TWI352077B - New fluorenecarboxylic acid esters, process for th - Google Patents
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Description
1352077 ⑴ 玖、發明說明
(發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係有關新穎通式1芴羧酸酯
其中X-和A,R,R1,R2,R3,R3',R4和R4'等基可具有申 請專利範圍和說明書中所給的意義;其製備方法及其作為 醫藥品之用途。 發明内容 本發明係有關通式1化合物
其中
A 表選自下列之中的雙鍵基
-7- 1352077 ⑺ t明测邐 X' 為具有單一負電荷之陰離子,較佳者為選自下列 之中的陰離子:氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸 根、乙酸根、擰檬酸根、反丁稀二酸根、酒石酸 根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和到-甲苯磺 酸根; R 表氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟; R1和R2 可相同或相異,表Κ5-烷基,其可視情況含 C3-C6-環烷基、羥基或_素取代基; 或 一起表-C3-C5-伸烷基橋聯; R3’ R4, R3'和R4'可相同或相異,表氫、-Ci-Cc烷基、- Ci-Cf 烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、>^02或鹵素。 較佳的通式1化合物為下述者 A 表選自下列之中的雙鍵基
und \ /
C 一C H2 h2 X' 為具有單一負電荷之陰離子,為選自下列之中 者:氯離子、溴離子、4 -甲苯磺酸和甲烷磺酸根; R 表羥基、甲基或氟; R1和R2 可相同或相異,表甲基,乙基或氟乙基; R3,R4,R3'和R4'可相同或相異,表氫、甲基、甲氧基、 羥基、-CF3、-CHF2或氟。 特別較佳的通式1化合物為下述者 1352077 (3) 嗲明說明锋圓
A 表選自下列之中的雙鍵基
I自下列之中 ,較佳者為溴 或經基; 佳者為甲基; -CHF2或氟, ί者 佳者為甲基; ’固別鏡像異構 X" 為具有單一負電荷之陰離子,為」 者:氯離子、溴離子和甲燒續酸根 離子; R 表羥基、甲基或氟,較佳者為甲基 R1和R2 可相同或相異,表甲基或乙基,較 R3,R4,R3'和R4'可相同或相異,表氫、-CF3、 較佳者為氫或氣。 根據本發明特別重要的通式J_化合物為下 A 表選自下列之中的雙鍵基 und Η X' 表溴離子; R 表羥基或甲基,較佳者為甲基; R1和R2 可相同或相異,表甲基或乙基,較 R3,R4,R3'和R4‘可相同或相異,表氫或氟。 本發明係有關視情況呈個別光學異構物,1 物的混合物或消旋物形式之式1化合物。 於通式!_化合物中,R3,R4,R3'和y等基若不表氫時, 於個別情況中可經配置成相對於“-C-R”基的鄰位、間位或 1352077 (4) 對位。若R3,R4,f和R4'等基沒有一者表氫時,R3和R3 較加者係以對位鍵聯且R4和R4'較佳者係以鄰位或間位, 最佳者以間位鍵聯。若R3和R4兩基中有一者且R3'和R4 兩基中有一者表氫,則另一基於每一情況中較佳者係以間 位或對位,最佳者係以對位键聯。若R3,R4,R4'等 基沒有一者表氫時,則R3,R4,R3'和R4'等基具有相同意 義的式1_化合物為本發明特別較佳者。 根據本發明也具有重要性者為其中酯取代基係在氮雙 環基上呈α構型的彼等通式L化合物。此等化合物係對應 於通式1 - α化合物 X-
1-ά 下列化合物為根據本發明具有特別重要性者: - 茛菪缔醇(tropenol)9-^基-芴-9-羧酸醋甲溴化物; - 茛菪缔醇9 -氟-芴-9 -羧酸酯甲溴化物; - 東茛菪醇(scopine) 9 -經基-芴-9 -幾酸酯甲溴化物; - 東茛菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物; - 茛菪烯醇9-甲基-苟-9-羧酸酯甲溴化物; -10- 1352077
(5) - 東茛菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物。 所用的烷基,除非另有不同述說,否則為具有1到5個碳 原子的分枝型或未分枝型烷基。其例子包括:甲基、乙基、 丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基視情況也縮寫 為Me,Et,Prop或Bu。除非另有不同述說,否則丙基和 丁基兩定義也包括該等標的基的所有可能異構物形式。例 如,丙基包括正丙基和異丙基,丁基包括異丁基,第二丁 基和第三丁基等。 所用的伸烷基,除非另有不同述說,為具有1到4個碳原 子的分枝型或未分枝型雙鍵結烷基橋聯。其例子包括:亞 甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基。 所用的伸烷基闺素基,除非另有不同述說,為具有1到4 個碳原子的分枝型或未分枝型雙鍵烷基橋聯,其可含有一 個,二個或三個,較佳者二個_素取代基。據此,除非另 有不同述說,否則伸烷基-0H基表具有1到4個碳原子的分 枝型或未分枝型雙键烷基橋聯,其可含有一個,二個或三 個,較佳者一個輕基取代基。 所用的烷基氧基,除非另有不同述說,否則為具有1到4 個碳原子,透過氧原子鍵聯的分枝型或未分枝型烷基。下 列為可提及的例子:甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁 基氧基。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基 視情況也縮寫為MeO,EtO,PropO或BuO。除非另有不同 述說,否則丙基氧基和丁基氧基兩定義也包括該等標的基 的所有可能異構物形式。例如,丙基氧基包括正丙基氧基 1352077
(6) 和異丙基氧基,丁基氧基包括異丁基氧基,第二丁基氧基 和第三丁基氧基等。在本發明範圍内烷氧基(alkoxy) —詞 也可以取代燒基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧 基、丙基氧基或丁基氧基等基也視情況稱為甲氧基、乙氧 基、丙氧基或丁氧基。 所用的伸烷基-烷基氧基,除非另有不同述說,否則為 具有1到4個碳原子的分枝型或未分枝型雙鍵結烷基橋 聯,其可含有一個,二個或三個,較佳者一個烷基氧基取 代基。 所用的-0-C0-烷基,除非另有不同述說,否則為具有1 到4個碳原子,透過酯基键結的分枝型或未分枝型烷基。 該等烷基可直接键結到酯基的羰基碳上。-Ο - C Ο -烷基-鹵 素一詞也應有類似的了解。-o-co-cf3表三氟乙酸根。 於本發明範圍内,鹵素表氟、氯、溴或碘。除非另有不 同述說,否則氟和氯為較佳的鹵素。CO基表羰基。 如後文中要解說者,本發明化合物可經由部份類似於技 藝中已知的方法予以製備(圖解1)。式致酸衍生物為技藝 中已知者或為可經甴技藝中已知的合成方法得到。若只有 經適當取代的羧酸為技藝中已知者之時,式1化合物也可 以從彼等經由使用對應的醇以酸-或鹼-催化酯化或用對 應的ώ化劑予以ή化而直接得到。 -12- 1352077 ⑺
