JPH07206806A - β３アゴニストとして有用なカテコールアミン代用物 - Google Patents

β３アゴニストとして有用なカテコールアミン代用物

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JPH07206806A
JPH07206806A JP6336251A JP33625194A JPH07206806A JP H07206806 A JPH07206806 A JP H07206806A JP 6336251 A JP6336251 A JP 6336251A JP 33625194 A JP33625194 A JP 33625194A JP H07206806 A JPH07206806 A JP H07206806A
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Ravindar N Girotra
ラビンダー・エヌ・ジロトラ
Philip M Sher
フィリップ・エム・シャー
Amarendra B Mikkilineni
アマレンドラ・ビー・ミッキリネニ
Kathleen M Poss
キャスリーン・エム・ポス
Arvind Mathur
アービンド・マサー
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アシュビニクマール・ガバイ
Gregory S Bisacchi
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖尿病、肥満および胃腸疾患の治療に有用な
新規β３アドレナリン受容体アゴニストを提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物または薬理学的に許容し得るその塩；
および該化合物を含有してなる糖尿病、肥満および胃腸
疾患治療用剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病、肥満および胃
腸疾患の治療に有用な化合物に関する。本発明の化合物
は、β3アドレナリン受容体アゴニストである。
【０００２】
【発明の概要】本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１４】 で示される化合物および薬理学的に許容し得るその塩に
関する。式（Ｉ）において、および本明細書を通じて、
各記号は以下の意味を有する。Ａは結合、−（ＣＨ2）
ｎ−または−ＣＨ（Ｂ）−（式中、ｎは１〜３の整数、
Ｂは−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9'または−ＣＯ
2Ｒ7）；Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
ルアルキル；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
−ＣＨ2ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、
−ＣＯＮＨ2、テトラゾール、−ＣＨ2ＮＨ2またはハロ
ゲン；Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロ環または式：
【化１５】 で示される基；Ｒ4は、水素、アルキルまたはＢ；Ｒ5、
Ｒ5’、Ｒ8、Ｒ8’およびＲ8”は、それぞれ独立に、水
素、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−
ＣＮ、−（ＣＨ2）ｎＮＲ6ＣＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ
6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、
−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1、−Ｎ
（Ｒ6）Ｒ6’、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＯＣＨ2ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7またはアリール；ま
たはＲ5とＲ5’またはＲ8とＲ8’とは、それらが結合し
ている炭素原子といっしょになってアリールまたはヘテ
ロ環を形成してもよい；Ｒ6およびＲ6’は、それぞれ独
立に、水素または低級アルキル；Ｒ7は、低級アルキ
ル；Ｒ9およびＲ9’は、それぞれ独立に、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまた
はヘテロアリール；またはＲ9およびＲ9’は、それらが
結合している窒素原子といっしょになってヘテロ環を形
成してもよい；ただし、Ａが結合または−（ＣＨ2）ｎ
でＲ3が水素または非置換アルキルである場合は、Ｒ4は
Ｂまたは置換アルキルである。上記式（Ｉ）の化合物
は、哺乳動物のβ３アドレナリン受容体において活性を
有し、糖尿病、肥満、胃腸疾患および弛緩不能の治療に
有用である。
【０００３】本発明は、式（Ｉ）の化合物、該化合物を
用いた医薬組成物および該化合物の使用方法を提供す
る。以下に、本発明の化合物を記載するのに使用する種
々の術語の定義を挙げる。これら定義は、個々にまたは
一層大きな基の一部として本明細書を通じて用いられる
術語に適用される（特定の場合に格別に限定されない限
り）。
【０００４】「アルク」または「アルキル」なる語は、
１〜１２の炭素原子、好ましくは１〜８の炭素原子を有
する直鎖基および分枝鎖基の両方を意味する。それゆ
え、「アルク」および「アルキル」なる語は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、１−メチルブチル、２,２−ジメチルブチ
ル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどの非置換基
および置換された基の両方示すことが理解される。「置
換されたアルキル」なる語は、とりわけ、以下の置換基
の１または２以上を有する上記アルキル基を示す：ハロ
（とりわけトリハロアルキル（特に、トリクロロメチル
またはトリフルオロメチル）を形成する）；アリール；
シクロアルキル；ヒドロキシ；アミノ；チオール；また
はＹ（式中、Ｙは−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯ2Ｒ6または−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ
2Ｒ1）。
【０００５】本明細書において用いる「低級アルキル」
なる語は、１〜６の炭素原子を有する上記アルキル基を
包含する。「アルコキシ」なる語は、酸素原子に結合し
た上記アルキル基を意味する。「低級アルコキシ」なる
語は、酸素原子に結合した上記低級アルキル基を意味す
る。「アリール」なる語は、フェニル、ナフチルなどの
ような環部分に６〜１０の炭素原子を含有する単環また
は２環の芳香族基、または以下の基から選ばれる１また
は２以上の置換基で任意に置換された該芳香族基を意味
する：水素、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、−
ＯＨ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）ｎＮＲ6ＣＯＲ7、−ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’、−ＣＯ2Ｒ6、
−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ
1、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＯＣＨ2ＣＯ
Ｎ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7またはアリール。
フェニルおよび置換フェニルが好ましい。「ハロゲン」
または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨ
ウ素を意味する。
【０００６】「ヘテロ環」なる語は、環中のヘテロ原子
の合計数が４またはそれ以下であることを条件として、
１または２の酸素原子および／または硫黄原子および／
または１〜４の窒素原子を含有する５または６原子の完
全に飽和されたまたは不飽和の環を意味する。好ましい
単環ヘテロ環基としては、２−および３−チエニル、２
−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジルお
よびイミダゾリルが挙げられる。ヘテロ環なる語はま
た、２環式環をも包含し、その際、上記酸素原子および
／または硫黄原子および／または窒素原子を含有する５
員または６員環がベンゼン環に融合し、該２環式環は利
用できる炭素原子を介して結合する。好ましい２環式ヘ
テロ環基としては、４−、５−、６−または７−インド
リル、４−、５−、６−または７−イソインドリル、５
−、６−、７−または８−キノリル、５−、６−、７−
または８−イソキノリル、４−、５−、６−または７−
ベンゾチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ
キサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダ
ゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾキサジアゾ
リル、４−、５−、６−または７−ベンゾフランザニ
ル、４−、５−、６−または７−ベンゾジオキソリルお
よび４−、５−、６−または７−ベンゾフランが挙げら
れる。「ヘテロ環」なる語にはまた、利用できる炭素原
子が以下のものから選ばれる１または２以上の置換基で
置換された上記単環式および２環式環も含まれる：ニト
ロ、ケト、アゾ、チアゾ、水素、アルコキシ、低級アル
キル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＣＨ2）ｎＮＲ6
ＣＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ
6’、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、
−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＮＲ6ＣＯ
Ｒ7、−ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ
7またはアリール。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で認め
られた方法を用い、塩、とりわけ薬理学的に許容し得る
塩に変換することができる。式（Ｉ）の化合物が少なく
とも一つの塩基性中心を有しておれば、酸付加塩を形成
することができる。これら酸付加塩は、たとえば、強無
機酸（たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸な
どの鉱酸など）を用い、強有機カルボン酸（たとえばハ
ロゲンで置換されたまたは非置換の炭素数１〜４のアル
カンカルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸；たとえば
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、フタル酸またはテレフタル酸などの飽和または不飽
和ジカルボン酸；たとえばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸などのヒド
ロキシカルボン酸；たとえばアスパラギン酸またはグル
タミン酸などのアミノ酸；または安息香酸）を用い、ま
たは有機スルホン酸（たとえばメタン−またはｐ−トル
エンスルホン酸などのアルカン−（炭素数１〜４）また
はアリールスルホン酸）を用いて生成する。対応する酸
付加塩はまた、所望なら、さらに塩基性中心を有する場
合に生成することができる。少なくとも一つの酸性基
（たとえばＣＯＯＨ）を有する式（Ｉ）の化合物は、塩
基と塩を生成することができる。塩基との適当な塩とし
ては、たとえば、金属塩（たとえばナトリウム、カリウ
ムまたはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩）、アンモニアまたは有機アミンとの
塩（たとえばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジ
ン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキ
ルアミン、たとえばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジ
エチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチ
ル−またはジメチルプロピルアミン、モノ−、ジ−また
はトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、たとえばモノ
−、ジ−またはトリエタノールアミン）が挙げられる。
さらに、対応する内部塩を生成することができる。薬剤
使用には不適だがたとえば遊離の式（Ｉ）の化合物また
は薬理学的に許容し得るその塩の単離または精製に用い
ることができる塩も包含される。
【０００８】本発明の化合物のすべての立体異性体が、
混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態で包含さ
れる。本発明は、プロドラッグの形態の式（Ｉ）の化合
物を包含することも理解すべきである。本発明の化合物
は、遊離または水和形態であってよく、以下の記載に例
示する方法により得ることができる。式（Ｉ）の化合物
は、任意にジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベ
ンジャーの存在下、式（ＩＩ）：
【化１６】 の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１７】 （式中、Ｒ2’は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ
ＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＰｒｏ’、ＯＲ7またはＯ−Ｐｒ
ｏ’）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）：
【化１８】 の化合物を生成することにより調製することができる。
式（ＩＩＩ）中、および明細書を通じてＰｒｏはトリエ
チルシリルなどの適当な保護基であり、Ｐｒｏ’はベン
ジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどの適当な保護
基であり、Ｌはヨーダイド、トリフラートまたはブロマ
イドなどの脱離基である。
【０００９】Ｏ−Ｐｒｏがトリエチルシリルである式
（ＩＶ）の化合物は、ついで、テトラヒドロフランなど
の溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオライドなど
のフルオライド源でまず処理することによりＰｒｏ残基
を除去して脱保護して式（Ｉ）の化合物を生成させる。
Ｒ2’がＯ−ベンジルである場合は、Ｐｄやラネーニッ
ケルなどの触媒を用いたメタノールなどの溶媒中の水素
化分解またはメチレンクロライドなどの溶媒中でＢＢｒ
3などのルイス酸で処理することにより、Ｏ−ベンジル
基を除去する。Ｒ2’がＣＯ2Ｒ7である場合は、穏やか
なアルカリ加水分解により式（Ｉ）においてＲ2がＣＯ2
Ｈである化合物が得られる。さらに、Ｒ2’がＣＯ2Ｒ7
である場合は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素
化ホウ素リチウムなどの還元剤で還元することにより式
（Ｉ）においてＲ2がＣＨ2ＯＨである化合物が得られ
る。また、Ｒ2’がシアノである場合は、ボランなどの
還元剤で還元することにより、式（Ｉ）においてＲ2が
ＣＨ2ＮＨ2である化合物が得られる。さらに、Ｒ2’が
シアノである場合は、トリメチルシリルアジドなどの活
性化アジド源で処理することにより式（Ｉ）においてＲ
2がテトラゾールである化合物が得られる。
【００１０】別法として、式（Ｉ）の化合物は、２当量
の式（ＩＩ）の化合物を１当量の式（Ｖ）：
【化１９】 （式中、Ｌ’はブロマイド、ヨーダイドまたはクロライ
ドなどの脱離基、Ｒ2”は水素、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＨ2、ＯＲ7またはＯ−ベン
ジル）の化合物とともに撹拌して、式（ＶＩ）：
【化２０】 の化合物を生成させることによって調製することができ
る。式（ＶＩ）の化合物は、ついで、メタノールなどの
溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理す
る（Ｒ2”がＯ−ベンジルである場合は、Ｐｄまたはラ
ネーニッケルなどの触媒を用いた水素化分解を行う）こ
とによって式（Ｉ）の化合物に変換する。Ｒ2”がＣＯ2
Ｒ7である場合は、穏やかなアルカリ加水分解により式
（Ｉ）においてＲ2がＣＯ2Ｈである化合物が得られる。
さらに、Ｒ2”がＣＯ2Ｒ7である場合は、テトラヒドロ
フランなどの溶媒中で水素化ホウ素リチウムなどの還元
剤で還元することにより式（Ｉ）においてＲ2がＣＨ2Ｏ
Ｈである化合物が得られる。また、Ｒ2”がシアノであ
る場合は、ボランなどの還元剤で還元することにより、
式（Ｉ）においてＲ2がＣＨ2ＮＨ2である化合物が得ら
れる。さらに、Ｒ2”がシアノである場合は、トリメチ
ルシリルアジドなどの活性化アジド源で処理することに
より式（Ｉ）においてＲ2がテトラゾールである化合物
が得られる。
【００１１】式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化
合物を式（ＩＩＩａ）：
【化２１】 の化合物で処理し、ついで、Ｒ2’がＯ−ベンジルであ
る場合は、Ｐｄやラネーニッケルなどの触媒を用いたメ
タノールなどの溶媒中の水素化分解によりＯ−ベンジル
基を除去し；Ｒ2’がＣＯ2Ｒ7である場合は、穏やかな
アルカリ加水分解により式（Ｉ）においてＲ2がＣＯ2Ｈ
である化合物を生成させ；さらに、Ｒ2’がＣＯ2Ｒ7で
ある場合は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化
ホウ素リチウムなどの還元剤で還元することにより式
（Ｉ）においてＲ2がＣＨ2ＯＨである化合物を生成さ
せ；また、Ｒ2’がシアノである場合は、ボランなどの
還元剤で還元することにより、式（Ｉ）においてＲ2が
ＣＨ2ＮＨ2である化合物を生成させ；さらに、Ｒ2’が
シアノである場合は、トリメチルシリルアジドなどの活
性化アジド源で処理することにより式（Ｉ）においてＲ
2がテトラゾールである化合物を生成させることによっ
て調製することができる。
【００１２】式（ＩＩ）においてＲ4が水素である化合
物は、エタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの試薬を用いた最初の還元を含む一連の反応によ
り式（ＶＩＩ）：
【化２２】 の化合物を変換して式（ＶＩＩＩ）：
【化２３】 の化合物を生成させることによって調製することができ
る。その後、式（ＶＩＩＩ）の化合物をメチレンクロラ
イドなどの溶媒中でトリメチルシリルアジドなどの試薬
で処理し、ついでテトラヒドロフランなどの溶媒中でト
リフェニルホスフィンなどの還元剤で処理することによ
って式（ＩＩ）においてＲ4が水素である化合物が得ら
れる。
【００１３】別法として、当業者に知られた標準化学を
用い、（１）テトラヒドロフランなどの溶媒中でアンモ
ニアで処理して式（ＩＩ）においてＲ4が水素である化
合物を直接生成させるか、または（２）水性エタノール
などの溶媒中でアジ化リチウムまたはアジ化ナトリウム
などのアジド源で処理し、ついでテトラヒドロフランな
どの溶媒中でトリフェニルホスフィンなどの還元剤で処
理して式（ＩＩ）においてＲ4が水素である化合物を生
成させるに先立って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を対応す
るトシレート、クロライドまたはブロマイドに変換する
ことができる。
【００１４】式（ＩＩ）においてＲ3が式：
【化２４】 で示される基またはヘテロ環、Ａが結合または（Ｃ
Ｈ2）ｎ、Ｒ4が水素である化合物は、式（ＶＩＩ）の化
合物をギ酸アンモニウムなどのアミノ化剤と融合させ、
ついで水性メタノール性塩酸などの強鉱酸とともに加熱
することにより調製することができる。
【００１５】別法として、式（ＩＩ）においてＲ3が
式：
【化２５】 で示される基、Ａが結合または（ＣＨ2）ｎ、Ｒ4が水素
である化合物は、式（ＩＸ）：
【化２６】 （式中、Ｒ9はアルキルまたはベンジル）の化合物をジ
ボランなどの還元剤で還元することにより調製すること
ができる。光学的に活性な式（ＩＩ）の化合物は、サキ
タ（Ｙ.Ｓakita）、ヨネヨシ（Ｙ.Ｙoneyoshi）、スズ
カモ（Ｇ.Ｓuzukamo）、Ｔet.Ｌett.、２９、２２３
（１９８８）の方法に従い、式（ＩＸ）のオキシムエー
テルを、前以て平衡化したボランとエナンシオマー的に
純粋なノルエフェドリンとの複合体で還元することによ
って得ることができる。
【００１６】式（ＩＩ）においてＲ3およびＲ4が水素で
Ａが−ＣＨ（Ｂ）である化合物は、式（Ｘ）：
【化２７】 の化合物をメタノール性塩酸などの溶媒中でＰｄなどの
触媒上で水素化分解することにより調製する。式（Ｘ）
の化合物は、ホーニング（Ｅ.Ｃ.Ｈorning）ら、Ｏrg.
Ｓyn.Ｃoll.、４、４６１（１９６３）の方法に従って
調製することができる。
【００１７】式（ＩＩ）においてＲ3が式
【化２８】 で示される基、Ａが−ＣＨ（Ｂ）、ＢがＣＯ2Ｍｅ、Ｒ4
が水素である化合物は、エタノールなどの溶媒中でアリ
ールマロン酸を式（ＸＩ）：
【化２９】 の化合物と縮合させ、ついで酸性メタノール中で消化す
ることにより調製する。その後、ＢがＣＯ2Ｍｅである
上記一連の化合物を、ウエインレブ（Ｗeinreb）ら、Ｔ
et.Ｌett.、４８、４１７１（１９７１）の方法に従っ
て式（ＩＩ）においてＢが−ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9’である
一連の対応化合物に変換することができ、Ｒ9および
Ｒ9’が水素である場合は、オキシ塩化リンなどの脱水
剤により式（ＩＩ）においてＢがＣＮである化合物に最
終的に変換することができる。
【００１８】式（ＩＩ）においてＲ3が式
【化３０】 で示される基、Ａが結合、Ｒ4がＢである化合物は、式
（ＸＩＩ）：
【化３１】 のベンジル酸をチオニルクロライドまたは五塩化リンな
どの塩素化剤で処理して（シーガー（Ｅ.Ｓeeger）ら、
米国特許第３,００６,９１７号に記載されているよう
に）式（ＸＩＩＩ）：
【化３２】 の化合物を生成させることによって調製する。ついで、
化合物（ＸＩＩＩ）をピリジンなどの溶媒中またはジエ
チルエーテル中、第三級アミンなどの酸スカベンジャー
の存在下でアミンまたはアルコールと縮合させて式（Ｘ
ＩＶ）：
【化３３】 の化合物を生成させ、ついで該化合物をジオキサンなど
の溶媒中でアンモニアで処理して式（ＩＩ）においてＲ
3が式
【化３４】 で示される基、Ａが結合、Ｒ4がＢである化合物を生成
させる。
【００１９】式（ＩＩ）においてＡが結合、Ｒ3が水
素、Ｒ4がＢである化合物は、式（ＸＶ）：
【化３５】 の化合物を水性塩基性シアン化アンモニウムで処理し、
ついで酸加水分解して（クラスト（Ｌ.Ｂ.Ｃrast）ら、
米国特許第３,５１７,０２３号に記載されているよう
に）式（ＸＶＩ）：
【化３６】 の化合物を生成させ、ついで該化合物をアミノ酸の誘導
体化のための標準プロトコールを用いて式（ＩＩ）にお
いてＡが結合、Ｒ3が水素、Ｒ4がＢである化合物に変換
させることによって調製することができる。
【００２０】式（ＩＩ）においてＡが結合、Ｒ3がアル
キル、Ｒ4がＢである化合物は、式（ＸＶ）の化合物を
水性シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウムで順番
に処理し、ついで水性水酸化バリウムとともに加熱して
（ベルンハルト（Ｃ.Ｂernhart）ら、米国特許第５,２
６８,３７５号に記載されているように）、式（ＸＶ
Ｉ）の化合物を生成させ、ついでアミノ酸の誘導体化の
ための標準プロトコールを用いて該化合物を式（ＩＩ）
においてＡが結合、Ｒ3がアルキル、Ｒ4がＢである化合
物に変換させることによって調製することができる。
【００２１】式（ＩＩ）においてＲ4が水素、Ｒ3が−
（ＣＨ2）ｐＹ（式中、ｐは３〜７の整数、Ｙは−ＣＯ2
Ｒ6（式中、Ｒ6は低級アルキル））などの置換アルキル
である化合物は、塩酸などの酸触媒の存在下、式（ＸＶ
ＩＩ）：
【化３７】 の化合物を適当な無水アルコール中で加熱することによ
って調製することができる。式（ＩＩ）において、Ｒ3
が置換アルキル：−（ＣＨ2）ｐＣＨ2ＯＨである化合物
は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの
溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処
理することにより、式（ＩＩ）において、Ｒ 3が−（Ｃ
Ｈ2）ｐＣＨ2ＯＲ7である化合物から調製することがで
きる。式（ＩＩ）においてＲ3が−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’である化合物は、該アミンを保護し、バシ
ャ（Ａ.Ｂasha）、リプトン（Ｍ.Ｌipton）、ウエイン
レブ（Ｓ.Ｍ.Ｗeinreb）、Ｔet.Ｌett.、４８、４１７
１（１９７７）の方法に従って該エステルをアミドに変
換し、ついで該アミンを脱保護することにより、式（Ｉ
Ｉ）においてＲ3が−（ＣＨ2）ｐ−ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ
6は低級アルキル）である化合物から調製することがで
きる。
【００２２】別法として、式（ＩＩ）においてＲ4が水
素である化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ3−ＣＨＯ のアルデヒドをテトラヒドロフランなどの溶媒中、リチ
ウムヘキサメチルジシラジドおよび式（ＸＩＸ）：
【化３８】 （式中、Ｍはマグネシウム、リチウムまたはナトリウム
カチオン）の有機金属化合物で順番に処理することによ
って調製することができる（ハート（Ｄ.Ｈart）ら、
Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、４８、２８９（１９８３）の方法に従
って）。
【００２３】別法として、ウー（Ｍ.−Ｊ.Ｗu）ら、Ｊ.
