularly preferred compounds of the present inventions are 17 'X
  • Enantiomers mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of Solvates and / or hydrates.
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of solvates and or hydrates. Accordingly, compounds of the formula Id are of particular importance in which the hydroxyl function corresponds to the general formula re ⁇ io-2d
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of solvates and / or hydrates.
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and, if appropriate in the form of solvates and / or hydrates.
  • compounds of the formula Ig are particularly important in which the hydroxyl function corresponds to the general formula re ⁇ io-2z re ⁇ io-22nd is linked and in which n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of Solvates and / or hydrates.
  • n, R, R and R can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of Solvates and / or hydrates.
  • compounds of the formula Ii in which the hydroxyl function corresponds to the general are of particular importance re ⁇ io-2 ⁇ is linked and in which n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • n, R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given above, optionally in the form of the individual enantiomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, optionally in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and optionally in the form of the solvates and / or hydrates.
  • the radicals R 1 and R 2 if they are not hydrogen, can each be arranged ortho or meta with respect to the linkage to the benzylic “-CH 2 ” group. If none of the radicals R 1 and R 2 is hydrogen, the use according to the invention of those compounds is 1 7 1
  • compounds of general formula 1 which are selected from the group consisting of - 8-hydroxy-5- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-methoxyphenyl) -1,1-dimethylethylamino ] - ethyl ⁇ -IH-quinolin-2-one; - 5- ⁇ 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -1, l-dimethyl-ethylamino] -l-hydroxyethyl ⁇ -8-hydroxy-3,4-dihydro-1H-quinoline-2 -one; - 8-hydroxy-5- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-hydroxyphenyl) -1,1-dimethylethylamino] ethyl ⁇ - 1 H-quinolin-2-one; - 5- ⁇ 2- [2- (4-fluoro-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -8-hydroxy-3,
  • Another aspect of the present invention relates to the above-mentioned new compounds of formula 1 as medicaments.
  • the present invention further relates to the use of the aforementioned compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention preferably relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, which are selected from the group consisting of obstructive lung diseases of different origins, emphysema of different origins, restrictive pulmonary diseases, interstitials
  • Lung diseases cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • obstructive pulmonary diseases which are selected from the group consisting of COPD (chronic obstructive pulmonary disease), bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack and chronic bronchitis, the use of which for the manufacture of a medicament for the treatment bronchial asthma is particularly preferred according to the invention.
  • restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis triggered by noxious agents and restriction due to lung tumors, such as for example Carcinomatous lymphangiosis, bronchoalveolar carcinoma and lymphoma.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, such as, for example, due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Excitation, pneumonitis due to different genesis, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis, such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (fibrosis).
  • infectious pneumonia such as, for example, due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or others Excitation
  • pneumonitis due to different genesis, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis, such as lupus erythematosus, systemic
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchitis, such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of ARDS (adult respiratory distress syndrome). It is also preferred to use compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention particularly preferably relates to the use of the compounds of the formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of the abovementioned diseases, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of the general formula 1 are applied in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of the general formula 1 are administered once a day in therapeutically effective amounts.
  • Another aspect of the present invention relates to the aforementioned new compounds of formula 1 in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • Compounds of the formula 1 in the form of the enantiomerically pure compounds are particularly preferred, the R-enantiomers of the compounds of the formula 1 being of outstanding importance according to the invention.
  • the R enantiomers of the compounds of formula 1 can be represented by the general formula
  • Another aspect of the present invention relates to the compounds of formula 1 mentioned above in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and, if appropriate, in the form of the solvates and / or hydrates.
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydratate, and hydrotoxate, hydrooxarate, hydrooxarate, hydrooxarate, hydrooxarate, hydrooxate, hydrooxarate, hydrooxarate, hydrooxate, p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.
  • the salts of hydrochloric acid, maleic acid and fumaric acid and acetic acid are particularly preferred according to the invention.
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. Abbreviations Me, Et, Prop or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, etc.
  • alkylene groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, n-propylene or n-butylene.
  • alkyloxy groups designates carbon atoms that are linked via an oxygen atom. Examples include: methylox, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO-, EtO-, PropO- or BuO- are also used to denote the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. Unless otherwise described, the definitions propyloxy and butyloxy encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec. Butyloxy and tert-butyloxy, etc.
  • alkoxy may also be used instead of the term alkyloxy.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • the compounds according to the invention can be prepared analogously to procedures already known in the prior art. Suitable manufacturing processes are known, for example, from US 4460581, to which reference is made here in full.