圖解1 : 如從圖解1中可看出者,可以使用式2_化合物作為起始物 以製備式j_化合物。此等化合物都是技藝中已知者。 從式2_化合物開始,通式生酯可以經由與式1_叛酸衍生物 反應而得,其中R’表例如氯或(^-(:4-烷基氧基。當R’等於 C 1 - C 4 - fe基氧基時^此反應可以在例如納溶融體内於向 溫,較佳者約5 0 - 1 5 0 °C,更佳者在約9 0 - 1 0 0 °C,低壓,較 佳者低於500毫巴,最佳者低於75毫巴之下進行。另外, 取代其中11'表Ci-Cc烷基氧基的衍生物3者,也可以使用 對應的酸氯化物(R=C1)。 如此所得之式1_化合物可經由與化合物R2-X(其中R2和 X可具有上述意義)反應而轉化為式JJ票的化合物。此合成 也可以用類似於WO 92/16528中揭示的合成實施例來進 行。於R1和R2 —起形成一伸烷基橋聯的情況中,如諳於此 技者所明白者,不需要再添加藥劑R2-X。於此情況中, 式化合物含有一經適當取代的根據上述定義之R1基(例 -13 - (8) 1352077 如-CrCs-伸燒基齒素)且式jj匕合物可經由胺的分子内四 級化而製備成。 取代圖解It所示的合成式生化合物之方法者,其中氮雙 環表一東茛宏醇柯生物i式i衍生物可以經由將其中氮雙 環基為茛菪烯醇的式i衍生物予以氧化(環氧化)而得到。 根據本發明可以使用下述程序。將八表_〇1^ = (:11_的化合物4 懸浮於一極性有機溶劑,較佳者為選自下列之中的溶劑: N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),二甲基乙醯胺和二甲基甲醯 胺,較佳者為二甲基甲醯胺,之内,然後加熱到約3〇_9〇 °C,較佳者40_70。(:的溫度。接著加入適當的氧化劑並在 足溫下攪拌該混合物2到8小時’較佳者3 - 6小時。該氧化 劑較佳者為五氧化釩混合H2〇2,最佳者為-尿素複合物組 合著五氧化釩。以常用方式處理該混合物。其產物可經由 結晶或層析術予以純化,決定於彼等的結晶化傾向。 或者’式4申R表鹵素的化合物也可以用圖解2中所示方 法予以製備。
,R1
4 (mit R= OH) 2 : 對於此,使用適當的鹵化劑將R表羥基的式生化合物轉 -14· 1352077 (9) 化成式1中R表卣素的化合物。要根據圖解2進行的画化反 應所用方法係技藝中充分地熟知者。如從圖解1中所明白 者,通式生中間產物具有主要重要性。據此,於另一方面 中,本發明係有關式4中間體
其中A,R,R1,R3,R3',R4和R4'可為上面所定義者,視 需要成為其酸加成鹽形式。 酸加成鹽意指選自下列之中的鹽:鹽酸鹽、氫溴化物、 氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫 鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、擰檬酸氫鹽、反丁烯二 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、和對-甲苯磺酸氫鹽,較佳者為鹽酸鹽、氫溴化物、 硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽和對-甲苯磺酸氫 鹽。 如在通式1化合物中者,在式i化合物中,R3,R3',R4 和R4'等基若不表氫時,於個別情況中也可經配置成相對 於“ -C - R”基的鄰位、間位或對位。若R3,R4,R3'和R4 ' 等基沒有一者表氫時,R3和R”較加者係以對位鍵聯且R4 -15- 1352077
(10) 和R4'較佳者係以鄰位或間位,最佳者以間位键聯。若R3 和R4兩基中有一者且R3'和R4'兩基中有一者表氫,則另一 基於每一情況中較佳者係以間位或對位,最佳者係以對位 鍵聯。若R3,R4,R3’和R4'等基沒有一者表氫時,則對本 發明特別較佳的通式±化合物為其中R3,R3',R4和R4'等基 具有相同意義者。 根據本發明,較佳者係使用呈α構型形式的通式4化合 物作為起始物。此等α構型化合物因而為根據本發明特別 重要者且對應於通式4- a Η
於另一方面中,本發明係有關通式1化合物製備通式4 化合物之用途。再者,本發明係有關通式2_化合物作為製 備通式匕合物所用起始物之用途。再者,本發明係有關 通式4化合物作為通式1化合物製備中的中間體之用途。 下面所述合成實施例係用來進一步闡述本發明。不過, 彼等要視為僅做為該程序的範例用作為本發明的進一步 示範說明,而不是將本發明限制到下面舉例說明的物件。 -16 - 1352077
⑼ 實施例1 :茛菪烯醇9 -羥基-芴-9 -羧酸酯甲溴化物
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1.1: 9-羥基-芴-9-羧酸甲酯 3a: 將50.4克(0.223莫耳)9-羥基-芴-9-羧酸溶解於500毫升 甲醇中,與5毫升(C·. 089莫耳)濃硫酸組合並回流1小時。 冷卻之後,加入1 0 C毫升碳酸氫鈉溶液(約p Η 8 )並將大部 份甲醇蒸發掉。用二氣甲烷和水萃取該混合物,將有機相 脫水及蒸發乾。用乙酸乙酯再結晶以純化產物。 產率:50克白色晶體( = 93 %理論值)。 1.2 :茛菪烯醇9-羥基-芴-9-#酸 4a: 將13.4克(0.056莫耳)甲基酯k,11.65克(0_084莫耳)茛 菪烯醇和0.3克鈉以熔融體形式在75毫巴下於沸水浴上加 . 熱4小時,偶而加以攪拌。於冷卻之後,用乙腈溶解鈉剩 餘物,將溶液蒸發乾並使用二氯甲烷和水萃取該混合物。 用水萃洗有機層,以M g S Ο 4脫水並蒸餾掉溶劑。以乙醚再 結晶將產物純化。 產率:1 1_40克白色晶體( = 29%理論值)。 1.3 :茛菪烯醇9-羥基-芴-9-羧酸甲溴化物 -17- 1352077
(12) 將1.75克(0.005莫耳溶解於30毫升二氯甲烷和15毫 升乙腈中並與2.85克(0.015莫耳)50%甲基溴/乙腈溶液组 » 合。將反應混合物靜置於周溫下3天,於此期間產物結晶
V 出來。分離出晶體沉澱物並用乙醚再結晶純化彼等。 · 產率:1.95克白色晶體(=8 8%理論值);熔點:250 °c . 元素分析:計算值:C(62.45)H(5.47)N(3_17) 實測值:C (6 1 · 5 3 ) Η ( 5 · 8 4) N (3 _ 2 2) 實施例2 :茛菪烯醇9 -氟-芴-9 -羧酸酯甲溴化物 ·
