ES2245443T3

ES2245443T3 - Nuevos esteres de acidos fluoreno-carboxilicos, procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion como medicamentos.

Info

Publication number: ES2245443T3
Application number: ES03734600T
Authority: ES
Inventors: Sabine Pestel; Richard Reichl; Helmut Meissner; Gerald Pohl; Michael P. Pieper; Sabine Germeyer; Georg Speck; Gerd Morschhauser
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2006-01-01
Anticipated expiration: 2023-01-21
Also published as: UY27633A1; IL162527A0; EA006966B1; NO20043612L; AU2003210172C1; BR0307294A; TW200302817A; PL369396A1; AR038379A1; CN1625557A; TWI352077B; KR100950869B1; EA200400878A1; DE10203741A1; HRP20040690B1; JP4484522B2; ECSP045209A; NZ534784A; UA78544C2; NO328929B1

Abstract

Compuestos de la Fórmula general 1 (Ver fórmula) en los que A representa un radical con dos enlaces seleccionado entre el conjunto que consta de (Ver fórmula) X- significa un anión con una carga negativa; R significa hidroxi, metilo, etilo, -CF3, -CHF2 o fluoro; R 1 y R 2 iguales o diferentes, significan alquilo C1-C5, que eventualmente puede estar sustituido con cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, o R 1 y R 2 significan en común un puente de alquileno C3-C5; R 3 , R 4 , R 30 y R 40 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 o halógeno.

Description

Nuevos ésteres de ácidos fluoreno-carboxílicos, procedimiento para su preparación, así como su utilización como medicamentos.

El presente invento se refiere a nuevos ésteres de ácidos fluoreno-carboxílicos de la Fórmula general 1

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en la que X^{-} y los grupos A, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los significados que se mencionan en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en calidad de medicamentos.

Descripción del invento

El presente invento se refiere a compuestos de la Fórmula general 1

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en los que

A: representa un radical con dos enlaces seleccionado entre el conjunto que consta de

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X^{-}: significa un anión con una carga negativa, de un modo preferido un anión seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metano-sulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-tolueno-sulfonato;

R: significa hidroxi, metilo, etilo, -CF_{3}, -CHF_{2} o fluoro;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan alquilo C_{1}-C_{5}, que eventualmente puede estar sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, hidroxi o halógeno,

\quad: o

\quad: R^{1} y R^{2} significan en común un puente de alquileno C_{3}-C_{5};

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, -CF_{3}, -CHF_{2}, CN, NO_{2} o halógeno.

Se prefieren los compuestos de la Fórmula general 1, en los que

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X^{-}: significa un anión con una carga negativa, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, 4-tolueno-sulfonato y

\quad: metano-sulfonato,

\quad: de un modo preferido bromuro;

R: significa hidroxi, metilo o fluoro;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo, etilo o fluoro-etilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, hidroxi, -CF_{3}, -CHF_{2} o fluoro.

Se prefieren de un modo especial los compuestos de la Fórmula general 1, en los que

A: significa un radical con dos enlaces seleccionado entre el conjunto que consta de

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X^{-}: significa un anión con una carga negativa, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro y metano-sulfonato, de un modo preferido bromuro;

R: significa hidroxi, metilo o fluoro, de un modo preferido metilo o hidroxi;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de un modo preferido metilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF_{3}, -CHF_{2} o fluoro,

\quad: de un modo preferido hidrógeno o fluoro.

Son de importancia especial conforme al invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los que

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X^{-}: significa bromuro;

R: significa hidroxi o metilo, de un modo preferido metilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro.

Son objeto del invento los respectivos compuestos de la Fórmula 1 eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos.

En los compuestos de la Fórmula general 1 los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, siempre y cuando que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso en posición orto, meta o para con respecto a la unión con el grupo "-C-R". Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, R^{3} y R^{3'} están unidos de un modo preferido en posición para y R^{4} y R^{4'} están unidos de un modo preferido en posición orto o meta, de un modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, el respectivo otro radical está unido de un modo preferido en posición meta o para, de un modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, conforme al invento son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula general 1, en los que los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} presentan los mismos significados.

Son de importancia especial conforme al invento, además, los compuestos de la Fórmula general 1, en los que el sustituyente éster está configurado como \alpha con relación al radical bicíclico con nitrógeno. Estos compuestos corresponden a la Fórmula general 1-\alpha

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Los siguientes compuestos son de importancia especial conforme al invento:

- metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico;

- metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico;

- metobromuro del éster de escopina con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico;

- metobromuro del éster de escopina con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico;

- metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico;

- metobromuro del éster de escopina con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico.

Como grupos alquilo, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 5 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan eventualmente también las abreviaturas Me, Et, Prop ó Bu respectivamente. Siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras concebibles de los respectivos radicales. Así, por ejemplo, el propilo abarca n-propilo e iso-propilo, el butilo abarca iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, etc.

Como grupos alquileno, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo con dos enlaces, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno o butileno.

Como grupos alquileno-halógeno, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo con dos enlaces, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos o tres veces, de un modo preferido dos veces, con un halógeno. De modo correspondiente, se designan como grupos alquileno-OH, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, puentes de alquilo con dos enlaces, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos o tres veces, de un modo preferido una vez, con hidroxi.

Como grupos alquiloxi, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Por ejemplo, se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi se utilizan eventualmente también las abreviaturas MeO-, EtO-, PropO- o BuO-. Siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, las definiciones de propiloxi y butiloxi abarcan todas las formas isómeras concebibles de los respectivos radicales. Así, por ejemplo, el propiloxi abarca n-propiloxi e iso-propiloxi, el butiloxi abarca iso-butiloxi, sec.-butiloxi y terc.-butiloxi, etc. Eventualmente, dentro del marco del presente invento, en vez de la designación alquiloxi se utiliza también la designación alcoxi. Para designar a los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi pasan a utilizarse de un modo correspondiente eventualmente también las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.

Como grupos alquilen-alquiloxi, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo con dos enlaces, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos o tres veces, de un modo preferido una vez, con un grupo alquiloxi.

Como grupos -O-CO-alquilo, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un grupo de éster. En tal caso, los grupos alquilo están unidos directamente al carbono de carbonilo del grupo de éster.

De un modo análogo se debe de entender la designación -O-CO-alquil-halógeno.

El grupo -O-CO-CF_{3} representa trifluoroacetato.

