JP2003533448A - 新規持続性ベータ擬似剤、その製造方法及びその医薬としての使用 - Google Patents

新規持続性ベータ擬似剤、その製造方法及びその医薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式１のベータ擬似剤に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1は基（a）を表す（式中、Ｒ3は、メトキシで置換されていてもよいベンジルを表し、Ｒ4は、水素を表すか、又はＲ3とＲ4とが一緒になって−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−橋を表し、該橋のカルボニル基が窒素に結合している。）；Ｒ2は、（b）及び（c）から選ばれる基である（式中、5は、ジメチルアミノ、メトキシ又はブトキシを表し、Ｘは、窒素又は炭素を表し、Ｒ6は、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又はＸが炭素である場合にはＸにも結合しているフェニル環を表す。）本発明はまた、前記ベータ擬似剤の製造方法及びその医薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式１の新規ベータ擬似剤（betamimetics）、その製造方法及び
その医薬としての使用に関する。
【化１４】 （式中、基Ｒ1及びＲ2は請求の範囲及び本明細書に記載した意味を有する。）
【０００２】 発明の背景 ベータ擬似剤（β−アドレナリン作動薬）は従来技術から公知である。該薬剤
は、広範な治療用途に使用することができる。 疾患を薬剤で治療するために、活性の持続時間が長い医薬を製造することがし
ばしば望まれている。概して、これにより、繰り返し、頻繁に薬剤を投与する必
要なしに、確実に、治療効果を達成するのに必要とされる体内での活性物質の濃
度が、より長い時間にわたって存在するようになる。より長い間隔で活性物質を
投与すると、かなり患者の満足度は大きくなる。 本発明の目的は、活性の持続時間が長いことを特徴とするベータ擬似剤であっ
て、それを使用して活性が長く続く医薬組成物を製造し得るベータ擬似剤を製造
することである。
【０００３】 発明の詳細な説明 驚くべきことに、上述の目的は、一般式１の化合物により解決することが分か
った。 すなわち、本発明は、一般式１の化合物に関する。
【０００４】
【化１５】
【０００５】 （式中、 Ｒ1は以下の基を表す；
【０００６】
【化１６】
【０００７】 （式中、 Ｒ3は、メトキシで置換されていてもよいベンジルを表し、 Ｒ4は、水素を表すか、又は Ｒ3とＲ4とが一緒になって−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−橋を表し、 ここで、該橋のカルボニル基は窒素に結合している。） Ｒ2は、以下から選ばれる基である；
【０００８】
【化１７】
【０００９】 （式中、 Ｒ5は、ジメチルアミノ、メトキシ又はブトキシを表し、 Ｘは、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6は、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合（anellierten）フ
ェニル環を表す。）
【００１０】 一般式１の好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が以下から選ばれる基であり；
【００１１】
【化１８】
【００１２】 Ｒ2が以下から選ばれる基である化合物である。
【００１３】
【化１９】
【００１４】 一般式１の特に好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が以下から選ばれる基であり；
【化２０】 Ｒ2が以下から選ばれる基である化合物である。
【化２１】
【００１５】 一般式１の特に好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が以下の基であり；
【化２２】
【００１６】 （式中、 Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−橋を示し、 ここで、該橋のカルボニル基が窒素に結合している） Ｒ2が以下から選ばれる基である化合物である。
【００１７】
【化２３】
【００１８】 （式中、 Ｒ5が、ジメチルアミノ、メトキシ又はブトキシを表し、 Ｘが、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6が、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合フェニル環を表す
。）
【００１９】 一般式１の好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が以下の基であり；
【化２４】
【００２０】 Ｒ2が以下から選ばれる基である化合物である。
【化２５】
【００２１】 本発明の特に重要な一般式１の化合物は、式中、 Ｒ1が以下の基を表す；
【化２６】
【００２２】 （式中、 Ｒ3が、メトキシで置換されていてもよいベンジルを表し、 Ｒ4が、水素を表す。） Ｒ2が、以下から選ばれる基である化合物である。
【００２３】
【化２７】
【００２４】 （式中、 Ｘが、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6が、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合フェニル環を表す
。）
【００２５】 特に重要な本発明の化合物は、以下の式１の化合物である； 1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズ
イミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール； 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,
N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール； 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-
ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール。
【００２６】 本発明の式１の化合物において、Ｒ1は、基：
【００２７】
【化２８】
【００２８】 を表し、以下の基の一つであるのが好ましい。
【化２９】
【００２９】 本発明の式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、既述の基Ｒ1において
ヒドロキシル基がアミノ置換基に対してオルト位又はメタ位に存在するものであ
る。ヒドロキシル基がアミノ置換基に対してオルト位に存在するものが最も好ま
しい。 本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の
形態、並びに遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えば
、塩化水素酸又は集化水素酸等のハロゲン化水素酸との酸付加塩、又は酢酸、シ
ュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加
塩の形態であってもよい、式１の化合物に関する。 上述の酸付加塩のうち、本発明の塩として、塩酸、メタンスルホン酸及び酢酸
の塩が特に好ましい。 本発明の化合物は、従来技術から既に知られている方法と一部同様にして、以
下に記載されているようにして製造することができる（ダイアグラム１）。
【００３０】
【化３０】
【００３１】 水和物の形態としても存在していてもよい、適当に置換したアルデヒド２から
出発して、アミン３との反応を行って、式４のシッフ塩基を形成する。シッフ塩
基を形成する方法は、従来技術から知られている。これらのシッフ塩基を最終的
に還元して、本発明の式１の化合物を形成する。この還元は、例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウムタイプの金属塩水素化物を用いて、公知の標準的な方法と同様に
して行うことができる。保護基（例えばベンジル保護基）を使用する必要がある
かもしれない。保護基の使用とそれに続く保護基の除去は、当業者に知られてい
る。 以下に記載した合成例により、本発明をさらに具体的に説明する。以下の例は
、具体例として本発明を以下の目的に制限することなく、本発明をさらに具体的
に説明するための方法の例としてのみ取り扱われるべきである。
【００３２】実施例１：1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2- [3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール:
【化３１】
【００３３】シッフ塩基の製造（式４の化合物） 19.1g（0.058mol）の[2H-5-ベンジルオキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジ
ン-8-イル]-グリオキサール水和物を、70℃まで加熱した250mlエタノールと9.6g
(0.05mol)の3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミンの
溶液に添加し、15分間撹拌した。冷却後、沈殿した結晶を吸引濾過し、乾燥した
。 収量:24g=理論量の99％；融点=201〜204℃。
【００３４】シッフ塩基を還元して1-[2n-5-ベンジルオキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサ
ジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミ ノ]-エタノールを得る: 24gのシッフ塩基(0.0495mol)を、120mlエタノール／120mlジオキサンの混合物
中に懸濁し、10〜20℃において30分以内で2gのNaBH4と一緒にして、１時間撹拌
する。10mlのアセトンを添加した後、混合物を３０分間撹拌し、300mlのエチル
アセテートで希釈し、エチルアセテート層を約200mlの水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。濃塩酸で酸性にすることにより、
アルコール／アセトンを用いて、残渣から二塩酸塩を単離し、吸引濾過を行う。 収量:17.5g=理論量の62.6％；融点=180〜185℃。
【００３５】保護基を開裂して標題の化合物を得る: 上で得た3.5gのベンジル化合物(0.0066mol)を、0.5gのPd/Cを添加することに
より、周囲温度、常圧において、75mlのメタノール中で水素添加する。触媒を吸
引濾過し、濾液を蒸発させ、ふるいにかけ、沈殿した結晶を分離する。 収量:2.4g=理論量の82.8％；融点=216〜218℃(塩酸塩)。
【００３６】実施例２：1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2- [3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール:
【化３２】 標題の化合物を、実施例１の方法と同様にして製造する。 融点=189-190℃(メタンスルホネート)。
【００３７】実施例３：1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1 -ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール:
【化３３】 標題の化合物を、実施例１の方法と同様にして製造する。 融点=154-155℃(酢酸塩)。
【００３８】実施例４：1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2- [3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール:
【化３４】 標題の化合物を、実施例１の方法と同様にして製造する。 融点=202-205℃(塩酸塩)。
【００３９】実施例５：1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2- {4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチル
アミノ}エタノール:
【化３５】 標題の化合物を、実施例１の方法と同様にして製造する。 融点=175-179℃(塩酸塩)。
【００４０】 分かっているように、一般式１の化合物は、治療分野における用途範囲に特徴
がある。特に、本発明の一般式１の化合物は、ベータ擬似剤としてのその医薬活
性に基づいて好ましく使用することができる。このような治療用途としては、例
えば、気管支喘息（気管支の筋肉の弛緩）の治療、COPDの炎症成分の治療、産科
学における早発性分娩（子宮収縮抑制）の抑制、房室ブロックの場合の心臓にお
ける洞（sinus）拍の回復並びに徐脈性心拍障害の矯正（抗不整脈薬）、循環性
ショック（血管拡張及び心一回拍出量（heart-time volume）の増加）の治療並
びにそう痒及び皮膚炎の治療があげられる。
【００４１】 一般式１の化合物は、それ自体でも使用することができるし、本発明の式１の
他の活性物質と一緒に使用することもできる。所望により、一般式１の化合物は
また、他の医薬的に活性な物質と一緒に使用することができる。このような活性
物質としては、特に、抗コリン作用薬、或いは他のベータ擬似剤、抗アレルギー
剤、PAF拮抗剤、ロイコトリエン拮抗剤及びステロイド並びに活性物質の組み合
わせがあげられる。
【００４２】 上述の抗コリン作用薬の例としては、イプラトロピウムブロミド、オキシトロ
ピウムブロミド及び特にチオトロピウムブロミドがあげられる。活性物質として
のチオトロピウムブロミド並びに本発明の式１の化合物を含有する医薬の組み合
わせが特に好ましい。この組み合わせは、喘息又はCOPD、特にCOPDの治療に特に
重要である。
【００４３】 式１の化合物を投与するのに適当な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤
、坐剤、液剤等があげられる。医薬的に活性な化合物の量は、組成物全体の0.05
〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲であるべきである。適当な錠剤は
、例えば、活性物質と、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム又はラクトース等の不活性希釈剤 、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊
剤、スターチ又はゼラチン等の結合剤、マグネシウムステアレート又はタルク等
の滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレ
ート、又はポリビニルアセテート等の放出を遅らせる薬剤等とを混合することに
より得ることができる。錠剤はまた、数層を含むことができる。
【００４４】 被覆錠剤は、錠剤と同じようにして製造したコアを、錠剤被覆に通常使用され
る物質で、例えばコリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
又は糖で被覆することにより製造することができる。遅延型放出を達成するため
、又は不適合性を避けるため、コアはまた、多数の層を含むことができる。同様
に、錠剤被覆は、多数の層を含み、或いは錠剤について上に記載した賦形剤を使
用することにより、遅延型放出を達成することができる。
【００４５】 本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤
は、さらに、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味剤及びバ
ニリン又はオレンジ抽出物等の香味剤等の風味増強剤を含有することができる。
シロップ剤又はエリキシル剤はまた、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等
の懸濁剤アジュバント又シックナー、例えば脂肪アルコールとエチレンオキサイ
ドとの縮合物等の湿潤剤、又はp−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有す
ることができる。
【００４６】 液剤は通常の方法で、例えば、等張剤、p−ヒドロキシベンゾエート等の防腐
剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定化剤を添加することに
より、製造される。乳化剤及び／又は分散剤を使用してもよい。希釈剤として水
を使用する場合、例えば、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解剤として使用してもよい
。そして、得られた液剤を注射バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移す。 １以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、
活性物質と、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体とを混合し、それらを
ゼラチンカプセルに充填することにより製造することができる。適当な坐剤は、
例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等の坐剤用に
提供されている担体と混合することにより製造することができる。
【００４７】 使用できる賦形剤としては、例えば、パラフィン（例えば石油留分）；植物油
（例えば、ピーナツ油又はゴマ油）；一価又は多価アルコール（例えばエタノー
ル又はグリセロール）；天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チ
ョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散させたケイ酸及びケイ酸塩）；糖
（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）；乳化剤（例えば、リグニン、
亜硫酸塩（Sulfitablaugen）、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロ
リドン）及び滑沢剤（例えば、マグネシウムステアレート、タルク、ステアリン
酸及びラウリル硫酸ナトリウム）等の担体等の医薬的に許容できる有機溶媒、又
は水を使用することができる。
【００４８】 本発明の製剤は、喘息又はCOPDの治療において、通常の方法により、好ましく
は吸入により投与することができる。経口投与について、錠剤は、もちろん、上
述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウ
ム等の添加剤を、スターチ、好ましくはポテトスターチ、ゼラチン等の種々の添
加剤と共に含有することができる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリ
ル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤を、打錠工程において同時に使用するこ
とができる。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、種々の風
味増強剤又は着色剤と組み合わせることができる。
【００４９】 本発明の化合物の投与量は、当然、投与方法及び治療されている愁訴に大いに
依存する。吸入により投与されるとき、式１の化合物は、μg範囲の投与量でも
高い効力を示すことを特徴とする。式１の化合物はまた、μg範囲を超えても効
率的に使用することができる。投与量は、例えば、グラム範囲でもよい。
【００５０】 以下の組成物の例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明
の範囲を制限するものではない。医薬組成物の例 A) 錠剤 錠剤当たりの質量 活性物質 100 mg ラクトース 140 mg コーンスターチ 240 mg ポリビニルピロリドン 15 mg マグネシウムステアレート 5 mg 500 mg
【００５１】 微細に粉砕した活性物質、ラクトース及び幾らかのコーンスターチを一緒に混
合する。該混合物をふるいにかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、捏和
し、湿潤造粒し、及び乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びマグネシウム
ステアレートをふるいにかけ、一緒に混合する。該混合物を圧縮して、適当な形
状及び大きさの錠剤を得る。
【００５２】 B) 錠剤 錠剤当たりの質量 活性物質 80 mg ラクトース 55 mg コーンスターチ 190 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 15 mg ナトリウム-カルボキシメチルスターチ 23 mg マグネシウムステアレート 2 mg 400 mg
【００５３】 微細に粉砕した活性物質、幾らかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶セル
ロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。該混合物をふるいにかけ、
残りのコーンスターチ及び水を一緒にして、顆粒を形成し、乾燥し、ふるいにか
ける。そこにナトリウムカルボキシメチルスターチ及びマグネシウムステアレー
トを添加し、混合し、該混合物を圧縮して、適当な大きさの錠剤を得る。
【００５４】 C) アンプル溶液 活性物質 50 mg 塩化ナトリウム 50 mg 注射用水 5 ml
【００５５】 活性物質をそれ自身のpHにおいて又はpH5.5〜6.5でもよい水に溶かして、そこ
に塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られる溶液を濾過してパイロジェン
フリーにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移す。次いで該アンプルを滅菌し、
融着することにより密閉する。アンプルは、活性物質を5mg、25mg及び50mg含有
する。
【００５６】 D) 計量エアゾール 活性物質 0.005 ソルビタントリオレエート 0.1 モノフルオロトリクロロメタン及びジフルオロジクロロメタン 2:3 合計100まで
【００５７】 懸濁液を、計量バルブを備えた慣用のエアゾール容器に移す。50μlの懸濁液
をスプレーで運ぶのが好ましい。活性物質はまた、所望により高投与量で含ませ
ることもできる（例えば0.02重量％）。
【００５８】 E) 液剤 (mg/100ml) 活性物質 333.3 mg チオトロピウムブロミド 333.3 mg ベンザルコニウムクロリド 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (1N) pH 3.4に調整 この液剤は、通常の方法で製造することができる。
【００５９】 F) 吸入粉末 活性物質 6μg チオトロピウムブロミド 6μg ラクトース一水和物 合計 25 mgまで この吸入粉末は、個々の成分を一緒に混合することによる通常の方法で製造さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 9/10 11/06 11/06 11/08 11/08 15/06 15/06 17/04 17/04 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 235/06 Ｃ０７Ｄ 235/06 265/36 265/36 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＺ， ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ヴァラント アレクサンダー ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン ヴィルヘルム−ロイシ ャー−シュトラーセ 20 (72)発明者 ボツンク カルル−ハインツ ドイツ連邦共和国 55127 マインツ ヒ ンデミットシュトラーセ 39 (72)発明者 ショーレンベルガー ヘルマン ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン ハウフシュトラーセ ４ Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD03 AE03 EA01 EB03 EC01 ED06 4C063 AA01 BB09 CC54 DD41 EE01 4C084 AA19 BA44 MA02 NA14 ZA12 ZA36 ZA38 ZA39 ZA59 ZA61 ZA85 ZA89 ZB13 ZC20 ZC42 4C086 AA01 AA02 BC39 BC74 CB22 GA07 MA01 MA02 MA03 NA14 ZA12 ZA36 ZA38 ZA39 ZA59 ZA61 ZA81 ZA89 ZC80

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１の化合物。 【化１】 （式中、 Ｒ1は以下の基を表す； 【化２】 （式中、 Ｒ3は、メトキシで置換されていてもよいベンジルを表し、 Ｒ4は、水素を表すか、又は Ｒ3とＲ4とが一緒になって−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−橋を表し、 ここで、該橋のカルボニル基は窒素に結合している。） Ｒ2は、以下から選ばれる基である； 【化３】 （式中、 Ｒ5は、ジメチルアミノ、メトキシ又はブトキシを表し、 Ｘは、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6は、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合フェニル環を表す
    。）
  2. 【請求項２】 式中、 Ｒ1が以下から選ばれる基であり； 【化４】 Ｒ2が以下から選ばれる基である； 【化５】 請求項１記載の一般式１の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、 Ｒ1が以下から選ばれる基であり； 【化６】 Ｒ2が以下から選ばれる基である； 【化７】 請求項１又は２記載の一般式１の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、 Ｒ1が以下の基であり； 【化８】 （式中、 Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−橋を示し、 ここで、該橋のカルボニル基が窒素に結合している。） Ｒ2が以下から選ばれる基である； 【化９】 （式中、 Ｒ5が、ジメチルアミノ、メトキシ又はブトキシを表し、 Ｘが、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6が、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合フェニル環を表す
    。） 請求項１記載の一般式１の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、 Ｒ1が以下の基であり； 【化１０】 Ｒ2が以下から選ばれる基である； 【化１１】 請求項１又は４記載の一般式１の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、 Ｒ1が以下の基を表す； 【化１２】 （式中、 Ｒ3が、メトキシで置換されていてもよいベンジルを表し、 Ｒ4が、水素を表す。） Ｒ2が、以下から選ばれる基である； 【化１３】 （式中、 Ｘが、窒素又は炭素を表し、 Ｒ6が、Ｘが窒素である場合にはメトキシフェニルを表すか、又は Ｘが炭素である場合にはＸにも結合している融合フェニル環を表す
    。） 請求項１記載の一般式１の化合物。
  7. 【請求項７】 基Ｒ1のヒドロキシ基がアミノ基に対してオルト位又はメ
    タ位に存在することを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載の一般式１
    の化合物。
  8. 【請求項８】 1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニ
    ル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール。
  9. 【請求項９】 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-
    8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エ
    タノール。
  10. 【請求項１０】 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジ
    ン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エ
    タノール。
  11. 【請求項１１】 個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体
    の混合物の形態、並びに遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との対応する酸付加
    塩の形態である請求項１から１０のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
  12. 【請求項１２】 医薬としての請求項１から１１のいずれか１項記載の一
    般式１の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 ベータ擬態剤が治療上の利点を有するであろう愁訴を治
    療するための医薬組成物を製造するための請求項１から１１のいずれか１項記載
    の一般式１の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 気管支喘息（気管支の筋肉の緩和）、COPDの炎症成分、
    産科学における分娩の早発性開始（子宮収縮抑制）、房室ブロック並びに徐脈性
    心拍障害（抗不整脈）、循環性ショック（血管拡張及び心一回拍出量の増加)及
    びそう痒及び皮膚の炎症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項１
    から１１のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 慣用の賦形剤及び／又は担体を含んでいても良い、活性
    成分として請求項１から１１のいずれか１項記載の一般式１の化合物の１以上を
    含有する医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 １以上の一般式１の化合物に加えて、抗コリン薬、ベー
    タ擬態剤、抗アレルギー薬、PAF拮抗剤、ロイコトリエン拮抗剤及びステロイド
    から選ばれる少なくとも１つの他の活性成分もまた含有する請求項１５記載の医
    薬組成物。
  17. 【請求項１７】 １以上の一般式１の化合物に加えて、活性成分としてチ
    オトロピウムブロミドもまた含有する請求項１６記載の医薬組成物。
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