Ｏrg.Ｃhem.、５６、１３４０（１９９１）およびモク
ハララッティ（Ｍ.Ｋ.Ｍokhallalati）ら、Ｓynth.Ｃom
m.、２３、２０５５（１９９３）に記載された方法に従
い、式（ＩＩ）においてＲ4が水素である光学的に活性
な化合物を以下のようにして式（ＸＶＩＩＩ）のアルデ
ヒドから調製することができる；クロロホルムなどの溶
媒中、光学的に活性なフェニルグリシノールなどのキラ
ル補助物（chiral auxilary）と縮合し、次いでテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中、式（ＸＸ）：
【化３９】 （式中、Ｍ’はマグネシウムカチオン）（塩化第一セリ
ウムと前以て錯体を形成）の有機金属化合物に加える。
ついで、四酢酸鉛や過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤
を用いてメタノールなどの溶媒中で酸化し、ついで水性
メタノール性塩酸などの強鉱酸とともに加熱することに
よって加水分解して式（ＩＩ）においてＲ4が水素であ
る化合物を得る。
【００２４】式（ＩＩ）の他のすべての化合物も、当該
技術分野で知られた標準法を用い、開示した調製法を修
飾して調製することができる。式（ＩＩＩ）においてＲ
6が水素、Ｌがブロマイドまたはヨーダイドである化合
物は、式（ＸＸＩ）：
【化４０】 （コレイ（Ｅ.Ｊ.Ｃorey）ら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、５６、
４４２（１９９１）による報告に従って調製）などのキ
ラル補助剤を用い、テトラヒドロフランなどの溶媒を用
い、ボランで処理することによって、式（Ｖ）において
Ｒ2”が水素、ハロゲン、ＯＲ7、シアノ、ＣＯ2Ｒ7また
はＯ−ベンジルである化合物から高エナンシオマー純度
にて式（ＸＸＩＩ）：
【化４１】 の化合物を生成させることによって調製できる。つい
で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を熱アセトンなどの溶媒
中、ヨウ化ナトリウムなどのヨーダイド源で処理し、ピ
リジンなどの溶媒中、トリエチルシリルクロライドなど
のシリル化剤と反応させることによって式（ＩＩＩ）に
おいてＬがヨーダイドである化合物が得られる。
【００２５】式（ＩＩＩ）においてＲ2’がＣＨ2Ｏ−Ｐ
ｒｏ’である化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で還元し、つい
でトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタ
ンなどの溶媒中でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
などのシリル化剤で処理することにより、式（ＩＩＩ）
においてＲ2’がＣＯ2Ｒ7である化合物から調製するこ
とができる。式（ＩＩＩ）においてＲ6が水素、Ｌがト
リフラートまたはトシレートである化合物は、ピリジン
などの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、無
水トリフルオロメタンスルホン酸またはトシルクロライ
ドで処理することにより式（ＸＸＩＩＩ）：
【化４２】 の化合物から高エナンシオマー純度にて調製することが
できる。
【００２６】式（ＩＩＩａ）の化合物は以下に記載する
方法により調製することができる。式（Ｖ）においてＲ
2”がハロゲン、ＯＲ7またはヒドロキシルである化合物
は、ｐ−ハロフェニルアルキルケトンまたはｐ−アルコ
キシフェニルアルキルケトンまたはｐ−ヒドロキシフェ
ニルアルキルケトンを約−２０℃〜２０℃、好ましくは
約−２０℃〜０℃の温度にて発煙硝酸などのニトロ化剤
で処理して式（ＸＸＩＶ）：
【化４３】 （式中、Ｒ2”はヒドロキシ、ＯＲ7またはハロゲン）の
化合物を生成させ、ついでヒドロキシの場合には炭酸カ
リウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまた
はアセトンなどの溶媒中でベンジルクロライドで任意に
アルキル化して式（ＸＸＶ）：
【化４４】 の化合物を生成させることによって得ることができる。
【００２７】式（ＸＸＩＶ）においてＲ2”がシアノで
ある化合物はまた、式（ＸＸＩＶ）においてＲ2”がハ
ロゲンである化合物を１−メチル−２−ピロリジノン
中、シアン化銅とともに加熱することによっても生成さ
せることができる。式（ＸＸＩＶ）においてＲ2”がシ
アノである化合物は、式（ＸＸＩＶ）においてＲ2”が
ＣＯＮＨ2またはＣＯ2Ｒ7である化合物に当該技術分野
で公知の方法を用いて変換することができる。（１）酸
化白金などの触媒の存在下、水素を用いてメタノールな
どの溶媒中；または（２）酢酸エチルなどの溶媒中で塩
化第一スズとともに加熱して式（ＸＸＩＶ）または（Ｘ
ＸＶ）の化合物を還元し、ついで反応生成物または市販
の３−アミノフェニルアルキルケトンをピリジンなどの
溶媒中でスルホニルクロライドと縮合すると、式（ＸＸ
ＶＩ）：
【化４５】 の化合物が得られる。
【００２８】式（ＸＸＶＩ）においてＲ2”がシアノ、
ＣＯＮＨ2またはＣＯ2Ｒ7である化合物は、式（ＸＸＶ
Ｉ）においてＲ2”がブロマイドである化合物から調製
でき、グルシン（Ｖ.Ｇrushin）、アルパー（Ｈ.Ａlpe
r）、Ｏrganometallics、１２、１８９０〜１９０１
（１９９３）によって記載されているようにトルエン／
水性ＮａＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ+2触媒および一酸化炭
素とともに加熱して対応のカルボン酸を生成させ、つい
でこれを当業者に知られた方法を用いて式（ＸＸＶＩ）
においてＲ2”がシアノ、ＣＯＮＨ2またはＣＯ2Ｒ7であ
る化合物に変換することができる。式（ＸＸＶＩ）にお
いてＲ2”がＣＯ2Ｒ7である化合物は、シェーンベルグ
（Ａ.Ｓchoenberg）、バルトレッティ（Ｉ.Ｂartolett
i）およびヘック（Ｒ.Ｆ.Ｈeck）、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、３
９、３３１８〜３３２６（１９７４）の方法により、式
（ＸＸＶＩ）においてＲ2”が臭素である化合物から直
接調製することができる。別法として、式（ＸＸＶＩ）
においてＲ2”がＯＲ7である化合物は、式（ＸＸＶＩ）
においてＲ2”がＯ−ベンジルである化合物から、
（１）メタノールなどの溶媒中、Ｐｄなどの触媒上で水
素化分解し、（２）ピリジンなどの塩基の存在下でジク
ロロメタンなどの溶媒中で無水トリフルオロメタンスル
ホン酸と反応させることによってトリフラートに変換
し、（３）ゲルラッハ（Ｕ.Ｇerlach）、ウオルマン
（Ｔ.Ｗollmann）、Ｔetrahedron Ｌetters.３３、５４
９９〜５５０２（１９９２）に記載されているように、
トリエチルアミンなどの塩基を含有するアルコール溶媒
中、Ｐｄ（ＯＡｃ）2および１,２−ビス（ジフェニル）
ホスフィノ）−エタンとともに加熱することによって調
製することができる。
【００２９】式（ＸＸＶＩ）の化合物を臭化第二銅を含
有する酢酸エチルなどの溶媒中、またはテトラヒドロフ
ランまたはメチレンクロライド中の臭素とともに加熱す
ると、式（Ｖ）においてＬ’が臭素であるすべての化合
物が得られる。式（Ｖ）の化合物はまた、ラーセン
（Ａ.Ａ.Ｌarsen）ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、１０、４６２
（１９６７）または米国特許第３,５７４,７４１号に従
って調製することもできる。
【００３０】式（ＶＩＩ）においてＲ3が式：
【化４６】 で示される基である化合物は、市販されているか、また
は式（ＸＸＶＩＩ）：
【化４７】 で示されるアレーン（市販されている）を式（ＸＸＶＩ
ＩＩ）：
【化４８】 （市販されているか、または市販化合物を技術分野で認
められた方法で修飾することにより得ることができる）
の酸クロライドと塩化アルミニウムまたは臭化アルミニ
ウムなどのルイス酸を含有する二硫化炭素などの溶媒中
でカップリングさせることにより直接調製することがで
きる。
【００３１】別法として、式（ＶＩＩ）においてＡが結
合または（ＣＨ2）ｎである化合物は、式（ＸＶＩＩ
Ｉ）のアルデヒドをテトラヒドロフランまたはジエチル
エーテルなどの溶媒中、式（ＸＩＸ）の有機金属化合物
で処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、これを水性ア
セトンなどの溶媒中、クロム酸などの酸化剤で処理して
式（ＶＩＩ）においてＡが結合または（ＣＨ2）ｎであ
る化合物を生成させることによって調製することができ
る。
【００３２】別法として、式（ＶＩＩ）においてＡが結
合または（ＣＨ2）ｎである化合物は、式（ＸＸＩ
Ｘ）： Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3 （式中、Ｒ3はアルキル、ヘテロ環または式：
【化４９】 で示される基）の酸クロライドをテトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルなどの溶媒中、式（ＸＸａ）：
【化５０】 （式中、Ｍ”はマグネシウムまたはカドミウム）の有機
金属化合物で処理することにより直接得ることができ
る。
【００３３】別法として、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、
イヨダ（Ｍ.Ｉyoda）ら、Ｔet.Ｌett.、２６、４７７７
（１９８５）の方法に従い、パラジウム触媒の存在下、
式（ＸＩＸａ）：
【化５１】 （式中、Ｍ”はブロマイドまたはクロライド、Ａは（Ｃ
Ｈ2）ｎ（式中、ｎは整数１））の化合物にカップリン
グして式（ＶＩＩ）の化合物をさせることができる。
【００３４】式（ＩＸ）の化合物は、対応する市販のＯ
−アルキル化ヒドロキシルアミンをピリジンなどの溶媒
中、式（ＶＩＩ）のケトンと縮合することにより得られ
る。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
をエタノール性アンモニア中で撹拌することによって得
られた（ジョンソン（Ｔ.Ｂ.Ｊohnson）およびリバック
（Ｊ.Ｅ.Ｌivak）、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、５８、２９９
（１９３６））。
【００３５】式（ＸＶＩＩ）においてＡが（ＣＨ2）ｎ
である化合物は、ヒドロキシルアミンをピリジンなどの
溶媒中、式（ＸＸＸ）：
【化５２】 （式中、ｑは０〜４の整数）の市販のケトンと縮合させ
て式（ＸＸＸＩ）：
【化５３】 の化合物を生成させることによって調製することができ
る。ついで式（ＸＸＸＩ）の化合物をテトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの２当量の強
塩基で処理し、ついで式（ＸＩＸａ）の化合物で処理し
て（コフロン（Ｗ.Ｇ.Ｋofron）ら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、
４１、４３９（１９７６）の記載に従い）式（ＸＸＸＩ
Ｉ）：
【化５４】 の化合物を生成させる。ついで、式（ＸＸＸＩＩ）の化
合物をポリリン酸中で加熱して式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化５５】 （式中、ｒは１〜５の整数）の化合物を生成させ、つい
で該化合物を濃塩酸または６Ｍ硫酸などの水性鉱酸中で
加熱して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【００３６】式（ＸＶＩＩ）においてＡが結合である化
合物は、化合物（ＸＸＸ）から（ＸＶＩＩ）への変換に
際して記載した変換法を用い、市販されているかまたは
容易に調製することのできる式（ＸＸＸＩＶ）：
【化５６】 の化合物から調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）
のアルデヒドはたいていの場合市販されているが、ある
種のヘテロ環アルデヒドの場合のように入手できない場
合には、対応するメチル置換芳香族をＮ−ブロモスクシ
ンイミドなどの試薬による臭素化、塩基加水分解、つい
で二酸化マンガンなどの試薬による酸化により、前以て
必要なアルデヒドに変換させることができる。式（ＸＩ
Ｘ）の化合物は、市販されているか、または市販の前駆
体から容易に調製することができる。
【００３７】式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ
Ｖ）においてＲ2”がヒドロキシでない化合物または式
（ＸＸＶ）の化合物から、バーバ（Ｎ.Ａ.Ｂarba）およ
びケプタナル（Ｋ.Ｆ.Ｋeptanaru）、Ｚhurnal Ｏrgani
cheskoi Ｋhimii、１４、１００２（１９７８）に記載
された方法に従い、エタノールなどの溶媒中、水素化ホ
ウ素ナトリウムなどの還元剤で還元し、ついでアルコー
ル除去して式（ＸＸＸＶ）：
【化５７】 の化合物を生成させることによって調製する。
【００３８】別法として、式（ＸＸＸＶ）において
Ｒ2’がＯ−ベンジルである化合物は、市販の４−ヒド
ロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドから、ベンジル化
および適当なアルキルリンイリドとの縮合により調製す
ることができる。該ニトロ基をその後還元すると、式
（ＸＸＸＶＩ）：
【化５８】 の化合物が生成する。ついで、式（ＸＸＸＶＩ）の化合
物をピリジンなどの塩基の存在下、スルホニルクロライ
ドで処理すると式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化５９】 の化合物が調製される。
【００３９】式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物はまた、式
（ＸＸＶＩ）の化合物からケトン還元および上記除去に
よって調製することもできる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化
合物をＪ.Ｏrg.Ｃhem.、５７、２７６８（１９９２）に
記載されたシャープレス（Ｋ.Ｂ.Ｓharpless）らの方法
によって非対象ジヒドロキシ化すると式（ＸＸＸＶＩＩ
Ｉ）：
【化６０】 の化合物が調製される。Ｒ6が水素である場合は、たと
えばピバロイル化による第一級アルコールの保護、つい
でたとえばトリエチルシリル化による第二級アルコール
の保護、ついでたとえば水素化リチウムアルミニウムを
用いた還元による脱ピバロイル化による第一級アルコー
ルの脱保護により式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が調製され
る。アルコールの保護および脱保護のための多くの一般
的方法が、グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇreene）による「有機合
成における保護基」（ジョンウイリー＆サンズ、１９８
１）に記載されている。
【００４０】別法として、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合
物の非ベンジルアルコールをトシルクロライドを用いて
選択的にトシル化し、ついでたとえばトリエチルシリル
化によりベンジルアルコールの保護を行えば式（ＩＩ
Ｉ）の化合物が得られる。式（ＩＩＩａ）の化合物は、
トシルクロライドを用いて化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の
非ベンジルアルコールを選択的にトシル化し、ついでＴ
ＨＦなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルシラジドなど
の塩基で処理することにより調製することができる。式
（Ｉ）の他のすべての化合物は、当業者に知られている
ように、上記方法の修飾によって調製することができ
る。上記いずれの反応においても、当業者に知られてい
るように、ある種の置換基を保護基により保護する必要
がある。
【００４１】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａが結合、
−（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎは１）または−ＣＨ
（Ｂ）；Ｒ3が水素、アルキルまたは式：
【化６１】 で示される基；Ｒ5およびＲ5’が、それぞれ独立に、水
素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、−ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’、または−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’；ベンジ
ルヒドロキシ立体中心が（Ｒ）立体配座を有するもので
ある。
【００４２】式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、Ａが結
合；Ｒ1が低級アルキル；Ｒ3が式：
【化６２】 で示される基；Ｒ4が水素またはアルキル；Ｒ5およびＲ
8がともに、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ
（Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシ、アルコキシまたは−ＣＨ
2Ｙ（式中、Ｙは−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＯＮ（Ｒ6）
Ｒ6’、−ＣＯ2Ｒ7または−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1）；また
はＲ5、Ｒ5’、Ｒ8およびＲ8’がそれらが結合している
炭素原子といっしょになってアリールまたはヘテロ環を
形成する；ベンジルヒドロキシ立体中心が（Ｒ）立体配
座を有する化合物：または式（Ｉ）においてＡが結合；
Ｒ1が低級アルキル；Ｒ3が水素またはアルキル；Ｒ4が
−ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9’；Ｒ5が、−ＣＮ、−ＣＯＮ
（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシま
たはアルコキシ；Ｒ3およびＲ4置換基を有する立体中心
の立体配座が（Ｓ）であり、ベンジルヒドロキシ立体中
心が（Ｒ）立体配座を有する化合物：または式（Ｉ）に
おいてＡが−ＣＨ2；Ｒ1が低級アルキル；Ｒ3が式：
【化６３】 で示される基；Ｒ4が水素、アルキル、−ＣＮまたは−
ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9’；Ｒ5が水素、ハロゲンまたはＣ
Ｆ3；Ｒ8が、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ
（Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアル
コキシ；またはＲ8およびＲ8’がそれらが結合している
炭素原子といっしょになってアリールまたはヘテロ環を
形成する；Ｒ4が水素である場合に、Ｒ3およびＲ4置換
基を有する立体中心の立体配座が（Ｒ）であり、ベンジ
ルヒドロキシ立体中心が（Ｒ）立体配座を有する化合
物：または式（Ｉ）においてＡが−ＣＨ（Ｂ）（式中、
Ｂは−ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9’）；Ｒ1が低級
アルキル；Ｒ3およびＲ4が水素またはアルキル；Ｒ
5が、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）
ＯＲ6’、ヒドロキシまたはアルコキシ；ベンジルヒド
ロキシ立体中心が（Ｒ）立体配座を有する化合物であ
る。
【００４３】式（Ｉ）の好ましい化合物はまた、基；−
ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ6）−ＮＨ−に結合するＲ6が水
素または非置換低級アルキルである化合物である。本発
明の式（Ｉ）の化合物はβ３アドレナリン受容体におい
て活性を有し、それゆえ、たとえば糖尿病、肥満、胃腸
疾患（炎症性腸疾患、過敏腸症候群（irritable bowel
syndrome）、非特異的下痢、および消化性潰瘍など）お
よび弛緩不能の治療に有用である。それゆえ、本発明の
化合物の一つ（または組み合わせ）を含有する組成物
は、糖尿病、肥満、腸の運動過剰疾患または弛緩不能を
患う哺乳動物種（たとえば、ヒト）にその治療のため投
与することができる。１日当たり約０.１〜１００ｍｇ
／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約１〜１５ｍｇ／ｋ
ｇ体重にて提供される１回投与または１日当たり２〜４
回分割投与が適している。該物質は経口投与が好ましい
が、経鼻、経皮および非経口投与（皮下、筋肉内、静脈
内または腹腔内）も用いることができる。
【００４４】本発明の化合物はまた、プロプラノロール
やナドロールなどのβ1／β2アドレナリン遮断薬または
サルブタモールなどの興奮薬を配合して調合することも
できる。式（Ｉ）の化合物は、経口投与のための錠剤、
カプセル剤またはエリキシル剤などの組成物に、非経口
または経鼻投与のための滅菌液剤または懸濁剤に、また
は経皮パッチに用いるために調合することができる。許
容された製剤実務に従い、約１０〜５００ｍｇの式
（Ｉ）の化合物を生理学的に許容し得るビヒクル、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、放香剤ととも
に単位剤型の形態にて調合することができる。これら組
成物または調製物中の活性物質の量は、指示された範囲
の適当な投与量が得られるようなものである。
【００４５】文献に基づき、これら化合物は、他の指
示、たとえば抑鬱およびストレスの治療、眼圧の制御、
手術後の回復期におけるような増加したタンパク質の分
解に伴う状態の治療、トリグリセリド血症、高コレステ
ロール血症、アテローム性および心血管性疾患の治療、
および高密度リポタンパク質レベルの増大に有用である
ことが期待される。さらに、これら化合物は、動物にお
いて太らせたり体重の増加を改善したり赤身の体重を増
加させたりするための食品添加物として有用であり、そ
れゆえ動物において死産率を減少させ出生後の生存率を
増大させるために用いることができることも期待され
る。加えて、文献に基づき、式（Ｉ）の化合物は胃潰瘍
の治癒および予防を改善するのに有用であることが期待
される（クラタニ（Ｋ.Ｋuratani）ら、Ｊ.Ｐharmacol.
Ｅxp.Ｔher.、２７０、５５９（１９９４））。式
（Ｉ）の化合物はまた、コア温度（core temperature）
を制御するのに有用であることが期待される。
【００４６】
【実施例】以下の実施例は本発明の化合物の製造法を記
載するが、これらに限られるものではない。添付の特許
請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含さ
れる他の態様が存在することが理解されなければならな
い。実施例１ Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミド
【化６４】
【００４７】Ａ．α−（３,４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンエタノール ＴＨＦ（９.０ｍＬ）中のベンジルマグネシウムクロラ
イドの５０℃ ２.０Ｍ溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の
３,４−ジメトキシベンズアルデヒド（３.０ｇ、１８.