El halógeno representa, dentro del marco del presente invento, fluoro, cloro, bromo o yodo. Siempre y cuando que no se indique lo contrario, como halógenos preferidos se consideran fluoro y bromo. El grupo CO designa a un grupo carbonilo.

La preparación de los compuestos conformes al invento se puede efectuar, tal como seguidamente se explica, en parte por analogía a modos de proceder ya conocidos en el estado de la técnica (Esquema 1). Los derivados de ácidos carboxílicos de la Fórmula 3 son conocidos en el estado de la técnica, o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos en el estado de la técnica. Si en el estado de la técnica se conocen solamente ácidos carboxílicos apropiadamente sustituidos, los compuestos de la Fórmula 3 se pueden obtener también directamente a partir de éstos mediante esterificación catalizada por ácidos o bases con los correspondientes alcoholes o mediante halogenación con los correspondientes reactivos de halogenación.

Esquema 1

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Como puede verse en el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula 2 sirven como productos de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula 1. Estos compuestos son conocidos en el estado de la técnica.

Partiendo de los compuestos de la Fórmula 2, el acceso a los ésteres de la Fórmula general 4 se consigue mediante reacción con los derivados de ácidos carboxílicos de la Fórmula 3, en los que R' representa por ejemplo cloro o un radical alquiloxi C_{1}-C_{4}. En el caso de que R' sea igual a alquilo C_{1}-C_{4}, esta reacción se puede llevar a cabo por ejemplo en el seno de una masa fundida de sodio a temperatura elevada, de un modo preferido a alrededor de 50-150ºC, de un modo especialmente preferido a alrededor de 90-100ºC, a una presión baja, preferiblemente a una situada por debajo de 500 mbar, de un modo especialmente preferido por debajo de 75 mbar. De una manera alternativa a esto, en vez de los derivados 3, en los que R' significa alquiloxi C_{1}-C_{4}, se pueden emplear también los correspondientes cloruros de ácidos (con R igual a Cl).

Los compuestos de la Fórmula 4, así obtenidos, se pueden transformar en los compuestos diana buscados de la Fórmula 1 por reacción con los compuestos R^{2}-X, en los que R^{2} y X pueden tener los significados precedentemente mencionados. También la realización de esta etapa de síntesis se puede efectuar por analogía a los ejemplos de síntesis divulgados en el documento de solicitud de patente internacional WO 92/16528. En el caso en que R^{1} y R^{2} formen en común un puente de alquileno, no se necesita la adición del reactivo R^{2}-X, tal como es evidente para un experto en la especialidad. En este caso, los compuestos de la Fórmula 4 tienen un radical R^{1} apropiadamente sustituido (por ejemplo alquilen C_{3}-C_{5}-halógeno) de un modo correspondiente a las definiciones precedentemente mencionadas, y la preparación de los compuestos de la Fórmula 1 se efectúa mediante cuaternización intramolecular de la amina.

Alternativamente al modo de proceder representado en el Esquema 1 para la síntesis de los compuestos de la Fórmula 4, los derivados 4, en los que el radical bicíclico con nitrógeno representa un derivado de escopina, se pueden obtener por oxidación (epoxidación) de compuestos de la Fórmula 4, en los que el radical bicíclico con nitrógeno es un radical tropenilo. Para ello, conforme al invento, se puede proceder de la siguiente manera. El compuesto 4, en el que A representa -CH=CH-, se suspende en un disolvente orgánico polar, de un modo preferido en el seno de un disolvente seleccionado entre el conjunto formado por N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil-acetamida y dimetil-formamida, de un modo preferido dimetil-formamida, y a continuación se calienta a una temperatura de aproximadamente 30-90ºC, de un modo preferido de 40-70ºC. A continuación, se añade un apropiado agente de oxidación y se agita a una temperatura constante durante 2 a 8 horas, de un modo preferido durante 3 a 6 horas. Como agente de oxidación pasa a utilizarse de un modo preferido pentóxido de vanadio en mezcla con H_{2}O_{2}, de un modo especialmente preferido como un complejo de H_{2}O_{2} y urea en combinación con pentóxido de vanadio. El tratamiento se efectúa de un modo usual. La purificación de los productos se puede efectuar por cristalización o por cromatografía, dependiendo de su tendencia a la cristalización.

Alternativamente a ello, los compuestos de la Fórmula 4, en los que R significa un halógeno, son accesibles por la vía representada en el Esquema 2.

Esquema 2

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Para esto, los compuestos de la Fórmula 4 en los que R representa hidroxi, se transforman, mediando utilización de apropiados reactivos de halogenación, en los compuestos 4, en los que R significa un halógeno. La realización de las reacciones de halogenación que se han de llevar a cabo de acuerdo con el Esquema 2, es suficientemente conocida en el estado de la técnica.

Como puede observarse en el Esquema 1, les corresponde una importancia primordial a los productos intermedios de la Fórmula general 4, De un modo correspondiente, un aspecto adicional del presente invento tiene como meta los compuestos intermedios de la Fórmula 4

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en los que los radicales A, R, R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos. Por el término "sales por adición de ácidos" se entienden en tal caso las sales seleccionadas entre el conjunto que consta de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometano-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-tolueno-sulfonato, de un modo preferido hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometano-sulfonato.

Como en los compuestos de la Fórmula general 1, también en los compuestos de la Fórmula general 4 los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, siempre y cuando que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso en posición orto, meta o para en relación con la unión al grupo "-C-R". Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, R^{3} y R^{3'} están unidos de un modo preferido en posición para y R^{4} y R^{4'} están unidos de un modo preferido en posición orto o meta, de un modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R^{3} y R^{4} y uno de los radicales R^{3'} y R^{4'} signifiquen hidrógeno, el respectivo otro radical está unido de un modo preferido en posición meta o para, de un modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} signifique hidrógeno, conforme al invento son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula general 4, en los que los radicales R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'} tienen el mismo significado.

De un modo preferido conforme al invento, los compuestos de la Fórmula 4 en forma configurada como \alpha se emplean como materiales de partida. Estos compuestos configurados como \alpha, como consecuencia de ello, son de importancia especial conforme al invento y corresponden a la Fórmula general 4-\alpha

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Un aspecto adicional del presente invento se refiere a la utilización de compuestos de la Fórmula general 2 para la preparación de los compuestos de la Fórmula general 4. Además, el presente invento se refiere a la utilización de los compuestos de la Fórmula general 2 como material de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula general 1. Además, el presente invento se refiere a la utilización de los compuestos de la Fórmula general 4 como producto intermedio en el caso de la preparación de los compuestos de la Fórmula general 1.

