TWI306098B - New anticholinergic compounds, methods of their preparation and their use as medicaments - Google Patents

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TWI306098B
TWI306098B TW090125220A TW90125220A TWI306098B TW I306098 B TWI306098 B TW I306098B TW 090125220 A TW090125220 A TW 090125220A TW 90125220 A TW90125220 A TW 90125220A TW I306098 B TWI306098 B TW I306098B
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Morschhauser Gerd
Pieper Michael-Paul
Pohl Gerald
Reichl Richard
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

1306098 A7 B7 五、發明説明
本發明係有關通式L新穎抗膽鹼能 R2、〆 -
X
其中A ’ X-及Rl ’ R2，R3.，R4 ’ R5，r6&amp;r7基具有如申 請專利範圍及說明書所述定義、其製法及其用作為藥物之 用途。 發明背景 抗膽鹼能可用於多種疾病發揮治療效果。特別值得—提 者為冶療氧17而或COPD( f寬性阻塞性肺疾）。用於治療此等主 訴，WO 92/16528提示具有東莨菪醇、莨菪埽醇或莨菪醇基 本結構之抗膽鹼能。 WO 92/16528之目的係為了製備具有長期持續活性特徵之 抗膽鹼激性有效化合物。為了達成此項目的，w〇92/i6528 揭示東莨容醇、莨菪埽醇或莨菪醇之二苯乙醇酸酯。 用於治療慢性病，經常希望製備具有較長作用時間的藥 物。原則上，如此確保體内達成療效需要的活性物質濃度 可保證一段較長時間而無需頻頻再度投藥。此外，於較長 時間間隔給予活性物質可大為增進病人福祉。特別希望製
1306098 五、發明説明（2 備-種可藉每日投藥一次（單劑）治療 曰用藥-次之優點為病人很快變習慣性而每 間常規服用藥物。 天的某個時 為了每日投藥-次，活性物質必須滿足特 先，於投藥後須相當快速開始產 …首 於隨後相當長-段時間應儘可能具有is果::::上 藥物的活性持續時間實質上不可超過约 面， 上:活性物質之活性側繪讓可蓄意控制製備每㈣藥 的藥物’藥物含有治療有益劑量的活性物p /入 :現WO 92/職揭示的東貧菪醇、貧蒼烯醇 二丰乙㈣醋不符合此等苛刻要求。由於其作用期極長， =過前述之約-日時間，故無法用於每日-劑作治療 因此本發明之目的係提供新賴抗膽驗能，新類抗膽驗 能由於其活性側繪故，可製備每曰投藥一次的藥物。本發 月〈又目的係製備活性起點相當快速為其特徵的化合 物本發明進一步提供化合物，該化合物於快速活性起點 後，於隨後的冗長時間具有儘可能恆定的活性。本發明之 又目的係提供其活性持續時間於治療有效劑量實質不超 過β日時間。最後’本發明提供之化合物其具有活性側 繪可確保對療效作良好控制(換言之總療效不會因物質於 體内積聚引發副作用）。 之詳細說明 出乎意外地發現前述目的可利用通式上化合物，其中R 7 1306098 A7 B7 五、發明説明（ 基非表示羥基而達成。 如此本發明係關於通式1化合物 R' 'N ‘
X Η
其中 表示雙鍵結基選自
A h2 h2 及 Η N〇 Η X- R1 及 R2 R3，R4，R5及 R7 但 表示具有單一負電荷之陰離子， 表示CrQ-烷基，其可視需要由羥基或卣原子取代 可相同或相異分別表示氫，絲，Ci-Q_燒 基，經基，CF3，CN，N02或鹵原子； 表示氫，cre4燒基，CrC4魏基，Ci_c4_伸燒差 -函原子’自原子·Crc4姆基，Ci々伸燒基现 cf3，-c,-c4-伸燒基.CrC4·境氧基，_ac〇Ci々 基，-o-cvcv燒基姻子、0C0CF3或函原子， 本纸依尺度適财@ s家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公爱) -6 - 1306098 A7 B7
若A表示 h7h2 r1及R2 表示甲基以及 R3 ’ R4，R5及R6 表示氫， 則R7不可亦為氫。 較佳通式1化合物為 其中
A 表示雙鍵結基選自 X- R1 及 R2 R3，R4，R5及 R7
Vs2
表π帶有單-貞電叔陰離子選自縫離子、溪陰 離子、甲基硫酸根、4-甲苯續酸根及甲麟酸根，較 佳為溴陰離子， 裝 訂 可相同或相異分別表示一個選自甲基、乙基、正汚： 基及異丙基之基團，其可視需要由羥基或氟取代， 較佳為未經取代之甲基； 4 可相同或相異分別表示氫，曱基，乙基，甲氧基，· 乙氧基，羥基，氟，氯，溴，CN，CF#N02 ; 表示氫，甲基’乙基，甲氧基’乙氧基，_CHrF， -CHrCH2-F，-0-CHrF，-0-CH2-CH2-F，-CH2-OH， -CHrCHrOH，CF3 ’ -CHrOMe，-CHrCH2-OMe， -CHrOEt，-CHrCH2-OEt，-O-COMe，-O-COEt， -0-C0CF3 ’ -0-C0CF3，氟，氯或溴。 本紙張尺度適財關家標準(CNS) M規格(⑽x 297公董) 1306098 A7 B7
五、發明説明（5 ) 特佳為通式上化合物， 其中 A 表示雙鍵結基選自 -c7 , Xc=c η2 η η 表示帶有單一負電荷之陰離子選自氯陰離子、溴陰 離子及甲烷磺酸根，較佳為溴陰離子， 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基的基 團，其可視需要由經基或氟取代，較佳為未經取代 之甲基； X- R1 及 R2 R3，R4，R5及R6 可相同或相異分別表示氫，曱基，乙基，甲氧基， 乙氧基，經基，氟，氯或溴； R7 表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。 根據本發明之較佳通式1化合物為，其中 A 表示雙鍵結基選自
X- 表示溴陰離子； R1及R2 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基之基 團，較佳為甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相異分別表示氫，曱基，甲氧基，氯或 氟； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明（6 ) R7 表示氫，甲基或氟。 要為通式JJ匕合物，其中 表示雙鍵結基選自
Η 〇 Η 及 X- R1 及 R2 R3，R4，R5 及R6 R7 表示溴陰離子； a 可相同或相異分別表示甲基或乙基，較佳為甲基； 可相同或相異分別表示氫或氟，較佳為氯； 表示氫，甲基，或氟，較佳為甲基或氟及最佳為气 基。 本發明係關於式化合物，視需要地呈其個別光學異構 物、個別對映異構物混合物或外消旋混合物形式。 通式1_化合物中R3 ’ R4 ’ R5及R6基若非表示氫則可相對 於 -C-R」基之鍵結位在鄰、間或對位位置。若， R ，R5及R6基中並無任一基表示氫，則尺3及尺5較佳係鍵 聯於對位而R4及R6較佳係鍵聯於鄰位或間位及最佳係於間 位。若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氫，則於各例 中之另一基較佳聯結於間位或對位’最佳為對位。若R 3， R4，R5及R6基皆非表示氫，則_以根據本發明之通式L化合 物其中R3，R4，具有相同定義者為特佳。 根據本發明特別重要為通式化合物，其中氮雙環基的 酯取代基係位於α組態。此等化合物對應於通式卜 -9- 1306098