０ミリモル）の溶液を加えた。２０分間還流した後、反
応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止させ、標記化合
物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を食塩水で
洗浄し（２×）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して
薄黄色の油状物を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで溶出するＳｉＯ2カラムクロマトグラフィーにより
精製して標記化合物（４.２ｇ、１６.２６ミリモル、９
０％収率）を薄黄色のゴム状物として得た（このものは
室温で放置すると固化した）。 計算値：Ｃ７４.００、Ｈ７.０５ 実測値：Ｃ７４.００、Ｈ６.９７ ＨＰＬＣ：９７％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝２４.２分
【００４８】Ｂ．１−（３,４−ジメトキシフェニル）
−２−フェニルエタノン アセトン（２５ｍＬ）中のα−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゼンエタノール（２.６ｇ、１０.０６ミリ
モル）の溶液にジョーンス試薬（〜７.０ｍＬ）を室温
にて加えた。（ジョーンス試薬は、濃Ｈ2ＳＯ4（２３ｍ
Ｌ）中にＣｒＯ3（２６.７２ｇ）を溶解し、ついでＨ2
Ｏで１００ｍＬの容量に希釈することにより調製し
た）。室温で２０分間撹拌した後、ｉ−ＰｒＯＨを添加
して過剰のジョーンス試薬を停止させ、ついでＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ水
溶液（×２）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×２）、およ
び食塩水（２×）で順番に洗浄した。有機層を無水Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮して薄黄色のゴム状物を
得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉ
Ｏ2カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合
物（２.３ｇ、８.９７ミリモル、８９％収率）を黄色の
固体として得た。 計算値：Ｃ７４.３８、Ｈ６.３３ 実測値：Ｃ７４.３８、Ｈ６.１９ ＨＰＬＣ：９７％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝２５.３分
【００４９】Ｃ．α−（３,４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンエタンアミン １−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエ
タノン（１.５ｇ、５.８５ミリモル）とギ酸アンモニウ
ム（３.０ｇ、４７.６ミリモル）との混合物を１６０℃
にて５時間加熱した。この混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）
で希釈し、生成物のＮ−［１−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−２−フェニルエチル］ホルムアミドをＥｔＯ
Ａｃで抽出した（×３）。有機層を食塩水で洗浄し（２
×）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して物質（１.
７５ｇ）を褐色の固体として得た。この生成物をＭｅＯ
Ｈ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中、９０℃
で１.５時間加熱した。室温に冷却した後、ｐＨをＮａ
ＯＨ水溶液で１０.５に調節し、化合物をＥｔＯＡｃで
抽出した（×３）。有機層を食塩水で洗浄し（×３）、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮してゴム状物を
得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に取って０℃に冷却し
た。この冷溶液にジオキサン（１.５ｍＬ）中のＨＣｌ
の４.０Ｍ溶液を滴下した。この混合物にＥｔ2Ｏを加
え、標記化合物のＨＣｌ塩を沈殿させた。沈殿を濾過
し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、空気乾燥させて白色の結晶性物
質（１.３３ｇ、４.５２６ミリモル、７７％収率）を標
記化合物のＨＣｌ塩として得た。
【００５０】上記ＨＣｌ塩（１.０６ｇ、３.６ミリモ
ル）をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３
０ｍＬ）で希釈した。ついで、これをＮａＨＣＯ3の飽
和水溶液で洗浄した（×３）。有機層を再び食塩水で洗
浄し（×３）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮
して遊離のアミン（標記化合物）（９００ｍｇ、３.４
９７ミリモル、９７％収率）を結晶性粉末として得た。 計算値：Ｃ７４.６８、Ｈ７.４４、Ｎ５.４４ 実測値：Ｃ７４.５９、Ｈ７.３５、Ｎ５.２４ ＨＰＬＣ：９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝１６.８分
【００５１】Ｄ．Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−
ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］
−１−ヒドロキシエチル］−２−（フェニルメトキシ）
フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中のα−（３,４−ジメトキ
シフェニル）ベンゼンエタンアミン（２５０ｍｇ、０.
９７ミリモル、１.７３当量）の溶液に、ＣＨ3ＣＮ（５
ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−フェニルメトキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルエタノン
（ラーセン（Ａ.Ａ.Ｌarsen）ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、１
０、４６２〜４７２（１９６７）により報告された方法
の変法（実施例１の工程Ｆ（以下）に記載）により調
製）（３６０ｍｇ、０.５６ミリモル、６２％純度）の
溶液を窒素雰囲気下、０℃にて加えた。ついで、この混
合物を室温（〜２２℃）に温め、４５分間撹拌した（薄
褐色の沈殿の生成が観察された）。この混合物に無水Ｅ
ｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１１０ｍｇ、２.９
ミリモル、５.１当量）の溶液を室温にて加えた。１時
間後、過剰のＮａＢＨ4を１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ４.０に
停止させ、ついでエタノールアミン（０.２８ｍＬ、４.
５ミリモル、〜８当量）を加えた。１０分間撹拌した
後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機
層を食塩水で洗浄し（３×）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、ついで濃縮して物質（５５０ｍｇ）を黄色のゴム状
物として得、これを１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／
ｖ）を用いるＳｉＯ2カラムに通して非極性の不純物を
除去し、ついで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して黄
色のゴム状物（３５０ｍｇ）を得たが、このものは未反
応のα−（３,４−ジメトキシフェニル）ベンゼンエタ
ンアミンが混入していた。この物質を６０％溶媒Ｂ（溶
液Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ：
溶液Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して非極性の不
純物を除去し、ついで９０％溶媒Ｂで溶出して標記化合
物（２４０ｍｇ、０.３４７ミリモル、６２％収率）を
黄色の結晶性粉末として得た。この標記化合物はジアス
テレオマーのラセミ混合物であった。 １.４０モルＨ2Ｏおよび１.５０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５４.３９、Ｈ５.２５、Ｎ３.６２、Ｓ４.１
５、Ｆ１１.０６ 実測値：Ｃ５４.２０、Ｈ５.２５、Ｎ３.９１、Ｓ４.１
５、Ｆ１１.０６ ＨＰＬＣ：９５％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝２１.７分
【００５２】Ｅ．Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−
ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］
−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］
メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、０.
３８ミリモル）をパール装置中、４０ｐｓｉの水素にて
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２５ｍ
Ｌ、ＡＲグレード）を用いて水素化分解した。触媒をセ
ライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液およびＭｅＯ
Ｈ洗浄液をコンバインし、濃縮して標記化合物（１７８
ｍｇ、０.３７ミリモル、９６％収率）を薄黄色の結晶
性粉末として得た。この標記化合物はジアステレオマー
のラセミ混合物であった。
【数１】 １.６４モルＨ2Ｏおよび１.５０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４８.９４、Ｈ５.１０、Ｎ４.０８、Ｓ４.６
７、Ｆ１２.４４ 実測値：Ｃ４８.９４、Ｈ４.７４、Ｎ４.０５、Ｓ４.９
８、Ｆ１２.６９ ＨＰＬＣ：９７％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝６.１分
【００５３】Ｆ．２−ブロモ−１−［４−フェニルメト
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルエ
タノン １．１−［４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル］エタ
ノン ３℃にて機械的に撹拌した濃Ｈ2ＳＯ4（７００ｍＬ）に
ｐ−ヒドロキシアセトフェノン（６６.０ｇ、４８０ミ
リモル）を加え、ついでＫＮＯ3（４８.３ｇ、４７７ミ
リモル）を２つのほぼ等しい部分にて約４分間おいて加
えた。１.６７時間後にＫＮＯ3をさらに３.７６ｇ加え
て反応の完了を確実にした。この反応液を８Ｌの破砕し
た氷／水中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）（４Ｌ）で抽出した。抽出物を〜１.２５Ｌの容量
まで真空濃縮し、ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、濃縮
を続けた。５０℃で濃い黄色の懸濁液が生成したら、〜
１０℃に冷却し、濾過した。回収した固体をヘプタン
（〜１５０ｍＬ）で洗浄し、〜４０℃で真空乾燥させて
標記化合物（８１.８ｇ）を得た。
【００５４】２．１−［４−フェニルメトキシ−３−ニ
トロフェニル］エタノン １−［４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル］エタノン
（５１ｇ、２８２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１７ｇ、
８４７ミリモル）の機械的に撹拌したＤＭＦ（２６０ｍ
Ｌ）懸濁液に、ベンジルブロマイド（６８ｍＬ、５７２
ミリモル）を加え、ついでＮａＩ（４７ｇ、３１３ミリ
モル）を加えた。２０℃で一夜撹拌した後、ベンジルブ
ロマイドをさらに１０ｍＬ加え、１５分間撹拌した。水
（１.６Ｌ）を加えて反応を停止させた。得られた懸濁
液を一夜撹拌し、ついで濾過した。回収した固体を３×
２５０ｍＬ＝７５０ｍＬの水で洗浄し、〜５５℃で真空
乾燥させて粗製の生成物（７５ｇ）を得、これを−７５
℃でトルエン（１.３Ｌ）中にスラリー化し、５.０μｍ
膜で熱濾過し、〜３００ｍＬの容量まで真空濃縮し、ヘ
プタン（２５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を〜６０℃から
室温に冷却した。濾過後、回収した固体をヘプタンで洗
浄し、〜５５℃で真空乾燥して標記化合物（６４ｇ、８
４％）を得た。
【００５５】３．１−［４−フェニルメトキシ−３−ア
ミノフェニル］エタノン １−［４−フェニルメトキシ−３−ニトロフェニル］エ
タノン（７６.５ｇ、２８２ミリモル）を含有する機械
的に撹拌したＭｅＯＨ（３.８Ｌ）懸濁液に、ＰｔＯ
2（２.３４ｇ、１０ミリモル）を添加する前に、〜１０
℃にて４０分間アルゴンガスで脱気した。表面下のガス
入り口を介して反応混合物に８〜１０℃にて水素を通し
た。８時間後、完了した反応液を〜１５℃に温めながら
Ａｒで脱気し、ＣＨＣｌ3（２５０ｍＬ）で希釈し、濾
過した。濾液をストリッピングして粗製の生成物（７０
ｇ）を得、これをｉ−ＰｒＯＨ（４５０ｍＬ）で６０℃
にて１０分間トリチュレートした後、標記化合物（５
７.４ｇ、８４％収率）を得た。
【００５６】４．１−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン １−［４−フェニルメトキシ−３−アミノフェニル］エ
タノン（５７.４ｇ、２３８ミリモル）の機械的に撹拌
した１６℃ピリジン（２７０ｍＬ）溶液に、Ｎ2下、メ
タンスルホニルクロライド（１８.６ｍＬ、２４０ミリ
モル）を加えた。３９分後、完了した反応をＨ2Ｏ（１.
８Ｌ）で反応停止させ、得られた懸濁液を濾過する前に
〜２時間撹拌した。回収した固体をＨ2Ｏ（２×２５０
ｍＬ＝５００ｍＬ）で洗浄し、部分的に空気乾燥させ
た。これら固体をＣＨＣｌ3（４５０ｍＬ）中に溶解
し、水相を除去し、ヘプタン（４７５ｍＬ）を撹拌しな
がら加えた。得られた薄い懸濁液を〜１５分後に濾過
し、ヘキサンで洗浄し、５５℃にて真空乾燥させて標記
化合物（５９ｇ、７８％）を得た。
【００５７】５．２−ブロモ−１−［４−フェニルメト
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エタノン ＡｒスパージしたＣｕＢｒ2（４１.５ｇ、１８６ミリモ
ル）の機械的に撹拌した還流ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）
懸濁液に、１−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン（２５.５
ｇ、８０ミリモル）の〜６２℃ ＣＨＣｌ3（５００ｍ
Ｌ）溶液を加えた。５.５時間還流した後、ＨＰＬＣは
１１.２相対範囲（rel.area）％の未反応の出発物質、
７８.９相対範囲％の所望の生成物および９.８相対範囲
％のジブロム化生成物を示した。６２℃に冷却しＣＨＣ
ｌ3（５００ｍＬ）で希釈した後、懸濁液を熱濾過し、
ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加する前に濾液を〜８５０
ｍＬの容量に濃縮した。綿状の懸濁液を〜１０℃に冷却
し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、一夜空気乾燥させて標
記化合物（２３.１ｇ、７３％）を７３％の純度で得
た。
【００５８】Ｇ．α−（３,４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンエタンアミン塩酸塩の他の調製法 １．１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエタノン、Ｏ−フェニルメチルオキシム ピリジン（１０ｍＬ）および無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）
中の１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエタノン（２.３ｇ、９ミリモル）およびＯ−（フェ
ニルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.５７ｇ、
９.８ミリモル）の混合物を１.５時間還流下で撹拌し
た。真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え
た。有機層を食塩水で洗浄し（２×）、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濃縮して黄色のゴム状物を得、これを２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＳｉＯ2カラムクロ
マトグラフィーにより精製して標記化合物（３.１ｇ、
８.５７ミリモル、９６％収率）を黄色のゴム状物とし
て得た（このものは室温で２時間放置すると固化し
た）。 ０.４２モルＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ７４.８５、Ｈ６.５１、Ｎ３.８０ 実測値：Ｃ７４.４９、Ｈ６.２８、Ｎ４.１６ ＨＰＬＣ：６９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％：１０％
ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4〜９０％Ｍｅ
ＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝３
３.６分
【００５９】２．α−（３,４−ジメトキシフェニル）
ベンゼンエタンアミン塩酸塩 無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−２−フェニルエタノン、Ｏ−フェニルメチ
ルオキシム（１.４ｇ、３.８７ミリモル）の溶液に、Ｂ
Ｈ3・ＴＨＦ錯体の１.０Ｍ溶液（１１.０ｍＬ）を室温
にてＮ2下で加えた。１.２５時間還流下で撹拌した後、
１.０Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止させた。１.０Ｎ Ｎ
ａＯＨでｐＨを１０に調節し、アミンをＥｔＯＡｃで抽
出した（３×１５ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し（３
×）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮してゴム
状の残渣を得、これを最小量のＭｅＯＨ中に溶解した。
この溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中のＨＣｌの４.
０Ｍ溶液（１.５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を無
水Ｅｔ2Ｏで希釈した。沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄
し、空気乾燥させて標記化合物（７７０ｍｇ、２.６２
ミリモル、６８％収率）を白色結晶性粉末として得た。 計算値：Ｃ６４.８３、Ｈ６.８３、Ｎ４.７３、Ｃｌ １
２.８０ 実測値：Ｃ６５.２８、Ｈ６.９１、Ｎ４.２８、Ｃｌ １
２.９７ ＨＰＬＣ：９６％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝１６.７分
【００６０】実施例２ Ｎ−［５−［２−［（１,２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６５】
【００６１】以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄ
およびＥに記載した手順に従い、市販の１,２−ジフェ
ニルエチルアミンから標記化合物を調製した：工程Ｄの
分取ＨＰＬＣ精製に使用する溶媒は６４％溶媒Ｂであ
り、工程Ｅの後、最終生成物を４８％溶媒Ｂを用いた分
取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６２】
【数２】 ０.７モルＨ2Ｏおよび０.２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５２.９７、Ｈ５.００、Ｎ４.８６、Ｓ５.５
７、Ｆ１１.８７ 実測値：Ｃ５２.９７、Ｈ４.７４、Ｎ４.７４、Ｓ５.３
７、Ｆ１１.８３ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝１８.８分
【００６３】実施例３ Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソル
−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンス
ルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６６】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載し
た手順に従い、市販の３,４−メチレンジオキシフェニ
ルカルボキシアルデヒドを標記化合物に変換した：
（１）工程Ｃにおいてアミノ化反応の時間は１６時間で
あった。Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基
性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回
抽出し、濃縮後に所望のアミンを単離した；（２）工程
Ｄの分取ＨＰＬＣ精製には６５％溶媒Ｂを用いた；
（３）工程Ｅにおいて、最終生成物を４７％溶媒Ｂを溶
出液として用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６４】
【数３】 ０.８モルＨ2Ｏおよび１.２５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.７３、Ｈ４.６３、Ｎ４.４６、Ｓ５.１
１、Ｆ１１.３５ 実測値：Ｃ５０.７２、Ｈ４.４８、Ｎ４.６４、Ｓ４.８
６、Ｆ１１.２７ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝１８.５分
【００６５】実施例４ Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［１−（４−メト
キシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチ
ル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化６７】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載し
た手順に従い、市販の４−メトキシベンズアルデヒドを
標記化合物に変換した：（１）工程Ｃにおいてアミノ化
反応の時間は１６時間であった。Ｈ2Ｏで希釈した後、
酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽
出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に所望のアミン
を単離した；（２）工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製には６５
％溶媒Ｂを用いた；（３）工程Ｅにおいて、最終生成物
を４７％溶媒Ｂを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣによ
り精製した。
【００６６】
【数４】 ０.７５モルＨ2Ｏおよび１.２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５２.２５、Ｈ５.１０、Ｎ４.６２、Ｓ５.２
８、Ｆ１１.２７ 実測値：Ｃ５２.３０、Ｈ５.０４、Ｎ４.８５、Ｓ５.５
４、Ｆ１１.４８ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）：Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4；保持時間＝１８.９分
【００６７】実施例５ Ｎ−［５−［２−［［１−（３−メトキシフェニル）−
２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化６８】 Ａ．２−ブロモ−１−［４−ヒドロキシ−３−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン １．１−［３−アミノ−４−ヒドロキシ］フェニルエタ
ノン塩酸塩 １−［４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル］エタノン
（１６.５ｇ、９１ミリモル；実施例１の工程Ｆに記載
した調製物）を含有するＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のラネ
ーニッケル（１１ｇ）の撹拌懸濁液に、反応が完了する
まで数時間Ｈ2を通した。この反応懸濁液をセライト濾
過し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（８.３ｍＬ）を加えて
酸性にした。沈殿を濾取し、空気乾燥させて１３.２ｇ
（７７％）を得た。
【００６８】２．１−［４−ヒドロキシ−３−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン １−［３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル］エタノン
塩酸塩（１３.０ｇ、６９.５ミリモル）の撹拌した１５
℃ピリジン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロ
ライド（８.０ｇ、６９.５ミリモル）を５０分間かけて
加えた。２０℃にて一夜撹拌した後、反応液を氷／水
（２５０ｍＬ）中に注ぎ、沈殿を濾取した。固体をＨ2
Ｏおよびｉ−ＰｒＯＨで洗浄した後、空気乾燥させて標
記化合物（９.９ｇ、６２％）を得た。
【００６９】３．２−ブロモ−１−［４−ヒドロキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノ
ン １−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エタノン（２.０６ｇ、８.７ミリモ
ル）の撹拌した６０℃ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、
Ｂｒ2（１.４８ｇ、９.２ミリモル）を速やかに加え
た。１時間後、溶液を冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し
た。濾過後、生成物をＨ2Ｏで十分に洗浄し、ついでｉ
−ＰｒＯＨ（９ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて標記化
合物（２.４３ｇ、８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、小量のＤＭＳＯ−ｄ6およ
びＣＤＣｌ3）：δ２.９９（ｓ、３Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3）、
４.４７（ｓ、２Ｈ）、７.０２（ｄ、１Ｈ）、７.７１
（ｄｄ、１Ｈ）、８.００（ｄ、１Ｈ）、８.１６（ｓ、
１Ｈ）、１０.６４（ｓ、１Ｈ）ＨＰＬＣ：シマズＹＭ
Ｃ Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分
の流速；２１７ｎｍで検出；０％〜１００％Ｂ溶媒の４
０分間の線状勾配で溶出（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％
Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％
Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１９.１分
【００７０】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［１−（３−メト
キシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−
ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の
手順に従い、市販の３−メトキシベンズアルデヒドをα
−（３−メトキシフェニル）ベンゼンエタンアミンに変
換した：（１）工程Ａにおける反応時間は３時間であっ
た；（２）工程Ｂのカラムクロマトグラフィーは省略し
た；（３）工程Ｃにおいて、Ｈ2Ｏで希釈した後、酸性
反応混合物を塩基性にする前にＥｔＯＡｃで３回抽出
し、ＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出し、濃縮後に所望のアミンを
単離した。
【００７１】α−（３−メトキシフェニル）ベンゼンエ
タンアミン（８００ｍｇ、３.５ミリモル）を含有する
撹拌した６０℃ ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に、２−ブロモ−
１−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エタノン（５２２ｍｇ、１.７ミリモ
ル）を加えた。１０分後、完了した反応液を２０℃に冷
却し、ＮａＢＨ4（６６５ｍｇ、１７.５ミリモル）のＥ
ｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、反応液を
１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に停止させ、ついで塩基性
にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ濃縮した後、残渣を溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０
％濃水性ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨの５％を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。凍結乾燥後、標記化合
物がＴＦＡ塩（７０ｍｇ）として単離された。
【００７２】
【数５】 １.１モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５４.０７、Ｈ５.０４、Ｎ４.８１、Ｆ１０.
７７、Ｓ５.５１ 実測値：Ｃ５４.４６、Ｈ５.１１、Ｎ５.１０、Ｆ１０.