Los ejemplos de síntesis seguidamente descritos sirven para la ilustración más amplia del presente invento. No obstante, éstos han de entenderse solamente como un modo de proceder ejemplar para la explicación más amplia del invento, sin limitarse al objeto que se describe seguidamente de un modo ejemplar.

Ejemplo 1 Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico

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1.1: Éster metílico con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico 3a

50,4 g (0,223 mol) de ácido 9-hidroxi-9-fluoreno-carboxílico se disuelven en 500 ml de metanol, se mezclan con 5 ml (0,089 mol) de ácido sulfúrico concentrado y se calientan a reflujo durante 1 hora. Después de un enfriamiento, se añaden 100 ml de una solución de hidrógeno-carbonato de sodio (aproximadamente a un pH de 8) y el metanol se concentra ampliamente por evaporación. Se extrae con diclorometano y con agua, la fase orgánica se seca y se concentra por evaporación hasta sequedad. La purificación se efectúa por recristalización a partir de acetato de etilo.

Rendimiento: 50,0 g de cristales de color blanco ( = 93% del teórico).

1.2: Éster de tropenol con ácido 9-hidroxi-fluoreno-carboxílico 4a

13,4 g (0,056 mol) del éster metílico 3a, 11,65 g (0,084 mol) de tropenol y 0,3 g de sodio se calientan en forma de una masa fundida a 75 mbar durante 4 h sobre un baño de agua hirviendo mediando ocasional agitación. Después de un enfriamiento, los restos del sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación. La purificación del producto se efectúa mediante recristalización a partir de dietil-éter.

Rendimiento: 11,40 g de cristales de color blanco (= 59% del teórico).

1.3: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico

1,75 g (0,005 mol) del compuesto 4a se recogen en 30 ml de diclorometano y 15 ml de acetonitrilo y se mezclan con 2,85 g (0,015 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo. La mezcla de reacción se deja reposar durante 3 días a la temperatura ambiente, con lo que el producto cristaliza. Los cristales precipitados se separan y para su purificación se recristalizan a partir de dietil-éter.

Rendimiento: 1,95 g de cristales de color blanco (= 88% del teórico);

punto de fusión: 250ºC.

Análisis elemental:	calculado:	C (62,45)	H (5,47)	N (3,17)
	encontrado:	C (61,53)	H (5,84)	N (3,22)

Ejemplo 2 Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico

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2.1: Éster de tropenol con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico 4b

1,66 ml (0,009 mol) de trifluoruro de bis-(2-metoxi-etil)-amino-azufre se disponen previamente en 10 ml de diclorometano y en el transcurso de 20 minutos se mezclan gota a gota a 15º-20ºC con una solución de 2,4 g (0,007 mol) del compuesto 4a en 25 ml de diclorometano. Se agita durante 20 h a la temperatura ambiente, se enfría a 0ºC y se mezcla cuidadosamente con 80 ml de agua mediando buena agitación. A continuación, se ajusta cuidadosamente a un pH de 8 con una solución acuosa de NaHCO_{3}, la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran hasta sequedad por evaporación. El hidrocloruro se precipita y se recristaliza a partir de una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter. A continuación, se pone en libertad de nuevo la base libre mediante una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio.

Rendimiento: 1,05 g de cristales de color amarillo claro (= 53% del teórico).

2.2: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico

1,05 g (0,03 mol) del compuesto 4b se recogen en 20 ml de acetonitrilo y se hacen reaccionar con 1,71 g (0,009 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo, por analogía a la Etapa 1.3. Para la purificación, se recristaliza a partir de acetonitrilo.

Rendimiento: 0,80 g de cristales de color blanco (= 60% del teórico);

punto de fusión: 252ºC.

Análisis elemental:	calculado:	C (62,17)	H (5,22)	N (3,15)
	encontrado:	C (62,04)	H (5,23)	N (3,15).

Ejemplo 3 Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico

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3.1: Éster de escopina con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico 4c

9,0 g (0,026 mol) del éster de tropenol 4a se suspenden en 90 ml de dimetil-formamida y se mezclan con 0,47 g (0,003 mol) de óxido de vanadio-(V). A 60ºC se añade gota a gota una solución de 4,89 g (0,052 mol) de un complejo de H_{2}O_{2} y urea en 20 ml de agua y se agita a 60ºC durante 6 horas. Después de haber enfriado a 20ºC, el precipitado resultante se filtra con succión, el material filtrado se ajusta a un pH de 2 con ácido clorhídrico 4 N y se mezcla con Na_{2}S_{2}O_{5} disuelto en agua. La solución que ha resultado de este modo se concentra por evaporación hasta sequedad, y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase acuosa de carácter ácido se ajusta a carácter básico con Na_{2}CO_{3}, se extrae con diclorometano y la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra.

A continuación, se efectúa la adición de 1 ml de cloruro de acetilo a la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Después de la extracción con ácido clorhídrico 1 N, la fase acuosa se ajusta a carácter básico, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente es finalmente eliminado por destilación. La purificación del producto bruto se efectúa por recristalización a partir de dietil-éter.

Rendimiento: 2,8 g de cristales de color blanco (= 30% del teórico).

3.2: Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxílico

1,3 g (0,004 mol) del compuesto 4c se recogen en 20 ml de cloroformo y 20 ml de acetonitrilo, y se hacen reaccionar con 2,279 g (0,012 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo por analogía a la Etapa 1.3. Para la purificación se recristaliza a partir de acetonitrilo.

Rendimiento: 1,25 g de cristales de color beige claro (= 68% del teórico);

punto de fusión: 243º-244ºC.

Análisis elemental:	calculado:	C (60,27)	H (5,28)	N (3,06)
	encontrado:	C (60,03)	H (5,35)	N (3,55).

Ejemplo 4 Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico

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4.1: Éster de escopina con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico 4d

0,885 ml (0,005 mol) de trifluoruro de bis-(2-metoxi-etil)-amino-azufre se disponen previamente en 25 ml de diclorometano y se hacen reaccionar con 1,42 g (0,004 mol) del compuesto 4c por analogía al modo de proceder según 2.1.

Rendimiento: 1,1 g de cristales de color beige (= 75% del teórico).

