Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen
auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin X
– und
die Gruppen A, B, R, R
1, R
2,
R
3, R
3', R
4 und
R
4' die
in den Ansprüchen
und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können und
EGFR-Kinase-Hemmern, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren
Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibung der Erfindung
Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen
auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
A ein zweibindiger
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
B -O- oder eine Einfachbindung;
X
– ein
einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat,
Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat,
Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat;
R Wasserstoff,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF
3, CHF
2 oder Fluor;
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden, -C
1-C
5-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -C
3-C
6-Cycloalkyl,
Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder R
1 und R
2 gemeinsam
eine -C
3-C
5-Alkylen-Brücke;
R
3, R
4, R
3' und R
4',
gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
1-C
4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF
3,
-CHF
2, CN, NO
2 oder
Halogen
bedeuten,
in Kombination mit einem oder mehreren,
bevorzugt einem EGFR-Kinase-Hemmer 2, der bevorzugt ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl)-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF
und Mab ICR-62, gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Hilfsstoff.
Überraschenderweise
kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt bei der
Behandlung von entzündlichen
und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn
ein oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der Formel 1 gemeinsam
mit einem oder mehreren, bevorzugt einem EGFR-Kinase-Hemmer 2 zur
Anwendung gelangen. Aufgrund dieses Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen
Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist.
Die
vorteilhaften Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation
innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver
Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet.
Erfindungsgemäß bevorzugt
ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile
in einer einzigen Formulierung.
Bevorzugte
Arzneimittelkombinationen enthalten Verbindungen der Formel 1, worin
A
ein zweibindiger Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
B -O- oder eine Einfachbindung;
X
– ein
einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid,
Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R
Hydroxy, Methyl oder Fluor;
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl
oder Fluorethyl;
R
3, R
4,
R
3' und
R
4',
gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Hydroxy,
-CF
3, -CHF
2 oder
Fluor bedeuten.
Besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
B -O- oder eine Einfachbindung;
X
– ein
einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid,
Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R Hydroxy, Methyl
oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy;
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden, Methyl oder
Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
3, R
4, R
3' und R
4', gleich oder
verschieden, Wasserstoff, -CF
3, -CHF
2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor
bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer
Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen enthaltend Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus
B -O- oder eine Einfachbindung;
X
– Bromid;
R
Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden, Methyl oder
Ethyl, bevorzugt Methyl;
R
3, R
4, R
3' und R
4', gleich oder
verschieden, Wasserstoff, oder Fluor bedeuten.
Verbindungen
der Formel 1 in denen B für
-O- steht sind darstellbar durch die allgemeine Formel 1'
worin X
– und
die Gruppen A, R, R
1, R
2,
R
3, R
3', R
4 und
R
4' eine
der vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten solche Verbindungen
der Formel 1, in denen B für
-O- steht.
Verbindungen
der Formel 1 in denen B für
eine Einfachbindung steht, sind darstellbar durch die allgemeine
Formel 1''
worin X
– und
die Gruppen A, R, R
1 , R
2,
R
3, R
3', R
4 und
R
4' eine
der vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten solche Verbindungen
der Formel 1, in denen B für
eine Einfachbindung steht.
Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
enthalten besonders bevorzugt eine der nachfolgenden Verbindungen
der Formel 1:
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid (1.1);
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid (1.2);
- – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester
-Methobromid (1.3);
- – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (1.4);
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester
Methobromid (1.5);
- – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (1.6);
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid (1.7);
- – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester
Methobromid (1.8);
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid (1.9);
- – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester
-Methobromid (1.10);
- – 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
Methobromid (1.11);
- – 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester
-Methobromid (1.12);
- – 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester
-Methobromid (1.13).
Die
Verbindungen der Formel 1 und 2 sind im Stand der Technik bekannt.
In
den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
können
die Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen
optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate
enthalten sein.
Als
Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und
unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur
Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden
gegebenenfalls auch die Abkürzungen
Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben,
umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren
Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und
iso-Propyl, Butyl umfaßt
iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als
Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen
oder Butylen.
