TWI306098B - New anticholinergic compounds, methods of their preparation and their use as medicaments - Google Patents
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Description
1306098 A7 B7 五、發明説明
本發明係有關通式L新穎抗膽鹼能 R2、〆 -
X
其中A ’ X-及Rl ’ R2,R3.,R4 ’ R5,r6&r7基具有如申 請專利範圍及說明書所述定義、其製法及其用作為藥物之 用途。 發明背景 抗膽鹼能可用於多種疾病發揮治療效果。特別值得—提 者為冶療氧17而或COPD( f寬性阻塞性肺疾)。用於治療此等主 訴,WO 92/16528提示具有東莨菪醇、莨菪埽醇或莨菪醇基 本結構之抗膽鹼能。 WO 92/16528之目的係為了製備具有長期持續活性特徵之 抗膽鹼激性有效化合物。為了達成此項目的,w〇92/i6528 揭示東莨容醇、莨菪埽醇或莨菪醇之二苯乙醇酸酯。 用於治療慢性病,經常希望製備具有較長作用時間的藥 物。原則上,如此確保體内達成療效需要的活性物質濃度 可保證一段較長時間而無需頻頻再度投藥。此外,於較長 時間間隔給予活性物質可大為增進病人福祉。特別希望製
1306098 五、發明説明(2 備-種可藉每日投藥一次(單劑)治療 曰用藥-次之優點為病人很快變習慣性而每 間常規服用藥物。 天的某個時 為了每日投藥-次,活性物質必須滿足特 先,於投藥後須相當快速開始產 …首 於隨後相當長-段時間應儘可能具有is果::::上 藥物的活性持續時間實質上不可超過约 面, 上:活性物質之活性側繪讓可蓄意控制製備每㈣藥 的藥物’藥物含有治療有益劑量的活性物p /入 :現WO 92/職揭示的東貧菪醇、貧蒼烯醇 二丰乙㈣醋不符合此等苛刻要求。由於其作用期極長, =過前述之約-日時間,故無法用於每日-劑作治療 因此本發明之目的係提供新賴抗膽驗能,新類抗膽驗 能由於其活性側繪故,可製備每曰投藥一次的藥物。本發 月〈又目的係製備活性起點相當快速為其特徵的化合 物本發明進一步提供化合物,該化合物於快速活性起點 後,於隨後的冗長時間具有儘可能恆定的活性。本發明之 又目的係提供其活性持續時間於治療有效劑量實質不超 過β日時間。最後’本發明提供之化合物其具有活性側 繪可確保對療效作良好控制(換言之總療效不會因物質於 體内積聚引發副作用)。 之詳細說明 出乎意外地發現前述目的可利用通式上化合物,其中R 7 1306098 A7 B7 五、發明説明( 基非表示羥基而達成。 如此本發明係關於通式1化合物 R' 'N ‘
X Η
其中 表示雙鍵結基選自
A h2 h2 及 Η N〇 Η X- R1 及 R2 R3,R4,R5及 R7 但 表示具有單一負電荷之陰離子, 表示CrQ-烷基,其可視需要由羥基或卣原子取代 可相同或相異分別表示氫,絲,Ci-Q_燒 基,經基,CF3,CN,N02或鹵原子; 表示氫,cre4燒基,CrC4魏基,Ci_c4_伸燒差 -函原子’自原子·Crc4姆基,Ci々伸燒基现 cf3,-c,-c4-伸燒基.CrC4·境氧基,_ac〇Ci々 基,-o-cvcv燒基姻子、0C0CF3或函原子, 本纸依尺度適财@ s家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公爱) -6 - 1306098 A7 B7
若A表示 h7h2 r1及R2 表示甲基以及 R3 ’ R4,R5及R6 表示氫, 則R7不可亦為氫。 較佳通式1化合物為 其中
A 表示雙鍵結基選自 X- R1 及 R2 R3,R4,R5及 R7
Vs2
表π帶有單-貞電叔陰離子選自縫離子、溪陰 離子、甲基硫酸根、4-甲苯續酸根及甲麟酸根,較 佳為溴陰離子, 裝 訂 可相同或相異分別表示一個選自甲基、乙基、正汚: 基及異丙基之基團,其可視需要由羥基或氟取代, 較佳為未經取代之甲基; 4 可相同或相異分別表示氫,曱基,乙基,甲氧基,· 乙氧基,羥基,氟,氯,溴,CN,CF#N02 ; 表示氫,甲基’乙基,甲氧基’乙氧基,_CHrF, -CHrCH2-F,-0-CHrF,-0-CH2-CH2-F,-CH2-OH, -CHrCHrOH,CF3 ’ -CHrOMe,-CHrCH2-OMe, -CHrOEt,-CHrCH2-OEt,-O-COMe,-O-COEt, -0-C0CF3 ’ -0-C0CF3,氟,氯或溴。 本紙張尺度適財關家標準(CNS) M規格(⑽x 297公董) 1306098 A7 B7
五、發明説明(5 ) 特佳為通式上化合物, 其中 A 表示雙鍵結基選自 -c7 , Xc=c η2 η η 表示帶有單一負電荷之陰離子選自氯陰離子、溴陰 離子及甲烷磺酸根,較佳為溴陰離子, 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基的基 團,其可視需要由經基或氟取代,較佳為未經取代 之甲基; X- R1 及 R2 R3,R4,R5及R6 可相同或相異分別表示氫,曱基,乙基,甲氧基, 乙氧基,經基,氟,氯或溴; R7 表示氫,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,CF3或氟。 根據本發明之較佳通式1化合物為,其中 A 表示雙鍵結基選自
X- 表示溴陰離子; R1及R2 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基之基 團,較佳為甲基; R3,R4,R5及R6 可相同或相異分別表示氫,曱基,甲氧基,氯或 氟; -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明(6 ) R7 表示氫,甲基或氟。 要為通式JJ匕合物,其中 表示雙鍵結基選自
Η 〇 Η 及 X- R1 及 R2 R3,R4,R5 及R6 R7 表示溴陰離子; a 可相同或相異分別表示甲基或乙基,較佳為甲基; 可相同或相異分別表示氫或氟,較佳為氯; 表示氫,甲基,或氟,較佳為甲基或氟及最佳為气 基。 本發明係關於式化合物,視需要地呈其個別光學異構 物、個別對映異構物混合物或外消旋混合物形式。 通式1_化合物中R3 ’ R4 ’ R5及R6基若非表示氫則可相對 於 -C-R」基之鍵結位在鄰、間或對位位置。若, R ,R5及R6基中並無任一基表示氫,則尺3及尺5較佳係鍵 聯於對位而R4及R6較佳係鍵聯於鄰位或間位及最佳係於間 位。若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氫,則於各例 中之另一基較佳聯結於間位或對位’最佳為對位。若R 3, R4,R5及R6基皆非表示氫,則_以根據本發明之通式L化合 物其中R3,R4,具有相同定義者為特佳。 根據本發明特別重要為通式化合物,其中氮雙環基的 酯取代基係位於α組態。此等化合物對應於通式卜 -9- 1306098