４７、Ｓ５.６６ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを２
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；保持時間＝１７分
【００７３】実施例６ Ｎ−［５−［２−［［１−（２,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミド
【化６９】 実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の手順に従い、市販の２,
４−ジメトキシベンズアルデヒドをα−（２,４−ジメ
トキシフェニル）ベンゼンエタンアミンに変換した。ク
ロマトグラフィー後に遊離の塩基として単離した他は実
施例５の工程Ｂに記載の手順に従い、標記化合物をα−
（２,４−ジメトキシフェニル）ベンゼンエタンアミン
から調製した。
【００７４】
【数６】 ０.８９モルＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ５９.７５、Ｈ６.３７、Ｎ５.５７、Ｓ６.３
８ 実測値：Ｃ５９.６４、Ｈ６.０８、Ｎ５.６８、Ｓ５.９
９ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを２
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；保持時間＝１８分
【００７５】実施例７ Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【化７０】 工程Ｃにおいて以下の修飾を施した他は、実施例１の工
程Ａ〜Ｃに記載の手順に従い、市販の３,４−ジクロロ
ベンズアルデヒドをα−（３,４−ジクロロフェニル）
ベンゼンエタンアミンに変換した：アミノ化の反応は、
不完全であるにもかかわらず１８０℃にて６日後に終了
させた。ホルムアミドの加水分解反応の時間は４日間で
あった。完了後、Ｈ2Ｏで希釈した後、酸性反応混合物
を塩基性にする前にＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で５回抽出し、濃縮後に所望のアミンを単離した。
過剰のＮａＣＮＢＨ4を用いてｐＨ２にて５日間還元
し、７５％溶媒Ｂを溶出液として用いた分取ＨＰＬＣに
より精製を行った他は実施例５の工程Ｂに記載の手順に
従い、α−（３,４−ジクロロフェニル）ベンゼンエタ
ンアミンから標記化合物を調製した。
【００７６】
【数７】 ＨＰＬＣ：〜８２％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを６
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；保持時間＝４０分
【００７７】実施例８ Ｎ−［５−［２−［［１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキ
シエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホン
アミド
【化７１】 Ａ．α−（４−メチルスルホニルフェニル）ベンゼンエ
タノール 実施例１の工程Ａに記載の手順に従い、市販の４−メチ
ルチオベンズアルデヒドをα−（４−メチルチオフェニ
ル）ベンゼンエタノールに変換した。Ｈ2Ｏ（５００ｍ
Ｌ）中のＫＨ2ＰＯ4（５.０ｇ、０.０３７ミリモル）お
よびＫ2ＨＰＯ4（４２ｇ、０.２４ミリモル）の撹拌し
たｐＨ８の溶液に、０℃にてα−（４−メチルチオフェ
ニル）ベンゼンエタノール（１４.２ｇ、５８ミリモ
ル）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）溶液を加え
た。この不均一混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（〜７
５％純度、４２ｇ、１８２ミリモル）を加えた。反応は
２０分後に完了した。沈殿を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄
した。コンバインした濾液の有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させる前に、１Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２００ｍ
Ｌ）、１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）および１
Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で順番に洗浄した。
濃縮後、標記化合物（１７.４ｇ、９８％）を白色固体
として得た。
【００７８】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［１−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）−２−フェニルエチル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載の
手順に従い、α−（４−メチルスルホニルフェニル）ベ
ンゼンエタノールから標記化合物を調製した：実施例１
の工程ＤのＨＰＬＣクロマトグラフィー精製は省略し
た。得られたＮ−［５−［２−［［１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−
１−ヒドロキシエチル］−２−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミドをＢＢｒ3で処理するこ
とによりＮ−［５−［２−［［１−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−
ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メ
タンスルホンアミドに変換した。Ｎ−［５−［２−
［［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
（０.２１ｇ、０.３４ミリモル）を含有するアルゴン下
撹拌した−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に、１
Ｍ ＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.９ｍＬ、０.９ミリモ
ル）を加えた。この溶液を２０分間撹拌し、０℃に温
め、２０分間撹拌した。Ｈ2Ｏで反応停止させた後、ｐ
Ｈを〜９に調節し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる前に混合物
をＥｔＯＡｃで５回抽出した。濃縮後、粗製の生成物を
ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％濃水性ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨの２
〜１０％を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、標記化合物（１１５ｍｇ、６７％）を溶出した。
【００７９】
【数８】 ０.７８モルＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ５５.５８、Ｈ５.７４、Ｎ５.４０、Ｓ１２.
３６ 実測値：Ｃ５５.９４、Ｈ５.８４、Ｎ５.４０、Ｓ１２.
００ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを４
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；保持時間＝１８.７分
【００８０】実施例９ Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジメチルフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【化７２】 Ａ．１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−フェニル
エタノン ＣＳ2（２０ｍＬ）中のＡｌＣｌ3（７.０ｇ、５２ミリ
モル）の撹拌懸濁液に、ｏ−キシレン（５.０ｇ、４７
ミリモル）およびフェニルアセチルクロライド（７.２
９ｇ、４７ミリモル）を含有するＣＳ2溶液（１０ｍ
Ｌ）を、氷浴が温度を２０℃に維持できる速度にて滴下
した。２時間後、反応液を氷（２００ｇ）とＮａＯＨ
（５８ｇ）との混合物上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した
（２×７５ｍＬ）。コンバインしたＥｔＯＡｃのフラク
ションをＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶
液（２×５０ｍＬ）および食塩水（２×５０ｍＬ）で洗
浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ濃縮した後、標記化合物
（１０.１ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。
【００８１】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−
ジメチルフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−
１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メ
タンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載
の手順に従い、１−（３,４−ジメチルフェニル）−２
−フェニルエタノンを標記化合物に変換した：（１）工
程Ｃにおいて、酸加水分解の前に２：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ溶出を用いるクロマトグラフィーを行ってホルム
アミドを溶出する工程を加える修飾を施した；（２）工
程Ｃにおいて、Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物
を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃ
で３回抽出し、濃縮後に所望のアミンを単離した；
（３）工程Ｄにおいて、生成物を１：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃを用いてシリカゲルから溶出した；分取ＨＰＬＣ
精製には溶出液として７５％溶媒Ｂを用いた。
【００８２】
【数９】 １.７３モルＨ2Ｏおよび１.２９モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５２.３７、Ｈ５.５４、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
７、Ｆ１１.５８ 実測値：Ｃ５２.３７、Ｈ４.９０、Ｎ４.３９、Ｓ５.３
９、Ｆ１１.５７ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２４.０分
【００８３】実施例１０ Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジエチルフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【化７３】 実施例９の工程Ａに記載した方法を用い、ｏ−ジエチル
ベンゼンから１−（３,４−ジエチルフェニル）−２−
フェニルエタノンを調製した。以下の修飾を施した他
は、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従い、１−
（３,４−ジエチルフェニル）−２−フェニルエタノン
を標記化合物に変換した：（１）工程Ｃにおいて、アミ
ノ化の反応時間は１２時間であった。生成物を酸加水分
解する前に、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけてホルムアミドを溶出
した。Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基性
にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽
出し、濃縮後に所望のアミンを単離した；（２）工程Ｄ
において、生成物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用い
てシリカゲルから溶出した；分取ＨＰＬＣ精製には溶出
液として９８％溶媒Ｂを用いた。
【００８４】
【数１０】 １.２３モルＨ2Ｏおよび１.０７モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５５.８４、Ｈ６.０６、Ｎ４.４７、Ｓ５.１
１、Ｆ９.７３ 実測値：Ｃ５５.８３、Ｈ６.０５、Ｎ４.１９、Ｓ４.７
４、Ｆ９.７２ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２７.１分
【００８５】実施例１１ Ｎ−［５−［２−［［１−フェニル−２−（３,４−ジ
メトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【化７４】 粗製のケトンを溶出液として７０％ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける他は
実施例９の工程Ａに記載した方法を用い、ベンゼンおよ
び３,４−ジメトキシフェニルアセチルクロライド（市
販のカルボン酸をチオニルクロライド中で加熱し、つい
で濃縮することにより調製）から１−フェニル−２−
（３,４−ジメトキシフェニル）エタノンを調製した。
以下の修飾を施した他は、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載
の手順に従い、１−フェニル−２−（３,４−ジメトキ
シフェニル）エタノンを標記化合物に変換した：工程Ｃ
において、酸加水分解する前に、ホルムアミドを溶出液
としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけることによりアミン精製の手順を省いた。工程
Ｄにおいて分取ＨＰＬＣ精製を省いたが、工程Ｅの後に
得られた標記化合物を溶出液として３８％溶媒Ｂを用い
る分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００８６】
【数１１】 １.６８モルＨ2Ｏおよび１.８モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４７.５７、Ｈ４.９１、Ｎ３.８８、Ｓ４.４
４、Ｆ１４.２１ 実測値：Ｃ４７.５７、Ｈ４.６７、Ｎ３.８９、Ｓ４.４
２、Ｆ１４.１３ ＨＰＬＣ：９６％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１６.６分
【００８７】実施例１２ Ｎ−［５−［２−［［１−フェニル−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化７５】 実施例９の工程Ａに記載した方法を用い、ベンゼンおよ
び４−メトキシフェニルアセチルクロライド（市販のカ
ルボン酸をチオニルクロライド中で加熱し、ついで濃縮
することにより調製）から１−フェニル−２−（４−メ
トキシフェニル）エタノンを調製した。以下の修飾を施
した他は、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順に従い、
１−フェニル−２−（４−メトキシフェニル）エタノン
を標記化合物に変換した：（１）工程Ｃにおいて、Ｈ2
Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基性にする前に
Ｅｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮
後に所望のアミンを単離した；（２）工程Ｄの分取ＨＰ
ＬＣ精製は省いた；（３）工程Ｅにおいて、最終生成物
を溶出液として４６％溶媒Ｂを用いる分取ＨＰＬＣによ
り精製した。
【００８８】
【数１２】 ０.９モルＨ2Ｏおよび１.４モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.９０、Ｈ４.９７、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
７、Ｆ１２.６２ 実測値：Ｃ５０.９０、Ｈ４.７７、Ｎ４.４６、Ｓ５.３
４、Ｆ１２.２９ ＨＰＬＣ：９３％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.３分
【００８９】実施例１３ Ｎ−［５−［２−［［１−（４−メトキシフェニル）−
２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−
ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化７６】 実施例９の工程Ａに記載した方法を用い、アニソールお
よび４−メトキシフェニルアセチルクロライド（市販の
カルボン酸をチオニルクロライド中で加熱し、ついで濃
縮することにより調製）から１−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを調製し
た。工程Ａの後、生成物を３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｃ〜Ｅ
に記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）
−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを標記化合物
に変換した：（１）工程Ｃにおいて、Ｈ2Ｏで希釈した
後、酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２
回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に所望のア
ミンを単離した；（２）工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製では
溶出液として６５％溶媒Ｂを用いた。
【００９０】
【数１３】 １.１モルＨ2Ｏおよび１.２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５１.１６、Ｈ５.２３、Ｎ４.３６、Ｓ４.９
８、Ｆ１０.６３ 実測値：Ｃ５１.１７、Ｈ４.９２、Ｎ４.２２、Ｓ４.７
９、Ｆ１０.６５ ＨＰＬＣ：９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.８分
【００９１】実施例１４ Ｎ−［５−［２−［［ビス−（４−メトキシフェニル）
メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒド
ロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢
酸塩
【化７７】 以下の修飾を施した他は、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載
の手順に従い、市販の４,４’−ジメトキシベンゾフェ
ノンから標記化合物を調製した：（１）工程Ｃにおい
て、Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基性に
する前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出
し、濃縮後に所望のアミンを単離した；（２）工程Ｄに
おいて、生成物を１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて
シリカゲルから溶出した；分取ＨＰＬＣ精製は省いた；
（３）工程Ｅの生成物を溶出液として４５％溶媒Ｂを用
いる分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００９２】
【数１４】 １.８７モルＨ2Ｏおよび１.０８モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.９２、Ｈ５.２６、Ｎ４.４５、Ｓ５.０
９、Ｆ９.７８ 実測値：Ｃ４９.９２、Ｈ４.７３、Ｎ４.８１、Ｓ５.２
２、Ｆ９.７６ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２０.６分
【００９３】実施例１５ Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシ
フェニル）フェニルメチル］アミノ］エチル］−２−ヒ
ドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化７８】 実施例９の工程Ａの手順に従い、アニソールおよびベン
ゾイルクロライドから４−メトキシベンゾフェノンを調
製した。以下の修飾を施した他は、実施例１の工程Ｃ〜
Ｅに記載の手順に従い、４−メトキシベンゾフェノンか
ら標記化合物を調製した：（１）工程Ｃにおいて、アミ
ノ化の反応時間は９時間であった。Ｈ2Ｏで希釈した
後、酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２
回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に所望のア
ミンを単離した；（２）工程Ｄにおいて、生成物を１：
１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルから溶出し
た；分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（３）工程Ｅの生成物
を溶出液として４１％溶媒Ｂを用いる分取ＨＰＬＣによ
り精製した。
【００９４】
【数１５】 １.０８モルＨ2Ｏおよび１.１５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５１.２３、Ｈ４.９８、Ｎ４.７２、Ｓ５.４
１、Ｆ１１.０５ 実測値：Ｃ５１.２４、Ｈ４.３２、Ｎ５.１８、Ｓ５.５
３、Ｆ１１.１２ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１９.８分
【００９５】実施例１６ α−［［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］メチル］ベンゼン酢酸エチルエステルトリフル
オロ酢酸塩
【化７９】 実施例１の工程ＤおよびＥの手順を用い、α−（アミノ
メチル）ベンゼン酢酸エチルエステル（調製法は、フォ
ンタネッラ（Ｌ.Ｆontanella）ら、Ｃhem.Ｂer.、６３
９、１５７（１９６１）に記載）から標記化合物を調製
した。工程Ｄにおいて、分取ＨＰＬＣのための溶出液は
５５％溶媒Ｂであった。工程Ｅにおいて、標記化合物を
溶出液として５０％溶媒Ｂを用いる分取ＨＰＬＣを用い
て精製した。
【００９６】
【数１６】 ０.３モルＨ2Ｏおよび１.０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４８.７６、Ｈ５.１３、Ｎ５.１７、Ｓ５.９
２、Ｆ１０.５２ 実測値：Ｃ４８.３７、Ｈ４.９２、Ｎ５.２１、Ｓ５.８
４、Ｆ１０.９４ ＨＰＬＣ：９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３５
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１５.２分および１５.３分
【００９７】実施例１７ α−［［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシベンゼン酢酸メ
チルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化８０】 Ａ．３,４−ジメトキシフェニルシアノ酢酸メチル ＫＨ（１.８ｇ、４５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
懸濁液に、Ｎ2下、３,４−ジメトキシフェニルアセトニ
トリル（５.３ｇ、３１ミリモル）（調製法は、マング
ラ（Ｖ.Ｋ.Ｍangla）ら、Ｉnd.Ｊ.Ｃhem.、１９、７４
８（１９８０）に記載）のジメチルカーボネート（２０
ｍＬ）溶液を滴下した。２０℃で５時間後、氷を加えて
反応を停止させ、Ｈ2Ｏで希釈し、ｐＨを〜７に調節
し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。濃縮前にＮａ2ＳＯ4で
乾燥させた後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて標記化合物（７.５ｇ、１
００％）を溶出した。
【００９８】Ｂ．α−（アミノメチル）−３,４−ジメ
トキシベンゼン酢酸メチルエステル ３,４−ジメトキシフェニルシアノ酢酸メチル（１.２
ｇ、５.１ミリモル）、ＴＦＡ（１ｍＬ）および１０％
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ溶液（１００
ｍＬ）を３０ｐｓｉの水素下、パールシェーカー上で２
０時間震盪させた。反応液を濾過し、濃縮し、Ｈ2Ｏ中
に溶解し、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。ｐＨを〜１０に調
節し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ
フラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標記化
合物（４００ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ．α−［［［２
−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチル
スルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］メチ
ル］−３,４−ジメトキシベンゼン酢酸メチルエステル 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥの手
順を用い、α−（アミノメチル）−３,４−ジメトキシ
ベンゼン酢酸メチルエステルから標記化合物を調製し
た：（１）工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）
工程Ｅにおいて、最終生成物を溶出液として２６％溶媒
Ｂを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００９９】
【数１７】 ０.７モルＨ2Ｏおよび１.５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４４.２０、Ｈ４.７８、Ｎ４.３０、Ｓ４.９
２、Ｆ１３.１１ 実測値：Ｃ４４.２３、Ｈ４.７６、Ｎ４.４５、Ｓ５.１
０、Ｆ１２.７９ ＨＰＬＣ：９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１２.３分
【０１００】実施例１８ α−［［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【化８１】 Ａ．α−［［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチ
ル］ベンゼン酢酸エチルエステル α−（アミノメチル）ベンゼン酢酸エチルエステルＨＣ
ｌ塩（１.２ｇ、５.２ミリモル）（調製法は実施例１６
に記載）の撹拌ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）懸濁液に、無水
トリフルオロ酢酸（１.８ｇ、９ミリモル）およびＥｔ3
Ｎ（３ｍＬ）を順番に加えた。１時間後、Ｈ2Ｏで反応
を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃフ
ラクションをｐＨ４のＮａＨ2ＰＯ4緩衝液、ＮａＨＣＯ
3水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃
縮して標記化合物（１.４ｇ、９４％）を得た。
【０１０１】Ｂ．α−（アミノメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルベンゼンアセトアミド ＨＮＭｅ2（１８０ｍｇ、４ミリモル）を含有する撹拌
した４℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、Ｎ2下、トル
エン中の２Ｍ ＡｌＭｅ3（２ｍＬ、４ミリモル）を加え
た。反応液を２０℃に温め、α−［［（トリフルオロア
セチル）アミノ］メチル］ベンゼン酢酸エチルエステル
（６００ｍｇ、２.１ミリモル）を含有するＣＨ2Ｃｌ2
溶液（４ｍＬ）を加える前に５分間撹拌した。２日後、
１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３
回抽出した。ＥｔＯＡｃフラクションを食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物を
４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて所望のトリフルオロアセトアミド
（３８０ｍｇ、６３％）を溶出し、これを１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、６０℃
にて５時間加熱した。反応液を食塩水で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃで４回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標
記化合物を透明な油状物（２８０ｍｇ、７４％）として
得た。
【０１０２】Ｃ．α−［［［２−ヒドロキシ−２−［４
−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル］エチル］アミノ］メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミド 実施例１の工程ＤおよびＥに記載の手順を用い、α−
（アミノメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトア
ミドから標記化合物を調製した。工程ＤおよびＥにおい
て以下の修飾を施した：工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製は省
いた。工程Ｅにおいて、最終生成物を溶出液として２７
％溶媒Ｂを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数１８】 ０.８８モルＨ2Ｏおよび１.２２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４６.７５、Ｈ５.２４、Ｎ７.２９、Ｓ５.５
６、Ｆ１２.０６ 実測値：Ｃ４６.７６、Ｈ５.０８、Ｎ７.２９、Ｓ５.４
７、Ｆ１２.０８ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１３.１分および１３.２分
【０１０３】実施例１９ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−［２
−［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８２】 Ａ．１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエタノンＯ−メチルオキシム ピリジン（２０ｍＬ）および無水ＥｔＯＨ（１００ｍ
Ｌ）中の１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フ
ェニルエタノン（７.３ｇ、２８.５ミリモル）（調製法
は実施例１の工程Ｂに記載）およびＯ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（３.１ｇ、３７.１１ミリモル）の混
合物を還流下で１.５時間撹拌した。真空濃縮した後、
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の残渣を食塩水で洗浄し
（２×）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮してシン／
アンチ異性体の１：６混合物を得、これを８６％溶媒Ｂ
（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ；溶媒Ｂ＝９
０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ）で溶出する分取ＨＰＬＣ
Ｃ18カラムで分離してシンオキシム（１.１ｇ、３.８５
ミリモル、１３.５％収率）を黄色のゴム状物として、
およびアンチオキシム（６.３４ｇ、２２.２２ミリモ
ル、７８％収率）を結晶性物質として得た。 Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）２８６；（Ｍ−Ｈ）-＠２８４ 計算値：Ｃ７１.５６、Ｈ６.７１、Ｎ４.９１ 実測値：Ｃ７１.３１、Ｈ６.６７、Ｎ４.７９ ＨＰＬＣ：９８.８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２９.６分
【０１０４】Ｂ．（Ｒ）−α−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゼンエタンアミン 無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬ−（＋）−ノルエフェド
リン（７.９５ｇ、５２.６ミリモル、２.５当量）の冷
（０℃）溶液に、窒素下、ＢＨ3−ＴＨＦ複合体の１.０
Ｍ溶液（１０５ｍＬ）を加えた。２０℃に温め、１５分
間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアンチ−１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエタノ
ンＯ−メチルオキシム（６.０ｇ、２１ミリモル）を加
え、反応液を２５分間還流した。充分な１.０Ｎ ＨＣｌ
水溶液を加えてｐＨを２.５に調節した後、反応液を濃
縮乾固した。残渣を水中に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ水
溶液でｐＨを１０に調節し、溶液をエーテルで抽出した
（４×）。有機層を食塩水で洗浄し（３×）、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、ついで濃縮して薄黄色のゴム状物（１
４ｇ）を得た。残渣を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、０
℃に冷却し、ジオキサン中のＨＣｌの４.０Ｍ溶液でｐ
Ｈを２に調節した。Ｅｔ2Ｏで希釈した後、沈殿を濾取
し、水中に溶解し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した（４×）。水性
相のｐＨをＮａＯＨ水溶液で１１に調節し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（３×）。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮乾固して薄黄色のゴム
状物（５.４ｇ）を得た。このゴム状物を１：１ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いたＳｉＯ2カラムにより精製して
２.６ｇを得、これをヘキサンから再結晶させて標記化
合物（２.２ｇ、８.５４ミリモル、４０.５％）を誤差
除外８９.１８％で得た。
【０１０５】Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）２５８、（Ｍ−Ｈ）２
５６ ［ａ］D＝−７２.９°（ｃ＝０.７２、ＭｅＯＨ） 計算値：Ｃ７４.３９、Ｈ７.８０、Ｎ５.４２ 実測値：Ｃ７４.１８、Ｈ７.４８、Ｎ５.４５ ＨＰＬＣ：９９.３％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１５.６分
【０１０６】Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１
−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド １．（Ｒ）−２−ブロモ−１−［４−（フェニルメトキ
シ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エタノール マグネティック撹拌棒を有する２５ｍＬ容丸底フラスコ
および還流冷却器およびガスバブラーを有するトルエン
充填ディーンスタークトラップに、Ｎ2下、トルエン
（１１ｍＬ）中の（Ｒ）−α,α−ジフェニル−２−ピ
ロリジンメタノール（１.１３ｇ、４.４６ミリモル）お
よびトリメチルボロキシン（４１８μＬ、２.９９ミリ
モル）を充填した。反応液を周囲温度にて〜３０分間撹
拌し、ついで還流下で２.７５時間加熱した。冷却後、
この溶液を、Ｎ2下で２−ブロモ−１−［４−（フェニ
ルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル］エタノン（実施例１の工程Ｆの記載に従って調
製）（１４.２５ｇ、３６ミリモル）を含有する撹拌し
た〜１３℃ＴＨＦ（１８５ｍＬ）溶液に加えた。これに
〜５分間かけて１０.１Ｍ ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ／ＴＨＦ
（５.２ｍＬ、５２ミリモル）を加え、温度を≦−１１.