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2.1 :茛菪烯醇9-氟-芴-9-幾酸酯 4b: 將1.66毫升(0.009莫耳)三氟化雙-(2-甲氧基乙基)-胺基 φ 硫置於10毫升二氯甲烷中並在15° -20 °C下20分鐘期間於 其中逐滴加入2.4克(0.007莫耳)4jl/25毫升二氯甲烷溶液。 在周溫下攪拌該混合物2 0小時,冷卻到0 °C並透過攪拌 小心地與8 0毫升水組合。然後用N a H C 0 3水溶液將混合物 小心地調整到ρ Η 8,分離出有機層,用二氯甲烷再萃取水 相,將合併有機相用水萃取,以MgS04脫水並蒸發乾。沉 澱出鹽酸鹽並用乙腈/乙醚再結晶。然後使用1 0 %碳酸鈉 水溶液再釋出游離鹼。產率:1.05克淡黃色晶體(=5 3%理 -18 - 1352077
(!3) 論值)。 2.2 :茛菪烯醇9-氟-芴-9-#酸甲溴化物 將1.05克(0.003莫耳)H容解於20毫升乙腈中並與1.71 克(0.009莫耳)50%甲基溴/乙腈溶液以類似於步驟1 .3之方 : 式反應。用乙腈再結晶以純化產物。 k 產率:0_80克白色晶體( = 60%理論值);熔點:252°C 元素分析:計算值:C(62.17)H(5.22)N(3.15) 實測值:C ( 6 2 _ 0 4) Η ( 5.2 3 ) N ( 3 . 1 5 ) φ 實施例3 :東莨菪醇9 -羥基-芴-9 -羧酸酯甲溴化物
3.1 :東茛菪醇9-羥某-芴-9-羧酸酯 4c: 將9.0克(0.026莫耳)茛菪烯醇酯k懸浮於90毫.升二曱基 甲醯胺中並與0.47克(0.003莫耳)氧化釩-(V)組合。於60 °C 下逐滴加入4.89克(0.052莫耳)H202 -尿素/20毫升水溶液 並於60 °C下攪拌6小時。於冷卻到20 °C後,抽氣過濾出所 形成的沉澱物,用4 N鹽酸將濾液調整到pH 2並與溶於水 的Na2S205組合。將所得溶液蒸發乾,用二氯甲烷/水粹取 剩餘物。用Na2C03將酸性水相調成鹼性,用二氣甲烷萃 取並將有機相以Na2 S Ο4脫水及蒸發。 -19- 1352077
(14) 然後於周溫下加入1毫升乙醯氯並攪拌該混合物1小 時。於用1 N鹽酸萃取之後,將水相調成鹼性,用二氯甲 烷萃取,用水萃洗有機相並以Na2S04脫水。然後蒸餾移 除溶劑。用乙醚再結晶純化粗產物。 產率:2.8克白色晶體( = 30%理論值)。 3.2 :東茛菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物 將1.3克(0.004莫耳)生£_溶解於20毫升氯仿和20毫升乙腈 中並與2.2 7 9克(0 · 0 1 2莫耳)5 0 %甲基溴/乙腈溶液以類似於 步騾1.3之方式反應。用乙腈再結晶以純化產物。
產率:1.25克淡棕色晶體(=6 8%理論值);熔點:243-244 °C 元素分析:計算值:C(60.27) Η (5.28) N (3.06) 實測值:C(60.03) Η (5.35) Ν (3.55) 實施例4 :東茛菪醇9 -氟-芴-9 -羧酸酯甲溴化物
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4.1:東茛菪醇9 -氟-芴-9-羧酸酯 4d: 將0.885毫升(0.005莫耳)三氟化雙-(2 -甲氧基乙基)-胺 基硫置於2 5毫升二氯甲烷中並以類似於根據2.1的程序與 1_42克(0.004莫耳)的k反應。 -20- 1352077
(15) 產率:1.1克棕色晶體( = 75 %理論值)。 4.2:爽茛菪醇9-氟-笏-9 -跆醢酯甲溴化物 將1.1克(0.003莫耳)4(U容解於30毫升乙腈中並與1.71克 (0 · 0 0 9莫耳)5 0 %甲基溴/乙腈溶液以類似於步驟1.3之方式 反應。用異丙醇再結晶以純化產物。
產率:0.4 5克白色晶體(=3 3 %理論值);熔點:2 0 0 - 2 0 1 °C 元素分析:計算值:C(60.01) Η (5.04) N (3.04) 實測值:C(59.91) Η (5. 18) Ν (3. 10) 實一施例5 :茛菪烯醇9 -甲某-笏-9 -羧酸酯甲溴化物
乏..· .1 '~甲基-芴-9-卷酸ςκ : a) 9-甲基-芴_9_羧酸甲酯 用7.6克(0.33莫耳)鈉和300毫升乙醇,製備乙氧化鈉溶 液’於其中分批加入69.6克(0.33莫耳)9·苟羧酸。於添加 結束之後,在周溫下攪拌混合物25小時。然後將其蒸發 · 乾,將剩餘物懸浮於6〇〇毫升二甲基甲醯胺内並滴加Μ % 克(0.662莫耳)甲基琪。在定溫下搜掉混合物〕小時。將混 濁溶液攪拌到500毫升水和3〇〇毫升乙醚中並冷卻與萃 • 21- 1352077
(16) 取’有機相經用水和1 〇 %碳酸鈉溶液萃洗後,予以脫水和 蒸發乾。以管柱層析術用溶析劑:環己烷/乙酸乙酯96 : 4 純化剩餘物。 產率:12.61克白色晶體(=16%理論值);溶點,-109 °c b) 9-甲基·苟·9_致酸3 b : 將12.6克(0.053莫耳)9-甲基-芴_9·幾酸甲酉旨和53¾升2 Μ氳氧化納水溶液置於ι2〇毫升u4-二氧雜環己燒中於周 溫下攪拌24小時。將二氧雜環己烷蒸餾掉,用水調到300 毫升之總體積並用乙醚萃取。將水相用3MHC1水溶液予 以酸化,結晶並過濾。 產率:11.25克白色晶體(=95%理論值);熔點:168°-169
°C 茛菪烯醉 Q-甲其-笏·9- 4e — 將6.73克(0.03莫耳)&懸浮於60毫升二氣甲烷内,與5.0 克草醯氣和1滴二甲基甲醯胺組合,然後在周溫下攪拌1 小時且於最後蒸發掉溶劑。剩餘酸氯化物不做任何進一步 純化即用於下一步驟中。 將4.18克(〇.〇3莫耳)茛菪烯醇和4.27克(0·033莫耳)一異 丙基乙胺懸浮於1〇〇毫升二氯甲烷内,於35_40°C下將該酸 氯化物滴加到3 〇毫升二氯f烷内並在4 〇 C下攪拌2 4小 時。用二氣甲烷稀釋該懸浮液益用稀鹽酸萃取。然後使用 水萃洗有機相,以MgS〇4脫水ϋ用HC1/乙醚溶液將產物轉 化為其鹽酸鹽。之後移除溶劑。將沉澱出的鹽酸鹽溶解在 .22- (17) 1352077
水中並用乙瞇萃取以進行純化。使用1 〇 〇/0碳酸 水相調整成為鹼性並用二氯甲烷萃取。將有機 脫水並蒸餘掉溶劑。 產率:4.40克白色油狀物( = 42%理論值) h1 :茛菪趣醇9-甲某-芴-9-#酸酯甲溴化物 將18克(0.005莫耳)游離生i以類似於步驟! 予以反應。用丙酮再結晶以純化產物。
產率:1.80克白色晶體(=82%理論值);熔累 °C 元素分析:計算值:C(65.46)H(5.95)N(3 實測值:C(64.15) Η (5.95) N (2 宜-轉例6 東莨菪醇9-甲基-芴-9·藉醢酯甲溴化 @水溶液將 相以MgS04 •1中的方法 ^ : 258-259 • 18) .18) 物
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• 001莫耳) 似於根據 •23 · 1 產率·· 1.8克白色晶體(=7 1 %理論值)。 化物一 1352077
