BG66225B1

BG66225B1 - Антихолинергични агенти, използвани като лекарствени средства и метод за получаването им

Info

Publication number: BG66225B1
Application number: BG107688A
Authority: BG
Inventors: Helmut Meissner; Gerd Morschhauser; Michael Pieper; Gerald Pohl; Richard Reichl; Georg Speck; Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date: 2000-10-14
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2012-06-29
Anticipated expiration: 2023-03-28
Also published as: NO328207B1; EP1325001A1; BG107688A; BR0114635A; MEP39908A; AU2002213975B2; CN1468236A; EA200300459A1; KR100830359B1; HK1060566A1; PT1325001E; TWI306098B; EA005816B1; AR035589A1; TR200400376T4; SK287138B6; EP1325001B1; CA2425557A1; PL207311B1; PL360673A1

Abstract

Изобретението се отнася до антихолинергични агенти с обща формула@в която А, Х- и радикалите R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имат значенията, посочени в описанието, както и до използването на тези агенти като лекарствени средства.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови антихолинергични агенти, използвани като лекарствени средства и до метод за получаването им. Представените антихолинергични агенти са с формула 1:

в която A, X' и радикалите R_p R₂, R^, R₄, R₅, R₆ и R₇ имат значения; дефинирани в патентните претенции и в описанието. Даден е метод за получаването им, както и тяхното използване като лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Антихолинергичните агенти могат да бъдат използвани успешно в терапията на голям брой заболявалия. В тази връзка като примери могат да се посочат терапията на астма или на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). За терапията на тези заболявания се използват предложените в WO 1992/016528 антихолинергични агенти, притежаващи основната структура на скопин, тропенол или тропин.

Заложената в WO 1992/016528 цел е създаването на антихолинергично действащи съединения, характеризиращи се с продължително действие. За постигане на тази цел, в WO 1992/ 016528 са създадени, между другото и естери на бензиловата киселина със скопин, с тропенол или също така с тропин.

За лечение на хронични заболявания, често е желателно да се приготвят лекарствени средства с по-продължително действие. По този начин обикновено се гарантира, необходимата концентрация на активната съставка за постига5 не на терапевтичен ефект да е налице за по-продължително време в организма, без да е необходимо твърде често даване на лекарственото средство. Приемането на активна съставка в поголеми интервали от време допринася същест10 вено за комфорта на пациента. Особено желателно е предоставянето на лекарствено средство, което може да бъде терапевтично полезно при един прием дневно (единичен прием). Еднократният дневен прием има това 15 предимство, че пациентът може относително бързо да привикне към редовното приемане на лекарственото средство в определено време от деня.

За да може едно лекарствено средство да 20 се прилага веднъж дневно, към съдържащата се в него активна съставка се поставят специални изисквания. Първо, след даването на лекарственото средство, трябва да се достигне сравни1 телно бързо желаното действие и в идеалния слу25 чай да се постигне колкото е възможно постоянно действие за един по-дълъг период от време. От друга страна, продължителността на действие на лекарственото средство не трябва да надвишава повече от един ден. В идеалния случай, 30 активната съставка показва такъв профил на действие, че изготвянето на лекарствено средство, което се прилага един път дневно и съдържащо терапевтично активни дози от активната съставка, да позволява целенасоченото му 35 регулиране.

Установено бе, че предложените в WO 1992/016528 естери на бензиловата киселина със скопин, тропенол или с тропин не удовлетворяват тези по-високи изисквания. Поради твърде 40 дългото действие, което надхвърля значително споменатия по-горе период от около един ден, не са терапевтично приложими за еднократен дневен прием.

Цел на представеното изобретение е да да45 де нови антихолинерични агенти, които на базата на техния профил на действие, позволяват получаване на лекарствено средство, приложимо веднъж дневно.

Друга цел на изобретението е да даде 50 съединения, характеризиращи се с относително

66225 Bl бързо начално действие.

Друга цел на изобретението е да даде съединения, които след бързото първоначално действие, впоследствие да покажат в по-продължителен период от време максимално възможно постоянно действие.

Друга цел на изобретението е да даде съединения, чиято продължителност на действие не надхвърля значително един ден, при терапевтично приемливи дозировки.

Накрая, цел на изобретението е да даде съединения, с профил на действие, който позволява добро регулиране на терапевтичния ефект (т.е. пълно терапевтично действие без странични действия от натрупване на субстанция в организма).

Техническа същност на изобретението

Изненадващо беше установено, че споменатите по-горе цели на изобретението могат да се постигнат посредством съединенията с обща формула 1, в която радикалът R₇ не означава хидроксилна група.

Във връзка с казаното, представеното изобретение се отнася до съединения с обща формула 1:

туално може да бъде заместен с хидрокси или халоген;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, С^С^алкил, Cj-C₄алкилокси, хидрокси, CF₃, CN, NO₂ или халоген;

R₇ означава водород, С,-С₄-алкил, С,-С₄алкилокси, Cj-С^алкилен-халоген, халоген-Ц-С^ -алкилокси, С,-С₄-алкилен-ОН, CF₃, -С^Ц-алкилен-Ц-С^-алкилокси, -О-СОС^-С^-алкил, -О-СОС,-С -алкил-халоген, -O-COCF. или

3 халоген, при което, в случай, че А означава \ / с-с н₂ н₂t

R] и Rj означават метил и

R₃, R₄, R₅ и R₆ означават водород,

Ry всъщност не може да бъде водород.

Предпочетени са съединения с обща формула 1,в която:

А означава двувалентен радикал, подбран от групата, съставена от:

в която:

X' означава едновалентен негативно зареден анион;

R, и Rj означават С^-С^-алкил, който евенX’означава едновалентен негативно зареден анион, подбран от групата хлорид, бромид, метилсулфат, 4-толуенсулфонат и метансулфонат, за предпочитане бромид;

R₃ и R₂ са еднакви или различни и означават радикал, подбран от групата, съставена от метил, етил, н-пропил и изопропил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или флуор, за предпочитане е незаместен метил;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, CN, CF₃или NO₂;

R₇ означава водород, метил, етил, метокси, етокси, -CH₂-F, -CH₂-CH₂-F, -O-CH₂-F, -o-ch₂-ch₂-f, -ch₂-oh, -ch₂-ch₂-oh, -cf₃, -CH₂-OMe, -CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF₃, -O-COCF₃, флуор, хлор или бром.

Особено предпочетени са съединенията с

66225 Bl обща формула 1, в която:

\ / с-с н₂ н₂

Х‘ означава едновалентен негативно зареден анион, подбран от групата хлорид, бромид и метансулфонат, предпочетен е бромид;

R] и R, са еднакви или различни и означават радикал, подбран от метил и етил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или флуор, за предпочитане е незаместен метил;

R,, R₄, R. и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор или бром;

R_? означава водород, метил, етил, метилокси, етилокси, CF, или флуор.

Предпочетени, съгласно изобретението са съединения с обща формула 1, в която:

\	/	\	/
С“	-с ,	. с=	С и
н₂	н₂	н	н

X' означава бромид;

R_] и R₂ са еднакви или различни и означават радикал, подбран от метил и етил, за предпочитане метил;

R₇ означава водород, метил или флуор, за предпочитане метил или флуор и особено предпочетен е метил.

Предмет на изобретението са съответните съединения с формула 1, евентуално под формата на отделни оптични изомери, на смеси от отделните енантиомери или рацемати.

