WO2004004724A1 - Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten Download PDF

Info

Publication number
WO2004004724A1
WO2004004724A1 PCT/EP2003/006667 EP0306667W WO2004004724A1 WO 2004004724 A1 WO2004004724 A1 WO 2004004724A1 EP 0306667 W EP0306667 W EP 0306667W WO 2004004724 A1 WO2004004724 A1 WO 2004004724A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
phenyl
alkyl
inhalation
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/006667
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michel Pairet
Christopher John Montague Meade
Michael P. Pieper
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority to JP2004518565A priority Critical patent/JP2005532378A/ja
Priority to AU2003242754A priority patent/AU2003242754A1/en
Priority to CA002491451A priority patent/CA2491451A1/en
Priority to EP03762508A priority patent/EP1521580A1/de
Publication of WO2004004724A1 publication Critical patent/WO2004004724A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK-i receptor antagonists, methods for their
  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK-j receptor antagonists, and processes for their use
  • an unexpectedly advantageous therapeutic effect in particular a synergistic effect in the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, can be observed if one or more, preferably a new anticholinergic of formula 1 together with one or more, preferably an NK-j receptor Antagonists 2 are used. Because of this synergistic effect, the pharmaceutical combinations according to the invention can be used in lower doses than is the case with the otherwise customary monotherapy of the individual compounds. is.
  • the active compound combinations according to the invention are surprisingly characterized both by a rapid onset of action and by a long duration of action. This is of great importance for the well-being of the patient, since on the one hand he quickly after application of the combination
  • salts of formula 1 are used as anticholinergic wherein
  • X ' is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate,
  • Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means use.
  • X _ is a simply negatively charged anion selected from the group
  • Chloride bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide.
  • the salts of the formula I are particularly preferably used in which X "is a simply negatively charged anion selected from the group
  • the salt of formula 1 in which X "represents bromide is particularly preferred.
  • a reference in the context of the present invention to the salts which can be used according to the invention includes optionally available hydrates and solvates of these compounds.
  • receptor antagonists are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] - 2- ⁇ 4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl ⁇ -N-methyl-2-phenyl-acetamide (BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant) , SR 140333 (Nolpitantium besilate / chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930
  • R 6 H -C ⁇ -Cs-alkyl, C3-C5-alkenyl, propynyl, hydroxy (C2-C4) alkyl, methoxy (C2-C-4) alkyl, di (C ⁇ -C3) alkylamino (C2-C4) alkyl , Amino (C2-C4) alkyl, amino, di (C-
  • R 7 has one of the meanings (a) to (d),
  • R ⁇ 6 and R 17 independently of one another are H, (-C-C4) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, hydroxy (C2-C4) alkyl, dihydroxy (C2-C4) alkyl, (C ⁇ -C3) alkoxy (C2- C4) alkyl, phenyl (C- ⁇ - C4) alkyl or di (C-
  • R 8 denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of
  • Compound 2 is preferably selected from the group consisting of BIIF 1149, CP-122721, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3, in which R1 and R 2 together with the N they are bound, a ring of the formula
  • R 16 and R ⁇ 7 independently of one another are H, (C- ⁇ -C4) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, hydroxy (C2-C4) alkyl, dihydroxy (C2-C4) alkyl, (C ⁇ -C3) alkoxy ( C2-C4) alkyl, phenyl (Cj-C4) alkyl or di (C-
  • R 8 denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their racemates.
  • the compound 2 is particularly preferably selected from BIIF1149 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3, in which R 1 and R 2 together with the N to which they are attached form a ring of the formula
  • R 17 stands,
  • R 16 and R 17 are independent of one another
  • R 8 denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their
  • N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- ⁇ 4 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] piperidine-1- are very particularly preferred as compounds.
  • alkyl groups with ibis 5 carbon atoms are considered as alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals). Examples include: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl (tert-butyl), etc.
  • propyl, Butyl and pentyl die respective isomeric residues always included.
  • Hydroxy or dihydroxyalkyl groups are alkyl groups which are substituted by one or two hydroxy groups.
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 3 to 5 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, such as propenyl, isopropenyl, butenyl etc.
  • Cycloalkyl generally represents a saturated cyclic hydrocarbon radical having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl etc.
  • Alkyloxy which may also be referred to as alkoxy, stands for a straight-chain or branched alkyl group bonded via an oxygen atom.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • a reference to the aforementioned NK-j receptor antagonists 2 includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically compatible acid addition salts which can be formed by 2 are understood to be pharmaceutically compatible salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid ,
  • the pharmaceutical combinations according to the invention from 1 and 2 are preferably administered by inhalation.
  • Suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalettes) and applied by means of appropriate powder inhalers, can be used.
  • inhalative use can also be carried out by applying more suitable ones
  • Inhalation aerosols take place.
