WO2007134965A1 - Aerosolformulierung enthaltend ipratropiumbromid und salbutamolsulfat - Google Patents

Aerosolformulierung enthaltend ipratropiumbromid und salbutamolsulfat Download PDF

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WO2007134965A1 PCT/EP2007/054488 EP2007054488W WO2007134965A1 WO 2007134965 A1 WO2007134965 A1 WO 2007134965A1 EP 2007054488 W EP2007054488 W EP 2007054488W WO 2007134965 A1 WO2007134965 A1 WO 2007134965A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Aerosolformulierungen für die Inhalation enthaltend Ipratropiumbromid und Salbutamol.

Description

AEROSOLFORMULIERUWG ENTHALTEND IPRATROPIUMBROMID UND SALBUTAMOLSULFAT

Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Aerosolformulierungen für die Inhalation enthaltend Ipratropiumbromid und Salbutamol.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft treibgasfreie Lösungsformulierungen für die Inhalation, die in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Ethanol und Wasser- Ethanol-Gemisch, die Wirkstoffe Salbutamol, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, und Ipratropiumbromid sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2 : 1 bis 3 : 1 liegt.

Die erfindungsgemäßen Lösungsformulierungen enthalten neben Salbutamol und Ipratropiumbromid keine weiteren Wirkstoffe.

Das Gewichtsverhältnis Salbutamol / Ipratropiumbromid ist bezogen auf das Massenverhältnis von in der Lösungsformulierung enthaltendem Salbutamol zu in der Lösung enthaltendem Ipratropiumbromid.

Das Salbutamol ist in den erfindungsgemäßen Formulierungen bevorzugt in Form eines seiner Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren enthalten. Bevorzugte Säureadditionssalze des Salbutamols sind ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird das Salbutamol in Form seines

Schwefelsäureadditionssalzes in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt. Dieses Säureadditionssalz wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch als Salbutamolsulfat bezeichnet. Das Ipratropiumbromid kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in wasserfreier Form oder auch in Form eines seiner Hydrate, bevorzugt in From seines Monohydrats eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser. Werden Ethanol- Wasser-Mischungen verwendet, so liegt der prozentuale Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen bevorzugt im Bereich zwischen 5 und 99 % Ethanol, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 96 % Ethanol. Ganz besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten als Lösungsmittel reines Wasser, reines Ethanol oder Ethanol- Wasser-Mischungen enthaltend zwischen 50 und 92 %, besonders bevorzugt zwischen 69 und 91% Ethanol. Gegebenenfalls können neben Ethanol und Wasser weitere Co-Solventien eingesetzt werden. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole oder Ether, wie beispielsweise Isopropanol oder Tetrahydrofuran. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen enthalten als Lösungsmittel ausschließlich Wasser.

Üblicherweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen pharmakologisch verträgliche Säuren zur Einstellung des pH- Wertes. Der pH- Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 3,0 und 4,0, bevorzugt zwischen 3,1 und 3,7, besonders bevorzugt zwischen 3,3 und 3,5. Besonders bevorzugte Lösungsformulierungen weisen einen pH von 3,4 auf.

Als pharmakologisch verträgliche Säuren zur Einstellung des pH- Werts können anorganische oder organische Säuren zur Anwendung gelangen. Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Salzsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren

Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.

Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH- Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, dass auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.

Als weitere Hilfsstoffe, die gegebenenfalls neben den Wirkstoffen Salbutamol und Ipratropiumbromid in den erfindungsgemäßen Lösungen enthalten sein können, sind insbesondere und erfindungsgemäß bevorzugt Konservierungsstoffe und Komplexbildner zu nennen.

Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird Dinatriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt. Wird im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Dinatriumedetat als Komplexbildner verwendet, so liegt der Gehalt an Dinatriumedetat bevorzugt in einem Bereich von 0 bis 100 mg pro 100g, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5 bis 70 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner, besonders bevorzugt Dinatriumedetate in einer Menge von etwa 40 bis 60 mg pro 100 g, besonders bevorzugt von etwa 45 bis 55 mg pro 100 g, insbesondere bevorzugt von etwa 50 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung sind Formulierungen, die den Komplexbildner in einer Menge von etwa 7 bis 12 mg pro 100g, besonders bevorzugt von etwa 10 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung enthalten. Erfindungsgemäß von gleichrangiger Bedeutung sind ferner Formulierungen, die den Komplexbildner in einer Menge von etwa 3 bis 7 mg pro 100g, besonders bevorzugt von etwa 5 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung enthalten.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in den aus dem Stand der Technik bekannten Konzentrationen. Bevorzugt wird der erfindungsgemäßen Formulierung Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids beträgt dabei zwischen 1 mg und 50 mg pro 100 g Formulierung, bevorzugt etwa 2 bis 15 mg pro 100 g, besonders bevorzugt etwa 3 bis 12 mg pro 100 g, besonders bevorzugt etwa 10 mg pro 100 g der erfindungsgemäßen Formulierung. Benzalkoniumchlorid kann erfindungsgemäß auch im Gemisch mit anderen Konservierungsstoffen zum Einsatz gelangen.