根據本發明下列化合物特別重要： 莫容埽醇2，2 ·二苯基丙酸酯-甲基溴化物； -東英容醇2,2 -二苯基丙酸酯-甲基溴化物； -東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯·甲基溴化物； -莨菪埽醇2-氟·2,2-二苯基乙酸酯_甲基溴化物； 除非另行陳述’否則烷基為含1至4個碳原予之直鏈或分 支烷基。例如：甲基，乙基，丙基或丁基。某些情況下分 別使用縮窝M e , E t，Prop或Bu來表示曱基，乙基，丙基 或丁基。除非另行陳述，否則丙基及丁基定義包括該等基 團全部可能的異構形式《如此丙基包括正丙基及異丙基， 丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基，等。 除非另行陳述，否則伸烷基為含1至4個碳原子之分支及 未分支雙鍵結烷基橋。例如：亞甲基，伸乙基，伸丙基咬 伸丁基。 除非另行陳述’否則伸烷基-鹵基團為含1至4個碳原子 之分支及未分支雙鍵結烷基橋其經由齒原子所一_、二 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1306098 A7 _________ B7 五、發明説明（8 ) 三取代且較佳為一取代。例如：亞甲基，伸乙基，伸丙基 或伸丁基。如此除非另行陳述，否則伸烷基·〇Η基為含t 至4個碳原子之分支及未分支雙鍵結烷基橋其經由羥基所 一_、二-或三取代且較佳為一取代。 除非另行陳述，否則烷氧基表示透過氧原子鍵聯的含i 至4個碳原子之分支及未分支烷基。例如包括：甲氧基， 乙氧基’丙氧基或丁氧基。縮寫Me〇_，Et〇·，Pr〇p〇或Bu〇_ 用於某些情況下表示曱氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。 除非另行陳述，否則丙氧基及丁氧基定義包括該等基團全 部可能的異構形式《如此例如丙氧基包括正丙氧基及異丙 氧基’ 丁氧基包括異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基 等。某些例中，於本發明之範圍内，使用烷氧基一詞替代 烷基氧基一詞。如此甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基也 表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。 除非另行陳述’否則伸烷基-烷氧基表示含1至4個碳原 子之分支及未分支雙鍵結烷基橋其係經由一個烷氧基所一 _、二-或三取代且較佳為一取代。 如此除非另行陳述’否則_0_C0_烷基表示透過酯基键 聯的含1至4個碳原子之分支及未分支烷基。烷基係直接鍵 聯至酯基的羰基碳e-〇_c〇_烷基_鹵基也表示相同意義。 -Ο - C 0 - cf3表示三氟乙酸根。 於本發明範圍内鹵原子表示氟、氯、溴或碘。除非另行 陳述’否則氟及溴為較佳鹵原子。C 0基表示羰基。 本發明化合物如後文說明部分可以類似先前技藝已知的 11 本紙張尺度適用中®®家標準(CNS)A4规格(210X297公爱) &quot; - 1306098 A7 B7
五、發明説明（9 程序製備(反應圖1)。U羧酸衍生物為業界已知或可使用 業界已知之合成方法獲得。若只有經適當取代㈣酸為業 界已知貝J式3化口物也可由該等化合物使用對應醇藉酸 或驗催化㈣化反應4接獲得，或經由使用對㈣化劑自 化直接獲得。
始於式1化合物，通式生之酯可經由式[幾酸衍生物直接 反應獲得，其中R例如表示氣或CrC4_烷氧基。當R表示 CrCV烷氧基時，此種反應例如可於鈉熔體於升高溫度較佳 於約50-150°C及最佳於約90-KKTC於低壓，較佳低於5〇〇毫巴 及最佳低於7 5毫巴進行。另外替代衍生物尤其中R表示 CrQ-燒氧基，可使用對應醯氯（r表示ci)。 如此所得式i化合物可經由式r2_x其中r2及X定義如前 反應而被轉成式J_目標化合物《此項合成步驟也可以類似 WO 92/16528揭示之合成實例進行。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格&lt;210X297公釐) 1306098
除了反應圖1舉例說明之合成式i化合物之程序外，其中 氮雙環基為東莨菪醇衍生物之衍生物4可經由氧化（環氧化） 其中氮-雙環基為莨菪烯基的式丄化合物獲得。此種反應可 根據本發明進行如下。 化合物4，其中A表示-CH = CH-懸浮於極性有機溶劑， 較佳係懸浮於選自N •甲基-2 -吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯 胺及二甲基甲醯胺，較佳為二甲基甲醯胺，以及然後加熱 至約3 0-90 °C，較佳40-7 0 °C溫度。然後加入適當氧化 劑，混合物於恆溫攪拌2至8小時，較佳3至6小時。較佳氧 化劑為五氧化釩混合過氧化氫，最佳為過氧化氫-尿素錯 合物組合五氧化釩。混合物以尋常方式後續處理。產物依 據結晶傾向決定可藉結晶或層析術純化。 另外，其中R7表示鹵原子之式4化合物也可經由反應圖2 所示方法獲得。
5 4 (帶有R7鹵原子) 反應圖2 : 為達此項目的’式i二苯乙醇酸酯類使用適當齒化劑轉 成其中R7表示鹵原子之式4化合物。根據反應圖2進行的鹵 化反應已經為業界眾所周知。 — _________ ,13· 本紙張尺賴·肖中圉国家標準(CNS) A4規格(2ι〇χ297公爱) 1306098 五、發明説明（ 式[二苯乙醇酸酿類可根據業界已知方法或類似方法(參 考例如WO 92/16528)獲得。 如反應圖1所不，通式土中間產物具有關鍵重要性。如此 於另一特徵方面，本發明係關於式£中間物 - R1
N
•R4 表示雙鍵結基選自 4 其中
A 及
Η 〇 Η
C-C h2 h2 R1 R3，R4，R5 及 R6 R7 表示crcv烷基，其可視需要由羥基或函原子取代 可相同或相異分別表示氯，CrC4_@基，q 基’幾基，CF3，CN，N02或齒原子； 表示氫，（VGr烷基，Crc4_烷氧基，Ci_C4_伸烷; 南原子’自原子_Crc4-坑氧基，crc4-伸挽基 -OH ’ CF3 ’ - C丨-C4-伸烷基-CVCV 烷氧基，-0-0 CK：4-燒基 ’ crc4_ 烷基·卣原子，_〇_c〇CF3j 崮原子，
1306098 五、發明説明（12 A7 B7
但 若A表示 \ / C-C h2 h2 R1表示甲基以及 R3，R4，R5及R6表示氫， 則R7不可亦為氫。 較佳通式生化合物為 其中 A 表示雙鍵結基選自 h2~h2 及 Η R1 R3，R4，R5 及 R6 R7 可相同或相異分別表示—個選自甲基、乙基、正兵 基及異丙基之基團’其可视需要倾基或敗取代， 較佳為未經取代之甲基； 可相同或相異分別表示氬’甲基，乙基，甲氧基， 乙氧基，經基，氟，氯，漠，CN，CF3或Ν〇2 ; 表示氫，曱基，乙基，甲氧基，乙氧基，_CHrF， -CHrCHrF，-〇-CHrF，-0-CH2-CHrF，-CH2-OH , -CH2-CH2-OH-，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe , -CH2-OEt，-CHrCHrOEt，-O-COMe，-O-COEt， -0-C0CF3 ’ -0-C0CF3，氟，氯或溴。 特佳為通式i化合物， 其中 -15- 1306098 A7 B7 五、發明説明（13
A 表示雙鍵結基選自 R1 R3，R4，R5 及 R6 R7 H2 h2 及
Η 〇 Η 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基的基 團，其可視需要由羥基或氟取代，較佳為未經取代 之曱基； 可相同或相異分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基 乙氧基，經基，氟，氯或溴； 表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟‘ 根據本發明之較佳通式1化合物為，其中
A 表示雙鍵結基選自
H2 H2
R 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基之J 團，較佳為甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相異分別表示氫，甲基，甲氧基，乙犟 基，氯或溴； R7 表示氫，甲基或氟。 根據本發明特別重要為通式化合物，其中 A 表示雙鍵結基選自
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 16- 1306098 A7 B7 五、發明説明（14 R1 r3，R4，R5 及 R6 R7 可相同或相異分別表示曱基或乙基，較佳為甲基； 可相同或相異分別表示氫或氟，較佳為氫； 表示氫，甲基，或氟，較佳為甲基或氟及最佳為f 基。 如同式化合物，於式生中間物尺3，R4，…及尺6基若非 表示氫則可相對於「-C-R7」基之鍵結位在鄰、間或對位 位置。若…，^，。及…基中並無任—基表示氫’則… 及R5較佳係鍵聯於對位而R4及R6較佳係鍵聯於鄰位或間 位及最佳係於間位。若R3及R4基之一及R5及R6基之—表 示氫，則於各例中之另一基較佳聯結於間位或對位，最佳 為對位。若R3，R4 ’ 基皆非表示氫，則以根據本 發明之通式丄化合物其中R3，R4，r、r6具有相 為特佳。 後文敘述之合成例用於進一步舉例說明本發明。但預期 僅作為說明本發明之程序實例而非囿限本發明於舉；說明 的主題。 复例1 :束莨菪醇2，2 -二苯基丙酸酿-甲芊.