  • This also includes powdered inhalation aerosols, which contain, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • Inhalation can also be carried out using suitable solutions of the drug combination consisting of 1 and 2.
  • One aspect of the present invention accordingly relates to a medicament which contains a combination of 1 and 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament which contains one or more salts i and one or more compounds 2, optionally in the form of their solvates or hydrates.
  • the active substances can either be contained together in a single dosage form or in two separate dosage forms.
  • the present invention further relates to the use of 1 and 2 for the production of a therapeutically effective amount of medicament containing 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), and their complications such as, for example, pulmonary hypertension , also allergic and non-allergic rhinitis, provided treatment with NK ⁇ ⁇ receptor antagonists is not contraindicated from a therapeutic point of view, by simultaneous or successive application.
  • inflammatory or obstructive respiratory diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the present invention further aims at the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above medicinal products 1 and 2 for the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and their complications such as, for example, pulmonary hypertension, in addition, allergic and non-allergic rhinitis, provided treatment with NK -] receptor antagonists is not contraindicated from a therapeutic point of view, by simultaneous or successive application.
  • inflammatory and / or obstructive respiratory diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • constituents 1 and 2 can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.
  • the ratios in which the two active ingredients 1 and 2 can be used in the active ingredient combinations according to the invention are variable.
  • the active ingredients 1 and 2 can optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weight of the different compounds and on the basis of their different potency.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the compounds 1 and 2 in weight ratios which are in a range from 1: 100 to 100: 1, preferably from 1:80 to 80: 1.
  • preferred combinations according to the invention of 1 and 2 can contain the cation V and NK-j receptor antagonist 2 in the following weight ratios: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1: 9; 1: 8; 1: 7; 1: 6; 1: 5; 1: 4; 1: 3; 1: 2; 1: 1; 2: 1; 3: 1; 4: 1; 5: 1; 6: 1; 7: 1; 7: 1; 7: 1; 7: 1; 7
  • compositions according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are normally administered so that 1 and 2 g together in dosages of 0.01 to 10000, preferably from 0.1 to 2000 g, more preferably from 1 to 1500 ⁇ g, further preferably from 50 to 1200 / g per single dose are included.
  • combinations of ⁇ and 2 according to the invention contain such a combination Amount of V and NKi receptor antagonist 2 that the total dose per single dose is 100 / yg, 105 / yg, 110 / yg, 115 / yg, 120 / yg, 125 / yg, 130 / yg, 135 / g, 140 / yg, 145 / yg, 150 / yg, 155 / yg, 160 / tg, 165 / yg, 170 / y g, 175 / y g, 180 / y g, 185 // g, 190 / yg, 195 / yg, 200 / yg, 205 / yg, 210 / yg, 215 / yg, 220 / yg, 225 / y g, 230 / y g, 235 // g, 240 /
  • the combinations according to the invention from 1 and 2 may contain such an amount of V and NKi receptor antagonist 2 that 16.5 / yg V and 25 / yg 2, 16, 5 / y g V and 50yg 2, 16.5 / yg V and 100yg 2, 16.5yg V and 200yg 2, 16.5 / g V and 300 y g 2, 16.5yg V and 400 / yg 2, 16 , 5 y g V and 500 / yg 2, 16.5 / y g V and 600 / yg 2, 16.5 / y g V and 700 / yg 2, 16.5yg and 800 / yg 2, 16.5 / yg JT and 900yg 2, 16.5 / yg V and 1000 / yg 2, 33, 1 g and 25 / y g 2, 33, 1 / yg and 50yg 2, 33, 1 gr and 100 / yg 2, 33, 1
  • the active ingredient amounts of r and 2 given above by way of example correspond to the subsequent amounts of 1 and 2: 20 / yg 1 and applied per single administration 25 // g 2, 20 / yg 1 and 50 / yg 2, 20 / yg 1 and 100 / yg 2, 20 / yg 1 and 200 / yg 2, 20 / yg 1 and 300 // g 2, 20 / yg 1 and 400 / yg 2, 20 / g 1 and 500 / yg 2, 20 yg 1 and 600 / yg 2, 20 / yg 1 and 700 / yg 2, 20 / yg 1 and 800 / yg 2, 20 / yg 1 and 900 / yg 2, 20 / yg 1 and
  • the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2 are preferably administered by inhalation.
  • components 1 and 2 must be provided in inhalable dosage forms.
  • Inhalable dosage forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant gas, or propellant-free inhalation solutions.
  • Inhalable powders according to the invention containing the combination of active substances 1 and 2 can consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically compatible auxiliaries.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination from 1 and 2 either together in one or in two separate dosage forms.
  • the inhalable powders according to the invention can contain ⁇ and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable excipients.
