JP2007532638A - Nk1アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は、C1-6アルキル又はC1-6アルケニルから独立に選択され、又は、それらが結合しているNと一緒になって、4、5、6、7若しくは8個の原子を有する複素環、又は、その様な複素環であって水素;ハロゲン;C1-4アルキル;C1-4アルコキシ;又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキル;アミノ;又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し;
R3は、C1-6アルキルであり;
R4は、水素であり;
nは、0、1又は2であり;
Ar1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は、1,2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり;そして、
Ar2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は、1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから、独立に選択される基で置換された、フェニル、ナフチル、テトラリンである;
で表わされる化合物である。
Jは前記で定義した通りの−NR1R2であるか、又は、Jは次の式III、IV若しくはVの基から独立に選択され:
R1及びR2は、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル、−CH2−C(=O)−O−R9又は複素環;
ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又は複素環部分のいずれもは、1、2若しくは3個のハロゲン;アミノ;又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルで置換されたアミノで置換されてもよく;そして、R9は、水素、又は、C1-6アルキルから選択される;
ここで、Xは、−OH、−OR5、−C(=O)R5又は−NR5R6から選択され、そして、kは、0、1、2、3又は4であり;
ここで、R5及びR6は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシメチレン又はC1-6アルケニルから独立に選択され;
ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシメチレン又はC1-6アルケニルのいずれもは、1、2又は3個のハロゲン置換基を有してもよく;又は、
R5及びR6は、それらが結合しているNと一緒になって、4、5、6若しくは7個の原子を有する複素環、又はその様な複素環であって、ハロゲン;C1-4アルキル;C1-4アルコキシ;又はC1-6アルカノイル;又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されるC1-4アルキル又はC1-6アルカノイル;アミノ;C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は0、1、2若しくは3個のハロゲンで置換されるC1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される部分で置換される複素環を形成し;
但し、
R1及びR2は、両者とも水素ではなく;
Jが式IIIの部分である場合、mは、0、1又は2であり;
Jが式IVの部分である場合、mは、2又は3でああり;
Jが式Vの部分である場合、mは、2又は3であり、Yは、H、C16アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシカルボニルから選択され;
ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシカルボニルのいずれもは、1、2又は3個のハロゲン置換基を有してもよく;
ここで、式III、IV又はVのいずれの基についても、Zは、C1-6アルキル、−NR7R8又はハロゲンであり、そして、iは、0、1又は2であり;
ここで、R7及びR8は、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル又は−(CH2)kXから独立に選択され、ここで、Xは、H、−OH、−OR5、−C(=O)R5又は−NR5R6から選択され、又は、R7及びR8は、それらが結合しているNと一緒になって、次の式VI、VII、VIII又はIXの基を形成し:
Ar1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されるC1-4アルキルから独立に選択される基で置換されるフェニルであり;そして、
Ar2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C14アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから独立に選択される基で置換されるフェニル、ナフチル又はテトラリンであり;
但し、Jが式Vの基である場合、Ar2はフェニルではない;
で表わされる化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、及び薬学的に許容されるその塩である。
Fluo-4 Dyeを用いたNK 1 のFLIPRアッセイ:
FLIPRアッセイは、Molecular Devices Inc.から販売されている、ハイスループットの全細胞アッセイで細胞性蛍光を正確に測定するように設計された装置を用いて行った(Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
FLIPR機器を用いてNK1受容体アゴニストであるアセチル−[Arg6,Sar9,Met(O2)11]−P物質(ASMSP)に対するU373細胞の応答を阻害する強さについて、化合物を評価した。
U373細胞に、Fluo-4 Dye(Molecular Probes)を37℃で45分間取り込ませ、段階的濃度の化合物に室温で15分間接触させた後、10nM〜12nM(おおよそEC80の濃度)のASMSPで刺激した。応答は、アゴニスト添加後のピーク相対蛍光強度として測定した。pIC50は、それぞれの化合物について、11点の濃度応答の曲線から求めた。
細胞培養用培地:
イーグルMEM、アールの塩及びL−グルタミン添加(500mL) Cellgro 10-010-CV
非必須アミノ酸、100×(5mL) Cellgro 25-025-CI
ピルビン酸ナトリウム、100mM(5mL) Cellgro 25-000-CI
L−グルタミン、200mM(5mL) Cellgro 25-005-CI
牛胎児血清(50mL) Cellgro 35-010-CV
細胞回収試薬:
DPBS、1×Ca++及びMg++不含 Cellgro 21-031-CV
1×トリプシン−EDTA(0.5%トリプシン、0.53%EDTA−4Na) Cellgro 25-052-CI
細胞平板培養用培地:
UltraCULTURE BioWhittaker 12-725F
L−グルタミン、200mM(5mL/500mL) Cellgro 25-005-CI
作業用緩衝液:
10×ハンクの平衡塩溶液(100mL/mL) Gibco 14065-056
HEPES緩衝液、1M(15mL/L、最終濃度15mM): Cellgro 25-060-CI
プロベネシド(1L用に0.71gを6mLの1M NaOHに溶解、最終濃度2.5mM)
Sigma P-8761
DDH2O(二回蒸留水)で1Lにし、NaOHでpH7.4に調整。
色素溶液:
Fluo-4、AM色素、Molecular Probes F-14201。凍結乾燥した色素50μgを23μLのDMSOと23μLのPluronic F-127(Molecular Probes P-3000)の混合液に溶解する。溶解したFluo-4色素46μLを10mLの作業用緩衝液に加え、5μMの作業用色素液にする。10mLの希釈した色素液は、384ウェルプレートの細胞に対してウェル当たり25μL添加するのに十分な量である。
アゴニスト:
アセチル−[Arg6,Sar9,Met(O2)11]−P物質(ASMSP)
3.33×10-2Mの保存溶液。100mgを3.05mLのDMSOに溶解し、分割して4℃で保存。
その他:
DMSO(化合物の溶解及びチップ洗浄用)
U373細胞は、上記の細胞培養用培地(T−150フラスコ当たり30mL)で増殖させ、飽和増殖になった時点で下記のようにして回収した。培地を吸引除去し、細胞を12mLのCa++及びMg++不含DPBSで一回洗浄した。DPBSを吸引除去し、3mLのトリプシン含有EDTAで置換した。トリプシン/EDTAを加えた細胞を室温で約2分間、細胞がフラスコから離脱するまでインキュベートした。細胞回収の反応は9mLの培養用培地を添加して停止させ、細胞を摩砕によって再懸濁させた。
細胞は、1:4の移植密度で4日毎に継代した。実験としては、細胞数を計測し、400xgで5分間遠心してペレット状にし、そして再度480,000細胞/mLの細胞密度になるように細胞平板培養用培地に懸濁した。この細胞懸濁液25μLを、Labsystems Multidrop 384を用いて黒色壁384ウェルプレート(Falcon Microtest, 353962)の各ウェルに移し、ウェル当たり12,000個の細胞数にした。使用前に、プレートを37℃で一晩(最低15時間、最大23時間)インキュベートした。
