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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie, wässerige
Aerosolformulierung für
Anticholinergika der Formel 1
worin X
– ein
Anion bedeutet.
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Die
Verbindungen der Formel 1 sind aus der WO 03/064419 bekannt. Sie
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als
hochwirksame Anticholinergika bei Therapie von Atemwegserkrkankungen,
insbesondere bei der Therapie entzündlicher und/oder obstruktiver
Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie von Asthma oder
COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive
Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.
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Die
vorliegende Erfindung beschäftigt
sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen
dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen
Qualitätsstandards genügen müssen. Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
dabei peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung
der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation
einer flüssigen,
auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter
Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung
kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders
geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung
in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden
in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt,
bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikrolitern, bevorzugt
weniger als 50 Mikrolitern, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikrolitern
Wirkstofflösung
mit bevorzugt einem Hub oder zwei Hüben zu einem Aerosol mit einer
durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden
können,
daß der
inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen
Menge entspricht.
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Eine
derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten
Menge eines flüssigen Arzneimittels
zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen
Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing
Device and Methods" als
auch in der WO 97/12687, dort 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben.
In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels
hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und
versprüht.
Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung
ausdrücklich
in Gänze
Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen
in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten
Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen
und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck
entsprechend möglichst
ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner
dürfen
sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken
können,
daß der
Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten
Aerosols, Schaden nehmen könnte.
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Zur
Vernebelung der Lösung
wird eine spezielle Düse
verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530
beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
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Es
ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige Formulierung der Verbindung
der Formel 1 bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die
notwendig sind, um eine Lösung
mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu
können.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen
müssen
dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen,
d.h. sie sollten über
eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem
Jahr, stärker
bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein.
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Diese
treibgasfreien Lösungsformulierungen
müssen
ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei
die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb
eines definierten Bereichs liegt.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen bevorzugt jene Verbindungen
der Formel 1 zur Anwendung, in denen das Anion X– ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat,
Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat.
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Bevorzugt
gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin X– ein
Anion ausgewählt
aus der Gruppe Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat
bedeutet.
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Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Formulierungen,
die die Verbindung der Formel 1, in der X– für Bromid
steht, enthalten.
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Bezugnahmen
auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden
Erfindung stets alle möglichen
amorphen und kristallinen Modifikationen dieser Verbindung mit ein.
Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen
der vorliegenden Erfindung ferner alle möglichen Solvate und Hydrate,
die von dieser Verbindung gebildet werden können mit ein.
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Eine
gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme
auf die Verbindung 1' ist
als Bezugnahme auf das in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch
aktive Kation der nachstehenden Formel anzusehen
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In
der erfindungsgemäßen Formulierung
liegt die Verbindung 1 in Wasser gelöst vor. Gegebenenfalls können Co-Solventien
zum Einsatz gelangen. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres
Lösungsmittel allerdings
nicht zum Einsatz.
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Erfindungsgemäß enthält die Formulierung
bevorzugt nur ein einziges Salz der Formel 1. Allerdings kann die
Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Salze der Formel 1 enthalten.
Formulierungen, die andere Wirkstoffe als jene der Formel 1 enthalten,
sind nicht Gegenstand der Erfindung.
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Die
Konzentration der Verbindung der Formel 1 bezogen auf den Anteil
an pharmakologisch wirksamem Kation 1' in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
liegt erfindungsgemäß bei etwa
0,1 bis 1150 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 1 bis 1000 mg pro
100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierungen
etwa 5 bis etwa 800 mg 1'.
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Wird
als Verbindung der Formel 1 jene erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung
eingesetzt, in der X– für das Bromid steht, liegt der
Anteil an 1 erfindungsgemäß bei etwa
0,1 bis 1390 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 1,2 bis 1210 mg pro
100 ml Arzneimittelzubereitung. Besonders bevorzugt enthalten 100
ml der erfindungsgemäßen Formulierungen
etwa 6 bis 970 mg 1.
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Der
pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung
liegt erfindungsgemäß bevorzugt
in einem Bereich von 2,5 und 6,5, bevorzugt zwischen 3,0 und 5,0,
besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und 4,5.