  • the active ingredients 1 and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries
  • the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo and polysaccharides (for example dextrans), polyalcohols (for example sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo and polysaccharides for example dextrans
  • polyalcohols for example sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts for example sodium chloride,
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 / ym, preferably between 10 and 150 / ym, particularly preferably between 15 and 80 / ym. If necessary, it may seem sensible to finer the above-mentioned auxiliary substances
  • micronized active ingredients 1 and 2 preferably with an average particle size of 0.5 to 10 / ym, particularly preferably 1 to 6 / ym, are admixed with the excipient mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders which contain only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation powders according to the invention which in addition to ⁇ and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers, which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US Pat. No. 4,570,630A, or via other apparatus, such as the one described are described in DE 3625 685 A, meter.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • FIG. 1 An inhaler which is particularly preferred for use of the pharmaceutical combination according to the invention in inhalettes can be seen in FIG. 1.
  • This inhaler for inhaling powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, one with a deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a pusher 9 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, and a pusher connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10 Mouthpiece 12, and Lut mallklalöcher 13 for adjusting the flow resistance.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to 30 mg, preferably 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg inhalable powder per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for V and 2.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain ⁇ and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 and 2 can either be both dissolved, both dispersed or in each case only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG 12, TG 134a and TG227.
  • TG 134a (1,1, 1, 2-tetrafluoroethane) and the TG227 (1, 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof are preferred according to the invention.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2. If the active ingredients 1 and / or 2 are in dispersed form, the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • the present invention further relates to inhalers, characterized in that they contain propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be used with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention are known from the prior art.
  • the active compound combination according to the invention is particularly preferably applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions and suspensions containing 1 and 2, separately or together, are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or Propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, particularly preferably less than 20 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols
  • auxiliary substances and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance, but together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable one
  • auxiliaries and additives include e.g. surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as
  • Antioxidants and / or preservatives that ensure or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors.
  • To The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary substances include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride,
  • Benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • those inhalers which can nebulize a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds into an aerosol suitable for therapeutic inhalation.
  • those nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 ⁇ L, preferably less than 50 ⁇ L, particularly preferably between 20 and 30 ⁇ L of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, can be atomized in such a way that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicinal product for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (there in particular FIGS. 6a and 6b).
  • the nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .
  • This nebuliser may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances and are used. 2 Because of its cylinder-like shape and a Handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by a pump housing which is fastened in the upper housing part and which has a nozzle body with the nozzle at one end or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part is - a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 disclosed there and its description.
  • the nozzle body consists, for example, of two firmly connected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side there is at least one round or non-round opening of 2 to 10 micrometers deep and 5 to 15 micrometers wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particles Droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably via a force-transmitting gear, e.g. a screw-type thrust gear, tensioned by an external torque generated when the upper housing part is turned against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange. It consists, for example, of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. The ring is perpendicular to the plane Atomizer axis arranged. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member. To release the locking mechanism, the release button is moved parallel to the ring plane, and preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the plane of the ring. Structural details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn inside the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked out of the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for example in the Injection molding process. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebulizer (Respimat ⁇ ) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Figure 6a of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring under tension.
  • Figure 6b of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tension mechanism partially projects into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the exchangeable storage container (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (hub) correspond to a defined amount with a tolerance range of at most 25%, preferably 20% of this amount.
  • Between 5 and 30 mg of formulation are preferably applied as a defined mass per stroke, particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • the present invention to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the aims of the invention combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device.
  • the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferred Respimat ®, in the fact that they contain according to the invention the propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.
  • the propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention can, in addition to the solutions and suspensions intended for application in the Respimat, also be present as concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions or suspensions.
  • Ready-to-use formulations can be generated from the concentrates, for example, by adding isotonic saline solutions.
  • Sterile, ready-to-use formulations can be applied using energy-operated stand-up or portable nebulisers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above, which are present as concentrates or sterile, ready-to-use formulations, in conjunction with a

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK1-Rezeptor-Antagonistenen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK-j-Rezeptor-Antagonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK-i-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren
Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und NK-j -Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren
Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein neues Anticholinergikum der Formel 1 gemeinsam mit einem oder mehreren, bevorzugt einem NK-j -Rezeptor-Antagonisten 2 zur Anwendung gelangen. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall. ist.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind überraschenderweise ferner sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine langandauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche
Verbesserung seines Zustande verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist. Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen als Anticholinergikum die Salze der Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat,
Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet zur Anwendung.
Bevorzugt gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin X _ ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet.
Besonders bevorzugt gelangen die Salze der Formel I zur Anwendung, worin X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist dasjenige Salz der Formel 1, in dem X " für Bromid steht.