化合物を10mMの濃度になるようにDMSOに溶解し、その溶液120μLを、丸底96ウェルのポリプロピレン製保存プレート(Costar 3365)の各横列の最初のウェル(縦第1列)に入れた。次にその様な2枚のプレート上の化合物を、Biomek 2000を用いて、DMSOで連続的に同時に希釈した。各希釈液の4μLを、あらかじめ用意した、各ウェルに400μLの新しく調製した作業用緩衝液が入った深底ウェルプレート(Beckman Coulter 267006)に移した。この操作で作られた濃度を表1に示す。アッセイにおける最終の化合物濃度は、10μMと0.1nMの間で、3.3倍(half-log)増加率の11点にした。
各384ウェルアッセイプレートの細胞用に、上記の方法/試薬の項に述べたようにして、10mLの希釈Fluo-4色素溶液を調製した。最初に、各384ウェルの細胞プレートを、CCS Packard製のプレート洗浄器上で、作業用緩衝液で1回洗浄した。ウェル内に残る洗浄後の緩衝液を手動で除去し、ウェル当たり25μLのFluo-4色素液を、Labsystems Multidrop 384を用いて添加した。細胞プレートを37℃のインキュベーターに戻して45分間放置し、色素を細胞に浸透させた。45分間の色素負荷の後、各ウェルに30μLの液量を残しながら作業用緩衝液で細胞プレートを2回洗浄した。5μLの希釈化合物を、PlateMateを用いて、化合物プレートから細胞プレートに移した。アッセイプレートは、化合物の存在下、暗所、室温で15分間インキュベートした後、FLIPRにかけた。
化合物を15分間予備インキュベートした後、プレートをFLIPR機器にかけ、15μLのASMSPアゴニストを添加して、アゴニストに対する細胞性応答を90秒間記録した。応答は、アゴニスト添加後の相対的ピーク蛍光強度として測定した。
データ解析:
FLIPRが作る「.stat」ファイル内のデータを、Excelの解析テンプレートに貼り付け、異常値を排除した後、XLfitソフトウェアを用いてテンプレート内のIC50値を求めた。個別のIC50値はpIC50と並べて提示した。1つの化合物に対して得られる2つのIC50値が3倍以上違った場合、更に1回又は2回アッセイしてその化合物の値を再測定した。
結果:
SERTアッセイで得られた本発明化合物のKi値は、2nM未満から約180nMまで分布していた。FLIPRアッセイで得られた本発明化合物のIC50値は、約70nMから約2μMまで分布していた。
本発明は、以下の実施例で説明されるが、それらに限定されない。その記載において、適用可能であり、特に断りのない限り、以下の用語、略号及び条件が使用される。
aq.:水性;atm:気圧;BOC:1,1−ジメチルエトキシカルボニル;ACN:アセトニトリル;DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EtOH:エタノール;Et2O:ジエチルエーテル;EtOAc:酢酸エチル;h:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;MeOH:メタノール;min:分;MS:質量スペクトル;NMR:核磁気共鳴;psi:ポンド/平方インチ;RT:室温;sat.:飽和の;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン。
有機溶液は、無水の硫酸ナトリウム又はマグネシウムで乾燥し;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用い、減圧下(4.5〜30mmHg)、60℃までの浴温で行った。
NMRデータは、それが記載されている場合、300MHzで測定した、主要観察プロトンに対するデルタ値として示される(内部標準としてのテトラメチルシランに対する百万分率(ppm)で表される)。
融点は補正していない。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
MS m/z 473.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60−7.50 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
6.98−6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 19.5, 14.3 Hz, 2H),
4.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.44 (broad s, 4H), 2.44 (broad s, 4H), 2.14 (s, 3H)。
標題の化合物(27mg)のメタノール溶液に、クエン酸(11mg、1.0当量)を加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)473.3(M+H)+。
必要なN−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミドを、以下の方法で合成した。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
MS m/z 459.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61−7.52 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 21.3, 14.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.71−2.69 (m, 7H), 2.43−2.41 (m, 4H)。
クエン酸(16mg、1.0当量)を、標題の化合物(39mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)459.3(M+H)+。
MS m/z 559.4 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.61−7.54 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97−6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.29−3.26 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.47−2.37 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド
1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 6H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 7H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 7H), 7.71−7.58 (m, 26H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 12H), 5.70 (s, 6H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 5.00 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 3.98 (s, 18H), 3.78−3.72 (m, 7H), 3.23−3.14 (m, 6H), 2.99−2.90 (m, 7H), 2.82−2.76 (m, 7H), 2.61 (s, 19H), 2.06−1.96 (m, 19H), 1.90−1.78 (m, 8H)。
クエン酸(1.0当量)を、標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮し、生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)432.2(M+H)+。
を、以下の方法を用いて合成した。
1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.62−7.56 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドのキラル分離
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドのラセミ混合物を、Chiralpak AD-Hカラム(20×250mm、5μm)を用いて、0.5%ジメチルエチルアミンを含む20%メタノール溶液及び二酸化炭素から成る溶離液で、流速50mL/分の条件で、280nmでの検出による、分取型超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、そのエナンチオマー成分を分離した。キラル純度は、Chiralpak AD-Hカラム(4.6×250mm、5μm)を用いて、0.5%ジメチルエチルアミンを含む20%メタノール溶液及び二酸化炭素から成る溶離液で、流速2.2mL/分の条件で、280nmでの検出による、分取型超臨界液体クロマトグラフィーによる分析で評価した。異性体1:TR=3.54分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=4.32分;エナンチオマー余剰>99%。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[4−(トリフルオロアセチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10−5.00 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55−3.53 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.61−2.56 (m, 4H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。MS:(m/z)543.3(M+H)+。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 575.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.49−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 18.5, 14.3 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.29−3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.43−2.31 (m, 8H), 0.98−0.94 (m, 3H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド
MS m/z 529.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60−7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 16.4, 14.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (br s, 4H), 2.46−2.43 (m, 4H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を固体として得た。
2−(アリルアミノ)−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルアセトアミド
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.62−7.60 (m, 2H),
7.28−7.18 (m, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92−5.83 (m, 1H), 5.28−5.18 (m, 4H), 5.13−5.08 (m, 2H), 4.98 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 29.5, 15.1 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H)。
2−アミノ−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルアセトアミド:MS:(m/z)390.1(M+H)+。
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−8.00 (m, 2H), 7.63−7.56 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 494.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, MeOH) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37−3.24 (m, 4H), 2.87 (dd, J = 37.4, 15.7 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 4H)。
MS m/z 286.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.48 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (dt, J = 17.0, 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−エチル−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
MS m/z 446.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61−7.48 (m, 4H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 23.9, 14.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.57−3.54 (m, 4H), 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48−2.39 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
クエン酸(1.0当量)を、標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色固体として得た。
1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。
N−[(3−ブロモ−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
MS m/z 504.3, 506.0 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50−3.39 (m, 6H), 3.24 (br s, 2H), 2.75 (dd, J = 33.0, 15.4 Hz, 4H), 2.64 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.44−2.38 (m, 1H), 2.01−1.96 (m, 1H), 1.62−1.50 (m, 4H)。
クエン酸(22mg、1.0当量)を標題の化合物(59mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色固体として得た。
MS m/z 606.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CD3OD at 65℃) δ 0.90 (m, 1H), 1.09 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.68 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.71 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.42, (br s, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.13 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.06 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (m, 2H)。
MS m/z 284.9 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.65 (br s, 4H), 2.71−2.53 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.17 (s, 1H)。
1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.75−1.90 (m, 4H), 2.71−2.84 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.29 (s, 1H)。
MS m/z 253.1 (M-OH)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 1.71−1.86 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.75, (s, 2H), 7.26 (s, 1H)。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 1.77s, 4H), 2.72−2.77 (br s, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−[(3’S)−2,5−ジオキソ−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 529.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 77.5−7.40 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 5.24−5.08 (m), 4.89−4.77 (m), 4.37−4.24 (m), 4.00 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.74−2.61 (m), 2.47−2.05 (m)。
クエン酸(17mg、1.0当量)を標題の化合物(48mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
N−{(3S)−1−[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピロリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
