EA005816B1 - Применяемые в качестве медикаментов антихолинергические средства, а также способ их получения - Google Patents

Применяемые в качестве медикаментов антихолинергические средства, а также способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA005816B1
EA005816B1 EA200300459A EA200300459A EA005816B1 EA 005816 B1 EA005816 B1 EA 005816B1 EA 200300459 A EA200300459 A EA 200300459A EA 200300459 A EA200300459 A EA 200300459A EA 005816 B1 EA005816 B1 EA 005816B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
compounds
group
residue
ethyl
Prior art date
Application number
EA200300459A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300459A1 (ru
Inventor
Хельмут Майсснер
Герд Моршхойзер
Михаель Пауль Пипер
Геральд Поль
Ричард Райхль
Георг Шпек
Рольф Банхольцер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300459A1 publication Critical patent/EA200300459A1/ru
Publication of EA005816B1 publication Critical patent/EA005816B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые антихолинергические средства общей формулы (1)в которой А, Xи остатки R, R, R, R, R, Rи Rмогут иметь указанные в описании и в формуле изобретения значения, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым антихолинергическим средствам общей формулы 1
в которой А, X и остатки К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 могут иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения, к способу их получения, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Применение антихолинергических средств целесообразно с терапевтической точки зрения при большом числе заболеваний. При этом особо следует отметить, например, терапию астмы или ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких). Для лечения подобных заболеваний в АО 92/16528 были предложены антихолинергические средства, основу молекулы которых образует скопиновый, тропеноловый или же тропиновый скелет.
Положенная в основу заявленного в АО 92/16528 изобретения задача состояла в том, чтобы предложить обладающие антихолинергической активностью соединения, характеризующиеся длительно сохраняющимся действием. Для решения этой задачи в АО 92/16528 были предложены среди прочих бензиловые эфиры скопина, тропенола или же тропина.
Для медикаментозной терапии хронических заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства. В остальном же введение действующего вещества с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в день). Преимущество, связанное с применением лекарственного препарата только один раз в день, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.
К предназначенному для введения в организм действующему веществу, чтобы его можно было использовать в качестве медикамента, рассчитанного на однократное применение в день, предъявляются особые требования. С одной стороны, требуемое действие должно наступать сравнительно быстро после введения лекарственного средства, эффективность которого в идеальном случае должна сохраняться по возможности на постоянном уровне в течение последующего достаточно продолжительного промежутка времени. С другой стороны, длительность действия лекарственного средства не должна существенно превышать одни сутки. В идеальном случае действующее вещество должно обладать таким профилем действия, чтобы можно было целенаправленно управлять процессом получения рассчитанного на однократное введение в день лекарственного средства, содержащего действующее вещество в терапевтически оптимальных дозах.
Было установлено, что описанные в АО 92/16528 бензиловые эфиры скопина, тропенола или же тропина не удовлетворяют подобным повышенным требованиям. Эти соединения, поскольку их действие сохраняется в течение исключительно длительного периода времени, значительно превышающего указанный выше промежуток времени, составляющий примерно одни сутки, не пригодны для их терапевтического применения в качестве медикаментов, рассчитанных на один прием в день.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые антихолинергические средства, которые благодаря их профилю действия позволяли бы получать на их основе лекарственные препараты, рассчитанные на однократное введение в день. Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить соединения со сравнительно быстро наступающим действием. Задача изобретения состояла также в том, чтобы предложить соединения, эффективность которых сохранялась бы после быстрого наступления их действия по возможности на постоянном уровне в течение последующего достаточно длительного промежутка времени. Другая задача изобретения состояла в том, чтобы предложить соединения, длительность действия которых при их применении в терапевтически оптимальных дозах не превышала бы существенно период времени, равный примерно одним суткам. Помимо этого задача изобретения состояла также в том, чтобы предложить соединения с таким профилем действия, который позволял бы эффективно регулировать их терапевтическое действие (т. е. их терапевтический эффект должен проявляться в полной мере без побочного действия, заключающегося в
- 1 005816 накоплении соединения в организме пациента).
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи удается решить с помощью соединений общей формулы 1, в которых остаток К не обозначает гидроксигруппу.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы 1
в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей \ / с-с н н
X- обозначает однозарядный анион, предпочтительно выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, метилсульфат, 4-толуолсульфонат и метансульфонат;
К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром СР3, ί',’Ν или ΝΟ2 и
К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, -СН2-Р, -СН2-СН2-Р, -О-СН2-Р, ОСН2-СН2-Р, -СН2-ОН, -СН2-СН2-ОН, СР3, -СН2-ОМе, - СН2-СН2-ОМе, -СН2-ОЕ1, -СН2-СН2-ОЕ1,-О-СОМе,
-О-СОЕ1. -О-СОСР3, -О-СОСР3, фтор, хлор или бром.
Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которых А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
X- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид;
К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором, предпочтительно незамещенный метил;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой, водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор или бром и
К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, СР3 или фтор.
Более предпочтительны соединения общей формулы 1, в которых А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
Х-обозначает бромид;
К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил;
К3 , К4 , К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, метилоксигруппу, хлор и фтор и
К 7 обозначает метил и фтор.
Согласно изобретению предпочтительными являются далее соединения общей формулы 1, в которых А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
X- обозначает бромид;
К1 и К 2 имеют идентичные или различные значения и представляют метил или этил, предпочтительно метил;
- 2 005816
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород или фтор и
К 7 обозначает метил или фтор.
Объектом изобретения являются соответствующие соединения формулы 1, представленные при определенных условиях в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
В соединениях общей формулы 1 каждый из остатков К3, К4, К5 и К6, если они не обозначают водород, может находиться в орто-, мета- или пара-положении относительно места присоединения к группе -С-К 7. Если ни один из остатков К3, К4, К5 и К6 не обозначает водород, то К3 и К5 предпочтительно присоединены в параположении, а К4 и К6 предпочтительно присоединены в орто- или мета-положении, наиболее предпочтительно в мета-положении. Если же один из остатков К3 и К4 и один из остатков К5 и К6 обозначает водород, то соответствующий другой остаток предпочтительно присоединен в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Если ни один из остатков К3, К4, К5 и К6 не обозначает водород, то особенно предпочтительны согласно изобретению соединения общей формулы 1, в котрых остатки К3 ,К4 ,К5 и К6 имеют идентичное значение.
Особо предпочтительными являются согласно изобретению соединения общей формулы 1, в которых сложноэфирный заместитель имеет α-конфигурацию по отношению к азотсодержащему бициклу. Такие соединения соответствуют общей формуле 1-α
Особое значение имеют согласно изобретению следующие соединения:
- метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты,
- метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты,
- метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты,
- метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты.