4.2: Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-fluoro-fluoreno-9-carboxílico

1,1 g (0,003 mol) de 4d se recogen en 30 ml de acetonitrilo y se hacen reaccionar con 1,71 g (0,009 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo por analogía a la Etapa 1.3. Para la purificación se recristaliza a partir de isopropanol.

Rendimiento: 0,45 g de cristales de color blanco (= 33% del teórico);

punto de fusión: 200º-201ºC.

Análisis elemental:	calculado:	C (60,01)	H (5,04)	N (3,04)
	encontrado:	C (59,91)	H (5,18)	N (3,10).

Ejemplo 5 Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico

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5.1: Ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico 3b a) Éster metílico de ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico

A partir de 7,6 g (0,33 mol) de sodio y 300 ml de etanol se prepara una solución de etilato de sodio, a la que se añaden en porciones 69,6 g (0,33 mol) de ácido 9-fluoreno-carboxílico. Después de haberse terminado la adición, se agita a la temperatura ambiente durante 2,5 horas.

A continuación, se concentra hasta sequedad por evaporación, el residuo se suspende en 600 ml de dimetil-formamida y se añaden gota a gota 93,96 g (0,662 mol) de yoduro de metilo. Se sigue agitando durante 3 horas a una temperatura constante. La solución turbia se incorpora con agitación mediando enfriamiento en 500 ml de agua y 300 ml de dietil-éter, y se extrae, la fase orgánica se lava con agua y con una solución al 10% de carbonato de sodio, se seca y se concentra hasta sequedad por evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna, con el agente de elución: mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 96:4.

Rendimiento: 12,61 g de cristales de color blanco (= 16% del teórico);

punto de fusión: 108º-109ºC.

b) Ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico 3b

12,6 g (0,053 mol) del éster metílico de ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico y 53 ml de una solución acuosa 2 molar de hidróxido de sodio se agitan a la temperatura ambiente durante 24 horas en 120 ml de 1,4-dioxano. El dioxano se separa por destilación, se mezcla con agua hasta llegar a un volumen total de 300 ml y se extrae con dietil-éter. La fase acuosa se acidifica con HCl acuoso 3 molar, se cristaliza y se filtra.

Rendimiento: 11,25 g de cristales de color blanco (= 95% del teórico);

punto de fusión: 168º-169ºC.

5.2: Éster de tropenol con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico 4e

6,73 g (0,03 mol) del compuesto 3b se suspenden en 60 ml de diclorometano, se mezclan con 5,0 g de cloruro de oxalilo y con 1 gota de dimetil-formamida, a continuación se agita durante una hora a la temperatura ambiente y finalmente se separa el disolvente por destilación. El cloruro de ácido remanente se emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

4,18 g (0,03 mol) de tropenol y 4,27 g (0,033 mol) de diisopropil-etil-amina se suspenden en 100 ml de dicloroetano, se añade gota a gota a 35-40ºC el cloruro de ácido en 30 ml de dicloroetano y a continuación se agita a 40ºC durante 24 horas. La suspensión se diluye con diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava a continuación con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el producto se transforma en su hidrocloruro con una solución de HCl en dietil-éter. A continuación, el disolvente se elimina. Para la purificación, el hidrocloruro precipitado se recoge en agua y se extrae con dietil-éter. La fase acuosa se ajusta a carácter básico con una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa por destilación.

Rendimiento: 4,40 g de un aceite de color amarillo (= 42% del teórico).

5.3: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico

1,8 g (0,005 mol) de la base libre 4e se hacen reaccionar de un modo análogo a la realización dentro de la Etapa 1.3. La purificación se efectúa por recristalización a partir de acetona.

Rendimiento: 1,80 g de cristales de color blanco (= 82% del teórico);

punto de fusión: 258º-259ºC;

Análisis elemental:	calculado:	C (65,46)	H (5,95)	N (3,18)
	encontrado:	C (64,15)	H (5,95)	N (3,18).

Ejemplo 6 Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico

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6.1: Éster de escopina con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico 4f

2,5 g (0,007 mol) del éster de tropenol 4e se hacen reaccionar con 0,13 g (0,001 mol) de óxido de vanadio-(V) y 1,43 g (0,015 mol) de un complejo de H_{2}O_{2} y urea por analogía al modo de proceder de acuerdo con la Etapa 3.1.

Rendimiento: 1,8 g de cristales de color blanco (= 71% del teórico).

6.2: Metobromuro del éster de escopina con ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico

1,8 g (0,005 mol) del compuesto 4f se recogen en 30 ml de acetonitrilo y se hacen reaccionar con 2,848 g (0,015 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo en acetonitrilo por analogía a la Etapa 1.3.

Rendimiento: 1,6 g de cristales de color blanco (= 70% del teórico);

punto de fusión: 214ºC.

Análisis elemental:	calculado:	C (62.13)	H (5,93)	N (4,26)
	encontrado:	C (62,23)	H (6,05)	N (4,32).

Tal como se encontró, los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento constituyen agentes antagonistas del receptor M3 (receptor muscarínico del subtipo 3). Los compuestos conformes al invento presentan, en lo que se refiere a la afinidad para el receptor M3, unos valores de Ki menores que 10 nM. Estos valores se determinaron de una manera correspondiente al modo de proceder seguidamente descrito.

Productos químicos

El 3H-NMS se adquirió de la entidad Amersham, Braunschweig, con una radiactividad específica de 3.071
GBq/mmol (83 Ci/mmol). Todos los demás reactivos se obtuvieron de la entidad Serva, Heidelberg y de la entidad Merck, Darmstadt.

Membranas celulares

Los autores de este invento habíamos empleado membranas celulares de células CHO (de Chinese Hamster Ovary = ovario de hamster chino) que habían sido transfectadas con los correspondientes genes de los receptores muscarínicos humanos de los subtipos hm1 hasta hm5 (BONNER). Las membranas celulares del subtipo deseado se descongelaron, se volvieron a suspender a mano con un homogeneizador de vidrio y se diluyeron con el tampón HEPES a una concentración final de 20-30 mg de proteína/ml.

Estudios de fijación a receptores

El sistema de ensayo de fijación se realizó en un volumen final de 1 ml y se componía de 100 \mul de una sustancia no marcada en diferentes concentraciones, 100 \mul de un radioligando (3H-N-metil-escopolamina 2 nmol/l (3 H-NMS), 200 ml de una preparación membranal y 600 \mul del tampón HEPES (20 mmol/l de HEPES, 10 mmol/l de MgCl_{2}, 100 mmol/l de NaCl, ajustado a un pH de 7,4 con 1 mol/l de NaOH).