６℃に保持した。反応が完了したら、ｐＨが〜１になる
まで該溶液にＨＢｒを泡立て、この時点でメチルｔｅｒ
ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）中のＭｅＯＨ（５０
ｍＬ）の溶液を注意深く加えた。この混合物をＨ2Ｏ
（４×１００ｍＬ＝４００ｍＬ）（最後の洗浄液がｐＨ
〜４−５となるまで）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空除
去した後、粗製の標記化合物（１２.８４ｇ、９０％）
を８６％の純度で９６.９％の誤差除外にて得た。
【０１０７】２．（Ｒ）−２−ヨード−１−［４−（フ
ェニルメトキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エタノール （Ｒ）−２−ブロモ−１−［４−（フェニルメトキシ）
−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタ
ノール（１２.４ｇ、３１ミリモル）およびＮａＩ（５
２ｇ、３４６ミリモル）の混合物をアセトン（１９０ｍ
Ｌ）中で１.７５時間還流した。濾過後、濾液をペース
ト状の赤褐色の固体に濃縮し、これをＣＨ2Ｃｌ2（１５
０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１９０ｍＬ）間に分配した。有機相
を〜２３.５％（ｗ／ｗ）重亜硫酸ナトリウム水溶液
（１５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標記化合物（１２.７
２ｇ、９１％）を得た。 ３．（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１−［（トリエ
チルシリル）オキシ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド （Ｒ）−２−ヨード−１−［４−（フェニルメトキシ）
−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタ
ノール（１２.７ｇ、２８ミリモル）、イミダゾール
（５.２５ｇ、７７ミリモル）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（０.３０ｇ、２.４６ミリモル）を含有する
撹拌ＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、トリエチルシリルクロ
ライド（５.０ｍＬ、２９.８ミリモル）を加えた。１５
分後、完了した反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およ
びヘプタン（７０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ2Ｏ
（１×１００ｍＬ）、ＣｕＳＯ4飽和水溶液（２×１０
０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１
×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾
液を真空濃縮して黄褐色の固体（１５.８１ｇ）を得、
これをＣＨ2Ｃｌ2（〜１２５ｍＬ）中に溶解し、ヘプタ
ン（６５０ｍＬ）で希釈した。固体が認められるまで、
４０〜４２℃にて混合物を真空濃縮し（〜１０５ｍＬの
蒸留液が回収された）、〜１５℃に冷却し、濾過した。
回収した固体をヘプタンで洗浄し、４５℃にて真空乾燥
して標記化合物（１１.１ｇ、７０％）を得た。
【０１０８】
【数１９】 ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを４
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4およびＢ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２
％Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝４５分
【０１０９】Ｄ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（３,４−
ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］
エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタン
スルホンアミド ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−α−（３,４−ジメトキ
シフェニル）ベンゼンエタンアミン（１.７５ｇ、６.８
ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１−
［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フェ
ニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（３.
１ｇ、５.５２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（４.８ｍＬ、２７.５５ミリモル）の混合
物を密封フラスコ中、１１０℃にて５８時間加熱した。
反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗
浄した（３×）。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濃縮して黄色のゴム状物を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するＳｉＯ2カラムで精製して標記化
合物（２.６４ｇ、３.８２ミリモル、６９％）を得た。
【０１１０】Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）６９１ １.９２モルＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ６２.９０、Ｈ７.４８、Ｎ３.８６、Ｓ４.４
２ 実測値：Ｃ６２.７９、Ｈ６.９９、Ｎ３.９７、Ｓ４.４
６ ＨＰＬＣ：８９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）および（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、
０.２％Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２７.２分
【０１１１】Ｅ，（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−
［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１
−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミド（２.６ｇ、３.７６ミリモ
ル）の溶液に、室温にてＡｃＯＨ（０.９ｍＬ）を加
え、ついでＴＨＦ（９.４ｍＬ）中のＴＢＡＦの１.０Ｍ
溶液を加えた。室温で１.５時間撹拌した後、反応液を
濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ3の飽和水溶液（２×）および食塩水（３×）で順番
に洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機層を
濃縮して薄黄色のガム状物を得、これを１：１ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ2カラムにより精製して
非極性の不純物を除去し、ついで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2を用いて標記化合物（２.０ｇ、３.４６ミリモ
ル、９２％）を得た。
【０１１２】Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）５７７ ０.９１モル水として計算 計算値：Ｃ６４.８１、Ｈ６.４３、Ｎ４.７２、Ｓ５.４
１ 実測値：Ｃ６４.８１、Ｈ６.４１、Ｎ４.７２、Ｓ５.３
７ ＨＰＬＣ：９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）および（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、
０.２％Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２１.３分
【０１１３】Ｆ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフ
ルオロ酢酸塩 （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド（１.９ｇ、３.２
９ミリモル）をパール装置中、４０ｐｓｉの水素にて室
温で４０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＭ
ｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて水素化した。触媒をセライ
ト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液およびＭｅＯＨ洗
浄液をコンバインし、濃縮して１.７ｇを白色泡として
得た。この物質を４１％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯ
Ｈ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％Ｍｅ
ＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）で溶出する分取Ｃ
18ＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーにかけて
標記化合物（１.８２ｇ、９２％）を得た。
【０１１４】
【数２０】 ０.５モルＨ2Ｏおよび１.４０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.９６、Ｈ４.９８、Ｎ４.２８、Ｓ４.８
９、Ｆ１２.１８ 実測値：Ｃ５０.７９、Ｈ４.９９、Ｎ４.３２、Ｓ４.８
８、Ｆ１２.２８ ＨＰＬＣ：９１％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.６分
【０１１５】実施例２０ （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフル
オロ酢酸塩
【化８３】 実施例１９の工程Ｄ〜Ｆに記載した手順を用い、４,
４’−ジメトキシベンズヒドリルアミン（調製法は実施
例１４に記載）を（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１
−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミドとカ
ップリングすることにより標記化合物を調製した。工程
Ｆにおいて、４４％溶媒Ｂが分取ＨＰＬＣ精製の溶出液
であった。
【０１１６】
【数２１】 ０.９５モルＨ2Ｏおよび１.２５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.３５、Ｈ４.９７、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
７、Ｆ１１.２７ 実測値：Ｃ５０.３５、Ｈ４.９７、Ｎ４.４３、Ｓ４.９
９、Ｆ１１.１４ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２０.７分
【０１１７】実施例２１ （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフル
オロ酢酸塩
【化８４】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｃに記載した手
順により、市販の４,４’−ジフルオロベンゾフェノン
を４,４’−ジフルオロベンズヒドリルアミンに変換し
た。アミノ化反応の生成物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、酸
加水分解の前にホルムアミドを溶出した。Ｈ2Ｏで希釈
した後、酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏ
で２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に所望
のアミンを単離した。実施例１９の工程Ｄ〜Ｆに記載し
た手順を用い、４,４’−ジフルオロベンズヒドリルア
ミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１−［（トリ
エチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フェニルメト
キシ）フェニル］メタンスルホンアミドとカップリング
することにより標記化合物を調製した。工程Ｆにおい
て、４３％溶媒Ｂが分取ＨＰＬＣ精製の溶出液であっ
た。
【０１１８】
【数２２】 ０.２モルＨ2Ｏおよび１.１２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.２２、Ｈ４.０９、Ｎ４.８３、Ｓ５.５
３、Ｆ１７.５６ 実測値：Ｃ５０.１２、Ｈ３.７８、Ｎ４.５７、Ｓ６.０
８、Ｆ１７.１２ ＨＰＬＣ：９７％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３５
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２０.５分
【０１１９】実施例２２ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８５】 Ａ．（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド環状ウレタン （Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドの調製を、α−（３,４−
ジメトキシフェニル）ベンゼンエタンアミン（実施例１
の工程Ａ〜Ｃの記載に従って調製）を（Ｒ）−Ｎ−［５
−［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］
エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタン
スルホンアミドと縮合させ、その後実施例１９の工程Ｄ
〜Ｅの記載と同様の反応を行うことにより行った。
【０１２０】無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−
［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エ
チル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンス
ルホンアミド（４２０ｍｇ、０.７２８ミリモル）の溶
液にＮ2下、２０℃にてＥｔ3Ｎ（１.１ｍＬ）を加え、
ついで１,１−カルボニルジイミダゾール（１.６ｇ、
９.８７ミリモル）を加えた。４５分間撹拌した後、反
応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｎａ
ＨＣＯ3の飽和水溶液および食塩水で順番に洗浄した。
有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮して白
色泡を得た。分析用ＨＰＬＣシマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）およびＢ（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ
2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4）］により、２つのジアステレオ
マーの保持時間は２８.４分および２８.９分であった。
これら２つのピークを７８％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝９０％Ｈ
2Ｏ／ＭｅＯＨ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）を用
いる分取Ｃ18ＨＰＬＣカラム上で分離し、ジアステレオ
マーＡ（２０５ｍｇ、０.３４ミリモル、４７％）を白
色泡（Ｒ,Ｒ立体配座を有する）として、ジアステレオ
マーＢ（１８５ｍｇ、０.３１ミリモル、４２％）を無
色針状晶（Ｒ,Ｓ立体配座を有する、Ｘ線解析により確
認）として得た。 Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）６０３ ＨＰＬＣ：９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２８.８分
【０１２１】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および５.０Ｎ ＮａＯＨ（４ｍ
Ｌ）中の（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキ
シ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニル
メトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド、ウレタン
（１８０ｍｇ、０.２９８ミリモル）の溶液を還流下、
一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ）で希釈し、ついで食塩水で洗浄した。有機層を無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮して標記化合物
（１３５ｍｇ、７８.５％）を得た。 Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）５７７ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２１.９分
【０１２２】Ｃ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフ
ルオロ酢酸塩 （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド（１３４ｍｇ、
０.２３２ミリモル）をパール装置中、４０ｐｓｉの水
素にて室温で４０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）お
よびＭｅＯＨ（１５ｍＬ、ＡＲグレード）を用いて水素
化した。触媒をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。
濾液およびＭｅＯＨ洗浄液をコンバインし、濃縮して白
色泡を得た。この物質を４３％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝１０％
ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０
％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）で溶出する
分取Ｃ18ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけて標記化合
物（１０２ｍｇ、０.１７ミリモル、７３％）を得た。
【０１２３】
【数２３】 ０.５６モルＨ2Ｏおよび１.３０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５１.３４、Ｈ５.５０、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
８、Ｆ１１.４９ 実測値：Ｃ５１.４１、Ｈ５.３４、Ｎ４.３６、Ｓ５.１
０、Ｆ１１.１１ ＨＰＬＣ：９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.３分
【０１２４】実施例２３ （トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩、ジアステレオマーＡ
【化８６】
【０１２５】Ａ．β−アミノ−４−メトキシ−α−フェ
ニルベンゼンプロパン酸メチルエステル アニスヒドラジド（２.５ｇ、８.４ミリモル）（ジョン
ソン（Ｔ.Ｂ.Ｊohnson）ら、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.、５
８、２９９（１９３６））およびフェニルマロン酸（４
ｇ、２２ミリモル）を含有するエタノール溶液（３５ｍ
Ｌ）を６時間還流した。濃縮後、反応混合物を気体ＨＣ
ｌを含有するメタノール中に溶解し、６時間還流した。
この酸性溶液を濃縮し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈
し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。生成した固体をすべて濾
取した。Ｅｔ2Ｏフラクションを１ＮＨＣｌ水溶液で１
回洗浄し、廃棄した。コンバインした水性層をｐＨ〜１
０に調節した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡ
ｃフラクションを食塩水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させ、濃縮して油状物（５００ｍｇ）を得た。ＹＭＣ
Ｓ10Ｃ18カラムを用いたＭｅＯＨ勾配を用いる分析的Ｈ
ＰＬＣにより、上記固体が標記化合物のトレオ：エリト
ロジアステレオマーのＨＣｌ塩の９５：５混合物である
ことが明らかとなった。上記油状物は、トレオおよびエ
リトロ遊離標記アミンの５５：４５混合物であった。こ
の混合物を、３８％溶媒Ｂ（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０
％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡおよびＢ＝９０％ＭｅＯＨ、１
０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いるアイソクラチック
条件下でのＹＭＣ Ｓ１０ Ｃ18カラムを用いた分取ＨＰ
ＬＣにより分離して、（トレオ）−β−アミノ−４−メ
トキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステ
ル（１６５ｍｇ、９％）および（エリトロ）−β−アミ
ノ−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メ
チルエステル（１３０ｍｇ、７％）のラセミ混合物を溶
出した。
【０１２６】Ｂ．（トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−
（トリエチルシリル）オキシ−２−［４−フェニルメト
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−フェニルベンゼ
ンプロパン酸メチルエステル ＴＨＦ（１.３ｍＬ）中の（トレオ）−β−アミノ−４
−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸（１４０
ｍｇ、０.６ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨ
ード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−
２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンア
ミド（３５０ｍｇ、０.６７ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.３ｍＬ）の混合物を密封管
中、９０℃にて３０時間加熱した。冷却後、生成物をＥ
ｔＯＡｃ／水性ＮａＨＣＯ3を用いて抽出した。ＥｔＯ
ＡｃフラクションをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。
得られた油状物を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を
Ｒ,Ｒ,ＲジアステレオマーおよびＲ,Ｓ,Ｓジアステレオ
マーの混合物（１２０ｍｇ）として溶出した。この混合
物を、７７％溶媒Ｂ（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2
Ｏ；およびＢ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ）を用い
るアイソクラチック条件下、Ｃ18 ＹＭＣ Ｓ−５カラム
を用いた分取逆相ＨＰＬＣにより分離して、（トレオ）
−β−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−
２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキ
シ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルの
ジアステレオマーＡ（５０ｍｇ）および（トレオ）−β
−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルのジア
ステレオマーＢ（６０ｍｇ）を溶出した。
【０１２７】Ｃ．（トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスル
ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メ
トキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルトリフルオロ酢酸塩ジアステレオマーＡ ４滴のＨＯＡｃを含有するＴＨＦ（０.７５ｍＬ）中の
（トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリ
ル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メ
チルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］
−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチ
ルエステルのジアステレオマーＡ（５０ｍｇ、０.０８
ミリモル）および１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０.２ｍＬ）
の混合物を２０℃にて７時間撹拌した。溶媒を真空除去
した後、ＴＨＦ（０.２ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（２０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の残渣
を、パールシェーカーを用いて４０ｐｓｉのＨ2にて４
５分間水素化した。濾過および濃縮後、残渣を５８％溶
媒Ｂ（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＨ
Ｆ；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＨ
Ｆ）を用いるアイソクラチック条件下、ＹＭＣ Ｓ１０
Ｃ18カラムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して標記化
合物（１９ｍｇ）を得た。
【数２４】 ＨＰＬＣ：８８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.７分
【０１２８】実施例２４ （トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩ジアステレオマーＢ
【化８７】 実施例２３工程Ｃに記載の手順を用い、（トレオ）−β
−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルのジア
ステレオマーＢ（調製法は実施例２３の工程Ｂに記載）
（６０ｍｇ）から標記化合物を調製した。唯一の相違は
分取ＨＰＬＣにおいて５８％溶媒Ｂを用いたことであっ
た。
【数２５】 ＨＰＬＣ：８８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.６分
【０１２９】実施例２５ （エリトロ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩ジアステレオマーＡ
【化８８】 Ａ．（エリトロ）−β−［［（Ｒ）−２−（トリエチル
シリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン
酸メチルエステルラセミ体の（エリトロ）−β−アミノ
−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチ
ルエステル（調製法は実施例２３の工程Ａに記載）（１
３０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ＴＨＦ（１.３
ｍＬ）中の（エリトロ）−β−アミノ−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸（１３０ｍｇ、０.６
ミリモル）、（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１−
［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フェ
ニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（３１
０ｍｇ、０.６７ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０.３ｍＬ）の混合物を密封管中、９０℃に
て８８時間加熱した。実施例２３の工程Ｂに記載したの
と同じ単離および精製手順を用い、（エリトロ）−β−
［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルのジア
ステレオマーＡ（５０ｍｇ）および（エリトロ）−β−
［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルのジア
ステレオマーＢ（６０ｍｇ）を得た。
【０１３０】Ｂ．（エリトロ）−β−［［（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−
メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエス
テルトリフルオロ酢酸塩ジアステレオマーＡ 分取ＨＰＬＣにおいて５１％溶媒Ｂを用いた他は実施例
２３の工程Ｃと同じ手順を用い、（エリトロ）−β−
［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルのジア
ステレオマーＡを標記化合物（２５ｍｇ）に変換した。
【数２６】 ＨＰＬＣ：９０％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.６分
【０１３１】実施例２６ （エリトロ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩ジアステレオマーＢ
【化８９】 実施例２３の工程Ｃに記載の手順を用い、（エリトロ）
−β−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−
２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキ
シ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステルの
ジアステレオマーＢ（調製法は実施例２５の工程Ａに記
載）（６０ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を調製し
た。唯一の相違は分取ＨＰＬＣにおいて５１％溶媒Ｂを
用いたことであった。
【数２７】 ＨＰＬＣ：８４％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.５分
【０１３２】実施例２７ Ｎ−［３−［２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化９０】 Ａ．２−ブロモ−１−［３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エタノン 実施例１の工程Ｆの工程４に記載した２−ブロモ−１−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エタノンの調製のための手順を用
い、市販の３−アミノアセトフェノンを１−［３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノンに
変換した。１−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］
フェニル］エタノン（２２.５ｇ、１０５ミリモル）の
６０℃撹拌ジオキサン（３００ｍＬ）溶液にＢｒ2（１
７.５ｇ、１１０ミリモル）を加えた。１時間後、この
溶液を２０℃に冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏ（３５０ｍＬ）
で希釈した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨから再結
晶させて標記化合物（１９.６ｇ、５９％）を得た。
【０１３３】Ｂ．Ｎ−［３−［２−［［１−（３,４−
ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］
−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンア
ミド 実施例１の工程Ｄに記載の手順を用い、α−（３,４−
ジメトキシフェニル）ベンゼンエタンアミン（実施例１
の工程Ｃの記載に従って調製）を２−ブロモ−１−［３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン
とカップリングすることにより標記化合物を調製した。
標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた
後、４９％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して
ＹＭＣ Ｓ１０ Ｃ18カラムから所望の物質を溶出した。
【数２８】 １.０モルＨ2Ｏおよび１.３モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ５２.０６、Ｈ５.２７、Ｎ４.４０、Ｓ５.０
３、Ｆ１１.６３ 実測値：Ｃ５１.９６、Ｈ５.１１、Ｎ４.３１、Ｓ４.９
２、Ｆ１１.７２ ＨＰＬＣ：９３％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.０分および１８.１分
【０１３４】実施例２８ （Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェ
ニル］メタンスルホンアミド