Me、+ Me Br
_______-17- 1 本紙張尺度適用中圃國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' -------
裝 訂
線 1306098 A7B7 五、發明説明（15 1 . 1 · · 2，2 基丙 氯 3 a : 52.08克（0.33莫耳）草醯氯於20。(：緩慢逐滴添加至25 〇克 (0.11莫耳）2，2·二苯基丙酸（100毫升）二氯甲烷及4滴二甲基 甲酿胺之懸浮液。混合物於2〇«c攪拌1小時及於“艽挽拌 0.5小時。蒸餾去除溶劑，留下的殘餘物未經進一步純化即 用於次一步驟》 _東良哀§?~2.2 -二笨基丙酸醋4a : —~~ — 丨丨一 步驟1 ·1.所得殘餘物溶解於100毫升二氯甲燒，於4 〇 °c逐 滴加入51.45克（〇·33莫耳）東莨菪醇於2〇〇毫升二氯甲燒溶液。 結果所得懸浮液於4〇t攪拌24小時，然後生成的沉澱經抽 取過濾’濾液首先使用水然後使用水性鹽酸作酸性萃取。 合併有機相以水性碳酸鈉溶液調整為鹼性，以二氯甲規萃 取，有機相以硫酸鈉脫水，蒸乾及鹽酸鹽由殘餘物沉澱 出。產物由乙腈藉再結晶純化。 產率：20.85克（=4 7 %理論值） TLC: Rf值：0.24(洗提劑：第二丁醇/甲酸/水7 5 : i 5 :】〇 ); 熔點：203-204°C。 I.3..束良哀醇2,2 —二笨基丙酸醋-甲基溪化物. *&quot; 1 1&quot; _ 11.98克（0.033莫耳）仏’ 210毫升乙腈，70毫升二氣曱健及 20.16克（0.1莫耳）46.92%溴甲烷於—乙腈於2 〇 °C組合且任其放 置3日。溶液蒸發至乾及殘餘物由異丙醇再結晶。 產率：11.34克（=7 5 %理論值）；炫點：2〇8-209°C。 C24H28N〇3xBr (458.4)； 元素分析：計算值：C(62.89)H(6.16)N(3.06) -18-
1306098 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實測值：C(62.85)H(6.12)N(3.07). 實例2 :東—I营__醇2 ·氟2,2 -二苯基乙酸酯-甲其·; fe收# ；
Me、+/Me
2.1 :東莨菪醇二茉乙醢酸酯5a: 東莨哀醇二苯乙醇酸酯之製備為業界已知。述於w〇 92/16528 。 1..2 :東蓋i醇'^氟-2,2-二茉基乙醴酯4h : 2.66克（0.02莫耳）三氟化二甲基胺基硫於丨〇毫升二氯甲烷 冷卻至0°C，逐滴加入5·48克(0·015莫耳）東莨菪醇二苯乙醇酸 酿5_§_於100¾升一氯甲燒溶液。然後混合物又於〇乞授拌3 〇 分鐘及於20°C攪拌30分鐘。於冷卻時溶液組合水，加入碳 酸氫納（至pH 7-8)及分離有機相。水相以二氯甲燒萃取，合 併有機相以水洗滌’以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽由 殘餘物中沉澱以及由乙腈藉再結晶。 產率：6.90克（=8 5 %理論值） 熔點：227-230°C。 U :東菜f醇2-氟苯基乙酸酯-甲某溴价％ : 2.88克（0.0078莫耳）東莨菪醇二苯乙醇酸酯之自由態鹼以 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公------ 裝 訂
k 1306098 A7 B7 五、發明説明（17 ) 類似步驟1_3之程序反應。產物由異丙醇再結晶。產率： 2.62克（ = 7 3 %理論值）； TLC : Rf值：0.31(洗提劑同步驟1.2);炫點：130-134。匚。 實例3 :莨菪烯酵2.2-二笨基丙酸酯-甲某湟化物：
Me\+/Me Br *
3·1· : 2,2 -二笨基丙酸甲酯3b : 37.60克（0.247莫耳）DBU於2 0 C逐滴添加至50.8克(0.225莫 耳）2,2 -二苯基丙酸及200毫升乙腈之懸浮液。70.10克（0.494 莫耳）甲基碘於3 0分鐘内逐滴添加至結果所得溶液。然後 混合物於2 0 °C攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，殘餘物使用乙醚 /水萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。 產率：48.29克黏稠殘餘物3 2( = 89%理論值） 3.2 :莨菪烯醇2,2 -二苯基丙酸酯4c : 4.80克（0_02莫耳）2,2 -二苯基丙酸甲酯2.78克(0.02莫耳） 莨菪醇晞醇及0.046克鈉於沸水浴上呈熔體於75毫巴加熱4 小時’不時振搖。冷卻後，鈉殘餘物以乙腈溶解，溶液蒸 發至乾及殘餘物以二氣甲烷/水萃取。有機相以水洗滌， 以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 _____-20- ____ 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNs) A4規格(21〇X297公爱） 1306098五、發明説明（18 A7 B7 由殘餘物’ 呈鹽酸鹽沉澱及由丙酮再結晶。 產率：5.13克（ = 67%理論值） TLC: R f 值：0.28(洗提劑··第二丁醇 / 甲酸 / 水 7 5 : ^ 5 : ; 熔點：134-135°C。 :__哀婦醇2,2-二苯基丙酸酯-甲基溪化物： 2.20克（0.006莫耳）生^_以類似實例1步驟13之方式反應。形 成的晶體經抽取過濾’以二氯甲烷洗滌，脫水然後由甲醇 /乙醚再結晶。 產率：1.84克（ = 66%理論值）； TLC : Rf值：0.11(洗提劑同步驟 1.2);溶點：222-223〇C。 C24H28N02xBr (442.4)； 元素分析：計算值：C(65.16)H(6.38)Np.l7) 實測值：C (65.45) Η (6.29) N (3.16). 實例4 :莨._菪晞醇2-氟-2,2-貳Π.4-二氣苽某）乙酸酯-甲 基溴化物：
Ν
Br
4.1.:3,3’，4,4’-四氟二苯乙酵酸乙酯3&lt;::葛麗亞試劑（Grignard reagent)由2.24克(0.092莫耳）錢屑，數顆 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
1306098 A7 _______B7 五、發明説明（19 ) 碘及17.80克(0.092莫耳）1-溴-3,4 -二氟-苯於100毫升THF於5 0 °C製備。卣化物全部加入後，混合物又攪拌1小時。如此 所得葛麗亞試劑於1 〇。-1 5。(：逐滴添加至18.81克(0.088莫 耳）3,4 -二氟苯基乙醇酸乙酯於80毫升Thf及所得混合物於 5 °C攪拌2小時。 白色懸浮液倒至冰/硫酸進行後續處理，使用乙酸乙酯 萃取，有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。粗產 物藉管柱層析術純化（洗提劑：甲苯）。 產率·♦ 10.80克油1 ( = 3 8%理論值） 4_· 2 ·:莨菪烯酵3，3 ’，4.4，-四氟二笨乙酵酸酯5 b : 4.27克(0.013莫耳）3,3’，4,4’-四氟二苯乙醇酸乙酯3£；，1.81克 (0.013莫耳）莨菪醇烯醇及〇_〇3克鈉於沸水浴槽上呈熔體於75毫 巴加熱4小時，不時振搖。冷卻後鈉殘餘物以乙腈溶解，溶液 蒸發至乾及殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機相以水洗滌，以 硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 剩餘殘餘物混合乙醚/石油醚丨：9，抽取過滤及洗務。 產率：2.50克（ = 46%理論值） TLC:Rf值：0·29(洗提劑：第二丁醇/甲酸/水75:15:1〇); 熔點：147-148°C。 —4.H.复締S|2U,2-武（3，·!