La fijación inespecífica la habíamos determinado mediante 10 \mumol/l de atropina.

La incubación durante 45 min se efectuó a 37ºC en placas de microtitulación de 96 pocillos (Beckman, poliestireno, nº 267001) como doble determinación. La incubación se terminó por filtración mediante el cosechador de células Inotech (del tipo IH 110) a través de filtros Whatman G-7. Los filtros se lavaron con 3 ml del tampón HEPES enfriado por hielo y se secaron antes de la medición.

Determinación de la radiactividad

Las radiactividades de las esterillas de filtro se midieron simultáneamente mediante autorradiografía digital bidimensional (Berthold, Wildbad, tipo 3052).

Evaluación

Los valores de KI los habíamos calculado con ecuaciones implícitas, que se habían derivado directamente de la ley de acción de masas, con el modelo para la reacción de 1 receptor 2 ligandos (programa lógico SysFit - Software, SCHITTKOWSKI).

Bibliografía

BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors [Nuevos subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina], Trends Pharmacol. Sci. 10, Suplemento: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations [Estimación de parámetros en sistemas de ecuaciones no lineales] Numer Math 68: 129-142 (1994).

Los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico.

Han de resaltarse conforme al invento aquellas posibilidades de aplicación para las que los compuestos conformes al invento de la Fórmula 1, por causa de su actividad farmacéutica, pueden pasar a utilizarse de un modo preferido como un agente anticolinérgico.

Estas posibilidades son por ejemplo la terapia del asma o de la COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los compuestos de la Fórmula general 1 se pueden pasar a emplear además para el tratamiento de bradicardias sinusoidales debidas al nervio vago y para el tratamiento de trastornos del ritmo de latidos del corazón. Por lo general, los compuestos conformes al invento se pueden emplear además con utilidad terapéutica para el tratamiento de espasmos, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. Éstos pueden pasar a emplearse además en el tratamiento de espasmos en las vías eferentes de orina, así como por ejemplo en el caso de molestias por menstruación.

De los sectores de indicaciones precedentemente expuestos a modo de ejemplo le corresponde una importancia especial a la terapia del asma y de la COPD mediante los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento.

Los compuestos de la Fórmula general 1 pueden pasar a utilizarse a solas o en combinación con otras sustancias activas de la Fórmula 1 conformes al invento. Eventualmente, los compuestos de la Fórmula general 1 se pueden emplear también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. Se trata en este contexto en particular de agentes betamiméticos, antialérgicos, antagonistas del PAF (de Platelet Activating Factor = factor de activación de plaquetas), inhibidores de la PDE IV (= fosfodiesterasa IV), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la cinasa p38, inhibidores de la cinasa de EGFR (de Epidermal Growth Factor Receptor = receptor del factor de crecimiento epidérmico) y corticoesteroides así como combinaciones de sustancias activas tomadas entre éstas.

Como ejemplos de agentes betamiméticos, que pueden pasar a emplearse como una combinación conforme al invento con los compuestos de la Fórmula 1, se han de mencionar los compuestos, que se seleccionan entre el conjunto que consta de bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenil-etoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2-(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]etanol, 1-[3-(4-metoxi-bencil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetil-amino-fenil)-2-metil-2-propil-amino]
etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzo-xazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropil-amino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-
terc.-butil-amino)-etanol y 1-(4-etoxicarbonil-amino-3-ciano-5-fluoro-fenil)-2-(terc.-butil-amino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. De un modo especialmente preferido pasan a utilizarse como agentes betamiméticos, en combinación con los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento, las sustancias activas que se seleccionan entre el conjunto que consta de fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoxi-bencil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas, sus solvatos y/o sus hidratos. De los agentes betamiméticos precedentemente mencionados, les corresponde una importancia especial en este caso a los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. Son preferidas conforme al invento las sales por adición de ácidos de los agentes betamiméticos, que se seleccionan por ejemplo entre el conjunto que consta de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metano-sulfonato y xinafoato. Son especialmente preferidas en el caso del salmeterol las sales que se seleccionan entre hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de las que el xinafoato se prefiere especialmente. Son especialmente preferidas en el caso del formoterol las sales seleccionadas entre hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las que se prefieren de un modo especial las de hidrocloruro y fumarato. Conforme al invento tiene importancia sobresaliente el fumarato de formoterol.

Dentro del marco del presente invento se entienden por corticoesteroides, que pueden pasar a emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de la Fórmula 1, los compuestos que se seleccionan entre el conjunto que consta de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona. Se prefieren dentro del marco del presente invento los corticoesteroides seleccionados entre el conjunto que consta de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona, correspondiendo aquí una importancia especial a budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, en particular a budesonida y fluticasona. Eventualmente, dentro del marco del presente invento, en vez de la designación de corticoesteroides se utiliza solamente la designación de esteroides. Una referencia a esteroides incluye dentro del marco del presente invento a una referencia a las sales o los derivados, que se pueden ser formar por los esteroides. Como posibles sales o derivados se mencionan a modo de ejemplo: sales de sodio, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, los corticoesteroides pueden presentarse también en forma de sus hidratos.

Como ejemplo de agentes inhibidores de la PDE-IV, que pueden pasar a emplearse conforme al invento como una combinación con el compuesto de la Fórmula 1, se han de mencionar compuestos que se seleccionan entre el conjunto que consta de enprofiline, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294a y AWD-12-281. Los preferidos agentes inhibidores de la PDE-IV se seleccionan entre el grupo que consta de enprofiline, roflumilast, ariflo y AWD-12-281, siendo preferido especialmente el AWD-12-281 como partícipe en una combinación con el compuesto de la Fórmula 1 conforme al invento. Una referencia a los agentes inhibidores de la PDE-IV precedentemente mencionados, incluye dentro del marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existen. Dentro de las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que pueden ser formadas por los agentes inhibidores de la PDE-IV precedentemente mencionados, se entienden conforme al invento las sales farmacéuticamente compatibles que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Conforme al invento se prefieren en este contexto las sales que se seleccionen entre el conjunto que consta de las de acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metano-sulfonato.