Die Salze der Fromel ! sind aus der Internationalen Patentanmeldung WO 02/32899 bekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das pharmakologisch aktive Kation der Formel
Figure imgf000004_0001
durch Verwendung der Bezeichnung V zu erkennen. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf das Kation V mit ein.
Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die erfindungsgemäß einsetzbaren Salze schließt gegebenenfalls erhältliche Hydrate und Solvate dieser Verbindungen mit ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter NK-|-Rezeptor-Antagonisten (im Folgenden 2) Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-cyclopropylmethyl- piperazin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid (BIIF 1149), CP-122721 , FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968(Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate/chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-l, CJ- 11974, TAK-637, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3
Figure imgf000004_0002
worin
R"1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
bilden, worin r und s 2 oder 3 sind;
R6 H, -Cη-Cs-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, Propinyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Methoxy(C2-C-4)alkyl, Di(Cι-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl, Amino(C2- C4)alkyl, Amino, Di(C-|-C3)alkylamino, Monofluor- bis Perfluor(C-|- C2)alkyl, N-Methylpiperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl bedeutet,
R7 eine der Bedeutungen (a) bis (d) hat,
(a) Hydroxy
(b) 4-Piperidinopiperidyl, (c)
R16
-N
\ s 17
R
worin R^6 und R17 unabhängig voneinander H, (Cι-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (Cι -C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(C-ι- C4)alkyl oder Di(C-|-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der
Enantiomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 3 sind beispielsweise aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 96/32386, WO 97/32865 und WO 02/32865 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird. Bevorzugt ist die Verbindung 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CP-122721 , CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin R1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
Figure imgf000006_0001
bilden, worin s 2 oder 3 ist;
R7 für eine Grupe
R16
/
-N
R steht,
worin R16 und R^7 unabhängig voneinander H, (C-ι-C4)AlkyI, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (Cι-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(C-j- C4)alkyl oder Di(C-|-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung 2 ausgewählt aus BIIF1149 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin R1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
Figure imgf000006_0002
bilden, worin s 2 ist und R7 für eine Grupe
R .16
/
-N
\
R17 steht,
worin R16 und R17 unabhängig voneinander
H, (C-ι-C4)Alkyl, (C3-C6)CycIoalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl oder
Dihydroxy(C-2-C-4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate.
Ganz besonders bevorzugt sind als Verbindungen 2 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2- phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1 - hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N- methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-ρhenyl)-ethyϊ]-2-{4-[(2- hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Von besonderer Bedeutung ist das N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid, gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, bevorzugt in Form seines (S)- Enantiomers, gegebenenfalls in Form der Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form seiner Racemate.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden, soweit nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit Ibis 5 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl (tert.Butyl), etc.. Dabei sind von den Definitionen Propyl, Butyl und Pentyl die jeweiligen isomeren Reste stets mit umfaßt. Hydroxy- oder Dihydroxyalkylgruppen stellen Alkylgruppen dar, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl etc.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cylobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cylopropylethyl, Cyclobutylethyl etc. genannt.
Alkyloxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, steht für eine über ein Sauerstoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten NK-j-Rezeptor-Antagonisten 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von 2 gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen 2 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleinsäure und Methansulfonat.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter
Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination nestehend aus 1 und 2 erfolgen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus 1 und 2 enthält.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze i und ein oder mehrere Verbindungen 2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält. Ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von I und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1. und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NKι~Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NK-]- Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation.