В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, Ргор или Ви. Если не указано иное, то в понятия пропил и бутил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, а в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил, трет-бутип и т.д.
Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, пропилен или бутилен.
Алкиленгалогеновыми группами обозначаются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно однозамещенные, галогеном. Аналогичным образом алкилен-ОН-группы представляют собой, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно однозамещенные, гидроксигруппой.
Под алкилоксигруппами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращения МеО-, ЕЮ-, РгорО- или ВиО-. Если не указано иное, то в понятия пропилоксигруппа и бутилоксигруппа включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропилоксигруппа включены нпропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие бутилоксигруппа включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения алкилоксигруппа используется также эквивалентное ему понятие алкоксигруппа. В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппа.
Алкиленалкилоксигруппы представляют собой, если не указано иное, разветвленные и неразветв- 3 005816 ленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-4 атомами углерода, одно-, дву- или тризамещенные, предпочтительно однозамещенные, алкилоксигруппой.
Под -О-СО-алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через сложноэфирную группу. При этом алкильные группы непосредственно присоединены к углероду карбонила сложноэфирной группы. Аналогичным образом трактуется и понятие -О-СО-алкилгалогеновая группа. Группа -О-СОСР3 представляет собой трифторацетат.
Галоген в контексте настоящего изобретения представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Если не указаное иное, то фтор и бром являются предпочтительными галогенами. Группа СО представляет собой карбонильную группу.
Предлагаемые в изобретении соединения частично можно получать, как это более подробно описано ниже, аналогично уже известным из уровня техники методам (схема 1). Производные карбоновой кислоты формулы 3 известны из уровня техники или их можно получать по известным из уровня техники методам синтеза. Если из уровня техники известны только соответствующим образом замещенные карбоновые кислоты, то соединения формулы 3 можно также непосредственно получать из них путем катализируемой кислотой или основанием этерификации соответствующими спиртами либо путем галогенирования соответствующими галогенирующими агентами.
Сложные эфиры общей формулы 4 получают, исходя из соединений формулы 2, их взаимодействием с производными карбоновой кислоты формулы 3, в которых К обозначает, например, хлор или С1-С4алкилоксигруппу. Если К представляет собой С1-С4алкилоксигруппу, то такое взаимодействие можно проводить, например, в расплаве натрия при повышенной температуре, предпочтительно при примерно 50-150°С, наиболее предпочтительно при примерно 90-100°С и при пониженном давлении, предпочтительно при давлении менее 500 мбар, наиболее предпочтительно менее 75 мбар. В другом варианте вместо производных формулы 3, в которых К представляет собой С1-С4алкилоксигруппу, можно также использовать соответствующие хлорангидриды кислот (К обозначает С1).
Полученные таким путем соединения формулы 4 взаимодействием с оединениями формулы К2-Х, в которых К2 и X могут иметь указанные выше значения, можно перевести в требуемые соединения формулы 1. Эту стадию синтеза также можно проводить аналогично рассмотренным в XVО 92/16528 примерам синтеза.
Альтернативно представленному на схеме 1 методу синтеза соединений формулы 4 производные формулы 4, в которых азотсодержащий бицикл представляет собой производное скопина, можно получать оксилением (эпоксидированием) соединений формулы 4, в которых азотсодержащий бицикл представляет собой остаток тропенила. С этой целью согласно изобретению можно использовать следующий подход. Соединение формулы 4, в котором А представляет собой -СН=СН-, суспендируют в полярном органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей Νметил-2-пирролидон (Ν-МП), диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно диметилформамид, и затем полученную суспензию нагревают до температуры порядка 30-90°С, предпочтительно 4070°С. После этого добавляют приемлемый окислитель и перемешивают при постоянной температуре в течение 2-8 ч, предпочтительно 3-6 ч. В качестве окислителя предпочтительно использовать пентоксид ванадия в смеси с Н2О2, наиболее предпочтительно комплекс Н2О2-мочевина в сочетании с пентоксидом ванадия. Последующую переработку реакционной смеси проводят обычным образом. Продукт в зависимости от его тенденции к кристаллизации можно очищать кристаллизацией либо хроматографией.
В другом варианте соединения формулы 4, в которых К7 обозначает галоген, можно также получать методом, проиллюстрированным ниже на схеме 2.
- 4 005816
В соответствии с этим методом бензиловые эфиры формулы 5 переводят с применением приемлемых галогенирующих агентов в соединения формулы 4, в которых К обозначает галоген. Реакция галогенирования, проводимая в соответствии со схемой 2, достаточно хорошо известна из уровня техники.
Бензиловые эфиры формулы 5 получают по известным или аналогично известным из уровня техники методам (см., например, \νϋ 92/16528).
Очевидно, что в реакции, проиллюстрированной на схеме 1, важное значение имеют промежуточные продукты общей формулы 4. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формулы 4
в которой
А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
К1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, и-пропил и изопропил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром СР3, ΟΝ или ΝΟ2 и
К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, -СН2-Р, -СН2-СН2-Р, -О-СН2-Р, ОСН2-СН2-Р, -СН2-ОН, -СН2-СН2-ОН, СР3, -СН2-ОМе, -СН2-СН2-ОМе, -СН2-ОЕ1, -СН2-СН2-ОЕ1,-О-СОМе, -О-СОЕ1. -О-СОСР3, -О-СОСР3, фтор, хлор или бром.
Предпочтительными при этом те соединения общей формулы 4, в которых А означает остаток, выбранный из группы, включающей
К1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором, предпочтительно незамещенный метил;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой, водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор или бром и
К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, СР3 или фтор.
Более предпочтительны те соединения общей формулы 4, в которых А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
К1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, метилоксигруппу, хлор и фтор и
- 5 005816
К7 обозначает метил и фтор.
Согласно изобретению особо предпочтительными являются соединения общей формулы 4, в которых А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей и Ху* н н Н о н
К1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил, предпочтительно метил;
К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой, водород или фтор и
К7 обозначает метил или фтор.
В промежуточных соединениях формулы 4 аналогично соединениям общей формулы 1 каждый из остатков К3, К4, К5 и К6, если они не обозначают водород, также может находиться в орто-, мета- или пара-положении относительно места присоединения к группе -С-ОН. Если ни один из остатков К3, К4, К5 и К6 не обозначает водород, то К3 и К5 предпочтительно присоединены в пара-положении, а К4 и К6 предпочтительно присоединены в орто- или мета-положении, наиболее предпочтительно в метаположении. Если же один из остатков К3 и К4 и один из остатков К5 и К6 обозначает водород, то соответствующий другой остаток предпочтительно присоединен в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении. Если ни один из остатков К3, К4, К5 и К6 не обозначает водород, то особенно предпочтительны согласно изобретению промежуточные соединения общей формулы 4, в которых остатки К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные значения.
Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах синтеза. Очевидно, что такие примеры носят исключительно иллюстративный характер и служат только для пояснения лежащих в основе изобретения принципов, не ограничивая его объем рассмотренными в последующем описании в качестве примеров конкретными вариантами его осуществления.
Пример 1. Метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты
1.1: Хлорангидрид 2,2-дифенилпропионовой кислоты 3а
К суспензии из 25,0 г (0,11 моля) 2,2-дифенилпропионовой кислоты, 100 мл дихлорметана и 4 капель диметилформамида при 20°С по каплям медленно добавляют 52,08 г (0,33 моля) оксалилхлорида. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и в течение 0,5 ч при 50°С. После этого растворитель отгоняют и полученный остаток без дополнительной очистки используют на следующей стадии.
1.2: Скопиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты 4а
Полученный на стадии 1.1 остаток растворяют в 100 мл дихлорметана и при 40°С по каплям смешивают с раствором 51,45 г (0,33 моля) скопина в 200 мл дихлорметана. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при 40°С, после чего образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат подвергают кислотной экстракции сначала водой, а затем водной соляной кислотой. Значение рН объединенных водных фаз устанавливают на щелочное с помощью водного раствора карбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Ыа28О4, упаривают досуха и из остатка осаждают гидрохлорид. Продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила.
Выход: 20,85 г (47% от теории).
ТСХ: К-значение: 0,24 (система растворителей: втор-бутанол/муравьиная кислота/вода в соотношении 75:15:10).
: 203-204°С.
I. 3: Метобромид скопинового эфира 2.2-дифенилпропионовой кислоты
II, 98 г (0,033 моля) соединения 4а объединяют при 20°С с 210 мл ацетонитрила, 70 мл дихлорметана и 20,16 г (0,1 моля) 46,92%-ного бромметана в ацетонитриле и оставляют стоять в течение 3 дней. После этого раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход: 11,34 г (75% от теории).
!пл.: 208-209°С.
С24Н28ЫОз-Вг (458,4).
- 6 005816
Элементный анализ:
Рассчитано: С (62,89) Н(6,16) N(3,06)
Обнаружено: С (62,85) Н (6,12) N(3,07)
Пример 2. Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты
Μβχ+χΜβ
N
Вг
О
2.1: Скопиновый эфир бензиловой кислоты 5а
Получение скопинового эфира бензиловой кислоты известно из уровня техники и описано в XV О 92/16528.
2.2: Скопиновый эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты 4Ь
2,66 г (0,02 моля) трифторида диметиламиносеры охлаждают в 10 мл дихлорметана до 0°С и по каплям добавляют раствор 5,48 г (0,015 моля) скопинового эфира бензиловой кислоты 5а в 100 мл дихлорметана. Далее перемешивают в течение 30 мин при 0°С и в течение 30 мин при 20°С. После этого раствор при охлаждении смешивают с водой, добавляют NаНСОз (до рН 7-8) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над №-ь8О4 и упаривают досуха. Из остатка осаждают гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 6,90 г (85% от теории).
1пл.: 227-230°С.
2.3: Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты
2,88 г (0,0078 моля) свободного основания скопинового эфира бензиловой кислоты подвергают химическому превращению аналогично стадии 1.3. Продукт очищают перекристаллизацией из изопропанола.
Выход: 2,62 г (73% от теории).
ТСХ: Κί-значение: 0,31 (система растворителей аналогична стадии 1.2).
1пл : 130-134°С.
Пример 3. Метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты
Ме^+^Ме
N
Вг
3.1. Метиловый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты 3Ь
К суспензии 50,8 г (0,225 моля) 2,2-дифенилпропионовой кислоты и 200 мл ацетонитрила при 20°С по каплям добавляют 37,60 г (0,247 моля) ДБУ. К полученному раствору далее по каплям в течение 30 мин добавляют 70,10 г (0,494 моля) метилйодида. После этого перемешивают в течение ночи при 20°С. В завершение растворитель выпаривают, остаток экстрагируют диэтиловым эфиром/водой, органическую фазу промывают водой, сушат над №ь8О4 и упаривают досуха.
Выход: 48,29 г вязкого остатка 3Ь (89% от теории).
3.2: Тропеноловый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты 4с
4,80 г (0,02 моля) метилового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты 3Ь, 2,78 г (0,02 моля) тропенола и 0,046 г натрия нагревают в виде расплава в течение 4 ч при давлении 75 мбар на кипящей водяной бане при умеренном встряхивании. После охлаждения натриевые остатки растворяют ацетонитрилом, раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют дихлорметаном/водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над Мд§О4 и упаривают досуха. Из остатка соединение 4с осаждают в виде гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетона.
Выход: 5,13 г (67% от теории).
ТСХ: Κί-значение: 0,28 (система растворителей: втор-бутанол/муравьиная кислота/вода в соотно- 7 005816 шении 75:15:10).
1пл. : 134-135°С.
3.3: Метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты
2,20 г (0,006 моля) соединения 4с подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из метанола/диэтилового эфира.
Выход: 1,84 г (66% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,11 (система растворителей аналогично стадии 1.2).
1пл. : 222-223°С.
Ο24Η28ΝΘ2·Βγ (442,4).
Элементный анализ:
Рассчитано: С (65,16) Н (6,38) N(3,17)
Обнаружено: С (65,45) Н (6,29) N(3,16)
Пример 4. Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты
4.1: Этиловый эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты 3с
Реактив Гриньяра получают из 2,24 г (0,092 моля) магниевой стружки, нескольких крупинок йода и 17,80 г (0,092 моля) 1-бром-3,4-дифторбензола в 100 мл ТГФ при 50°С. По завершении добавления галогенида смесь перемешивают еще в течение часа. Полученный таким путем реактив Гриньяра при 10-15°С по каплям добавляют к 18,81 г (0,088 моля) этилового эфира 3,4-дифторфенилглиоксиловой кислоты в 80 мл ТГФ и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5°С. После этого белую суспензию для переработки сливают на смесь льда с серной кислотой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (растворитель: толуол).
Выход: 10,80 г масла (38% от теории).
4.2: Тропеноловый эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты 5Ь
4,27 г (0,013 моля) этилового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты 3с, 1,81 г (0,013 моля) тропенола и 0,03 г натрия нагревают в виде расплава в течение 4 ч при давлении 75 мбар на кипящей водяной бане при умеренном встряхивании. После охлаждения натриевые остатки растворяют ацетонитрилом, раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют дихлорметаном/водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Полученный остаток смешивают с диэтиловым эфиром/петролейным эфиром (в соотношении 1:9), отделяют вакуум-фильтрацией и промывают.