將1.8克(0.005莫耳)溶解於30毫升乙腈中並與2.848 克(0 · 0 1 5莫耳)5 0 %甲基溴/乙腈溶液以類似於步驟1 . 3之方 式反應。 產率:1.6克白色晶體( = 70%理論值);熔點:214°C 元素分析:計算值:C(62.13) Η (5.93) N (4.26) 實測值:C(62.23) Η (6.05) Ν (4.32) 本發明式1_化合物經發現為M3受體(亞型3蕈毒鹼受體) 的拮抗劑。本發明化合物就其對M3受體的親和力而言具 有低於1 0 ηΜ得Ki值。此等值係以下述方法測定者。 化學品 3H-NMS係得自 Messrs Amersham,Braunschweig,其比放射性 為3071 GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他藥劑都得自Serva, Heidelberg 和 Merck,Darmstadt。 細胞膜: 我們使用來自經使用人類蕈毒鹼受體亞型hml到 hm5(BONNER)的相應基因轉染過之CHO(中國倉鼠印巢) 細胞的細胞膜。將合意類型的細胞膜解凍,用玻璃勻化器 用手予以再懸浮並用HEPES緩衝液將其稀釋到2〇_3〇毫克 蛋白質/毫升之最後濃度。 受體結合研究: 該結合檢定係在1毫升的最後體積中進行且包括1〇〇微 升不同濃度的未標記物質’ 100微升放射配位基(3h_n•甲 基茛菪胺2毫微莫耳/升(3H-NMS),200微升膜製備物和 600微升HEPES緩衝液(20毫莫耳/升HEPES,10毫莫耳/升 -24· 1352077 (19)
MgCl2’ 100毫莫耳/升NaCl,用1莫耳/升NaOH調整到pH 7 · 4 )。非特关性結合係使用1 0微莫耳/升阿托品(atr〇pine )測 定的。將製備物置於96 -洞微滴定板(Beckman,聚苯乙 烯,No.267001)中以雙重測量形式在37°C下溫置45分鐘。 經由使用 Inotech Cell Harvester (IH型 110)過遽過 Whatman G-7 滤紙而終止溫置。使用3毫升冰冷的HEPES緩衝液洗該濾 紙並予以乾燥之後才測量。 放射性測定: 滤紙片的放射性係使用二維數位放射自顯儀(Berthold, Wildbad,3052型)同時測量的。 評估= 使用從質量作用定律直接導出的有隱方程式(implicit equation),對1受體2配位基反應的模型計算出Ki (SysFit-Software, SCHITTKOWSKI)。 文獻: BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 1 l-15(1989);SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68:129-142(1994)。 本發明式1化合物具有彼等在治療領域中的使用範圍之 特點。要特別提及者為本發明式!_化合物較佳者可根據彼 等作為抗膽鹼能藥的藥學活性而使用。 彼等用途的例子為喘哮或COPD(慢性堵塞性肺病)之治 療。通式J_化合物也可以用來治療迷走神經誘發的竇性心 -25 - (20)
動徐緩(sinus bradycardia)。通常本發明化合物也可以用來以 治療方式治療痙攣,例如在胃腸道内者。彼等也可以用來 冶療尿道中的痙攣及治療,例如月經痛。在上述適應症範 園中,特別重要者為使用本發明式1_彳匕合物治療喘哮或 COPD。 通式匕合物可以就其本身或配合其他式JJ舌性物質使 用。通式J_化合物也可以與其他藥學活性物質組合使用。 彼等活性物質可為,特別者,泠-擬藥(betamimetics) '抗過 敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38 激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質類固醇以及該等活 性物質的組合。 可以根據本發明配合式JJ匕合物使用的卢-擬藥之例子 包括選自下列之中的化合物:幫備(bambuterol),雙甲苯喘 定(bitolterol),脲喘寧(carbuteroal),克喘素(clenbuterol),芬 ‘弍醇(fenoterol), 福莫特羅(formoterol),哮平靈 (hexoprenaline),ibuterol,pirbuterol,丙卡特羅(procaterol), reproterol,沙美特羅(salmeterol),sulphonterol,叔 丁喘寧 (terbutaline),tolubuterol,4-經基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧 基)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯并嘧唑酮, 卜(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁胺 基]乙醇,1-[3-(4-甲氧基苯甲胺基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇,1-[2Η-5-羥基-3-酮 基-4H-1,4-苯并哼喷-8 -基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯 基)-2 -曱基-2-丙胺基]乙醇,1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1,4- -26· 1352077 (21) 苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2 -甲基-2 -丙胺基] 乙醇,1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4-正丁氣基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醉, 1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯并噚畊-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2 -甲基-2-丁胺基}乙醇,5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2Η-1,4-苯并咩畊 -3-(4H)-酮,1(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁胺 基)乙if·和1-(4-乙氧藏基胺基-3-氯基-5-氣苯基)-2-(第二 丁胺基)乙醇,視需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、 非鏡像異構物與視情況的藥學可接受酸加成鹽等形式,及 彼等的水合物。可以根據本發明配合式1_化合物使用的最 佳活性物質之yS -擬藥是選自芬忒醇,福莫特羅,沙美特 羅,1-[3-(4-甲氧基苯甲胺基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯并 咪唑基)-2 -曱基-2 -丁胺基]乙醇,1-[2Η-5 -羥基-3 -酮基 -4H-1,4-苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4-Ν,Ν·二甲基胺基苯 基)-2 -甲基-2 -丙胺基]乙醇,1-[2Η-5 -羥基-3-酮基- 4Η-1,4-本并σ亏17井-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2 -甲基-2-丙胺基] 乙醇,1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯并噚畊-8-基]_2-[3-(4 -正丁氧基苯基)-2-甲基-2 -丙胺基]乙醇, 1-[2Η-5 -羥基-3-酮基-4H-1,4-苯并噚畊-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2 -甲基-2-丁胺基}乙醇,視 需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物與視 情況的藥學可接受酸加成鹽等形式,及彼等的水合物,上 述諸冷-擬藥中,特別較佳者為福莫特羅和沙美特羅等化 -27- 1352077