根據本發明下列化合物特別重要: 莫容埽醇2,2 ·二苯基丙酸酯-甲基溴化物; -東英容醇2,2 -二苯基丙酸酯-甲基溴化物; -東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯·甲基溴化物; -莨菪埽醇2-氟·2,2-二苯基乙酸酯_甲基溴化物; 除非另行陳述’否則烷基為含1至4個碳原予之直鏈或分 支烷基。例如:甲基,乙基,丙基或丁基。某些情況下分 別使用縮窝M e , E t,Prop或Bu來表示曱基,乙基,丙基 或丁基。除非另行陳述,否則丙基及丁基定義包括該等基 團全部可能的異構形式《如此丙基包括正丙基及異丙基, 丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基,等。 除非另行陳述,否則伸烷基為含1至4個碳原子之分支及 未分支雙鍵結烷基橋。例如:亞甲基,伸乙基,伸丙基咬 伸丁基。 除非另行陳述’否則伸烷基-鹵基團為含1至4個碳原子 之分支及未分支雙鍵結烷基橋其經由齒原子所一_、二 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1306098 A7 _________ B7 五、發明説明(8 ) 三取代且較佳為一取代。例如:亞甲基,伸乙基,伸丙基 或伸丁基。如此除非另行陳述,否則伸烷基·〇Η基為含t 至4個碳原子之分支及未分支雙鍵結烷基橋其經由羥基所 一_、二-或三取代且較佳為一取代。 除非另行陳述,否則烷氧基表示透過氧原子鍵聯的含i 至4個碳原子之分支及未分支烷基。例如包括:甲氧基, 乙氧基’丙氧基或丁氧基。縮寫Me〇_,Et〇·,Pr〇p〇或Bu〇_ 用於某些情況下表示曱氧基,乙氧基,丙氧基或丁氧基。 除非另行陳述,否則丙氧基及丁氧基定義包括該等基團全 部可能的異構形式《如此例如丙氧基包括正丙氧基及異丙 氧基’ 丁氧基包括異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基 等。某些例中,於本發明之範圍内,使用烷氧基一詞替代 烷基氧基一詞。如此甲氧基,乙氧基,丙氧基或丁氧基也 表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。 除非另行陳述’否則伸烷基-烷氧基表示含1至4個碳原 子之分支及未分支雙鍵結烷基橋其係經由一個烷氧基所一 _、二-或三取代且較佳為一取代。 如此除非另行陳述’否則_0_C0_烷基表示透過酯基键 聯的含1至4個碳原子之分支及未分支烷基。烷基係直接鍵 聯至酯基的羰基碳e-〇_c〇_烷基_鹵基也表示相同意義。 -Ο - C 0 - cf3表示三氟乙酸根。 於本發明範圍内鹵原子表示氟、氯、溴或碘。除非另行 陳述’否則氟及溴為較佳鹵原子。C 0基表示羰基。 本發明化合物如後文說明部分可以類似先前技藝已知的 11 本紙張尺度適用中®®家標準(CNS)A4规格(210X297公爱) " - 1306098 A7 B7
五、發明説明(9 程序製備(反應圖1)。U羧酸衍生物為業界已知或可使用 業界已知之合成方法獲得。若只有經適當取代㈣酸為業 界已知貝J式3化口物也可由該等化合物使用對應醇藉酸 或驗催化㈣化反應4接獲得,或經由使用對㈣化劑自 化直接獲得。
始於式1化合物,通式生之酯可經由式[幾酸衍生物直接 反應獲得,其中R例如表示氣或CrC4_烷氧基。當R表示 CrCV烷氧基時,此種反應例如可於鈉熔體於升高溫度較佳 於約50-150°C及最佳於約90-KKTC於低壓,較佳低於5〇〇毫巴 及最佳低於7 5毫巴進行。另外替代衍生物尤其中R表示 CrQ-燒氧基,可使用對應醯氯(r表示ci)。 如此所得式i化合物可經由式r2_x其中r2及X定義如前 反應而被轉成式J_目標化合物《此項合成步驟也可以類似 WO 92/16528揭示之合成實例進行。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格<210X297公釐) 1306098
除了反應圖1舉例說明之合成式i化合物之程序外,其中 氮雙環基為東莨菪醇衍生物之衍生物4可經由氧化(環氧化) 其中氮-雙環基為莨菪烯基的式丄化合物獲得。此種反應可 根據本發明進行如下。 化合物4,其中A表示-CH = CH-懸浮於極性有機溶劑, 較佳係懸浮於選自N •甲基-2 -吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯 胺及二甲基甲醯胺,較佳為二甲基甲醯胺,以及然後加熱 至約3 0-90 °C,較佳40-7 0 °C溫度。然後加入適當氧化 劑,混合物於恆溫攪拌2至8小時,較佳3至6小時。較佳氧 化劑為五氧化釩混合過氧化氫,最佳為過氧化氫-尿素錯 合物組合五氧化釩。混合物以尋常方式後續處理。產物依 據結晶傾向決定可藉結晶或層析術純化。 另外,其中R7表示鹵原子之式4化合物也可經由反應圖2 所示方法獲得。
5 4 (帶有R7鹵原子) 反應圖2 : 為達此項目的’式i二苯乙醇酸酯類使用適當齒化劑轉 成其中R7表示鹵原子之式4化合物。根據反應圖2進行的鹵 化反應已經為業界眾所周知。 — _________ ,13· 本紙張尺賴·肖中圉国家標準(CNS) A4規格(2ι〇χ297公爱) 1306098 五、發明説明( 式[二苯乙醇酸酿類可根據業界已知方法或類似方法(參 考例如WO 92/16528)獲得。 如反應圖1所不,通式土中間產物具有關鍵重要性。如此 於另一特徵方面,本發明係關於式£中間物 - R1
N
•R4 表示雙鍵結基選自 4 其中
A 及
Η 〇 Η
C-C h2 h2 R1 R3,R4,R5 及 R6 R7 表示crcv烷基,其可視需要由羥基或函原子取代 可相同或相異分別表示氯,CrC4_@基,q 基’幾基,CF3,CN,N02或齒原子; 表示氫,(VGr烷基,Crc4_烷氧基,Ci_C4_伸烷; 南原子’自原子_Crc4-坑氧基,crc4-伸挽基 -OH ’ CF3 ’ - C丨-C4-伸烷基-CVCV 烷氧基,-0-0 CK:4-燒基 ’ crc4_ 烷基·卣原子,_〇_c〇CF3j 崮原子,
1306098 五、發明説明(12 A7 B7
但 若A表示 \ / C-C h2 h2 R1表示甲基以及 R3,R4,R5及R6表示氫, 則R7不可亦為氫。 較佳通式生化合物為 其中 A 表示雙鍵結基選自 h2~h2 及 Η R1 R3,R4,R5 及 R6 R7 可相同或相異分別表示—個選自甲基、乙基、正兵 基及異丙基之基團’其可视需要倾基或敗取代, 較佳為未經取代之甲基; 可相同或相異分別表示氬’甲基,乙基,甲氧基, 乙氧基,經基,氟,氯,漠,CN,CF3或Ν〇2 ; 表示氫,曱基,乙基,甲氧基,乙氧基,_CHrF, -CHrCHrF,-〇-CHrF,-0-CH2-CHrF,-CH2-OH , -CH2-CH2-OH-,CF3,-CH2-OMe,-CH2-CH2-OMe , -CH2-OEt,-CHrCHrOEt,-O-COMe,-O-COEt, -0-C0CF3 ’ -0-C0CF3,氟,氯或溴。 特佳為通式i化合物, 其中 -15- 1306098 A7 B7 五、發明説明(13
A 表示雙鍵結基選自 R1 R3,R4,R5 及 R6 R7 H2 h2 及
Η 〇 Η 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基的基 團,其可視需要由羥基或氟取代,較佳為未經取代 之曱基; 可相同或相異分別表示氫,甲基,乙基,甲氧基 乙氧基,經基,氟,氯或溴; 表示氫,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,CF3或氟‘ 根據本發明之較佳通式1化合物為,其中
A 表示雙鍵結基選自
H2 H2
R 可相同或相異分別表示一個選自甲基及乙基之J 團,較佳為甲基; R3,R4,R5及R6 可相同或相異分別表示氫,甲基,甲氧基,乙犟 基,氯或溴; R7 表示氫,甲基或氟。 根據本發明特別重要為通式化合物,其中 A 表示雙鍵結基選自
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 16- 1306098 A7 B7 五、發明説明(14 R1 r3,R4,R5 及 R6 R7 可相同或相異分別表示曱基或乙基,較佳為甲基; 可相同或相異分別表示氫或氟,較佳為氫; 表示氫,甲基,或氟,較佳為甲基或氟及最佳為f 基。 如同式化合物,於式生中間物尺3,R4,…及尺6基若非 表示氫則可相對於「-C-R7」基之鍵結位在鄰、間或對位 位置。若…,^,。及…基中並無任—基表示氫’則… 及R5較佳係鍵聯於對位而R4及R6較佳係鍵聯於鄰位或間 位及最佳係於間位。若R3及R4基之一及R5及R6基之—表 示氫,則於各例中之另一基較佳聯結於間位或對位,最佳 為對位。若R3,R4 ’ 基皆非表示氫,則以根據本 發明之通式丄化合物其中R3,R4,r、r6具有相 為特佳。 後文敘述之合成例用於進一步舉例說明本發明。但預期 僅作為說明本發明之程序實例而非囿限本發明於舉;說明 的主題。 复例1 :束莨菪醇2,2 -二苯基丙酸酿-甲芊.