^氟苯某酩酯以： 2.66克(0.012莫耳）三氟化貳_(2_甲氧乙基）_胺基硫置於1〇 毫升二氯曱烷，於20分鐘内於i5_2(rc逐滴加入〇〇1莫耳 k於65毫升二氯甲燒溶液。 混合物於周圍溫度攪拌20小時，冷卻至〇艽，以徹底攪 ____-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)—-------- 1306098 A7 B7 五、發明説明（20 ) 拌審慎混合80毫升水。然後混合物以碳酸氫鈉水溶液小心 調整至pH 8，有機相經分離，水相再度以二氯甲烷萃取’ 合併有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽 沉澱出及由乙腈/乙醚再結晶。 產率：2.60克白色晶體（=5 7 %理論值）； 熔點：233°C。 4.4 :莨菪烯醇2-氟-2,2-贰（3,4-二氣苯某）乙酸酯-甲某 溴化物： 2.20克(0.0052莫耳）ϋ以類似實例1步驟1.3之方式反應。生 成的晶體經抽取過濾’以二氣甲烷洗滌，脫水及然後由甲 醇/乙醚再結晶》 產率：1.95克（ = 72%理論值）； TLC:R f值：0_17(洗提劑：正丁醇/水/甲酸（濃）/丙酮/二氯 曱烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );炫點：247°C C23H21F5N02xBr (518.3); 元素分析：計算值：C(53.30)H(4.08)N(2.70) 實測值：C(53.22)H(4.19)N(2.69). 實例5 :東莨菪醇2，2 -二苯基丙酸酯-乙基溴化物：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明（21 1.81克（0.005莫耳），3 5毫升乙腈及1.64克(0.015莫耳）乙基 溴於2 0 °C組合及任其放置3日。溶液經蒸發至乾及殘餘物 由乙醇再結晶。 產率：1.38克（=5 8%理論值）；熔點：208-209。(：。 TLC:Rf值：〇·33(洗提劑同步驟1.2);熔點：210-2irc C25H30F5NO3xBr (472.42); 元素分析：計算值：C (63.56) Η (6.40) N (2.%) 實測值：C (63.49) Η (6_24) N (2.88). 實例6:束_1菪醇_2-氟-2,2-贰（3.4-二氟茉某、广齡带甲 某溴化物=
Me^+^Me
6.1_ :東莨菪醇3,3，，4,4，-四氣二苯乙醇酸酯5c : 3.61克(0.011莫耳）3,3，，4,4’-四氟二苯乙醇酸乙酯^ , i7l 克(0.011莫耳）東莨菪醇及〇.〇3克鈉於沸水浴槽上呈熔體於7 5 毫巴加熱4小時，不時振搖。冷卻後鈉殘餘物以乙腈溶 解’溶液蒸發至乾及殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機相 以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 剩餘殘餘物組合乙醚/石油醚〖：9，抽取過濾及洗滌。 ________ _-24-_ 本紙張尺度適財關家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) —〜 1306098 A7 B7 五、發明説明（22 ) 產率：1.75克（ = 36%理論值）； 熔點：178-179°C。 ^^•東_1苕_2-氟-2,2-貳（3,4-二氪笨基）乙酸酯46: 0.6¾升（0.0033莫耳）三氟化貳_(2_甲氧乙基）_胺基硫與12 克（0.0028莫耳）以類似實例4步驟4 3之方式反應。 產率：1.15克無色油（ = 95%理論值） U :東莨菪醇2_氟_2,2-貳（3.4 -二氣笨基）乙酸酯-甲某 溴化物： 1.15克(0.0026莫耳）生^及1.5克(0.0079莫耳）5 0 %甲基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。形成的晶體經抽取過濾， 以一氣甲炫&gt; 洗務’脫水然後由丙嗣再結晶。 產率：0.88克（ = 63 %理論值） TLC: R f值：0.27(洗提劑：正丁醇/水/甲酸（濃）/丙酮/二氯 甲烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );熔點：212°C。 C23H21F5N〇3xBr (535.33)； 實例7 :莨菪烯醇2 -氟-2.2 -贰f 4 -氩苽某）乙酸酯-甲其速 化物： 裝 訂
線
-25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明 7.1 · : 4,4 ’ -二氟二苯乙酵酸乙酯以： 1.3.1. : 4，4’-二氟二苯乙醇酸 於約l〇〇°C，24.62克((U莫耳）4,4，·二氟二苯乙二酮於25〇毫 升二〃亏烷之溶液逐滴添加至49.99克(125莫耳）氫氧化鈉薄片 於300毫升水溶液及攪拌2小時。二噚烷大半被蒸餾去除， 剩餘水溶液以二氯甲烷萃取。當水溶液以硫酸酸化時生 成的沉澱經抽取過濾，洗滌及脫水。濾液以二氯甲烷萃 取，有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。 產率.25.01克（ = 95%理論值）；溶點：133。-136。〇 2 · 1 · 2—·—L 4,4’-二氪二苽乙醢酩甲酿 25.0克(0_095莫耳）4,4’-二氟二苯乙醇酸於2〇»c添加至新 鮮製備的乙氧化鈉溶液，其中含有2.17克(0.095莫耳）鈉及2〇〇 毫升乙醇及攪拌3小時《溶液蒸發至乾，殘餘物溶解於 DMF，於20°C逐滴加入22_57克(0.16莫耳）甲基碘，混合物攪 拌24小時。以類似化合物之方式經後續處理及純化。 產率：21.06克11 ( = 80%理論值） ；Z_j.:莨菪轉H4，-二氟二苽乙醢酷SH : 11.13克(0.04莫耳）4,4，-二氟二苯乙醇酸乙酯3 d及5.57克 (〇·〇4莫耳）莨菪醇烯醇與〇·09克鈉以類似實例3步驟3 2之方式 反應。產物由乙腈再結晶。 -產率：10.43克（ = 62%理論值）； 熔點：233-235°C。 乙3:莨菪蜂^2_-氟-2.2-贰（4-氣茉某、-匕醢哗4^ 2.94克(0.013莫耳）三氟化貳_(2_曱氧乙基）_胺基硫與3 85克 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 一- 1306098 A7 B7 五、發明説明（24 ) (0.01莫耳）ϋ以類似實例4步驟4.3與100毫升二氯甲烷反應。 產物由乙腈呈鹽酸鹽形式再結晶。 產率：2.93克（ = 69%理論值）； Ζ :„4__•莫蒼缔醇2 -乱-2,2 -氣（4 -氣笨某）乙酸醋-甲基·/臭化 物： 2.6克(0.0067莫耳）ϋ及1.9克(0.0079莫耳）5 0 %甲基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體經抽取過淚， 以二氯曱燒洗條，脫水及然後由甲醇/乙趟再結晶。 產率：2.82克白色晶體（=8 7 %理論值） TLC:Rf值：〇.55(洗提劑：根據實例！步驟12); 熔點：230-231°C。 C23H23F3N02xBr (482.34); 元素分析：計算值：C(57.27)H(4.81)N(2.90) 實測值：C (57.15) Η (4.84) N (2.96). f例8 :東莨菪醇2-氣-2,2-贰芊
化物：