Als
Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch
ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen,
soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige
Alkylbrücken
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach,
bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als
Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
die über
ein Sauerstoffatom verknüpft
sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy
oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy
oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen
MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben,
umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren
isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy
n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy
und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy
verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy
oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch
die Ausdrücke
Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als
Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben,
verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch
eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als
-O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte
und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
die über
eine Estergruppe verknüpft
sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff
der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung
-O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF3 steht für
Trifluoracetat.
Halogen
steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte
Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Als
EGFR-Kinase-Hemmer 2 werden in die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
bevorzugt Verbindungen eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fuor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofu
ran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-((vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
und Cetuximab.
Besonders
bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
die EGFR-Kinase-Hemmer 2 zu Anwendung, die ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR-Kinase-Hemmer
2 diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(2.1),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(2.2),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (2.3),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(2.4),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
(2.5),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(2.6),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(2.7),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2.8),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2.9),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl-oxy}-7-methoxy-chinazolin
(2.10),
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
(2.11),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2.12),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2.13),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2.14),
- – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2.15)
und
- – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
(2.16).
Eine
Bezugnahme auf die vorstehend genannten EGFR-Kinase-Hemmer 2 schließt im Rahmen
der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls
existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
In
den Verbindungen der Formel 1 wird die therapeutische Wirkung im
wesentlichen durch das pharmakologisch aktive Kation der Formel
1'
worin die Gruppen A, B, R,
R
1, R
2, R
3, R
3', R
4 und
R
4' die
in den Ansprüchen
und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, erzielt.
Eine Bezugnahme auf 1 schließt
demnach naturgemäß eine Bezugnahme
auf das jeweilige Kation 1' mit
ein.
Unter
den physiologisch bzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von
2 gebildet werden können,
werden erfindungsgemäß pharmazeutisch
verträgliche
Salze verstanden, die ausgewählt
aus den Salzen der Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
Essigsäure,
Fumarsäure,
Bernsteinsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure
oder Maleinsäure
sind. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind die Salze der Verbindungen 2 solche, die ausgewählt sind
aus den Salzen der Essigsäure,
Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
uns Methansulfonsäure.
Die
Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
aus 1 und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver,
die in geeignete Kapseln abgefüllt
mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum
Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch
durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu
zählen
auch pulverförmige
Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren
Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann
ferner mittels geeigneter Lösungen
der Arzneimittelkombination bestehend aus 1 und 2 erfolgen.
Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel,
welches eine Kombination aus 1 und 2 enthält.
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel,
welches ein oder mehrere Salze 1 und ein oder mehrere Verbindungen
2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Auch
hierbei können
die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform
oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt
sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen
Darreichungsform enthalten.
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel,
welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch
verträglichen
Trägerstoff
bzw. Hilfsstoff enthält.
Ein weiterer, besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung
betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen
Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2
zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2
enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen
oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma
oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sowie deren
Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben
auch allergische und nicht allergische Rhinitis durch simultane
oder sukzessive Applikation.
Die
vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive
Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender
Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven
Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise
pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische
Rhinitis durch simultane oder sukzessive Applikation.
In
den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
aus 1 und 2 können
die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der
Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein.
Die
Verhältnisse,
in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
eingesetzt werden können,
sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer
Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen 1
bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren
Gewichtsverhältnisse
aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen
Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In
der Regel können
die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
die Verbindungen 1 und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in
einem Bereich von 1:300 bis 60:1, bevorzugt von 1:200 bis 30:1,
liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen,
die neben einer Verbindung der Formel 1, bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe der Verbindungen 11-1 bis 1.13 als EGFR-Kinase-Inhibitor 2 eine
Verbindung ausgewählt
aus der Gruppe der Verbindungen 22.1 bis 2.16 enthalten, liegen
die Gewichtsverhältnisse
von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem das Kation
1' und 2 in Verhältnissen
von 1:180 bis 15:1, ferner bevorzugt von 1:150 bis 3:1, besonders
bevorzugt von 1:100 bis 1:1 enthalten sind.