Me、+ Me Br
_______-17- 1 本紙張尺度適用中圃國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' -------
裝 訂
線 1306098 A7B7 五、發明説明(15 1 . 1 · · 2,2 基丙 氯 3 a : 52.08克(0.33莫耳)草醯氯於20。(:緩慢逐滴添加至25 〇克 (0.11莫耳)2,2·二苯基丙酸(100毫升)二氯甲烷及4滴二甲基 甲酿胺之懸浮液。混合物於2〇«c攪拌1小時及於“艽挽拌 0.5小時。蒸餾去除溶劑,留下的殘餘物未經進一步純化即 用於次一步驟》 _東良哀§?~2.2 -二笨基丙酸醋4a : —~~ — 丨丨一 步驟1 ·1.所得殘餘物溶解於100毫升二氯甲燒,於4 〇 °c逐 滴加入51.45克(〇·33莫耳)東莨菪醇於2〇〇毫升二氯甲燒溶液。 結果所得懸浮液於4〇t攪拌24小時,然後生成的沉澱經抽 取過濾’濾液首先使用水然後使用水性鹽酸作酸性萃取。 合併有機相以水性碳酸鈉溶液調整為鹼性,以二氯甲規萃 取,有機相以硫酸鈉脫水,蒸乾及鹽酸鹽由殘餘物沉澱 出。產物由乙腈藉再結晶純化。 產率:20.85克(=4 7 %理論值) TLC: Rf值:0.24(洗提劑:第二丁醇/甲酸/水7 5 : i 5 :】〇 ); 熔點:203-204°C。 I.3..束良哀醇2,2 —二笨基丙酸醋-甲基溪化物. *" 1 1" _ 11.98克(0.033莫耳)仏’ 210毫升乙腈,70毫升二氣曱健及 20.16克(0.1莫耳)46.92%溴甲烷於—乙腈於2 〇 °C組合且任其放 置3日。溶液蒸發至乾及殘餘物由異丙醇再結晶。 產率:11.34克(=7 5 %理論值);炫點:2〇8-209°C。 C24H28N〇3xBr (458.4); 元素分析:計算值:C(62.89)H(6.16)N(3.06) -18-
1306098 A7 B7 五、發明説明(16 ) 實測值:C(62.85)H(6.12)N(3.07). 實例2 :東—I营__醇2 ·氟2,2 -二苯基乙酸酯-甲其·; fe收# ;
Me、+/Me
2.1 :東莨菪醇二茉乙醢酸酯5a: 東莨哀醇二苯乙醇酸酯之製備為業界已知。述於w〇 92/16528 。 1..2 :東蓋i醇'^氟-2,2-二茉基乙醴酯4h : 2.66克(0.02莫耳)三氟化二甲基胺基硫於丨〇毫升二氯甲烷 冷卻至0°C,逐滴加入5·48克(0·015莫耳)東莨菪醇二苯乙醇酸 酿5_§_於100¾升一氯甲燒溶液。然後混合物又於〇乞授拌3 〇 分鐘及於20°C攪拌30分鐘。於冷卻時溶液組合水,加入碳 酸氫納(至pH 7-8)及分離有機相。水相以二氯甲燒萃取,合 併有機相以水洗滌’以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽由 殘餘物中沉澱以及由乙腈藉再結晶。 產率:6.90克(=8 5 %理論值) 熔點:227-230°C。 U :東菜f醇2-氟苯基乙酸酯-甲某溴价% : 2.88克(0.0078莫耳)東莨菪醇二苯乙醇酸酯之自由態鹼以 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公------ 裝 訂
k 1306098 A7 B7 五、發明説明(17 ) 類似步驟1_3之程序反應。產物由異丙醇再結晶。產率: 2.62克( = 7 3 %理論值); TLC : Rf值:0.31(洗提劑同步驟1.2);炫點:130-134。匚。 實例3 :莨菪烯酵2.2-二笨基丙酸酯-甲某湟化物:
Me\+/Me Br *
3·1· : 2,2 -二笨基丙酸甲酯3b : 37.60克(0.247莫耳)DBU於2 0 C逐滴添加至50.8克(0.225莫 耳)2,2 -二苯基丙酸及200毫升乙腈之懸浮液。70.10克(0.494 莫耳)甲基碘於3 0分鐘内逐滴添加至結果所得溶液。然後 混合物於2 0 °C攪拌隔夜。蒸發去除溶劑,殘餘物使用乙醚 /水萃取。有機相以水洗滌,以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。 產率:48.29克黏稠殘餘物3 2( = 89%理論值) 3.2 :莨菪烯醇2,2 -二苯基丙酸酯4c : 4.80克(0_02莫耳)2,2 -二苯基丙酸甲酯2.78克(0.02莫耳) 莨菪醇晞醇及0.046克鈉於沸水浴上呈熔體於75毫巴加熱4 小時’不時振搖。冷卻後,鈉殘餘物以乙腈溶解,溶液蒸 發至乾及殘餘物以二氣甲烷/水萃取。有機相以水洗滌, 以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 _____-20- ____ 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNs) A4規格(21〇X297公爱) 1306098五、發明説明(18 A7 B7 由殘餘物’ 呈鹽酸鹽沉澱及由丙酮再結晶。 產率:5.13克( = 67%理論值) TLC: R f 值:0.28(洗提劑··第二丁醇 / 甲酸 / 水 7 5 : ^ 5 : ; 熔點:134-135°C。 :__哀婦醇2,2-二苯基丙酸酯-甲基溪化物: 2.20克(0.006莫耳)生^_以類似實例1步驟13之方式反應。形 成的晶體經抽取過濾’以二氯甲烷洗滌,脫水然後由甲醇 /乙醚再結晶。 產率:1.84克( = 66%理論值); TLC : Rf值:0.11(洗提劑同步驟 1.2);溶點:222-223〇C。 C24H28N02xBr (442.4); 元素分析:計算值:C(65.16)H(6.38)Np.l7) 實測值:C (65.45) Η (6.29) N (3.16). 實例4 :莨._菪晞醇2-氟-2,2-貳Π.4-二氣苽某)乙酸酯-甲 基溴化物:
Ν
Br
4.1.:3,3’,4,4’-四氟二苯乙酵酸乙酯3<::葛麗亞試劑(Grignard reagent)由2.24克(0.092莫耳)錢屑,數顆 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
1306098 A7 _______B7 五、發明説明(19 ) 碘及17.80克(0.092莫耳)1-溴-3,4 -二氟-苯於100毫升THF於5 0 °C製備。卣化物全部加入後,混合物又攪拌1小時。如此 所得葛麗亞試劑於1 〇。-1 5。(:逐滴添加至18.81克(0.088莫 耳)3,4 -二氟苯基乙醇酸乙酯於80毫升Thf及所得混合物於 5 °C攪拌2小時。 白色懸浮液倒至冰/硫酸進行後續處理,使用乙酸乙酯 萃取,有機相以水洗滌,以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。粗產 物藉管柱層析術純化(洗提劑:甲苯)。 產率·♦ 10.80克油1 ( = 3 8%理論值) 4_· 2 ·:莨菪烯酵3,3 ’,4.4,-四氟二笨乙酵酸酯5 b : 4.27克(0.013莫耳)3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸乙酯3£;,1.81克 (0.013莫耳)莨菪醇烯醇及〇_〇3克鈉於沸水浴槽上呈熔體於75毫 巴加熱4小時,不時振搖。冷卻後鈉殘餘物以乙腈溶解,溶液 蒸發至乾及殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機相以水洗滌,以 硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 剩餘殘餘物混合乙醚/石油醚丨:9,抽取過滤及洗務。 產率:2.50克( = 46%理論值) TLC:Rf值:0·29(洗提劑:第二丁醇/甲酸/水75:15:1〇); 熔點:147-148°C。 —4.H.复締S|2U,2-武(3,·!