Выход: 2,50 г (46% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,29 (система растворителей: втор-бутанол/муравьиная кислота/вода в соотношении 75:15:10).
1пл.: 147-148°С.
4.3: Тропеноловый эфир 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты 46
2,66 г (0,012 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры добавляют к 10 мл дихлорметана и в течение 20 мин при 15-20°С по каплям смешивают с раствором 0,01 моля соединения 5Ь в 65 мл дихлорметана. После этого в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и при интенсивном перемешивании осторожно смешивают с 80 мл воды. Затем значение рН устаналивают на 8, осторожно добавляя водный раствор Ν;·ιΗί.Ό3,. органическую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над М§§04 и упаривают досуха. В завершение осаждают гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетонитрила/диэтилового эфира.
Выход: 2,60 г белых кристаллов (57% от теории).
1пл.: 233°С.
4.4: Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты
2,20 г (0,0052 моля) 46 подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из метанола/диэтилового эфира.
Выход: 1,95 г (72% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,17 (система растворителей: н-бутанол/вода/муравьиная кислота
- 8 005816 (конц.)/ацетон/дихлорметан в соотношении 36:15:15:15:5).
1пл.: 247°С.
^3Η21Ρ5ΝΟ2·Βγ (518,3).
Элементный анализ:
Рассчитано: С (53,30) Н (4,08) N (2,70)
Обнаружено: С (53,22) Н (4,19) N(2,69)
Пример 5. Этилбромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты
1,81 г (0,005 моля) соединения 4а объединяют при 20°С с 35 мл ацетонитрила и 1,64 г (0,015 моля) этилбромида и оставляют стоять в течение 3 дней. После этого раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 1,38 г (58% от теории).
1пл.: 208-209°С.
ТСХ: Κί-значение: 0,33 (система растворителей аналогично стадии 1.2).
1пл.: 210-211°С.
С ,11; ΝΟ;·Βγ (472,42);
Элементный анализ:
Рассчитано: С (63,56) Н (6,40) N (2,96)
Обнаружено: С (63,49) Н (6,24) N(2,88)
Пример 6. Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты
6.1: Скопиновый эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты 5с
3,61 г (0,011 моля) этилового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты 3с, 1,71 г (0,011 моля) скопина и 0,03 г натрия нагревают в виде раплава в течение 4 ч при давлении 75 мбар на кипящей водяной бане при умеренном встряхивании. После охлаждения натриевые остатки растворяют ацетонитрилом, раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют дихлорметаном/водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Полученный остаток смешивают с диэтиловым эфиром/петролейным эфиром (в соотношении 1:9), отделяют вакуум-фильтрацией и промывают.
Выход: 1,75 г (36% от теории).
1пл.: 178-179°С.
6.2: Скопиновый эфир 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты 4е
0,6 мл (0,0033 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры подвергают взаимодействию с 1,2 г (0,0028 моля) соединения 5с аналогично примеру 4, стадия 4.3.
Выход: 1,15 г бесцветного масла 01 (95% от теории).
6.3: Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-бис(3,4-дифторфенил)уксусной кислоты
1,15 г (0,0026 моля) соединения 4е и 1,5 г (0,0079 моля) 50%-ного раствора метилбромида подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из ацетона.
Выход: 0,88 г (63% от теории).
ТСХ: Ρί-значение: 0,27 (система растворителей: н-бутанол/вода/муравьиная кислота (конц.)/ацетон/дихлорметан в соотношении 36:15:15:15:5).
1ПЛ.: 212°С.
^3Η21Ρ5ΝΟ3·Βγ (535,33).
- 9 005816
Пример 7. Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты
7.1: Метиловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты 3Д
7.1.1: 4,4'-дифторбензиловая кислота
К раствору 49,99 г (1,25 моля) ЫаОН-таблеток в 300 мл воды при температуре примерно 100°С по каплям добавляют раствор 24,62 г (0,1 моля) 4,4'-дифторбензила в 250 мл диоксана и перемешивают в течение 2 ч. После этого большую часть диоксана отгоняют и оставшийся водный раствор экстрагируют дихлорметаном. При подкислении этого водного раствора серной кислотой выпадает осадок, который отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат. Фильтрат экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Ыа28О4 и упаривают досуха.
Выход: 25,01 г (95% от теории).
1пл.: 133-136°С.
7.1.2: Метиловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты
К свежеприговленному из 2,17 г (0,095 моля) натрия и 200 мл этанола раствору этанолята натрия при 20°С добавляют 25,0 г (0,095 моля) 4,4'-дифторбензиловой кислоты и перемешивают в течение 3 ч. После этого раствор упаривают досуха, остаток растворяют в ДМФ, при 20°С по каплям смешивают с 22,57 г (0,16 моля) метилйодида и перемешивают в течение 24 ч. Переработку и очистку проводят аналогично соединению 3Ь.
Выход: 21,06 г (80% от теории).
7.2: Тропеноловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты 5Д
11,13 г (0,04 моля) метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты 3Д и 5,57 г (0,04 моля) тропенола подвергают взаимодействию с 0,09 г натрия аналогично примеру 3, стадия 3.2. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 10,43 г (62% от теории).
1пл.: 233-235°С.
7.3: Тропеноловый эфир 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты 4Г
2,94 г (0,013 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры аналогично примеру 4, стадия 4.3, подвергают взаимодействию с 3,85 г (0,01 моля) соединения 5Д в 100 мл дихлорметана. Продукт перекристаллизовывают в виде его гидрохлорида из ацетонитрила.
Выход: 2,93 г ( 69% от теории).
7.4: Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты
2,6 г (0,0067 моля) соединения 4Г и 1,9 г (0,0079 моля) 50%-ного раствора метилбромида подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из метанола/диэтилового эфира.
Выход: 2,82 г белых кристаллов (87% от теории).
ТСХ: Κί-значение: 0,55 (система растворителей: согласно примеру 1, стадия 1.2).
1пл.: 230-231°С.
023Η23Ρ3Ν02·Βτ (482,34).
Элементный анализ:
Рассчитано: С (57,27) Н(4,81) N(2,90)
Обнаружено: С (57,15) Н (4,84) N(2,96)
Пример 8. Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты
8.1: Скопиновый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты 5е
4,22 г (0,01 моля) тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты 5Д суспендируют в 80 мл
- 10 005816
ДМФ. Далее при внутренней температуре порядка 40°С добавляют раствор 2,57 г (0,0273 моля) Н2О2мочевины в 20 мл воды, а также 0,2 г (0,0011 моля) оксида ванадия(У) и перемешивают в течение 4,5 ч при 60°С. После охлаждения до 20°С образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, значение рН фильтрата устанавливают на 3 с помощью 4н. соляной кислоты и смешивают с Ыа282О5, растворенным в воде. Полученный в результате зеленый раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют дихлорметаном/водой. Значение рН кислой водной фазы устанавливают на щелочное с помощью Ыа2СО3, после чего экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют. После этого при температуре около 15°С добавляют 0,5 мл ацетилхлорида и перемешивают в течение 1,5 ч. После экстракции 0,1н. соляной кислотой значение рН водной фазы устанавливают на щелочное, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над Ыа28О4 и упаривают досуха. Из остатка осаждают гидрохлорид и затем перекристаллизовывают из метанола/диэтилового эфира.