Die
Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise
so, daß 1
und 2 gemeinsam in Dosierungen von 500 bis 100000μg, bevorzugt
von 700 bis 50000μg,
besonders bevorzugt von 800 bis 25000μg, ferner bevorzugt von 900
bis 10000μg,
bevorzugt von 1000 bis 7500μg
pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus
1 und 2 eine solche Menge an 1' und
EGFR-Kinase-Hemmer 2, daß die
Gesamtdosierung pro Einmalgabe 1000μg, 1050ug, 1100μg, 1150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, 7000μg, 7050μg, 7100μg, 7150μg, 7200μg, 7250μg, 7300μg, 7350μg, 7400μg, 7450μg, 7500μg oder ähnliches beträgt. Vorstehend
genannte Dosierungsvorschläge
pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte
beschränkt
anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen.
Selbstverständlich sind
beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem
Bereich von ca. +/-25μg
schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei
diesen Dosierungsbereichen können
die Wirkstoffe 1' und
2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.
Beispielsweise
und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die
erfindungsgemäßen Kombinationen
aus 1 und 2 eine solche Menge an 1' und EGFR-Kinase-Hemmer 2 enthalten,
daß pro
Einmalgabe
16,5μg
1' und 1000μg 2, 16,5μg 1' und 1500μg 2, 16,5μg 1' und 2000μg 2, 16,5μg 1' und 2500μg 2, 16,5μg 1' und 3000μg 2, 16,5μg 1' und 3500μg 2, 16,5μg 1' und 4000μg 2, 16,5μg 1' und 4500μg 2, 16,5μg 1' und 5000μg 2, 16,5μg 1' und 5500μg 2, 16,5μg 1' und 6000μg 2, 16,5μg 1' und 6500μg 2, 16,5μg 1' und 7000μg 2, 33,1μg 1' und 1000ug 2, 33,1μg 1' und 1500μg 2, 33,1μg 1' und 2000μg 2, 33,1μg 1' und 2500μg 2, 33,1μg 1' und 3000μg 2, 33,1μg 1' und 3500μg 2, 33,1μg 1' und 4000μg 2, 33,1μg 1' und 4500μg 2, 33,1μg 1' und 5000μg 2, 33,1μg 1' und 5500μg 2, 33,1μg 1' und 6000μg 2, 33,1μg 1' und 6500μg 2, 33,1μg 1' und 7000μg 2, 49,5μg 1' und 1000μg 2, 49,5μg 1' und 1500μg 2, 49,5μg 1' und 2000μg 2, 49,5μg 1' und 2500μg 2, 49,5μg 1' und 3000μg 2, 49,5μg 1' und 3500μg 2, 49,5μg 1' und 4000μg 2, 49,5μg 1' und 4500μg 2, 49,5μg 1' und 5000μg 2, 49,5μg 1' und 5500μg 2, 49,5μg 1' und 6000μg 2, 49,5μg 1' und 6500μg 2, 49,5μg 1' und 7000μg 2, 82,6μg 1' und 1000ug 2, 82,6μg 1' und 1500μg 2, 82,6μg 1' und 2000μg 2, 82,6μg 1' und 2500μg 2, 82,6μg 1' und 3000μg 2, 82,6μg 1' und 3500μg 2, 82,6μg 1' und 4000μg 2, 82,6μg 1' und 4500μg 2, 82,6μg 1' und 5000μg 2, 82,6μg 1' und 5500μg 2, 82,6μg 1' und 6000μg 2, 82,6μg 1' und 6500μg 2, 82,6μg 1' und 7000μg 2, 165,1μg 1' und 1000ug 2, 165,1μg 1' und 1500μg 2, 165,1μg 1' und 2000μg 2, 165,1μg 1' und 2500μg 2, 165,1μg 1' und 3000μg 2, 165,1μg 1' und 3500μg 2, 165,1μg 1' und 4000μg 2, 165,1μg 1' und 4500μg 2, 165,1μg 1' und 5000μg 2, 165,1μg 1' und 5500μg 2, 165,1μg 1' und 6000μg 2, 165,1μg 1' und 6500μg 2, 165,1μg 1' und 7000μg 2, 206,4μg 1' und 1000μg 2, 206,4μg 1' und 1500μg 2, 206,4μg 1' und 2000μg 2, 206,4μg 1' und 2500μg 2, 206,4μg 1' und 3000μg 2, 206,4μg 1' und 3500μg 2, 206,4μg 1' und 4000μg 2, 206,4μg 1' und 4500μg 2, 206,4μg 1' und 5000μg 2, 206,4μg 1' und 5500μg 2, 206,4μg 1' und 6000μg 2, 206,4μg 1' und 6500μg 2, 206,4μg 1' und 7000μg 2, 412,8μg 1' und 1000μg 2, 412,8μg 1' und 1500μg 2, 412,8μg 1' und 2000μg 2, 412,8μg 1' und 2500μg 2, 412,8μg 1' und 3000μg 2, 412,8μg 1' und 3500μg 2, 412,8μg 1' und 4000μg 2, 412,8μg 1' und 4500μg 2, 412,8μg 1' und 5000μg 2, 412,8μg 1' und 5500μg 2, 412,8μg 1' und 6000μg 2, 412,8μg 1' und 6500μg 2 oder
412,8μg
1' und 7000μg 2 appliziert
werden.
Die
Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die
Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden.
Als
inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige
Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver
enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus
den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe
mit physiologisch verträglichen
Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind
von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder
sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen
können
die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer
oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen
der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden
im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend
die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
aus 1 und 2:
Die
erfindungsgemäßen Inhaltionspulver
können
1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch
unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und
2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten,
können
zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B.
Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide
(z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze
(z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe
miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung,