^氟苯某酩酯以: 2.66克(0.012莫耳)三氟化貳_(2_甲氧乙基)_胺基硫置於1〇 毫升二氯曱烷,於20分鐘内於i5_2(rc逐滴加入〇〇1莫耳 k於65毫升二氯甲燒溶液。 混合物於周圍溫度攪拌20小時,冷卻至〇艽,以徹底攪 ____-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)—-------- 1306098 A7 B7 五、發明説明(20 ) 拌審慎混合80毫升水。然後混合物以碳酸氫鈉水溶液小心 調整至pH 8,有機相經分離,水相再度以二氯甲烷萃取’ 合併有機相以水洗滌,以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽 沉澱出及由乙腈/乙醚再結晶。 產率:2.60克白色晶體(=5 7 %理論值); 熔點:233°C。 4.4 :莨菪烯醇2-氟-2,2-贰(3,4-二氣苯某)乙酸酯-甲某 溴化物: 2.20克(0.0052莫耳)ϋ以類似實例1步驟1.3之方式反應。生 成的晶體經抽取過濾’以二氣甲烷洗滌,脫水及然後由甲 醇/乙醚再結晶》 產率:1.95克( = 72%理論值); TLC:R f值:0_17(洗提劑:正丁醇/水/甲酸(濃)/丙酮/二氯 曱烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );炫點:247°C C23H21F5N02xBr (518.3); 元素分析:計算值:C(53.30)H(4.08)N(2.70) 實測值:C(53.22)H(4.19)N(2.69). 實例5 :東莨菪醇2,2 -二苯基丙酸酯-乙基溴化物:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明(21 1.81克(0.005莫耳),3 5毫升乙腈及1.64克(0.015莫耳)乙基 溴於2 0 °C組合及任其放置3日。溶液經蒸發至乾及殘餘物 由乙醇再結晶。 產率:1.38克(=5 8%理論值);熔點:208-209。(:。 TLC:Rf值:〇·33(洗提劑同步驟1.2);熔點:210-2irc C25H30F5NO3xBr (472.42); 元素分析:計算值:C (63.56) Η (6.40) N (2.%) 實測值:C (63.49) Η (6_24) N (2.88). 實例6:束_1菪醇_2-氟-2,2-贰(3.4-二氟茉某、广齡带甲 某溴化物=
Me^+^Me
6.1_ :東莨菪醇3,3,,4,4,-四氣二苯乙醇酸酯5c : 3.61克(0.011莫耳)3,3,,4,4’-四氟二苯乙醇酸乙酯^ , i7l 克(0.011莫耳)東莨菪醇及〇.〇3克鈉於沸水浴槽上呈熔體於7 5 毫巴加熱4小時,不時振搖。冷卻後鈉殘餘物以乙腈溶 解’溶液蒸發至乾及殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機相 以水洗滌,以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 剩餘殘餘物組合乙醚/石油醚〖:9,抽取過濾及洗滌。 ________ _-24-_ 本紙張尺度適財關家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) —〜 1306098 A7 B7 五、發明説明(22 ) 產率:1.75克( = 36%理論值); 熔點:178-179°C。 ^^•東_1苕_2-氟-2,2-貳(3,4-二氪笨基)乙酸酯46: 0.6¾升(0.0033莫耳)三氟化貳_(2_甲氧乙基)_胺基硫與12 克(0.0028莫耳)以類似實例4步驟4 3之方式反應。 產率:1.15克無色油( = 95%理論值) U :東莨菪醇2_氟_2,2-貳(3.4 -二氣笨基)乙酸酯-甲某 溴化物: 1.15克(0.0026莫耳)生^及1.5克(0.0079莫耳)5 0 %甲基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。形成的晶體經抽取過濾, 以一氣甲炫> 洗務’脫水然後由丙嗣再結晶。 產率:0.88克( = 63 %理論值) TLC: R f值:0.27(洗提劑:正丁醇/水/甲酸(濃)/丙酮/二氯 甲烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );熔點:212°C。 C23H21F5N〇3xBr (535.33); 實例7 :莨菪烯醇2 -氟-2.2 -贰f 4 -氩苽某)乙酸酯-甲其速 化物: 裝 訂
線
-25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明 7.1 · : 4,4 ’ -二氟二苯乙酵酸乙酯以: 1.3.1. : 4,4’-二氟二苯乙醇酸 於約l〇〇°C,24.62克((U莫耳)4,4,·二氟二苯乙二酮於25〇毫 升二〃亏烷之溶液逐滴添加至49.99克(125莫耳)氫氧化鈉薄片 於300毫升水溶液及攪拌2小時。二噚烷大半被蒸餾去除, 剩餘水溶液以二氯甲烷萃取。當水溶液以硫酸酸化時生 成的沉澱經抽取過濾,洗滌及脫水。濾液以二氯甲烷萃 取,有機相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。 產率.25.01克( = 95%理論值);溶點:133。-136。〇 2 · 1 · 2—·—L 4,4’-二氪二苽乙醢酩甲酿 25.0克(0_095莫耳)4,4’-二氟二苯乙醇酸於2〇»c添加至新 鮮製備的乙氧化鈉溶液,其中含有2.17克(0.095莫耳)鈉及2〇〇 毫升乙醇及攪拌3小時《溶液蒸發至乾,殘餘物溶解於 DMF,於20°C逐滴加入22_57克(0.16莫耳)甲基碘,混合物攪 拌24小時。以類似化合物之方式經後續處理及純化。 產率:21.06克11 ( = 80%理論值) ;Z_j.:莨菪轉H4,-二氟二苽乙醢酷SH : 11.13克(0.04莫耳)4,4,-二氟二苯乙醇酸乙酯3 d及5.57克 (〇·〇4莫耳)莨菪醇烯醇與〇·09克鈉以類似實例3步驟3 2之方式 反應。產物由乙腈再結晶。 -產率:10.43克( = 62%理論值); 熔點:233-235°C。 乙3:莨菪蜂^2_-氟-2.2-贰(4-氣茉某、-匕醢哗4^ 2.94克(0.013莫耳)三氟化貳_(2_曱氧乙基)_胺基硫與3 85克 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 一- 1306098 A7 B7 五、發明説明(24 ) (0.01莫耳)ϋ以類似實例4步驟4.3與100毫升二氯甲烷反應。 產物由乙腈呈鹽酸鹽形式再結晶。 產率:2.93克( = 69%理論值); Ζ :„4__•莫蒼缔醇2 -乱-2,2 -氣(4 -氣笨某)乙酸醋-甲基·/臭化 物: 2.6克(0.0067莫耳)ϋ及1.9克(0.0079莫耳)5 0 %甲基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體經抽取過淚, 以二氯曱燒洗條,脫水及然後由甲醇/乙趟再結晶。 產率:2.82克白色晶體(=8 7 %理論值) TLC:Rf值:〇.55(洗提劑:根據實例!步驟12); 熔點:230-231°C。 C23H23F3N02xBr (482.34); 元素分析:計算值:C(57.27)H(4.81)N(2.90) 實測值:C (57.15) Η (4.84) N (2.96). f例8 :東莨菪醇2-氣-2,2-贰芊
化物:
·東良j醇二4,4’-二氟二笨乙_齡啤% : -27- 1306098 A7 ____B7 __ . 五、發明説明(25 ) " :~ 4·22克(0.01莫耳)莨菪醇烯醇4,4’-二氟二苯乙醇酸醋丄尘懸 浮於80毫升DMF。於内溫約40°C,加入2.57克(0.0273莫耳)過 氧化氫-尿素於20毫升水連同0.2克(0.0011莫耳)氧化飢_ (V),所得混合物於60°C攪拌4.5小時。冷卻至20°C後,形 成的沉澱經抽取過濾,濾液以4 N鹽酸調整至p Η 3及合併 硫代硫酸鈉溶解於水。所得綠色溶液蒸發至乾,殘餘物以 二氯甲烷/水萃取。酸性水相以碳酸鈉調整為鹼性,以二 氯甲烷萃取及有機相以硫酸鈉脫水及濃縮。 然後於約15°C加入0_5毫升乙醯氯及攪掉1.5小時。使用(u N鹽酸萃取後,水相調整為鹼性,以二氣甲烷萃取,有機 相以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽由殘餘物沉澱出及由 曱醇/乙醚再結晶。 產率:3.61克白色晶體(=78%理論值); 熔點:243-244°C。 12 :東莨菪醇2-氣-2.2-貳(4-氣茉某)乙酸酯4g : 1.48克(0.0067莫耳)三氟化貳-(2 -甲氧乙基)-胺基硫與2.0克 (0.005莫耳)以類似實例4步驟4.3之方式於80毫升二氯甲 烷反應。產物由乙醇呈鹽酸鹽形式再結晶》 產率:2.07克( = 94%理論值);熔點:238-239°C。 8.3 :東莨菪醇2-氟-2.2-貳(4-氳苽某、Λ鹼S旨-甲某溴化 物: 1.6克(0.004莫耳)1.14克(0.0079莫耳)5 0 %曱基溴溶液以 類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體經抽取過濾’ 以二氯甲烷洗滌,脫水然後由乙腈再結晶。 • 28 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明(26 ) 產率:1.65克白色晶體(=6 1 %理論值) TLC: Rf值:0.25(洗提劑:根據實例1步驟1.2); 熔點:213-214°C。 C23H23F3N〇3xBr (498.34); 元素分析:計算值:C(55.43)H(4.65)N(2.81) 實測值:C(54.46)H(4.67)N(2.80). 實例9 :莨菪烯醇2 -氯-2.2 -二笨基乙酸酯-甲基溴化铷:
Me\+/Me
9.1 :莨菪烯醇二苽乙酸酯5f: 莨菪醇二苯乙醇酸酯及其製法由w〇 92/16528為已知。 9.2 :莨菪烯醇2-1-2.2 -二茉基乙酸酯4h : 15.86毫升(0.086莫耳)三氟化貳_(2_甲氧乙基)_胺基硫與 2 5克(0.072莫耳)红以類似實例4步驟4.3之方式與480毫升氯 仿反應。產物由丙酮以其鹽酸鹽形式再結晶。產率:丨8 6 克白色晶體( = 67 %理論值); 熔點:181-182°C。 9 · 3J莨.菪烯醇2 -牟,-2 -二苯某乙酸酯·甲基溴化铷上 11.12克(0.032莫耳)生1及18.23克(0.096莫耳)50%甲基溴溶液
1306098 A7 B7 五、發明説明(27 ) 以類似實例1步驟1.3之方式反應。生成的晶體由乙腈再結 產率:11.91克白色晶體( = 83%理論值); TLC:Rf值:0.4(洗提劑··根據實例4步驟4.4); 熔點:238-239°C。 C23H25FN02xBr (446.36); 元素分析:計算值:C(61.89)H(5.65)N(3.14) 實測值:C(62.04)H(5.62)N(3.17). 實例1 0 :莨菪烯醇2 -氟-2,2 - (3 -氩苯某)乙酸酯-甲甚溴化 物:
Me^+ Me N〆
10.1 : 3,3’-二氣二笨乙醇酸甲酯3e : 10.1.1. : 3,3’-二氣二苯乙二酮: 100毫升乙醇於周圍溫度使用及加入5〇.〇克(0.356莫耳)3 -氯 苯甲醛及4.54克(0.018莫耳)溴化3 -乙基-5-(2-羥乙基)-4·甲 基·»塞咬鑌。然後逐滴加入10.7克(0.11莫耳)三乙醇胺。混合物 回流3小時及蒸發至乾。殘餘物攝取於乙酸乙酯及水 '焦 亞硫酸鈉於水及碳酸鈉溶液萃取。以硫酸鎂脫水後蒸發至
1306098 A7 !_______B7 五、發明説明(28 ) 乾。所得產物由異丙醇及石油醚再結晶。 產率:13.2克白色晶體(=1 3 %理論值);熔點:6 9 - 7 0 °C。 13.0克如此所得g同醇縮合物於室溫溶解於460毫升乙月會, 加入0.0867克氧三氯化釩·(ν)及以管子通入氧氣。15小時 後’溶液蒸發至乾,以乙酸乙酯及水以及碳酸鈉溶液萃 取’以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。剩餘殘餘物與石油醚/乙 酸乙酯95:5—起槐拌。 產率·· 12.59皂黃色晶體( = 97%理論值);熔點·· u6_urc。 _1一0 _ 1 · 2 · : 3,3 ’ -二氰二茉乙薛酷: 51_45克(1.286莫耳)氫氧化鈉於1〇〇〇毫升水置於沸水浴槽内 伴以徹底攪拌’逐滴加入28.5克(0.102莫耳)3,3,-二氯二苯乙 二酮於700毫升二呤烷之溶液,然後又攪拌丨小時。冷卻後 蒸發去除二喝烷’殘餘物以水稀釋及以乙醚萃取。有機相 經酸化’以二氯曱烷萃取,以硫酸鎂脫水,蒸發至乾。 產率:32_7克(=71%理論值) IP」.3. : 3,3’-二氪二笨乙醇醴甲酯: 由100毫升乙醇及1.97克(0.0855莫耳)鈉製備乙氧化鈉溶 液,於其中逐滴加入26.6克(0.0855莫耳)3,3,-二氯二苯乙醇 酸於5 0毫升乙醇。然後混合物於周園溫度攪拌4小時。蒸 餾去除溶劑後,殘餘物溶解於150毫#DMp及逐滴加入2427 克(0.Π1莫耳)甲基碘,然後又攪拌24小時。以冰冷卻時逐 滴加入300毫升水及200毫升乙醚,分離各相’水相以乙醚 萃取,然後有機相以碳酸鈉溶液洗滌及與水振搖至變成中 性為止β以硫酸鈉脫水後,混合物蒸發至乾。 ________-31 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) ------ 1306098 A7
產率:22.91克黃色油(=82%理論值) 醇酸醋 5g : 22.9克(0.074莫耳)3,3,_:氣:苯乙醇酸甲醋& (0.U莫耳)t料醇及〇.17克㈣彿水洛槽上扣毫巴呈緣 體加熱4小時伴以偶爾振搖。冷卻後,㈣餘物以乙腈二 解’溶液蒸發至乾’殘餘物以二氯甲烷/水萃取。有機: 以水洗滌,以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。 產物由乙腈呈其鹽酸鹽形式再結晶。產率:關克白色 晶體( = 5 0%理論值); 熔點:184-185°C。 iJL 3 . K苕締醇2·氟-:2,7, -貳(3 -嘉.笼:其)乙酸酯4i : 1.48克(0.0067莫耳)三氟化貳_(2-甲氧乙基)-胺基硫於1〇毫 升二氣甲fe以及於1 5 - 2 0 t於2 0分鐘内逐滴加入2.09克5 g 於6 5毫升二氯曱烷溶液。 混合物於周圍溫度攪拌2 0小時,冷卻至〇。(:,以徹底揽 拌小心合併8 0毫升水。然後混合物以碳酸氫鈉水溶液小心 調整至p Η 8,有機相經分離,水相再度以二氣甲坑萃取, 合併有機相以水洗滌,以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。鹽酸鹽 沉澱出及由乙腈/乙醚再結晶。 產率:1.20克白色晶體(=5 3 %理論值); 熔點:136-137°C。 10.4 :莨菪烯醇2 -氟- 2,2-Γ3 -氣笨基)乙酸酯-甲基·凌i 物: 1.0克(0.002莫耳)Ul以類似實例1步驟1.3之方式反應°形成 -32- ____- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱) 1306098 A7 B7
五、發明説明( 的晶體經抽取過濾,以二氯甲烷洗滌,脫水然後由甲醇/ 乙酸再結晶。 產率· 0·82克白色晶體( = 80%理論值); TLC:Rf值:0.14(洗提劑:正丁醇/水/甲酸(濃}/丙酮/二氯 曱烷 3 6 : 1 5 : 1 5 : 1 5 : 5 );熔點:。 C23H23Cl2FN02xBr (515.25); 已經發現通式1_化合物具有多樣化治療用途特徵。特別 值得一提者為根據本發明之式化合物較佳基於其藥物活 性應用作為抗膽鹼能。此等用途包括例如治療氣喘或 COPD(慢性阻塞性肺疾)。通式1化合物也可用於治療迷走 神經誘發的竇性徐脈以及治療心律障礙.通常本發明化合 物也可用於治療痙攣例如胃腸道痙攣而有療效。也可用於 治療尿路痙攣及月經障礙(舉例)。前述適應症範圍内以使 用本發明式1化合物治療氣喘及COPD特別重要。 通式]_化合物可單獨使用或组合其它本發明式上活性物質 使用。 通式1_化合物也可視需要地組合其它藥理活性物質。特 別包括貝他模擬劑、抗過敏劑、PAF_拮抗劑、白三缔拮抗 劑以及皮質類固醇及此等活性物質的組合。 可與本發明式JJ匕合物組合使用之貝他模擬劑包括選自 下列組群之化合物:班布特洛(bambutero丨),比托特洛 (bitolterol) ’ 卡布特洛(carbuter〇1),可藍布特洛(denbuter〇丨),芬 諾特洛(fenoterol),佛莫特洛(f_〇terd),赫索普拉林 (hexoprenalme) ’ 伊布特洛(ibuter〇i),琵布特洛⑼rbuter〇|),普洛 -------33- 本紙張尺度適用中画國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1306098 A7 -------B7_ 五、發明~) 卡特洛(procaterol),麗普羅特洛(repr〇ter〇1),莎美特洛 (Salmetero1) ’ 蘇風特洛(sulphonterol) ’ 特布塔林(terbutaline),圖 羅布特洛加1〇1)1^0丨),4_羥_7_[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧)丙 基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2-(3H)-苯并嘧唑酮, 氣_4-幾苯基)·2_[4_(1 •苯并咪唑基)_2_甲基丁基胺基] 乙醇’ 1-[3-(4 -甲氧芊基-胺基)-4 -羥苯基]·2-[4-(1-笨 并咪嗅基)·2-曱基-2-丁基胺基]乙醇,ΐ_[2Η-5-羥-3-氧 基-4Η-1,4-苯并呤畊_8_基]·2_[3_(仁ν,Ν-二甲基胺基苯 基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇,Η2Η-5-羥-3-氧基-4Η-i,4-苯并°号呼-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)_2-甲基-2-丙基 胺基]乙醇,l_[2H-5-羥-3-氧基-4Η-1,4·苯并噚畊-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)_2_甲基_2_丙基胺基]乙醇,卜 [2H-5 -羥-3-氧基- 4H-1,4 -苯并哼畊-8-基]-2-{4-[3-(4- 甲氧苯基)-1,2,4 -三唑-3-基]-2 -甲基-2_ 丁基胺基}乙 醇,5-羥-8-(1-羥_2_異丙基胺基丁基4-苯并呤畊 -3-(4H)-酮,1-(4-胺基_3_氯-5-三氟曱基苯基)_2_(第三 丁基胺基)乙醇以及丨-。·乙氧羰基胺基_3-氰基_5-氟苯 基)-2 -(第三丁基胺基)乙醇’視需要地呈外消旋混合物、 對映異構物、非對映異構物及視需要地其醫藥可接受性酸 加成鹽及水合物形式。特佳使用選自下列組群之活性物質 作為貝他模擬劑组合本發明式化合物:芬諾特洛,佛莫 特洛’莎美特洛,1 - [ 3 - (4 -甲氧芊基·胺基)_ 4 -經苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)_2_曱基-2-丁基胺基]乙醇,丨·[2Η-5-羥-3-氧基-4Η-1,4-苯并咩畊-8-基]-2-[3·(4-Ν,Ν-二 __-34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭) 裝 訂
線 1306098 A7 發明説明 甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇, ^-氧基-本:^^-苯并呤呼-弘基卜之-^气斗-甲氧苯基卜厂 曱基-2-丙基胺基]乙醇,〖-pH-%羥-3_氧基“Η」〆·苯 并呤畊-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2_甲基_2_丙基胺基] 乙醇,1-[2Η-5-羥-3-氧基_4H-1,4-苯并呤畊_8_基]_2_ {4-[3-(4 -曱氧苯基)-i,2,4 -三唑-3-基]-2 -甲基_2 -丁基 胺基}乙醇,視需要地呈外消旋混合物 '對映異構物、非 對映異構物及視需要地其醫藥可接受性酸加成鹽及水合物 形式。前述貝他模擬劑中,以化合物佛莫特洛及莎美特洛 視需要地呈外消旋混合物、對映異構物、非對映異構物及 視需要地其醫藥可接受性酸加成鹽及水合物形式特別重 要。 根據本發明貝他模擬劑之酸加成鹽較佳係選自氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、反丁締二酸鹽、甲烷磺 酸鹽及西那福酸鹽(xinafoate)。於莎美特洛之例,以選自氫 氯酸鹽、硫酸鹽及西那福酸鹽之鹽為特佳,尤其硫酸鹽及 西那猫酸h本發明特別重要之鹽類為莎美特洛X ^/2硫 ^鹽及莎美特洛西那福酸鹽。於佛莫特洛之例,以選自氫 氯酸鹽、硫酸鹽及反丁埽二酸鹽之鹽為特佳,尤其氣氯酸 鹽及反丁烯二酸鹽。根據本發明特別重要者為佛莫特洛反 丁埽二酸鹽》 於本發明内,可視需要組合灯化合物组合使用之皮寶 類固醇表示選自下列組群之化合物:帛尼索賴得 (flunisolide),貝克羅美莎松(becl〇methas〇ne),翠安西諾險
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線 1306098 A7 B7 五、發明説明(33 ) (triamcinolone),布得索尼得(budesonide),福堤卡松(fluticasone), 莫美塔松(mometasone),西勒索尼得(ciclesonide),羅勒魔尼得 (rofleponide),GW 215864,KSR 592,ST-126 及德莎美莎松 (dexamethasone)。於本發明範圍内之較佳皮質類固醇係選自 福尼索賴得、貝克羅美莎松、翠安西諾隆及德莎美莎松, 而以布得索尼得、福堤卡松、莫美塔松及西勒索尼得特別 布得索尼得及福堤卡松特別重要。類固醇一詞可單獨用於 本案範圍内替代皮質類固醇。於本發明範圍任何述及類固 醇也包括述及由類固醇形成的鹽類或衍生物。可能的鹽類 或衍生物實例包括:鈉鹽類,磺基苯甲酸酯類,磷酸酯 類,異菸鹼酸酯類、乙酸酯類,丙酸酯類,磷酸二氫酯 類,棕櫚酸酯類,特戊酸酯類或糠酸酯類。皮質類固醇視 需要也可呈其水合物形式。 於本發明範圍内,可視需要組合式1化合物使用之多巴 胺促效劑一詞表示選自溴克汀(bromocriptine)、卡伯勾玲 (cabergolin)、α -二氫麥角克;丁(alpha-dihydroergocryptine)、麗蘇麗 得(lisuride)、波勾賴得(pergolide)、普拉米波索(pramipexol)、羅 辛朵(roxindol)、羅平尼洛(ropinirol)、塔麗波索(talipexol)、特固 麗(tergurid)及維歐真(viozan)之化合物。於本發明範圍内選用 作為式1化合物之組合對偶以選自普拉米波索、塔麗波索 及維歐真之多巴胺促效劑為佳,以普拉米波索為特別重 要。於本發明範圍内,任何述及前述多巴胺促效劑也表示 可能存在的任何藥理可接受性酸加成鹽類及其水合物。可 藉前述多巴胺促效劑形成的生理可接受性酸加成鹽例如表 _______-36-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明(34 ) 示選自氫氯酸、氫溴酸 '硫酸 '磷酸、甲烷橫酸、乙酸、 反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸及順丁烯二 酸之鹽類之醫藥可接受性鹽。 根據本發明可組合式L化合物使用之抗過敏劑例如包括 伊平那絲汀(epinastin),西特麗晶(cetirizin),阿茲拉絲汀 (azelastin),費索芬那定(fexofenadin),樂沃卡巴絲汀 (levocabastin),羅拉塔定(loratadine),馬卓拉絲汀(mizolastin),克 .妥堤芬(ketotifen),伊美達絲汀(emedastin),迪美汀登 (dimetinden),克雷瑪絲汀(clemastine),巴米平(bamipin),西克羅 芬拉明(cexchloropheniramine),芬尼拉明(pheniramine),朵 西拉明(doxylamine),克羅芬諾莎明(chlorophenoxamine),迪門海 卓内特(dimenhydrinate),迪芬海卓明(diphenhydramine),普羅美 瑟晶(promethazine),伊巴絲汀(ebastin),迪羅拉堤定(desloratidine) 及美克麗晶(meclizine)。較佳於本發明範圍組合本發明式1_化 合物使用之抗過敏劑係選自伊平那絲汀、西特麗晶、阿茲 拉絲汀、費索芬那定、樂沃卡巴絲汀、羅拉塔定及馬卓拉 絲汀,以伊平那絲汀及迪羅拉堤定為特佳。任何述及前述 抗過敏劑,於本發明範圍内也包括述及其可能存在的藥理 可接受性酸加成鹽。 以下為可組合本發明式j_化洽物使用之P AF拮抗劑之 例: 4-(2-氯苯基)-9 -甲基-2-[3-(4嗎啉基)-3 -丙酮-1-基]-6H-嶁吩并-[3,2-幻[1,2,4]三唑并[4,3-&][1,4]二氮雜 卓, __-37- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公爱) 1306098 A7 B7 五、發明説明(35 6 (2氯苯基)-8,9'二氫小甲基-8-[(4嗎琳基)羰基]-4Η,7Η·環戊燒并_[4,小塞吩并_[3,2_f][i,2,4]三唆并 [4,3-a][l,4]二氮雜革。 若式1化合物組合其它活性物質使用,則於前述各類化 合物中以組合類固醇類或貝他模擬劑類為特佳。以組合貝 他模擬劑特別具有長效作用的貝他模擬劑特別重要。本發 明式J_化合物組合莎美特洛或佛莫特洛為特佳,而以組合 佛莫特洛為最佳。 技予式上化13物之適當製劑包括鍵劑、膠囊劑、栓劑、 溶液劑等。 —根據本發明特別重要地(特別用於治療氣喘或c〇pD時)係 藉吸入方式投予本發明化合物。醫藥活性化合物之比例須 占總組合物之〇·05至9〇%重量比及較佳〇」至5〇%重量比之 範圍。適當錠劑例如係經由混合活性物質與已知賦形劑獲 仵,已知賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖,崩散劑如玉米澱粉或褐藻酸,黏結劑如澱粉或明膠, 潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石及/或延遲釋放劑例如羧甲基纖 維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙缔酯。錠劑也可由 數層組成。 如此’包衣錠可經由使用通常用於錠劑包衣的物質例如 可麗冬(collidone)或蟲膠 '阿拉伯膠、滑石、二氧化敛咬 糖’包衣以類似錠劑之方式製造的錠芯而製備。為了達成 延遲釋放或防止不相容,錠芯也可由多層組成。 同理’錠包衣可由多層组成俾達成延遲釋放,使用前文 ---—____ -38- 本紙張尺歧用中國@家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) -------- 1306098 A7 B7
五、發明説明(36 ) 對錠劑所述賦形劑即可達成。本私日H ^ 货明含活性物質或其组么 之糖漿劑或酏劑可額外含有甜味南丨4址 ^ ^ ° W如糖精、赛克拉美絲 (cyclamate) '甘油或糖以及口味促谁匈 ψ ^ t 峨剷如矯味劑如香草素< 柳橙萃取物。也可含有懸浮佐劑或燁 制,濕潤劑如脂肪醇與環氧乙境之甲基纖維素 對經苯甲酸酿。 ❹_如 落液劑係以哥常方式製備,例如添知 添加寺張劑,保藏劑-i 對羥苯甲酸酯類,或安定劑如伸乙甚一 π, G基—胺四乙酸鹼金屬目 類,視需要地使用乳化劑及/或分散劑,若使用水作為才 釋劑’例如視需要地有機溶劑也可視情況需要用作為^ 合劑或溶解助劑;以及將溶液移至注射小瓶或安瓿或 瓶内。 ^ 含有-或多種活性物質或活性物質組合的膠囊劑例如也 可經由混合活性物質與惰性載劑如乳糖或山梨糖醇以及 填入明膠膠囊内製備。 ,適當栓劑例如可經由與用於此項目的之載劑例如中性脂 肪或聚乙二醇或其衍生物混合製備。 有用的賦形劑包括例如水,醫藥可接受性有機溶劑例如 鏈烷烴類(如石油餾分),植物油類(例如花生油或芝麻 油),一-或多官能醇類(如乙醇·或甘油),載劑如天然礦石 粉(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊),合成礦石粉(例如高 度分散的矽酸及矽酸鹽類),糖類(如蔗糖、乳糖及葡萄 糖),乳化劑(例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱 粉及聚乙埽基吡咯啶酮),及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑
OQ 本紙張尺纽財目时標$^)織格(靡撕公董)_
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石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。 製劑係藉尋常方法投藥’較佳用於治療氣喘或c〇pD係藉 吸入投藥。供經口投藥,錠劑當然除了前述載劑之外可: 有添加劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣連同多種添加^ 如澱粉較佳為馬铃薯澱粉、明膠等。此外,潤滑劑如硬: 酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石可同時用於打錠過程。以水 懸浮液劑為例,活性物質除了前述賦形劑外可組合多種口 味促進劑或色料。 根據本發明化合物之劑量當然大為依據投藥途徑及欲仏 療的主訴決定。當藉吸入投藥時,式L化合物具有效 的特徵,即使於微克範圍之劑量亦高度有效。式1化合$ 也可有效用於尚於微克範圍。劑量例如係於克之範圍特 別當藉吸入以外之方法投藥時,本發明化合物可Ζ較高巧 量投藥(例如1至1000毫克之範圍,但決非限制性)。 下列配方實例說明本發明而非限制其範圍: 醫藥調配劑實例 A)