Выход: 3,61 г белых кристаллов (78% от теории).
1пл.: 243-244°С.
8.2: Скопиновый эфир 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты 4§
1,48 г (0,0067 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры подвергают взаимодействию аналогично примеру 4, стадия 4.3, с 2,0 г (0,005 моля) соединения 5е в 80 мл дихлорметана. Продукт перекристаллизовывают в виде его гидрохлорида из этанола.
Выход: 2,07 г (94% от теории). и: 238-239°С.
8.3: Метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты
1,6 г (0,004 моля) соединения 4§ и 1,14 г (0,0079 моля) 50%-ного раствора метилбромида подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 1,65 г белых кристаллов (61% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,25 (система растворителей: согласно примеру 1, стадия 1.2).
1пл.: 213-214°С.
С23Н23Р3ЫО3-Вг (498,34).
Элементный анализ:
Рассчитано: С (55,43) Н (4,65) N(2,81)
Обнаружено: С (54,46) Н (4,67) N(2,80)
Пример 9. Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты
9.1.: Тропеноловый эфир бензиловой кислоты 5Т
Тропеноловый эфир бензиловой кислоты, а также способ его получения известны из АО 92/16528.
9.2: Тропеноловый эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты 41ι
15,86 мл (0,086 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры подвергают взаимодействию аналогично примеру 4, стадия 4.3, с 25 г (0,072 моля) соединения 5Т в 480 мл хлороформа. Продукт перекристаллизовывают в виде его гидрохлорида из ацетона.
Выход: 18,6 г белых кристаллов (67% от теории).
1пл.: 181-182°С.
9.3. Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты
11,12 г (0,032 моля) соединения 41ι и 18,23 г (0,096 моля) 50%-ного раствора метилбромида подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 11,91 г белых кристаллов (83% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,4 (система растворителей: согласно примеру 4, стадия 4.4). и: 238-239°С.
С23Н25рда2-Вг (446,36).
Элементный анализ:
Рассчитано: С (61,89) Н (5,65) N(3,14)
Обнаружено: С (62,04) Н (5,62) N(3,17)
- 11 005816
Пример 10. Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты
10.1: Метиловый эфир 3,3'-дихлорбензиловой кислоты 3е
10.1.1: 3,3'-дихлорбензил
В реакционный сосуд при комнатной температуре загружают 100 мл этанола и добавляют 50,0 г (0,356 моля) 3-хлорбензальдегида и 4,54 г (0,018 моля) бромида 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4метилтиазолия. После этого по каплям добавляют 10,7 г (0,11 моля) триэтиламина. Затем в течение 3ч кипятят с обратным холодильником и упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют водой, пиросульфитом натрия в воде и раствором Ыа2С03. После сушки над М§§04 упаривают досуха. Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропанола и петролейного эфира.
Выход: 13,2 г белых кристаллов (13% от теории).
1пл.: 69-70°С.
13,0 г полученного таким путем ацилоина при комнатной температуре растворяют в 460 мл ацетонитрила, добавляют 0,0867 г окситрихлорида ванадия(У) и вводят кислород. По истечении 1,5 ч раствор упаривают досуха, экстрагируют этилацетатом и водой, а также раствором Ыа2СО3, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Полученный остаток выделяют перемешиванием с петролейным эфиром/этилацетатом (в соотношении 95:5).
Выход: 12,59 г желтых кристаллов (97% от теории).
Сл. :116-117°С.
10.1.2: 3,3'-дихлорбензиловая кислота
В реакционный сосуд при интенсивном перемешивании в кипящей водяной бане загружают 51,45 г (1,286 моля) гидроксида натрия в 1000 мл воды, после чего по каплям добавляют раствор 28,5 г (0,102 моля) 3,3'-дихлорбензила в 700 мл диоксана и затем перемешивают в течение 1 ч. После охлаждения диоксан выпаривают, остаток разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Значение рН органической фазы устанавливают на кислое, после чего ее экстрагируют дихлорметаном, сушат над М§§04 и упаривают досуха.
Выход: 32,7 г ( 71% от теории).
10.1.3: Метиловый эфир 3.3'-дихлорбензиловой кислоты
Из 100 мл этанола и 1,97 г (0,0855 моля) натрия приготавливают раствор этанолята натрия, к которому затем по каплям добавляют 26,6 г (0,0855 моля) 3,3'-дихлорбензиловой кислоты в 50 мл этанола. После этого перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток растворяют в 150 мл ДМФ, по каплям добавляют 24,27 г (0,171 моля) метилйодида и затем перемешивают в течение последующих 24 ч. Далее при охлаждении льдом по каплям добавляют 300 мл воды и 200 мл диэтилового эфира, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, после чего органические фазы промывают раствором Ыа2СО3 и встряхивают с водой до нейтральной реакции. После сушки над Ыа2§04 упаривают досуха.
Выход: 22,91 г желтого масла (82% от теории).
10.2.: Тропеноловый эфир 3,3'-дихлорбензиловой кислоты 5д
22,9 г (0,074 моля) метилового эфира 3,3'-дихлорбензиловой кислоты 3е, 15,37 г (0,11 моля) тропенола и 0,17 г натрия нагревают в виде расплава в течение 4 ч при давлении 75 мбар на кипящей водяной бане при умеренном встряхивании. После охлаждения натриевые остатки растворяют ацетонитрилом, раствор упаривают досуха и остаток экстрагируют дихлорметаном/водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Продукт перекристаллизовывают в виде его гидрохлорида из ацетонитрила.
Выход: 16,83 г белых кристаллов (50% от теории).
!пл.: 184-185°С.
10.3: Тропеноловый эфир 2-фтор-2,2-бис(3-хлорфенил)уксусной кислоты 4ί
1,48 г (0,0067 моля) трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры добавляют к 10 мл дихлорметана и в течение 20 мин при 15-20°С по каплям смешивают с раствором 2,09 г соединения 5д в 65 мл дихлорметана. Далее в течение 20 ч перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и при интенсивном перемешивании осторожно смешивают с 80 мл воды. После этого значение рН устанавливают на 8, осторожно добавляя водный раствор №НС03,. органическую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над М§§04 и
- 12 005816 упаривают досуха. В завершение осаждают гидрохлорид и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила/диэтилового эфира.