【化９１】 Ａ．（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ヨード−１−［（トリエ
チルシリル）オキシ］エチル］フェニル］メタンスルホ
ンアミド 実施例１９の工程Ｃの工程１〜３に記載した（Ｒ）−Ｎ
−［５−［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オ
キシ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
メタンスルホンアミドの調製のための手順に従い、２−
ブロモ−１−［３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル］エタノン（実施例２７に記載の手順に従って調
製）を標記化合物に変換した。
【０１３５】
【数２９】 ＨＰＬＣ：シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ
（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流速；２１７
ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを４０分間（Ａ＝
１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4）；Ｂ
＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4）；
保持時間＝４２.５分
【０１３６】Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［ビス
（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−ヒド
ロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド ４,４’−ジメトキシベンゾヒドリルアミン（実施例１
４に記載の手順に従って調製）を（Ｒ）−Ｎ−［３−
［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エ
チル］フェニル］メタンスルホンアミドとカップリング
することにより標記化合物を調製した。４,４’−ジメ
トキシベンゾヒドリルアミンと（Ｒ）−Ｎ−［３−［２
−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチ
ル］フェニル］メタンスルホンアミドとの縮合およびそ
の後の脱保護のため、実施例１９の工程ＤおよびＥに記
載の手順を用いた。工程Ｅにおいて、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーの溶出液はＣＨ2Ｃｌ2中の５％（１
０％濃ＮＨ4ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）であった。
【０１３７】
【数３０】 ０.７モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ６１.７０、Ｈ５.９１、Ｎ６.００、Ｓ６.８
６ 実測値：Ｃ６１.９０、Ｈ６.１５、Ｎ５.８０、Ｓ６.７
７ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを２
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７分（Ｍ＋Ｈ）＋＠４５７
【０１３８】実施例２９ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−
１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミ
ド
【化９２】 （Ｒ）−α−（３,４−ジメトキシフェニル）ベンゼン
エタンアミン（実施例１９の工程Ｂに記載の手順に従っ
て調製）を（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ヨード−１−
［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］フェニル］メ
タンスルホンアミド（実施例２８の工程Ａに記載の手順
に従って調製）とカップリングすることにより標記化合
物を調製した。縮合および脱保護のため、実施例１９の
工程ＤおよびＥに記載の手順を用いた。標記化合物を、
溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2中の２−６％（１０％濃ＮＨ4
ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。
【０１３９】
【数３１】 ０.６３モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ６２.３１、Ｈ６.５４、Ｎ５.８１、Ｓ６.６
５ 実測値：Ｃ６２.５６、Ｈ６.５１、Ｎ５.５６、Ｓ６.６
２ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを４
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２２.６分
【０１４０】実施例３０ ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］ベンゼンヘプタン酸メチルエステルトリフルオロ
酢酸塩
【化９３】 Ａ．ヘキサヒドロ−７−（フェニルメチル）−２Ｈ−ア
ゼピン−２−オン ポリリン酸（１５０ｇ）および２−（フェニルメチル）
シクロヘキサノンオキシム（９ｇ、４５ミリモル）（コ
フロン（Ｗ.Ｇ.Ｋofron）ら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、４１、
４３９（１９７６）により記載された手順に従い調製し
た）の混合物を、手で撹拌しながら１２０℃で２０分
間、ついで１３０℃で１０分間加熱した。この熱溶液を
氷（１０００ｇ）に注ぎ、固体ＮａＯＨでｐＨを４に調
節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、残渣を１：１ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて２つの異性体ラクタムの１：１混合物を溶出し
た。この混合物を、溶出液として６８％溶媒Ｂを用いる
Ｃ18逆相ＹＭＣ Ｓ１５カラムを用いた分取ＨＰＬＣに
より分離して、標記化合物（２.３ｇ、２６％）および
異性体のヘキサヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ
−アゼピン−２−オン（１.８ｇ）を得た。
【０１４１】Ｂ．６−アミノ−７−ベンゼンヘプタン酸
メチルエステル ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（１５ｍ
Ｌ）中のヘキサヒドロ−７−（フェニルメチル）−２Ｈ
−アゼピン−２−オン（１.３ｇ、６.４ミリモル）の溶
液を７５℃で３６時間加熱した。冷却および濃縮後、残
渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌガスを
暫く泡立て、溶液を１時間還流した。冷却および濃縮
後、ＥｔＯＡｃで３回抽出する前にＥｔＯＡｃおよびＮ
ａ2ＣＯ3水溶液の混合物を加えた。食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、標記化合物（１.４
ｇ、９５％）を得た。
【０１４２】Ｃ．ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］ベンゼンヘプタン酸メチルエス
テルトリフルオロ酢酸塩 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載した手順に従い、６−アミノ−７−ベンゼンヘプタン
酸メチルエステルを標記化合物に変換した：（１）工程
Ｄの分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）工程Ｅにおい
て、最終生成物を、溶出液として４６％溶媒Ｂを用いた
分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数３２】 ０.６３モルＨ2Ｏおよび１.０モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ４８.９９、Ｈ６.０８、Ｎ４.９７、Ｓ６.６
５、Ｆ１０.１１ 実測値：Ｃ４９.２２、Ｈ５.４５、Ｎ４.７４、Ｓ６.６
２、Ｆ１１.２２ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.０分
【０１４３】実施例３１ ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］ベンゼンヘプタン酸
【化９４】 実施例３０で調製したε−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンヘプタン酸メ
チルエステルを、０.１Ｎ ＮａＯＨを含有する２：１
ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中、Ｎ2下、２０℃にて１時間撹拌し
た。ＨＣｌ水溶液で酸性にし濃縮した後、生成物を１０
％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏを用いたＣＨＰ−２０樹脂上のクロ
マトグラフィーにかけて標記化合物を溶出した。
【０１４４】
【数３３】 ０.５３モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ５７.４２、Ｈ６.８０、Ｎ６.０９、Ｓ６.９
７ 実測値：Ｃ５７.３７、Ｈ６.６８、Ｎ６.１４、Ｓ６.９
６ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１６.０分
【０１４５】実施例３２ Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［６−ヒドロキシ
−１−（フェニルメチル）ヘキシル］アミノ］エチル］
−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【化９５】 Ａ．６−アミノ−７−ベンゼンヘプタノール 実施例３０の工程Ｂに記載した６−アミノ−７−ベンゼ
ンヘプタン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、１.９５ミ
リモル）を含有する撹拌ＴＨＦ（１５ｍＬ）に、ＴＨＦ
中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ4（５ｍＬ、５ミリモル）を加え
た。２０℃で６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を滴下し
て反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させた。濃縮後に得られた残渣を、５％Ｍｅ
ＯＨ、１％濃ＮＨ4Ｃｌ、９４％ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物（２５
０ｍｇ、６０％）を溶出した。
【０１４６】Ｂ．Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−
［［６−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）ヘキシ
ル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタ
ンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載した手順に従い、６−アミノ−７−ベンゼンヘプタノ
ールを標記化合物に変換した：（１）工程Ｄの分取ＨＰ
ＬＣ精製は省いた；（２）工程Ｅにおいて、最終生成物
を、溶出液として３８％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬＣに
より精製した。
【数３４】 ０.４３モルＨ2Ｏおよび１.３モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ４９.８６、Ｈ５.８１、Ｎ４.７３、Ｓ５.４
１、Ｆ１２.５ 実測値：Ｃ４９.８７、Ｈ５.５８、Ｎ４.４２、Ｓ４.９
７、Ｆ１２.９２ ＨＰＬＣ：９５％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１６.０分
【０１４７】実施例３３ ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンヘプタンアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【化９６】 Ａ．６−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−ベンゼンヘプ
タンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１８の工程ＡおよびＢに
記載した手順に従い、６−アミノ−７−ベンゼンヘプタ
ン酸メチルエステルを６−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−
７−ベンゼンヘプタンアミドに変換した：（１）工程Ａ
の生成物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた；（２）工程Ｂの中間
体ビスアミド対応物を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用い
たクロマトグラフィーにかけた。
【０１４８】Ｂ．ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンヘ
プタンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載した手順に従い、６−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７
−ベンゼンヘプタンアミドを標記化合物に変換した：
（１）工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）工程
Ｅにおいて、最終生成物を、溶出液として３７％溶媒Ｂ
を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数３５】 ０.５９モルＨ2Ｏおよび２.０モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ４６.９５、Ｈ５.３７、Ｎ５.８７、Ｆ１５.
９１ 実測値：Ｃ４６.９５、Ｈ５.３９、Ｎ６.０８、Ｆ１６.
２５ ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１６.１分
【０１４９】実施例３４ ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−Ｎ−メチルベンゼンヘプタンアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【化９７】 Ａ．６−アミノ−Ｎ−メチル−７−ベンゼンヘプタンア
ミド 工程ＢにおいてＨＮＭｅ2の代わりにＨ2ＮＭｅを用いた
他は実施例１８の工程ＡおよびＢに記載した手順に従
い、６−アミノ−７−ベンゼンヘプタン酸メチルエステ
ルを６−アミノ−Ｎ−メチル−７−ベンゼンヘプタンア
ミドに変換した。
【０１５０】Ｂ．ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−Ｎ−メチルベンゼンヘプタン
アミド以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄおよび
Ｅに記載した手順に従い、６−アミノ−Ｎ−メチル−７
−ベンゼンヘプタンアミドを標記化合物に変換した：
（１）工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）工程
Ｅにおいて、最終生成物を、溶出液として３７％溶媒Ｂ
を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数３６】 １.０モルＨ2Ｏおよび１.５モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ４７.８５、Ｈ５.６４、Ｎ６.４４、Ｓ４.９
１、Ｆ１３.１０ 実測値：Ｃ４７.８３、Ｈ５.４５、Ｎ６.３６、Ｓ４.５
７、Ｆ１３.１０ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１.５分および１５.７分
【０１５１】実施例３５ ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−３,４−ジメトキシベンゼンヘプタン酸メチル
エステルトリフルオロ酢酸塩
【化９８】 Ａ．６−アミノ−７−（３,４−ジメトキシベンゼン）
ヘプタン酸メチルエステル コフロン（Ｗ.Ｇ.Ｋofron）ら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、４
１、４３９（１９７６）によって記載された手順に従
い、市販のシクロヘキサノンオキシムおよび３,４−ジ
メトキシフェニルメチルクロライド（市販の３,４−ジ
メトキシフェニルメタノールをチオニルクロライドで処
理することにより新たに調製）から２−（３,４−ジメ
トキシフェニルメチル）シクロヘキサノンオキシムを調
製した。実施例３０の工程ＡおよびＢに記載の手順に従
い、２−（３,４−ジメトキシフェニルメチル）シクロ
ヘキサノンオキシムを６−アミノ−７−（３,４−ジメ
トキシベンゼン）ヘプタン酸メチルエステルに変換し
た。
【０１５２】Ｂ．ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−３,４−ジメトキシベンゼン
ヘプタン酸メチルエステル 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載の手順に従い、６−アミノ−７−（３,４−ジメトキ
シベンゼン）ヘプタン酸メチルエステルを標記化合物に
変換した：工程Ｄの分取ＨＰＬＣ精製には５６％溶媒Ｂ
を用いた。
【数３７】 ２.６５モルＨ2Ｏおよび１.５モルＴＦＡとして計算： 計算値：Ｃ４５.３０、Ｈ５.６７、Ｎ３.７７、Ｓ４.３
２、Ｆ１１.５２ 実測値：Ｃ４５.３０、Ｈ５.３６、Ｎ３.８４、Ｓ３.８
１、Ｆ１１.８９ ＨＰＬＣ：９２％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３０
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.６分
【０１５３】実施例３６ Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
−２−［［２−フェニル−１−（４−ピリジニル）エチ
ル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化９９】 Ａ．α−ピリジル−ベンゼンエタンアミン 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の
手順に従い、市販の４−ピリジンカルボキシアルデヒド
を標記化合物に変換した：（１）工程Ｂのクロマトグラ
フィーは省いた；（２）工程Ｃにおいて、中間体のホル
ムアミドを、溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した；
（３）Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基性
にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽
出し、濃縮後に標記化合物を単離した。
【０１５４】Ｂ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシ−２−［［２−フェニル−１−（４−
ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］メタ
ンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程Ｄ〜Ｆに記載
の手順に従い、α−ピリジル−ベンゼンエタンアミンを
標記化合物に変換した：（１）工程Ｄのクロマトグラフ
ィー精製は省いた；（２）工程Ｆにおいて、最終生成物
を、溶出液として１５％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬＣに
より精製した。
【数３８】 ＨＰＬＣ：＞９９％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝８.２分および８.７分
【０１５５】実施例３７ α−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド異
性体Ａ
【化１００】 Ａ．α−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホ
ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メト
キシベンゼンアセトアミド異性体Ａ 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程Ｄに記載の手
順に従い、α−アミノ−４−メトキシベンゼンアセトア
ミド（リー（Ｙ.Ｂ.Ｌee）ら、Ｔet.Ｌett.、３１、１
１６９（１９９０）に記載の手順に従って調製）を標記
化合物に変換した：工程Ｄにおいて、シリカゲルクロマ
トグラフィー後、５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3を用い
た分取ＴＬＣにより分離し、標記化合物の２つのジアス
テレオマーＡおよびＢを得た。
【０１５６】Ｂ．α−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２
−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼ
ンアセトアミド異性体Ａ 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程ＥおよびＦに
記載の手順に従い、α−［［（Ｒ）−２−（トリエチル
シリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド異性体Ａを
標記化合物に変換した：（１）工程Ｅの生成物を、濃Ｎ
Ｈ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の１：９：９０混合物を用
いた分取ＴＬＣにより精製した；（２）工程Ｆにおい
て、水素化分解を１気圧のＨ2下で１０分間行った；
（３）生成物を、濃ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の
１：９：９０混合物を用いた分取ＴＬＣにより精製し
た。
【０１５７】
【数３９】 ２.９モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ４６.８３、Ｈ６.２９、Ｎ９.１０ 実測値：Ｃ４７.１９、Ｈ４.８１、Ｎ８.７４ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝９.９分
【０１５８】実施例３８ α−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド異
性体Ｂ
【化１０１】 実施例３７の工程Ｂに記載の手順を用い、実施例３７の
工程Ａのα−［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オ
キシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−
メトキシベンゼンアセトアミド異性体Ｂを標記化合物に
変換した。
【０１５９】
【数４０】 １.５４モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ４９.４６、Ｈ６.０１、Ｎ９.６１ 実測値：Ｃ４９.５４、Ｈ４.４３、Ｎ９.５３ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝９.６分
【０１６０】実施例３９ （Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］−α−（４−メトキシフェニル）−４−
メトキシベンゼンアセトアミド
【化１０２】 Ａ．α−アミノ−ビス−（４−メトキシフェニル）アセ
トアミド 乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）中のα−クロロ−ビス−
（４−メトキシフェニル）アセチルクロライド（２.２
ｇ、６.８ミリモル）（米国特許第３,００６,９１７号
に記載の手順に従いα−ヒドロキシ−ビス−（４−メト
キシフェニル）酢酸（調製法については、オーワダ
（Ｔ.Ｏhwada）ら、Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.、１１０、１
８６２（１９８８）を参照）から調製）を、該溶液にＮ
Ｈ3を３時間泡立てることによって標記化合物に変換し
た。ＮＨ4Ｃｌ物を濾過し濃縮した後、残渣をＥｔＯＡ
ｃから２回再結晶した後、ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて標記化合物（４６８ｍｇ、２４％）を溶出した。
【０１６１】Ｂ．（Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２
−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−α−（４−メトキシ
フェニル）−４−メトキシベンゼンアセトアミド 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程Ｄ〜Ｆに記載
の手順に従い、α−アミノ−ビス−（４−メトキシフェ
ニル）アセトアミドを標記化合物に変換した：（１）工
程Ｄの後、第一のシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ー溶媒は３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2であり、第二のシリ
カゲルカラムの溶媒は１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
あった；（２）工程Ｅの後、生成物を２％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2でシリカゲルから溶出した；（３）工程Ｆにお
いて、水素化分解を１気圧のＨ2下で１０分間行った；
（４）標記化合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用
いた分取ＴＬＣにより精製した。
【０１６２】
【数４１】 ０.７６モルＨ2Ｏとして計算： 計算値：Ｃ５６.７４、Ｈ５.８１、Ｎ７.９４ 実測値：Ｃ５６.９４、Ｈ５.６８、Ｎ７.７４ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１５.４分
【０１６３】実施例４０ ４−［［［５−［２−［［２−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
２−ヒドロキシフェニル］アミノ］スルホニル］安息香
酸メチルエステル
【化１０３】 Ａ．５−ブロモアセチル−２−フェニルメトキシフェニ
ル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル ５−アセチル−２−フェニルメトキシフェニル］アミ
ノ］スルホニル］安息香酸メチルエステルを臭素化する
ことにより標記化合物を調製した。後者の化合物は、以
下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｆの工程４に記載
の手順に従い、１−［４−フェニルメトキシ−３−アミ
ノ］フェニルエタノン（実施例１の工程Ｆの工程３に記
載）を４−（クロロスルホニル）安息香酸メチルエステ
ル（市販の４−（クロロスルホニル）安息香酸をＥｔ2
Ｏ中のジアゾメタンで滴定することにより調製）とカッ
プリングすることにより調製した：カップリングした生
成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、ついでＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶させた。５−アセチル−２−フェニルメト
キシフェニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メチルエ
ステル（６０８ｍｇ、１.３８ミリモル）およびＢｒ
2（２２１ｍｇ、１.３８ミリモル）の１：３ＨＯＡｃ／
ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２０℃にて一夜撹拌し、この
時点でＢｒ2をさらに７０ｍｇ加え、２４時間撹拌し
た。ＥｔＯＡｃで希釈した後、溶液をＮａＨＣＯ3水溶
液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮し
た後、残渣を溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化
合物（５３６ｍｇ、７５％）を得た。
【０１６４】Ｂ．４−［［［５−［２−［［２−（３,
４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒド
ロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］アミノ］ス
ルホニル］安息香酸メチルエステル 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載の手順に従い、市販の２−（３,４−ジメトキシベン
ゼン）エチルアミンを５−ブロモアセチル−２−フェニ
ルメトキシフェニル］アミノ］スルホニル］安息香酸メ
チルエステルとカップリングし、その後の反応を行うこ
とにより標記化合物を調製した：（１）工程Ｄの分取Ｈ
ＰＬＣ精製は省いた；（２）工程Ｅの触媒はＰｄ（Ｏ
Ｈ）2であった。
【数４２】 計算値：Ｃ５８.８６、Ｈ５.７０、Ｎ５.２８、Ｓ６.０
４ 実測値：Ｃ５８.６５、Ｈ５.６７、Ｎ５.３７、Ｓ５.９
１ ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.７分
【０１６５】実施例４１ Ｎ−［５−［２−［［２−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
ヒドロキシフェニル］ベンゼンメタンスルホンアミドト
リフルオロ酢酸塩
【化１０４】 Ａ．２−ブロモ−１−［４−フェニルメトキシ−３−
（ベンゼンメチルスルホニル）アミノ］フェニルエタノ
ン 実施例４０の工程Ａに記載の方法に従い、１−［４−フ
ェニルメトキシ−３−（ベンゼンメチルスルホニル）ア
ミノ］フェニルエタノンを臭素化することにより標記化
合物を調製した。後者の化合物は、実施例１の工程Ｆの
工程４に記載の手順に従い、１−［４−フェニルメトキ
シ−３−アミノ］フェニルエタノン（実施例１の工程Ｆ
の工程３に記載）を市販のベンゼンメチルスルホニルク
ロライドとカップリングすることにより調製した。
【０１６６】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［２−（３,４−
ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキ
シエチル］−２−ヒドロキシフェニル］ベンゼンメタン
スルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載の手順に従い、市販の２−（３,４−ジメトキシベン
ゼン）エチルアミンを２−ブロモ−１−［４−フェニル
メトキシ−３−（ベンゼンメチルスルホニル）アミノ］
フェニルエタノンとカップリングし、その後の反応を行
うことにより標記化合物を調製した：（１）工程Ｄの分
取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）工程Ｅの触媒はＰｄ
（ＯＨ）2であり、最終生成物を４１％溶媒Ｂを用いた
分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数４３】 １.２１モルのＨ2Ｏおよび１.０モルのＴＦＡとして計
算 計算値：Ｃ５２.１１、Ｈ５.４１、Ｎ４.５０、Ｆ９.１
６、Ｓ５.１５ 実測値：Ｃ５２.１１、Ｈ５.１５、Ｎ４.４０、Ｆ９.０
６、Ｓ５.２５ ＨＰＬＣ：＞９７％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.０分
【０１６７】実施例４２ Ｎ−［５−［２−［［２−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
ヒドロキシフェニル］−４−メチルベンゼンメタンスル
ホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０５】 Ａ．２−ブロモ−１−［４−フェニルメトキシ−３−
（４−メチルベンゼンメチルスルホニル）アミノ］フェ
ニルエタノン 以下の修飾を施した他は実施例４０の工程Ａに記載の方
法に従い、１−［４−フェニルメトキシ−３−（４−メ
チルベンゼンスルホニル）アミノ］フェニルエタノンを
臭素化することにより標記化合物を調製した：（１）Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中で６時間反応を行った；（２）粗製の生成物
を９５％ＥｔＯＨから２回再結晶させることにより精製
した。１−［４−フェニルメトキシ−３−（４−メチル
ベンゼンスルホニル）アミノ］フェニルエタノンは、実
施例１の工程Ｆの工程４に記載の手順に従い、１−［４
−フェニルメトキシ−３−アミノ］フェニルエタノン
（実施例１の工程Ｆの工程３に記載）を市販の４−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドとカップリングするこ
とにより調製した。
【０１６８】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［２−（３,４−
ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキ
シエチル］−２−ヒドロキシフェニル］−４−メチルベ
ンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 以下の修飾を施した他は実施例１の工程ＤおよびＥに記
載の手順を用い、市販の２−（３,４−ジメトキシベン
ゼン）エチルアミンを２−ブロモ−１−［４−フェニル
メトキシ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミ
ノ］フェニルエタノンとカップリングし、その後の反応
を行うことにより標記化合物を調製した：（１）工程Ｄ
の分取ＨＰＬＣ精製は省いた；（２）工程Ｅの触媒はＰ
ｄ（ＯＨ）2であり、最終生成物を４１％溶媒Ｂを用い
た分取ＨＰＬＣにより精製した。
【数４４】 ０.２７モルのＨ2Ｏおよび１.１モルのＴＦＡとして計
算 計算値：Ｃ５２.９６、Ｈ５.１７、Ｎ４.５４、Ｆ１０.