wobei die Verwendung von Lactose, Glucose oder Trehalose, insbesondere,
aber nicht ausschließlich
in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im
Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat
als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die
Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale
mittlere Teilchengröße von bis
zu 250μm,
bevorzugt zwischen 10 und 150μm,
besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es
sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere
Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1
bis 9μm
beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus
der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver
mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren
Teilchengröße von 0,5
bis 10μm,
besonders bevorzugt von 1 bis 6μm,
der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Inhaltionspulver
durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen
der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver
können
entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch
2 enthält
oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und
2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert
werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver,
die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff
enthalten, können
beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne
Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der
US 4570630A beschrieben
wird, oder über
andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der
DE 36 25 685 A beschrieben
werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver,
die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten,
allerdings in Kapseln abgefüllt
(zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise
in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein
zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist 1 zu entnehmen.
Dieser
Inhalator (Handihaler) für
die Inhalation pulverförmiger
Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1,
enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem
sich Lufteinlaßöffnungen
befinden und welches mit einem über
ein Siebgehäuse 4 befestigten
Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene
Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen
Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher
Drücker 8 vorgesehen
ist, sowie ein über
eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3,
einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12 sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur
Einstellung des Strömungswiderstands.
Sollen
die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln
(Inhaletten) abgefüllt
werden, bieten sich Füllmengen
von 1 bis 50mg, bevorzugt von 3 bis 45mg, bevorzugt 5 bis 40mg Inhalationspulver
pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils
die bereits vorstehend für
1' und 2 genannten
Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole
enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
aus 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige
Inhaltionsaerosole können
1 und 2 im Treibgas gelöst
oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten
Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten
sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder
jeweils nur eine Komponente gelöst
und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren
Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase
sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan
und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten
Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder
Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei
allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders
bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus TG11, TG12, TG134a und TG227. Von den vorstehend
genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG134a
(1,1,1,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan)
und Mischungen derselben bevorzugt.
Die
erfindungsgemäßem treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können
ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive
Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur
Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind
im Stand der Technik bekannt.
Die
erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhaltionsaerosole können
bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole
enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015
bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-%
an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen
die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die
Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis
zu 10 μm,
bevorzugt von 0,1 bis 5 μm,
besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm
auf.