Выход: 1,20 г белых кристаллов (53% от теории).
1пл.: 136-137°С.
10.4: Метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-бис(3-хлорфенил)уксусной кислоты
1,0 г (0,002 моля) соединения 41ι подвергают химическому превращению аналогично примеру 1, стадия 1.3. Образовавшиеся кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией, промывают дихлорметаном, сушат и в завершение перекристаллизовывают из метанола/диэтилового эфира.
Выход: 0,82 г белых кристаллов (80% от теории).
ТСХ: КТ-значение: 0,14 (система растворителей: н-бутанол/вода/муравьиная кислота (конц.)/ацетон/дихлорметан в соотношении 36:15:15:15:5).
!пл.: 180-181°С.
С23Н23С12рда2-Вг (515,25).
Соединения общей формулы 1 обладают, как было установлено, широкими возможностями для применения в терапевтических целях, соответственно обладают высоким терапевтическим потенциалом. Особо при этом следует отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 благодаря их фармацевтическому действию в качестве антихолинергических средств. В качестве примера применения соединений по изобретению в этих целях можно назвать терапию астмы или ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких). Соединения общей формулы 1 могут также применяться для лечения связанных с блуждающим нервом (вагальных) синусовых брадикардий и для лечения нарушений сердечного ритма. В целом предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для лечения спазмов, например, в желудочно-кишечном тракте с достижением соответствующего терапевтического эффекта. Предлагаемые в изобретении соединения могут использоваться также для лечения спазмов в мочевыводящих путях, а также, например, болевых ощущений при менструации. Среди представленных выше в качестве примера показаний особое значение придается применению предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 в терапии астмы и ХОЗЛ.
Соединения общей формулы 1 можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы 1. При определенных условиях соединения общей формулы 1 можно также применять в сочетании с другими фармакологически активными действующими веществами. При этом речь прежде всего идет о бетамиметиках, противоаллергических средствах, антагонистах фактора активации тромбоцитов (ΡΛΡ), антагонистах лейкотриена и кортикостероидах, а также о различных сочетаниях таких действующих веществ.
В качестве примера бетамиметиков, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 4-гидрокси-7-[2-{[2{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-( 1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Щ^диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино }этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1 -(4амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5фторофенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. В качестве бетамиметиков более предпочтительно применять в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями формулы 1 действующие вещества, выбранные из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Щ№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бетамиметиков особенно предпочтительными являются соединения формотерол и салметерол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Согласно изобретению предпочтительными кислотно-аддитивными солями бетамиметиков являются соли, выбранные из группы, включающей
- 13 005816 гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат и ксинафоат. В случае салметерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и ксинафоат, из которых наиболее предпочтительны сульфаты и ксинафоаты. Согласно изобретению особенно предпочтительны салметерол· 1/2Н28О4 и ксинафоат салметерола. В случае формотерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и фумарат, из которых наиболее предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Согласно изобретению особенно предпочтителен фумарат формотерола.
В контексте настоящего изобретения под кортикостероидами, которые при определенных условиях можно применять в сочетании с соединениями формулы 1, подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, С\У 215864, К8К 592, 8Т-126 и дексаметазон. Предпочтительные согласно настоящему изобретению кортикостероиды выбраны из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон, среди которых наиболее предпочтительны будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид, прежде всего будесонид и флутиказон. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия кортикостероиды используется также только понятие стероиды. При упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы из стероидов. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях кортикостероиды могут быть также представлены в виде их гидратов.
В контексте настоящего изобретения под агонистами допамина, которые при определенных условиях можно применять в сочетании с соединениями формулы 1, подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Предпочтительными согласно настоящему изобретению агонистами допамина, пригодными для применения в сочетании с соединениями формулы V, являются прамипексол, талипексол и виозан, из которых наиболее предпочтительным является прамипексол. Под указанными выше агонистами допамина в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и при определенных условиях их гидраты. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями, которые могут быть образованы из вышеописанных агонистов допамина, подразумеваются, например, фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
В качестве примера противоаллергических средств, которые согласно изобретению могут использоваться в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин. Предпочтительные противоаллергические средства, которые согласно настоящему изобретению можно использовать в сочетании с предлагаемыми в нем соединениями формулы 1, выбраны из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, эбастин, деслоратидин и мизоластин, из которых особенно предпочтительны эпинастин и деслоратидин. Под указанными выше противоаллергическими средствами в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
В качестве примера РАЕ-антагонистов, которые согласно изобретению можно использовать в сочетании с соединениями формулы 1, можно назвать 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(4-морфолинил)-3пропанон-1-ил]-6Н-тиено[3,2-1][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин, 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено [3,2-1][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4] диазепин.
Если соединения формулы 1 предполагается применять в сочетании с другими действующими веществами, то наиболее предпочтительными для использования в подобных комбинациях соединениями среди их указанных выше классов являются стероиды или бетамиметики. При этом особое значение придается применению предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с бетамиметиками, прежде всего с бетамиметиками пролонгированного действия. К особенно предпочтительным следует отнести комбинации предлагаемых в изобретении соединений формулы 1 с салметеролом или формотеролом, при этом комбинация с формотеролом является наиболее предпочтительной.
В качестве примера пригодных для введения соединений формулы 1 лекарственных форм можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы и т.д. Особое значение имеет введение предлагаемых в изобретении соединений путем ингаляции (прежде всего при лечении астмы или ХОЗЛ). На долю фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, от общей массы препарата. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или дейст- 14 005816 вующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Соответствующим образом можно изготавливать драже, нанося на полученные аналогично таблеткам ядра покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости ядра драже можно также изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
В состав микстур на основе предлагаемых в изобретении действующих веществ, соответственно комбинаций действующих веществ, дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как щелочнометаллические соли этилендиаминтетруксусной кислоты, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов, соответственно вспомогательного растворителя, и разливают по бутылкам для инъекций, ампулам или бутылкам для инфузии.
Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и включением полученной смеси в желатиновые капсулы.
Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.
В качестве примера вспомогательных веществ, используемых при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Введение осуществляют по обычной методике, при этом при терапии астмы или ХОЗЛ предпочтительно ингаляционное введение.
В случае перорального введения соответствующие таблетки могут, как очевидно, помимо вышеуказанных носителей содержать также добавки, такие, например, как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями.