В съединенията с обща формула 1, радикалите R,, R₄, R₅ и R₆, в случай, че не означават водород, могат да бъдат съответно в орто-, мета- или пара-положение спрямо групата ,,-C-R₇”. В случай, че нито един от радикалите R,, R₄, R₅и R₆ не означава водород, за предпочитане е R, и R, да бъдат в пара-положение, a R₄ и R₆ съответно в орто- или мета-положение, особено предпочетено е мета-положението. В случай, че един от радикалите R, и R₄ и един от радикалите R, и R₆ означават водород, за предпочитане е другият да бъде в мета- или пара-положение, особено предпочетено е пара-положението. В случай, че нито един от радикалите R₃, R₄, R₅ и R₆ не означава водород, предпочетени са съединенията на изобретението с обща формула 1, в която радикалите R,, R₄, R₅ и R₆ имат едно и също значение.

От особено значение са съединенията на изобретението с обща формула 1, в които естерният заместител на бицикленото азотно съединение е с алфа-конфигурация. Тези съединения отговарят на обща формула 1 -алфа:

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, метилокси, хлор или флуор;

Ry означава водород, метил или флуор.

Съгласно изобретението, от особено значение са съединенията с обща формула 1, в която:

Х‘ означава бромид;

Rj и Rj са еднакви или различни и означа- 45 ват метил или етил, за предпочитане метил;

R,, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород или флуор, за предпочитане, водород;

От особено значение са следните съединения на изобретението:

- тропенолов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид;

- копинов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид;

66225 Bl

- копинов естер на 2-флуор-2,2-дифенилпропионова киселина метобромид;

- тропенолов естер на 2-флуор-2,2-дифенилпропионова киселина метобромид.

Като алкилови групи, в случай, че не е посочено специално, са означени разклонени и неразклонени алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат метил, етил, пропил или бутил. За означение на групите: метил, етил, пропил или бутил могат да се използват евентуално и съкращенията Ме, Et, Prop и Ви. В случай, че не е посочено по друг начин, дефинициите за пропил и бутил обхващат всички възможни изомерни форми на съответните радикали. Например, пропил включва н-пропил и изопропил, бутил включва изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил и т.н.

Като алкиленови групи, в случай, че не е посочено специално, са означени разклонени и неразклонени двувалентни алкилови мостове с 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат метален, етилен, пропилен или бутален.

Като алкилен-халогенни групи, в случай, че не е посочено специално, са означени разклонени и неразклонени двувалентни алкилови мостове с 1 до 4 въглеродни атома, които са заместени с един, два или три, за предпочитане, с един халогенен атом. Съответно, като алкиленОН групи, в случай че не е посочено специално, са означени разклонени или неразклонени двувалентни алкилови мостове с 1 до 4 въглеродни атома, заместени с една, две или три, за предпочитане с една хидроксилна група.

Като алкилоксигрупи, в случай, че не е посочено специално, са означени разклонени и неразклонени алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атома, към които е свързан кислороден атом. Като примери могат да се споменат метилокси, етилокси, пропилокси или бутилокси. За означаване на групите метилокси, етилокси, пропилокси или бутилокси могат евентуално да се използват и съкращенията МеО-, ЕЮ-, РгорО- или ВиО-. Ако не е описано специално, дефинициите пропилокси и бутилок си обхващат всички възможни изомери на съответните радикали. Така например, пропилокси включва н-пропилокси и изопропилокси; бутилокси включва изобутилокси, вт.-бутилокси и трет.-бутилокси и т.н. Евентуално, в рамките на представеното изобретение вместо означението алкилокси може да се използва също така и означението алкокси. За означаване на групите метилокси, етилокси, пропилокси или бутилокси, може да се използват евентуално и съответните им означения метокси, етокси, пропокси или бутокси.

Като алкилен-алкилоксигрупи, в случай че не е споменато специално, са означени разклонени или разклонени двувалентни алкилови мостове с 1 до 4 въглеродни атома, които са заместени с една, две или три, за предпочитане, с една алкилоксигрупа.

Като -О-СО-алкилгрупи са означени, в случай, че не е споменато специално, разклонени и неразклонени алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атома, които са свързани с естерна група. При това, алкиловите групи са свързани директно с карбонилния въглероден атом на естерната група. Аналогично трябва да се разбира и понятието -О-СО-алкилхалогенна група. Групата -OCO-CF₃ означава трифлуорацетат.

В рамките на представеното изобретение халоген означава флуор, хлор, бром или йод. В случай, че не е дадено противно, флуорът и бромът са предпочетените халогени. Групата CO означава карбонилна група.

Получаването на съединенията съгласно изобретението, както е обяснено по-долу, може да се извърши отчасти аналогично на вече познатите методи от практиката (схема 1). Карбоксилните производни с формула 3 са познати на специалистите или могат да се получат по известни от практиката методи на синтез. Ако са налице подходящо заместени карбоксилни киселини, съединенията с формула 3 могат да се получат директно от тях, чрез катализирана от киселини или бази естерификация с подходящи алкохоли или чрез халогениране с подходящи халогениращи агенти.

66225 Bl

Схема 1:

Като се излезе от съединенията с формула е възможно да се достигне до естерите с обща формула 4, чрез реакция с карбоксилните производни с формула 3, в които R, например, мо- 2θ же да означава хлор или С_]-С₄-алкоксирадикал. В случая, когато R е С^С^алкокси, тази реакция може да се извърши, например, в натриева стопилка при повишена температура, за предпочитане, при около 50-150°С, особено пред- 25 почетено е при около 90-100°С, под понижено налягане, за предпочитане, под 500 mbar и особено предпочетено е, под 75 мбара. Като алтернативно решение, вместо производните 3, в които R означава С]-С₄-алкокси, могат да се из- βθ ползват съответните киселинни хлориди (R=С1).

Получените по този начин съединения с формула 4, могат да се превърнат в желаните съединения с формула 1, при взаимодействие със съединенията R^X, в която R₂ и X имат дадените $ по-горе значения. Също така, провеждането на този етап от синтеза може да се осъществи по метод, аналогичен на описаните примери на синтез в WO 1992/016528.

Алтернативно на представения метод на ₄θ синтез в схема 1 за получаване на съединенията с формула 4, производните 4, в които азотсъдържащото бициклено съединение представлява производно на скопина, могат да се получат чрез окисление (епоксидиране) на съединения с формула 4, в които азотното бициклено съединение е тропенилов радикал. За тази цел се подхожда по следния метод, съгласно изобретението. Съединението 4, в което А означава -СН = СН-, се суспендира в полярен органичен разтворител, за предпочитане в разтворител, подбран от групата М-метил-2-пиролидон (ΝΜΡ=ΝΜΠ), диметилацетамид и диметилформамид, за предпочитане, диметилформамид, след което се загрява до температура около 30-90°С, за предпочитане, 40-70°С. След това се прибавя подходящ окислител и сместа се разбърква при постоянна температура в продължение на 2 до 8 h, за предпочитане, 3 до 6 h. Като окислител може да се използва с предимство ванадиев петоксид в смес с Н₂О₂, особено предпочетено е използването на комплекса Н₂О₂-карбамид в комбинация с ванадиев петоксид. Последващата обработка се извършва по познатите методи. Пречистването на продуктите може да се извърши в зависимост от склонността им към кристализация, чрез кристализация или хроматографски.

Алтернативни на тези съединения са съединенията с формула 4, в които R_? означава халоген и се получават по методите, представени на схема 2.

66225 Bl

Схема 2:

За тази цел, бензилестерите с формула 5, се превръщат в съединенията 4, в които R₇ означава халоген, с използване на подходящи халогениращи агенти. Извършването на реакциите за халогениране, представени на Схема 2 се осъществява по добре познати методи от химичната практика.

Бензилестерите с формула 5 се получават по или аналогично на познати от практиката методи (вижте, напр. WO 1992/016528).