Dentro del marco del presente invento, como agentes agonistas de dopamina, que pueden pasar a emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de la Fórmula 1, se entienden los compuestos, que se seleccionan entre el conjunto que consta de bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Preferiblemente, dentro del marco del presente invento, se emplean como partícipes en combinaciones con los compuestos de la Fórmula 1, los agentes agonistas de dopamina que se seleccionan entre el conjunto que consta de pramipexol, talipexol y viozan, correspondiéndole una importancia especial al pramipexol. Una referencia a los agentes agonistas de dopamina precedentemente mencionados, incluye dentro del marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existen, y eventualmente a sus hidratos. Dentro de las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que pueden ser formadas por los agentes agonistas de dopamina precedentemente mencionados, se entienden por ejemplo las sales farmacéuticamente compatibles, que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.

Como ejemplos de agentes antialérgicos, que pueden pasar a emplearse conforme al invento como una combinación con los compuestos de la Fórmula 1, se han de mencionar epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Los agentes antialérgicos preferidos, que pueden pasar a emplearse dentro del marco del presente invento en combinación con los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento, se seleccionan entre el conjunto que consta de epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina y mizolastina, prefiriéndose especialmente epinastina y desloratidina. Una referencia a los agentes antialérgicos precedentemente mencionados incluye dentro del marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existen.

Como ejemplos de agentes antagonistas del PAF, que pueden pasar a emplearse conforme al invento como una combinación con los compuestos de la Fórmula 1, se han de mencionar 4-(2-cloro-fenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, 6-(2-cloro-fenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclopenta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepina.

Como ejemplos de agentes inhibidores de la cinasa de EGFR, que pueden pasar a emplearse como una combinación con los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento, se han de mencionar como especialmente preferidos 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-(vinil-carbonil)-amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-2-oxo-tetrahidrofuran-5-il)carbonil]-piperazin-1-il}-etoxi)-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-
il)-etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxi-carbonil)-etil]-
N-[(etoxicarbonil)metil]amina}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropil-metoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)
amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-7-metoxi-quinazolina. Una referencia a los agentes inhibidores de la cinasa de EGFR precedentemente mencionados, incluye dentro del marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existen. Dentro de las sales por adición de ácidos fisiológica o farmacológicamente compatibles, que pueden ser formadas por los agentes inhibidores de la cinasa de EGFR, se entienden conforme al invento las sales farmacéuticamente compatibles que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Se prefieren conforme al invento las sales de los agentes inhibidores de la cinasa de EGFR, que se seleccionan entre las sales de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metano-sulfónico.

Como ejemplos de agentes inhibidores de la cinasa p38, que pueden pasar a emplearse como una combinación con los compuestos de la Fórmula 1 conformes al invento, se han de mencionar como especialmente preferidos 1-[5-terc.-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc.-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc.-butil-2-(2-metil-piridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc.-butil-2-(2-metoxi-piridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea o 1-[5-terc.-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea. Una referencia a los agentes inhibidores de la cinasa p38 precedentemente mencionados, incluye dentro del marco del presente invento una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existen. Dentro de las sales por adición de ácidos fisiológica o farmacológicamente compatibles, que pueden ser formadas por los agentes inhibidores de la cinasa p38, se entienden conforme al invento las sales farmacéuticamente compatibles que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Si los compuestos de la Fórmula 1 se emplean en combinación con otras sustancias activas, entre las clases de compuestos que precedentemente se mencionan es especialmente preferida la combinación con esteroides, agentes inhibidores de la PDE IV o agentes betamiméticos. A la combinación con agentes betamiméticos, en particular con agentes betamiméticos de acción prolongada, le corresponde en este caso una importancia especial. Como especialmente preferida ha de considerarse la combinación de los compuestos conformes al invento de la Fórmula 1 con salmeterol o formoterol.

Formas de administración apropiadas para la aplicación de los compuestos de la Fórmula 1 son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, etc.

Es de importancia especial conforme al invento (en particular en el caso del tratamiento del asma o de la COPD) la aplicación por inhalación de los compuestos conformes al invento. La proporción del (o de los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debería estar situada en cada caso en el intervalo de 0,05 a 90% en peso, de un modo preferido de 0,1 a 50% en peso de la composición total. Las tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo por mezclamiento de la (o de las) sustancias activas con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidones o gelatinas, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada (= de depósito), tales como carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.

De un modo correspondiente, se pueden producir grageas mediante revestimiento de núcleos, que se habían producido de un modo análogo a las tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos de grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcares. Para conseguir un efecto de depósito, o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, también la envoltura de las grageas puede constar de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias auxiliares antes mencionadas en el caso de las tabletas.

Los zumos de las sustancias activas o de las combinaciones de sustancias activas conformes al invento pueden contener adicionalmente todavía un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcares, así como un agente mejorador del sabor, p.ej. sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, éstos pueden contener sustancias auxiliares de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetil-celulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxi-benzoatos.

Las soluciones se preparan de un modo usual, p.ej. mediando adición de agentes isotonizantes, agentes conservantes tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilen-diamina-tetraacético, eventualmente mediando utilización de agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes, realizándose, por ejemplo en el caso de la utilización de agua como agente diluyente, que se pueden emplear eventualmente disolventes orgánicos como solubilizantes o agentes disolventes auxiliares, y se pueden envasar en frascos para inyección y en ampollas o frascos para infusión.

Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, como lactosa o sorbita, y encapsulándolas dentro de cápsulas de gelatina.

Los supositorios apropiados se pueden preparar por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras o un polietilen-glicol, o sus derivados.

Como sustancias auxiliares se han de mencionar por ejemplo agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p.ej. fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (p.ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o poli-funcionales (p.ej. etanol o glicerol), materiales de vehículo tales como p.ej. polvos finos de rocas naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos finos de rocas sintéticas (p.ej. ácido silícico y silicatos muy dispersos), azúcares (p.ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (p.ej. lignina, lejías residuales del procedimiento al sulfito, metil-celulosa, almidón y poli(vinil-pirrolidona)) y agentes de deslizamiento (p.ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio).

En el caso de la administración por vía oral, las tabletas pueden contener evidentemente, aparte de las sustancias de vehículo antes mencionadas, también adiciones tales como p.ej. las de citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio conjuntamente con diferentes materiales aditivos, tales como almidones, preferiblemente almidón de patata, gelatinas y similares. Además, para la compresión de tabletas, se pueden utilizar conjuntamente agentes de deslizamiento, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, aparte de las sustancias auxiliares antes mencionadas, se pueden mezclar con diferentes agentes mejoradores del sabor o colorantes.