·東良j醇二4，4’-二氟二笨乙_齡啤％ ： -27- 1306098 A7 ____B7 __ . 五、發明説明（25 ) &quot; ：~ 4·22克(0.01莫耳）莨菪醇烯醇4,4’-二氟二苯乙醇酸醋丄尘懸 浮於80毫升DMF。於内溫約40°C，加入2.57克(0.0273莫耳）過 氧化氫-尿素於20毫升水連同0.2克(0.0011莫耳）氧化飢_ (V)，所得混合物於60°C攪拌4.5小時。冷卻至20°C後，形 成的沉澱經抽取過濾，濾液以4 N鹽酸調整至p Η 3及合併 硫代硫酸鈉溶解於水。所得綠色溶液蒸發至乾，殘餘物以 二氯甲烷/水萃取。酸性水相以碳酸鈉調整為鹼性，以二 氯甲烷萃取及有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。 然後於約15°C加入0_5毫升乙醯氯及攪掉1.5小時。使用（u N鹽酸萃取後，水相調整為鹼性，以二氣甲烷萃取，有機 相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽由殘餘物沉澱出及由 曱醇/乙醚再結晶。 產率：3.61克白色晶體（=78%理論值）； 熔點：243-244°C。 12 :東莨菪醇2-氣-2.2-貳（4-氣茉某）乙酸酯4g : 1.48克(0.0067莫耳）三氟化貳-(2 -甲氧乙基）-胺基硫與2.0克 (0.005莫耳）以類似實例4步驟4.3之方式於80毫升二氯甲 烷反應。產物由乙醇呈鹽酸鹽形式再結晶》 產率：2.07克（ = 94%理論值）；熔點：238-239°C。 8.3 :東莨菪醇2-氟-2.2-貳（4-氳苽某、Λ鹼S旨-甲某溴化 物： 1.6克(0.004莫耳）1.14克(0.0079莫耳）5 0 %曱基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體經抽取過濾’ 以二氯甲烷洗滌，脫水然後由乙腈再結晶。 • 28 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明（26 ) 產率：1.65克白色晶體（=6 1 %理論值） TLC: Rf值：0.25(洗提劑：根據實例1步驟1.2); 熔點：213-214°C。 C23H23F3N〇3xBr (498.34); 元素分析：計算值：C(55.43)H(4.65)N(2.81) 實測值：C(54.46)H(4.67)N(2.80). 實例9 :莨菪烯醇2 -氯-2.2 -二笨基乙酸酯-甲基溴化铷：
Me\+/Me
9.1 :莨菪烯醇二苽乙酸酯5f: 莨菪醇二苯乙醇酸酯及其製法由w〇 92/16528為已知。 9.2 :莨菪烯醇2-1-2.2 -二茉基乙酸酯4h : 15.86毫升（0.086莫耳）三氟化貳_(2_甲氧乙基）_胺基硫與 2 5克（0.072莫耳）红以類似實例4步驟4.3之方式與480毫升氯 仿反應。產物由丙酮以其鹽酸鹽形式再結晶。產率：丨8 6 克白色晶體（ = 67 %理論值）； 熔點：181-182°C。 9 · 3J莨.菪烯醇2 -牟,-2 -二苯某乙酸酯·甲基溴化铷上 11.12克(0.032莫耳）生1及18.23克(0.096莫耳）50%甲基溴溶液
1306098 A7 B7 五、發明説明（27 ) 以類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體由乙腈再結 產率：11.91克白色晶體（ = 83%理論值）； TLC:Rf值：0.4(洗提劑··根據實例4步驟4.4); 熔點：238-239°C。 C23H25FN02xBr (446.36); 元素分析：計算值：C(61.89)H(5.65)N(3.14) 實測值：C(62.04)H(5.62)N(3.17). 實例1 0 :莨菪烯醇2 -氟-2,2 - (3 -氩苯某）乙酸酯-甲甚溴化 物：
Me^+ Me N〆
10.1 : 3,3’-二氣二笨乙醇酸甲酯3e : 10.1.1. : 3,3’-二氣二苯乙二酮： 100毫升乙醇於周圍溫度使用及加入5〇.〇克(0.356莫耳）3 -氯 苯甲醛及4.54克(0.018莫耳）溴化3 -乙基-5-(2-羥乙基）-4·甲 基·»塞咬鑌。然後逐滴加入10.7克(0.11莫耳）三乙醇胺。混合物 回流3小時及蒸發至乾。殘餘物攝取於乙酸乙酯及水 '焦 亞硫酸鈉於水及碳酸鈉溶液萃取。以硫酸鎂脫水後蒸發至
1306098 A7 !_______B7 五、發明説明（28 ) 乾。所得產物由異丙醇及石油醚再結晶。 產率：13.2克白色晶體（=1 3 %理論值）；熔點：6 9 - 7 0 °C。 13.0克如此所得g同醇縮合物於室溫溶解於460毫升乙月會， 加入0.0867克氧三氯化釩·（ν)及以管子通入氧氣。15小時 後’溶液蒸發至乾，以乙酸乙酯及水以及碳酸鈉溶液萃 取’以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。剩餘殘餘物與石油醚/乙 酸乙酯95:5—起槐拌。 產率·· 12.59皂黃色晶體（ = 97%理論值）；熔點·· u6_urc。 _1一0 _ 1 · 2 · : 3，3 ’ -二氰二茉乙薛酷： 51_45克(1.286莫耳）氫氧化鈉於1〇〇〇毫升水置於沸水浴槽内 伴以徹底攪拌’逐滴加入28.5克(0.102莫耳）3,3，-二氯二苯乙 二酮於700毫升二呤烷之溶液，然後又攪拌丨小時。冷卻後 蒸發去除二喝烷’殘餘物以水稀釋及以乙醚萃取。有機相 經酸化’以二氯曱烷萃取，以硫酸鎂脫水，蒸發至乾。 產率：32_7克（=71%理論值） IP」.3. : 3,3’-二氪二笨乙醇醴甲酯： 由100毫升乙醇及1.97克(0.0855莫耳）鈉製備乙氧化鈉溶 液，於其中逐滴加入26.6克(0.0855莫耳）3,3，-二氯二苯乙醇 酸於5 0毫升乙醇。然後混合物於周園溫度攪拌4小時。蒸 餾去除溶劑後，殘餘物溶解於150毫#DMp及逐滴加入2427 克(0.Π1莫耳）甲基碘，然後又攪拌24小時。以冰冷卻時逐 滴加入300毫升水及200毫升乙醚，分離各相’水相以乙醚 萃取，然後有機相以碳酸鈉溶液洗滌及與水振搖至變成中 性為止β以硫酸鈉脫水後，混合物蒸發至乾。 ________-31 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) ------ 1306098 A7
產率：22.91克黃色油（=82%理論值） 醇酸醋 5g : 22.9克(0.074莫耳）3,3，_:氣：苯乙醇酸甲醋&amp; (0.U莫耳）t料醇及〇.17克㈣彿水洛槽上扣毫巴呈緣 體加熱4小時伴以偶爾振搖。冷卻後，㈣餘物以乙腈二 解’溶液蒸發至乾’殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機： 以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 產物由乙腈呈其鹽酸鹽形式再結晶。產率：關克白色 晶體（ = 5 0%理論值）； 熔點：184-185°C。 iJL 3 . K苕締醇2·氟-:2,7, -貳（3 -嘉.笼:其）乙酸酯4i : 1.48克(0.0067莫耳）三氟化貳_(2-甲氧乙基）-胺基硫於1〇毫 升二氣甲fe以及於1 5 - 2 0 t於2 0分鐘内逐滴加入2.09克5 g 於6 5毫升二氯曱烷溶液。 混合物於周圍溫度攪拌2 0小時，冷卻至〇。(：，以徹底揽 拌小心合併8 0毫升水。然後混合物以碳酸氫鈉水溶液小心 調整至p Η 8，有機相經分離，水相再度以二氣甲坑萃取， 合併有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽 沉澱出及由乙腈/乙醚再結晶。 產率：1.20克白色晶體（=5 3 %理論值）； 熔點：136-137°C。 10.4 :莨菪烯醇2 -氟- 2,2-Γ3 -氣笨基）乙酸酯-甲基·凌i 物： 1.0克(0.002莫耳）Ul以類似實例1步驟1.3之方式反應°形成 -32- ____- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) 1306098 A7 B7