１６、Ｓ５.２０ 実測値：Ｃ５２.９６、Ｈ５.１１、Ｎ４.３１、Ｆ１０.
０８、Ｓ５.２６ ＨＰＬＣ：＞９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.６分
【０１６９】実施例４３ Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシメチルフェニ
ル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフルオ
ロ酢酸塩
【化１０６】 Ａ．４,４’−ビス−ブロモメチルベンゾフェノン 市販の４,４’−ジメチルベンゾフェノン（６.３ｇ、３
０ミリモル）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の
ＮＢＳ（１１ｇ、６２ミリモル）の懸濁液を、太陽灯を
照射しながら５時間還流した。濃縮後、得られた固体を
１：１ヘキサン／ＣＣｌ4で１回、および１Ｎ ＮａＯＨ
水溶液で３回順番にトリチュレートした。ついで、得ら
れた固体を３０％ヘキサン／ＣＣｌ4から再結晶させて
標記化合物（８.４ｇ、７４％）を得た。
【０１７０】Ｂ．４,４’−ビス−メトキシメチルベン
ゾフェノン ４,４’−ビス−ブロモメチルベンゾフェノン（２.１
ｇ、５.７ミリモル）を含有する０.４６Ｍ ＮａＯＭｅ
／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を４２時間還流した。冷
却後、反応液をＥｔＯＡｃと５％ＫＨＳＯ4水溶液との
間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を１：４ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて標記化合物（１.１１ｇ、７０％）を溶出した。 Ｃ．Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシメチルフ
ェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリフ
ルオロ酢酸塩 以下の修飾を施した他は、実施例１の工程Ｃに記載の手
順に従い、４,４’−ビス−メトキシメチルベンゾフェ
ノンを４,４’−ビス−メトキシメチルベンズヒドリル
アミンに変換した：（１）アミノ化の反応を１７５℃で
１８時間行った；（２）Ｈ2Ｏで抽出した後、酸加水分
解物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯ
Ａｃで３回抽出し、所望のアミンを単離した。
【０１７１】以下の修飾を施した他は実施例５の工程Ｂ
に記載の手順を用い、２−ブロモ−１−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルエタ
ノンを４,４’−ビス−メトキシメチルベンズヒドリル
アミンとカップリングし、その後の反応を行うことによ
り標記化合物を調製した：粗製の生成物をＴＦＡ塩に変
換した後、溶出液として４０％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰ
ＬＣにより精製した。
【数４５】 ２.３５モルのＨ2Ｏおよび１.２モルのＴＦＡとして計
算 計算値：Ｃ５０.１８、Ｈ５.６２、Ｎ４.１２、Ｓ４.７
２、Ｆ１０.０６ 実測値：Ｃ５０.１８、Ｈ５.２２、Ｎ４.３７、Ｓ４.７
７、Ｆ１０.２２ ＨＰＬＣ：＞９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１７.４分
【０１７２】実施例４４ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェ
ニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０７】 Ａ．Ｎ−［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニル
メトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド環状ウレタ
ン 標記化合物を調製するため、実施例１９の工程Ｄ〜Ｅに
記載の手順に従い、α−（１,３−ベンゾジオキソル−
５−イル）ベンゼンエタンアミン（調製法については実
施例３を参照）を（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−ヨード−１
−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］−２−（フ
ェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミドと縮
合し、その後の反応を行うことによりＮ−［５−
［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２−［［１−（１,３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］
アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドを得た。ついで、得られたＮ
−［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミドを、実施例２２の
工程Ａに記載の手順に従い、標記化合物に変換した。た
だし、生成した２つのジアステレオマー生成物を８６％
溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝９０％Ｈ 2Ｏ／ＭｅＯＨ；溶媒Ｂ＝９
０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）を用いる分取ＨＰＬＣ Ｃ18ＨＰ
ＬＣカラムで分離し、ジアステレオマーＡおよびＢを溶
出した。
【０１７３】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−
［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２
−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］
−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドトリ
フルオロ酢酸塩 最終的なＨＰＬＣ精製を４６％溶媒Ｂを用いて行う他は
実施例２２の工程ＢおよびＣに記載の手順に従い、Ｎ−
［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド環状ウレタンのジ
アステレオマーＡから標記化合物を調製した。
【数４６】 １.０モルのＨ2Ｏおよび１.１３モルのＴＦＡとして計
算 計算値：Ｃ５１.０９、Ｈ４.７６、Ｎ４.５４、Ｓ５.１
９、Ｆ１０.４３ 実測値：Ｃ５１.０９、Ｈ４.３２、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
５、Ｆ１０.０５ ＨＰＬＣ：９４％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３５
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.５分
【０１７４】実施例４５ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェ
ニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０８】 最終的なＨＰＬＣ精製を４６％溶媒Ｂを用いて行う他は
実施例２２の工程ＢおよびＣに記載の手順に従い、Ｎ−
［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド環状ウレタンのジ
アステレオマーＢ（調製法については実施例４４の工程
Ａを参照）から標記化合物を調製した。
【０１７５】
【数４７】 １.０モルのＨ2Ｏおよび１.１３モルのＴＦＡとして計
算 計算値：Ｃ５７.９１、Ｈ４.４３、Ｎ４.０８、Ｓ４.６
７、Ｆ１４.１１ 実測値：Ｃ５７.９２、Ｈ４.１２、Ｎ３.９７、Ｓ４.６
２、Ｆ１３.８２ ＨＰＬＣ：９５％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ Ｓ
３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の流
速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３５
分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3
ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１８.５分
【０１７６】実施例４６ Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシフェニル）メ
チル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオ
ロフェニル］メタンスルホンアミド
【化１０９】 Ａ．１−［４−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エタノン 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｆの工程１、３
および４に用いた手順を用い、市販の４−フルオロアセ
トフェノンから標記化合物を調製した：工程１におい
て、発煙硝酸は溶媒および試薬の両方であった：反応を
−５℃で開始し、ついで２０℃で２０時間行った；
（２）生成物を単離後、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた；（３）工程３において、触媒としてＰｔＯ2を用
い、パールシェーカーを用いて４０ｐｓｉのＨ2にて還
元を行った；（４）単離した生成物を溶出液として２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて標記化合物を溶出した。
【０１７７】Ｂ．２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン １−［４−フルオロ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エタノン（１.０ｇ、４.３ミリモル）を
含有する４０％ＨＯＡｃ／ＴＨＦの撹拌した２０℃溶液
（４ｍＬ）に臭素（２２３ｍＬ、４.３ミリモル）を加
えた。１時間撹拌した後、第二の当量の臭素を加え、反
応を３.５時間行い、この時点でＴＬＣ（１：１ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により反応が完了したと判断された。
ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層をＮａＨＣＯ3水溶
液、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。
濃縮後、ＥｔＯＨから再結晶した後に標記化合物（０.
５８ｇ、４４％）を単離した。
【０１７８】Ｃ．Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メト
キシフェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄに記載の手順
に従い、２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３−［（メ
チルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノンを４,
４’−ジメトキシベンズヒドリルアミン（調製法は実施
例１４に記載）とカップリングすることにより標記化合
物を調製した：カップリングおよび還元後の粗製の生成
物を７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて標記化合物を溶出した。
【数４８】 ０.５２モルのＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ５９.５８、Ｈ５.８４、Ｎ５.７９、Ｓ６.６
３、Ｆ３.９３ 実測値：Ｃ５９.７０、Ｈ５.６２、Ｎ５.６７、Ｓ６.４
３、Ｆ４.２１ ＨＰＬＣ：＞９８％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２２０ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
０分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝２１.４分
【０１７９】実施例４７ Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
−２−［［２−フェニル−１−（３−チエニル）エチ
ル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】 Ａ．α−チエニルベンゼンエタンアミン 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の
手順に従い、市販の３−チオフェンカルボキシアルデヒ
ドを標記化合物に変換した：（１）工程Ａのクロマトグ
ラフィーには溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いた；（２）工程Ｂのクロマトグラフィーは省い
た；（３）工程Ｃにおいて、Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加
水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出
し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に標記化合物を単
離した。
【０１８０】Ｂ．Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシ−２−［［２−フェニル−１−（３−
チエニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］メタン
スルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程Ｄ〜Ｆに記載
の手順に従い、α−チエニルベンゼンエタンアミンを標
記化合物に変換した：（１）工程Ｄのクロマトグラフィ
ー精製には溶出液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用いた；（２）工程Ｅのクロマトグラフィー精製は省い
た；（３）ベンジルエーテル保護基の除去は、実施例８
の工程Ｂに記載の手順に従って行った（以下の修飾を例
外として：反応を０℃で行い、最終生成物を溶出液とし
て４４％溶媒Ｂを用いる分取ＨＰＬＣにより精製し
た）。
【０１８１】
【数４９】 ＨＰＬＣ：１００％純度、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）：１.５ｍＬ／分の
流速；２１７ｎｍで検出；勾配溶出０〜１００％Ｂを３
５分間（Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ
3ＰＯ4）；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）；保持時間＝１９.６分
【０１８２】実施例４８ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢
酸塩
【化１１１】 Ａ．α−（４−メトキシフェニル）−４−フルオロベン
ゼンエタンアミン 市販の４−フルオロフェニル酢酸をチオニルクロライド
中で還流して対応する酸クロライドに変換した後、実施
例９の工程Ａに記載の手順を用いて１−（４−メトキシ
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノンに
変換した。以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｃに
記載の手順を用い、１−（４−メトキシフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）エタノンをα−（４−メト
キシフェニル）−４−フルオロベンゼンエタンアミンに
変換した：Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩
基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３
回抽出し、濃縮後に標記化合物を単離した。
【０１８３】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）
−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンア
ミド 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程Ｄに記載の手
順に従い、α−（４−メトキシフェニル）−４−フルオ
ロベンゼンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（４−メト
キシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドに変換した：（１）生成物
を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりシリカゲルから２
つのジアステレオマーの混合物として溶出した；（２）
１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて再びシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて最初にＲ,Ｒジアステレオマ
ーＡを、ついでＲ,ＳジアステレオマーＢを溶出した。
クロマトグラフィー精製を省いた他は実施例１９の工程
Ｅに記載した手順により、ジアステレオマーＡの
（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリ
ル）オキシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスル
ホンアミドを脱シリル化した。ベンジルエーテル保護基
の除去は、パールシェーカーを用い、ＴＦＡ（０.４ｍ
Ｌ）を含有するＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で２０ｐｓｉ
にて１時間水素化することにより行った。反応が完了し
たことをＨＰＬＣにより確認した後、反応液を０.５ミ
クロンフィルターで濾過し、濃縮した。粗製の生成物を
５２％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ
2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％
Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）で溶出するＣ18ＨＰＬＣカラム
を用いた分取ＨＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、濃縮および凍結乾燥後に標記化合物を得
た。
【数５０】 ＨＰＬＣ：９３％純度、保持時間１９.４分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１８４】実施例４９ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢
酸塩
【化１１２】 実施例４８の工程Ｂに記載の手順を用い、実施例４８の
工程Ｂに記載のジアステレオマーＢである（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−
フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
を標記化合物に変換した。
【数５１】 ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間１９.４分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１８５】実施例５０ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒド
ロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１１３】 Ａ．α−（４−フェニルメトキシフェニル）−４−フル
オロベンゼンエタンアミン Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）エチル］ホルムアミド（１.６ｇ、５.８
６ミリモル）（調製法については実施例４８の工程Ａを
参照）の−２０℃ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液にヘキ
サン中の１ＮＢＢｒ3（１１ｍＬ）を加えた。０℃に温
め、１時間撹拌した後、ＢＢｒ3溶液（５ｍＬ）をさら
に加えた。４０分後、ＨＰＬＣ分析により反応が完了し
た。撹拌した４℃のＮａＨＣＯ3水溶液中に移して反応
を停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。有機相を
ｐＨ４のＮａＨ2ＰＯ4、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮してＮ−［１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ホルムア
ミド（１.４ｇ）を黄色の固体として得た。ベンジルブ
ロマイド（４００ｍｇ、２.３ミリモル）およびＮ−
［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル］ホルムアミド（４５０ｍｇ、１.
７ミリモル）を含有する５０℃ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、
Ｎ2下、６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、５ミリモル）を加
えた。１時間後、Ｈ2Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ
（３×）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（３×）、食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製の生成
物（１ｇ）を得た。１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
りＮ−［１−（４−フェニルメトキシフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）エチル］ホルムアミド（３０
０ｍｇ）を溶出した。Ｎ−［１−（４−フェニルメトキ
シフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
ホルムアミド（３００ｍｇ、０.８６ミリモル）および
ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５ミリモル）を含有する１：１
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（１０ｍＬ）を４０時間還流し、
Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を
Ｈ2Ｏ（３×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濃縮してα−（４−フェニルメトキシフェニル）−
４−フルオロベンゼンエタンアミン（２９０ｍｇ）を得
た。
【０１８６】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］
エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
ンアミド 実施例４８の工程Ａに記載の手順に従い、α−（４−フ
ェニルメトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンエタ
ンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリ
ル）オキシ−２−［［１−（４−フェニルメトキシフェ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミ
ノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メ
タンスルホンアミドに変換した。Ｒ,ＲおよびＲ,Ｓジア
ステレオマーをクロマトグラフィー分離した後、最終Ｈ
ＰＬＣ精製に３８％溶媒Ｂを用いた他は記載に従って
Ｒ，Ｒジアステレオマーを標記化合物に変換した。
【数５２】 ０.２５モルＨ2Ｏおよび１.４モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.６１、Ｈ４.３４、Ｎ４.４８、Ｓ５.１
３、Ｆ１５.８２ 実測値：Ｃ４９.５８、Ｈ４.３５、Ｎ４.４６、Ｓ５.２
４，Ｆ１５.９０ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間１６.０分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１８７】実施例５１ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒド
ロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１１４】 実施例５０の工程Ｂに記載の手順を用い、実施例５０の
工程Ｂに記載のジアステレオマーＢである（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（４−フェニルメトキシフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］
−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホン
アミドを標記化合物に変換した。
【０１８８】
【数５３】 ０.２５モルＨ2Ｏおよび１.４モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.６１、Ｈ４.３４、Ｎ４.４８、Ｓ５.１
３、Ｆ１５.８２ 実測値：Ｃ４９.５９、Ｈ４.１５、Ｎ４.４２、Ｓ５.２
５，Ｆ１５.７１ ＨＰＬＣ：９７％純度、保持時間１６.０分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１８９】実施例５２ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−フェニルメトキシフェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフ
ルオロ酢酸塩
【化１１６】 以下の修飾を施した他は実施例４８の工程Ｂに記載の手
順を用い、実施例５０の工程Ｂに記載のジアステレオマ
ーＢである（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエ
チルシリル）オキシ−２−［［１−（４−フェニルメト
キシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドを標記化合物に変換した：
（１）一つのベンジルエーテルの水素化分解の後に反応
が終了したことを保証するため、パール水素化をＨＰＬ
Ｃにより厳密にモニターした；（２）最終ＨＰＬＣ精製
には６８％溶媒Ｂを用いた。
【数５４】 ＨＰＬＣ：９５％純度、保持時間２４.０分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１９０】実施例５３ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２
−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【化１１７】 Ａ．α−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロ
メチルベンゼンエタンアミン 市販の３−トリフルオロメチルフェニル酢酸をチオニル
クロライド中で還流して対応する酸クロライドに変換し
た後、粗製のケトンを４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけた他は実施
例９の工程Ａに記載の手順を用いて１−（４−メトキシ
フェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
エタノンに変換した。以下の修飾を施した他は実施例１
の工程Ｃに記載の手順を用い、１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタ
ノンをα−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオ
ロメチルベンゼンエタンアミンに変換した：（１）アミ
ノ化反応には４３時間を要した；（２）Ｈ2Ｏで希釈し
た後、酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで
２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に標記化
合物を単離した。
【０１９１】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）
−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ア
ミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例４８の工程Ｂに記載の手順に従い、α−（４−メ
トキシフェニル）−３−トリフルオロメチルベンゼンエ
タンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシ
リル）オキシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）
−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ア
ミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
メタンスルホンアミドに変換した。１％ＭｅＯＨ／ＣＨ
2Ｃｌ2を用いた２０×２０分析シリカゲルプレートの複
数の展開を要するＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアステレオマーの
クロマトグラフィー分離の後、最終のＨＰＬＣ精製に５
７％溶媒Ｂを用いた他は実施例４８の工程Ｂに記載の手
順に従ってＲ,Ｒジアステレオマーを標記化合物に変換
した。
【数５５】 ０.１２モルＨ2Ｏおよび１.２５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.３５、Ｈ４.２９、Ｎ４.１９、Ｓ４.７
９、Ｆ１９.１６ 実測値：Ｃ４９.３６、Ｈ３.９３、Ｎ４.０６、Ｓ４.９
３，Ｆ１９.２０ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２１.５分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１９２】実施例５４ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２
−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリ
フルオロ酢酸塩
【化１１８】 最終のＨＰＬＣ精製に６０％溶媒Ｂを用いた他は実施例
４８の工程Ｂに記載の手順を用い、実施例５３の工程Ｂ
に記載のジアステレオマーＢである（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ
−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２
−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミ
ドを標記化合物に変換した。
【０１９３】
【数５６】 ０.３モルＨ2Ｏおよび１.２２モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.２６、Ｈ４.３４、Ｎ４.１９、Ｓ４.７
９、Ｆ１８.９１ 実測値：Ｃ４９.２６、Ｈ４.０５、Ｎ４.０７、Ｓ５.０
０，Ｆ１８.８７ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２１.６分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１９４】実施例５５ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−
２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドト
リフルオロ酢酸塩
【化１１９】 Ａ．４−ジフルオロメトキシ安息香酸 市販の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７.５ｇ、５.０
ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＫ（５.６ｇ、５ミリモ
ル）を含有する７５℃のｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）溶
液にジフルオロクロロメタンを泡立てた。２時間後、ｔ
−ＢｕＯＫをさらに４ｇ加え、反応を２時間続けた。反
応液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し
た。有機相をＨ2Ｏ（３×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮して４−ジフルオロメトキシ安息
香酸メチル（１２ｇ）を油状物として得た。この粗製の
４−ジフルオロメトキシ安息香酸メチルを、ＫＯＨ
（３.４ｇ、６１ミリモル）を含有する２：１ ＭｅＯＨ
／Ｈ2Ｏ中で２時間還流し、ついでＨ2Ｏで希釈した。水
性相を１：１ Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで２回洗浄し、ついで
２.５Ｎ Ｈ2ＳＯ4でｐＨ１の酸性にした後、標記化合物
を白色固体（８.６ｇ）として濾取した。
【０１９５】Ｂ．α−（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−フルオロベンゼンエタンアミン ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のＺｎ粉末（３.３ｇ、５０ミリ
モル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１.４５ｇ。１.２５ミ
リモル）の撹拌懸濁液に、Ｎ2下、４−フルオロベンジ
ルブロマイド（４.９ｇ、２６ミリモル）および４−ジ
フルオロメトキシベンゾイルクロライド（４.７ｇ、２
５ミリモル）（４−ジフルオロメトキシ安息香酸をＳＯ
Ｃｌ2中で還流することにより製造）を含有するＤＭＥ
（１０ｍＬ）加えた。２０℃にて４０時間撹拌後、反応
液をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈し、セライト濾過
し、ついで濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ中に溶
解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ついで
濃縮して粗製の生成物（１０ｇ）を得た。１：２ ＣＨ2
Ｃｌ2／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）エタノン（４ｇ）を溶出
し、これを以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｃに
記載の手順を用いて標記化合物に変換した：（１）Ｈ2
Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物を塩基性にする前に
Ｅｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮
後に標記化合物を単離した；（２）５０％溶媒Ｂ（溶媒
Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶
媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
で溶出するＣ18ＨＰＬＣカラムを用いた分取ＨＰＬＣク
ロマトグラフィーにより、脱アルキル化したα−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−フルオロベンゼンエタンア
ミンから標記化合物を精製した。
【０１９６】Ｃ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシ
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ア
ミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例４８の工程Ｂに記載の手順に従い、α−（４−ジ
フルオロメトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンエ
タンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシ
リル）オキシ−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシ
フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ア
ミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
メタンスルホンアミドに変換した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いた
０.２５ｍｍシリカゲルプレートの複数の展開を要する
Ｒ,ＲおよびＲ,Ｓジアステレオマーのクロマトグラフィ
ー分離の後、最終のＨＰＬＣ精製に６０％溶媒Ｂを用い
た他は実施例４８の工程Ｂに記載の手順に従ってＲ,Ｒ
ジアステレオマーを標記化合物に変換した。
【数５７】 ０.４８モルＨ2Ｏおよび１.３７モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４７.５５、Ｈ４.０８、Ｎ４.１５、Ｓ４.７
５、Ｆ２０.００ 実測値：Ｃ４７.５５、Ｈ３.７７、Ｎ４.１２、Ｓ４.８
６，Ｆ１９.９８ ＨＰＬＣ：９７％純度、保持時間２０.１分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１９７】実施例５６ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−
２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミドト
リフルオロ酢酸塩
【化１２０】 実施例５５の工程Ｃに記載の手順を用い、実施例５５の
工程Ｃに記載のＲ,Ｓジアステレオマーである（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスル
ホンアミドを標記化合物に変換した。
【数５８】 ０.５９モルＨ2Ｏおよび１.２８モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４７.８２、Ｈ４.１５、Ｎ４.２０、Ｓ４.８
１、Ｆ１９.４８ 実測値：Ｃ４７.８２、Ｈ３.７３、Ｎ３.９１、Ｓ５.１
０，Ｆ１９.４７ ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間２０.３分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０１９８】実施例５７ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
（フェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢
酸塩
【化１２１】 以下の修飾を施した他は実施例５５の工程ＢおよびＣに
記載の手順に従い、４−ジフルオロメトキシ安息香酸
（調製法は、実施例５５の工程Ａに記載）から標記化合
物を調製した：（１）Ｐｄカップリングにはベンジルブ
ロマイドを用いた；（２）（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（フェニル）エチル］
アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドのＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアステ
レオマーの分取ＴＬＣ分離には１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン中での複数の展開を必要とした；（３）Ｒ,Ｒジ
アステレオマーに由来する標記化合物の最終ＨＰＬＣ精
製には５４％溶媒Ｂを用いた。
【数５９】 １.５６モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４８.５９、Ｈ４.１４、Ｎ４.１８、Ｓ４.７
８、Ｆ１８.９３ 実測値：Ｃ４８.６４、Ｈ４.３７、Ｎ４.２４、Ｓ５.０
９，Ｆ１９.０７ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間１９.９分、プロト
コールは実施例１に記載。
【０１９９】実施例５８ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
（フェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢
酸塩
【化１２２】 実施例５７に記載の手順を用い、実施例５７に記載した
Ｒ,Ｓジアステレオマーである（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５
−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−
（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（フェニ
ル）エチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミドを標記化合物に変
換した。
【数６０】 ０.２２モルＨ2Ｏおよび１.４５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４８.８２、Ｈ４.２５、Ｎ４.２３、Ｓ４.８
４、Ｆ１８.２３ 実測値：Ｃ４８.８２、Ｈ４.２６、Ｎ４.１７、Ｓ５.１
９，Ｆ１８.３１ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間２０.０分、プロト
コールは実施例１に記載。
【０２００】実施例５９ （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−ジフルオロメ
トキシフェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエ
チル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【化１２３】 実施例５５の工程Ａに記載の手順に従い、市販の４,
４’−ビスヒドロキシベンゾフェノンをジフルオロクロ
ロメタンでアルキル化して４,４’−ビスジフルオロメ
トキシベンゾフェノンを生成させ、これを以下の修飾を
施した他は実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて４,
４’−ビスジフルオロメトキシベンズヒドリルアミンに
変換した：（１）アミノ化反応生成物を２：１ヘキサン
／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた；（２）Ｈ2Ｏで希釈した後、酸加水分解反応物
を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで２回抽出し、ＥｔＯＡｃ
で３回抽出し、濃縮後に４,４’−ビスジフルオロメト
キシベンズヒドリルアミンを単離した。このアミンを実
施例４８の工程Ｂに記載の手順に従って標記化合物に変
換した。
【数６１】 ３.１モルＨ2Ｏおよび０.７モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４４.８５、Ｈ４.５８、Ｎ４.１２、Ｓ４.７
１、Ｆ１７.０４ 実測値：Ｃ４４.８２、Ｈ４.５０、Ｎ４.０７、Ｓ４.４
８，Ｆ１６.８９ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２０.４分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０１】実施例６０ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（１,３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
ミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスル
ホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２４】 Ａ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［２−［１−（１,３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］アミ
ノ］ベンゼンエタノール塩酸塩 ウー（Ｍ.−Ｊ.Ｗu）らのＪＯＣ．５６、１３４０（１
９９１）に記載の一般法に従い、市販のピペロナール
（１２.０ｇ、８０.０ミリモル）および（Ｒ）−フェニ
ルグリシノール（１１.０ｇ、８０.０ミリモル）をＡｒ
下、２０℃で１８時間ＣＨＣｌ3中で撹拌しながら縮合
させた。濃縮後の反応物を繰り返しトルエン中へ溶解お
よび濃縮して乾燥イミン（２１.４ｇ）を得た。ＴＨＦ
（３００ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ3（６０.０ｇ、２３４
ミリモル）の−４５℃懸濁液（前以て３０℃にて１８時
間撹拌しておいた）に２Ｍベンジルマグネシウムクロラ
イド／ＴＨＦ（１２０ｍＬ）をＡｒ下で添加することに
より調製した−４５℃溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上
記イミンを４０分間かけて加えた。２０℃に温めた後、
水（８００ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。標記化合物の遊離の塩基（Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
濃縮した後に最初に１１：１のジアステレオマー混合物
として単離された）をメタノール性ＨＣｌ（０℃にてＨ
Ｃｌ（１２.５ｇ、１６０ミリモル）をメタノール（〜
４０ｍＬ）に注意深く添加することにより調製）を添加
してＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）から０℃にて沈殿させるこ
とにより精製した。ＭｅＯＨ（〜４００ｍＬ）およびエ
ーテル（１.５Ｌ）から再結晶させ、ついで０℃にて濾
過して標記化合物（２３.３ｇ）を得た。
【０２０２】Ｂ．（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキ
ソル−５−イル）ベンゼンエタンアミン モクハララッティ（Ｍ.Ｋ.Ｍokhallalati）ら、Ｓynth.