Както е видно от схема 1, междинните продукти с обща формула 4 играят централна роля. Във връзка с това, друга цел на представеното изобретение са междинните продукти с формула 4:

в която:

\ / с-с н₂ н_г \ /

С—С и н н

R_] означава С^С^алкил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или халоген;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, С]-С₄-алкил, С]-С₄алкилокси, хидрокси, CF₃, CN, NO₂ или халоген;

R₇ означава водород, С]-С₄-алкил, С_]-С₄алкилокси, С₍-С₄-алкилен-халоген, халоген -С_|-С₄-алкилокси, С^Ц-алкилен-ОН, CF₃, -С,-С₄-алкилен-С,-С-алкилокси, -О-СОС.-С,-алкил, ’ 14’

-O-COCj-С^алкил-халоген, -O-COCF₃ или халоген, при което, в случай, че А означава \ / с-с н₂ н₂

R] означава метил и

R₃, R₄, R_s и R₆ означават водород,

R₇ не може да бъде н-пропил.

Предпочетени са съединенията с обща формула 1, в която:

66225 Bl \ / c-c

H₂ H₂

R₍ означава радикал, подбран от групата, 5 съставена от метил, етил, н-пропил и изопропил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или флуор, за предпочитане е незаместен метил;

Rj, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и 10 означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, CN, CF₃или NO₂;

R₇ означава водород, метил, етил, метилокси, етилокси, -CH₂-F, -CH₂-CH₂-F, -O-CH₂-F, 15 -O-CH₂-CH₂-F, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -CF₃, -CH₂-OMe, -CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF₃, -O-COCF₃, флуор, хлор или бром.

Особено предпочетени са съединенията с 20 обща формула 1, в която:

\ /

С-С н₂ н₂ \ /

С —С и н н

R] означава радикал, подбран от метил и етил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или флуор, за предпочитане е незаместен метил;

R₃, R₄, R_s и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор или бром; ^5

R₇ означава водород, метил, етил, метилокси, етилокси, CF₃ или флуор.

\ /

С-С н₂ н₂

R] означава радикал, подбран от метил и етил, за предпочитане метил;

Rp R₄, R_s и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, метилокси, хлор или флуор;

R₇ означава водород, метил или флуор.

R] означава метил или етил, за предпочитане метил;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород или флуор, за предпочитане, водород;

Както в съединенията с обща формула 1, така и в междинните съединения с формула 4 радикалите R,, R₄, R₅ и R₆, в случай, че не означават водород, могат да бъдат съответно в ορτο-, мета- или пара-положение спрямо групата ”-С-ОН”. В случай, че нито един от радикалите R₃, R₄, R₅ и R₆ не означава водород, за предпочитане е R₃ и R₅ да бъдат в пара-положение, a R₄и R₆ съответно в орто- или мета-положение, особено предпочетено е мета-положението. В случай, че един от радикалите R₃ и R₄ и един от радикалите R₅ и R₆ означават водород, за предпочитане е другият да бъде в мета- или параположение, особено предпочетено е параположението. В случай, че нито един от радикалите R₃, R₄, R₅ и R₆ не означава водород, предпочетени са междинните съединения на изобретението с обща формула 4, в която радикалите R₃, R₄, R_s и R₆ имат едно и също значение.

Описаните по-долу примери за синтез служат като допълнително илюстриране на представеното изобретение. Те, впрочем, трябва да се разбират само като примерни методи за допълнително изясняване на изобретението, без да служат за ограничаване на описания предмет на изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Скопинов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид

66225 Bl

mol) 46.92%-ов разтвор на бромметан в ацетонитрил се смесват при 20°С и получената смес престоява 3 дни. Разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из изопропанол.

Добив: 11.34 g (75% от теор.); т.т.: 208209°С.

C₂₄H₂₈NO₃xBr (458.4)

Елементарен анализ: изчислен: С (62.89); Н (6.16); N (3.06) измерен: С (62.85); Н (6.12); N (3.07). Пример 2. Скопинов естер на 2-флуор-2,2дифенилоцетна киселина метобромид

1.1. Хлорид на 2,2-дифенилпропионова киселина За:

Към суспензия на 25.0 g (0.11 mol) на 2,2дифенилпропионова киселина, 100 ml дихлорметан и 4 капки диметилформамид, при 20°С се прибавят бавно, на капки, 52.08 g (0.33 mol) оксалилхлорид. Сместа се разбърква 1 h при 20°С и 0.5 h при 50°С. Разтворителят се отдестилира и остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

1.2. Скопинов естер на 2.2-дифенилпропионова киселина 4а:

Полученият в етап 1.1. остатък се разтваря в 100 ml дихлорметан и при 40°С, към него се прибавя на капки разтвор на 51.45 g (0.33 mol) скопин в 200 ml дихлорметан. Образуваната суспензия се разбърква 24 h при 40°С, след което получената утайка се отделя с филтруване под вакуум, като филтратът се екстрахира първоначално с вода, а след това и с воден разтвор на солна киселина. Събраните водни фази се алкализират с воден разтвор на натриев карбонат, екстрахират се с дихлорметан, органичната фаза се суши върху Na₂SO₄, изпарява се до сухо и от остатъка се отделя хидрохлорида. Пречистването се извършва чрез прекристализация из ацетонитрил.

Добив: 20.85 g (=47% от теорет.)

ТСХ (тънкослойна хроматография): Rf: 0.24 (елуент: вт.-бутанол/мравчена киселина/вода 75:15:10).

Т.т.: 203-204°С.

1.3. Скопинов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид:

11.98 g (0.033 mol) от 4а, 210 ml ацетонитрил, 70 ml дихлорметан и 20.16 g (0.1

2.1. Скопинов естер на бензилова киселина 5а:

Получаването на скопиновия естер на бензиловата киселина е познато от практиката. То е описано в WO 1992/016528.

2.2. Скопинов естер на 2-флуор-2,2-дифенилоцетна киселина 4Ь:

2.66 g (0.02 mol) диметиламиносерен трифлуорид в 10 ml дихлорметан се охлажда до 0°С и към него се прибавя на капки разтвор на

5.48 g (0.015 mol) скопинов естер на бензилова киселина 5а в 100 ml дихлорметан. След това сместа се разбърква 30 min при 0°С и 30 min при 20°С. При охлаждане, разтворът се смесва с вода, прибавя се NaHCO₃ (до pH 7-8) и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с дихлорметан, събраните органични фази се промиват с вода, сушат се върху Na₂SO₄ и се изпаряват до сухо. От остатъка се отделя хидрохлоридът, който се прекристализира из ацетонитрил.

Добив: 6.90 g (85% от теор.)

Т.т.: 227-230°С.

66225 Bl

2.3. Скопинов естер на 2-флуор-2,2-дифенилоцетна киселина метобромид:

2.88 g (0.0078 mol) свободна база на скопинов естер на бензилова киселина се обработва аналогично на метода, описан в етап 1.3. Пречистването се извършва чрез прекристализация из изопропанол. Добив: 2.62 g (73% от теор.).

ТСХ: Rf: 0.31 (елуент: същия както при етап

1.2); т.т.: 130-134°С.

Пример 3. Тропенолов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид

3.1. Метилов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина ЗЬ:

В суспензия от 50.8 g (0.225 mol) 2,2-пропионова киселина и 200 ml ацетонитрил, при 20°С се прибавят на капки 37.60 g (0.247 mol) ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). Към получения разтвор се прибавят на капки, в продължение на 30 min, 70.10 g (0.494 mol) метилйодид. След това сместа се разбърква една нощ при 20°С. Разтворителят се изпарява, остатъкът се екстрахира с диетилов етер/вода, органичната фаза се промива с вода, суши се върху Na₂SO₄ и се изпарява до сухо. Добив: 48.29 g вискозен остатък ЗЬ (89% от теор.).