  • Reaction mixture is heated to 50 ° C for 2 hours, then poured onto ice and concentrated with. Acidified hydrochloric acid. A red-brown solid is isolated, which is repeatedly recrystallized in ethanol with the addition of activated carbon. Yield: 67.5 g (50.6%); Melting range: 163-166 ° C.
  • Example 7 7-Hydroxy-5 - (1-hydroxy-2-r2- (4-methoxy-phenyl) -1.1-dimethyl-ethylamino] -ethyl) -3.4-dihydro-1H-quinolin-2-one
  • Example 8 5- ⁇ 2-r2- (4-ethoxyphenyl) -1, l-dimethyl-ethylamino] -l-hydroxyethyl) -7-hydroxy-3,4-dihydro-1 H-quinoline-2 -one
  • Example 13 7- (2- r2- (4-ethoxy-phenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -1-hydroxy-ethyl) -5-hvdroxy-3H-benzooxazol-2-one
  • Example 15 8- (2-r2- (4-fluoro-phenyl) -1,1-dimethylethylamino] -1-hydroxyethyl) -6-hydroxy-2,2-dimethyl-4H-benzo 1,4 ] oxazin-3-one
  • Suitable forms of application for applying the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 up to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as
  • Magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the same can also Drage sleeve to achieve a depot effect consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are commonly used, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • isotonants e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by inerting the active ingredients
  • ingredients such as milk sugar or sorbitol mix and encapsulate in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be mixed, for example, with those provided for them
  • Carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or the like
  • auxiliary substances are water, pharmaceutically acceptable organic ones
  • Solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g. soybean oils), oils of vegetable origin (e.g.
  • Peanut or sesame oil monofunctional or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or
  • Glycerin carriers such as e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays,
  • Talc chalk
  • synthetic rock flours e.g. highly disperse silica and silicates
  • sugar e.g. cane, milk and glucose
  • emulsifiers e.g. lignin
  • Sufite liquor methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone
  • lubricants e.g.
  • the tablets can of course also contain additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and, in addition to the carriers mentioned Contain dicalcium phosphate along with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • inhalable dosage forms inhalation powders containing propellant gas or propellant-free inhalation solutions come into consideration.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides ( e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides e.g. dextrans
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group mentioned above Excipients.
  • micronized active ingredient 1 preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m, is admixed with the excipient mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can be dissolved in the propellant gas or contain in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas may also contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the active compounds 1 according to the invention can also be applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the 1_ containing solutions or suspensions are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Nitric acid, sulfuric acid and or phosphoric acid examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, especially in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or others known in the art
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or pro vitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate from those known from the prior art
  • the preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course strongly dependent on the type of application and the disease to be treated.
  • the compounds of formula 1 When administered by inhalation, the compounds of formula 1 are highly effective even at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of formula 1 can be used expediently. The dosage can then be in the milligram range, for example.
  • Another aspect of the present invention relates to the pharmaceutical formulations mentioned above, characterized by a content of a compound of the formula 1_ as such, particularly preferably the pharmaceutical formulations mentioned above which can be administered by inhalation.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed in higher doses
  • the solution is prepared in a conventional manner by mixing the individual components.
  • the inhalable powder is prepared in the usual way by mixing of the individual components.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin die Reste n, A, B, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

HYDROXY-SUBSTITUIERTE BENZKONDENSIERTE HETEROZYKLEN ALS BETAAGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON ATEMWEGS ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin die Reste n, A, B, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von Atemwegserkrankungen einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
woπn n 1 oder 2, bevorzugt 1;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-;
B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O- -C lkyl;
R3 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-Cι-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C,-C4-Alkyl, -O-C,-C4-Alkylen-COOH oder -O-C!-C4-Alkylen-CO-O-Cι-C4-Alkyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-d-C4-Alkyl, -COOH oder -COO-C^-Alkyl;
R° Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Cι-C4-Alkyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OH, Fluor, Chlor, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bevorzugt Wasserstoff; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ;
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ; A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C=O)- und -S(=O)2-; B eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, bedeutet und worin die Reste n, A und B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy;
R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, bedeutet und worin die Reste n, A und B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen
Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin
R3 Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl, -O-CH2-COOEthyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOMethyl oder -O-CH2-CH2-COOEthyl; bedeutet und worin die Reste n, R1, R2, A, B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin
R3 Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl oder -O-CH2-COOEthyl, bevorzugt OH, Methoxy oder Ethoxy, bedeutet und worin die Reste n, R1, R2, A, B die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Verbindungen der Formel 1, worin A -(C=O)- und B -CH=CH- bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel la
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel la worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Verbindungen der Formel 1, worin A -(C=O)- und B -CH2-CH2- bedeuten sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel lb
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lb worin n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel 1 in denen A -(C=O)- und B -C(Methyl)2-O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel lc