Die
vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole
können
mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered
dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer
Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend
beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem
oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend
beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige
Aerosole enthalten.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet
mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung
gelangen können
und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren
zur Abfüllung
dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen
sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder
Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen
aus 1 und 2:
Besonders
bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen.
Als Lösungsmittel
kommen hierzu wässrige oder
alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel
kann ausschließlich
Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der
relative Anteil an Ethanol gegenüber
Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch
bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent
und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen
Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2, getrennt
oder gemeinsam enthaltenden Lösungen
oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von
2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses
pH-Werts können
Säuren
ausgewählt
aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele
für besonders
geeignete anorganische Säuren
sind Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder
Phosphorsäure.
Beispiele für
besonders geeignete organische Säuren
sind: Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und
andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es
können
auch die Säuren
verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz
bilden. Unter den organischen Säuren
sind Ascorbinsäure,
Fumarsäure
und Zitronensäure bevorzugt.
Gegebenenfalls können
auch Gemische der genannten Säuren
eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften
auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien
oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder
Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt wird Salzsäure
zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in
der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA)
oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator
oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere
Ausführungsformen
beinhalten diese Verbindung(en).
In
einer solchen bevorzugten Ausführungsform
liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg/100 ml,
bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/100
ml.
Generell
sind solche Inhaltionslösungen
bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml
liegt.
Den
erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhaltionslösungen
können
Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte
Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare
Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol,
Glykole – insbesondere
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether,
Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter
Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch
verträgliche Stoff
verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden
kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu
verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext
mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest
keine unerwünschte
pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B.
oberflächenaktive
Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester,
wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer
der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe,
Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.
Zu den Zusatzstoffen zählen
auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid
als Isotonantien.
Zu
den bevorzugten Hilfsstoffen zählen
Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung
des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche
im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe
können
eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu
schützen.
Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,
insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw.
Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind
vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt
zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte
Formulierungen enthalten außer
dem Lösungsmittel
Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid
und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird
auf Natriumedetat verzichtet.
Zur
Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhaltionslösungen
sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung
in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden
in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt,
bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt
weniger als 50 μL,
besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub
zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als 20 μm,
bevorzugt weniger als 10 μm,
so vernebelt werden können,
daß der
inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen
Menge entspricht.
Eine
derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten
Menge eines flüssigen Arzneimittels
zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen
Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere 6a und 6b)
ausführlich
beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch
unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser
Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur
Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole
enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden.
Aufgrund seiner zylinderähnlichen
Form und einer handlichen Größe von weniger
als 9 bis 15 cm in der Länge
und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten
mitgeführt
werden. Der Vernebler versprüht
ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung
hoher Drücke
durch kleine Düsen,
so daß inhalierbare
Aerosole entstehen.
Im
wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil,
einem Pumpengehäuse,
einer Düse,
einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem
Vorratsbehälter,
gekennzeichnet durch
- – ein Pumpengehäuse, das
im Gehäuseoberteil
befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit
der Düse
bzw. Düsenanordnung
trägt,
- – einen
Hohlkolben mit Ventilkörper,
- – einen
Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich
im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Federgehäuse
mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar
gelagert ist,
- – ein
Gehäuseunterteil,
das auf das Federgehäuse
in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der
Hohlkolben mit Ventilkörper
entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er
ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder
axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die 1-4 – insbesondere 3 – und
die dazugehörigen
Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner
Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck
von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa
(etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus.
Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders
bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders
bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der
Ventilkörper
ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt
ist.
Die
Düse im
Düsenkörper ist
bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt.
Mikrostrukturierte Düsenkörper sind
beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird
hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte 1 und deren Beschreibung.
Der
Düsenkörper besteht
z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder
Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte
Kanäle
aufweist, die die Düseneinlaßseite mit
der Düsenauslaßseite verbinden.
Auf der Düsenauslaßseite ist
mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer
Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei
4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern
beträgt.
Im
Fall von mehreren Düsenöffnungen,
bevorzugt sind zwei, können
die Strahlrichtungen der Düsen im
Düsenkörper parallel
zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei
einem Düsenkörper mit
mindestens zwei Düsenöffnungen
auf der Auslaßseite
können
die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander
geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere
bevorzugt 80 bis 100°.