MS m/z 543.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.28−8.14 (m, 2H), 7.88−7.84 (m, 1H), 7.64−7.54 (m, 2H), 7.36−7.29 (m, 2H), 6.99 (t, 2H), 5.50− 5.34 (m, 1H), 5.04−4.96 (m, 1H), 4.66−4.40 (m), 4.03 (d, 3H), 3.10−2.69 (m), 2.57 (d, 3H), 2.34−1.82 (m)。
クエン酸(9mg、1.0当量)を標題の化合物(26mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
N−{(3S)−1−[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピロリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
MS m/z 557.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.11−7.96 (m, 1H), 7.83−7.81 (m, 1H), 7.54−7.40 (m, 4H), 6.98 (t, 2H), 5.26−5.06 (m), 4.60 (m), 4.21−4.09 (m), 4.01 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.15 (s), 3.04 (s, 1H), 2.75−1.88 (m)。
2−{(3S)−3−[アセチル(メチル)アミノ]ピロリジン−1−イル}−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 503.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18−7.93 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.53−7.39 (m, 4H), 6.97 (t, 2H), 5.25−5.04 (m), 4.48−4.10 (m), 4.01 (s, 3H), 3.21−2.87 (m), 2.74−2.36 (m), 2.23−2.08 (m), 1.87−1.70 (m)。
クエン酸(28mg、1.0当量)を標題の化合物(73mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
MS m/z 461.3 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83−7.80 (m, 1H), 7.56−7.48 (m, 2H), 7.43−7.38 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 5.23−5.08 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.25−3.22 (m), 2.98−2.93 (m), 2.76−2.05 (m), 1.65−1.57 (m)。
2−[3−(アセチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 475.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62−7.51 (m, 2H), 7.32 (q, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
クエン酸(26mg、1.0当量)を標題の化合物(65mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下で濃縮して、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
{[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]アミノ}酢酸メチル
MS m/z 450.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62−7.50 (m, 2H), 7.29 (q, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.27−5.12 (q, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45−3.31 (q, 2H), 2.60 (s, 3H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−メチルアセトアミド
MS m/z 422.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62−7.51 (m, 2H), 7.31−7.26 (m, 2H), 6.96 (t, 2H), 5.27−5.14 (q, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.70−2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
クエン酸(25mg、1.0当量)を標題の化合物(55mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
[[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]酢酸メチル
MS m/z 464.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.13−8.10 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.60−7.40 (m, 4H), 6.97 (t, 2H), 5.32−4.98 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.68−3.64 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38−3.32 (d, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
クエン酸(17mg、1.0当量)を標題の化合物(42mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。
[[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル](メチル)アミノ]酢酸
MS m/z 450.2 (M+H)+。1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.64−7.56 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 5.63 (s), 5.29−4.90 (dd, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.55−2.50 (m)。
N−(3−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチル−2−((S)−3−モルホリン−4−イル−ピロリジン−1−イル)−アセトアミド
MS m/z 517.30 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39−7.44 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (app dd, J = 21.4, 14.3 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (app t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.85−3.08 (m, 2H), 2.73 (app d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.44−2.48 (m, 3H), 2.25−2.36 (m, 3H), 1.95−2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。
クエン酸(15.2mg、1.0当量)を標題の化合物(41mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)517.30(M+H)+。
N−(3−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
MS m/z 475.25 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (app t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 6.96 (app td, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.09−5.22 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.97−3.15 (m, 1H), 2.75−2.88 (m, 1H), 2.74 (app d, J = 8.2 Hz, 3H), 2.20−2.62 (m, 2H), 2.16 (app d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.92−2.09 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 27.1, 12.9, 5.8 Hz, 1H)。