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lc worin n, R1 , R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel 1_ in denen A -(C=O)- und B -CH2-NH- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel ld
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel ld worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel 1 in denen A -(C=O)- und B -CH2-S- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel le
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel le 1 9 " worin n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Verbindungen der Formel 1 in denen A -(C=O)- und B -NH- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel lg
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lg worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Verbindungen der Formel 1 in denen A -(C=O)- und B -O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel lh
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lh worin n, R1 , R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Verbindungen der Formel 1_ in denen A -CR4R5- und B -CH2- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel li
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel li worin n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt sind solcher Verbindungen der Formel li, in denen R4 Wasserstoff bedeutet und R5 eine der vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugte Regioisomere der Verbindungen der Formel 1 in denen A -SO2- und B
-CH2-O- bedeuten, sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel lj worin n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. In den Verbindungen der Formel 1_ kann die Hydroxylfunktion an 3 Positionen des Phenylrings verknüpft sein. Bevorzugt sind erfindungs gemäß diejenigen Regioisomere der allgemeinen Formel 1, in denen die Hydroxylfunktion entweder gemäß der allgemeinen Formel regio-1
resio-X oder gemäß der allgemeinen Formel reεio-2
regio-2 verknüpft ist, wobei die Reste A, B, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindungen sind 1 7 'X
Verbindungen der Formel reεio-2, wobei die Reste A, B, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen
Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel la in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel regio-2a
reεio-2a verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel lb in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2b
resio-2b verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel lc in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2c
reεio-2c verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel ld in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2d
reεio-2d verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel le in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2e
reεio-2e verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel lg in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2z reεio-22. verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel lh in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2h
reεio-2 verknüpft ist und in denen n, R , R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel li in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen reεio-2\ verknüpft ist und in denen n, R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Von besonderer Bedeutung sind dementsprechend Verbindungen der Formel lj in denen die Hydroxylfunktion entsprechend der allgemeinen Formel reεio-2\
reεio-2\ verknüpft ist und in denen n, R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
In den Verbindungen der Formel 1 können die Reste R1 und R2, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH2"-Gruppe angeordnet sein. Wenn keiner der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet, ist die erfindungsgemäße Verwendung derjenigen Verbindungen der 1 7 1
Formel 1 bevorzugt, in denen beide Reste R und R entweder ortho oder beide Reste R und R2 meta konfiguriert sind, wobei der Verwendung derjenigen Verbindungen, in denen beide Reste R Λ . u._ndJ τ R>2 ortho-konfiguriert sind, besondere Bedeutung zukommt. In den Verbindungen der Formel 1 in denen einer der Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff bedeutet, kann dieser ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH2"-Gruppe angeordnet sein. In diesem Fall ist insbesondere die erfindungsgemäße Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen der Rest R1 oder R2 , der nicht Wasserstoff bedeutet, ortho-konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind femer Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- ethyl} -lH-chinolin-2-on; - 5-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-8- hydroxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on; - 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 1 H-chinolin-2-on; - 5- {2-[2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -8-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on; - 7-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} - 1 H-chinolin-2-on; - 5-{2-[2-(3,5 -Difiuor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl} -7- hydroxy-lH-chinolin-2-on; - 7-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3,4-dihydro- lH-chinolin-2-on; - 5 - {2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl} -7-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on; - 4-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3H-benzooxazol-2-on; - 4-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 3H-benzooxazol-2-on; - 5-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on; - 5-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -3H-benzooxazol-2-on; - 7-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-5-hydroxy 3H-benzooxazol-2-on; - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on; - 8- {2-[2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on und - 5-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl} -2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft femer die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle
Lungenerkrankungen, Zystische Fibröse, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αl- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gmppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch bemfliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gmppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregem, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibröse, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibröse (LPF).
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibröse bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress syndrom). Bevorzugt ist femer die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist fe er die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Femer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R- Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel
R-l
worin die Reste n, A, B, R1, R^ und R^ die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S- Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Maleinsäure und der Fumarsäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkylengmppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen.
Als Alkyloxygruppen (oder auch -O- Alkylgruppen oder Alkoxygruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso- Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 4460581 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weitergehenden Veranschaulichung und Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung ohne deren Gegenstand allerdings auf die exemplarisch erläuterten Beispiele zu beschränken.