En el caso de la aplicación preferida conforme al invento de los compuestos de la Fórmula 1 para la terapia del asma o de la COPD, se emplean de un modo especialmente preferido formas de presentación y formulaciones farmacéuticas aplicables por inhalación. Como formas de presentación inhalables entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles dosificables que contienen un gas propulsor, o soluciones para inhalación exentas de un gas propulsor. Dentro del marco del presente invento, por el concepto de soluciones para inhalación exentas de gas un propulsor se abarcan también concentrados, o soluciones para inhalación estériles, prestas para el uso. Las formas de presentación que se pueden emplear dentro del marco del presente invento, se describen detalladamente en la parte siguiente de la memoria descriptiva.

Los polvos para inhalación, que se pueden emplear conforme al invento, pueden contener el compuesto 1 o bien a solas o en mezcla con apropiadas sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas. Si las sustancias activas 1 están contenidas en forma de mezcla con sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, para la producción de estos polvos para inhalación conformes al invento pueden pasar a utilizarse las siguientes sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas: monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y poli-sacáridos (p.ej. dextranos), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares unas con otras. Preferiblemente, pasan a utilizarse los mono- o di-sacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como especialmente preferida en el sentido del invento pasa a utilizarse como sustancia auxiliar la lactosa, de un modo sumamente preferido el monohidrato de lactosa.

Las sustancias auxiliares presentan, dentro del marco de los polvos para inhalación conformes al invento, un tamaño medio máximo de partículas de hasta 250 \mum, de un modo preferido entre 10 y 150 \mum, de un modo especialmente preferido entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede aparecer como conveniente añadir a las sustancias auxiliares precedentemente mencionadas fracciones de sustancias auxiliares más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Las sustancias auxiliares más finas, mencionadas en último término, se seleccionan asimismo entre el conjunto precedentemente mencionado de sustancias auxiliares que se pueden emplear. Finalmente, para la producción de los polvos para inhalación conformes al invento, a la sustancia activa 1, reducida a tamaño de micrómetros (micronizada), se le añade la mezcla de sustancias auxiliares preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de un modo especialmente preferido de 1 a 5 \mum. Los procedimientos para la producción de los polvos para inhalación conformes al invento, por molienda y micronización así como por mezclamiento final de los ingredientes, son conocidos a partir del estado de la técnica. Los polvos para inhalación conformes al invento se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos a partir del estado de la técnica.

Los aerosoles para inhalación que contienen un gas propulsor, conformes al invento, pueden contener la sustancia activa 1 disuelta en el gas propulsor o en forma dispersa. En este caso los compuestos 1 pueden estar contenidas en formas de presentación separadas o en una forma de presentación común, pudiendo estar contenidas los compuestos 1 o bien ambos disueltos, ambos dispersos, o en cada caso solamente un componente disuelto y el otro
disperso.

Los gases propulsores que se pueden emplear para la producción de los aerosoles para inhalación son conocidos por el estado de la técnica. Los apropiados gases propulsores se seleccionan entre el conjunto que consta de hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, y de hidrocarburos halogenados, tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en tal caso a solas o en mezclas de los mismos. Los gases propulsores especialmente preferidos son derivados de alcanos halogenados, seleccionados entre TG134a y TG227 y mezclas de los
mismos.

Los aerosoles para inhalación que contienen un gas propulsor, pueden contener además otros ingredientes tales como disolventes conjuntos, estabilizadores, agentes activos superficialmente (tensioactivos), antioxidantes, agentes lubricantes, así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos ingredientes son conocidos en el estado de la técnica.

Los aerosoles para inhalación que contienen un gas propulsor, precedentemente mencionados, se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDIs = metered dose inhalers = inhaladores de dosis medidas).

Además, la aplicación de las sustancias activas 1 conformes al invento se puede efectuar en forma de soluciones para inhalación y suspensiones para inhalación exentas de un gas propulsor. Como disolventes entran en consideración para ello soluciones acuosas o alcohólicas, de un modo preferido etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua, o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol con respecto al agua no está limitada, pero de un modo preferido el límite máximo está situado en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen, y de un modo especialmente preferido en hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes tantos por ciento en volumen son completados por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos 1 se ajustan con ácidos apropiados a un valor del pH de 2 a 7, de un modo preferido de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que ya forman una sal por adición de ácido con una de las sustancias activas. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, se pueden emplear también mezclas de los ácidos mencionados, en particular en los casos de ácidos, que junto a sus propiedades de acidificación poseen también otras propiedades, p.ej. como sustancias saboreantes, antioxidantes o compuestos formadores de complejos, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. De un modo especialmente preferido conforme al invento, se utiliza ácido clorhídrico para el ajuste del valor del
pH.

En estas formulaciones se puede prescindir eventualmente de la adición del ácido edítico (EDTA) o de una de las sales conocidas de éste, el edetato de sodio, como estabilizador o como compuesto formador de complejos. Otras formas de realización contienen este (o estos) compuesto(s). En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido al edetato de sodio, está situado por debajo de 100 mg / 100 ml, de un modo preferido por debajo de 50 mg / 100 ml, de un modo especialmente preferido por debajo de 20 mg / 100 ml. Por lo general, se prefieren aquellas soluciones para inhalación en las que el contenido de edetato de sodio está situado entre 0 y 10 mg / 100 ml. A las soluciones para inhalación exentas de un gas propulsor se les pueden añadir disolventes conjuntos y/u otras sustancias auxiliares. Disolventes conjuntos preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilen-glicol, polietilen-glicol, polipropilen-glicol, éteres de glicoles, glicerol, poli(oxietilen)-alcoholes y poli(oxietilen)-ésteres de ácidos grasos. Por materiales auxiliares y aditivos se entiende en este contexto cualquier material farmacológicamente compatible que no sea ninguna sustancia activa, pero que se pueda formular en común con la (o las) sustancia(s) activa(s) en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancias activas. De un modo preferido, estas sustancias no desarrollan ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o por lo menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre los materiales auxiliares y aditivos se cuentan p.ej. sustancias activas superficialmente (tensioactivas), tales como p.ej. lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, poli(vinil-pirrolidona), otros estabilizadores, compuestos formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes conservantes, que garantizan o prolongan la duración de la utilización de la formulación acabada de medicamentos, sustancias saboreantes, vitaminas y/u otros materiales aditivos conocidos por el estado de la técnica. Entre los materiales aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas, tales como por ejemplo cloruro de sodio como agentes
isotonizantes.