クエン酸(23.1mg、1.0当量)を標題の化合物(57mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)475.25(M+H)+。
2−(R)−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル−N−(3−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
MS m/z 501.26 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.9 (m, 1H), 7.81 (m,1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.40−7.44 (m, 2H), 6.95 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04−3.24 (m, 1H), 2.76−2.95 (m, 1H), 2.73 (app d, J = 8.2 Hz, 3H), 2.60 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.38−2.49 (m, 4H), 2.23 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 1.95−2.17 (m, 2H), 1.74−1.83 (m, 5H)。
クエン酸(21.4mg、1.0当量)を標題の化合物(56mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)501.26(M+H)+。
N−(3−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−{(R)−3−[(2−メトキシ−アセチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−N−メチル−アセトアミド
MS m/z 533.3 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.93−8.06 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.49−7.54 (m, 1H), 7.40−7.45 (m, 2H), 6.95−7.01 (m, 2H), 5.04−5.26 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38−3.46 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.60−2.74 (m, 5H), 2.40−2.55 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.66−1.88 (m, 1H)。
クエン酸(17.9mg、1.0当量)を標題の化合物(50mg)のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩を白色泡状体として得た。MS:(m/z)533.3(M+H)+。
を、以下の様に製造した。
MS m/z 561.30 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.83 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.51 (app dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 2H), 7.43 (app dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (app d, J = 20.7 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.63−2.46 (m, 3H), 2.22−2.05 (m, 2H), 1.83−1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−N−メチル−2−フェニル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド
MS m/z 414.1 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (1, 2H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30−7.21 (m, 3H), 5.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.68−2.62 (m, 2H), 2.42−2.36 (m, 2H), 1.84−1.74 (m, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−N−メチル−2−フェニル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
各々の異性体のエナンチオマー余剰(ee)は、ChiralPak AD-H カラム(4.6mm×150mm、5mm)を用い、0.5%ジメチルエチルアミンを加えた15%メタノール溶液:CO2無勾配、7分にわたって2.2mL/min、35℃、の条件でのSFCで定量した。異性体1:TR=5.91分;>99%エナンチオマー余剰。異性体2:TR=6.64分;エナンチオマー余剰99%。
2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミドのジアステレオマーの分離
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.9, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64−2.55 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.01−1.91 (m, 1H), 1.39−1.30 (m, 1H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。ジアステレオマー異性体2:TR=6.01分;94%ジアステレオマー余剰(de)。
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 31.0, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.78−2.60 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45−2.41 (m, 1H), 2.37−2.33 (m, 1H), 2.18−2.10 (m, 1H), 2.00−1.91 (m, 1H), 1.42−1.34 (m, 1H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミドのジアステレオマーの分離
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミドのジアステレオマー混合物を、分取型超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離し、そして、ジアステレオマー純度を実施例28に記載したようにして評価した。ジアステレオマー異性体1:TR=5.07分;98%ジアステレオマー余剰(de)。
MS m/z 447.1 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.91 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 37.2, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64−2.55 (m, 4H), 2.21−2.14 (m, 1H), 2.02−1.90 (m, 1H), 1.40−1.29 (m, 1H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。ジアステレオマー異性体2:TR=6.17分;95%ジアステレオマー余剰(de)。
MS m/z 447.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 31.3, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 2.78−2.60 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.36−2.34 (m, 1H), 2.17−2.10 (m, 1H), 1.96−1.89 (m, 1H), 1.41−1.33 (m, 1H)。
クエン酸(1.0当量)を標題の化合物のメタノール溶液に加えて、クエン酸塩を形成した。減圧下での濃縮により、該生成物の所望の塩をオフホワイトの固体として得た。
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