Synthese der Zwischenstufen
Zwischenstufe 1 : 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-3H-benzooxazol-2-on
a") 1 -f 5-Benzyloxy-2-hvdroxy-3-nitro-phenyl l-ethanon
Zu einer Lösung von 81.5 g (0.34 mol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon (bekannt aus US 4,460581) in 700 mL Essigsäure werden unter Kühlung mit dem Eisbad 18 mL rauchende Salpetersäure so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 20°C steigt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Produkt wird in Isopropanol umkristallisiert, abgesaugt und mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 69.6 g (72%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 288.
b) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenyl)-ethanon
69.5 g (242 mmol) l-(5-Benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in 1.4 L Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Rhodium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 60.0 g (96%), Rf-Wert = 0.45 (Dichlormethan auf Kieselgel).
c) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on
In eine Lösung von 121 g (0.47 mol) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon in 800 mL Pyridin werden bei 20 bis 40°C 52 g (0.53 mol) Phosgen eingeleitet. Die
Reaktionsmischung wird für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird ein rotbrauner Feststoff isoliert, der wiederholt in Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute: 67.5 g (50.6 %); Schmelzbereich: 163-166°C.
d) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl')-3H-benzooxazol-2-on
20 g (71 mmol) 7-Acetyl-5-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 8 g (72 mmol) Selendioxid werden in Gegenwart von Aktivkohle in 100 mL Dioxan und 3.1 mL Wasser über 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird ab filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 mL Ethanol versetzt. Man lässt 15 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Der beim Abkühlen ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 7 g (29%); Schmelzbereich: 140-143°C. Zwischenstufe 2: 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo l,4]oxazin-3-on
a) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hvdroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl-propionamid Zu einer Lösung von 5.15 g (20 mmol) l-(3-Amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)- ethanon in 20 mL Pyridin werden bei 5 bis 20°C 4.64 g (25 mmol) 2-Brom-2-methyl- propionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten gerührt, mit Eiswasser und 100 mL Ethylacetat versetzt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestilheren des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Diethylether/Petrolether- Gemisch auskristallisiert. Ausbeute: 6.8 g (84%); Schmelzbereich: 88-90°C.
b) 8- Acetyl-6-benzyloxy-2.2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6.60 g (16.2 mmol) N-(3-Acetyl-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-2-brom-2-methyl- propionamid und 2.76 g (20 mmol) Kahumcarbonat werden 1 Stunde in 70 mL Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 30 mL Ethylacetat versetzt. Nach erneuter Filtration und dem Abdestilheren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in wenig Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 1.00 g (19%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 326; Schmelzbereich: 148-150°C.
c) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-benzor 1 ,4]oxazin-3-on Die Darstellung erfolgt in Analogie zu dem für die Zwischenstufe ld beschriebenen Verfahren aus 8-Acetyl-6-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on.
Zwischenstufe 3 : 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy- 1 ,2-dihvdroxy-ethyi)-3H-benzooxazol-2-on
a) 7-Acetyl-4-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on
Zu einer Lösung von 47 g (183 mmol) l-(3-Amino-4-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)- ethanon (bekannt aus US 4,460581) in 135 mL Pyridin werden 41 mL Chlorameisensäurephenylester getropft, wobei die Temperatur auf 75°C ansteigt. Es wird 4 Stunden bei 90-95°C gerührt, auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und in 500 mL 95%igem Acetonitril für 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 50 g (97%); Schmelzbereich: 242-244°C.
b) 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-l,2-dihydroxy-ethyl -3H-benzooxazol-2on
49.5 g (175 mmol) 7-Acetyl-4-benzyloxy-3H-benzooxazol-2-on und 19.6 g (177 mmol) Selendioxid und werden in Gegenwart von Aktivkohle für 8 Stunden in 200 mL Dioxan und 8 mL Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die nichtlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 150 mL Ethanol versetzt. Man lässt 30 Minuten refluxieren und filtriert dann über Aktivkohle. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe fällt aus der abgekühlten Lösung das Produkt aus. Dieses wird abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 30 g (50%); Schmelzbereich: 153-155°C.
Zwischenstufe 4: 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl -2,2-dimethyl-4H- benzo 1 ,41oxazin-3-on
a) 8-Acetyl-5-benzyloxy-2.2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on Zu 25.7 g (0.10 mol) l-(3-Amino-4-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)-ethanon und 41 g (0.30 mol) Kahumcarbonat in 215 mL Acetonitril werden 28 g (0.15 mol) 2-Brom-2-methyl- propionylchlorid getropft. Nach 8 Stunden Rühren unter Rückfluß wird der Feststoff ab filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Ethanol auskristallisiert. Ausbeute: 11.2 g (35%); Schmelzbereich - 124-126°C.
b) 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hvdroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1.41oxazin-3-on 9.6 g (30 mmol) 8-Acetyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on, 3.3 g (30 mmol) Selendioxid und Aktivkohle werden über 7 Stunden in 90 mL Dioxan und 2 mL Wasser unter Rückfluß gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethanol 30 Minuten refluxiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 125 mL Ethylacetat gelöst. Es wird nacheinander mit Kaliumcarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (10.1 g) wird direkt weiter umgesetzt.