五、發明説明（ 的晶體經抽取過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水然後由甲醇/ 乙酸再結晶。 產率· 0·82克白色晶體（ = 80%理論值）； TLC:Rf值：0.14(洗提劑：正丁醇/水/甲酸（濃}/丙酮/二氯 曱烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );熔點：。 C23H23Cl2FN02xBr (515.25); 已經發現通式1_化合物具有多樣化治療用途特徵。特別 值得一提者為根據本發明之式化合物較佳基於其藥物活 性應用作為抗膽鹼能。此等用途包括例如治療氣喘或 COPD(慢性阻塞性肺疾）。通式1化合物也可用於治療迷走 神經誘發的竇性徐脈以及治療心律障礙.通常本發明化合 物也可用於治療痙攣例如胃腸道痙攣而有療效。也可用於 治療尿路痙攣及月經障礙（舉例）。前述適應症範圍内以使 用本發明式1化合物治療氣喘及COPD特別重要。 通式]_化合物可單獨使用或组合其它本發明式上活性物質 使用。 通式1_化合物也可視需要地組合其它藥理活性物質。特 別包括貝他模擬劑、抗過敏劑、PAF_拮抗劑、白三缔拮抗 劑以及皮質類固醇及此等活性物質的組合。 可與本發明式JJ匕合物組合使用之貝他模擬劑包括選自 下列組群之化合物：班布特洛（bambutero丨），比托特洛 (bitolterol) ’ 卡布特洛（carbuter〇1)，可藍布特洛（denbuter〇丨），芬 諾特洛（fenoterol)，佛莫特洛（f_〇terd)，赫索普拉林 (hexoprenalme) ’ 伊布特洛（ibuter〇i)，琵布特洛⑼rbuter〇|)，普洛 -------33- 本紙張尺度適用中画國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1306098 A7 -------B7_ 五、發明~) 卡特洛（procaterol)，麗普羅特洛（repr〇ter〇1),莎美特洛 (Salmetero1) ’ 蘇風特洛（sulphonterol) ’ 特布塔林（terbutaline)，圖 羅布特洛加1〇1)1^0丨），4_羥_7_[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧）丙 基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2-(3H)-苯并嘧唑酮， 氣_4-幾苯基）·2_[4_(1 •苯并咪唑基）_2_甲基丁基胺基] 乙醇’ 1-[3-(4 -甲氧芊基-胺基）-4 -羥苯基]·2-[4-(1-笨 并咪嗅基）·2-曱基-2-丁基胺基]乙醇，ΐ_[2Η-5-羥-3-氧 基-4Η-1，4-苯并呤畊_8_基]·2_[3_(仁ν，Ν-二甲基胺基苯 基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇，Η2Η-5-羥-3-氧基-4Η-i，4-苯并°号呼-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基）_2-甲基-2-丙基 胺基]乙醇，l_[2H-5-羥-3-氧基-4Η-1，4·苯并噚畊-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基）_2_甲基_2_丙基胺基]乙醇，卜 [2H-5 -羥-3-氧基- 4H-1，4 -苯并哼畊-8-基]-2-{4-[3-(4- 甲氧苯基）-1,2，4 -三唑-3-基]-2 -甲基-2_ 丁基胺基}乙 醇，5-羥-8-(1-羥_2_異丙基胺基丁基4-苯并呤畊 -3-(4H)-酮，1-(4-胺基_3_氯-5-三氟曱基苯基）_2_(第三 丁基胺基）乙醇以及丨-。·乙氧羰基胺基_3-氰基_5-氟苯 基）-2 -(第三丁基胺基）乙醇’視需要地呈外消旋混合物、 對映異構物、非對映異構物及視需要地其醫藥可接受性酸 加成鹽及水合物形式。特佳使用選自下列組群之活性物質 作為貝他模擬劑组合本發明式化合物：芬諾特洛，佛莫 特洛’莎美特洛，1 - [ 3 - (4 -甲氧芊基·胺基）_ 4 -經苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基）_2_曱基-2-丁基胺基]乙醇，丨·[2Η-5-羥-3-氧基-4Η-1,4-苯并咩畊-8-基]-2-[3·(4-Ν，Ν-二 __-34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭) 裝 訂
線 1306098 A7 發明説明 甲基胺基苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇， ^-氧基-本:^^-苯并呤呼-弘基卜之-^气斗-甲氧苯基卜厂 曱基-2-丙基胺基]乙醇，〖-pH-%羥-3_氧基“Η」〆·苯 并呤畊-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基）-2_甲基_2_丙基胺基] 乙醇，1-[2Η-5-羥-3-氧基_4H-1，4-苯并呤畊_8_基]_2_ {4-[3-(4 -曱氧苯基）-i，2,4 -三唑-3-基]-2 -甲基_2 -丁基 胺基}乙醇，視需要地呈外消旋混合物 '對映異構物、非 對映異構物及視需要地其醫藥可接受性酸加成鹽及水合物 形式。前述貝他模擬劑中，以化合物佛莫特洛及莎美特洛 視需要地呈外消旋混合物、對映異構物、非對映異構物及 視需要地其醫藥可接受性酸加成鹽及水合物形式特別重 要。 根據本發明貝他模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、反丁締二酸鹽、甲烷磺 酸鹽及西那福酸鹽（xinafoate)。於莎美特洛之例，以選自氫 氯酸鹽、硫酸鹽及西那福酸鹽之鹽為特佳，尤其硫酸鹽及 西那猫酸h本發明特別重要之鹽類為莎美特洛X ^/2硫 ^鹽及莎美特洛西那福酸鹽。於佛莫特洛之例，以選自氫 氯酸鹽、硫酸鹽及反丁埽二酸鹽之鹽為特佳，尤其氣氯酸 鹽及反丁烯二酸鹽。根據本發明特別重要者為佛莫特洛反 丁埽二酸鹽》 於本發明内，可視需要組合灯化合物组合使用之皮寶 類固醇表示選自下列組群之化合物：帛尼索賴得 (flunisolide)，貝克羅美莎松（becl〇methas〇ne)，翠安西諾險
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線 1306098 A7 B7 五、發明説明（33 ) (triamcinolone)，布得索尼得（budesonide)，福堤卡松（fluticasone)， 莫美塔松(mometasone)，西勒索尼得（ciclesonide)，羅勒魔尼得 (rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126 及德莎美莎松 (dexamethasone)。於本發明範圍内之較佳皮質類固醇係選自 福尼索賴得、貝克羅美莎松、翠安西諾隆及德莎美莎松， 而以布得索尼得、福堤卡松、莫美塔松及西勒索尼得特別 布得索尼得及福堤卡松特別重要。類固醇一詞可單獨用於 本案範圍内替代皮質類固醇。於本發明範圍任何述及類固 醇也包括述及由類固醇形成的鹽類或衍生物。可能的鹽類 或衍生物實例包括：鈉鹽類，磺基苯甲酸酯類，磷酸酯 類，異菸鹼酸酯類、乙酸酯類，丙酸酯類，磷酸二氫酯 類，棕櫚酸酯類，特戊酸酯類或糠酸酯類。皮質類固醇視 需要也可呈其水合物形式。 於本發明範圍内，可視需要組合式1化合物使用之多巴 胺促效劑一詞表示選自溴克汀（bromocriptine)、卡伯勾玲 (cabergolin)、α -二氫麥角克；丁（alpha-dihydroergocryptine)、麗蘇麗 得（lisuride)、波勾賴得(pergolide)、普拉米波索（pramipexol)、羅 辛朵(roxindol)、羅平尼洛(ropinirol)、塔麗波索（talipexol)、特固 麗（tergurid)及維歐真（viozan)之化合物。