KR100830359B1 - 약제로서 사용될 수 있는 신규한 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

약제로서 사용될 수 있는 신규한 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 항콜린제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제로서의 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112003013164417-pct00069
상기 화학식에서,
A, X- 및 그룹 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같을 수 있다.
항콜린제, 천식, COPD

Description

약제로서 사용될 수 있는 신규한 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제{Novel anticholinergic agents that can be used as medicaments, method for the production thereof and a pharmaceutical preparation comprising them}
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 항콜린제, 이의 제조방법 뿐만 아니라 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003013164417-pct00001
상기 화학식에서,
A, X- 및 그룹 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같을 수 있다.
항콜린제는 광범위한 질병에서 치료학적 효과를 나타내는데 사용할 수 있다. 구체적으로 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)을 예로 들 수 있다. 이러한 질환을 치료하기 위해, WO 92/16528은 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀 염기성 구조를 갖는 항콜린제를 제안하고 있다.
WO 92/16528의 기본 목적은 장기간 지속되는 활성을 특징으로 하는 항콜린적으로 효과적인 화합물의 제조이다. 상기 목적을 달성하기 위해, WO 92/16528에는 특히 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀의 벤질산 에스테르가 기재되어 있다.
만성 질병을 치료하기 위해서는, 흔히 활성 지속기간이 긴 약제를 제조하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하는데 필요한 체내 활성 물질의 농도가 빈번한 간격으로 약물을 재투여할 필요 없이 장기간 유지되는 것을 보장한다. 게다가, 활성 물질을 장시간 간격으로 투여하는 것은 환자의 안위에도 상당히 기여한다. 1일 1회 투여(단일 투여량)에 의해 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 1일 1회 약물의 사용은 환자가 하루중 특정 시간에 약물을 규칙적으로 섭취하는데 비교적 신속하게 익숙해질 수 있도록 한다는 이점을 갖는다.
1일 1회 투여되는 약제로서 사용하기 위해, 투여될 활성 물질은 특정 요건을 충족시켜야 한다. 먼저, 목적하는 활성의 개시는 약물의 투여 후 비교적 신속하게 이루어져야 하며, 이상적으로는 이후에 매우 장시간에 걸쳐서 가능한 한 일정한 효과를 가져야 한다. 반면에, 약물의 활성 지속시간은 실질적으로 약 1일을 초과하지 않아야 한다. 이상적으로, 활성 물질은 치료학적 유효량의 활성 물질을 함유하 는 1일 1회 투여용 약물의 제조가 신중히 조절될 수 있도록 하는 활성 프로필을 갖는다.
WO 92/16528에 기재된 스코핀, 트로페놀 및 트로핀의 벤질산 에스테르는 상기 엄격한 요건을 만족시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 실질적으로 상기 언급한 약 1일을 초과하는 이들의 매우 장기간의 활성으로 인해, 이들은 1일당 1회 투여량으로 투여하는데 치료학적으로 사용될 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 프로필로 인해 1일 1회 투여용 약물을 제조할 수 있도록 하는 신규한 항콜린제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 활성의 비교적 신속한 개시를 특징으로 하는 화합물을 제조하는 것이다. 본 발명은 또한 활성의 신속한 개시 후에 이후에 장기간의 시간에 걸쳐서 가능한 한 일정한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 추가의 목적은 활성 지속기간이 치료학적 유효량에서 실질적으로 약 1일을 초과하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 마지막으로, 본 발명은 치료 효과(즉, 체내 물질 축적에 의해 유발되는 부작용을 포함하지 않는 총 치료 효과)의 우수한 조절을 보장하는 활성 프로필을 갖는 화합물을 제공하는 것을 설명한다.
놀랍게도, 상기 목적들은 하기 화학식 1의 화합물에 의해 달성된다는 것이 밝혀졌다.
화학식 1
Figure 112003013164417-pct00002
상기 화학식에서,
A는
Figure 112003013164417-pct00003
,
Figure 112003013164417-pct00004
및
Figure 112003013164417-pct00005
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이며,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C 4-알킬이고,
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C 1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이며,
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1 -C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C 1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
A가
Figure 112003013164417-pct00006
일 경우에,
R1 및 R2는 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6은 수소이며,
R7은 또한 수소일 수 없다.
바람직한 화학식 1의 화합물은
A가
Figure 112003013164417-pct00007
,
Figure 112003013164417-pct00008
및
Figure 112003013164417-pct00009
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
X-가 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트, 바람직하게는 브로마이드 중에서 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이며,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 하이드록시 또는 불소에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 비치환된 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3 또는 NO2이며,
R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, 불소, 염소 또는 브롬인 화학식 1의 화합물이다.
A가
Figure 112003013164417-pct00010
,
Figure 112003013164417-pct00011
및
Figure 112003013164417-pct00012
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트, 바람직하게는 브로마이드 중에서 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이며,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 하이드록시 또는 불소에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸 및 에틸, 바람직하게는 비치환된 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬이고,
R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, CF3 또는 불소인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 바람직한 화학식 1의 화합물은
A가
Figure 112003013164417-pct00013
,
Figure 112003013164417-pct00014
및
Figure 112003013164417-pct00015
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
X-가 브로마이드이며,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 염소 또는 불소이고,
R7이 수소, 메틸 또는 불소인 화합물이다.
A가
Figure 112003013164417-pct00016
및
Figure 112003013164417-pct00017
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
X-가 브로마이드이며,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이고,
R7이 수소, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 불소, 가장 바람직하게는 메틸인 화학식 1의 화합물이 본 발명에 따라서 특히 중요하다.
본 발명은 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R3, R4, R5 및 R6은 이들이 수소가 아닐 경우에 각각 "-C-R7" 그룹에의 결합에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나도 수소가 아닐 경우, R3 및 R5는 바람직하게는 파라 위치에서 연결되며 R4 및 R6은 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치, 가장 바람직하게는 메타 위치에서 연결된다. 그룹 R3 및 R4 중 하나와 그룹 R5 및 R6 중 하나가 수소일 경우, 각 경우에 나머지 그룹은 바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 가장 바람직하게는 파라 위치에서 연결된다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나도 수소가 아닐 경우, 본 발명에 따라서 그룹 R3, R4, R5 및 R6이 동일한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
질소-바이사이클릭 그룹 상의 에스테르-치환체가 α-배위로 존재하는 화학식 1의 화합물이 본 발명에 따라서 특히 중요하다. 이러한 화합물은 하기 화학식 1-α에 상응한다.
Figure 112003013164417-pct00018
본 발명에 따라서, 하기 화합물이 특히 중요하다:
-트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드;
-스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드;
-스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드;
-트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 있다. 일부 경우에, 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu를 사용하여 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 의미할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 4의 이중 결합된 측쇄 및 직쇄 알킬 브릿지이다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이 있다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬렌-할로겐 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치 환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환된, 탄소수 1 내지 4의 이중 결합된 측쇄 및 직쇄 알킬 브릿지이다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 알킬렌-OH 그룹은 하이드록시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환된, 탄소수 1 내지 4의 이중 결합된 측쇄 및 직쇄 알킬 브릿지이다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 알킬옥시 그룹은 산소 원자를 통해 연결된, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시가 포함된다. 약어 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-는 일부 경우에 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 의미하는데 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 일부 경우에는, 본 발명의 범주내에서 용어 알콕시를 용어 알킬옥시 대신에 사용한다. 따라서, 용어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시를 사용하여 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 의미할 수도 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 알킬렌-알킬옥시 그룹은 알킬옥시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환, 바람직하게는 일치환된, 탄소수 1 내지 4의 이중결합된 측쇄 및 직쇄 알킬 브릿지를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 -O-CO-알킬 그룹은 에스테르 그룹을 통해 연결된, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 에스테 르 그룹의 카보닐 탄소에 직접적으로 연결된다. 용어 -O-CO-알킬-할로겐 그룹은 동일한 방식으로 이해되어야 한다. 그룹 -O-CO-CF3는 트리플루오로아세테이트를 의미한다.
본 발명의 범주내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 불소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. 그룹 CO는 카보닐 그룹을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물은 하기에서 설명하는 바와 같이, 선행 기술로부터 이미 공지된 방법과 유사하게 부분적으로 제조할 수 있다(반응식 1). 화학식 3의 카복실산 유도체는 당해 분야에 공지되어 있거나 당해 분야에 공지된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 단지 적합하게 치환된 카복실산만이 당해 분야에 공지되어 있는 경우, 화학식 3의 화합물은 상응하는 알콜을 사용한 산-촉매되거나 염기-촉매된 에스테르화 또는 상응하는 할로겐화 시약을 사용한 할로겐화에 의해 적합하게 치환된 카복실산로부터 직접적으로 수득할 수 있다.
Figure 112003013164417-pct00019
화학식 2의 화합물로부터 출발하여, R이 예를 들어, 염소 또는 C1-C4-알콕시 그룹일 수 있는 화학식 3의 카복실산 유도체를 반응시켜 화학식 4의 에스테르를 수득할 수 있다. R이 C1-C4-알콕시일 경우, 상기 반응은 예를 들어, 승온하에, 바람직하게는 약 50 내지 150℃, 가장 바람직하게는 90 내지 100℃에서 저압, 바람직하게는 500mbar 이하, 가장 바람직하게는 75mbar 이하에서 용융된 나트륨 중에서 수행할 수 있다. 또는, R이 C1-C4-알킬옥시인 유도체(3) 대신에 상응하는 산 클로라이드(R은 Cl이다)를 사용할 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 4의 화합물을 R2 및 X가 상기 정의한 바와 같을 수 있는 화학식 R2-X의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 표적 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 합성 단계는 WO 92/16528에 기재된 합성 실시예와 유사하게 수행할 수도 있다.
화학식 4의 화합물을 합성하기 위한 반응식 1에 설명된 방법의 대안으로서, 질소 바이사이클릭 그룹이 스코핀 유도체인 유도체(4)를, 질소-바이사이클릭 그룹이 트로페닐 그룹인 화학식 4의 화합물을 산화(에폭시화)시켜 수득할 수 있다. 이는 본 발명에 따라서 다음과 같이 수행할 수 있다. A가 -CH=CH-인 화합물(4)를 극성 유기 용매, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리딘(NMP), 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 선택되는 용매 속에 현탁시킨 다음, 약 30 내지 90℃, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도로 가열한다. 이어서 적합한 산화제를 첨가하고 혼합물을 일정한 온도에서 2시간 내지 8시간, 바람직하게는 3시간 내지 6시간 동안 교반한다. 바람직한 산화제는 H2O2와 혼합된 오산화바나듐, 가장 바람직하게는 오산화바나듐과 배합된 H2O2-요소 복합체이다. 혼합물을 통상의 방식으로 후처리한다. 생성물을 이의 결정화 경향에 따라서 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
또한, R7이 할로겐인 화학식 4의 화합물을 하기 반응식 2에 제시된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
Figure 112003013164417-pct00020
이를 위해, 화학식 5의 벤질산 에스테르를 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 R7이 할로겐인 화합물(4)로 전환시킨다. 반응식 2에 따라서 수행할 할로겐화 반응은 당해 분야에 이미 충분히 공지되어 있다.
화학식 5의 벤질산 에스테르는 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 수득할 수 있다[참조: WO 92/16528].
반응식 1에 제시한 바와 같이, 화학식 4의 중간체 생성물이 결정적으로 중 요하다. 따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 4의 중간체에 관한 것이다.
Figure 112003013164417-pct00021
상기 화학식에서,
A는
Figure 112003013164417-pct00022
,
Figure 112003013164417-pct00023
및
Figure 112003013164417-pct00024
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
R1은 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이며,
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C 1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고,
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1 -C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C 1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이며,
A가
Figure 112003013164417-pct00025
일 경우,
R1은 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6은 수소이며,
R7은 n-프로필일 수 있다.
A가
Figure 112003013164417-pct00026
,
Figure 112003013164417-pct00027
및
Figure 112003013164417-pct00028
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있으며, 하이드록시 또는 불소에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 비치환된 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3 또는 NO2이며,
R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3 , -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, 불소, 염소 또는 브롬인 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가
Figure 112003013164417-pct00029
,
Figure 112003013164417-pct00030
및
Figure 112003013164417-pct00031
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있으며, 하이드록시 또는 불소에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸 및 에틸, 바람직하게는 비치환된 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬이고,
R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, CF3 또는 불소인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 바람직한 화학식 1의 화합물은
A가
Figure 112003013164417-pct00032
,
Figure 112003013164417-pct00033
및
Figure 112003013164417-pct00034
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 메틸 중에서 선택되는 그룹이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 염소 또는 불소이며,
R7이 수소, 메틸 또는 불소인 화합물이다.
A가
Figure 112003013164417-pct00035
및
Figure 112003013164417-pct00036
중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
R1이 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이며,
R7이 수소, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 불소, 가장 바람직하게는 메틸인 화합물이 본 발명에 따라서 특히 중요하다.
화학식 1의 화합물에서와 같이, 화학식 4의 중간체에서 그룹 R3, R4, R5 및 R6은 이들이 수소가 아닐 경우에 각각 "-C-R7" 그룹에의 결합에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나도 수소가 아닐 경우, R3 및 R5는 바람직하게는 파라 위치에서 연결되며 R4 및 R6은 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치, 가장 바람직하게는 메타 위치에서 연결된다. 그룹 R3 및 R4 중 하나와 그룹 R5 및 R6 중 하나가 수소일 경우, 각 경우에 나머지 그룹은 바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 가장 바람직하게는 파라 위치에서 연결된다. 그룹 R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나도 수소가 아닐 경우, 본 발명에 따라서 그룹 R3, R4, R5 및 R6이 동일한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
하기에서 기술하는 합성 실시예로 본 발명을 추가로 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 실시예에 의해 기술되는 실체적 내용으로 국한시키지 않는 본 발명의 설명으로서 단지 방법 실시예이다.
실시예 1: 스코핀-2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00037
1.1: 2,2-디페닐프로피온산 클로라이드(3a):
옥살릴 클로라이드 52.08g(0.33mol)을 20℃에서 2,2-디페닐프로피온산 25.0g(0.11mol), 디클로로메탄 100㎖ 및 4방울의 디메틸포름아미드의 현탁액에 천천히 적가한다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류시키고 잔류 잔사는 다음 단계에서 임의 추가 정제없이 사용한다.
1.2: 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트(4a)
단계 1.1에서 수득된 잔사를 디클로로메탄 100㎖ 속에 용해시키고 40℃에서 디클로로메탄 200㎖ 중의 스코핀 51.45g(0.33mol)의 용액을 적가한다. 수득되는 현탁액을 40℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 형성된 침전물을 흡인 여과하고 여액 을 먼저 물에 이어서 수성 염산으로 산성적으로 추출한다. 합한 수성 상을 탄산나트륨 수용액으로 알칼리성이 되도록 만들고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시키고, 하이드로클로라이드를 잔사로부터 침전시킨다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제시킨다.
수율: 20.85g(=이론치의 47%)
TLC: Rf 값: 0.24(용출액: 2급-부탄올/포름산/물 75:15:10);
융점: 203 내지 204℃.
1.3: 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드:
화합물(4a) 11.98g(0.033mol), 디클로로메탄 70㎖ 및 아세토니트릴 중 46.92% 브로모메탄 20.16g(0.1mol)을 20℃에서 합하고 3일 동안 정치시킨다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시킨다.
수율: 11.34g(=이론치의 75%); 융점: 208 내지 209℃.
C24H28NO3xBr(458.4);
원소 분석: 계산치: C(62.89) H(6.16) N(3.06)
실측치: C(62.85) H(6.12), N(3.07).
실시예 2: 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00038
2.1 스코핀 벤질레이트(5a)
스코핀 벤질레이트의 제조는 당해 분야에 공지되어 있다. 이는 WO 92/16528에 기술되어 있다.
2.2: 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트(4b)
디메틸아미노황 트리플루오라이드 2.66g(0.02mol)을 디클로로메탄 10㎖ 중에서 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 100㎖ 중의 스코핀 벤질레이트(5a) 5.48g(0.015mol)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고 20℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 냉각시키면서 물과 합하고 NaHCO3를 첨가하고(pH 7 내지 8이 될 때까지) 유기 상을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다.
하이드로클로라이드를 잔사로부터 침전시키고 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 6.90g(=이론치의 85%)
융점: 227 내지 230℃.
2.3: 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드:
스코핀 벤질레이트의 유리 염기 2.88g(0.0078mol)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 정제한다. 수율: 2.62g(=이론치의 73%).
TLC: Rf 값: 0.31(단계 1.2에서와 같은 용출액); 융점: 130 내지 134℃.
실시예 3: 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00039
3.1.: 메틸 2,2-디페닐프로피오네이트(3b):
DBU 37.60g(0.247mol)을 20℃에서 2,2-디페닐프로피온산 50.8g(0.225mol) 및 아세토니트릴 200㎖의 현탁액에 적가한다. 메틸요오다이드 70.10g(0.494mol)을 수득되는 용액에 30분 이내에 적가한다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하다. 용매를 증발시키고 잔사를 디에틸에테르/물로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 점성 잔사 32 48.29g(=이론치의 89%).
3.2: 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트(4c):
메틸 2,2-디페닐프로피오네이트(3b) 4.80g(0.02mol), 트로페놀 2.78g(0.02mol) 및 나트륨 0.046g을 시간마다 진탕시키면서 비등수 욕조에서 4시간 동안 75mbar에서 용융물로서 가열한다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다.
상기 잔사로부터 화합물(4c)을 하이드로클로라이드로서 침전시키고 이를 아세톤으로부터 재결정화시킨다.
수율: 5.13g(=이론치의 67%);
TLC: Rf 값: 0.28(용출액: 2급-부탄올/포름산/물 75:15:10);
융점: 134 내지 135℃.
3.3: 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드:
화합물(4c) 2.20g(0.006mol)을 실시예 1의 단계 1.3과 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨 다음, 메탄올/디에틸에테르으로부터 재결정화시킨다.
수율: 1.84g(=이론치의 66%);
TLC: Rf 값: 0.11(단계 1.2에서와 같은 용출액); 융점: 222 내지 223℃.
C24H28NO2xBr(442.4);
원소 분석: 계산치: C(65,16) H(6.38) N(3.17)
실측치: C(65,45) H(6.29) N(3.16).
실시예 4: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00040
4.1.: 에틸 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트(3c):
그리냐드 시약을 50℃에서 THF 100㎖ 중에서 마그네슘 조각 2.24g(0.092mol), 수개 과립의 요오드 및 1-브로모-3,4-디플루오로-벤젠 17.80g(0.092mol)로부터 제조한다. 할라이드를 모두 첨가한 후, 혼합물을 추가의 시간 동안 교반한다. 이렇게 수득된 그리냐드 시약을 10℃ 내지 15℃에서 THF 80㎖ 중의 에틸 3,4-디플루오로페닐글리옥실레이트 18.81g(0.088mol)에 적가하고, 수득된 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한다. 백색 현탁액을 후처리를 위해 얼음/황산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 톨루엔)시켜 정제한다.
수율: 오일 10.80g(=이론치의 38%)
4.2.: 트로페놀 3,3'4,4'-테트라플루오로벤질레이트(5b):
에틸 3,3'4,4'-테트라플루오로벤질레이트(3c) 4.27g(0.013mol), 트로페놀 1.81g(0.013mol) 및 나트륨 0.03g을 시간마다 진탕시키면서 비등수 욕조에서 4시간 동안 75mbar에서 용융물로서 가열한다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔류 잔사를 디에틸에테르/석유 에테르 1:9와 혼합하고 흡인 여과하고 세척한다.
수율: 2.50g(= 이론치의 46 %);
TLC: Rf 값: 0.29 (용출액: 2급 부탄올/포름산/물 75:15:10);
융점: 147℃ 내지 148℃.
4.3: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트(4d):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 2.66g(0.012mol)를 디클로로메탄 10㎖ 속에 놓고, 20분 이내에 디클로로메탄 65㎖ 중의 화합물(5b) 0.01mol을 15℃ 내지 20℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 철저히 교반하면서 물 80㎖와 조심스럽게 혼합한다. 이어서 혼합물을 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH 8로 조심스럽게 조정하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 하이드로클로라이드를 침전시키고 아세토니트릴/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다. 수율: 백색 결정 2.60g(= 이론치의 57%); 융점: 233℃.
4.4: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트-메토브로마이드 :
화합물(4d) 2.20g(0.0052mol)을 실시예 1의 단계 1.3과 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과하고 디클로로메탄을 세척하고 건조시킨 다음, 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 1.95g (=이론치의 72%);
TLC: Rf 값: 0.17 (용출액: n-부탄올/물/포름산(농축됨)/아세톤/ 디클로로메탄 36:15:15:15:5); 융점: 247℃.
C23H21F5NO2xBr (518.3);
원소 분석: 계산치: C (53.30) H (4.08) N (2.70)
실측치: C (53.22) H (4.19) N (2.69).
실시예 5: 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-에틸브로마이드
Figure 112003013164417-pct00041
화합물(4a) 1.81g(0.005mol), 아세토니트릴 35㎖ 및 에틸브로마이드 1.64g(0.015mol)를 20℃에서 합하고 3일 동안 정치시킨다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 1.38g(= 이론치의 58%); 융점: 208 내지 209℃.
TLC: Rf 값: 0.33 (단계 1.2에서와 같은 용출액); 융점: 210 내지 211℃.
C25H3ONO3xBr (472.42);
원소 분석: 계산치: C (63.56) H (6.40) N (2.96)
실측치: C (63.49) H (6.24) N (2.88).
실시예 6: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트-메토브로마이드 :
Figure 112003013164417-pct00042
6.1. : 스코핀 3,3'4,4'-테트라플루오로벤질레이트(5c):
3,3'4,4'-테트라플루오로벤질레이트(3c) 3.61g(0.011mol), 스코핀 1.71g(0.011mol) 및 나트륨 0.03g을 시간마다 진탕시키면서 비등수 욕조에서 4시간 동안 75mbar에서 용융물로서 가열한다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔류 잔사를 디에틸에테르/석유 에테르 1:9와 혼합하고 흡인 여과하고 세척한다. 수율: 1.75g(= 이론치의 36%); 융점: 178 내지 179℃.
6.2: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트(4e):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 0.6㎖(0.0033mol)를 실시예 4의 단계 4.3과 유사하게 화합물(5c) 1.2g(0.0028mol)과 반응시킨다.
수율: 무색 오일 1.15g(= 이론치의 95%)
6.3: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(3,4-디플루오로페닐)아세테이트-메토브로마이드 :
화합물(4e) 1.15g(0.0026mol) 및 50% 메틸 브로마이드 용액 1.5g(0.0079mol)을 실시예 1의 단계 1.3과 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨 다음, 아세톤으로부터 재결정화시킨다.
수율: 0.88g(=이론치의 63%)
TLC: Rf 값: 0.27 (용출액: n-부탄올/물/포름산(농축시킴)/아세톤/ 디클로로메탄 36:15:15:15:5); 융점: 212℃.
C23H21F5NO3xBr (535.33);
실시예 7: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)아세테이트-메토브 로마이드 :
Figure 112003013164417-pct00043
7.1.: 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트(3d):.
7.1.1.: 4,4'-디플루오로벤질산:
약 100℃에서 디옥산 250㎖중의 4,4'-디플루오로벤질 24.62g(0.1mol)를 물 300㎖ 중의 NaOH 플레이크 49.99g(1.25mol)의 용액에 적가하고 2시간 동안 교반한다. 디옥산을 대량으로 증류시키고 잔류 수용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 수용액을 황산으로 산성화키면, 침전물이 형성되는데 이를 흡인 여과하고 세척하고 건조시킨다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다.
수율: 25.01g(= 이론치의 95%); 융점:133 내지 136℃
7.1.2.: 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트:
4,4'-디플루오로벤질산 25.0g(0.095mol)을 20℃에서 나트륨 2.17g(0.095mol)을 함유하는 갓 제조된 나트륨 에톡사이드 및 에탄올 200㎖에 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 DMF 속에 용해시키고, 메틸 요오다이드 22.57g(0.16mol)를 20℃에서 적가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이를 화합물(3b)와 유사하게 후처리하고 정제한다. 수율: 11 21.06g(= 이론치의 80%).
7.2.: 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트(5d):
메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트(3d) 11.13g(0.04mol) 및 트로페놀 5.57g(0.04mol)을 실시예 3의 단계 3.2와 유사하게 나트륨 0.09g과 반응시킨다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 10.43g(= 이론치의 62%);
융점: 233 내지 235℃.
7.3: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)-아세테이트(4f):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 2.94g(0.013mol)를 실시예 4의 단계 4.3과 유사하게 디클로로메탄 100㎖ 속에서 화합물(5d) 3.85g(0.01mol)과 반응시킨다. 생성물을 이의 하이드로클로라이드 형태로 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 2.93g(= 이론치의 69%)
7.4: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)-아세테이트-메토브로마이드 :
화합물(4f) 2.6g(0.0067mol) 및 50% 메틸브로마이드 용액 1.9g(0.0079mol)를 실시예 1의 단계 1.3와 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨 다음, 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시킨 다.
수율: 백색 결정 2.82g(=이론치의 87%)
TLC: Rf 값: 0.55 (용출액: 실시예 1의 단계 1.2에 따른다);
융점: 230 내지 231℃.
C23H23F3NO2xBr (482.34);
원소 분석: 계산치: C (57.27) H (4.81) N (2.90)
실측치: C (57.15) H (4.84) N (2.96).
실시예 8: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)아세테이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00044
8.1: 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트(5e):
트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트(5d) 4.22g(0.01mol)를 DMF 80㎖ 속에 현탁시킨다. 약 40℃의 내부 온도에서, 물 20㎖ 중의 H2O2-우레아 2.57g(0.0273mol)의 용액과 함께 산화바나듐(V) 0.2g(0.0011mol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 60℃에서 4.5 시간 동안 교반한다. 20℃로 냉각시킨 후, 형성된 침 전물을 흡인 여과하고, 여액을 4N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고 물속에 용해된 Na2S2O5와 합한다. 수득되는 녹색 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 산성 수성 상을 Na2CO3을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨다.
이어서, 아세틸클로라이드 0.5㎖을 약 15℃에서 첨가하고 1.5 시간 동안 교반한다. 0.1N 염산으로 추출한 후, 수성 상을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 하이드로클로라이드를 잔사로부터 침전시키고 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 백색 결정 3.61g (= 이론치의 78%);
융점: 243 내지 244℃.
8.2: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)-아세테이트(4g):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 1.48g(0.0067mol)를 실시예 3의 단계 4.3과 유사하게 디클로로메탄 80㎖ 중에서 5e 2.0g(0.005mol)과 반응시킨다. 생성물을 이의 하이드로클로라이드 형태로 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 2.07g(= 이론치의 94%); 융점: 238 내지 239℃.
8.3: 스코핀 2-플루오로-2,2-비스(4-플루오로페닐)-아세테이트-메토브로마이드:
화합물(4g) 1.6g(0.004mol) 및 50% 메틸브로마이드 용액 1.14g(0.0079mol)을 실시예 1의 단계 1.3과 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과 하고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 백색 결정 1.65g(=이론치의 61%)
TLC: Rf 값: 0.25(용출액: 실시예 1의 단계 1.2에 따른다);
융점: 213 내지 214℃.
C23H23F3NO3xBr(498.34);
원소 분석: 계산치: C (55.43) H (4.65) N (2.81)
실측치: C (54.46) H (4.67) N (2.80).
실시예 9: 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드:
Figure 112003013164417-pct00045
9.1.: 트로페놀 벤질레이트(5f):.
트로페놀 벤질레이트 및 이의 제조방법은 WO 92/16528에 공지되어 있다.
9.2: 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트(4h):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 15.86㎖(0.086mol)를 실시 예 4의 단계 4.3과 유사하게 클로로포름 480㎖ 중에서 화합물(5f) 25g(0.072mol)과 반응시킨다. 생성물을 이의 하이드로클로라이드 형태로 아세톤으로부터 재결정화시킨다. 수율: 18.6 g 백색 결정 (= 이론치의 67%); 융점: 181 내지 182℃.
9.3: 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트-메토브로마이드:
화합물(4b) 11.12g(0.032mol) 및 50% 메틸브로마이드 용액 18.23g(0.096mol)을 실시예 1의 단계 1.3과 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 백색 결정 11.91g (=이론치의 83%);
TLC: Rf 값: 0.4 (용출액: 실시예 4의 단계 4.4에 따른다);
융점: 238 내지 239℃;
C23H25FNO2xBr (446.36);
원소 분석: 계산치: C (61.89) H (5.65) N (3.14)
실측치: C (62.04) H (5.62) N (3.17).
실시예 10: 트로페놀 2-플루오로-2,2-(3-클로로페닐)아세테이트-메토브로마 이드 :
Figure 112003013164417-pct00046
10.1.: 메틸 3,3'-디클로로벤질레이트(3e):
10.1.1.: 3,3'-디클로로벤질:
에탄올 100㎖을 실온에서 사용하고 3-클로로벤즈알데히드 50.0g(0.356mol) 및 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 4.54g(0.018mol)을 첨가한다. 이어서, 트리에틸아민 10.7g(0.11mol)을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 물, 물중 피로아황산나트륨 및 Na2CO3 용액으로 추출한다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 이를 증발 건조시킨다. 수득되는 생성물을 이소프로판올 및 석유 에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 백색 결정 13.2g(= 이론치의 13%); 융점: 69 내지 70℃.
이렇게 수득된 아실로인 13.0g을 실온에서 아세토니트릴 460㎖ 속에 용해시키고, 옥시삼염화바나듐(V) 0.0867g를 첨가하고, 산소를 관을 통해 도입한다. 1.5 시간 후, 용액을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트 및 물과 Na2CO3 용액으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔류 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5와 함께 교반한다.
수율: 황색 결정 12.59g(= 이론치의 97%); 융점: 116 내지 117℃.
10.1.2.: 3,3'-디클로로벤질산:
물 1000㎖ 중의 수산화나트륨 51.45g(1.286mol)을 철저히 교반하면서 비등수 조 속에 넣고, 디옥산 700㎖ 중의 3,3'-디클로로벤질 28.5g(0.102mol)을 적가한 다음, 추가로 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 디옥산을 증발시키고, 잔사를 물로 희석시키고 디에틸에테르로 추출한다. 유기 상을 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다.
수율: 32.7g(= 이론치의 71%).
10.1.3.: 메틸 3,3'-디클로로벤질레이트:
에탄올 100㎖ 및 나트륨 1.97g(0.0855mol)으로부터, 나트륨 에톡사이드 용액을 제조하고, 여기에 에탄올 50㎖ 중의 3,3'-디클로로벤질산 26.6g(0.0855mol)을 적가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류시킨 후, 잔사를 DMF 150㎖ 속에 용해시키고, 메틸 요오다이드 24.27g(0.171mol)를 적가한 다음, 추가로 24시간 동안 교반한다. 얼음으로 냉각시키면서 물 300㎖ 및 디에틸에테르 200㎖를 적가하고 상을 분리시키고, 수성 상을 디에틸에테르로 추출한 다음, 유기 상을 Na2CO3 용액으로 세척하고 중성이 될 때까지 물과 진탕시킨다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 증발 건조시킨다. 수율: 황색 오일 22.91g(= 이론치의 82%).
10.2.: 트로페놀 3,3'-디클로로벤질레이트(5g):
메틸 3,3'-디클로로벤질레이트(3e) 22.9g(0.074mol), 트리페놀 15.37g(0.11mol) 및 나트륨 0.17g을 때때로 진탕시키면서 비등수 욕조에서 4시간 동안 75mbar에서 용융물로서 가열한다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 생성물을 이의 하이드로클로라이드 형태로 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 수율: 백색 결정 16.83g (= 이론치의 50%); 융점: 184 내지 185℃.
10.3: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(3-클로로페닐)아세테이트(4i):
비스-(2-메톡시에틸)-아미노황 트리플루오라이드 1.48g(0.0067mol)를 디클로로메탄 10㎖ 속에서 사용하고, 20분 이내에 15℃ 내지 20℃에서 디클로로메탄 65㎖ 중의 화합물(5g) 2.09g의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 철저히 교반하면서 물 80㎖과 조심스럽게 합한다. 이어서 혼합물을 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH 8로 조심스럽게 조정하고, 유기 상을 분리하고 수성 상을 다시 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 하이드로클로라이드를 침전시키고 아세토니트릴/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다. 수율: 백색 결정 1.20g(= 이론치의 53%); 융점: 136 내지 137℃.
10.4: 트로페놀 2-플루오로-2,2-비스(3-클로로페닐)아세테이트-메토브로마이드:
화합물(4h) 1.0g(0.002mol)을 실시예 1의 단계 1.3와 유사하게 반응시킨다. 형성된 결정을 흡인 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 건조시킨 다음, 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다. 수율: 백색 결정 0.82g(=이론치의 80%); TLC: Rf 값: 0.14(용출액: n-부탄올/물/포름산(농축됨)/아세톤/디클로로메탄 36:15:15:15:5); 융점: 180 내지 181℃. C23H23Cl2FNO2xBr (515.25).
확인된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 치료학적 용도에 있어 범용성을 특징으로 한다. 특히 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물이 바람직하게는 항콜린제로서 이의 약제학적 활성에 기초하여 사용되는 용도를 언급할 수 있다. 이는 예를 들어, 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)의 치료를 포함한다. 확인된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 미주신경에 의해 유도된 동성서맥(vagally induced sinus bradycardia) 및 심박 장애를 치료하는데 사용할 수도 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 또한 예를 들어, 위장관의 경련을 치료하는데 치료학적으로 유리하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 요로의 경련 및 월경 장애의 치료시 사용할 수 있다. 상기 언급한 것의 범위 중에서, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 사용한 천식 및 COPD의 치료가 특히 중요하다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따르는 화학식 1의 다른 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 임의로 기타 약리학적 활성 물질과 배합할 수도 있다. 이러한 약리학적 활성 물질로는 특히 베타모사체(betamimetics), 항알레르기제, PAF-길항제, 류코트리엔-길항제 및 코르티코스테로이드제 및 이들 활성 물질의 배합물이 포함된다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 함께 사용할 수 있는 베타모사체의 예로는, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 뿐만 아니라 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물 형태의 밤부테롤, 비톨레롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 , 5-하이 드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올 중에서 선택되는 화합물이 포함된다. 베타모사체로서, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 뿐만 아니라, 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물 형태의 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올 , 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올 중에서 선택되는 상기 종류의 활성 물질을 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 배합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 언급한 베타모사체 중에서, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물 형태의 화합물 포르모테롤 및 살메테롤이 특히 중요하다.
하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 지나포에이트 중에서 선택되는 베타모사체의 산 부가 염이 본 발명에 따라서 바람직하다. 살메테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트 및 지나포에이트 중에서 선택되는 염이 특히 바람직하며, 보다 특히 설페이트 및 지나포에이트가 바람직하다. 본 발명에 따라서 살메테롤×1/2 H2SO4 및 살메테롤 지나포에이트가 매우 중요하다. 포르모테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트 및 푸마레이트 중에서 선택되는 염이 특히 바람직하며, 보다 특히 하이드로클로라이드 및 푸마레이트가 바람직하다. 본 발명에 따라서 포르모테롤 푸마레이트가 매우 중요하다.
본 발명의 범주에서, 임의로 화학식 1의 화합물과 함께 사용할 수 있는 코르티코스테로이드제는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, GW 215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손 중에서 선택되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 범주내에서 바람직한 코르티코스테로이드제는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 덱사메타손 중에서 선택되는 코르티코스테로이드제이며, 부데소니드, 풀루티카손, 모메타손 및 시클레소니드, 특히 부데소니드 및 플루티카손이 특히 중요하다. 용어 스테로이드제는 본 특허 출원서의 범주내에서 용어 코르티코스테로이드제 대신에 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 범주내에서 스테로이드제에 대한 모든 의미는 스테로이드로제부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체에 대한 의미를 또한 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예로는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트가 포함된다. 코르티코스테로이드제는 임의로 이의 수화물 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 범주내에서, 임의로 화학식 1의 화합물과 함께 사용할 수 있는 용어 도파민 효능제는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔 중에서 선택되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 범주내에서 화학식 1과의 배합 파트너로서 프라미펙솔, 탈리펙솔 및 비오잔 중에서 선택되는 도파민 효능제를 사용하는 것이 바람직하며, 프라미펙솔이 특히 중요하다. 본 발명의 범주내에서, 상기 언급한 도파민 효능제에 대한 의미는 존재할 수 있는 이의 모든 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물에 대한 의미를 또한 포함한다. 상기 언급한 도파민 효능제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이란, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염 중에서 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라서 사용할 수 있는 항알레르기제의 예로는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 켁스클로로페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클리진이 포함된다. 본 발명의 범주내에서 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 배합하여 사용할 수 있는 바람직한 항알레르기제는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카스 틴, 로라타딘, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 미졸라스틴 중에서 선택되며, 에피나스틴 및 데슬로라티딘이 특히 바람직하다. 본 발명의 범주에서, 상기 언급한 항알레르기제에 대한 모든 의미는 존재할 수 있는 이의 모든 약제학적으로 허용되는 산 부가 염에 대한 의미를 또한 포함한다.
본 발명에 따르는 화하식 1의 화합물과 함께 사용할 수 있는 PAF 길항제의 예는 다음과 같다:
4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-
티에노-[3,2-f] [1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀,
6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀.
화학식 1의 화합물을 기타 활성 물질과 함께 사용할 경우, 스테로이드제 또는 베타모사체와의 배합물이 상기 언급한 화합물의 모든 범주에서 특히 바람직하다. 베타모사체, 특히 장기 지속되는 활성을 갖는 베타모사체와의 배합물이 특히 중요하다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과 살메테롤 또는 포르모테롤의 배합물이 특히 바람직하며, 포르모테롤과의 배합물이 가장 바람직하다.
화학식 1의 화합물을 투여하기에 적합한 제제로는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 등이 포함된다. (특히, 천식 또는 COPD를 치료할 경우) 본 발명에 따르는 화합물을 흡입에 의해 투여하는 것이 본 발명에 따라서 특히 중요하다. 약제학적 활성 화합물 또는 화합물들의 비율은 총 조성물의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%이다. 적합한 정제는 예를 들어, 활성 물질(들)과 공지된 부형제, 예 를 들어, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스), 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및/또는 서방출용 제제(예: 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)를 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 피복된 정제는 당해 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복용으로 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시켜 제조할 수 있다. 서방출을 달성하거나 부적합성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피복제는 가능하게는 정제용으로 상기 언급한 부형제를 사용하여 서방출을 달성기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제(예: 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당) 및 풍미 증강제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 습윤제(예: 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물) 또는 방부제(예: p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.
액제는 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 통상의 방식으로, 예를 들어, 등장성 제제(isotonic agent), 방부제(예: p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염)를 첨가하여 제조하며, 물이 희석제로서 사용될 경우에는, 예를 들어 임의로 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용하여 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 주입용 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는 예를 들어, 활성 물질을 락토스 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐로 포장하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 같이 당해 목적을 위해 제공된 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 부형제로는 예를 들어, 물, 파라핀(예: 석유 분획)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 식물성 오일(예: 땅콩 기름 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 천연 무기질 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 쵸크), 합성 무기질 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피로리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함될 수 있다.
당해 제제는 천식 또는 COPD의 치료시에 통상의 방법, 바람직하게는 흡입에 의해 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 상기 언급한 담체 이외에 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제와 함께 전분, 바람직하게는 감자 전분 및 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제도 함유할 수 있다. 게다가, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 타정 공정 동안 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질을 상기 언급한 부형제 이외에 다양한 풍미 증강제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 투여량은 당연히 투여 경로 및 치료될 질병에 따라 크게 좌우된다. 흡입에 의해 투여할 경우, 화학식 1의 화합물은 심지에 ㎍ 범위의 투여량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 또한, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위 이상에서 효능적으로 사용할 수 있다. 따라서 투여량은 예를 들어, g 범위일 수 있다. 특히 흡입 이외의 방법으로 투여할 경우, 본 발명에 따르는 화합물은 보다 고투여량(예를 들어, 1 내지 1000mg의 범위에서, 비록 이 투여량이 어떠한 제한도 포함하지 않다 해도)으로 투여할 수 있다.
하기의 제형의 예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명한다:
약제학적 제형의 예
(A) 정제 정제당
활성 물질 100mg
락토스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물중 폴리비닐피롤리돈으로 습윤화시키고 혼련하고 습윤-과립화시키고 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크 리닝하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압착시켜 적합한 모양과 크기의 정제를 제조한다.
(B) 정제 정제당
활성 물질 80mg
락토스 55mg
옥수수 전분 190mg
미정질 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고 잔류 옥수수 전분 및 물과 함께 작업하여 과립을 형성시키고, 이를 건조 및 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합한 다음, 혼합물을 압착시켜 적합한 크기의 정제를 형성시킨다.
(C) 앰풀 용액
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용수 5㎖
활성 물질을 그 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5의 물 속에 용해시키고 염화 나트륨을 첨가하여 등장성이 되도록 한다. 수득된 용액을 여과하여 발열원을 제거하고 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 다음, 이를 멸균시키고 주입에 의해 밀봉한다. 당해 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg를 함유한다.
(D) 계량 에어로졸
활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 디플루오로디클로로메탄 2 : 3 약 100
현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는 스프레이마다 현탁액 50㎕을 전달시킨다. 활성 물질을 경우에 따라 보다 고투여량(예: 0.02중량%)으로 계량할 수도 있다.
(E) 용액(mg/100㎖)
활성 물질 333.3mg
포르모테롤 푸마레이트 333.3mg
벤잘코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) 약 pH 3.4
당해 용액은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
F) 흡입용 분말
활성 물질 6㎍
포르모테롤 푸마레이트 6㎍
락토스 일수화물 약 25mg
흡입용 분말은 개개의 성분들을 함께 혼합하여 통상의 방식으로 제조한다.
G) 흡입용 분말
활성 물질  10㎍
락토스 일수화물 약 5mg
흡입용 분말은 개개의 성분들을 함께 혼합하여 통상의 방식으로 제조한다.

Claims (12)

  1. 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112006069807886-pct00070
    상기 화학식에서,
    A는
    Figure 112006069807886-pct00071
    및
    Figure 112006069807886-pct00072
    중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이며,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되지 않거나 하이드록시 또는 불소에 의해 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필 중에서 선택되는 그룹이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, CN, CF3 또는 NO2이며,
    R7은 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, 불소, 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure 112006069807886-pct00073
    및
    Figure 112006069807886-pct00074
    중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
    X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트 중에서 선택되는, 단일 음전하를 갖는 음이온이며,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되지 않거나 하이드록시 또는 불소에 의해 치환될 수 있는 메틸 및 에틸 중에서 선택되는 그룹이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬이고,
    R7이 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, CF3 또는 불소인, 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가
    Figure 112003013164563-pct00075
    및
    Figure 112003013164563-pct00076
    중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
    X-가 브로마이드이며,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 및 에틸 중에서 선택되는 그룹이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 염소 또는 불소이고,
    R7이 메틸 또는 불소인, 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가
    Figure 112006069807886-pct00077
    및
    Figure 112006069807886-pct00078
    중에서 선택되는 이중 결합된 그룹이고,
    X-가 브로마이드이며,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸 또는 에틸이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 불소이고,
    R7이 메틸 또는 불소인, 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1 단계에서 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 R2-X의 화합물(여기서, R2 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같을 수 있다)과 반응시켜 4급화시킴으로써 화학식 1의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007076962203-pct00079
    화학식 2
    Figure 112007076962203-pct00080
    화학식 3
    Figure 112007076962203-pct00081
    화학식 4
    Figure 112007076962203-pct00082
    상기 화학식 1 내지 4에서,
    A, X- 및 그룹 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같을 수 있고,
    R은 염소 또는 C1-C4-알킬옥시이다.
  11. 제1항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트 중에서 선택되는 음이온인, 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물.
  12. 삭제
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