Zwischenstufe 5: 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
a) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl -lH-chinolin-2-on
25.2 g (86 mmol) 5-Acetyl-8-benzyloxy-lH-chinolin-2-on (European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19(4), 341) und 50 g (142 mmol) Benzyltrimethylammonium dichloriodat in 500 mL Dichlorethan und 300 mL Methanol werden über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in THF und 1 N Salzsäure über Nacht gerührt. Nach dem Abdestilheren des THFs wird der ausfallende Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23.6 g (84%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 328/30.
b) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-l-hvdroxy-ethylHH-chinolin-2-on
Zu 52 g (159 mmol) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-lH-chinolin-2-on in 650 mL THF werden bei 0°C 238 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in THF getropft. Es wird zwei Stunden bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 200 mL Dichlormethan und 75 mL Wasser versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und die organische Phase des Filtrats abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit dem Feststoff aus der vorangegangenen Filtration vereinigt und wiederholt mit Diethylether und THF verrührt. Ausbeute: 51.6 g (99%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 330/32.
c 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
Eine Lösung von 20 g (61 mmol) 8-Benzyloxy-5-(2-chlor-l-hydroxy-ethyl)-lH-chinolin- 2-on in 160 mL DMF wird bei 0°C zu 35 mL einer 4 molaren Natronlauge getropft und anschließend 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1.5 L Eiswasser versetzt, durch Zugabe von Trockeneis gepuffert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand über Aluminiumoxid chromatographiert (Dichlormethan/Ethylacetat-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen werden bis auf 60 mL eingeengt und dann mit Petrolether versetzt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 9 g (48%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 294.
Zwischenstufe 6: 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
a) Trifluormethansulfonsäure-2-acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenylester 92.7 mL (660 mmol) Triethylamin werden zu 90 g (313 mmol) l-(5-Benzyloxy-2- hydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanon in 940 mL Dichlormethan bei -10°C gegeben. Anschließend wird langsam eine Lösung aus 65 mL (394 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 40 mL Dichlormethan zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei -5°C wird die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 400 mL Ammoniumchlorid-Lösung und 400 mL Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mL Diethylether gelöst und dann durch Zugabe von 800 mL Hexan ausgefällt. Der Feststoff wird abfiltriert, in einem Diethylether/Hexan-Gemisch suspendiert und erneut abgesaugt. Ausbeute: 118 g (90%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 420. b) 3-(2-Acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenvD-acrylsäuremethylester Zu einer Lösung aus 100 g (238 mmol) Trifluormethansulfonsäure-2-acetyl-4-benzyloxy- 6-nitro-phenylester in 360 mL Dioxan werden 5.88 g (6.42 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium, 3.50 g (12.01 mmol) Tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborat, 81.2 mL (371 mmmol) Dicyclohexylmethylamin, 105.8 g (286 mmol) Tetrabutylammoniumiodid und 32.6 mL (362 mmol) Methylarcrylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 80°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 2 L Diethylether und 500 g Kieselgel versetzt. Nach 10 Minuten wird das Kieselgel abgesaugt, wobei wiederholt mit Diethylether nachgewaschen wird. Die vereinigten organischen Phase werden nacheinander mit 1 N Salzsäure, Natriumcarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Ethanol auskristallisiert und der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 32.2 g (38%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 356.
c) 5 - Acetyl-7-benzyloxy-3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on
5.0 g (14.07 mmol) 3-(2-Acetyl-4-benzyloxy-6-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester werden mit 100 mL Ethanol versetzt und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 4 bar hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat mit 15 mL 2 N Salzsäure angesäuert. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (24%0); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 296.
d) 5-Acetyl-7-benzyloxy-lH-chinolin-2-on
13.0 g (44 mmol) 5-Acetyl-7-benzyloxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on werden in 130 mL Dioxan suspendiert und mit 15.0 g (66 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man lässt 30 Minuten Refluxieren, kühlt auf Raumtemperatur ab und rührt weitere 2 Stunden. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und in 600 mL Dichlormethan/Methanol (9:1) gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Methanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 8.3 g (64%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.
e) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-lH-chinolin-2-on
7.0 g (23.9 mmol) 5-Acetyl-7-benzyloxy-lH-chinolin-2-on und 19.0 g (54.6 mmol) Benzyltrimethylammonium dichloriodat werden in 43 mL Essigsäure, 7 mL Wasser und 147 mL Dichlorethan bei 65°C gerührt. Nach 4.5 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von 400 mL Natriumcarbonat-Lösung und 50 mL 5%iger Natriumbisulfit-Lösung beendet. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (77%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 328.
f) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
6.0 g (18.3 mmol) 7-Benzyloxy-5-(2-chlor-acetyl)-lH-chinolin-2-on werden in 150 mL Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0 bis 5°C mit 434 mg 819.9 mmol) Lithiumborhydrid versetzt. Es wird 30 Minuten gerührt, dann werden 43 mL einer 2.5 molare Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und man lässt weitere 4 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur Rühren. Die Mischung wird mit Natriumchlorid-Lösung versetzt, filtriert und wiederholt mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Der abfiltrierte Feststoff und die organischen Phasen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 4.8 g (89%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 294.
Synthese der Endverbindungen
Beispiel 1 : 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1.1 -dimethyl-ethylamino]- ethylj - 1 H-chinolin-2-on
a) 8-Benzyloxy-5- { 1 -hydroxy-2- 2-(4-methoxy-phenyl - 1 , 1 -dimethyl-ethylaminol-ethyl}- lH-chinolin-2-on
587 mg (2 mmol) 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 358 mg (2 mmol) 2-(4- Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in 5 mL n-Butanol 6 Stunden bei 140°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase; Wasser/ Acetonitril-Gradient). Ausbeute: 306 mg (32%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 473.
b) 8-Hydroxy-5- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl l .1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} - lH-chinolin-2-on
306 mg (0.6 mmol) 8-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-lH-chinolin-2-on werden in 10 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 145 mg (59%>); Massenspektroskopie [M+H]+ = 389.
Beispiel 2: 5-(2-r2-(2,4-Difluor-phenyl)-l.l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-8- hvdroxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
a) 8-Benzyloxy-5- (2-r2-(2,4-difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) - lH-chinolin-2-on 587 mg (2 mmol) 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 555 mg (3 mmol) 2-(2,4- Difluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in der für Beispiel la beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 220 mg (23%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 479.
b) 5- {2-r2-(2,4-Difluor-phenyl)- 1.1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) -8-hydroxy- 3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on
Eine Lösung von 220 mg (0.5 mmol) 8-Benzyloxy-5-{2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-l,l- dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-lH-chinolin-2-on in 10 mL Methanol wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Reverse Phase; Wasser/ Acetonitril-Gradient). Ausbeute: 56 mg (31%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 391.
In Analogie zu den vorstehend genannten Synthesebeispielen können femer die nachfolgenden Verbindungen (Beispiele 3 bis 5, 7 und 8) erhalten werden:
Beispiel 3: 8-Hvdroxy-5-{l-hvdroxy-2-r2-(4-hvdroxy-phenyl')- l-dimethyl-ethylaminol- ethyl)-lH-chinolin-2-on
Beispiel 4: 5- (2-r2-(4-Fluor-phenyl - 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) -8- hvdroxy-3.4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Beispiel 5: 7-Hvdroxy-5-{l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)-l -dimethyl-ethylamino1- ethyl ) - 1 H-chinolin-2-on
a) 7-Benzyloxy-5- { 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl - 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] -ethyl ) ■ lH-chinolin-2-on
150 mg (0.51 mmol) 7-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on und 208 mg (1.2 mmol) 2- (4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden mit 1 mL Isopropanol versetzt und insgesamt 1 Stunde bei 135°C mit Mikrowellen bestrahlt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und 0.5 molarer Weinsäure versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die organische Phase wird verworfen und der Feststoff und die wässrige Phase werden mit Dichlormethan/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und mit 8 mL Ethylacetat versetzt. Der nichtlösliche Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (54%).
b 7-Hydroxy-5- ( 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl) - lH-chinolin-2-on 128 mg (0.27 mmol) 7-Benzyloxy-5-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-lH-chinolin-2-on werden in 12 mL Methanol gelöst und unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, es wird mit Methanol eluiert und das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 65 mg (63%); Rf = 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 18:2:1).