於本發明範圍内選用 作為式1化合物之組合對偶以選自普拉米波索、塔麗波索 及維歐真之多巴胺促效劑為佳，以普拉米波索為特別重 要。於本發明範圍内，任何述及前述多巴胺促效劑也表示 可能存在的任何藥理可接受性酸加成鹽類及其水合物。可 藉前述多巴胺促效劑形成的生理可接受性酸加成鹽例如表 _______-36-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1306098 A7 B7 五、發明説明（34 ) 示選自氫氯酸、氫溴酸 '硫酸 '磷酸、甲烷橫酸、乙酸、 反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸及順丁烯二 酸之鹽類之醫藥可接受性鹽。 根據本發明可組合式L化合物使用之抗過敏劑例如包括 伊平那絲汀（epinastin)，西特麗晶（cetirizin)，阿茲拉絲汀 (azelastin)，費索芬那定（fexofenadin)，樂沃卡巴絲汀 (levocabastin)，羅拉塔定（loratadine)，馬卓拉絲汀（mizolastin)，克 .妥堤芬（ketotifen)，伊美達絲汀（emedastin)，迪美汀登 (dimetinden)，克雷瑪絲汀（clemastine)，巴米平（bamipin)，西克羅 芬拉明（cexchloropheniramine)，芬尼拉明（pheniramine)，朵 西拉明（doxylamine)，克羅芬諾莎明（chlorophenoxamine)，迪門海 卓内特（dimenhydrinate)，迪芬海卓明（diphenhydramine)，普羅美 瑟晶（promethazine)，伊巴絲汀（ebastin)，迪羅拉堤定（desloratidine) 及美克麗晶（meclizine)。較佳於本發明範圍組合本發明式1_化 合物使用之抗過敏劑係選自伊平那絲汀、西特麗晶、阿茲 拉絲汀、費索芬那定、樂沃卡巴絲汀、羅拉塔定及馬卓拉 絲汀，以伊平那絲汀及迪羅拉堤定為特佳。任何述及前述 抗過敏劑，於本發明範圍内也包括述及其可能存在的藥理 可接受性酸加成鹽。 以下為可組合本發明式j_化洽物使用之P AF拮抗劑之 例： 4-(2-氯苯基）-9 -甲基-2-[3-(4嗎啉基）-3 -丙酮-1-基]-6H-嶁吩并-[3,2-幻[1，2,4]三唑并[4,3-&amp;][1，4]二氮雜 卓， __-37- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公爱） 1306098 A7 B7 五、發明説明（35 6 (2氯苯基）-8,9'二氫小甲基-8-[(4嗎琳基）羰基]-4Η，7Η·環戊燒并_[4，小塞吩并_[3,2_f][i，2,4]三唆并 [4,3-a][l，4]二氮雜革。 若式1化合物組合其它活性物質使用，則於前述各類化 合物中以組合類固醇類或貝他模擬劑類為特佳。以組合貝 他模擬劑特別具有長效作用的貝他模擬劑特別重要。本發 明式J_化合物組合莎美特洛或佛莫特洛為特佳，而以組合 佛莫特洛為最佳。 技予式上化13物之適當製劑包括鍵劑、膠囊劑、栓劑、 溶液劑等。 —根據本發明特別重要地（特別用於治療氣喘或c〇pD時）係 藉吸入方式投予本發明化合物。醫藥活性化合物之比例須 占總組合物之〇·05至9〇%重量比及較佳〇」至5〇%重量比之 範圍。適當錠劑例如係經由混合活性物質與已知賦形劑獲 仵，已知賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖，崩散劑如玉米澱粉或褐藻酸，黏結劑如澱粉或明膠， 潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石及/或延遲釋放劑例如羧甲基纖 維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙缔酯。錠劑也可由 數層組成。 如此’包衣錠可經由使用通常用於錠劑包衣的物質例如 可麗冬（collidone)或蟲膠 '阿拉伯膠、滑石、二氧化敛咬 糖’包衣以類似錠劑之方式製造的錠芯而製備。為了達成 延遲釋放或防止不相容，錠芯也可由多層組成。 同理’錠包衣可由多層组成俾達成延遲釋放，使用前文 ---—____ -38- 本紙張尺歧用中國@家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) -------- 1306098 A7 B7
五、發明説明（36 ) 對錠劑所述賦形劑即可達成。本私日H ^ 货明含活性物質或其组么 之糖漿劑或酏劑可額外含有甜味南丨4址 ^ ^ ° W如糖精、赛克拉美絲 (cyclamate) '甘油或糖以及口味促谁匈 ψ ^ t 峨剷如矯味劑如香草素&lt; 柳橙萃取物。也可含有懸浮佐劑或燁 制，濕潤劑如脂肪醇與環氧乙境之甲基纖維素 對經苯甲酸酿。 ❹_如 落液劑係以哥常方式製備，例如添知 添加寺張劑，保藏劑-i 對羥苯甲酸酯類，或安定劑如伸乙甚一 π, G基—胺四乙酸鹼金屬目 類，視需要地使用乳化劑及/或分散劑，若使用水作為才 釋劑’例如視需要地有機溶劑也可視情況需要用作為^ 合劑或溶解助劑；以及將溶液移至注射小瓶或安瓿或 瓶内。 ^ 含有-或多種活性物質或活性物質組合的膠囊劑例如也 可經由混合活性物質與惰性載劑如乳糖或山梨糖醇以及 填入明膠膠囊内製備。 ，適當栓劑例如可經由與用於此項目的之載劑例如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物混合製備。 有用的賦形劑包括例如水，醫藥可接受性有機溶劑例如 鏈烷烴類（如石油餾分），植物油類（例如花生油或芝麻 油），一-或多官能醇類（如乙醇·或甘油），載劑如天然礦石 粉（例如高嶺土、黏土、滑石、白堊），合成礦石粉（例如高 度分散的矽酸及矽酸鹽類），糖類（如蔗糖、乳糖及葡萄 糖），乳化劑（例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱 粉及聚乙埽基吡咯啶酮），及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑
OQ 本紙張尺纽財目时標$^)織格(靡撕公董)_
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石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 製劑係藉尋常方法投藥’較佳用於治療氣喘或c〇pD係藉 吸入投藥。供經口投藥，錠劑當然除了前述載劑之外可: 有添加劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣連同多種添加^ 如澱粉較佳為馬铃薯澱粉、明膠等。此外，潤滑劑如硬: 酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石可同時用於打錠過程。以水 懸浮液劑為例，活性物質除了前述賦形劑外可組合多種口 味促進劑或色料。 根據本發明化合物之劑量當然大為依據投藥途徑及欲仏 療的主訴決定。當藉吸入投藥時，式L化合物具有效 的特徵，即使於微克範圍之劑量亦高度有效。式1化合$ 也可有效用於尚於微克範圍。劑量例如係於克之範圍特 別當藉吸入以外之方法投藥時，本發明化合物可Ζ較高巧 量投藥（例如1至1000毫克之範圍，但決非限制性）。 下列配方實例說明本發明而非限制其範圍： 醫藥調配劑實例 A)