MS m/z 493.2 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.42−7.32 (m, 2H), 7.17−7.06 (m, 2H), 4.31−4.28 (m, 1H), 3.82−3.71 (m, 1H), 3.58−3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.21−2.11 (m, 4H)。
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドについて、Chiralpak ADカラム(20×250mm、10μm)、移動相:2%イソプロパノール及びヘキサン、流速:20mL/分、検出:210nmの条件での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、DCM(0.2mL)、イソプロパノール(0.2mL)及びヘキサン(4.6mL)溶液中、100mg/5mLで調合した。試料の注入量は、2.5mLの原液(50mg/注入)であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム(4.6×250mm、10μm)、移動相:2%イソプロパノール及びヘキサン、流速:1.0mL/分、検出:210nmの条件下での分析で評価した。異性体1:TR=14.42分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=18.82分;エナンチオマー余剰>99%。
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
MS m/z 505.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.94−7.89 (m, 3H), 7.28−7.17 (m, 1H), 6.95−6.83 (m, 3H), 4.24−4.21 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (br s, 4H), 2.99−2.85 (m, 5H), 2.19−2.07 (m, 6H)。
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム(20×250mm、10μm)、移動相:2%イソプロパノール及びヘキサン、流速:20mL/分、検出:210nmの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、DCM(0.2mL)、イソプロパノール(0.2mL)及びヘキサン(4.6mL)溶液中、100mg/5mLで調合した。試料の注入量は、2.5mLの原液(50mg/注入)であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム(4.6×250mm、10μm)、移動相:2%イソプロパノール及びヘキサン、流速:1.0mL/分、検出:210nmの条件下での分析で評価した。異性体1:TR=16.44分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=18.92分;エナンチオマー余剰>99%。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミド
MS m/z 448.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.92−7.89 (m, 1H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.50−7.45 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (br s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.43−2.41 (m, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドのエナンチオマーの分離
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−モルホリン−4−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム(20×250mm、10μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:20mL/分、検出:210nmの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、DCM(0.4mL)、イソプロパノール(1.0mL)及びヘキサン(8.6mL)溶液中、200mg/10mLで調合した。試料の注入量は、原液の2.5mL(50mg/注入)であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム(4.6×250mm、10μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:1.0mL/分、検出:210nmの条件下での分析で評価した。異性体1:TR=9.56分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=11.71分;エナンチオマー余剰>99%。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
MS m/z 406.4 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.03−7.94 (m, 2H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48−7.44 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 41.1, 14.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(diメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミドのエナンチオマーのキラル分離
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミドのラセミ混合物を、Chiralpak AD-H カラム(20×250mm、5μm)、ジメチルアミン0.5%を含む、メタノール12%及び二酸化炭素から成る溶離液、流速:50mL/分、検出:280nmの条件下での分取型超臨界流体クロマトグラフィーでそのエナンチオマー成分に分離した。キラル純度は、Chiralpak AD-H カラム(4.6×250mm、5μm)、ジメチルアミン0.5%を含む、12%メタノール及び二酸化炭素から成る溶離液、流速:2.2mL/分、検出:280nmの条件下での分取型超臨界流体クロマトグラフィーによる分析で評価した。異性体1:TR=4.86分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=5.41分;エナンチオマー余剰>94%。
MS m/z 198.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.67 (s, 6H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]アセトアミド(異性体2)
TR=5.33分;94%ジアステレオマー余剰(de)。
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10−3.05 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52−2.50 (m, 1H) 2.45−2.31 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93−1.81 (m, 1H), 1.50−1.36 (m, 1H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]アセトアミド (異性体1)
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.02−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 35.0, 14.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08−3.02 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62−2.55 (m, 2H), 2.45−2.42 (m, 1H), 2.33−2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95−1.91 (m, 1H), 1.44−1.42 (m, 1H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]アセトアミド(異性体1)
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.94−7.91 (m, 1H), 7.58−7.56 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 35.2, 14.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07−3.02 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.61−2.56 (m, 2H), 2.44−2.42 (m, 1H), 2.32−2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95−1.89 (m, 1H), 1.43−1.41 (m, 1H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]アセトアミド(異性体2)