3.2. Тропенолов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина 4с:

4.80 g (0.02 mol) метилов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина ЗЬ, 2.78 g (0.02 mol) тропенол и 0.046 g натрий се нагряват във вид на стопилка при налягане 75 mbar в продължение на 4 h в кипяща водна баня с разклащане от време на време. След охлаждане, натриевите остатъци се разтварят в ацетонитрил, разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се екстрахира със смес дихлорметан/вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо. От остатъка се отделя 4с под формата на хидрохлорид, който се прекристализира из ацетон.

Добив: 5.13 g (67% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.28 (елуент: вт.-бутанол/мравчена киселина/вода 75:15:10);

Т.т.: 134-135°С.

3.3. Тропенолов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина метобромид:

2.20 g (0.006 mol) 4с се обработват аналогично на Пример 1, етап 1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под вакуум, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализират из метанол/диетилов етер.

Добив: 1.84 g (66% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.11 (елуент, същия както в етап

1.2); т.т.: 222-223°С.

Елементарен анализ: изчислен: С (65.16); Н (6.38); N(3.17) измерен: С (65.45); Н (6.29); N (3.16).

Пример 4. Тропенолов естер на 2-флуор-

2,2-бис(3,4-дифлуорфенил)оцетна киселина метобромид

4.1. Етилов естер на 3,3',4,4'-тетрафлуорбензилова киселина Зс:

Гринярдовият реактив се получава от 2.24 g (0.092 mol) магнезиеви стружки, няколко кристалчета йод и 17.80 g (0.092 mol) 1-бром-3,4дифлуорбензен в 100 ml ТХФ (тетрахидрофуран) при 50°С. След привършване прибавянето на халогенида, сместа се разбърква още 1 h. Така полученият Гринярдов реактив се прибавя, на

66225 Bl капки, към 18.81 g (0.088 mol) етилов естер на 3,4-дифлуорфенилглиоксилова киселина в 80 ml ТХФ при 10-15°С и получената смес се разбърква 2 h при 5°С. За довършване на обработката, бялата суспензия се излива върху смес лед/ сярна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO₄ и се изпарявадо сухо. Пречистването на суровия продукт се извършва с колонна хроматография (елуент:толуен).

Добив: 10.80 g масло 1 (38% от теор.).

4.2. Тропенолов естер на 3,3',4,4'-тетрафлуорбензилова киселина 5Ь:

4.27 g (0.013 mol) етилов естер на 3,3',4,4'тетрафлуорбензилова киселина Зс, 1.81 g (0.013 mol) тропенол и 0.03 g натрий се нагряват във вид на стопилка при налягане 75 mbar в продължение на 4 h в кипяща водна баня с разклащане от време на време. След охлаждане, натриевите остатъци се разтварят в ацетонитрил, разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се екстрахира със смес дихлорметан/вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо. Остатъкът се смесва с диетилов етер/петролев етер 1:9, филтрува се под понижено налягане и се промива. Добив: 2.50 g (46% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.29 (елуент: вт.-бутанол/мравчена киселина/вода 75:15:10);

Т.т.: 147-148°С.

4.3. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(3,4-дифлуорфенил)оцетна киселина 4d:

2.66 g (0.012 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид се поставят предварително в 10 ml дихлорметан и в продължение на 20 min, при температура 15-20°С, към тази смес се прибавя на капки, разтвор на 0.01 mol от 5Ь в 65 ml дихлорметан. Сместа се разбърква 20 h при стайна температура, охлажда се до 0°С и внимателно се смесва с 80 ml вода при енергично разбъркване. След това внимателно, с воден разтвор на NaHCO₃, се довежда до pH 8; органичната фаза се отделя, водните фази се екстрахират отново с дихлорметан, събраните органични фази се промиват с вода, сушат се върху MgSO₄ и се изпаряват до сухо. Хидрохлоридът се отделя и се прекристализира из ацетонитрил/ диетилов етер.

Добив: 2.60 g бели кристали (57% от теор.)

Т.т.: 233°С.

4.4. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(3,4-дифлуорфенил)оцетна киселина метобромид:

2.20 g (0.0052 mol) от 4d се обработват аналогично наПример 1, етап 1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под вакуум, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализира из метанол/диетилов етер.

Добив: 1.95 g (72% от теор.)

ТСХ: Rf: 0.17 (елуент: н-бутанол/вода/мравчена киселина(конц.)/ацетон/дихлорметан 36:15:15:5); т.т.:247°С;

C₂₃H₂₁F₅NO₂xBr(518.3);

Елементарен анализ: изчислен: С (53.30); Н (4.08); N (2.70) измерен: С (53.22); Н (4.19); N (2.69).

Пример 5. Скопинов естер на 2,2-дифенилпропионова киселина етилбромид

1.81 g (0.005 mol) от 4а, 35 ml ацетонитрил и 1.64 g (0.015 mol) етилбромид се смесват при 20°С и сместа престоява 3 дни. Разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из етанол.

Добив: 1.38 g (58% от теор.) т.т.: 208 209°С;

ТСХ: Rf: 0.33 (елуент: същият, както в етап

1.2); т.т.: 210-211 °C;

C₂₅H₃₀NO₃xBr (472.42);

Елементарен анализ: изчислен: С (63.56); Н (6.40); N (2.96) измерен: С (63.49); Н (6.24); N (2.88).

Пример 6. Скопинов естер на 2-фпуор-2,2бис(3,4-дифлуорфенил)оцетна киселина метобромид

66225 Bl

6.1. Скопинов естер на 3,3',4,4'-тетрафлуорбензилова киселина 5с:

3.61 g (0.011 mol) етилов естер на 3,3',4,4'тетрафлуорбензилова киселина Зс, 1.71 g (0.011 mol) скопин и 0.03 g натрий се нагряват във вид на стопилка при налягане 75 mbar в продължение на 4 h в кипяща водна баня с разклащане от време на време. След охлаждане, натриевите остатъци се разтварят в ацетонитрил, разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се екстрахира със смес дихлорметан/вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо. Остатъкът се смесва с диетилов етер/петролев етер 1:9, филтрува се под понижено налягане и се промива. Добив: 1.75 g (36% от теор.);т.т.: 178-179°С.

6.2. Копинов естер на 2-флуор-2,2-бис(3,4дифлуорфенил)оцетна киселина 4е:

0.6 ml (0.0033 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид реагира с 1.2 g (0.0028 mol) от 5с по метода на Пример 4, етап 4.3.

Добив: 1.15 g безцветно масло (95% от теор.).

6.3. Скопинов естер на 2-флуор-2,2бис(3,4-дифлуорфенил)оцетна киселина метобромид

1.15 g (0.0026 mol) от 4е и 1.15 g (0.0079) от 50% разтвор на метилбромид реагират по метода на Пример 1, етап 1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под вакуум, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализират из ацетон.

Добив: 0.88 g (63% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.27 (елуент: н-бутанол/вода/мравчена киселина(конц.)/ацетон/дихлорметан

36:15:15:15:5); т.т.:212°С;

C₂₃H₂₁F₅NO₃ х Br (535.33).

Пример 7. Тропенолов естер на 2-флуор-

2,2-бис(4-флуорфенил)оцетна киселина метобромид:

7.1. Метилов естер на 4,4'-дифлуорбензилова киселина 3d:

7.1.1. 4,4'-дифлуорбензилова киселина:

Към разтвор на 49.99 g (1.25 mol) NaOH на люспи в 300 ml вода, при 100°С се прибавя, на капки, разтвор на 24.62 g (0.1 mol) 4,4'-дифлуорбензил в 250 ml диоксан и получената смес се разбърква 2 h. По-голямата част от диоксана се отдестилира и остатъчният воден разтвор се екстрахира с дихлорметан. При подкиселяване на водния разтвор със сярна киселина пада утайка, която се отделя с филтруване под вакуум, промива се и се суши, филтратът се екстрахира с дихлорметан, органичната фаза се суши върху Na₂SO₄ и се изпарява до сухо.