Beispiel 6: 5-{2-r2-(3.5-Difluor-phenyl -l,l-dimethyl-ethylamino1-l-hvdroxy-ethyl)-7- hydroxy- 1 H-chinolin-2-on
Beispiel 7 : 7-Hvdroxy-5 - ( 1 -hydroxy-2- r2-(4-methoxy-phenyl)- 1.1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl)-3.4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Beispiel 8: 5-{2-r2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl)-7- hydroxy-3 ,4-dihydro- 1 H-chinolin-2-on
Beispiel 9 : 4-Hydroxy-7- ( 1 -hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl) -3H-benzooxazol-2-on
172 mg (0.5 mmol) 4-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-l,2-dihydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on und 90 mg (0.5 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin in 8 mL Ethanol werden 90 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 19 mg (0.5 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Es wird weitere 2 Stunden gerührt, mit 1 N Salzsäure angesäuert, 10 Minuten gerührt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit 40 mL Ethylacetat versetzt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.P/o Trifluoressigsäure). Der so erhaltene Benzylether wird in 5 mL Ethanol gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10%ig) bei 2.5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat von Lösungsmitteln befreit. Ausbeute: 20 mg (8%, Trifluoracetat), Massenspektroskopie [M+H]+ = 373.
Beispiel 10: 4-Hydroxy-7- { l-hydroxy-2-r2-(4-hvdroxy-phenyl - 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl) -3H-benzooxazol-2-on
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 9 aus 172 mg (0.5 mmol) 4-Benzyloxy-7-(2- ethoxy-l,2-dihydroxy-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on und 83 mg (0.5 mmol) 4-(2-Amino-2- methyl-propyl)-phenol. Ausbeute: 29 mg (12%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 359.
Beispiel 11 : 5-Hydroxy-8- { 1 -hvdroxy-2-r2-(4-hydroxy-phenyl)- 1.1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl) -2,2-dimethyl-4H-benzo[1.4]oxazin-3-on
Beispiel 12 : 5-Hydroxy-7- { 1 -hydroxy-2-r2-(4-methoxy-phenvQ- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino1-ethyl)-3H-benzooxazol-2-on
Erhalten aus 172 mg (0.5 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H- benzooxazol-2-on und 90 mg (0.5 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin analog dem für Beispiel 9 beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 88 mg (36%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 373.
Beispiel 13 : 7- (2- r2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl) -5 - hvdroxy-3H-benzooxazol-2-on
Hergestellt aus 172 mg (0.5 mmol) 5-Benzyloxy-7-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-3H- benzooxazol-2-on und 97 mg (0.5 mmol) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylarnin analog dem für Beispiel 9 beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 41 mg (16%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 387. Beispiel 14: 6-Hvdroxy-8-(l-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- l-dimethyl- ethylamino]-ethyl)-2.2-dimethyl-4H-benzo 1.41oxazin-3-on
385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 179 mg (1 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamin werden in 5 mL Tetrahydrofuran für 30 Minuten bei 50°C gerührt. Es wird auf 0°C abgekühlt und mit 1.5 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt 30 Minuten bei 0°C rühren und gibt dann 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser zu. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser- Gradient mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 144 mg (21%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 415.
Beispiel 15: 8- (2-r2-(4-Fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) -6- hydroxy-2,2-dimethyl-4H-benzo 1 ,4]oxazin-3-on
a) 6-Benzyloxy-8- (2-["2-(4-fluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) -2,2- dimethyl-4H-benzof 1 ,4]oxazin-3-on
385 mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 167 mg (1 mmol) 2-(4-Fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird der resultierende Benzylether an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/Methanol-Gradient). Ausbeute: 290 mg (59%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 493.
b) 8- (2-|"2-(4-Fluor-phenylV 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl) -6-hydroxy-2,2- dimethyl-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
280 mg (0.57 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l- hydroxy-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on werden in 7 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und durch Zugabe von Methanol/Wasser ausgefällt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 90 mg (39%); Massenspektroskopie [M-H]+ = 401.
Beispiel 16: 5-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino1-ethyl)-2.2-dimethyl-4H-benzori,4]oxazin-3-on
a) 5-Benzyloxy-8- { 1 -hydroxy-2- 2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylimino] -ethyl) - 2,2-dimethyl-4H-benzofl.4]oxazin-3-on
10.1 g (26 mmol) 5-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-2,2-dimethyl-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on und 4 g (22 mmol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamin werden in 100 ml Ethanol für 2 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Nach dem Abdestilheren eines Teils des Lösungsmittels fällt beim Abkühlen ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen wird. Ausbeute: 8.7 g (78%); Schmelzbereich = 138-140°C.