MS m/z 461.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 36.7, 14.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10−3.06 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57−2.53 (m, 2H), 2.38−2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.91−1.84 (m, 1H), 1.45−1.44 (m, 1H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
MS m/z 461.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.50−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 19.1, 14.2 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (br s, 4H), 2.27 (br s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドのキラル分析
キラルシフト試剤、2,2,2−トリフルオロ−1−(9−アントリル)エタノール−d11の存在下で得られた、F−19NMRスペクトルは、各々の異性体のエナンチオマー余剰>98%と一致した。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
MS m/z 447.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.51−7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (dd, J = 24.3, 14.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (br s, 4H), 2.33 (br s, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミドのキラル分析
キラル溶媒和試剤、t−ブチルフェニルホスフィノチオ酸(TBPTA)を加えた、400MHzのプロトンNMRスペクトルは、各々の異性体のエナンチオマー余剰>99%と一致した。全体の0.5%を超えるレベルの反対のエナンチオマーの存在は、NMRスペクトルでは検出されなかった。
必要な、4−[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、以下の方法で合成した。
MS m/z 547.1 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.04−8.00 (m, 1H), 7.93−7.90 (m, 1H), 7.59−7.56 (m, 2H), 7.48−7.44 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 2.40 (br s, 4H), 1.37 (s, 9H)。
4−[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルのキラル分離
4−[2−[[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル](メチル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルについて、Chiralpak AD カラム(50×500mm、20μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:100mL/分、検出:254nmの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、DCM(0.4mL)、イソプロパノール(1.8mL)及びヘキサン(15.8mL)溶液中、1g/18mLで調合した。試料の注入量は、9mLの原液(500mg/注入)であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム(4.6×250mm、10μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:1.0mL/分、検出:254nmの条件下での分析で評価した。異性体1:TR=7.96分;エナンチオマー余剰>89%。異性体2:TR=10.82分;エナンチオマー余剰>89%。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミド
1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.03−7.95 (m, 2H), 7.60−7.51 (m, 2H), 7.23−7.17 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.83−6.81 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 37.4, 13.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 1.67 (br s, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドのキラル分離
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−ピロリジン−1−イルアセトアミドについて、Chiralpak AD カラム(20×250mm、10μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:20mL/分、検出:210nmの条件下での分取型クロマトグラフィーを行った。ラセミ体の原液は、DCM(0.4mL)、イソプロパノール(2.0mL)及びヘキサン(17.6mL)溶液中400mg/20mLで調合した。試料の注入量は、5mLの原液(100mg/注入)であった。キラル純度は、Chiralpak AD カラム(4.6×250mm、10μm)、移動相:10%イソプロパノール及びヘキサン、流速:1.0mL/分、検出:210nmの条件下での分析で評価した。異性体1:TR=9.03分;エナンチオマー余剰>99%。異性体2:TR=12.45分;エナンチオマー余剰>99%。
N−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)アセトアミド
MS m/z 548.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.09−6.98 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.64−3.49 (m, 4H), 3.22−3.18 (m, 1H), 3.04−2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.26 (br s, 4H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−(メチルアミノ)アセトアミド
2H), 4.63 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
2−(4−フルオロフェニル)−N−{[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メチル}−N−メチル−2−ピペラジン−1−イルアセトアミド
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92−1.75 (m, 4H)。
MS m/z 243.1 (M+H-OH)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.28 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.76−2.72 (m, 2H), 1.75−1.70 (m, 4H)。
MS m/z 289 (M+H)。1H NMR (300.132 MHz , CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。 19F NMR (CDCl3) δ −60.44 (s)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ]アセトアミド
MS m/z 461.3 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.38−7.34 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 16.8, 14.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51−3.26 (m, 1H), 3.08−2.76 (m, 4H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.89−1.65 (m, 2H)。