Добив: 25.01 g (95% от теор.); т.т.: 133136°С.

7.1.2. Метилов естер на 4,4'-дифлуорбензилова киселина:

Към прясно приготвен разтвор на натриев метанолат от 2.17 g (0.095 mol) натрий и 200 ml етанол, при 20°С, се прибавят 25.0 g (0.095 mol) 4,4’-дифлуорбензилова киселина и получената смес се разбърква 3 h. Разтворът се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в диметилформамид (ДМФ), смесва се при 20°С, на капки, с 22.57 g (0.16 mol) метилйодид и се разбърква 24 h. Крайната обработка и пречистването са същите както за съединение ЗЬ. Добив: 21.06 g 11 (80% от теор.).

66225 Bl

7.2. Тропенолов естер на4,4'-дифлуорбензилова киселина 5d

11.13 g (0.04 mol) метилов естер на 4,4'дифлуорбензилова киселина 3d и 5.57 g (0.04 mol) тропенол взаимодействат по метод, аналогичен на този от Пример 3, етап 3.2. Продуктът се прекристализира из ацетонитрил.

Добив: 10.43 g (62% от теор.);

Т.т.: 233-235°С.

7.3. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(4-флуорфенил)оцетна киселина 4f:

2.94 g (0.013 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид реагират с 3.85 g (0.01 mol) от 5d по метод, аналогичен на този от Пример 4, етап 4.3 в 100 ml дихлорметан. Продуктът, под формата на неговия хидрохлорид се прекристализира из ацетонитрил.

Добив: 2.93 g (69% от теор.).

7.4. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(4-флуорфенил)оцетна киселина метобромид:

2.6 g (0.0067 mol) от 4f и 1.9 g (0.0079 mol) от 50%-ов разтвор на метилбромид реагират съгласно метод, аналогичен на този в Пример 1, етап 1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под понижено налягане, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализират из метанол/диетилов етер.

Добив: 2.82 g бели кристали (87% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.55 (елуент: същият, както в Пример 1, етап 1.2);

Т.т.: 230-231 °C;

C₂₃H₂₃F₃NO₂xBr (482.34);

Елементарен анализ: изчислен: С (57.27); Н (4.81); N (2.90) измерен: С (57.15); Н (4.84); N (2.96).

Пример 8. Скопинов естер на 2-фпуор-2,2бис(4-флуорфенил)оцетна киселина метобромид

8.1. Скопинов естер на 4,4'-дифлуорбензилова киселина 5е:

4.22 g (0.01 mol) тропенолов естер на 4,4'дифлуорбензилова киселина 5d се суспендират в 80 ml ДМФ (диметилформамид). При температура на разтвора около 40°С в него се прибавя разтвор на 2.57 g (0.0273 mol) Н₂О₂-карбамид в 20 ml вода, както и 0.2 g (0.0011 mol) ванадиев(У) оксид, след което сместа се разбърква 4.5 h при 60°С. След охлаждане до 20°С, получената утайка се отделя с филтруване под вакуум, филтратът се довежда до pH 3 с 4N солна киселина и се смесва с Na₂S₂O₅, разтворен във вода. Полученият по този начин зелен разтвор се изпарява до сухо, остатъкът се екстрахира е дихлорметан/вода. Киселата водна фаза се алкализира с Na₂CO₃, екстрахира се с дихлорметан и органичната фаза се суши върху Na₂SO₄и се концентрира.

Следва прибавяне на 0.5 ml ацетилхлорид при около 15°С и разбъркване в продължение на 1.5 h. След екстракция с 0.1N солна киселина, водната фаза се алкализира, екстрахира се с дихлорметан, органичната фаза се суши върху Na₂SO₄ и се изпарява до сухо. От остатъка се получава хидрохлорида, който се прекристализира из метанол/дихлорметан.

Добив: 3.61 g бели кристали (78% от теор.);

Т.т.: 243-244°С.

8.2. Скопинов естер на2-флуор-2,2-бис(4флуорфенил)оцетна киселина 4g:

1.48 g (0.0067 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид реагира с 2.0 g (0.005 mol) от 5е по метод, аналогичен на този от Пример 4, етап 4.3, в 80 ml дихлорметан. Продуктът, под формата на хидрохлорид се прекристализира из етанол.

Добив: 2.07 g (94% от теор.). т.т.: 238239°С.

8.3. Скопинов естер на2-флуор-2,2-бис(4флуорфенил)оцетна киселина метобромид

1.6 g (0.004 mol) от 4 g и 1.14 g (0.0079 mol) 50%-ов разтвор на метилбромид реагират по метод, аналогичен на този от Пример 1, етап

1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под понижено налягане, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализират из ацетонитрил.

Добив: 1.65 g бели кристали (61% от

66225 Bl теор.);

TCX: Rf: 0.25 (елуент: същият, както в Пример 1, етап 1.2);

Т.т.: 213-214°С;

C₂₃H₂₃F₃NO₃xBr (498.34);

Елементарен анализ: изчислен: С (55.34); Н (4.65); N (2.81) измерен: С (54.46); Н (4.67); N (2.80).

Пример 9. Тропенолов естер на 2-флуор-

2,2-дифенилоцетна киселина метобромид

9.1. Тропенолов естер на бензилова киселина 5f:

Тропеноловият естер на бензиловата киселина, както и метода за неговото получаване са известни от WO 1992/016528.

9.2. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2-дифенилоцетна киселина 4h:

15.86 ml (0.086 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид реагират с 25 g (0.072 mol) от 5f по метод, аналогичен на този от Пример 4, етап 4.3 в 480 ml хлороформ. Продуктът, под формата на хидрохлорид се прекристализира из ацетон.

Добив: 18.6 g бели кристали (67% от теор.); Т.т.: 181-182°С.

9.3. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2-дифенилоцетна киселина метобромид

11.2 g (0.032 mol) от 4h и 18.23 g (0.096 mol) 50%-ов разтвор на метилбромид реагират по метод, аналогичен на този от Пример 1, етап

1.3. Получените кристали се прекристализират из ацетонитрил.

Добив: 11.91 g бели кристали (83% от теор.);

TCX: Rf: 0.4 (елуент: същият, както в

Пример 4, етап 4.4); т.т.: 238-239°С;

C₂₃H₂₅FNO₂ х Вг (446.36);

Елементарен анализ: изчислен: С (61.89); Н (5.65); N (3.14) измерен: С (62.04); Н (5.62); N (3.17).

Пример 10. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2-(3-хлорфенил)оцетна киселина метобромид

10.1. Метилов естер на 3,3'-дихлорбензилова киселина Зе:

10.1.1. 3,3'-дихлорбензил:

В 100 ml етанол, при стайна температура, се зареждат 50.0 g (0.356 mol) 3-хлорбензалдехид и 4.54 g (0.018 mol) 3-етил-5-(2хидроксиетил)-4-метилтиазолбромид. След това се прибавят, на капки, 10.7 g (0.11 mol) триетиламин. Сместа кипи 3 h под обратен хладник и се изпарява до сухо. Остатъкът се улавя в етилацетат и се екстрахира с вода, с натриев пиросулфит във вода и с разтвор на Na₂CO₃. След сушене върху MgSO₄, разтворът се изпарявало сухо. Полученият продукт се прекристализира из изопропанол и петролев етер.

Добив: 13.2 g бели кристали (13% от теор.); т.т.: 69-70°С.

13.0 g от така получения ацилоин се разтварят в 460 ml ацетонитрил при стайна температура, прибавя се 0.0867 g ванадиев(У) окситрихлорид и се пропуска кислород. След 1.5 h разтворът се изпарява до сухо, екстрахира се с етилацетат и вода, както и с разтвор на Na₂CO₃, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо. Полученият остатък се стрива с петролев етер/етилацетат 95:5.

Добив: 12.59 g жълти кристали (97% от

66225 Bl теор.); т.т.: 116-117°C.

10.1.2. 3,3'-дихлорбензилова киселина

51.45 g (1.286 mol) натриев хидроксид в 1000 ml вода се разбъркват интензивно в кипяща водна баня и към този разтвор се прибавя, на капки, разтвор на 28.5 g (0.102 mol) 3,3'-дихлорбензил в 700 ml диоксан, след което получената смес се разбърква 1 h. След охлаждане, диоксанът се изпарява, остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се подкиселява, екстрахира се с дихлорметан, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо.

Добив: 32.7 g (71% от теор.).

10.1.3. Метилов естер на 3,3'-дихлорбензилова киселина

От 100 ml етанол и 1.97 g (0.0855 mol) натрий се получава разтвор на натриев етанолат, който се прибавя на капки към разтвор на 26.6 g (0.855 mol) 3,3'-дихлорбензилова киселина в 50 ml етанол, след което сместа се разбърква 4 h при стайна температура. След отдестилиране на разтворителя, остатъкът се разтваря в 150 ml ДМФ и към него се прибавят, на капки, 24.27 g (0.171 mol) метилйодид, след което сместа се разбърква още 24 h. При охлаждане с лед, се прибавят, на капки, 300 ml вода и 200 ml диетилов етер, фазите се разделят, водната фаза се екстрахира с диетилов етер, след което органичните фази се промиват с разтвор на Na₂CO₃ и неутралната среда се разбърква с вода. След сушене върху Na₂SO₄, разтворът се изпарява до сухо. Добив: 22.91 g жълто масло (82% от теор.).

10.2. Тропенолов естер на 3,3'-дихлорбензилова киселина 5g

22.9 g (0.074 mol) метилов естер на 3,3'дихлорбензилова киселина Зе, 15.37 g (0.11 mol) тропенол и 0.17 g натрий се нагряват като стопилка при налягане 75 mbar в продължение на 4 h в кипяща водна баня с разклащане от време на време. След охлаждане, остатъците от натрий се разтварят с ацетонитрил, разтворът се изпарява до сухо и остатъкът се екстрахира с дихлорметан/вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO₄ и се изпарява до сухо. Продуктът, под формата на хидрохлорид, се прекристализира из ацетонитрил.

Добив: 16.83 g бели кристали (50% от теор.);т.т.: 184-185°С.

10.3. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(3-хлорфенил)оцетна киселина 4i

1.48 g (0.0067 mol) бис-(2-метоксиетил)аминосерен трифлуорид се разтварят в 10 ml дихлорметан и в продължение на 20 min, при 15-20°С, към него се прибавя на капки разтвор на 2.09 g от 5g в 65 ml дихлорметан. Сместа се разбърква 20 h при стайна температура, охлажда се до 0°С и се смесва внимателно, при енергично разбъркване, с 80 ml вода. Накрая се довежда до pH 8 като внимателно се смесва с воден разтвор на NaHCO₃, органичната фаза се отделя, водните фази се екстрахират отново с дихлорметан, събраните органични фази се промиват с вода, сушат се върху MgSO₄ и се изпаряват до сухо. Отделя се хидрохлорид, който се прекристализира из ацетонитрил/диетилов етер.

Добив: 1.20 g бели кристали (53% от теор.);

т.т.: 136-137°С.

10.4. Тропенолов естер на 2-флуор-2,2бис(3-хлорфенил)оцетна киселина метобромид g (0.002 mol) от 4h се обработва по метод, аналогичен на този от Пример 1, етап 1.3. Получените кристали се отделят с филтруване под вакуум, промиват се с дихлорметан, сушат се и накрая се прекристализират из метанол/ диетилов етер.

Добив: 0.82 g бели кристали (80% от теор.);

ТСХ: Rf: 0.14 (елуент: н-бутанол/вода/мравчена киселина(конц.)/ацетон/дихлорметан 36:15:15:15:5); т.т.: 180-181°С;

C₂₃H₂₃Cl₂FNO₂xBr(515.25).

Както бе установено, съединенията с обща формула 1 се отличават с разнообразни възможности за приложение в терапията. От особено значение са тези възможности, при които съединенията на изобретението с формула 1, на базата на тяхното фармацевтично действие, са предпочетени като антихолинергични агенти. Тези приложения включват например, терапия на астма или на ХОББ (хронична обструктивна белодробна болест). Съединенията с обща формула 1 могат, освен това да се използват за лечение на вагално обусловени синусови брадикардии и за лечение на смущения на сърдечния ритъм. Най-общо, съединенията на изобретението могат да се използват и за лечение на спазми, например в стомашно-чревния тракт. Освен това,

66225 Bl те могат да се използват и за третиране на спазми в пикочните пътища, както и при менструационни оплаквания.

От споменатите по-горе примерни показания, терапията на астма и ХОББ със съединенията на изобретението с формула 1 е от особено значение.

Съединенията с обща формула 1 могат да се използват сами или в комбинация с други активни съставки на изобретението с формула 1. Евентуално, съединенията с формула 1 могат да бъдат комбинирани с други фармакологично активни съставки. В този случай се имат предвид специално бетамиметици, антиалергични агенти, антагонисти натромбоцитнатаагрегация, антагонисти на левкотриени и кортикостероиди, както и комбинации от тях.

Като пример за бетамиметици, които съгласно изобретението могат да се използват в комбинация със съединенията с формула 1, могат да се посочат съединения, подбрани от групата, съставена от: бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, хексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сулфонтерол, тербуталин, толубутерол, 4-хидрокси-7-[2-\[2-\[3-(2-фенилетокси)пропил]сулфонил\етил]амино\етил]2(ЗН)-бензотиазолон, 1 -(2-флуор-4-хидроксифенил)-2- [4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1 -[3-(4-метокси-бензиламино)-4хидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутил-амино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3ОКСО-4Н-1,4-6eH3OKca3HH-8-wi]-2-[3-(4-N,Nдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил2-пропиламино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2\4-[3-(4-метоксифенил )-1,2,4-триазол-3-ил]-2метил-2-бутиламино\етанол, 5-хидрокси-8-( 1 хидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1 -(4-амино-3-хлоро-5-трифлуорметилфенил-2-трет.-бутиламино)етанол и 1(4-етоксикарбониламино-3-циано-5-флуорфенил)-2-(трет.-бутиламино)етанол, евентуално под формата на техните рацемати, енантиомери, диастереомери, както и евентуално под формата на техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли и хидрати. Особено предпочетени като бетамиметици са тези активни съставки в комбинация със съединения на изобретението с формула 1, които са подбрани от групата, съставена от: фенотерол, формотерол, салметерол, 1 -[3-(4-метоксибензиламино)-4хидроксифенил]-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3OKCO-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-М,Мдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1 -[2Н-5-хидрокси-3OKCO-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1 [2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2-\4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-Зил]-2-метил-2-бутиламино\етанол, евентуално под формата на техните рацемати, енантиомери, диастереомери, както и евентуално под формата на техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли и хидрати. От изброените по-горе бетамиметици, от особено значение са съединенията формотерол и салметерол, евентуално под формата на техните рацемати, енантиомери, диастереомери, както и евентуално под формата на техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли и хидрати.

Съгласно изобретението, предпочетени са киселинни присъединителни соли на бетамиметиците, избрани от групата, съставена от хидрохлорид, хидробромид, сулфат, фосфат, фумарат, метансулфонат и ксинафоат. Особено предпочетени са солите в случая на салметерол, подбран като хидрохлорид, сулфат и ксинафоат, от които сулфатите и ксинафоатите са особено предпочетени. Съгласно изобретението, от изключително значение са салметерол х S H₂SO₄ и салметерол ксинафоат. Особено предпочетени са солите в случая на формотерол, избрани от хидрохлорид, сулфат и фумарат, от които хидрохлоридът и фумаратът са специално предпочетени. Съгласно изобретението, от изключително значение е формотеролфумаратьт.