Die
Düsenöffnungen
sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet,
stärker
bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders
bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die
Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der
Düsenöffnungen.
Die
flüssige
Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu
600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die
Düsenöffnungen
in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des
Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das
Sperrspannwerk enthält
eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als
Speicher für
die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch
als Sprungstück,
dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird.
Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen
unteren Anschlag präzise
begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes
Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment
gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil
erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch
ein ein- oder mehrgängiges
Keilgetriebe.
Das
Sperrglied mit einrückenden
Sperrflächen
ist ringförmig
um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in
sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus
Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse
angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des
Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das
Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die
Auslösetaste
ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des
Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste
parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein,
verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt.
Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590
beschrieben.
Das
Gehäuseunterteil
wird in axialer Richtung über
das Federgehäuse
geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und
den Vorratsbehälter
für das
Fluid.
Beim
Betätigen
des Zerstäubers
wird das Gehäuseobereil
gegen das Gehäuseunterteil
gedreht, wobei das Gehäuseunterteil
das Federgehäuse
mitnimmt. Dabei wird die Feder über
das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk
rastet selbsttätig
ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von
360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder
wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil
um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb
des Zylinders im Pumpengehäuse
zurückgezogen,
wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den
Hochdruckraum vor der Düse
eingesaugt wird.
In
den Zerstäuber
können
gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare
Vorratsbehälter
eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige
Aerosolzubereitung.
Der
Zerstäubungsvorgang
wird durch leichtes Eindrücken
der Auslösetaste
eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die
gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein.
Das Fluid tritt aus der Düse
des Zerstäubers
in zerstäubter
Form aus.
Weitere
konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und
WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen
wird.
Die
Bauteile des Zerstäubers
(Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem
Material. Das Gehäuse
des Zerstäubers
und – so
weit es die Funktion erlaubt – auch
andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren,
hergestellt. Für
medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien
verwendet.
In
den 6a, 6b der
WO 97/12687 ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen
vorteilhaft inhaliert werden können.
6a der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt
durch den Zerstäuber
bei gespannter Feder, 6b der WO 97/12687
zeigt einen Längsschnitt
durch den Zerstäuber
bei entspannter Feder.
Das
Gehäuseoberteil
(51) enthält
das Pumpengehäuse
(52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht
ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein
Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes
befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder
des Pumpengehäuses
hinein. An seinem Ende trägt
der Hohlkolben den Ventilkörper
(58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59)
abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils
befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch
bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich
der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter
Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied
(62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63)
im Gehäuseoberteil.
Die Auslösetaste
(64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil
endet im Mundstück
(65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66)
verschlossen.
Das
Federgehäuse
(67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen
(69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das
Federgehäuse
ist das Gehäuseunterteil
(70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare
Vorratsbehälter
(71) für
das zu zerstäubende
Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73)
verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt
und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In
der Mantelfläche
des Federgehäuses
ist die Spindel (74) für
das mechanische Zählwerk
angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist,
befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt
der Reiter (76).
Der
oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen
zu einem für
die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird
die erfindungsgemäße Formulierung
mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt,
sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens
98% aller Betätigungen des
Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs
von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt
werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte
Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die
erfindungsgemäße Formulierung
kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen
Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend
betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel
in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder
Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen
geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt
zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder
Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten
Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend
genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®,
dadurch gekennzeichnet, daß sie
vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder
Suspensionen enthalten.
Die
erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
oder Suspensionen können
neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und
Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige
Inhalationslösungen
bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise
durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen
generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels
energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare
Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip
oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend
betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel
in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder
Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige
Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung
dieser Lösungen geeigneten
Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung
um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler
handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft
nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Nachfolgend
werden erfindungsgemäß besonders
bevorzugte Formulierungen, enthaltend die beiden Komponenten 1 und
2 beschrieben, ohne allerdings den Kern der Erfindung auf selbige
zu beschränken.