(22) 合物,視需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 構物與視情況的藥學可接受鹽等形式,及彼等的水合物。 根據本發明,較佳的/5 -擬藥之酸加成鹽係選自下列之中 者:鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽 '反丁浠二酸鹽、 甲垸橫酸鹽和輕酸鹽。於沙美特羅的例子中特別較佳的鹽 為選自下列之中者:鹽酸鹽、硫酸鹽和羥酸鹽,其中羥酸 鹽為特別較佳者。於福莫特羅的例子中特別較佳的鹽為選 自下列之中者:鹽酸鹽、硫酸鹽和反丁烯二酸鹽,其中鹽 酸鹽和反丁烯二酸鹽為特別較佳者。根據本發明,反丁烯 二酸鹽福莫特羅具有異常重要性。 於本發明範圍之内,可以視情況配合式匕合物使用的 皮質類固醇可為選自下列之中的化合物:flunisolide,氯地 米松(beclomethasone),去炎松(triamcinolone),布地審德 (budesonide),氟替卡松(fluticasone),莫米他松(mometasone), ciclesonide,rofleponide,GW 215864,KSR 592,ST-126和地塞 米松(dexamethasone)。較佳者,於本發明範圍之内,該皮質 類固醇為選自下列之中者:flunisolide,氣地米松,去炎松, 布地萘德,氟替卡松,莫米他松,ciclesonide和地塞米松, 而其中重要者為布地莕德,氟替卡松,莫米他松和 ciclesonide,且布地茶德和氟替卡松為特別重要者。於某些 情況中,在本專利應用範圍之内,類固醇一詞係以其本身 取代“皮質類固醇”一詞使用。於本發明範圍之内,對於類 固醇的任何指稱包括可從類固醇形成的鹽或衍生物之指 稱。可能的鹽或衍生物之例子包括:鈉鹽、磺酸基苯甲酸 -28 - 1352077
(23) 鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、 棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或呋喃甲酸鹽。於某些情況中, 皮質類固醇也可以呈彼等的水合物形式》 可以根據本發明與式J_化合物組合使用的PDE-IV抑制 劑之例子包括選自下列之中的化合物:enprofylline, roflumilast ,ariflo ,Bay-198004 ,CP-325 ,366 ,BY343 , D-4396(Sch-351591),V-11294A和 AWD-12-281。較佳的 PDE-IV抑 制劑係選自下列之中者:enprofylline,roflumilast,ariflo和 AWD-12-281,而AWD-12-281為要與本發明通式J_化合物組合 使用者之中特別較佳者。對於上述PDE-IV抑制劑的任何 指稱也包括,於本發明範圍之内,對其可能存在的任何醫 藥可接受之酸加成鹽的指稱。可以由上述PDE-IV抑制劑 所形成的生理可接受酸加成鹽之意係意指,例如,選自下 列酸之中所形成的醫藥可接受鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸 檬酸、酒石酸和順丁烯二酸。根據本發明,較佳者為選自 下列之中的鹽:乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽和甲烷磺酸鹽。 於本發明範圍之内,可以視情況與式i化合物組合使用 的多巴胺激動劑表選自下列之中的化合物:溴麥角卡里鹼 (bromocriptine) , cabergolin , ¢2 -二氫麥角卡里驗 (alpha-dihydroergocryptine),lisuride,pergolide,pramipexol,roxindol, ropinirol,talipexol,tergurid 和 viozan。較佳者在本發明範圍之 内,有關作為與式化合物的組合對照物,選自pramipexol, -29 - 1352077 (24) talipexol,和viozan之中的多巴胺激動劑為具有特別重要性 者。對上述多巴胺激動劑的任何指稱也包括,於本發明範 圍之内’對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成鹽和水 合物的指稱。可以由上述多巴胺激動劑所形成的生理可接 受酸加成鹽之意係意指,例如,選自下列酸之中所形成的 醫藥可接受鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸、甲烷磺酸' 乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順 丁烯二酸。 可以根據本發明與式化合物組合使用的抗過敏劑之例 子包括下列:epinastin,cetirizin,azelastin,fexofenadin, levocabastin,氣雷他定(loratadine),mizolastin,飢多芬 (ketotifen),emedastin,dimetinden,氯馬斯江(clemastine),bamipin, cexchloropheniramine,非利拉明(pheniramine),苯 p比拉明 (doxylamine),chlorophenoxamine,乘暈寧(dimenhydrinate),苯 海拉明(diphenhydramine),普魯米近(promethazine),ebastin, desloratidine和meclizine。在本發明範圍之内,可以根據本發 明與式L化合物組合使用的較佳抗過敏劑係選自下列之中 者:epinastin,cetirizin,azelastin,fexofenadin,levocabastin,氯 雷他定,desloratidine 和 mizolastin,且特別較佳者為 epinastin 和desloratidine。對上述抗過敏劑的任何指稱也包括,於本 發明範圍之内,對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成 鹽的指稱。 可以根據本發明與式上化合物組合使用的PAF拮抗劑之 例子包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4_嗎啉基)-3-丙酮-卜 -30- 1352077