錠劑 活性物質 乳糖 玉米澱粉 - 聚乙晞基p比咯啶g同 硬脂酸鎂 -40 1306098 A7 B7 五、發明説明（38 ) 經過精細研磨的活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合。 混合物經過篩，然後以聚乙晞基吡咯啶酮於水溶液濕潤、 混練、濕造粒及乾燥。顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂經 過篩及混合。混合物經壓縮而製造具有適當形狀及大小之 錠劑。 B) 錠劑 每錠 活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 聚乙晞基p比嘻咬酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 經過精細研磨的活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶 纖維素及聚乙晞基吡咯啶酮混合，混合物經過篩，且使用 剩餘玉米澱粉及水後續處理而形成顆粒，顆粒經乾燥及過 篩。羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂加入及混合其中，混合物經 壓縮形成適當大小的錠劑。 C) 安瓿溶液劑 · 活性物質 50毫克 氣化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 __-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1306098 A7 B7 五、發明説明（39 ) 活性物質溶解於水本身的p Η或視需要地溶解於p Η 5.5至 6.5的水以及添加氯化鈉調整為等張性 。所得溶液經過遽 而不含熱原，濾液於無菌條件下移入安瓿内然後滅菌及熔 封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質。 IT) 定量氣霧劑 活性物質 0.005 聚山梨糖醇三油酸酯 0.1 一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2:3 加至100 懸浮液移至附有定量閥的習常氣霧劑容器内。較佳每次 噴出5 0微升懸浮液。若有所需，活性物質可以更高劑量定 量（例如0.02%重量比）。 ΗΊ 溶液劑(以毫克/100毫升表示） 活性物質 333.3毫克 佛莫特洛反丁烯二酸鹽 333.3毫克 氯化苄烷鏆 10.0毫克 EDTA 50.0毫克 鹽酸Cl N) 添加至pH 3.4 此種溶液劑可以尋常方式製備。 ¥) 吸入用粉劑 活性物質 - 6微克 佛莫特洛反丁烯二酸鹽 6微克 乳糖一水合物 加至2 5毫克 吸入用粉末係將由將個別成分混合而以尋常方式製造。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)
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1306098 A7 B7 五、發明説明（40 ) G) 吸入用粉劑 活性物質 10微克 乳糖一水合物 加至5毫克 吸入用粉末係將由將個別成分混合而以尋常方式製造。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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Claims (1)

13060彌90125220號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年4月) A B c D 修
六、申請專利範圍 1. 一種通式i_之化合物， + R1
其中 表示雙鍵結基，其係選自 \ t c=c Η Η 表示具有單一負電荷之陰離子， 可相同或相異，表示選自甲基、乙基、正丙基及異 丙基之基團； A
χ- R1及R R3，R4，R5及R6可相同或相異，表示氫、氟、氯或溴； R7 表示曱基、乙基、氟、氯或溴， 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 2.如申請專利範圍第1項之通式1化合物， 其中 A 表示雙鍵結基，其係選自 73832-970425.doc - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) ABCD 1306098 六、申請專利範圍
X- 表示選自氯陰離子、溴陰離子、曱烷磺酸根、 4 -甲苯磺酸根及甲烷磺酸根之帶有單一負 電荷之陰離子； R1及R2 可相同或相異，表示選自曱基及乙基的基團； R3，R4，R5及R6 可相同或相異，表示氫、氟、氯或溴； R7 表示甲基、乙基或氟， 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 3.如申請專利範圍第1或2項之通式J_化合物，其中 A 表示雙鍵結基，其係選自
X- 表示溴陰離子， R1及R2 可相同或相異，表示選自曱基及乙基之基團； R3，R4，R5及R6可相同或相異，表示氫、氯或氟； R7 表示甲基或氟， 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 4.如申請專利範圍第1或2項之通式匕合物，其中 73832-970425.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1306098 申請專利範圍 A 表示雙鍵結基，其係選自 及 Η 〇 Η 表示溴陰離子， 可相同或相異’表示曱基或乙基； R’R ’RAR6可相同或相異，表示氫或氟； R 表示甲基或氟， 視而要地王其個別光學異構物、個別對映異構物混 物或外消旋混合物形式。 5_ 一種如巾請專利範圍第1至4項中任-項之通灯化合物 之用途，其係用於製備用於治療抗膽驗能劑可發揮療效 的疾病之藥‘物。 6. -種如巾請專利範圍第⑴射任—項之通灯化合物 之用途，其係用於製備用於治療氣喘、c〇pD(慢性阻 塞性肺疾）、迷走之神經誘發寶性徐脈、心律障礙、 腸道痙攣、'泌尿道痙攣及月經障礙之藥物。 7. 如申請專利範圍第6項之通虹化合物之用途，其係 於製備治療氣喘或C 〇 p d之藥物。 8· 一種用作抗㈣能劑之„組合物，其包含作為活性物 質的-或多種如申請專利範圍第卜至4項中任一項之通式 上化合物或其生理可接受性鹽，視需要地組合習知賦形 劑及/或載劑。 合 胃 用 73832-970425.doc 本紙張尺度適财@时標準(CNS)鐵格(⑽χ 297公楚 1306098 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於其除 了—或多種式1_化合物外，含有至少一種貝他模擬劑 (betamimetic)。 10· 一種製備通式1化合物之方法， X
其中A，X及Rl，R2，r3，r4，R5，尺6及尺7基具 有如申請專利範圍第1至4項中任一項之定義，其特徵在 於，在第一步驟中’通式^_化合物
其中R ’R ’R ’R6及R7基具有如申請專利範圍第 至4項中任—項之定義，以及R表示氣机义-烧氧 一 ， 係與式化合物反應 73832-970425.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD
R1 N
1306098 六、申請專利範圍 2 其中A及R 1具有如申請專利範圍第1至4項中任一項 之定義， 而獲得式i化合物 4 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基具有如申請專 利範圍第1至4項中任一項之定義，以及 接著，在第二步驟中，式1化合物經由與式R2-X化合 物（其中R2及X具有如申請專利範圍1至4項中任一項之 定義）反應而獲得式1化合物。 73832-970425.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
TW090125220A 2000-10-14 2001-10-12 New anticholinergic compounds, methods of their preparation and their use as medicaments TWI306098B (en)

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