Назначаемая доза предлагаемых в изобретении соединений в существенной степени зависит, как очевидно, от пути введения и подлежащего лечению заболевания. При ингаляции выраженный эффект от применения соединений формулы 1 проявляется уже при их введении в дозах, лежащих в микрограммовом диапазоне. Однако соединения формулы 1 целесообразно применять и в дозах, превышающих микрограммовый диапазон. При этом соответствующая доза может, например, лежать в граммовом диапазоне. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять в более высоких дозах, прежде всего при их введении отличным от ингаляции путем (например в дозах, составляющих от 1 до 1000 мг, но не ограниченных только указанными пределами).
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем.
- 15 005816
Примеры фармацевтических композиций
А) Таблетки
Компонент_Содержание из расчета на одну таблетку
Действующее вещество 100 мг
Лактоза 140 мг
Кукурузный крахмал 240 мг
Поливинилпирролидон 15 мг
Стеарат магния 5 мг 500 мг
Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.
Б) Таблетки
Компонент_Содержание из расчета на одну таблетку
Действующее вещество 80 мг
Лактоза 55 мг
Кукурузный крахмал 190 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон 15 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 23 мг
Стеарат магния 2 мг 400 мг
Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном, полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.
В) Раствор в ампулах
Действующее вещество 50 мг
Хлорид натрия 50 мг
Вода из расчета на одну инъекцию 5 мл
Действующее вещество при собственном значении рН или при необходимости при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасовывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5,25 и 50 мг действующего вещества.
Г) Дозированный аэрозоль
Действующее вещество 0,005 мас.%
Сорбитантриолеат 0,1 мас.%
Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3 до 100 мас.%
Суспензию заливают в обычный аэрозольный баллончик, снабженный дозирующим клапаном. Выдаваемая за однократное нажатие на такой клапан порция суспензии предпочтительно составляет 50 мкл. При необходимости действующее вещество можно вводить и в более высоких дозах (например 0,02 мас.%).
Д) Растворы (в мг/100 мл)
333,3 мг 333,3 мг 10,0 мг 50,0 мг до рН 3,4
Раствор такого состава можно приготавливать по обычной технологии.
Е) Порошок для ингаляции
Действующее вещество 6 мкг
Фумарат формотерола 6 мкг
Моногидрат лактозы до 25 мг
Порошок для ингаляции указанного состава получают по обычной технологии смешением отдельных компонентов.
Действующее вещество Фумарат формотерола Бензалкония хлорид ЭДТК
НС1 (1н.)
- 16 005816
Ж) Порошок для ингаляции
Действующее вещество 10 мкг
Моногидрат лактозы до 5 мг
Порошок для ингаляции указанного состава получают по обычной технологии смешением отдельных компонентов.
Соединения общей формулы 1

Claims (10)

  1. в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей \ /
    С=С н н гч.
    Η V Н
    X- обозначает однозарядный анион, предпочтительно выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, метилсульфат, 4-толуолсульфонат и метансульфонат;
    К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором;
    К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром, ΟΝ, СР3 или ΝΟ2 и
    К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, -СН2-Р, -СН2-СН2-Р, -О-СН2-Р, -ОСН2-СН2-Р, -СН2-ОН, -СН2-СН2-ОН, СР3, -СН2-ОМе, -СН2-СН2-ОМе, -СН2-ОЕ1, -СН2-СН2-ОЕ1, -О-СОМе, -О-СОЕЕ -О-СОСР3, -О-СОСР3, фтор, хлор или бром, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
  2. 2. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
    X- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат;
    К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил, при этом такой остаток необязательно может быть замещен гидроксигруппой или фтором;
    К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор или бром и
    К7 обозначает метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, СР3 или фтор, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
  3. 3. Соединения общей формулы 1 по п.1 или 2, в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
    X- обозначает бромид;
    К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой остаток, выбранный из группы, включающей метил и этил;
    К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород, метил, метилоксигруппу, хлор или фтор и
    К7 обозначает метил или фтор, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
    - 17 005816
  4. 4. Соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-3, в которой А обозначает остаток с двумя связями, выбранный из группы, включающей
    X- обозначает бромид;
    К1 и К2 имеют идентичные или различные значения и представляют собой метил или этил;
    К3, К4, К5 и К6 имеют идентичные или различные значения и представляют собой водород или фтор и
    К7 обозначает метил или фтор, необязательно в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
  5. 5. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 в качестве антихолинергического средства.
  6. 6. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), вагальных синусовых брадикардий, нарушений сердечного ритма, спазмов в желудочнокишечном тракте, спазмов в мочевыводящих путях и болевых ощущений при менструации.
  7. 7. Применение соединения общей формулы 1 по п.6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или обструктивного заболевания легких.
  8. 8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества одно или несколько соединений общей формулы 1 по любому из пп.1-4 либо их физиологически приемлемые соли в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.
  9. 9. Фармацевтические композиции по п.8, отличающиеся тем, что они наряду с одним или несколькими соединениями формулы 1 содержат также по меньшей мере еще одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей бетамиметики, противоаллергические средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов, антагонисты лейкотриена и стероиды.