(25) 基]-6 Η - >*塞吩-[3,. 2 4]三峻并[4,3_a][l,4]>一 氮雜卓和 6-(2-氯苯基)·8,9_二氫-1-甲基·8-[(4_嗎琳基)羰 基]-4Η,7Η-環戊燒 _[4 5]ρ塞吩并-[3,2-£'][1,2,4]二嗤并 [4,3-a][l,4]二氮雜革。 可以根據本發明與式化合物組合使用的EGFR-激酶抑 制劑之特別較佳例子包括,特別者4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 基]-7-[4-((R)-6·甲基_2_明基-嗎11 林-4-基)-丁基氧 基]-6-[(乙烯基幾基)胺基]p奎峻p林,4-[(3 -氯-4 -氟-笨基)儀 胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-嗣基-嗎琳_4·基)-丁基乳 基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]喳唑淋,4-[(3 -氯-4-氟-苯基) 胺基]-7-(2-{4-[(S)_(2-酮基-四氫呋喃-5_基)羰基]_派丼 -l-基}乙氧基)-6-[(乙婦基羰基)胺基;h奎峻啉,4-[(3_氯-心 氣-苯基)胺基]-7.-[2-((S)-6 -甲基-2-酮基-嗎11 林·4_基)-乙氧 基]·6-[(乙婦基羰基)胺基]峻峻淋’ 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基) 胺基]-6-[(4-{Ν-[2-(乙氧碳基)乙基]-Ν-[(乙氧碳基)甲基] 胺基}-1-酮基-2-丁婦-1-基)胺基]-7 -環丙基甲氧基-喹咬 φ 啉,4-[(R)-(l-苯基-乙基)胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基)-卜酮基 -2 -丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基查竣淋和4-[(3 -氯 -4-氟-苯基)胺基]-6-[3-(嗎啉_4_基)-丙基氧基]-7 -甲氧基_ 喳唑啉。對上述EGFR-激酶抑制劑的任何指稱也包括’於 本發明範圍之内’對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加 成鹽的指稱》 可以由EGFR-激酶抑制劑所形成的生理或藥學可接受 酸加成鹽之意係意指’例如,選自下列酸之中所形成的醫 -31 · 1352077
(26) 藥可接受鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲燒續酸、乙 酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁 烯二酸。根據本發明,較佳的EGFR-激酶抑制劑之鹽為選 自下列之中的鹽:乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽和甲烷磺酸鹽。 可以根據本發明與式1化合物組合使用的P 3 8 -激酶抑制 劑之特別較佳例子包括,特別者1-[5-第三丁基-2-對-甲苯 基- 2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)莕-1-莕基] 尿素;1-[5-第三丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1 -嗣基硫代嗎51林-4-基)-乙氧1基)奈-1 -基]尿 素;1-[5-第三丁基-2-(2-甲基-吡啶-5 -基)-2H -吡唑-3-基]-3-[4-(2-ρ比淀-4-基-乙氧基)奈-1-基]尿素,1-[5-第二丁 基-2-(2 -甲氧基吡啶-5 -基)-2Η -吡唑-3-基]-3-[4-(2 -嗎啉 -4-基-乙氧基)葚-1-基]尿素或1-[5-第三丁基-2 -甲基-2Η-吡唑_3_基]_3_[4-(2-嗎啉_4_基-乙氧基)莕-1-基]尿素。對 上述ρ 3 8 -激酶抑制劑的任何指稱也包括,於本發明範圍之 内,對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成鹽的指稱。 可以由ρ 3 8 -激酶抑制劑所形成的生理或藥學可接受酸加 成鹽之意係意指,例如,選自下列酸之中所形成的醫藥可 接受鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、 反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁婦二 酸。 若式1_化合物係與其他活性物質組合使用時,特別較佳 者為,在上述諸化合物項類中,與類固醇類、PDE IV抑 -32- 1352077 (27) 制劑或沒-擬藥的組合。與yS -擬藥,特別是長作用性冷_ 擬藥的組合具有特別重要性。本發明式1化合物係與沙美 特羅或福莫特羅的組合為特別較佳者。
給用式j_鹽所用的適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓藥 和溶液等。經由吸入的本發明化合物之給用根據本發明係 特別重要者(特別是用以治療喘哮或COPD者)。醫藥活性 化合物的含量必須在組合物整體的0.0 5到9 0重量%,較佳 者0 _ 1到5 0重量%之範圍内。適當錠劑可經由,例如,將 活性物質與已知的賦形劑,例如惰性稀釋劑例如碳酸#5、 磷酸鈣或乳糖,崩解劑例如玉米澱粉或海藻酸,潤滑劑例 如硬脂酸鎂或滑石及/或缓釋劑,例如羧甲基纖維素,纖 維素乙酸酯苯二甲酸酯,或聚乙酸乙烯基酯。錠劑也可以 包括數層。
塗覆錠劑可以相應地使用常用於錠劑塗覆的物質,例 如,collidone或蟲膠,阿膠,滑石,二氧化鈥或糖,塗覆 以類似錠技之方式製成的錠核而製備成。為了達到緩釋性 或防止不相容性,該核也可以包括數層。類似地,鍵塗層 可包括數層以達到緩釋性,可以使用上述對於錠劑所述及 的賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合的糖聚或驰劑可補加地 含有甜味劑例如糖精、甜精(cyclamate)、甘油或糖,及增 味劑,例如調味料如香草駿或橘子萃取物。彼等也可以含 有懸浮佐劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉,濕潤劑例如脂 肪醇與環氧乙烷的縮合產物,或防腐劑例如對-羥基苯甲 -33 - 1352077 (28) 酸酯類。 溶液係以常用方式製備,例如添加等張劑,防腐劑例如 對-羥基苯甲酸酯類或安定劑例如伸乙基二胺四乙酸鹼金 屬鹽,視需要使用乳化劑及/或分散劑,且於例如使用水 作為稀釋劑之時,可以視需要使用有機溶劑作為溶解化劑 或溶解助劑,且可以將溶液轉移到注射管瓶或針藥瓶或注 輸瓶。