В рамките на представеното изобретение, под кортикостероиди, които евентуално могат да се използват в комбинация със съединенията с формула 1, се разбират съединения, които са подбрани от групата, съставена от: флунизолид,

66225 Bl беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. Предпочетени, в рамките на представеното изобретение са кортикостероидите, подбрани от групата, съставена от: флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и дексаметазон, при което, в този случай, будезонид, флутиказон, мометазон и циклезонид, особено будезонид и флутиказон са от специално значение. В рамките на представеното изобретение, евентуално, вместо означението кортикостероиди, може да се използва също така и означението стероиди. Едно позоваване на стероиди включва, в рамките на представеното изобретение позоваване на соли или производни, които могат да се получат от стероиди. Като възможни соли или производни могат да се посочат: натриеви соли, сулфобензоати, фосфати, изоникотинати, ацетати, пропионати, дихидрогенфосфати, палмитати, пивалати или флуорати. Кортикостероидите могат евентуално да бъдат и под формата на техните хидрати.

В рамките на представеното изобретение, под агонисти на допамин, които евентуално могат да се използват в комбинация със съединенията с формула 1, се разбират съединения, които са подбрани от групата, съставена от: бромокриптин, каберголин, алфа-дихидроергокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. В рамките на представеното изобретение предпочетени са агонисти на допамина, които могат да се използват в комбинация със съединенията с формула 1, избрани от групата, съставена от: прамипексол, талипексол и виозан, при което прамипексолът е от особено значение. Позоваване на споменатите по-горе допаминови агонисти, включва, в рамките на представеното изобретение, позоваване на евентуално съществуващите им фармакологично приемливи киселинни присъединителни соли, респ. хидрати. Под физиологично приемливи киселинни присъединителни соли, които могат да се получат от споменатите по-горе агонисти на допамина, трябва да се разбират, например, фармацевтично поносими соли, подбрани от солите на солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метансулфонова, оцетна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена и малеинова киселина.

Като пример за антиалергични агенти, които, съгласно изобретението, могат да се използват в комбинация със съединенията с формула 1, могат да се назоват: епинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименхидринат, дифенхидрамин, прометазин, ебастин, деслоратидин и меклозин. Предпочетени антиалергични агенти, които в рамките на представеното изобретение могат да се използват в комбинация със съединенията на изобретението с формула 1, са избрани от групата, съставена от: епинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, ебастин, деслоратидин и мизоластин, при което епинастин и деслоратидин са особено предпочетени. Едно позоваване на споменатите по-горе антиалергични агенти, включва в рамките на представеното изобретение, позоваване на евентуално съществуващите им фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли.

Като примери за антагонисти на фактора на тромбоцитна агрегация, които съгласно изобретението, могат да влизат в комбинация със съединенията с формула 1, могат да се посочат следните: 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(4морфолинил)-3-пропанон-1 -ил]-6Н-тиено-[3,2f][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4]диазепин, 6-(2хлорфенил)-8,9-дихидро-1 -метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено[3,2-f][ 1,2,4]триазоло[4,3-а][ 1,4]диазепин.

Когато съединенията с формула 1 се използват в комбинация с други активни съставки, то от гореспоменатите класове съединения от особено значение е комбинацията със стероиди или с бетамиметици. Комбинацията с бетамиметици, особено с такива с депо-действие е от изключително значение. Като особено предпочетена е комбинацията на съединенията съгласно изобретението с формула 1 със салметерол или с формотерол, при което комбинацията с формотерол е най-предпочетена.

Подходящи форми за прилагане на съединенията с формула 1 са напр. таблетки, капсули, свещички, разтвори и др. Съгласно изобретението, от особено значение е (специално при третиране на астма и ХОББ) прилагането чрез ин

66225 Bl халиране на съединенията на изобретението. Количеството на фармацевтично активното съединение(я) трябва да бъде в границите от 0.05 до 90% тегл., за предпочитане, от 0.1 до 50% тегл. от общото тегло на състава. Подходящи таблетки могат да се получат например, чрез смесване на една или повече активни съставки с познати помощни материали, напр. с инертни разредители, като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, пълнители като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като нишесте или желатин, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депо-действие, като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да бъдат покрити с няколко слоя.

Респективно, могат да се получат дражета, като върху ядра, получени аналогично на таблетките, се нанесат по традиционни методи субстанции, използвани за получаване на дражета, напр. колидон или шеллак, гума арабика, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депо-ефект или за избягване на несъвместимости, ядрата могат да се покрият с няколко слоя. По същия начин, за постигане на депо-ефект, обвивката на дражето може да се състои от няколко слоя, за които да се използват споменатите по-горе помощни средства за получаване на таблетки.

Течности, съдържащи активни съставки на изобретението, респ. комбинация от активни съставки, могат да съдържат допълнително още един подсладител, като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и подобрители на вкусовите качества, напр. ароматизиращи агенти, като ванилии или портокалов екстракт. Освен това те могат да съдържат помощни съставки за улесняване на суспендирането или сгъстители, като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи агенти, напр. продукти от кондензацията на мастни алкохоли с етиленов оксид или консерванти, като п-хидроксибензоат.

Разтворите могат да се приготвят по традиционните методи, например, чрез прибавяне на изотонични агенти, консервиращи средства, като п-хидроксибензоати, или стабилизатори, като алкални соли на ЕДТА, евентуално с използване на емулгатори и/или диспергиращи агенти, при което, напр. при използване на вода като разредител, евентуално могат да се използват и органични разтворители като субстанции подпомагащи разтварянето, респ. като спомагателни разтворители. С получените по този начин разтвори след това могат да се напълнят ампули, флакони или инфузионни стъкленици.

Капсули, съдържащи една или повече активни съставки, респ. комбинация от активни съставки, могат да се получат, като активните съставки се смесят предварително с инертни носители, като млечна захар или сорбит, след което сместа се зарежда в желатинови капсули.

Подходящи свещички могат да се получат, например, чрез смесване с предвидени за тази цел носители, като неутрални мазнини или полиетиленгликол, респ. с техни производни.

Като помощни средства могат да се посочат вода, фармацевтично приемливи органични разтворители като парафини (напр. нефтени фракции), масла с растителен произход (напр. фъстъчено или сусамово масло), моно- или поливалентни алкохоли (напр. етанол или глицерин), носители, като природни минерални прахове, (напр. каолин, глини, талк, креда), синтетични минерални прахове (напр. силно диспергирана силициева киселина и силикати), захари (напр. сурова, млечна и гроздена захар), емулгатори (напр. лигнин, сулфитни луги, метилцелулоза, нишестета и поливинилпиролидон) и смазващи вещества (напр. магнезиев стеарат, талк, стеаринова киселина и натриев лаурилсулфат).

Приемането на лекарствените средства по традиционния път, при терапия на астма или на ХОББ, е за предпочитане, чрез инхалиране.

В случаите на орално прилагане, таблетките могат, разбира се да съдържат освен споменатите носители, също така и добавки, напр. натриев цитрат, калциев карбонат и дикалциев фосфат, заедно с различни други добавки като нишестета, за предпочитане, картофено нишесте, желатин и други подобни. Освен това, те могат да съдържат смазващи вещества за таблетирането като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. В случаите на водни суспензии, активните съставки могат да бъдат смесени освен с посочените по-горе помощни вещества и с различни подобрители на вкуса или оцветители.