In den erfindungsgemäßen Formulierungen ist Ipratropiumbromid üblicherweise in einer Menge von 125 - 200 mg pro 100 g Lösung enthalten. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen den Wirkstoff Ipratropiumbromid in einer Menge von 150 - 190 mg pro 100g Lösung, besonders bevorzugt in einer Menge von 160 - 180 mg pro 100g Lösung. Aus diesen Mengenangaben lassen sich die entsprechenden Mengen an erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangendem Ipratropiumbromid- Monohydrat durch den Fachmann ohne weiteres berechnen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen enthalten neben den vorstehend genannten Mengen an Ipratropiumbromid eine solche Menge an Salbutamol, dass das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2,2 : 1 bis 2,8 : 1 liegt. In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Formulierungen liegt das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2,4 : 1 bis 2,7 : 1, bevorzugt in einem Bereich von 2,5 :1 bis 2,7:1.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen enthalten pro 100g Lösung 160 - 190 mg, bevorzugt 170 bis 180 mg Ipratropiumbromid-Monohydrat und 450 - 600 mg, bevorzugt 500 - 550 mg Salbutamolsulfat.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems. Bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma- Anfall, chronische Bronchitis und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale oder COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αl- Proteinase-Inhibitor-Mangel.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, brochoalveoläres Karzinom und Lymphome.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmo näre Fibrose (IPF).

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).

Bevorzugt ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur mehrmals täglichen, vorzugsweise zur drei- bis viermal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt Asthma oder COPD.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 5 bis 25 μl (Mikroliter), bevorzugt etwa 7 bis 20 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 10 bis 13 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannten Lösungsmengen ein- bis zweimal pro Anwendung appliziert werden, wobei die einmalige Applikation pro Anwendung erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der vorstehend genannten Arzneimittelformulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannte, ein- bis zweimal, bevorzugt einmal pro Anwendung erfolgende Arzneimittelgabe wenigstens einmal täglich, vorzugsweise wenigstens zweimal täglich, besonders bevorzugt drei- bis viermal täglich erfolgt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass pro Arzneimittelgabe etwa 5 bis 25 μl (Mikroliter), bevorzugt etwa 7 bis 20 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, bei dem pro Arzneimittelgabe etwa 10 bis 13 μl der erfindungsgemäßen Lösungen appliziert werden.

Besonders bevorzugt ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannten Lösungsmengen ein- bis zweimal pro Anwendung appliziert werden, wobei die einmalige Applikation pro Anwendung erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.

Besonders bevorzugt ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannte, ein- bis zweimal, bevorzugt einmal pro Anwendung erfolgende Arzneimittelgabe wenigstens einmal täglich, vorzugsweise wenigstens zweimal täglich, besonders bevorzugt drei- bis viermal täglich erfolgt.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können.

Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung) ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 600 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken können, dass der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.

Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige, ethanolische oder wässerig- ethanolische Formulierung der Verbindung der Formel 1. bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein. Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere Figuren 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der

Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so dass inhalierbare Aerosole entstehen.

Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, - einen Abtriebsfiansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im

Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, - ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist. Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstoffiösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.

Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.

Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenaus laßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.

Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.

Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer. Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. Die flüssige Arzneimittelformulierung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.

Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.

Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.

Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.

Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.

In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße Aerosolzubereitung.

Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.

Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.

Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.

In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figur 6 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.

Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.

Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).

Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.

Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelformulierung geeigneten Inhalator. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.

Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken. Bei den prozentualen Angaben handelt es sich stets um Massenprozent (w/w).

A) Herstellung der Formulierungen

Reines Wasser wird in einem Behälter vorgelegt und unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ipratropiumbromidmonohyrat, Salbutamolsulfat, Benzalkoniumchlorid (wasserfrei) und Dinatriumedetat-Dihydrat versetzt. Die Mengen der jeweils zum Einsatz gelangenden Bestandteile ergeben sich aus den nachstehend erläuterten Formulierungsbestandteilen. Nach Auflösung aller Bestandteile und gegebenenfalls Auffüllen mit Wasser zum Erhalt der nachstehend genannten Konzentrationen wird die erhaltene Lösung mit IN wässeriger Salzsäure auf einen pH von 3,4 eingestellt.

B) Formulierungsbeispiele: In den nachstehenden Formulierungsbeispielen steht BAC für Benzalkoniumchlorid und EDTA für Dinatriumedetat-Dihydrat. Die Beispiele wurden mit IN wässeriger Salzsäure auf einen pH von 3,4 eingestellt.

Figure imgf000015_0001

1^ entspricht 0,529 g Salbutamolsulfat pro 100g Lösung;

C) Anwendung im Respimat: Werden die unter B) genannten Formulierungsbeispiele im Inhalator Respimat® zur Anwendung gebracht, werden dem Patienten pro Hub (etwa 11,4 μl Volumen) die nachstehend aufgeführten Mengen der Formulierungsbestandteile a liziert.

Figure imgf000015_0002

1 entspricht 0,06025 mg Salbutamolsulfat pro Hub;

Claims

Patentansprüche
1) Treibgasfreie Lösungsformulierungen für die Inhalation, die in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Ethanol und Wasser-Ethanol-Gemisch, die Wirkstoffe Salbutamol, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, und Ipratropiumbromid sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von Salbutamol zu Ipratropiumbromid in einem Bereich von 2 : 1 bis 3 : 1 liegt und wobei die Lösungsformulierung keine weiteren Wirkstoffe enthält.
2) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Salbutamol in Form eines seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, bevorzugt Schwefelsäure, enthalten ist.
3) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist.
4) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der pHWert der Formulierung in einem Bereich von 3,0 und 4,0, bevorzugt zwischen 3,1 und 3,7 liegt.
5) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der pH mittels anorganischer oder organischer Säuren eingestellt wird.
6) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Bestandteile ein oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der Konservierungsstoffe und Komplexbildner enthalten.
7) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplexbildner Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon ist. 8) Treibgasfreie Lösungsformulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Konservierungsstoff Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzoesäure oder ein Salz der Benzoesäure ist.
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