In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1, und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1. und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In der Regel können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen 1 und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 :100 bis 100:1, bevorzugt von 1:80 bis 80:1, liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1_ eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 , N-[2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1- yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetami , N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl3-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2- phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl3-2-{4- [cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl- acetamid sowie den Arylglycinamidderivaten der Formel 3 als NK-j-Rezeptor- Antagonist 2 enthalten, liegen die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem V und 2 in Verhältnissen von 1 :50 bis 50:1 , ferner bevorzugt von 1 :20 bis 20:1 enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 das Kation V und NK-j- Rezeptor-Antagonisten 2 in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 :50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1 :35; 1 :34; 1 :33; 1 :32; 1 :31 ; 1 :30; 1 :29; 1 :28; 1 :27; 1 :26; 1 :25; 1 :24; 1 :23; 1 :22; 1 :21 ; 1 :20; 1:19; 1 :18; 1 :17; 1:16; 1:15; 1 :14; 1:13; 1 :12; 1 :11; 1:10; 1 :9; 1 :8; 1:7; 1 :6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1 :1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1 ; 6:1; 7:1 ; 8:1 ; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1 ; 18:1; 19:1 ; 20:1.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1, und 2 erfolgt üblicherweise so, daß 1, und 2 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000 g, bevorzugt von 0,1 bis 2000 g, besonders bevorzugt von 1 bis 1500μg, ferner bevorzugt von 50 bis 1200 /g pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus ± und 2 eine solche Menge an V und NKi -Rezeptor-Antagonist 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 100/yg, 105/yg, 110/yg, 115/yg, 120/yg, 125/yg, 130/yg, 135/g, 140/yg, 145/yg, 150/yg, 155/yg, 160/tg, 165/yg, 170/yg, 175/yg, 180/yg, 185//g, 190/yg, 195/yg, 200/yg, 205/yg, 210/yg, 215/yg, 220/yg, 225/yg, 230/yg, 235//g, 240/yg, 245/g, 250/yg, 255/yg, 260/yg, 265/yg, 270/yg, 275/yg, 280/yg, 285/g, 290/g, 295/yg, 300/yg, 305/yg, 310/yg, 315/yg, 320/yg, 325/g, 330/yg, 335μg, 340/g, 345/g, 350/g, 355/yg, 360/yg, 365/yg, 370/yg, 375/yg, 380/yg, 385/vg, 390/yg, 395/yg, 400/g, 405/yg, 410/yg, 415/yg, 420/g, 425/yg, 430//g, 435/yg, 440/yg, 445/yg, 450/g, 455/yg, 460/g, 465/g, 470/yg, 475/yg, 480/yg, 485/yg, 490/yg, 495/yg, 500/g, 505/yg, 510/yg, 515//g, 520//g, 525/yg, 530//g, 535/yg, 540//g, 545/vg, 550/yg, 555/yg, 560/yg, 565/yg, 570yg, 575/vg, 580/yg, 585/yg, 590/yg, 595/g, 600/yg, 605/yg, 610/yg, 615 g, 620/g, 625/yg, 630/yg, 635/yg, 640/yg, 645/yg, 650/yg, 655/yg, 660/yg, 665/yg, 670/yg, 675/yg, 680/yg, 685/yg, 690/yg, 695yg, 700/tg, 705/yg, 710/yg, 715/yg, 720/yg, 725/yg, 730/yg, 735/yg, 740/g, 745/g, 750/yg, 755//g, 760//g, 765 g, 770/yg, 775/yg, 780/g, 785/yg, 790//g, 795//g, 800/yg, 805/yg, 810/yg, 815/g, 820/yg, 825/yg, 830/yg, 835/vg, 840/yg, 845/yg, 850/yg, 855/yg, 860yg, 865/yg, 870/g, 875yg, 880yg, 885yg, 890/g, 895yg, 900/g, 905/yg, 910/yg, 915yg, 920yg, 925yg, 930yg, 935yg, 940yg, 945yg, 950/g, 955/g, 960/yg, 965/yg, 970/yg, 975/yg, 980yg, 985//g, 990/yg, 995/yg, 1000/vg, 1005/yg, 1010/yg, 1015/yg, 1020/yg, 1025yg, 1030/yg, 1035yg, 1040/yg, 1045/g, 1050/yg, 1055/yg, 1060/yg, 1065/g, 1070/g, 1075//g, 1080yg, 1085/vg, 1090/yg, 1095/yg, 1100/yg oder ähnliches beträgt. Vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/- 2,5yg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe V und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an V und NKi -Rezeptor-Antagonist 2 enthalten, daß pro Einmalgabe 16,5/yg V und 25/yg 2, 16,5/yg V und 50yg 2, 16,5/yg V und 100yg 2, 16,5yg V und 200yg 2, 16,5/g V und 300yg 2, 16,5yg V und 400/yg 