Entre los materiales auxiliares preferidos se cuentan agentes antioxidantes, tales como por ejemplo ácido ascórbico, siempre y cuando que no se utilice ya para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se presenten en el organismo humano.

Las sustancias conservantes se pueden emplear a fin de proteger a la formulación con respecto a la contaminación con gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas de un modo preferido en concentraciones de hasta 50 mg / 100 ml, de un modo especialmente preferido entre 5 y 20 mg / 100 ml.

Las formulaciones preferidas contienen, aparte del disolvente agua y la sustancia activa 1, solamente cloruro de benzalconio y edetato de sodio.

En otra forma preferida de realización se prescinde del edetato de sodio.

La dosificación de los compuestos conformes al invento es dependiente naturalmente en gran manera del modo de aplicación y de la enfermedad que se ha de someter a terapia. En el caso de una aplicación por inhalación, los compuestos de la Fórmula 1 se distinguen por una alta actividad ya con unas dosis en el margen de los \mug (microgramos). También por encima del margen de los \mug se pueden emplear convenientemente los compuestos de la Fórmula 1. La dosificación puede encontrarse entonces por ejemplo también en el margen de los gramos (g). En particular en el caso de una aplicación que no sea por inhalación, los compuestos conformes al invento se pueden aplicar con una dosificación más alta (por ejemplo, pero no de manera limitadora, en el intervalo de 1 a
1.000 mg).

Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran el presente invento, pero sin limitarlo en su extensión:

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

\vskip1.000000\baselineskip

A)	Tabletas	por tableta

	Sustancia activa 1	100 mg
	Lactosa	140 mg
	Almidón de maíz	240 mg
	Poli(vinil-pirrolidona)	15 mg
	Estearato de magnesio	5 mg
		500 mg

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La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto de almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar tabletas con una forma y un tamaño apropiados.

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B)	Tabletas	por tableta

	Sustancia activa 1	80 mg
	Lactosa	55 mg
	Almidón de maíz	190 mg
	Celulosa microcristalina	35 mg
	Poli(vinil-pirrolidona)	15 mg
	Carboximetil-almidón de sodio	23 mg
	Estearato de magnesio	2 mg
		400 mg

La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y junto con el resto del almidón de maíz y agua, se transforman en un granulado, que se seca y se tamiza. Para ello se mezclan el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, y la mezcla se comprime para formar tabletas con un tamaño apropiado.

C)	Solución para ampollas

	Sustancia activa 1	50 mg
	Cloruro de sodio	50 mg
	Agua para inyección	5 ml

La sustancia activa se disuelve en agua con el valor propio del pH o eventualmente con un pH de 5,5 a 6,5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotonizante. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa en condiciones asépticas dentro de ampollas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa, respectivamente.

D)	Aerosol dosificable

	Sustancia activa 1	0,005
	Trioleato de sorbitán	0,1
	Mezcla de monofluoro-tricloro-metano
	y difluoro-dicloro-metano 2:3	hasta 100

La suspensión se envasa en un recipiente usual para aerosoles con válvula dosificadora. Por cada maniobra se entregan preferiblemente 50 \mul de una suspensión. La sustancia activa, en caso deseado, se puede dosificar también en cantidades más altas (p.ej. de 0,02% en peso)

E)	Soluciones (en mg / 100 ml)

	Sustancia activa 1	333,3 mg
	Fumarato de formoterol	333,3 mg
	Cloruro de benzalconio	10,0 mg
	EDTA	50,0 mg
	HCl (1 N)	hasta pH 3,4

Esta solución se puede preparar de un modo usual.

F)	Polvo para inhalación

	Sustancia activa 1	6 \mug
	Fumarato de formoterol	6 \mug
	Monohidrato de lactosa	hasta 25 mg

La producción del polvo para inhalación se efectúa de un modo usual mediante mezclamiento de los ingredientes individuales

\newpage

G)	Polvo para inhalación

	Sustancia activa 1	10 \mug
	Monohidrato de lactosa	hasta 5 mg

La producción del polvo para inhalación se efectúa de un modo usual. por mezclamiento de los ingredientes individuales.

Claims

1. Compuestos de la Fórmula general 1

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18

en los que

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19

X^{-}: significa un anión con una carga negativa;

R: significa hidroxi, metilo, etilo, -CF_{3}, -CHF_{2} o fluoro;

\quad: o

2. Compuestos de la Fórmula general 1 según la reivindicación 1, en los que

20

\quad: metano-sulfonato,

\quad: de un modo preferido bromuro;

R: significa hidroxi, metilo o fluoro;

R^{1} y R^{2} iguales o diferentes, significan metilo, etilo o fluoro-etilo;

3. Compuestos de la Fórmula general 1 según la reivindicación 1 ó 2, en los que

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21

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF_{3}, -CHF_{2} o fluoro, de un modo preferido hidrógeno o fluoro.

4. Compuestos de la Fórmula general 1 según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en los que

\vskip1.000000\baselineskip

22

X^{-}: significa bromuro;

R: significa hidroxi o metilo, de un modo preferido metilo;

R^{3}, R^{4}, R^{3'} y R^{4}, iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos.

6. Utilización de un compuesto de la Fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5 como medicamento.

7. Utilización de un compuesto de la Fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las que los agentes colinérgicos desarrollan una utilidad terapéutica.

8. Utilización de un compuesto de la Fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de asma, COPD, bradicardias sinusoidales debidas al nervio vago, trastornos del ritmo de latidos del corazón, espasmos en el tracto gastrointestinal, espasmos en las vías eferentes de orina y molestias por menstruación.

9. Formulaciones farmacéuticas, que como sustancia activa contienen uno o varios compuestos de la Fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con materiales auxiliares y/o de vehículo usuales.

10. Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 9, caracterizadas porque éstas, junto a uno o varios de los compuestos de la Fórmula 1 contienen además por lo menos otra sustancia activa adicional, que se selecciona entre el conjunto de los agentes betamiméticos, antialérgicos, antagonistas del PAF, inhibidores de la PDE IV, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la cinasa p38, inhibidores de la cinasa de EGFR y corticoesteroides.

11. Productos intermedios de la Fórmula general 4

23

en los que los radicales A, R, R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos.

12. Utilización de compuestos de la Fórmula general 2

24

en los que los radicales A y R^{1} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, para la preparación de compuestos de la Fórmula 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5.