Дозировката на съединенията съгласно изобретението зависи много силно от начина на

66225 Bl прилагане и от заболяването, което ще се третира. При прилагане чрез инхалиране, съединенията с формула 1, проявяват засилено действие дори и при дози от порядъка на микрограми. Също така и в интервала над микрограмите съединенията с формула 1 могат да се прилагат успешно. В тези случаи дозите могат например да бъдат в областта на грамовете. Специално при неинхалационното прилагане, съединенията на изобретението могат да бъдат използвани с високи дози (напр. но не и ограничаващо, в границите от 1 до 100 mg).

Дадените по-долу рецептурни примери илюстрират представеното изобретение, без да го ограничават в техния обхват.

Фармацевтични рецептурни примери

Таблетки	Затаблетка
активна съставка	100 mg
млечна захар	140 mg
царевично нишесте	240 mg
поливинилпиролидон	15 mg
магнезиев стеарат	5 mg
	500 mg

Смесват се финосмлените активна съставка, млечна захар и една част от царевичното нишесте. Сместа се пресява, след което се овлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, омесва се, гранулира се на влажно и се суши. Гранулатьт, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и смесват. От сместа се пресоват таблетки с подходяща форма и размери.

Таблетки	За таблетка
активна съставка	80 mg
млечна захар	55 mg
царевично нишесте	190 mg
микрокристална
целулоза	35 mg
поливинилпиролидон	15 mg
натриево карбоксиметил
нишесте	23 mg
магнезиев стеарат	2 mg

400 mg

Смесват се фино смлените активна съставка, една част от царевичното нишесте, млечната захар, микрокристалната целулоза и поливинилпиролидонът; сместа се пресява, и се гранулира с остатъка от царевичното нишесте и вода, след което гранулатьт се суши и пресява. Към него се прибавя натриева карбоксиметилцелулоза и магнезиев стеарат, смесват се и се пресоват в таблетки с подходящи размери.

В) Разтвор за ампули активна съставка50 mg натриев хлорид50 mg вода за инжекции5 ml

Активната съставка се разтваря във вода при собствено pH или евентуално при pH 5.5 до 6.5 и се смесва с натриев хлорид до получаване на изотоничен разтвор. Полученият разтвор се филтрува апирогенно и с филтрата се напълват ампули при асептични условия, които след това се стерилизират и запояват. Ампулите съдържат 5 mg, 25 mg и 50 mg активна съставка.

Г) Аерозол с дозиране активна съставка 0.005 сорбитанов триолеат 0.1 монофлуортрихлорметан и ди флуордихлорметан 2:3 до 100

Суспензията се зарежда в традиционен аерозолен контейнер с дозиращ клапан. При едно действие на клапана се отделят около 50 microl суспензия. При желание, активната съставка може да бъде с по-висока дозировка (напр. 0.02% тегл.).

Разтвори (в mg/100 ml)
активна съставка	333.3 mg
формотеполфумарат	333.3 mg
бензалкониев хлорид	10.0 mg
ЕДТА	50.0 mg
HC1(1N)	до pH 3.4

Този разтвор се получава по традиционните методи.

66225 Bl

Е)	Прах за инхалиране
	активна съставка	6 microg
	формотеролфумарат	6 microg
	лактоза монохидрат	до 25 mg

Получаването на праха за инхалиране се извършва по традиционния начин чрез смесване на отделните съставки.

Ж) Прах за инхалиране 10 активна съставка 10 microg лактоза монохидрат до 5 mg

Получаването на праха за инхалиране се извършва по традиционния начин чрез смесване на отделните съставки. 15

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с обща формула 1:

или NO₂;

R₇ означава метил, етил, метилокси, етилокси, -CH₂-F, -CH^CH^F, -O-CH₂-F, -О-СН₂CH₂-F, -СН₂-ОН, -СН₂-СН₂-ОН, -CF₃, -СН₂-ОМе, -СН₂-СН₂-ОМе, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -О-СОМе, -O-COEt, -O-COCF₃; -O-COCF₃, флуор, хлор или бром, евентуално под формата на отделни оптични изомери, смеси от отделни енантиомери или рацемати.
2. Съединения с обща формула 1 съгласно претенция 1, в която:

А означава радикал с двойна връзка, подбран от групата, съставена от:

в която:

А означава радикал с двойна връзка, подбран от групата, съставена от:

X е едновалентен негативно зареден анион, подбран от групата хлорид, бромид и метансулфонат;

R] и R₂ са еднакви или различни и означават радикал, подбран от групата, съставена от метил и етил, който евентуално може да бъде заместен с хидрокси или флуор;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор или бром;

R₇ означава метил, етил, метилокси, етилокси, CF₃ или флуор, евентуално под формата на отделни оптични изомери, смеси от отделни енантиомери или рацемати.
3. Съединения с обща формула 1 съгласно една от претенциите 1 или 2, в която:

А означава радикал с двойна връзка, подбран от групата, съставена от:

X' означава едновалентен негативно заре- до ден анион, подбран от групата: хлорид, бромид, метилсулфат, 4-толуенсулфонат и метансулфонат;

R] и R₂ са еднакви или различни и означават радикал, подбран от групата, съставена от метил, етил, н-пропил и изопропил, който евен- 45 туално може да бъде заместен с хидрокси или флуор;

R₃, R₄, R_s и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, хидрокси, флуор, хлор, бром, CN, CF₃ 50

X’ означава бромид;

Rj и R₂ са еднакви или различни и означават радикал, подбран от метил и етил;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород, метил, метилокси, хлор или флуор;

R, означава метил или флуор, евентуално под формата на отделни оп

66225 Bl тични изомери, смеси от отделни енантиомери или рацемати.
4. Съединения с обща формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 3, в която:

А означава радикал с двойна връзка, подбран от групата, съставена от:

X’ означава бромид;

R] и са еднакви или различни и означават метил или етил;

R₃, R₄, R₅ и R₆ са еднакви или различни и означават водород или флуор;

R₇ означава метил или флуор, евентуално под формата на отделни оптични изомери, смеси от отделни енантиомери или рацемати.
5. Използване на съединение с обща формула 1 съгласно една от претенции от 1 до 4 като лекарствено средство.
6. Използване на съединение с обща формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 4, за получаване на лекарствено средство за терапия на астма, ХОББ, вагално обусловени синусови брадикардии, нарушения на сърдечния ритъм, спазми в стомашно-чревния тракт, спазми в пикочните пътища и менструационни неразположения.
7. Използване на съединение с обща формула 1 съгласно претенция 6 за получаване на лекарствено средство за третиране на астма или ХОББ.
8. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат като активна съставка едно или повече от съединенията с обща формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 4 или техни физиологично приемливи соли, евентуално в комбинация с традиционни помощни материали и/или носители.
9. Фармацевтични състави съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че съдържат, освен едно или повече от съединенията с формула 1, най-малко една друга активна съставка, която е подбрана от групата на бетамиметиците, антиалергичните агенти, антагонисти на фак тора натромбоцитната агрегация, антагонисти на левкотриени и стероиди.
10. Метод за получаване на съединение с обща формула 1:

в която A, X’ и радикалите R_p R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имат значенията, дефинирани в претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че в първи етап, съединение с обща формула 3:

в която радикалите R₃, R₄, R_s, R₆ и R₇ имат значенията, дефинирани в претенции от 1 до 4, а R означава хлор или С]-С₄-алкилокси, реагира със съединение с формула 2:

в която А и R] имат значенията, дадени в претенции от 1 до 4, в резултат на което се получава съединение с формула 4:

66225 Bl в която А и радикалите R_p R₃, R₄, R₅, R₆ и R_? имат значенията, дефинирани в претенции от 1 до 4, като накрая това съединение реагира със съединение с формула R₂-X, в която R, и X могат да имат значенията, дефинирани в претенции от 1 до 4, и води до получаване на съединението с формула 1.