2, 16,5yg V und 500/yg 2, 16,5/yg V und 600/yg 2, 16,5/yg V und 700/yg 2, 16,5yg und 800/yg 2, 16,5/yg JT und 900yg 2, 16,5/yg V und 1000/yg 2, 33, 1 g und 25/yg 2, 33, 1/yg und 50yg 2, 33, 1 g r und 100/yg 2, 33,1 /g V und 200//g 2, 33,1 yg V und 300/yg 2, 33,1//g V und 400yg 2, 33,1 yg V und 500/yg 2, 33,1/yg r und 600/yg 2, 33,1/yg V und 700/yg 2, 33,1 yg V und 800/yg 2, 33,1/yg V und 900//g 2, 33,1 yg V und 1000/yg 2, 49,5/g V und 25/yg 2, 49,5/yg V und 50/yg 2, 49,5yg V und 100yg 2, 49,5/g V und 200//g 2, 49,5yg V und 300/yg 2, 49,5/yg V und 400/yg 2, 49,5/yg V und 500/yg 2, 49,5/yg V und 600/yg 2, 49,5/yg V und 700/yg 2, 49,5/yg V und 800 yg 2, 49,5/yg V und 900/yg 2, 49,5/yg V und 1000/yg 2, 82,6/yg V und 25//g 2, 82,6/yg V und 50/yg 2, 82,6/yg V und 100 /g 2, 82,6 yg V und 200 yg 2, 82,6 yg V und 300//g 2, 82,6/yg V und 400//g 2, 82,6/yg V und 500/yg 2, 82,6/yg r und 600 yg 2, 82,6/yg r und 700/yg 2, 82,6 yg V und 800/yg 2, 82,6/yg r und 900/yg 2, 82,6//g r und 1000/yg 2, 165,1/yg r und 25/yg 2, 165,1/yg V und 50/yg 2, 165,1/yg V und 100 yg 2, 165,1/yg und 200/yg 2, 165,1/yg V und 300/yg 2, 165,1/yg r und 400/yg 2, 165,1/yg r und 500/yg 2, 165, 1/yg r und 600/yg 2, 165,1/yg r und 700/yg 2, 165,1 yg V und 800/yg 2, 165,1/yg V und 900/yg 2, 165,1//g V und 1000/yg 2, 206,4 yg und 25/yg 2, 206,4/yg V und 50/yg 2, 206,4/yg r und 100/yg 2, 206,4 yg V und 200/yg 2, 206,4/yg r und 300/yg 2, 206,4/yg und 400/yg 2, 206,4/yg r und 500/yg 2 oder 206,4/yg r und 600/yg 2, 206,4/yg r und 700/yg 2, 206,4/yg und 800/yg 2, 206,4//g r und 900/yg 2, 206,4//g r und 1000 /g 2, 412,8/yg V und 25/yg 2, 412,8/yg und 50/yg 2, 412,8/yg V und 100/yg 2, 412,8/yg r und 200/yg 2, 412,8/yg V und 300/yg 2, 412,8 yg r und 400/yg 2, 412,8/yg V und 500/yg 2 oder 412,8/yg r und 600 yg 2, 412,8/yg V und 700 /g 2, 412,8/yg V und 800 yg 2, 412,8//g r und 900/yg 2, 412,8/yg V und 1000/yg 2 appliziert werden.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 für das Bromid steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von r und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20/yg 1 und 25//g 2, 20/yg 1 und 50/yg 2, 20/yg 1 und 100/yg 2, 20/yg 1 und 200/yg 2, 20/yg 1 und 300//g 2, 20/yg 1 und 400/yg 2, 20 /g 1 und 500/yg 2, 20 yg 1 und 600/yg 2, 20/yg 1 und 700/yg 2, 20/yg 1 und 800/yg 2, 20/yg 1 und 900/yg 2, 20/yg 1 und
1000/yg 2, 40/yg 1 und 25/yg 2, 40/yg 1 und 50/yg 2, 40/yg 1 und 100/yg 2, 40/yg 1 und 200/yg 2, 40/yg 1 und 300 yg 2, 40 yg 1 und 400/yg 2, 40 yg 1 und 500/yg 2, 40/yg 1 und 600/yg 2, 40/yg I und 700/yg 2, 40 yg 1 und 800/yg 2, 40/yg 1 und 900/yg 2, 40/yg 1 und 1000/yg 2, 60/yg 1 und 25/yg 2, 60//g 1 und 50 /g 2, 60/yg 1 und 100/yg 2, 60//g 1 und 200 yg 2, 60/yg 1 und 300/yg 2, 60/yg 1 und 400//g 2, 60/yg 1 und 500/yg 2, 60/yg 1 und 600/yg 2, 60 yg 1 und 700/yg 2, 60/yg 1 und 800/yg 2, 60/yg 1 und 900/yg 2, 60/yg 1 und 1000/yg 2, 100/yg 1 und 25/yg 2, 100/yg 1 und 50/yg 2, 100/yg 1 und 100/yg 2, 100 yg 1 und 200/yg 2, 100/yg I und 300//g 2, 100//g 1 und 400/yg 2, 100/yg 1 und 500/yg 2, 100/yg 1 und 600 yg 2, 100/yg I und 700/yg 2, 100//g 1 und 800/yg 2, 100/yg 1 und 900/yg 2, 100 yg 1 und 1000/yg 2, 200/yg 1 und 25/yg 2, 200/yg 1 und 50/yg 2, 200/yg 1 und 100/yg 2, 200/yg 1 und 200/yg 2, 200//g 1 und 300/yg 2, 200 yg 1 und 400/yg 2, 200/yg 1 und 500/yg 2, 200/yg 1 und 600/yg 2, 200/yg 1 und 700/yg 2, 200/yg 1 und 800/yg 2, 200/yg 1 und 900/yg 2, 200/yg 1 und 1000/yg 2, 250/yg 1 und 25/yg 2, 250 yg 1 und 50 yg 2, 250/yg 1 und 100/yg 2, 250/yg 1 und 200/yg 2, 250/yg 1 und 300/yg 2, 250/yg 1 und 400//g 2, 250/yg 1 und 500/yg 2, 250/yg I und 600/yg 2, 250/yg 1 und 700/yg 2, 250/yg 1 und 800/yg 2, 250/yg 1 und 900/yg 2, 250//g 1 und 1000/yg 2, 500/yg I und 25/yg 2, 500/yg 1 und 50/yg 2, 500/yg 1 und 100/yg 2, 500/yg 1 und 200 yg 2, 500/yg 1 und 300/yg 2, 500/yg I und 400/yg 2, 500/yg 1 und 500//g 2, 500/yg 1 und 600/yg 2, 500/yg 1 und 700/yg 2, 500/yg 1 und 800/yg 2, 500 yg 1 und 900/yg 2 oder 500/yg 1 und 1000/yg 2.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1. und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden.
Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhaiationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können ± und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250/ym, bevorzugt zwischen 10 und 150/ym, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80/ym auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere
Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9/ym beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10/ym, besonders bevorzugt von 1 bis 6/ym, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben ± und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 3625 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Lutdurchlasslöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstands.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für V und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können Λ und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG11 , TG 12, TG 134a und TG227. Von den vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG 134a (1,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2. Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10/ym, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus I und 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
70
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). 75 In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/100 ml.
Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
20.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaitionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole
25 - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten
30 Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der
Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie
35 Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe,. Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu denZusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid,
Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus X und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimitteis zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchenbzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, auf die an dieser Stelle explizit Bezug genommen wird, ist der Vernebler (Respimat©) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können. Figur 6a der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder. Figur 6b der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen
Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur
Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt. Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Formulierunqsbeispiele
Inhaltionspulver: 1)
Figure imgf000024_0001
)
Figure imgf000024_0002
3)
Figure imgf000025_0001
4)
Figure imgf000025_0002

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren
Anticholinergika der Formel 1
Figure imgf000026_0001
worin
X ' ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet, in Kombination mit einem oder mehreren NK1 -Rezeptor-Antagonisten (2), gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoff.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe X und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel 1 X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat bedeutet.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel X X " für Bromid steht. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, GP-122721 ,
FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968(Saredutant), SR
140333 (Nolpitantium besilate/chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-
11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149,
MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773,
MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, MK-869, L-754030,
CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-l, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 , N-[2-
(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]- piperidin-1 -yl}-N-methyI-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N- methyl-2-phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-
(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl- acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-
(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-
(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und den
Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3
Figure imgf000027_0001
worin
R1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
(CH2)2 \^
/
R° - N
\ N-
/
'(Cl-L 2h)
Figure imgf000027_0002
bilden, worin r und s 2 oder 3 sind; R8 H, -Cι-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, Propinyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Methoxy(C2-C4)alkyl, Di(Cι -C3)alkylamino(C2-C4)alkyl, Amino(C2-C4)alkyl, Amino, Di(C-|-C-3)alkylannino, Monofluor- bis Perfluor-
(C-|-C2)alkyl, N-Methylpiperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl bedeutet,
R7 eine der Bedeutungen (a) bis (d) hat, (a) Hydroxy
(b) 4-Piperidinopiperidyl, (c)
16
R
/
-N
\ 17
R
worin R"18 und R17 unabhängig voneinander
H, (Cι-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy^-C^alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (Ci -C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(Cι-C4)alkyl oder Di(Cι-C-3)alkylamino(C-2- C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der
Enantiomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CP-122721 , CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 , N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N- methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1 -hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2- phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4- (cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl- acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)- (3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropyimethyl-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin R1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
R7 / (CH2)2 \
N- a/C
R (CH2) /
'2 p/'sS
bilden, worin s 2 oder 3 ist;
R7 für eine Grupe
R16 /
-N ,17
R" steht,
worin R18 und R17 unabhängig voneinander H, (C-ι-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C-4)alkyl, (C-|-C3)Alkoxy(C2-C-4)alkyl,
Phenyl(Cι-C4)alkyl oder Di(C-|-C3)alkylamino(C-2- C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
7) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 2 (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1 - hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid oder ein Säureadditionssalz davon ist.
8) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von X zu 2 in einem Bereich von 1 :100 bis 100:1 , bevorzugt von 1 :80 bis 80:1 liegen.
9) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination 1 und 2 von 0,01 bis 10000/yg, bevorzugt von 0,1 bis 2000/yg entspricht. 10) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
11) Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.
12) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches X und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinandenthält.
13) Inhalationspulver nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250/ym, bevorzugt zwischen 10 und 150/ym aufweist.
14) Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 12 oder 13.
15) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält.
16) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oderdispergierter Form enthält.
17) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält. 18) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11 , TG 12, TG 134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
19) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 16, 1 oder 18, dadruch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält.
20) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten kann.
21 ) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
22) Inhaltionslösung oder -Suspension nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß der pH 2 - 7, bevorzugt 2 - 5 beträgt.
23) Inhaltionslösung oder -Suspension nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird.
24) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthält. 25) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthält, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol,
Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
26) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder
Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche Salze und/oder Vitamine enthält.
27) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der
Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthält.
28) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichent, daß sie als Antioxidantien.Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und
Tocopherole enthält.
29) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26, 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und
Benzoaten enthält.
30) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthält.
31) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthält.
32) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 21 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Konzentrat oder eine sterile gebrauchsfertige Inhalationslösung oder -Suspension handelt. 33) Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 14 in einem Inhalator, bevorzugt im Handihaler.
34) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 21 bis 31 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
35) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 32 zur Vernebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem
Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
36) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen.
PCT/EP2003/006667 2002-07-09 2003-06-25 Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten WO2004004724A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004518565A JP2005532378A (ja) 2002-07-09 2003-06-25 新規な抗コリン作動薬およびｎｋ１レセプタアンタゴニストを含む新規な医薬組成物
AU2003242754A AU2003242754A1 (en) 2002-07-09 2003-06-25 Novel pharmaceutical compositions comprising novel anticholinergic agents and nk1-receptor antagonists
CA002491451A CA2491451A1 (en) 2002-07-09 2003-06-25 Novel pharmaceutical compositions comprising novel anticholinergic agents and nk1-receptor antagonists
EP03762508A EP1521580A1 (de) 2002-07-09 2003-06-25 Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10230750.4 2002-07-09
DE10230750A DE10230750A1 (de) 2002-07-09 2002-07-09 Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004004724A1 true WO2004004724A1 (de) 2004-01-15

Family

ID=29761745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/006667 WO2004004724A1 (de) 2002-07-09 2003-06-25 Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1521580A1 (de)
JP (1) JP2005532378A (de)
AU (1) AU2003242754A1 (de)
CA (1) CA2491451A1 (de)
DE (1) DE10230750A1 (de)
WO (1) WO2004004724A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532638A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ１アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032865A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6124296A (en) * 1995-04-14 2000-09-26 Boehringer Ingelheim Kg Arylglycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds
WO2002032899A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung
WO2002032865A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2002051440A1 (fr) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments de combinaison
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124296A (en) * 1995-04-14 2000-09-26 Boehringer Ingelheim Kg Arylglycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds
WO1997032865A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2002032899A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung
WO2002032865A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2002051440A1 (fr) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments de combinaison
EP1352659A1 (de) * 2000-12-22 2003-10-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kombinationsarzneistoffe
WO2002069944A2 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532638A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ１アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1521580A1 (de) 2005-04-13
AU2003242754A1 (en) 2004-01-23
CA2491451A1 (en) 2004-01-15
DE10230750A1 (de) 2004-01-22
JP2005532378A (ja) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2105143B1 (de) Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Ciclesoniden
EP1530471B1 (de) Inhalative arzneimittel enthaltend ein neues anticholinergikum in kombination mit corticosteroiden und betamimetika
EP1335728A1 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
EP1357975A1 (de) Betamimetika enthaltende arzneimittelkompositionen mit geringeren nebenwirkungen
WO2005097126A1 (de) Verbindungen zur behandlung von proliferativen prozessen
WO2002036106A2 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
WO2003087049A2 (de) Arzneimittelkombinationen enthaltend heterocyclische verbindungen und ein neues anticholinergikum
WO2006056527A1 (de) Inhalative arzneimittel enthaltend ein anticholinergikum, salmeterol und ein steroid aus der gruppe ciclesonide oder mometasonfuroat
WO2003066044A1 (de) Neue arzneimittelkompositionen enthaltend neben anticholinergika heterocyclische verbindungen
WO2003086399A1 (de) Arzneimittel enthaltend steroide und ein neues anticholinergikum
EP1357976A2 (de) Arzneimittelkompositionen mit geringeren nebenwirkungen
EP1521576A1 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und pde-iv-inhibitoren
DE10111058A1 (de) Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
EP1827432A1 (de) Inhalative arzneimittel enthaltend ein neues anticholinergikum, formoterol und ein steroid
EP1379225A2 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und endothelinantagonisten
EP1341538A2 (de) Neue arzneimittelkompositionen aus tiotropiumsalzen und antihistaminika zur therapie von atemswegserkrankungen
WO2004004724A1 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis neuer anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten
EP1581224B1 (de) Tiotropiumhaltige arzneimittelkombination fuer die inhalation
WO2002049624A2 (de) Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und dopamin-agonisten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003762508

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2491451

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004518565

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003762508

Country of ref document: EP