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Der
pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen
Säuren
eingestellt. Hierzu können pharmakologisch
verträgliche
anorganische oder organische Säuren
zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure.
Beispiele für
besonders geeignete organische Säuren
sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und
Propionsäure.
Bevorzugte anorganische Säuren
sind Salzsäure
und Schwefelsäure,
wobei der Salzsäure
erfindungsgemäß besondere
Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und
Zitronensäure
bevorzugt, wobei Zitronensäure
erfindungsgemäß besonders
bevorzugt ist. Gegebenenfalls können
auch Gemische der genannten Säuren
eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften
auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien
besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.
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Gegebenenfalls
können
auch pharmakologisch verträgliche
Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden.
Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate.
Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet,
ist darauf zu achten, daß auch
die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung
enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel
sind.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
als weitere Bestandteile Komplexbildner enthalten. Unter Komplexbildner
werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden,
die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen
durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische
Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten
als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes
Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird
Dinatriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders
bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt.
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Werden
im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen
Komplexbildner verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem
Bereich von 1 bis 50 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt in einem
Bereich von 2 bis 25 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner
in einer Menge von etwa 4 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt
von etwa 10 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.
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Analoges
wie bereits für
Dinatriumedetat ausgeführt,
gilt auch für
mögliche,
mit EDTA oder seinen Salzen vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende
Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie
beispielsweise Nitrilotriessigsäure
und deren Salze.
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Der
erfindungsgemäßen Formulierung
können
weitere pharmakologisch verträgliche
Hilfsstoffe zugesetzt werden. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird
in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und
therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist,
aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten
Lösungsmittel
formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung
zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext
mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest
keine unerwünschte
pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B.
Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die
die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern sowie
Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik
bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche
Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
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Zu
den bevorzugten Hilfsstoffen zählen
Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung
des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche
im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
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Konservierungsstoffe
können
eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen
Keimen zu schützen.
Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,
insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat
in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Bevorzugt
wird der erfindungsgemäßen Formulierung
Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids
beträgt
dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 ml Formulierung, bevorzugt
etwa 7 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 9 bis 12 mg
pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.
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Bevorzugte
Formulierungen enthalten außer
dem Lösungsmittel
Wasser und den Verbindungen der Formel 1 nur noch Benzalkoniumchlorid,
Dinatriumedetat und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen
mit Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt in einem Inhalator
der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien
Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal
ausdrücklich
auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die
hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
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Wie
eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform
des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere 6a und 6b und
die diesbezüglichen
Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®)
kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole
eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen
Größe von weniger als
9 bis 15 cm in der Länge
und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten
mitgeführt werden.
Der Vernebler versprüht
ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung
hoher Drücke
durch kleine Düsen,
so daß inhalierbare
Aerosole entstehen.
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Im
wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil,
einem Pumpengehäuse,
einer Düse,
einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem
Vorratsbehälter,
gekennzeichnet durch
- – ein Pumpengehäuse, das
im Gehäuseoberteil
befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit
der Düse
bzw. Düsenanordnung
trägt,
- – einen
Hohlkolben mit Ventilkörper,
- – einen
Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich
im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Federgehäuse
mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar
gelagert ist,
- – ein
Gehäuseunterteil,
das auf das Federgehäuse
in axialer Richtung aufgesteckt ist.
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Der
Hohlkolben mit Ventilkörper
entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt
teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder
axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die 1–4 – insbesondere 3 – und
die dazugehörigen
Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug
genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite
zum Zeitpunkt des Auslösens
der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt
10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene
Wirkstofflösung
aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders
bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders
bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.
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Der
Ventilkörper
ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt
ist.
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Die
Düse im
Düsenkörper ist
bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt.
Mikrostrukturierte Düsenkörper sind
beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird
hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte 1 und deren Beschreibung.
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Der
Düsenkörper besteht
z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder
Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte
Kanäle
aufweist, die die Düseneinlaßseite mit
der Düsenauslaßseite verbinden.
Auf der Düsenauslaßseite ist
mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer
Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei
4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern
beträgt.