MS:(m/z)542.9(M+H−BOC)。
MS m/z 335, (M+H-BOC)。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.44−7.34 (m, 2H), 7.27−7.13 (m, 2H), 5.68−5.49 (m, 1H), 3.56−3.12 (m, 7H), 1.40−1.28 (m, 9H)。
N−[(3−シアノ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−2−[メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ]アセトアミド
MS m/z 561.2 (M+H)+。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.14−8.03 (m, 2H), 7.70−7.59 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.34−5.26 (m, 1H), 4.93−4.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.43−3.00 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.92−1.72 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
Claims (11)
- 次の式I:
上記式中、
R1及びR2は、C1-6アルキル又はC1-6アルケニルから独立に選択され、又は、それらが結合しているNと一緒になって、4、5、6、7若しくは8個の原子を有する複素環、又は、その様な複素環であって水素;ハロゲン;C1-4アルキル;C1-4アルコキシ;又は1、2若しくは3個のハロ部分で置換されるC1-4アルキル;アミノ;又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し;
R3は、C1-6アルキルであり;
R4は、水素であり;
nは、0、1又は2であり;
Ar1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は、1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり;そして、
Ar2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は、1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから、独立に選択される基で置換された、フェニル、ナフチル、テトラリンである。 - 次の式II:
上記式中、
Jは−NR1R2であるか、又は、Jは次の式III、IV若しくはVの基から独立に選択され:
R1及びR2は、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル、−CH2−C(=O)−O−R9又は複素環;
ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又は複素環部分のいずれもは、1、2又は3個のハロゲン;アミノ;又はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルで置換されたアミノで置換されてもよく;そして、R9は、水素又はC1-6アルキルから選択される;
又は、−(CH2)kXから独立に選択され;
ここで、Xは、−OH、−OR5、−C(=O)R5又は−NR5R6から選択され、そして、kは、0、1、2、3又は4であり;
ここで、R5及びR6は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシメチレン又はC1-6アルケニルから独立に選択され;
ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシメチレン又はC1-6アルケニルのいずれもは、1、2又は3個のハロゲン置換基を有してもよく;又は、
R5及びR6は、それらが結合しているNと一緒になって、4、5、6若しくは7個の原子を有する複素環、又はその様な複素環であって、ハロゲン;C1-4アルキル;C1-4アルコキシ;又はC1-6アルカノイル;又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキル又はC1-6アルカノイル;アミノ;C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は、0、1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルで置換されたアミノから独立に選択される基で置換された複素環を形成し;
但し、
R1及びR2は、両者とも水素ではなく;
Jが式IIIの基である場合、mは、0、1又は2であり;
Jが式IVの基である場合、mは、2又は3であり;
Jが式Vの基である場合、mは、2又は3であり、Yは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシカルボニルから選択され;ここで、このC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシカルボニルのいずれもは、1、2又は3個のハロゲン置換基を有してもよく;
ここで、式III、IV又はVのいずれの基についても、Zは、C1-6アルキル、−NR7R8又はハロゲンであり、そして、iは、0、1又は2であり;
ここで、R7及びR8は、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル又は−(CH2)kXから独立に選択され、ここで、Xは、H、−OH、−OR5、−C(=O)R5又は−NR5R6から選択され、又は、R7及びR8は、それらが結合しているNと一緒になって、次の式VI、VII、VIII又はIXの基を形成し:
Ar1は、フェニル、又は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから独立に選択される基で置換されたフェニルであり;そして、
Ar2は、フェニル、ナフチル、テトラリン、又は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換されたC1-4アルキルから独立に選択された基で置換されるフェニル、ナフチル又はテトラリンであり;
但し、Jが式Vの基である場合、Ar2はフェニルではない。 - 生理学的に許容されるアニオンを供給する無機又は有機酸を用いて作られる、請求項1又は2に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 無機酸又は有機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸及びキナ酸から選択される酸である、請求項3に記載の薬学的に許容される塩。
- 請求項1又は2に記載の化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- NK1受容体の拮抗作用が有益である病状の治療法であって、有効量の請求項1又は2に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩を温血動物に投与することを含む治療法。
- NK1受容体の拮抗作用が有益である病状の治療法であって、有効量の請求項1に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩を温血動物に投与することを含む治療法。
- NK1受容体の拮抗作用又はSRI活性が有益である病状に使用する医薬品の製造における、請求項1に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
- NK1受容体の拮抗作用が有益である病状に使用する医薬品の製造における、請求項1又は2に記載の化合物、又は生体内で加水分解可能なその前駆体若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
- 癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症状性うつ病、不妊女性のうつ病、小児性うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘導性うつ病、産後うつ病、 全般性不安障害、広所恐怖症、対人恐怖症、単純恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、強迫神経症、パニック障害、認知症、高プロラクチン血症、小脳性運動失調症、胃腸系障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群及び緊張性尿失禁から選択される哺乳類における疾患又は状態を治療するための方法であって、NK1受容体の拮抗作用が有益であり、それらの疾患又は状態の治療に有効な請求項1又は2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
- 化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、請求項6、7又は10のいずれか1項に記載の方法。
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