  10. 10. Способ получения соединения общей формулы 1 в которой А, X- и остатки К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 могут иметь указанные в пп.1-4 значения, отличающийся тем, что на первой стадии соединение общей формулы 3 в которой остатки К3, К4, К5, К6 и К7 могут иметь указанные в пп.1-4 значения, а К обозначает хлор или С) -С4алкилоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением формулы 2
    А ОН в которой А и К1 могут иметь указанные в пп.1-4 значения, с получением соединения формулы 4
    - 18 005816 в которой А и остатки К1, К3, К4, К5, К6 и К7 могут иметь указанные в пп.1-4 значения, и затем это соединение взаимодействием с соединением формулы
    К2-Х, в которой К2 и X могут иметь указанные в пп.1-4 значения, подвергают кватернизации до соединения формулы 1.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200300459A 2000-10-14 2001-09-28 Применяемые в качестве медикаментов антихолинергические средства, а также способ их получения EA005816B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050994A DE10050994A1 (de) 2000-10-14 2000-10-14 Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2001/011226 WO2002032899A1 (de) 2000-10-14 2001-09-28 Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300459A1 EA200300459A1 (ru) 2003-10-30
EA005816B1 true EA005816B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=7659808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300459A EA005816B1 (ru) 2000-10-14 2001-09-28 Применяемые в качестве медикаментов антихолинергические средства, а также способ их получения

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP1325001B1 (ru)
JP (2) JP4109106B2 (ru)
KR (1) KR100830359B1 (ru)
CN (1) CN1275962C (ru)
AR (1) AR035589A1 (ru)
AT (1) ATE259805T1 (ru)
AU (2) AU2002213975B2 (ru)
BG (1) BG66225B1 (ru)
BR (1) BR0114635A (ru)
CA (1) CA2425557C (ru)
DE (2) DE10050994A1 (ru)
DK (1) DK1325001T3 (ru)
EA (1) EA005816B1 (ru)
EC (1) ECSP034542A (ru)
EE (1) EE05179B1 (ru)
ES (1) ES2215147T3 (ru)
HK (1) HK1060566A1 (ru)
HR (1) HRP20030278B1 (ru)
HU (1) HUP0301203A3 (ru)
IL (2) IL155334A0 (ru)
ME (1) MEP39908A (ru)
MX (1) MXPA03003160A (ru)
MY (1) MY127144A (ru)
NO (1) NO328207B1 (ru)
NZ (1) NZ525836A (ru)
PE (1) PE20020433A1 (ru)
PL (1) PL207311B1 (ru)
PT (1) PT1325001E (ru)
RS (1) RS50464B (ru)
SA (1) SA01220414B1 (ru)
SI (1) SI1325001T1 (ru)
SK (1) SK287138B6 (ru)
TR (1) TR200400376T4 (ru)
TW (1) TWI306098B (ru)
UA (1) UA73804C2 (ru)
UY (1) UY26958A1 (ru)
WO (1) WO2002032899A1 (ru)
ZA (1) ZA200302914B (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10216429A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
RS50735B (sr) * 2002-04-12 2010-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Medikamenti koji sadrže betamimetik lekove i novi lek antiholinesteraze
US7084153B2 (en) 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10256317A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
DE10230769A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
WO2004004725A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
DE10230751A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
SI1530464T1 (sl) * 2002-08-14 2008-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolna formulacija za inhalacijo, ki vsebuje antiholinergik
DE10237739A1 (de) * 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
US7244742B2 (en) 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
US7273603B2 (en) 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
ATE420641T1 (de) * 2003-07-28 2009-01-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
ATE435018T1 (de) * 2003-07-28 2009-07-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit steroiden und einem neuen fluorencarbonsäureester
EP1651208A1 (en) * 2003-07-28 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders
WO2005013994A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
EP1504756A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
CA2547394A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
WO2005079794A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
ES2322148T3 (es) * 2004-08-11 2009-06-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias.
DE102004056578A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum, Formoterol und ein Steroid
WO2006087316A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol
CA2600636A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
JP2008542332A (ja) * 2005-05-31 2008-11-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物
JP2008543806A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療のためのｍｒｐｉｖインヒビター
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
AU2006281449B2 (en) 2005-08-15 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing betamimetics
JP2009512676A (ja) 2005-10-19 2009-03-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物
DE102005055961A1 (de) * 2005-11-24 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055963A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055957A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
CA2660186A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
AU2008224541B2 (en) 2007-03-14 2013-08-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
JP2010533676A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患の治療のための新規な組成物
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
EP2432531B1 (de) 2009-05-18 2019-03-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CA2781792C (en) 2009-11-25 2019-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
DK2934544T3 (en) 2012-12-21 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULA INCLUDING CICLESONID
RS57740B1 (sr) 2012-12-21 2018-12-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ciklezonid za lečenje oboljenja disajnih puteva kod konja
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10195374B2 (en) 2014-05-07 2019-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
ES2913297T3 (es) 2014-05-07 2022-06-01 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
SI3157522T1 (sl) * 2014-06-18 2020-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Muskarinski antagonisti in njihove kombinacije za zdravljenje bolezni dihalne poti pri konjih
ES2812233T3 (es) * 2015-09-04 2021-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos terapéuticos y síntesis
CN113292574B (zh) * 2020-02-21 2022-05-03 四川大学 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NO328207B1 (no) 2010-01-11
EP1325001A1 (de) 2003-07-09
BG107688A (bg) 2003-09-30
BR0114635A (pt) 2004-02-10
MEP39908A (en) 2011-02-10
AU2002213975B2 (en) 2006-11-09
CN1468236A (zh) 2004-01-14
EA200300459A1 (ru) 2003-10-30
KR100830359B1 (ko) 2008-05-20
BG66225B1 (bg) 2012-06-29
HK1060566A1 (en) 2004-08-13
PT1325001E (pt) 2004-07-30
TWI306098B (en) 2009-02-11
AR035589A1 (es) 2004-06-16
TR200400376T4 (tr) 2004-03-22
SK287138B6 (sk) 2010-01-07
EP1325001B1 (de) 2004-02-18
CA2425557A1 (en) 2003-04-11
PL207311B1 (pl) 2010-11-30
PL360673A1 (en) 2004-09-20
ECSP034542A (es) 2003-06-25
DE10050994A1 (de) 2002-04-18
RS50464B (sr) 2010-03-02
JP2008120834A (ja) 2008-05-29
JP2004511557A (ja) 2004-04-15
SA01220414B1 (ar) 2007-01-20
UY26958A1 (es) 2002-06-20
WO2002032899A1 (de) 2002-04-25
DK1325001T3 (da) 2004-06-21
AU1397502A (en) 2002-04-29
SI1325001T1 (en) 2004-08-31
UA73804C2 (en) 2005-09-15
ATE259805T1 (de) 2004-03-15
EE05179B1 (et) 2009-06-15
HRP20030278A2 (en) 2005-02-28
NZ525836A (en) 2004-09-24
HRP20030278B1 (en) 2006-02-28
HUP0301203A2 (hu) 2003-10-28
YU29503A (sh) 2006-03-03
NO20031693L (no) 2003-05-28
EP1382606A2 (de) 2004-01-21
HUP0301203A3 (en) 2006-05-29
EE200300151A (et) 2003-06-16
MY127144A (en) 2006-11-30
KR20030041165A (ko) 2003-05-23
SK4352003A3 (en) 2003-08-05
IL155334A0 (en) 2003-11-23
PE20020433A1 (es) 2002-06-28
CA2425557C (en) 2007-11-13
ES2215147T3 (es) 2004-10-01
DE50101524D1 (de) 2004-03-25
EP1382606A3 (de) 2004-10-13
IL155334A (en) 2009-02-11
JP4109106B2 (ja) 2008-07-02
MXPA03003160A (es) 2005-09-09
CN1275962C (zh) 2006-09-20
NO20031693D0 (no) 2003-04-11
ZA200302914B (en) 2003-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005816B1 (ru) Применяемые в качестве медикаментов антихолинергические средства, а также способ их получения
US7569581B2 (en) Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
JP5629420B2 (ja) 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP4484522B2 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
RU2325388C2 (ru) Новые антихолинергические средства, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
JP4554936B2 (ja) Ｍ３アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
JP2005516067A6 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
US6815452B2 (en) Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US20030207912A1 (en) Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US7652138B2 (en) Anticholinergics, processes for preparing them and pharmaceutical composition containing them
JP4589006B2 (ja) ムスカリン様ｍ３受容体の拮抗薬としてのヒドロキシ置換窒素複素環の新規エステル、その調製法並びに製薬組成物としてのその使用
US7405224B2 (en) Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU