ES2215147T3 - Agentes anticolinergicos utilizables como medicamentos, asi como procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Agentes anticolinergicos utilizables como medicamentos, asi como procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el grupo que consta de y X- significa un anión con carga negativa simple, preferiblemente seleccionado entre el grupo formado por cloruro, bromuro, metil- sulfato, 4-tolueno-sulfonato y metano-sulfonato; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre el grupo que consta de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF3 ó NO2; R7 significa metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2- F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-COMe, - O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF3, fluoro, cloro o bromo; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos.
Description
Agentes anticolinérgicos utilizables como
medicamentos, así como procedimiento para su preparación.
El presente invento se refiere a nuevos agentes
anticolinérgicos de la Fórmula general 1
en la que A, X^{-} y los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden tener
los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria
descriptiva, a un procedimiento para su preparación así como a su
utilización como
medicamentos.
Los agentes anticolinérgicos se pueden emplear
convenientemente de modo terapéutico en el caso de un gran número de
enfermedades. Se han de resaltar en este contexto por ejemplo las
terapias del asma o de la COPD (chronic obstructive pulmonary
disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Para la
terapia de estas enfermedades, se han propuesto por el documento de
Solicitud de Patente Internacional WO 92/16528 agentes
anticolinérgicos que presentan un entramado fundamental de escopina,
tropenol o también tropina.
La misión en la que se basa el documento WO
92/16528 tiene como meta poner a disposición compuestos activos
anticolinérgicamente, que estén caracterizados por una actividad
largamente persistente. Para resolver el problema planteado por esta
misión se divulgan por el documento WO 92/16528, entre otros, los
ésteres con ácido benzílico de escopina, tropenol y también
tropina.
Para la terapia de enfermedades crónicas es con
frecuencia deseable poner a disposición medicamentos que tengan una
prolongada duración del efecto. Con ello se puede garantizar por
regla general que la concentración de la sustancia activa en el
organismo, que se necesita para conseguir el efecto terapéutico, se
presente durante un prolongado período de tiempo, sin tener que
llevar a cabo para ello una administración frecuente y repetida del
medicamento. La aplicación de una sustancia activa en prolongados
intervalos de tiempo contribuye por lo demás en alta medida al
bienestar del paciente. Es especialmente deseable que se ponga a
disposición un medicamento, que se pueda emplear de modo
terapéuticamente conveniente por aplicación a razón de una vez por
día (toma de una sola vez). Una aplicación que se efectúa una vez
por día tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar
con relativa rapidez a la ingestión regular del medicamento en
determinados momentos del día.
Con el fin de poder pasar a emplearse como
medicamento aplicable una vez por día se han de establecer
requisitos especiales a la sustancia activa que se ha de aplicar.
En primer término, la iniciación del efecto, deseada después de
haber administrado el medicamento, debería efectuarse con relativa
rapidez y en un caso ideal debería tener una actividad lo más
constante que fuese posible durante un período de tiempo prolongado
a continuación de ella. Por otro lado, la duración del efecto del
medicamento no debería sobrepasar esencialmente un período de tiempo
de aproximadamente un día. En el caso ideal, una sustancia activa
muestra un perfil del efecto estructurado de tal modo que la
preparación de un medicamento aplicable una vez por día, que
contenga la sustancia activa en dosis terapéuticamente convenientes,
se pueda controlar de una manera planificada.
Se encontró que los ésteres con ácido benzílico
de escopina, tropenol o también tropina, divulgados en el documento
WO 92/16528, no cumplen estos requisitos agudizados. Éstos, por
causa de la duración extremadamente larga de su efecto, que
sobrepasa manifiestamente el período de tiempo de aproximadamente un
día que antes se ha mencionado, no son útiles terapéuticamente como
administración a razón de una sola vez por día.
Por lo tanto, es misión del presente invento
poner a disposición nuevos agentes anticolinérgicos que, por causa
de su perfil de efecto, permitan la preparación de un medicamento
que se pueda aplicar una vez por día. Es además misión del invento
poner a disposición compuestos que estén caracterizados por una
iniciación relativamente rápida del efecto. Es por lo demás misión
del invento poner a disposición compuestos que después de una
rápida iniciación del efecto presenten una actividad lo más
constante que sea posible a lo largo de un período de tiempo
prolongado que le siga. Además es misión del invento poner a
disposición compuestos cuya duración del efecto no sobrepase
esencialmente un período de tiempo de aproximadamente un día en
dosificaciones que se pueden emplear de modo terapéuticamente
conveniente. Finalmente, es misión del invento poner a disposición
compuestos que presenten un perfil de efecto que garantice una
buena controlabilidad del efecto terapéutico (es decir un pleno
efecto terapéutico sin efecto colateral causado por acumulación de
la sustancia en el organismo).
Sorprendentemente, se encontró que los problemas
planteados por las misiones precedentemente mencionadas se
resuelven mediante compuestos de la Fórmula general 1, en
los que el radical R^{7} no significa hidrógeno.
Correspondientemente, el presente invento tiene
como meta compuestos de la Fórmula general 1
en los
que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de
X^{-} significa un anión con carga negativa
simple, preferiblemente seleccionado entre el grupo formado por
cloruro, bromuro, metil-sulfato,
4-tolueno-sulfonato y
metano-sulfonato, preferiblemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el grupo que consta de
metilo, etilo, n-propilo e
iso-propilo, que eventualmente puede estar
sustituido con hidroxi o fluoro, preferiblemente significan metilo
sin sustituir;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi,
hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF_{3} o NO_{2};
R^{7} significa metilo, etilo, metiloxi,
etiloxi, -CH_{2}-F,
-CH_{2}-CH_{2}-F,
-O-CH_{2}-F,
-O-CH_{2}-CH_{2}-F,
-CH_{2}-OH,
-CH_{2}-CH_{2}-OH, CF_{3},
-CH_{2}-OMe,
-CH_{2}-CH_{2}-OMe,
-CH_{2}-OEt,
-CH_{2}-CH_{2}-OEt,
-O-COMe, -O-COEt,
-O-COCF_{3}, -O-COCF_{3},
fluoro, cloro o bromo.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
Fórmula general 1, en los que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de
X^{-} significa un anión con carga negativa
simple, seleccionado entre el grupo formado por cloruro, bromuro y
metano-sulfonato, preferiblemente bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, que
eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro,
preferiblemente significan metilo sin sustituir;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi,
hidroxi, fluoro, cloro o bromo;
R^{7} significa metilo, etilo, metiloxi,
etiloxi, CF_{3} o fluoro.
Se prefieren conforme al invento los compuestos
de la Fórmula general 1, en los que
A es un radical bivalente seleccionado entre el
grupo que consta de
X^{-} significa bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre metilo y etilo,
preferiblemente metilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o
fluoro;
R^{7} significa metilo o fluoro.
Presentan importancia especial conforme al
invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los
que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de:
X^{-} significa bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan metilo o etilo, preferiblemente metilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o fluoro, preferiblemente
hidrógeno;
R^{7} significa metilo o fluoro,
preferiblemente metilo o fluoro, de modo especialmente preferido
metilo.
Son objeto del invento los respectivos compuestos
de la Fórmula 1 eventualmente en forma de los isómeros
ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o
de racematos.
En los compuestos de la Fórmula general 1
los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, siempre y cuando
que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso
en posición orto, meta o para en relación con la unión al
grupo
"-C-R^{7}". Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} signifique hidrógeno, R^{3} y R^{5} están unidos preferiblemente en posición para y R^{4} y R^{6} están unidos preferiblemente en posición orto o meta, de modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{5} y R^{6} signifiquen hidrógeno, el respectivo otro radical está unido preferiblemente en posición meta o para, de modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} signifique hidrógeno, se prefieren especialmente conforme al invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los que los que los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan el mismo significado.
"-C-R^{7}". Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} signifique hidrógeno, R^{3} y R^{5} están unidos preferiblemente en posición para y R^{4} y R^{6} están unidos preferiblemente en posición orto o meta, de modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{5} y R^{6} signifiquen hidrógeno, el respectivo otro radical está unido preferiblemente en posición meta o para, de modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} signifique hidrógeno, se prefieren especialmente conforme al invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los que los que los radicales R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} presentan el mismo significado.
Son de importancia especial conforme al invento
los compuestos de la Fórmula general 1, en los que el
sustituyente éster situado junto al anillo bicíclico con nitrógeno
está configurado como \alpha. Estos compuestos corresponden a la
Fórmula general 1-\alpha
Los siguientes compuestos son de importancia
especial conforme al invento:
- metobromuro del éster de tropenol con ácido
2,2-difenil-propiónico;
- metobromuro del éster de escopina con ácido
2,2-difenil-propiónico;
- metobromuro del éster de escopina con ácido
2-fluoro-2,2-difenil-acético;
- metobromuro del éster de tropenol con ácido
2-fluoro-2,2-difenil-acético.
Como grupos alquilo se designan, siempre y cuando
que no se indique otra cosa distinta, grupos alquilo ramificados y
sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se
mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar a los
grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan
eventualmente también las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre y
cuando que no se describa otra cosa distinta, las definiciones de
propilo y butilo abarcan todas las formas isómeros imaginables de
los respectivos radicales. Así, por ejemplo, propilo abarca
n-propilo e iso-propilo, y butilo
abarca iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo,
etc.
Como grupos alquileno, siempre y cuando que no se
indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo
bivalentes ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono.
A modo de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno o
butileno.
Como grupos alquilen-halógeno,
siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan
puentes de alquilo bivalentes ramificados y sin ramificar con 1 a 4
átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos veces o tres
veces, preferiblemente una vez, con un halógeno.
Correspondientemente, se designan como grupos
alquilen-OH, siempre y cuando que no se indique otra
cosa distinta, los puentes de alquilo bivalentes ramificados y sin
ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una
vez, dos veces o tres veces, preferiblemente una vez, con un
hidroxi.
Como grupos alquiloxi, siempre y cuando que no se
indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo ramificados
y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a
través de un átomo de oxígeno. A modo de ejemplo, se mencionan:
metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designar a los grupos
metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi se utilizan
eventualmente también las abreviaturas MeO, EtO, PropO o BuO.
Siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, las
definiciones propiloxi y butiloxi abarcan todas las formas isómeras
imaginables de los respectivos radicales. Así, por ejemplo,
propiloxi abarca n-propiloxi e
iso-propiloxi, butiloxi abarca
iso-butiloxi, sec.-butiloxi y terc.-butiloxi, etc.
Eventualmente, dentro del marco del presente invento, en lugar de
la designación alquiloxi se utiliza también la designación alcoxi.
Correspondientemente para designar a los grupos metiloxi, etiloxi,
propiloxi o también butiloxi pasan a utilizarse eventualmente
también las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.
Como grupos alquilen-alquiloxi se
designan, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta,
puentes de alquilo bivalentes ramificados y sin ramificar con 1 a 4
átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos veces o tres
veces, preferiblemente una vez, con un grupo alquiloxi.
Como grupos
-O-CO-alquilo, siempre y cuando que
no se indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo
ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, que están
unidos a través de un grupo de éster. En tales casos, los grupos
alquilo están unidos directamente al carbono de carbonilo en el
grupo de éster. De modo análogo, ha de entenderse la designación
del grupo
-O-CO-alquil-halógeno.
El grupo -O-CO-CF_{3} representa
a trifluoroacetato.
Halógeno representa dentro del marco del presente
invento fluoro, cloro, bromo o yodo. Siempre y cuando que no se
indique lo contrario, fluoro y bromo se consideran como halógenos
preferidos. El grupo CO designa a un grupo carbonilo.
La preparación de los compuestos conformes al
invento, como seguidamente se explica, se puede efectuar en parte
por analogía a modos de proceder ya conocidos por el estado de la
técnica (Esquema 1). Los derivados de ácidos carboxílicos de la
Fórmula 3 son conocidos en el estado de la técnica o se
pueden obtener por procedimientos de síntesis conocidos en el
estado de la técnica. Si en el estado de la técnica se conocen
solamente ácidos carboxílicos apropiadamente sustituidos, los
compuestos de la Fórmula 3 se pueden obtener también
directamente a partir de ellos por esterificación catalizada
mediante un ácido o una base con los correspondientes alcoholes o
por halogenación con los correspondientes reactivos de
halogenación.
Esquema
1
Partiendo de los compuestos de la Fórmula
2 el acceso a los ésteres de la Fórmula general 4 se
consigue por reacción con los derivados de ácidos carboxílicos de
la Fórmula 3, en los que R representa por ejemplo cloro o un
radical alquil C_{1}-C_{4}-oxi.
En el caso de que R sea igual a alquil
C_{1}-C_{4}-oxi, esta reacción
se puede llevar a cabo por ejemplo en una masa fundida de sodio a
temperatura elevada, preferiblemente a alrededor de
50-150ºC, de modo especialmente preferido a
alrededor de 90-100ºC, a baja presión,
preferiblemente a una presión por debajo de 500 mbar, de modo
especialmente preferido por debajo de 75 mbar. Alternativamente a
ello, en lugar de los derivados 3, en los que R significa
alcoxi C_{1}-C_{4} se pueden emplear también
los correspondientes cloruros de ácidos (en los que R es igual a
Cl).
Los compuestos de la Fórmula 4, así
obtenidos, se pueden transformar en los compuestos buscados de la
Fórmula 1 por reacción con los compuestos
R^{2}-X, en los que R^{2} y X pueden tener los
significados precedentemente mencionados. También la realización de
esta etapa de síntesis puede efectuarse por analogía a los Ejemplos
de síntesis divulgados en el documento WO 92/16528.
Alternativamente al modo de proceder representado
en el Esquema 1 para la síntesis de los compuestos de la Fórmula
4 los derivados 4, en los que el anillo bicíclico con
nitrógeno representa un derivado de escopina, se pueden obtener por
oxidación (epoxidación) de compuestos de la Fórmula 4, en los
que el anillo bicíclico con nitrógeno es un radical tropenilo. Para
ello se puede proceder conforme al invento de la siguiente
manera.
El compuesto 4 en el que A representa
-CH=CH-, se suspende en un disolvente orgánico polar,
preferentemente en un disolvente seleccionado entre el grupo
formado por
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), dimetil-acetamida y
dimetil-formamida, preferentemente en
dimetil-formamida, y a continuación se calienta a
una temperatura de aproximadamente 30-90ºC con
preferencia de 40-70ºC. A continuación se añade un
apropiado agente de oxidación y se agita a temperatura constante
durante 2 a 8 horas, preferentemente durante 3 a 6 horas. Como
agente de oxidación pasa a utilizarse preferentemente pentóxido de
vanadio en mezcla con H_{2}O_{2}, de modo especialmente
preferido un complejo de H_{2}O_{2} y urea en combinación con
pentóxido de vanadio. El tratamiento se efectúa por una vía usual.
La purificación de los productos puede efectuarse por
cristalización o cromatografía, dependiendo de la tendencia a la
cristalización.
Alternativamente a ello, los compuestos de la
Fórmula 4, en los que R^{7} significa halógeno, son
accesibles también por la vía representada en el Esquema 2.
Esquema
2
Para ello, los ésteres de ácido benzílico de la
Fórmula 5 se transforman, mediando utilización de apropiados
reactivos de halogenación, en los compuestos 4 en los que
R^{7} significa halógeno. La realización de las reacciones de
halogenación que se han de llevar a cabo según el Esquema 2 es
suficientemente conocida en el estado de la técnica.
Los ésteres de ácido benzílico de la Fórmula
5 son accesibles de acuerdo con, o por analogía a,
procedimientos conocidos por el estado de la técnica (véase p.ej.
el documento WO 92/16528).
Los Ejemplos de síntesis seguidamente descritos
sirven para la ilustración más amplia del presente invento. Éstos,
sin embargo han de entenderse sólo como modos de proceder
ejemplificadores para la explicación más amplia del invento, sin
limitar éste al objeto descrito seguidamente a título
ilustrativo.
A una suspensión de 25,0 g (0,11 mol) de ácido
2,2-difenil-propiónico, 100 ml de
diclorometano y 4 gotas de dimetil-formamida se le
añaden gota a gota con lentitud a 20ºC 52,08 g (0,33 mol) de
cloruro de oxalilo. Se agita durante 1 h a 20ºC y durante 0,5 h a
50ºC. El disolvente se separa por destilación y el residuo remanente
se emplea en la etapa siguiente sin ninguna purificación más
amplia.
El residuo obtenido en la Etapa 1.1. se disuelve
en 100 ml de diclorometano y a 40ºC se mezcla gota a gota con una
solución de 51,45 g (0,33 mol) de escopina en 200 ml de
diclorometano. La suspensión resultante se agita durante 24 h a
40ºC, a continuación el precipitado resultante se filtra con
succión y el material filtrado se extrae en primer lugar con agua,
y luego en condiciones ácidas con ácido clorhídrico acuoso. Las
fases acuosas reunidas se ajustan a carácter alcalino con una
solución acuosa de carbonato de sodio, se extraen con
diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentra por evaporación hasta sequedad y el hidrocloruro se
precipita a partir del residuo. La purificación se efectúa por
recristalización en acetonitrilo.
Rendimiento: 20,85 g (= 47% del teórico).
DC (cromatografía de capa fina): valor de Rf:
0,24 (agente eluyente: mezcla de sec.-butanol, ácido fórmico y agua
75:15:10);
P.f. (punto de fusión):
203-204ºC.
11,98 g (0,033 mol) del compuesto 4a, 210
ml de acetonitrilo, 70 ml de diclorometano y 20,16 g (0,1 mol) de
bromometano al 46,92% en acetonitrilo se reúnen a 20ºC y se dejan
reposar durante 3 días. La solución se concentra por evaporación
hasta sequedad y el residuo se recristaliza en isopropanol.
Rendimiento: 11,34 g (= 75% del teórico); P.f.:
208-209ºC.
C_{24}H_{28}NO_{3}XBr (458,4)
| Análisis elemental: | calculado: | C (62,89) H (6,16) N (3,06) |
| encontrado: | C (62,85) H (6,12) N (3,07). |
La preparación del éster de escopina con ácido
benzílico es conocida por el estado de la técnica. Se describe en
el documento WO 92/16528.
2,66 g (0,02 mol) de
dimetilamino-sulfuro-trifluoruro se
enfrían a 0ºC en 10 ml de diclorometano y se añade gota a gota una
solución de 5,48 g (0,015 mol) del éster de escopina con ácido
benzílico 5a en 100 ml de diclorometano. A continuación se
sigue agitando durante 30 min a 0ºC y durante 30 min a 20ºC.
Mediando enfriamiento, la solución se reúne con agua, se añade
NaHCO_{3} (hasta un pH de 7-8) y la fase orgánica
se separa. La fase de agua se extrae con diclorometano, las fases
orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación hasta
sequedad.
A partir del residuo se precipita el hidrocloruro
y se recristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 6,90 g (= 85% del teórico)
P.f.: 227-230ºC.
2,88 g (0,0078 mol) de la base libre del éster de
escopina con ácido benzílico se hacen reaccionar análogamente a la
realización dentro de la Etapa 1.3. La purificación se efectúa por
recristalización en isopropanol. Rendimiento:
2,62 g (= 73% del teórico).
2,62 g (= 73% del teórico).
DC: valor de Rf: 0,31 (agente eluyente, análogo
al de la Etapa 1.2); P.f.: 130-134ºC.
A la suspensión de 50,8 g (0,225 mol) de ácido
2,2-difenil-propiónico y 200 ml de
acetonitrilo se le añaden a 20ºC 37,60 g (0,247 mol) de DBU. A la
solución resultante se le añaden gota a gota 70,10 g (0,494 mol) de
yoduro de metilo en el transcurso de 30 min. A continuación, se
agita a 20ºC durante una noche. El disolvente se concentra por
evaporación, el residuo se extrae con una mezcla de dietil-éter y
agua, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 48,29 g de un residuo viscoso de 32 (= 89% del
teórico).
4,80 g (0,02 mol) del éster metílico de ácido
2,2-difenil-propiónico 3b,
2,78 g (0,02 mol) de tropenol y 0,046 g de sodio se calientan como
una masa fundida a 75 mbar durante 4 h sobre un baño de agua
hirviendo con ocasional sacudimiento. Después de haber enfriado, los
restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se
concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con
una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra por evaporación hasta
sequedad. A partir del residuo se precipita el compuesto 4c
en forma del hidrocloruro y éste se recristaliza en acetona.
Rendimiento: 5,13 g (= 67% del teórico);
DC: valor de Rf: 0,28 (agente eluyente: mezcla de
sec.-butanol, ácido fórmico y agua 75:15:10); P.f.:
134-135ºC.
2,20 g (0,006 mol) del compuesto 4c se
hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 1 Etapa 1.3. Los cristales
resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se
secan y a continuación se recristalizan con una mezcla de metanol y
dietil-éter.
Rendimiento: 1,84 g (= 66% del teórico);
DC: valor de Rf 0,11 (agente eluyente, análogo al
de la Etapa 1.2); P.f.: 222-223ºC.
C_{24}H_{28}NO_{2}xBr (442,4);
| Análisis elemental: | calculado: | C (65,16) H (6,38) N (3,17) | |
| encontrado: | C (65,45) H (6,29) N (3,16). |
La preparación del reactivo de Grignard se
efectúa a partir de 2,24 g (0,092 mol) de virutas de magnesio,
algunos granitos de yodo y 17,80 g (0,092 mol) de
1-bromo-3,4-difluoro-benceno
en 100 ml de THF a 50ºC. Después de haberse terminado la adición
del halogenuro, se sigue agitando todavía durante una hora. El
reactivo de Grignard así obtenido se añade gota a gota a
10-15ºC a 18,81 g (0,088 mol) del éster etílico de
ácido
3,4-difluoro-fenil-glioxílico
en 80 ml de THF y la mezcla obtenida se agita a 5ºC durante 2
horas. La suspensión de color blanco se vierte para su tratamiento
sobre una mezcla de hielo y ácido sulfúrico, se extrae con acetato
de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra por evaporación hasta sequedad. La
purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en
columna (agente eluyente: tolueno).
Rendimiento: 10,80 g de un aceite de 1 (= 38% del
teórico).
4,27 g (0,013 mol) del éster etílico con ácido
3,3',4,4'-tetrafluoro-benzílico
3c, 1,81 g (0,013 mol) de tropenol y 0,03 g de sodio se
calientan como una masa fundida a 75 mbar durante 4 h sobre un baño
de agua hirviendo con ocasional sacudimiento. Después de haber
enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la
solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo
se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica
se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra por
evaporación hasta sequedad. El residuo remanente se reúne con una
mezcla de dietil-éter y éter de petróleo 1:9, se filtra con succión
y se lava.
Rendimiento: 2,50 g (= 46% del teórico);
DC: valor de Rf: 0,29 (agente eluyente: mezcla de
sec.-butanol, ácido fórmico y agua 75:15:10); P.f.:
147-148ºC.
2,66 g (0,012 mol) de
bis(2-metoxi-etil)amino-sulfuro-trifluoruro
se dispusieron previamente en 10 ml de diclorometano y en el
transcurso de 20 minutos se mezclaron gota a gota a
15-20ºC con una solución de 0,01 mol del compuesto
5b en 65 ml de diclorometano. Se agita a la temperatura
ambiente durante 20 h, se enfría a 0ºC y se mezcla cuidadosamente
con 80 ml de agua mediando buena agitación. A continuación, se
ajusta cuidadosamente a un pH de 8 con una solución acuosa de
NaHCO_{3}, la fase orgánica se separa, la fase de agua se extrae
de nuevo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan
con agua, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran por evaporación
hasta sequedad. Se precipita el hidrocloruro y se recristaliza en
una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter.
Rendimiento: 2,60 g de cristales de color blanco
(= 57% del teórico)
P.f.: 233ºC.
2,20 g (0,0052 mol) del compuesto 4b se
hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los
cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con
diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan en una
mezcla de metanol y dietil-éter.
Rendimiento: 1,95 g (= 72% del teórico);
DC: valor de Rf: 0,17 (agente eluyente: mezcla de
n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado),
acetona y diclorometano 36:15:15:15:5);
P.f.: 247ºC.
C_{23}H_{21}F_{5}NO_{2}xBr (518,3);
| Análisis elemental: | calculado: | C (53,30) H (4,08) N (2,70) |
| encontrado: | C (53,22) H (4,19) N (2,69). |
1,81 g (0,005 mol) del compuesto 4a, 35 ml
de acetonitrilo y 1,64 g (0,015 mol) de bromuro de etilo se reúnen
a 20ºC y se dejan reposar durante 3 días. La solución se concentra
por evaporación hasta sequedad y el residuo se recristaliza en
etanol.
Rendimiento: 1,38 g (= 58% del teórico); p.f.:
208-209ºC.
DC: valor de Rf: 0,33 (agente eluyente análogo al
de la Etapa 1.2); P.f.: 210-211ºC.
C_{25}H_{30}NO_{3}xBr (472,42);
| Análisis elemental: | calculado: | C (63,56) H (6,40) N (2,96) |
| encontrado: | C (63,49) H (6,24) N (2,88). |
3,61 g (0,011 mol) del éster etílico de ácido
3,3',4,4'-tetrafluoro-benzílico
3c, 1,71 g (0,011 mol) de escopina y 0,03 g de sodio se
calientan como una masa fundida a 75 mbar durante 4 h sobre un baño
de agua hirviendo con ocasional sacudimiento. Después de haber
enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la
solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se
extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se
lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra por
evaporación hasta sequedad. El residuo remanente se reúne con una
mezcla de dietil-éter y éter de petróleo 1:9, se filtra con succión
y se lava.
Rendimiento: 1,75 g (= 36% del teórico); P.f.:
178-179ºC.
0,6 ml (0,0033 mol) de
bis-(2-metoxi-etil)-amino-sulfuro-trifluoruro
se hacen reaccionar con 1,2 g (0,0028 mol) del compuesto 5c
por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3.
Rendimiento: 1,15 g de un aceite incoloro (= 95%
del teórico).
1,15 g (0,0026 mol) del compuesto 4e y 1,5
g (0,0079 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se hacen
reaccionar análogamente al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales
resultantes se filtran con succión, se lavan con agua, se secan y a
continuación se recristalizan en acetona.
Rendimiento: 0,88 g (= 63% del teórico)
DC: valor de Rf: 0,27 (agente eluyente: mezcla de
n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado),
acetona y diclorometano 36:15:15:15:5); p.f.: 212ºC.
C_{23}H_{21}F_{5}NO_{3}xBr (535,33).
A una solución de 49,99 g (1,25 mol) de escamas
de NaOH en 300 ml de agua se le añade gota a gota a 100ºC una
solución de 24,62 g (0,01 mol) de
4,4'-difluoro-benzil en 250 ml de
dioxano y se agita durante 2 h. El dioxano se separa por destilación
en su mayor parte y la solución acuosa remanente se extrae con
diclorometano. Al acidificar la solución acuosa con ácido sulfúrico
se deposita un precipitado, que se filtra con succión, se lava y se
seca. El material filtrado se extrae con diclorometano, la fase
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra por
evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 25,01 g (= 95% del teórico); P.f.:
133-136ºC.
A una solución de etanolato de sodio
recientemente preparada a partir de 2,17 g (0,095 mol) de sodio y
200 ml de etanol se le añaden a 20ºC 25,0 g (0,095 mol) de ácido
4,4'-difluoro-benzílico y se agitan
durante 3 h. La solución se concentra por evaporación hasta
sequedad, el residuo se disuelve en DMF, se mezcla gota a gota a
20ºC con 22,57 g (0,16 mol) de yoduro de metilo y se agita durante
24 h. El tratamiento y la purificación se efectúan por analogía al
compuesto 3b. Rendimiento: 21,06 g de 11 (= 80% del
teórico).
11,13 g (0,04 mol) del éster metílico de ácido
4,4'-difluoro-benzílico 3d y
5,57 g (0,04 mol) de tropenol se hacen reaccionar con 0,09 g de
sodio por analogía al Ejemplo 3, Etapa 3.2. El producto se
recristaliza en acetonitrilo.
Rendimiento: 10,43 g (= 62% del teórico);
P.f.: 233-235ºC.
2,94 g (0,013 mol) de
bis-(2-metoxi-etil)-amino-sulfuro-trifluoruro
se hacen reaccionar con 3,85 g (0,01 mol) del compuesto 5d
por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3 en 100 ml de diclorometano. El
producto se recristaliza en acetonitrilo en forma de su
hidrocloruro.
Rendimiento: 2,93 g (= 69% del teórico).
2,6 g (0,0067 mol) del compuesto 4f y 1,9
g (0,0079 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se hacen
reaccionar análogamente al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales
resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se
secan y a continuación se recristalizan en una mezcla de metanol y
dietil-éter.
Rendimiento: 2,82 g de cristales de color blanco
(= 87% del teórico)
DC: valor de Rf: 0,55 (agente eluyente: según el
Ejemplo 1, Etapa 1.2);
P.f.: 230-231ºC.
C_{23}H_{23}F_{3}NO_{2}xBr (482,34);
| Análisis elemental: | calculado: | C (57,27) H (4,81) N (2,90) |
| encontrado: | C (57,15) H (4,84) N (2,96). |
4,22 g (0,01 mol) del éster de tropenol con ácido
4,4'-difluoro-benzílico 5d
se suspenden en 80 ml de DMF. A una temperatura interna de
aproximadamente 40ºC se añaden una solución de 2,57 g (0,0273 mol)
de una mezcla de H_{2}O_{2} y urea en 20 ml de agua, así como
0,2 g (0,0011 mol) de óxido de vanadio-(V), y se agita durante 4,5 h
a 60ºC. Después de haber enfriado a 20ºC el precipitado resultante
se filtra con succión, el material filtrado se ajusta a un pH de 3
con ácido clorhídrico 4 N y se mezcla con Na_{2}S_{2}O_{5}
disuelto en agua. La solución de color verde que resulta de este
modo se concentra por evaporación hasta sequedad, el residuo se
extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase de agua de
carácter ácido se ajusta a carácter alcalino con Na_{2}CO_{3},
se extrae con diclorometano y la fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. A continuación, se efectuó la
adición de 0,5 ml de cloruro de acetilo con agitación a
aproximadamente 15ºC y durante 1,5 h. Después de haber extraído con
ácido clorhídrico 0,1 N, la fase de agua se ajusta a carácter
alcalino, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación hasta
sequedad. A partir del residuo se precipita el hidrocloruro y se
recristaliza en una mezcla de metanol y dietil-éter.
Rendimiento: 3,61 g de cristales de color blanco
(= 78% del teórico);
P.f.: 243-244ºC.
1,48 g (0,0067 mol) de
bis-(2-metoxi-etil)-amino-sulfuro-trifluoruro
se hacen reaccionar con 2,0 g (0,005 mol) del compuesto 5e
por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3 en 80 ml de diclorometano. El
producto se recristaliza en etanol en forma de su hidrocloruro.
Rendimiento: 2,07 g (= 94% del teórico); P.f.:
238-239ºC.
1,6 g (0,004 mol) del compuesto 4g y 1,14
g (0,0079 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se hacen
reaccionar análogamente al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales
resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se
secan y a continuación se recristalizan en acetonitrilo.
Rendimiento: 1,65 g de cristales de color blanco
(= 61% del teórico);
DC: valor de Rf: 0,25 (agente eluyente: según el
Ejemplo 1, Etapa 1.2);
P.f.: 213-214ºC.
C_{23}H_{23}F_{3}NO_{3}xBr (498,34);
| Análisis elemental: | calculado: | C (55,43) H (4,65) N (2,81) |
| encontrado: | C (54,46) H (4,67) N (2,80). |
El éster de tropenol con ácido benzílico así como
el procedimiento para su preparación se conocen por el documento WO
92/16528.
15,86 ml (0,086 mol) de
bis-(2-metoxi-etil)-amino-sulfuro-trifluoruro
se hacen reaccionar con 25 g (0,072 mol) del compuesto 5f
por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3 en 480 ml de cloroformo. El
producto se recristaliza en acetona en forma de su
hidrocloruro.
Rendimiento: 18,6 g de cristales de color blanco
(= 67% del teórico);
P.f.: 181-182ºC.
11,12 g (0,032 mol) del compuesto 4h y
18,23 g (0,096 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se
hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales
resultantes se recristalizan en acetonitrilo.
Rendimiento: 11,91 g de cristales de color blanco
(= 83% del teórico);
DC: valor de Rf: 0,4 (agente eluyente: según el
Ejemplo 4, Etapa 4.4);
P.f.: 238-239ºC.
C_{23}H_{25}FNO_{2}xBr (446,36);
| Análisis elemental: | calculado: | C (61,89) H (5,65) N (3,14) |
| encontrado: | C (62,04) H (5,62) N (3,17). |
100 ml de etanol se disponen previamente a la
temperatura ambiente y se añaden 50,0 g (0,356 mol) de
3-cloro-benzaldehído y 4,54 g (0,018
mol) de bromuro de
3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazolio.
A continuación, se añaden gota a gota 10,7 g (0,11 mol) de
trietil-amina. Se hierve a reflujo durante 3 h y se
concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se recoge en
acetato de etilo y se extrae con agua, con pirosulfito de sodio en
agua y con una solución de Na_{2}CO_{3}. Después de haber secado
sobre MgSO_{4} se concentra por evaporación hasta sequedad. El
producto obtenido se recristaliza en isopropanol y éter de
petróleo.
Rendimiento: 13,2 g de cristales de color blanco
(= 13% del teórico); P.f.: 69-70ºC.
13,0 g de la aciloína así obtenida se disuelven a
TA (temperatura ambiente) en 460 ml de acetonitrilo, se añaden
0,0867 g de oxi-tricloruro de vanadio-(V) y se
introduce oxígeno. Después de 1,5 h la solución se concentra por
evaporación hasta sequedad, se extrae con acetato de etilo y con
agua así como con una solución de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo
remanente se extrae por agitación con una mezcla de éter de
petróleo y acetato de etilo 95:5.
Rendimiento: 12,59 g de cristales de color
amarillo (= 97% del teórico); P.f.: 116-117ºC.
51,45 g (1,286 mol) de hidróxido de sodio en
1.000 ml de agua se disponen previamente mediando buena agitación
en un baño de agua hirviendo y se añade gota a gota una solución de
28,5 g (0,102 mol) de
3,3'-dicloro-benzil en 700 ml de
dioxano y a continuación se sigue agitando durante 1 h. Después de
haber enfriado, el dioxano se concentra por evaporación, el residuo
se diluye con agua y se extrae con dietil-éter. La fase orgánica se
ajusta a carácter ácido, se extrae con diclorometano, se seca sobre
MgSO_{4}, y se concentra por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 32,7 g (= 71% del teórico).
A partir de 100 ml de etanol y 1,97 g (0,0855
mol) de sodio se prepara una solución de etanolato de sodio, a la
que se le añaden gota a gota 26,6 g (0,0855 mol) de ácido
3,3'-dicloro-benzílico en 50 ml de
etanol. A continuación, se agita durante 4 h a la temperatura
ambiente. Después de haber separado por destilación el disolvente,
el residuo se disuelve en 150 ml de DMF y se añaden gota a gota
24,27 g (0,171 mol) de yoduro de metilo y a continuación se agita
durante otras 24 h. Mediando enfriamiento por hielo, se añaden gota
a gota 300 ml de agua y 200 ml de dietil-éter, las fases se separan,
la fase de agua se extrae con dietil-éter, a continuación las fases
orgánicas se lavan con una solución de Na_{2}CO_{3} y se agita
a carácter neutro con agua. Después de haber secado sobre
Na_{2}SO_{4} se concentra por evaporación hasta sequedad.
Rendimiento: 22,91 g de un aceite de color
amarillo (= 82% del teórico).
22,9 g (0,074 mol) del éster metílico de ácido
3,3'-dicloro-benzílico 3e,
15,37 g (0,11 mol) de tropenol y 0,17 g de sodio se calientan como
una masa fundida a 75 mbar durante 4 h sobre un baño de agua
hirviendo con ocasional sacudimiento. Después de haber enfriado, los
restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se
concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con
una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra por evaporación hasta
sequedad. El producto se recristaliza en acetonitrilo en forma de
su hidrocloruro.
Rendimiento: 16,83 g de cristales de color blanco
(= 50% del teórico);
P.f.: 184-185ºC.
1,48 g (0,0067 mol) de
bis-(2-metoxi-etil)-amino-sulfuro-trifluoruro
se disponen previamente en 10 ml de diclorometano y en el transcurso
de 20 minutos se mezclan gota a gota a 15-20ºC con
una solución de 2,09 g del compuesto 5g en 65 ml de
diclorometano. Se agita durante 20 h a la temperatura ambiente, se
enfría a 0ºC y se mezcla cuidadosamente con 80 ml de agua mediando
buena agitación. A continuación se ajusta a un pH de 8
cuidadosamente con una solución acuosa de NaHCO_{3}, la fase
orgánica se separa, la fase de agua se extrae nuevamente con
diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se
secan sobre MgSO_{4} y se concentran por evaporación hasta
sequedad. Se precipita el hidrocloruro y se recristaliza en una
mezcla de acetato de acetonitrilo y dietil-éter.
Rendimiento: 1,20 g de cristales de color blanco
(= 53% del teórico);
P.f.: 136-137ºC.
1,0 g (0,002 mol) del compuesto 4h se
hacen reaccionar de modo análogo al Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los
cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con
diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan en una
mezcla de metanol y dietil-éter.
Rendimiento: 0,82 g de cristales de color blanco
(= 80% del teórico).
DC: valor de Rf: 0,14 (agente eluyente: mezcla de
n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado),
acetona y diclorometano 36:15:15:15:5); P.f.:
180-181ºC. C_{23}H_{23}Cl_{2}FNO_{2}xBr
(515,25):
Tal como se encontró, los compuestos de la
Fórmula general 1 se distinguen por numerosas posibilidades
de aplicación en el sector terapéutico. Se han de resaltar aquellas
posibilidades de utilización, para las que los compuestos conformes
al invento de la Fórmula 1 pueden pasar a utilizarse
preferentemente como agente anticolinérgico por causa de su
actividad farmacéutica. Estas posibilidades son por ejemplo la
terapia del asma o de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease
= enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los compuestos de la
Fórmula general 1 se pueden pasar en emplear además para el
tratamiento de bradicardias sinusoidales causadas por el nervio
vago y para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco. En
términos generales, los compuestos conformes al invento se pueden
emplear además con utilidad terapéutica para el tratamiento de
espasmos por ejemplo en el tracto gastrointestinal. Además, pueden
pasar a emplearse en el tratamiento de espasmos en las vías
eferentes de orina así como por ejemplo en el caso de trastornos de
la menstruación.
De los sectores de indicación que se exponen
precedentemente a modo de ejemplo, les corresponde una importancia
especial a las terapias del asma y de la COPD mediante los
compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento.
Los compuestos de la Fórmula general 1
pueden pasar a utilizarse a solas o en combinación con otras
sustancias activas de la Fórmula 1 conformes al invento.
Eventualmente, los compuestos de la Fórmula general 1 pueden
pasar a emplearse también en combinación con otras sustancias
activas que son activas farmacológicamente. Se trata en tales casos
particularmente de agentes betamiméticos, antialérgicos,
antagonistas del PAF (= factor de aglutinación de plaquetas),
antagonistas de leucotrienos y corticoesteroides, así como
combinaciones de tales sustancias activas.
Como ejemplo de agentes betamiméticos, que pueden
pasar a emplearse conforme al invento con los compuestos de la
Fórmula 1 como una combinación, se mencionarán compuestos
que se seleccionan entre el grupo que consta de bambuterol,
bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol,
hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol,
salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenil-etoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-3-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxi-bencil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilamino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-terc.-butil-amino)-etanol
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluoro-fenil)-2-(terc.-butil-amino)-etanol,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. De modo
especialmente preferido, pasan a utilizarse como agentes
betamiméticos en combinación con los compuestos de la Fórmula 1
conformes al invento las sustancias activas que se seleccionan entre
el grupo que consta de fenoterol, formoterol, salmeterol,
1-[3-(4-metoxi-bencil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}etanol,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. Entre los agentes
betamiméticos precedentemente mencionados les corresponde
importancia especial en este caso a los compuestos formoterol y
salmeterol eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros así como eventualmente sus sales
por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos.
Son preferidas conforme al invento las sales por
adición de ácidos de los agentes betamiméticos, que se seleccionan
entre el grupo que consta de las sales hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato, fumarato, metano-sulfonato y
xinafoato. Se prefieren especialmente en el caso del salmeterol las
sales que se seleccionan entre hidrocloruro, sulfato y xinafoato,
entre las que se prefieren especialmente los sulfatos y xinafoatos.
Conforme al invento son de importancia sobresaliente el salmeterol x
½ H_{2}SO_{4} y el xinafoato de salmeterol. Se prefieren
especialmente, en el caso del formoterol, las sales seleccionadas
entre hidrocloruro, sulfato y fumarato, entre las que se prefieren
especialmente el hidrocloruro y el fumarato. Conforme al invento es
de importancia sobresaliente el fumarato de formoterol.
Dentro del marco del presente invento, se
entienden por corticoesteroides, que pueden pasar a emplearse
eventualmente en combinación con los compuestos de la Fórmula
1, los compuestos que se seleccionan entre el grupo que
consta de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida,
fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR
592, ST-126 y dexametasona. Dentro del marco del
presente invento se prefieren los corticoesteroides que se
seleccionan entre el grupo que consta de flunisolida,
beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona,
ciclesonida y dexametasona, correspondiendo una importancia especial
en este caso a los compuestos budesonida, fluticasona, mometasona y
ciclesonida, particularmente a la budesonida y a la fluticasona.
Eventualmente, dentro del marco de la presente solicitud de
patente, en lugar de la designación de corticoesteroides, se
utiliza también solamente la designación de esteroides. Una
referencia a esteroides incluye consigo dentro del marco del
presente invento una referencia a sales o derivados, que se pueden
formar a partir de esteroides. Como posibles sales o derivados se
mencionan a modo de ejemplo: sales de sodio,
sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos,
propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos,
pivalatos o furoatos. Eventualmente, los corticoesteroides pueden
presentarse también en forma de sus hidratos.
Dentro del marco del presente invento se
entienden por agentes agonistas de dopamina, que se pueden pasar a
emplear eventualmente en combinación con los compuestos de la
Fórmula 1, los compuestos que se seleccionan entre el grupo
que consta de bromocriptina, cabergolina,
alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida,
pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan.
Preferiblemente, dentro del marco del presente invento, se emplean
como partícipes en combinaciones con los compuestos de la Fórmula
1, los agentes agonistas de dopamina que se seleccionan
entre el grupo que consta de pramipexol, talipexol y viozan,
correspondiendo una importancia espacial al pramipexol. Una
referencia a los agentes agonistas de dopamina precedentemente
mencionados incluye, dentro del marco del presente invento, una
referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
compatibles que eventualmente existan y eventualmente a sus
hidratos. Dentro de las sales por adición de ácidos
fisiológicamente compatibles, que se pueden formar con los agentes
agonistas de dopamina precedentemente mencionados, se entienden por
ejemplo sales farmacéuticamente compatibles, que se seleccionan
entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
Como ejemplos de agentes antialérgicos, que
pueden pasar a emplearse conforme al invento con los compuestos de
la Fórmula 1 como combinación, se mencionarán epinastina,
cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina,
mizolastina, ketotifen, emedastina, dimetinden, clemastina,
bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina,
clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina,
ebastina, desloratidina y meclozina. Los agentes antialérgicos
preferidos, que pueden pasar a emplearse dentro del marco del
presente invento en combinación con los compuestos de la Fórmula
1 conformes al invento, se seleccionan entre el grupo que
consta de epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina,
levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina y mizolastina,
siendo especialmente preferidas la epinastina y la desloratidina.
Una referencia a los agentes antialérgicos precedentemente
mencionados incluye dentro del marco del presente invento una
referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente
compatibles eventualmente existentes.
Como ejemplos de agentes antagonistas del PAF,
que pueden pasar a emplearse conforme al invento con los compuestos
de la Fórmula 1 como combinación, se mencionarán
4-(2-cloro-fenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina,
6-(2-cloro-fenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)-carbonil]-4H,7H-ciclopenta[4,5]dieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Si los compuestos de la Fórmula 1 se
emplean en combinación con otras sustancias activas, entre las
clases de compuestos precedentemente mencionadas se prefiere la
combinación con esteroides o agentes betamiméticos. A la
combinación con agentes betamiméticos, particularmente con agentes
betamiméticos prolongadamente activos le corresponde en tal caso una
importancia especial. Como especialmente preferida ha de
considerarse la combinación de los compuestos de la Fórmula
1 conformes al invento con salmeterol o formoterol, siendo
sumamente preferida la combinación con formoterol.
Apropiadas formas de utilización para la
aplicación de los compuestos de la Fórmula 1 son por ejemplo
tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, etc. Conforme al
invento es de importancia especial (particularmente en el caso del
tratamiento de asma y COPD) la aplicación por inhalación de los
compuestos conformes al invento. La proporción del o los
compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) deberá estar
situada en cada caso en el margen de 0,05 a 90% en peso,
preferiblemente de 0,1 a 50% en peso de la composición total. Las
tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo por
mezclamiento de la o las sustancia(s) activa(s) con
sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo agentes diluyentes
inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o
lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido
algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina,
agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o
agentes para conseguir el efecto de liberación retardada tales como
carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli-(acetato de
vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
Correspondientemente, las grageas se pueden
obtener por revestimiento de núcleos producidos de modo análogo a
las tabletas con agentes usualmente utilizados en revestimientos de
grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de
liberación retardada (de depósito) o para evitar
incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias
capas. De igual modo, también la envoltura de las grageas, a fin de
conseguir un efecto de liberación retardada, puede constar de
varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias auxiliares antes
mencionadas en el caso de las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas o las
combinaciones de sustancias activas conformes al invento pueden
contener adicionalmente además un agente edulcorante, tal como
sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar así como un agente
mejorador del sabor, p.ej. sustancias aromáticas, tales como
vainillina o extracto de naranja. Éstos pueden contener además
agentes auxiliares de suspensión o agentes espesantes tales como
carboximetil-celulosa de sodio, agentes humectantes,
por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido
de etileno, o sustancias de protección, tales como
p-hidroxi-benzoatos.
Las soluciones se preparan de un modo usual,
p.ej. mediando adición de agentes de isotonía, agentes de
conservación, tales como
p-hidroxi-benzoatos, o
estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido
etilen-diamina-tetraacético,
eventualmente mediando utilización de agentes emulsionantes y/o
agentes dispersantes, pudiéndose emplear como agentes
solubilizantes o disolventes auxiliares, eventualmente disolventes
orgánicos, por ejemplo en el caso de la utilización de agua como
agentes diluyentes, y se pueden envasar en frascos para inyección o
ampollas o en frascos para infusión.
Las cápsulas que contienen una o varias
sustancia(s) activa(s) o combinaciones de sustancias
activas, se pueden preparar por ejemplo mezclando las sustancias
activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y
encapsulándolas dentro de cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden preparar
por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para
ello, tales como grasas neutras o polietilen-glicol
o sus derivados.
Como sustancias auxiliares se mencionarán a modo
de ejemplo agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
tales como parafinas (p.ej. fracciones del petróleo), aceites de
origen vegetal (p.ej. aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes
mono- o poli-funcionales (p.ej. etanol o glicerol),
sustancias de vehículo tales como p.ej. polvos finos de piedras
naturales (p.ej. caolines, tierras arcillosas, talco, greda),
polvos finos de piedras sintéticas, (p.ej. ácido silícico muy
disperso y silicatos), azúcares (p.ej. azúcar de caña, lactosa y
glucosa), agentes emulsionantes (p.ej. lignina, lejías residuales
del procedimiento al sulfito, metil-celulosa,
almidón y poli(vinil-pirrolidona)) y agentes
lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y
lauril-sulfato de sodio).
La aplicación se efectúa de un modo usual,
preferiblemente por inhalación en el caso de la terapia del asma o
de la COPD. En el caso de la aplicación por vía oral, las tabletas
pueden contener evidentemente, además de las sustancias de vehículo
mencionadas, también adiciones tales como p.ej. citrato de sodio,
carbonato de calcio y fosfato de dicalcio juntamente con diferentes
materiales aditivos tales como almidones, preferiblemente almidón
de patata, gelatinas y similares. Además, se pueden utilizar
conjuntamente para comprimir tabletas agentes de deslizamiento
(lubricantes), tales como estearato de magnesio,
lauril-sulfato de sodio y talco. En el caso de
suspensiones acuosas, las sustancias activas, aparte de las
sustancias auxiliares antes mencionadas, se pueden mezclar con
diferentes agentes mejoradores del sabor o colorantes.
La dosificación de los compuestos conformes al
invento es dependiente naturalmente en gran manera del modo de
aplicación y de la enfermedad que se ha de curar. En el caso de
aplicación por inhalación, los compuestos de la Fórmula 1 ya
en el caso de dosis situadas en el margen de los \mug
(microgramos) se distinguen por una alta actividad. También por
encima del margen de los \mug, se pueden emplear convenientemente
los compuestos de la Fórmula 1. Entonces la dosificación
puede estar situada por ejemplo también en el margen de los g
(gramos). Particularmente en el caso de una aplicación que no
realice por inhalación, los compuestos conformes al invento se
pueden aplicar con una dosificación más elevada (por ejemplo, pero
de modo no limitativo, en el margen de 1 a 1000 mg).
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran
el presente invento, pero sin limitarlo en cuanto a su
extensión:
| A) | Tabletas | por tableta |
| Sustancia activa | 100 mg | |
| Lactosa | 140 mg | |
| Almidón de maíz | 240 mg | |
| Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
| Estearato de magnesio | 5 mg | |
| 500 mg |
La sustancia activa finamente molida, la lactosa
y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se
tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de
poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se
granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de
maíz y el estearato de magnesio se tamizan, y se mezclan entre sí.
La mezcla se comprime para formar tabletas con forma y tamaño
apropiados.
| B) | Tabletas | por tableta |
| Sustancia activa | 80 mg | |
| Lactosa | 55 mg | |
| Almidón de maíz | 190 mg | |
| Celulosa microcristalina | 35 mg | |
| Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
| Carboximetil-almidón de sodio | 23 mg | |
| Estearato de magnesio | 2 mg | |
| 400 mg |
La sustancia activa finamente molida, una parte
del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la
poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí,
la mezcla se tamiza y se transforma, junto con el resto del almidón
de maíz y el agua, en un granulado que se seca y se tamiza. A ello
se le añaden el carboximetil-almidón de sodio y el
estearato de magnesio, se entremezcla, y la mezcla se comprime para
formar tabletas de un tamaño apropiado.
| C) | Solución para ampollas | |
| Sustancia activa | 50 mg | |
| Cloruro de sodio | 50 mg | |
| Agua para inyecciones | 5 ml |
La sustancia activa se disuelve al pH inherente o
eventualmente a un pH de 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro
de sodio como agente de isotonía. La solución obtenida se filtra
hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa
en condiciones asépticas dentro de ampollas, que a continuación se
esterilizan y se cierran por fusión a la llama. Las ampollas
contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
| D) | Aerosol para dosificación | |
| Sustancia activa | 0,005 | |
| Trioleato de sorbitán | 0,1 | |
| Monofluoro-triclorometano y | ||
| Difluoro-diclorometano, mezcla 2:3 | hasta 100 |
La suspensión se envasa dentro de un usual
recipiente para aerosoles provisto de una válvula dosificadora. Por
cada embolada se entregan preferiblemente 50 \mul de la
suspensión. La sustancia activa se puede dosificar en caso deseado
también en cantidades más altas (p.ej. de 0,02% en peso).
| E) | Soluciones (en mg/100 ml) | |
| Sustancia activa | 333,3 mg | |
| Fumarato de formoterol | 333,3 mg | |
| Cloruro de benzalconio | 10,0 mg | |
| EDTA | 50,0 mg | |
| HCl (1 N) | hasta pH 3,4 |
Esta solución se puede preparar de un modo
usual.
| F) | Polvos para inhalación | |
| Sustancia activa | 6 \mug | |
| Fumarato de formoterol | 6 \mug | |
| Monohidrato de lactosa | hasta 25 mg |
La preparación del polvo para inhalación se
efectúa de modo usual por mezclamiento de los constituyentes
individuales.
| G) | Polvos para inhalación | |
| Sustancia activa | 10 \mug | |
| Monohidrato de lactosa | hasta 5 mg |
La preparación del polvo para inhalación se
efectúa de un modo usual por mezclamiento de los constituyentes
individuales.
Claims (10)
1. Compuestos de la Fórmula general 1
en los
que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de
X^{-} significa un anión con carga negativa
simple, preferiblemente seleccionado entre el grupo formado por
cloruro, bromuro, metil-sulfato,
4-tolueno-sulfonato y
metano-sulfonato;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre el grupo que consta de
metilo, etilo, n-propilo e
iso-propilo, que eventualmente puede estar
sustituido con hidroxi o fluoro;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi,
hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF_{3} o NO_{2};
R^{7} significa metilo, etilo, metiloxi,
etiloxi, -CH_{2}-F,
-CH_{2}-CH_{2}-F,
-O-CH_{2}-F,
-O-CH_{2}-CH_{2}-F,
-CH_{2}-OH,
-CH_{2}-CH_{2}-OH, CF_{3},
-CH_{2}-OMe,
-CH_{2}-CH_{2}-OMe,
-CH_{2}-OEt,
-CH_{2}-CH_{2}-OEt,
-O-COMe, -O-COEt,
-O-COCF_{3}, -O-COCF_{3},
fluoro, cloro o bromo;
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de
racematos.
2. Compuestos de la Fórmula general 1
según la reivindicación 1, en los que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de
X^{-} significa un anión con carga negativa
simple, seleccionado entre el grupo formado por cloruro, bromuro y
metano-sulfonato;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, que
eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi,
hidroxi, fluoro, cloro o bromo;
R^{7} significa metilo, etilo, metiloxi,
etiloxi, CF_{3} o fluoro;
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de
racematos.
3. Compuestos de la Fórmula general 1
según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de
X^{-} significa bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan un radical seleccionado entre metilo y etilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o
fluoro;
R^{7} significa metilo o fluoro;
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de
racematos.
4. Compuestos de la Fórmula general 1
según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que
A significa un radical bivalente seleccionado
entre el grupo que consta de:
X^{-} significa bromuro;
R^{1} y R^{2} iguales o diferentes,
significan metilo o etilo;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o fluoro;
R^{7} significa metilo o fluoro;
eventualmente en forma de los isómeros ópticos
individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de
racematos.
5. Utilización de un compuesto de la Fórmula
general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 4 como un
medicamento.
6. Utilización de un compuesto de la Fórmula
general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma,
de la COPD, bradicardias sinusoidales causadas por el nervio vago,
trastornos del ritmo cardíaco, espasmos en el tracto
gastrointestinal, espasmos en las vías eferentes de orina y
trastornos de la menstruación.
7. Utilización de un compuesto de la Fórmula
general 1 según la reivindicación 6 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD.
8. Preparados farmacéuticos, que como sustancia
activa contienen uno o varios compuestos de la Fórmula general
1 según una de las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales
fisiológicamente compatibles eventualmente en combinación con
sustancias auxiliares y/o de vehículo usuales.
9. Preparados farmacéuticos según la
reivindicación 8, caracterizados porque éstos, junto a uno o
varios de los compuestos de la Fórmula 1, contienen además
por lo menos otra sustancia activa adicional, que se selecciona
entre el grupo de los agentes betamiméticos, antialérgicos,
antagonistas del PAF, antagonistas de leucotrienos y
esteroides.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la Fórmula general 1
en la que A, X^{-} y los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden tener
los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque, en una primera etapa, un compuesto de
la Fórmula general
3
en la que los radicales R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden tener los significados
mencionados en las reivindicaciones 1 a 4 y R representa cloro o un
alquil C_{1}-C_{4}-oxi, se hace
reaccionar con un compuesto de la Fórmula
2
en la que A y R^{1} pueden tener los
significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, para formar
un compuesto de la Fórmula
4
\newpage
en la que A y los radicales R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden tener los significados
mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, y éste a continuación se
cuaterniza por reacción con un compuesto R^{2}-X,
en el que R^{2} y X pueden tener los significados mencionados en
las reivindicaciones 1 a 4, para formar un compuesto de la Fórmula
1.
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|---|---|---|---|
| DE10050994 | 2000-10-14 | ||
| DE10050994A DE10050994A1 (de) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01982374T Expired - Lifetime ES2215147T3 (es) | 2000-10-14 | 2001-09-28 | Agentes anticolinergicos utilizables como medicamentos, asi como procedimiento para su preparacion. |
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