b) 5-Benzyloxy-8-π-hvdroxy-2-r2-(4-methoxy-phenyl")- l-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 2,2-dimethyl-4H-benzo|"l,4]oxazin-3-on Zu einer Lösung von 8.6 g (17 mmol) 5-Benzyloxy-8-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phenyl)-l,l-dimethyl-ethylimino]-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on in 80 mL Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.6 g Natriumborhydrid gegeben und man lässt eine Stunde rühren. Die Reaktionsmischung wird mit 20 mL Aceton versetzt, 30 Minuten gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Nach dem Abdestilheren der organischen Lösungsmittel wird zum wässrigen Rückstand Ethylacetat gegeben. Man säuert mit konz. Salzsäure an und verdünnt mit Diethylether. Das als Hydrochlorid ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.4 g (91%, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 215-218°C.
c) 5-Hydroxy-8- ( 1 -hydroxy-2- 2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl) - 2,2-dimethyl-4H-benzo[ 1.4]oxazin-3-on
7.3 g (14 mmol) 5-Benzyloxy-8-{l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-2,2-dimethyl-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on hydrochlorid werden in 125 mL Methanol mit Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Man setzt Aceton zu, filtriert den ausfallenden Feststoff ab und wäscht mit Aceton und Diethylether. Ausbeute: 5.4 g (89%o, Hydrochlorid); Schmelzbereich = 200°C (Zersetzung).
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konserviemngsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten
Trägem, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen
Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische
Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B.
Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder
Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden,
Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin,
Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B.
Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Atemwegeserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formuliemngen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gmppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1_ im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können femer weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Femer kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1_ enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure und oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuemngseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder
Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet.
In diesen Formuliemngen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese
Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt. Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte
Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Pro vitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten. Bevorzugte Formuliemngen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Die Dosiemng der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosiemng kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formuliemngen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1_, als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formuliemngen.
Die nachfolgenden Formuliemngsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
A) Ampullenlösung Wirkstoff der Formel 1 25 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
B) Dosieraerosol (Suspension) Wirkstoff der Formel l 0.03 Gew.% Sorbitantrioleat 0.6 Gew. % HFA134A:HFA227 2: 1 99.37 Gew.%
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden
C) Dosieraerosol (Lösung) Wirkstoff der Formel 1 0.03 Gew.% Ethanol abs. 20 Gew.% wässrige HC1 0.01 mol/1 2.0 Gew.% HFA134A 77.97 Gew.%
Die Herstellung der Lösung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.
D) Inhalationspulver Wirkstoff der Formel 1 80 μg Lactose Monohydrat ad 10 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
woπn n 1 oder 2; A eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-Cι-C4-Alkyl; R3 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-Cι-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C,-C4-Alkyl, -O-C,-C4-Alkylen-COOH oder -O-C,-C4-Alkylen-CO-O-C1-C4-Alkyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, OH, Halogen, -O-Cι-C4-Alkyl, -COOH oder -COO-Cι-C4-Alkyl; R6 Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl;
R und R gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl, R9 und R!0 gleich oder verschieden, Cι-C4-Alkyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
2) Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin n 1 oder 2;
A eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor, Chlor, Brom, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OH, Fluor, Chlor, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bevorzugt Wasserstoff; R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
3) Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin n 1 oder 2; A eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -O-, -NR6-, -CH2-, -S-CR7R8-, -NR6-CR7R8-, -CH2-CR7R8-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 und R8 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl,
R9 und R10 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
4) Verbindungen der Formel 1. nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin n 1 oder 2; A eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -(C=O)-, -S(=O)2- und -C(R4R5)-; B eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R4 und R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -COOH, -COOMethyl oder -COOEthyl; R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate. 5) Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin n 1 oder 2;
A eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -(C=O)- und -S(=O)2-;
B eine zweibindige Gmppe ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus -O-, -NH-, -CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CR9R10- und -CH=CH-; R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-Methyl, -O-CH2-COO-Ethyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COO-Methyl oder -O-CH2-CH2-COO-Ethyl; R9 und R10 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
6) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy oder Ethoxy; R3 Wasserstoff, bedeutet, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
7) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin 1 7
R und R gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy; R3 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, bedeutet, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
8) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, OH, Methoxy, Ethoxy, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl, -O-CH2-COOEthyl, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOMethyl oder -O-CH2-CH2-COOEthyl; bedeutet, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
9) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOMethyl oder -O-CH2-COOEthyl, bevorzugt OH, Methoxy oder Ethoxy, bedeutet, gegebenenfalls in Form der einzelnen Enantiomere, Mischungen der einzelnen Enantiomere oder Racemate, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate.
10) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines ihrer Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren vorliegen, welches ausgewählt ist aus der Gmppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. 11) Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form der R-Enantiomere der allgemeinen Formel R-l
vorliegen.
12) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
13) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimiteis zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
14) Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
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