含有一或多種活性物質或多種活性物質的組合之膠囊 可經由例如將活性物質與惰性載劑例如乳糖或山梨醇混 合並將彼等填充到明膠膠囊内而製成。 適當的栓藥可以經由例如與用於此目的所提供的載劑 例如中性脂肪或聚乙二醇或彼等的衍生物混合而製成。
可以使用的賦形劑包括例如,水、醫藥可接受的有機溶 劑例如石螺(例如石油館份)、植物油(如花生油或芝麻 油),單-或多官能醇類(如乙醇或甘油),載劑例如中性礦 物質粉(如高嶺土、黏土、滑石粉,白堊粉),合成礦物質 粉(如高分散性石夕酸和石夕酸鹽),糖類(如蔗糖、乳糖和葡 萄糖),乳化劑(如木質素、廢亞硫酸液、甲基纖維素、澱 粉和聚乙烯基吡咯烷酮)與潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬 脂酸和月桂基硫酸鋼)。 供經口服用時,錠劑中除了所述載劑之外,可明顯地含 有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加 物質例如澱粉、較佳者為馬铃薯澱粉、明膠和類似者。也 可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂,月桂基硫酸鈉和滑石來製 -34- 1352077 (29) 造錠劑。於水性懸浮液的情況中,除了上述諸賦形劑之 外,可以將活性物質與各種增味劑或著色劑組合。
當式J_化合物係用於喘哮或COPD的治療時,彼等較佳者 係以吸入所用的製劑或醫藥調配物形式給用。用於吸入 時,該化合物可呈可吸入粉形式,含氣霧劑基質之計量氣 霧劑或無氣霧劑基質之可吸入溶液。於本發明範圍之内, 無氣霧劑基質之可吸入溶液也包括即可使用的濃縮液或 無菌可吸入溶液。可以在本發明範圍之内使用的調配物在 本發明說明書下一部份中有詳細說明。
可以根據本發明範圍使用的可吸入粉可含有化合物1本 身或與適當生理可接受賦形劑的摻合物形式。若活性物質 1係以與生理可接受賦形劑的摻合物形式存在時,可以採 用下列生理可接受賦形劑來製備根據本發明的此等可吸 入粉:單醣類(如葡萄糖或阿拉伯糖),雙醣類(如乳糖、 蔗糖、麥芽糖),寡醣或多醣(如聚葡糖),多元醇類(如山 梨醇、甘露醇、木糖醇),鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或此 等賦形劑彼此的混合物。較佳者係使用單醣或雙醣,而使 用乳糖或葡萄糖為較佳者,特別者,但非唯一者,呈彼等 的水合物形式。為本發明目的,乳糖為特別較佳的賦形 劑,而乳糖單水合物為最特別較佳者。 於本發明可吸入粉的範圍之内,該賦形劑具有最大2 5 0 微米,較佳者介於1 0與1 5 0微米之間,最佳者介於1 5到8 0 微米之間的平均粒度。有時候似乎宜於在上述賦形劑内添 加具有1到9微米平均粒度的更細賦形劑部份。此等更細的 -35 - 1352077 (30) 賦形劑也選自前文所列出的可能賦形劑群組之中。最後, 為了製備本發明可吸入粉,可在賦形劑混合物中添加微粉 化活性物質j_,較佳者具有0.5到1 0微米,更佳者1到5微米 的平均粒度者。經由研磨和微粉化及最後將諸成分混合在 一起以製造本發明可吸入粉所用的方法都是先前技藝中 已知者。本發明可吸入粉可以使用先前技藝已知的吸入器 來給用。 可以根據本發明使用的含有氣霧劑基質氣體的吸入氣 霧劑可含有經溶解在氣霧劑基質氣體内或呈分散形式的 多種化合物J_。該多種化合物j_可存在於分開的製劑或於組 合製劑内,而該多種化合物j_可同時溶解,同時分散或只 有一成分溶解而另一成分可分散。 可以用來製備吸入氣霧劑的氣霧劑基質氣體都是先前 技藝中已知者。適當的氣霧劑基質氣體為選自下列之中 者:烴類例如正丙烷、正丁烷或異丁烷及_烴類例如甲 烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。 上述氣霧劑基質氣體可以彼等自身或以彼等的混合物使 用。特別較佳的氣霧劑基質氣體為選自TG 13 4a和TG227 之中的氟化烷衍生物。 氣霧劑基質氣體驅動的吸入氣霧劑也可以含有其他成 分例如共溶劑、安定劑、界面活性劑、.抗氧化劑、潤滑劑 和pH調整劑。所有此等成分都是技藝中已知者。 上述氣霧劑基質氣體驅動的吸入氣霧劑矽使用技藝中 已知的吸入器給用的(MDIs =計量劑量吸入器)。 -36- 1352077
(31)
再者,本發明活性成分1_可用無氣霧劑基質的可吸入溶 液和懸浮液形式給用。所用溶劑可以為水本身或水與乙醇 的混合物。乙醇對水的相對比例沒有限制但其最大值可高 達70體積%,更佳者高達60體積%且最佳者高達30體積 %。其餘體積部份係使用水調成。含有1的溶液或分散液 係使用適當的酸調到2到7,較佳者2到5之pH值。該pH值 可以使用選自無機酸或有機酸予以調整。特別適當的無機 酸之例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特 別適當的有機酸之例子包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、 酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸 及/或丙酸等。較佳的無機酸為鹽酸和硫酸。也可以使用 即可形成酸加成鹽的酸。於有機酸中,較佳者為抗壞血 酸、反丁烯二酸和檸檬酸。於需要時,可以使用上述諸酸 的混合物,特別是除了彼等的酸化性質之外另具其他性質 例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑等的酸之情況中,例 如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明,特別較佳者為使用鹽 酸來調整p Η值。 於此等調配物中,可以不必添加乙底酸(EDTA)或其已 知的鹽,例如乙底酸鈉,作為安定劑或錯合劑。其他具體 實例可含此化合物(此等化合物)。於一較佳具體實例中, 以乙底酸為基準的含量係少於100毫克/100毫升,較佳者 少於50毫克/100毫升,最佳者少於20毫克/100毫升。通 常,較佳者為其中的乙底酸鈉含量為0到10毫克/100毫升 的可吸入溶液。於該無氣霧劑基質的可吸入溶液中可以添 -37- 1352077 (32) 1^™