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Im
Fall von mehreren Düsenöffnungen,
bevorzugt sind zwei, können
die Strahlrichtungen der Düsen im
Düsenkörper parallel
zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei
einem Düsenkörper mit
mindestens zwei Düsenöffnungen
auf der Auslaßseite
können
die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander
geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere
bevorzugt 80 bis 100°.
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Die
Düsenöffnungen
sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet,
stärker
bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders
bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
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Die
Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der
Düsenöffnungen.
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Die
flüssige
Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck
von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und
wird über
die Düsenöffnungen
in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des
Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
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Das
Sperrspannwerk enthält
eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als
Speicher für
die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch
als Sprungstück,
dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird.
Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen
unteren Anschlag präzise
begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes
Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment
gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil
erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch
ein ein- oder mehrgängiges
Keilgetriebe.
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Das
Sperrglied mit einrückenden
Sperrflächen
ist ringförmig
um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in
sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus
Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse
angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des
Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das
Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die
Auslösetaste
ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des
Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste
parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein,
verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt.
Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590
beschrieben.
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Das
Gehäuseunterteil
wird in axialer Richtung über
das Federgehäuse
geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und
den Vorratsbehälter
für das
Fluid.
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Beim
Betätigen
des Zerstäubers
wird das Gehäuseoberteil
gegen das Gehäuseunterteil
gedreht, wobei das Gehäuseunterteil
das Federgehäuse
mitnimmt. Dabei wird die Feder über
das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk
rastet selbsttätig
ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von
360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder
wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil
um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb
des Zylinders im Pumpengehäuse
zurückgezogen,
wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den
Hochdruckraum vor der Düse
eingesaugt wird.
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In
den Zerstäuber
können
gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare
Vorratsbehälter
eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige
Aerosolzubereitung.
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Der
Zerstäubungsvorgang
wird durch leichtes Eindrücken
der Auslösetaste
eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die
gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein.
Das Fluid tritt aus der Düse
des Zerstäubers
in zerstäubter
Form aus.
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Weitere
konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und
WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen
wird.
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Die
Bauteile des Zerstäubers
(Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem
Material. Das Gehäuse
des Zerstäubers
und – so
weit es die Funktion erlaubt – auch
andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren,
hergestellt. Für
medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien
verwendet.
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In
den 6a/b der WO 97/12687, ist der
Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem
die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen
vorteilhaft inhaliert werden können.
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6a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei
gespannter Feder, 6b zeigt einen Längsschnitt
durch den Zerstäuber
bei entspannter Feder.
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Das
Gehäuseoberteil
(51) enthält
das Pumpengehäuse
(52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht
ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein
Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes
befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder
des Pumpengehäuses
hinein. An seinem Ende trägt
der Hohlkolben den Ventilkörper
(58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59)
abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils
befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch
bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich
der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter
Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied
(62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63)
im Gehäuseoberteil.
Die Auslösetaste
(64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil
endet im Mundstück
(65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66)
verschlossen.
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Das
Federgehäuse
(67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen
(69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das
Federgehäuse
ist das Gehäuseunterteil
(70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare
Vorratsbehälter
(71) für
das zu zerstäubende
Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73)
verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt
und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
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In
der Mantelfläche
des Federgehäuses
ist die Spindel (74) für
das mechanische Zählwerk
angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist,
befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt
der Reiter (76).
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Der
oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen
zu einem für
die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
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Wird
die erfindungsgemäße Formulierung
mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt,
sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens
98% aller Betätigungen des
Inhalators (Hub oder Hübe)
einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%,
bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub
zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht,
besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung
kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren,
beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend
aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelzubereitung geeigneten
Inhalator.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend
aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat©.
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Die
nachstehend ausgeführten
Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung
ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch
dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken.
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I. Formulierungsbeispiele
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100
ml Arzneimittelzubereitung enthalten in gereinigtem Wasser bzw.
Wasser für
Injektionszwecke, die nachstehend genannten Bestandteile. In den
nachstehenden Formulierungsbeispielen wurde stets das Bromid der
Verbindung der allgemeinen Formel 1 eingesetzt. Für den Fachmann
ist ohne weiteres erkennbar, dass auch die anderen Salze der Verbindung
der Formel 1 in entsprechender Art und Weise formuliert werden können.
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