錠劑 活性物質 乳糖 玉米澱粉 - 聚乙晞基p比咯啶g同 硬脂酸鎂 -40 1306098 A7 B7 五、發明説明(38 ) 經過精細研磨的活性物質、乳糖及部分玉米澱粉混合。 混合物經過篩,然後以聚乙晞基吡咯啶酮於水溶液濕潤、 混練、濕造粒及乾燥。顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂經 過篩及混合。混合物經壓縮而製造具有適當形狀及大小之 錠劑。 B) 錠劑 每錠 活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 35毫克 聚乙晞基p比嘻咬酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 經過精細研磨的活性物質、部分玉米澱粉、乳糖、微晶 纖維素及聚乙晞基吡咯啶酮混合,混合物經過篩,且使用 剩餘玉米澱粉及水後續處理而形成顆粒,顆粒經乾燥及過 篩。羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂加入及混合其中,混合物經 壓縮形成適當大小的錠劑。 C) 安瓿溶液劑 · 活性物質 50毫克 氣化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 __-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1306098 A7 B7 五、發明説明(39 ) 活性物質溶解於水本身的p Η或視需要地溶解於p Η 5.5至 6.5的水以及添加氯化鈉調整為等張性 。所得溶液經過遽 而不含熱原,濾液於無菌條件下移入安瓿内然後滅菌及熔 封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質。 IT) 定量氣霧劑 活性物質 0.005 聚山梨糖醇三油酸酯 0.1 一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2:3 加至100 懸浮液移至附有定量閥的習常氣霧劑容器内。較佳每次 噴出5 0微升懸浮液。若有所需,活性物質可以更高劑量定 量(例如0.02%重量比)。 ΗΊ 溶液劑(以毫克/100毫升表示) 活性物質 333.3毫克 佛莫特洛反丁烯二酸鹽 333.3毫克 氯化苄烷鏆 10.0毫克 EDTA 50.0毫克 鹽酸Cl N) 添加至pH 3.4 此種溶液劑可以尋常方式製備。 ¥) 吸入用粉劑 活性物質 - 6微克 佛莫特洛反丁烯二酸鹽 6微克 乳糖一水合物 加至2 5毫克 吸入用粉末係將由將個別成分混合而以尋常方式製造。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)
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1306098 A7 B7 五、發明説明(40 ) G) 吸入用粉劑 活性物質 10微克 乳糖一水合物 加至5毫克 吸入用粉末係將由將個別成分混合而以尋常方式製造。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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Claims (1)
13060彌90125220號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年4月) A B c D 修
六、申請專利範圍 1. 一種通式i_之化合物, + R1
其中 表示雙鍵結基,其係選自 \ t c=c Η Η 表示具有單一負電荷之陰離子, 可相同或相異,表示選自甲基、乙基、正丙基及異 丙基之基團; A
χ- R1及R R3,R4,R5及R6可相同或相異,表示氫、氟、氯或溴; R7 表示曱基、乙基、氟、氯或溴, 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 2.如申請專利範圍第1項之通式1化合物, 其中 A 表示雙鍵結基,其係選自 73832-970425.doc - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) ABCD 1306098 六、申請專利範圍
X- 表示選自氯陰離子、溴陰離子、曱烷磺酸根、 4 -甲苯磺酸根及甲烷磺酸根之帶有單一負 電荷之陰離子; R1及R2 可相同或相異,表示選自曱基及乙基的基團; R3,R4,R5及R6 可相同或相異,表示氫、氟、氯或溴; R7 表示甲基、乙基或氟, 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 3.如申請專利範圍第1或2項之通式J_化合物,其中 A 表示雙鍵結基,其係選自
X- 表示溴陰離子, R1及R2 可相同或相異,表示選自曱基及乙基之基團; R3,R4,R5及R6可相同或相異,表示氫、氯或氟; R7 表示甲基或氟, 視需要地呈其個別光學異構物、個別對映異構物混合 物或外消旋混合物形式。 4.如申請專利範圍第1或2項之通式匕合物,其中 73832-970425.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1306098 申請專利範圍 A 表示雙鍵結基,其係選自 及 Η 〇 Η 表示溴陰離子, 可相同或相異’表示曱基或乙基; R’R ’RAR6可相同或相異,表示氫或氟; R 表示甲基或氟, 視而要地王其個別光學異構物、個別對映異構物混 物或外消旋混合物形式。 5_ 一種如巾請專利範圍第1至4項中任-項之通灯化合物 之用途,其係用於製備用於治療抗膽驗能劑可發揮療效 的疾病之藥‘物。 6. -種如巾請專利範圍第⑴射任—項之通灯化合物 之用途,其係用於製備用於治療氣喘、c〇pD(慢性阻 塞性肺疾)、迷走之神經誘發寶性徐脈、心律障礙、 腸道痙攣、'泌尿道痙攣及月經障礙之藥物。 7. 如申請專利範圍第6項之通虹化合物之用途,其係 於製備治療氣喘或C 〇 p d之藥物。 8· 一種用作抗㈣能劑之„組合物,其包含作為活性物 質的-或多種如申請專利範圍第卜至4項中任一項之通式 上化合物或其生理可接受性鹽,視需要地組合習知賦形 劑及/或載劑。 合 胃 用 73832-970425.doc 本紙張尺度適财@时標準(CNS)鐵格(⑽χ 297公楚 1306098 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其特徵在於其除 了—或多種式1_化合物外,含有至少一種貝他模擬劑 (betamimetic)。 10· 一種製備通式1化合物之方法, X
其中A,X及Rl,R2,r3,r4,R5,尺6及尺7基具 有如申請專利範圍第1至4項中任一項之定義,其特徵在 於,在第一步驟中’通式^_化合物
其中R ’R ’R ’R6及R7基具有如申請專利範圍第 至4項中任—項之定義,以及R表示氣机义-烧氧 一 , 係與式化合物反應 73832-970425.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD
R1 N
1306098 六、申請專利範圍 2 其中A及R 1具有如申請專利範圍第1至4項中任一項 之定義, 而獲得式i化合物 4 其中A及R1,R3,R4,R5,R6及R7基具有如申請專 利範圍第1至4項中任一項之定義,以及 接著,在第二步驟中,式1化合物經由與式R2-X化合 物(其中R2及X具有如申請專利範圍1至4項中任一項之 定義)反應而獲得式1化合物。 73832-970425.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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---|---|---|---|
DE10050994A DE10050994A1 (de) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
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- 2004-05-20 HK HK04103582A patent/HK1060566A1/xx not_active IP Right Cessation
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2008
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