加共溶劑及/或其他賦形劑。較佳的共溶劑為含有羥基或 其他極性基者,例如醇類-特別是異丙醇,二醇類-特別者 丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇,二醇醚,甘油,聚氧伸乙 基醇和聚氧伸乙基脂肪酸醋。賦形劑和添加劑之意,於本 文中,為不是活性物質,但可以與活性物質一起調配在醫 藥適當溶劑内以改良活性物質調配物的性質之任何醫藥 可接受物質。較佳者,此等物質不具有顯著或至少不具有 在合意治療範4中不要的藥學活性。該等賦形劑和添加劑 包括例如界面活性劑例如大豆印磷脂、油酸、山梨糖醇奸 酉旨例如聚山梨酸醋,聚乙婦基p比洛燒酮,其他安定劑,錯 合劑,可確保或延長成品醫藥調配物的貯存期限之抗氧化 劑及/或防腐劑,調味劑,維生素及/或技藝中已知的其他 添加劑。該等添加劑也包括醫藥可接受的鹽例如氯化鈉作 為等張劑。較佳的賦形劑包括抗氧化劑,例如抗壞血酸, 除非已經用來調整p Η,維生素A,維生素E,生育酚類和 人體内含有的類似維生素或維生素原。 防腐劑可以用來保護調配物免於受到病原所污染。適當 的防腐劑都是技藝中已知者,特別是氣化鯨蠟基吡啶,氯 化苄烷銨,或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸鈉,其濃度為 先前技藝中已知者。上述防腐劑的含量較佳者為高達5 0 毫克/100毫升,最佳者介於5到20毫克/100毫升之間的濃 度。較佳調配物中除了溶劑水和活性物質L之外,只含氯 化苄烷銨和乙底酸鈉。於另一較佳具體實例中,沒有用到 乙底酸鈉。 -38- 1352077 (33) 本發明化合物的劑量當然高度決定於給藥 療的疾病。於經由吸入給藥時,式]_化合物的 使在微克範圍内的劑量下也具有高效力。式i 以有效地使用微克範圍以上的劑量。例如,該 範圍内。於採用吸入以外的途徑給藥時,可以 量給用本發明化合物(例如,但不限於,在1到 圍内者)。 下列調配物實施例係用以示範說明本發明 制本發明範圍。 醫藥調配物實施例 A) 每錠 活性物質I_ 1 ο 〇 毫克 乳糖 14 0 毫克 玉米澱粉 240 毫克 聚乙烯基吡咯烷酮 15 毫克 硬脂酸鎂 5 毫克 500 毫克 將經細磨過的活性物質,乳糖和一些玉米澱 起。將該粉何物過篩,然後用聚乙燁基吡咯烷 以濕潤,捏合,濕式造粒及乾燥。將該等顆粒 米澱粉和硬脂酸鎂過篩並混合在一起。將該混 成具有適當形狀和尺寸的錠劑。 B) 錠 每錠 活性物質1 80 乳糖 55 玉米澱粉 190 微晶纖維素 35 聚乙稀基峨0各燒酉同 15 毫克 毫克 毫克 毫克 毫克 鈐刪續邏 方法和藥治 特徵在於即 _化合物也可 劑量可在克 用更高的劑 1000毫克範 而不用來限 粉混合在一 酉同水溶液予 ,剩餘的玉 合物壓縮製 -39- 1352077
(34) 羧曱基澱粉鈉 2 3 毫克 硬脂酸鎂 2 毫克 400 毫克 將經細磨過的活性物質,一些玉米澱粉,乳糖,微晶纖 維素和聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起,將該粉何物過篩, 然後用剩餘的玉米澱粉和水處理形成顆粒及乾燥。加入羧 甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂並混合在一起。將該混合物壓縮形 成具有適當尺寸的錠劑。 , C) .針藥溶液 活性物質L 5 0 毫克 氣化鈉 5 0 毫克 注射用水 5 毫升 將活性物質溶解於其本身的pH或視情沉於5.5到6.5的 pH之水,中,並加入氣化鈉使該溶液呈等張性。過濾所得 溶液以移除熱原並在無菌條件下將該濾液轉移到針藥瓶 内,然後予以滅菌與熱封合。該針藥瓶裝有5毫克、25毫 克和5 0毫克活性物質。 0.005 0.1 加到1 0 0 D) 計量氣霧劑 活性物質1 山梨糖醇肝三油酸酉旨 一氟三氯甲垸和 二氟二氯甲烷2: 3 將懸浮液轉移到裝有劑量閥的習用氣霧劑容器内。較佳 者每次驅動釋出50微升懸浮液。於需要時,也可以釋出更 高劑量的活性物質(如0.02重量%)。 E) 溶液(毫克/100毫升) 活性物質j_ 3 3 3.3 毫克 反丁烯二酸福莫特羅 333.3 毫克 -40- 1352077
(35) 氣化苄烷銨 10.0 毫克 EDTA 50.0 毫克 HC1( 1N) 加到 pH 3.4 以常用方式製備該溶液。 F) 可吸入粉 6微克 6 微克 加到2 5毫克 活性物質1 反丁烯二酸福莫特羅 乳糖一水合物 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。 G) 可吸入粉 活性物質j_ 1 0微克 乳搪一水合物 加到5毫克 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。 -41 -
Claims (1)
1 . 1352077 第092101968號專利申請案 中文t请專科範圍,智ΐ奐本(1〇〇年7月) 拾、申請專利範圍 種通式1_化合物
X
r4’ 1 其中 Α 表選自下列之中的雙鍵基
\ , C-C H2 H: X' 為具有單一負電荷之陰離子, R 表羥基、曱基、乙基或氟; R1和R2 可相同或相異,表CfCs-烷基,其可視 經C 3 - C 6 -環烷基、羥基或i素所取代; 或 R1和R2—起表-C3-C5-伸烷基橋聯; R3 , R4,R3'和 R4’表氫。 2.根據申請專利範圍第1項之通式_L化合物,其中 A 表選自下列之中的雙鍵基
\ / c-c h2 h2 82338-1000727.doc 1352077 X' 表具有單一負電荷之選自下列之中的陰離 子:氯離子、溴離子、4 -甲苯磺酸根和曱烷 磺酸根、較佳者為溴離子; R 表經基、曱基或敦; R1和R2 可相同或相異,表曱基,乙基或氟乙基; R3 , R4,R3'和 R4’表氫。 3.根據申請專利範圍第1或2項之通式JL化合物,其中 A 表選自下列之中的雙鍵基
X· 表具有單一負電荷之選自下列之中的陰離 子:氯離子、溴離子和甲烷磺酸根、較佳者 為溴離子; R 表羥基、甲基或氟,較佳者為曱基或羥基; R1和R2 可相同或相異,表甲基或乙基,較佳者為甲 基; R3,R4,R3'和 表氫。 4.根據申請專利範圍第1或2項之通式1_化合物,其中 A 表選自下列之中的雙鍵基
und
X· 表溴離子; R 表羥基或甲基,較佳者為曱基; R1和R2 可相阅或相異,表曱基或乙基,較佳者為曱 82338-1000727.doc 1352077
基; R3 , R4 ,尺3'和R4'表氫。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之通式JJ匕合物,其視需 要呈其個別光學異構物,個別鏡像異構物的混合物或 消旋物之形式。 6. 一種根據申請專利範圍第1或2項之通式JJb合物作為 製備於其中抗膽鹼能藥可展開治療效益的疾病治療 所用之醫藥組合物之應用。 7. 一種根據申請專利範圍第1或2項之通式化合物作為 製備治療喘哮、COPD(慢性堵塞性肺病)、迷走神經誘 發的竇性心動徐缓(sinus bradycardia)、節律不齊、胃腸 道内痙攣、尿道中痙攣和月經痛所用之醫藥組合物之 應用。 8. 一種醫藥製劑,其含有作為活性物質的一或更多種根 據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物,或其醫藥 可接受鹽,視需要組合習用的賦形劑及/或載劑。 9. 一種通式4中間產物
其中A,R,R1,R3,R3',R4和R4'具有在申請專利範 圍第1到4項中所給意義,視需要呈其酸加成鹽形式。 82338-1000727.doc 1352077 、·今 10. —種通式1化合物之應用 X Η A OH2 其中A和R1基具有在申請專利範圍第 義,視需要呈其酸加成鹽形式,該通 以製備根據申請專利範圍第1或2項所
N
1或2項中所給意 式1化合物係用 述式1_化合物。
82338-1000727.doc
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