Ｃomm.、２３、２０５５（１９９３）に記載の一般的手
順に従い、（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［２−［１−（１,３−
ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］
アミノ］ベンゼンエタノール塩酸塩（２１.１ｇ）を水
性ＮａＨＣＯ3からＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥させ濃縮した後に新たに得られた（Ｒ）,（Ｒ）
−Ｎ−［２−［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−
イル）−２−フェニルエチル］アミノ］ベンゼンエタノ
ール（ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中）を、Ｐｂ（ＯＡ
ｃ）4（３０.６ｇ、６９.１ミリモル）を含有するＭｅ
ＯＨ（８００ｍＬ）にアルゴン下、０℃にて〜３５分か
けて加えた。添加完了後、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）お
よび１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（６００ｍＬ）で希釈した
後にＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。このＣＨ2Ｃｌ2抽出物
をＮａ2ＳＯ4で乾燥および濃縮後に得られた油状物を、
濃ＨＣｌ水溶液を含有する水（１５０ｍＬ）およびＭｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）の溶液中、６０℃にて６時間撹拌し
た。冷却および１Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ１２の塩基性に
した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（〜２００ｍＬ）で３回抽
出した。コンバインした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させ、ついで濃い油状物に濃縮した。エーテル（５００
ｍＬ）中に溶解した後に得られた油状物に４Ｍメタノー
ル性ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿を
０℃にて濾取し、水性ＮａＨＣＯ3で処理し、ＣＨ2Ｃｌ
2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥および濃縮した後に標記
化合物を得た。
【０２０３】Ｃ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−
［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２
−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］
フェニル］メタンスルホンアミド 実施例１９の工程ＤおよびＥに記載の手順に従い、
（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）
ベンゼンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ヨー
ド−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］フェ
ニル］メタンスルホンアミド（実施例２８の工程Ａに記
載の手順に従って調製）をカップリングすることにより
標記化合物を調製した。実施例１９の工程Ｅに記載の手
順に従ってトリエチルシリル基を除去した後、粗製の生
成物を６０％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％
Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＨＦ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０
％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＨＦ）で溶出するＣ18ＨＰＬＣカラ
ムを用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製
し、濃縮および凍結乾燥後に標記化合物を得た。
【数６２】 ０.５モルＨ2Ｏおよび１.１４モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５３.１８、Ｈ４.７８、Ｎ４.７２、Ｓ５.４
０、Ｆ１０.９５ 実測値：Ｃ５３.１１、Ｈ４.７２、Ｎ４.５９、Ｓ５.５
０，Ｆ１０.９２ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間１９.１分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０４】実施例６１ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２５】 以下の修飾を施した他は、実施例１９の工程ＤおよびＥ
に記載の手順に従い、α−（４−ジフルオロメトキシフ
ェニル）−４−フルオロベンゼンエタンアミン（実施例
５５の工程Ｂに記載した手順に従って調製）を（Ｒ）−
Ｎ−［３−［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）
オキシ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド（実
施例２８の工程Ａに記載の手順に従って調製）をカップ
リングすることにより標記化合物を調製した：（１）２
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマト
グラフィー、ついで０.３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用
いた０.２５ｍｍシリカプレートの複数の展開を要する
分取ＴＬＣにより、最初のカップリング生成物である
（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−
２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］フェニル］メタンスルホンアミドのＲ,ＲおよびＲ,
Ｓジアステレオマーが分離された；（２）最終のＨＰＬ
Ｃ精製に５６％溶媒Ｂを用いた他は実施例６０の工程Ｆ
に記載の手順に従ってＲ,Ｒジアステレオマーを標記化
合物に変換した。
【数６３】 ０.９９モルＨ2Ｏおよび１.０モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.８６、Ｈ４.５０、Ｎ４.４７ 実測値：Ｃ４９.９０、Ｈ４.１６、Ｎ４.４１ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２０.８分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０５】実施例６２ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２６】 実施例６１に記載の手順を用い、（Ｒ）−Ｎ−［３−
［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（４
−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］メタン
スルホンアミドのＲ,Ｓジアステレオマー（調製につい
ては実施例６１に記載）を標記化合物に変換した。
【数６４】 ０.６９モルＨ2Ｏおよび１.１モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.７６、Ｈ４.３８、Ｎ４.４３、Ｓ５.０
７、Ｆ１８.９３ 実測値：Ｃ４９.８０、Ｈ４.２５、Ｎ４.３０、Ｓ５.２
５、Ｆ１９.０８ ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間２０.６分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０６】実施例６３ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
フルオロフェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１２７】 以下の修飾を施した他は、実施例１９の工程ＤおよびＥ
に記載の手順に従い、α−（４−ジフルオロメトキシフ
ェニル）−４−フルオロベンゼンエタンアミン（実施例
５５の工程Ｂに記載した手順に従って調製）を（Ｒ）−
Ｎ−［３−［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）
オキシ］エチル］−２−フルオロフェニル］メタンスル
ホンアミド（（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ヨード−１−
［（トリエチルシリル）オキシ］エチル］フェニル］メ
タンスルホンアミドのための実施例２８の工程Ａに記載
した手順を利用し、２−ブロモ−１−［４−フルオロ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノ
ン（調製法は実施例４６の工程Ｂに記載）から調製）を
カップリングすることにより標記化合物を調製した： （１）２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル
クロマトグラフィー、ついでＣＨ2Ｃｌ2を用いた０.２
５ｍｍシリカプレートの複数の展開を要する分取ＴＬＣ
により、最初のカップリング生成物である（Ｒ）−Ｎ−
［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１
−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−フル
オロフェニル］メタンスルホンアミドのＲ,ＲおよびＲ,
Ｓジアステレオマーが分離された； （２）最終のＨＰＬＣ精製に５８％溶媒Ｂを用いた他は
実施例６０の工程Ｆに記載の手順に従ってＲ,Ｒジアス
テレオマーを標記化合物に変換した。
【数６５】 ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２１.２分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０７】実施例６４ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
フルオロフェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１２８】 実施例６３に記載の手順を用い、（Ｒ）,（Ｓ）ジアス
テレオマーである（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−
（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（４−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］エチル］−２−フルオロフェニ
ル］メタンスルホンアミド（調製法は実施例６３に記
載）を標記化合物に変換した。
【数６６】 ０.６モルＨ2Ｏおよび１.２５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４７.８０、Ｈ４.００、Ｎ４.２１、Ｓ４.８
１、Ｆ２２.１１ 実測値：Ｃ４７.８０、Ｈ４.０１、Ｎ４.１２、Ｓ４.８
７、Ｆ２２.１２ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２１.２分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２０８】実施例６５ Ｎ−［５−［２−［［１,２−ジフェニル−１−（トリ
フルオロメチル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエ
チル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【化１２９】 Ａ．α−（フェニル）−α−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンエタンアミン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０.４Ｍリチウムヘキサメチル
ジシラジドに、Ｎ2下、４℃にて２,２,２−トリフルオ
ロアセトフェノン（０.６６ｇ、３.９ミリモル）を加え
た。この溶液を２０℃にて２時間撹拌し、４℃に冷却
し、２Ｍベンジルマグネシウムクロライド／ＴＨＦ（２
ｍＬ）を加えた。３時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反
応を停止させ、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で
抽出した。有機層をＨ2Ｏ、ついで食塩水洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標
記化合物を得た。
【０２０９】Ｂ．Ｎ−［５−［２−［［１,２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオロメチル）エチル］アミノ］−
１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メ
タンスルホンアミド ＮａＩ（２００ｍｇ）を含有するＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）
中の２−ブロモ−１−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン
（１３３ｍｇ、０.４４ミリモル）（調製法は実施例１
の工程Ｆに記載）およびα−（フェニル）−α−（トリ
フルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（１５０ｍｇ、
０.６ミリモル）の混合物をＮ2下、６時間還流した。冷
却後、懸濁液をＮａＢＨ4（２５０ｍｇ）の撹拌ＥｔＯ
Ｈ（１０ｍＬ）懸濁液に移した。４８時間後、１Ｎ Ｈ
Ｃｌで反応停止させ、Ｈ2Ｏで希釈し、ｐＨを１０に調
節した後にＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。
２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけてＮ−［５−［２−［［１,２−ジ
フェニル−１−（トリフルオロメチル）エチル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フェニルメトキシ
フェニル］メタンスルホンアミド（２２ｍｇ）を溶出さ
せ、これを最終のＨＰＬＣ精製に８８％溶媒Ｂを用いる
他は実施例４８の工程Ｂに記載の手順に従って標記化合
物に変換した。
【数６７】 ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間２９.２分、プロト
コールは実施例１に記載。
【０２１０】実施例６６ α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−
ジメチルベンゼンアセトアミドトリフルオロ酢酸塩ジア
ステレオマーＡ
【化１３０】 Ａ．α−（アミノメチル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ
−ジメチルベンゼンアセトアミド 実施例１８の工程ＡおよびＢに記載の手順に従い、α−
（アミノメチル）−３,４−ジメトキシベンゼン酢酸メ
チルエステル（調製法は実施例１７の工程Ｂに記載）を
α−（アミノメチル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルベンゼンアセトアミドに変換することにより標記
化合物を調製した。
【０２１１】Ｂ．α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ２
−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジ
メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩ジアステレオマーＡ 実施例１９の工程Ｄに記載の手順に従い、α−（アミノ
メチル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼ
ンアセトアミドをα−［［［（Ｒ）−２−（トリエチル
シリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ベンゼンアセトアミドに変換した。ＥｔＯＡｃを用いた
シリカゲルクロマトグラフィー精製後、カップリング生
成物をＣＨ2Ｃｌ2中の過剰のＴＦＡＡで１時間処理し、
この時点で反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で反応停止さ
せ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
濃縮した後、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、α−［［［（Ｒ）−
２−（トリエチルシリル）オキシ−２−［４−フェニル
メトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
ル］エチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチ
ル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンア
セトアミドのジアステレオマーＡおよびＢが分離され
た。０.３％ＨＯＡｃを含有するＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ中
のＴＢＡＦとともにジアステレオマーＡを４０時間撹拌
した。実施例１９の工程Ｅと同様の処理を行った後、粗
製の生成物をＮａ2ＣＯ3を含有する３：２ＭｅＯＨ／Ｈ
2Ｏ中で６時間撹拌し、この時点で反応液をＨ2Ｏで希釈
し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
濃縮した後、最終のＨＰＬＣ精製に２４％溶媒Ｂを用い
た他は実施例４８の工程Ｂに記載した手順に従い、粗製
のα−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−フェ
ニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル］エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキ
シ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミドを標記化合
物に変換した。
【０２１２】
【数６８】 １.５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４６.０１、Ｈ５.０２、Ｎ６.４４、Ｓ４.９
１、Ｆ１３.１０ 実測値：Ｃ４５.９３、Ｈ５.０３、Ｎ６.４４、Ｓ５.０
５、Ｆ１３.１３ ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間１１.９分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２１３】実施例６７ α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−
ジメチルベンゼンアセトアミドトリフルオロ酢酸塩ジア
ステレオマーＢ
【化１３１】 実施例６６の工程Ｂに記載の手順を用い、α−
［［［（Ｒ）−２−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］（トリフルオロアセチル）
アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルベンゼンアセトアミドのジアステレオマーＢ（調製法
は実施例６６に記載）を標記化合物に変換した。
【数６９】 ０.８モルＨ2Ｏおよび１.５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４５.０２、Ｈ５.１５、Ｎ６.３０、Ｓ４.８
１、Ｆ１２.８２ 実測値：Ｃ４５.０５、Ｈ４.７５、Ｎ６.１５、Ｓ４.８
２、Ｆ１２.７２ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間１１.９分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２１４】実施例６８ Ｎ−［５−［２−［［（Ｒ）−１−（３,４−ジメトキ
シフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メタンスル
ホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３２】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄに記載した手
順に従い、２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン
（調製法は実施例４６の工程Ｂに記載）を（Ｒ）−α−
（３,４−ジメトキシフェニル）ベンゼンエタンアミン
（調製法は実施例１９の工程Ｂに記載）とカップリング
することにより標記化合物を調製した：（１）カップリ
ングおよび還元後の粗製の生成物を溶出液として８：１
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけた；（２）３６％溶媒Ｂを用いた分取Ｈ
ＰＬＣの後に標記化合物を単離した。
【数７０】 ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間１９.５分および１９.
６分、プロトコールは実施例９に記載。
【０２１５】実施例６９ Ｎ−［５−［２−［［（Ｒ）−１−（１−（１,３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−クロロフェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３３】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄに記載した手
順に従い、２−ブロモ−１−［４−クロロ−３−［（メ
チルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン（調製法
は、実施例１２８の工程Ａに記載したようにニトロ基を
ＳｎＣｌ2で還元する他は実施例４６の工程ＡおよびＢ
に記載したものと同様であり、４−クロロアセトフェノ
ンを出発物質とする）を（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾ
ジオキソル−５−イル）ベンゼンエタンアミン（調製法
は実施例６０の工程Ｂに記載）とカップリングすること
により標記化合物を調製した：（１）カップリングおよ
び還元後の粗製の生成物を溶出液として１：２ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。５２％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬＣの後に標
記化合物を単離した。
【数７１】 ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間２２.５分、プロト
コールは実施例９に記載。
【０２１６】実施例７０ Ｎ−［５−［２−［［（Ｒ）−１−（１−（１,３−ベ
ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−メトキシフェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３４】 以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｄに記載した手
順に従い、２−ブロモ−１−［４−メトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エタノン
（調製法は、実施例４６の工程ＡおよびＢに記載したも
のと同様であり、４−メトキシアセトフェノンを出発物
質とする）を（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキソル
−５−イル）ベンゼンエタンアミン（調製法は実施例６
０の工程Ｂに記載）とカップリングすることにより標記
化合物を調製した：カップリングおよび還元後の粗製の
生成物を溶出液として４９％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して標記化合物を得た。
【０２１７】
【数７２】 ０.９６モルＨ2Ｏおよび１.２１モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５１.４７、Ｈ４.９０、Ｎ４.３８、Ｓ５.０
１、Ｆ１０.７８ 実測値：Ｃ５１.４７、Ｈ４.７２、Ｎ４.１９、Ｓ５.０
２、Ｆ１０.７９ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間２１.５分、プロト
コールは実施例９に記載。
【０２１８】実施例７１ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１−（１,
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロ
フェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３５】 以下の修飾を施した他は実施例６３に記載した手順に従
い、（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イ
ル）ベンゼンエタンアミン（調製法は実施例６０の工程
Ｂに記載）を標記化合物に変換した：（１）分取ＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィーは省いた；（２）ＨＰＬＣ精製に
は５２％溶媒Ｂを用いた。
【数７３】 ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２１.２分、プロトコ
ールは実施例９に記載。
【０２１９】実施例７２ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１−（３,
４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３６】 以下の修飾を施した他は実施例７１に記載した手順に従
い、（Ｒ）−α−（３,４−ジメトキシフェニル）ベン
ゼンエタンアミン（調製法は実施例１９の工程Ｂに記
載）を標記化合物に変換した：（１）１：２ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルから標記化合物を溶出
した；（２）ＨＰＬＣ精製には４５％溶媒Ｂを用いた。
【０２２０】
【数７４】 １.０６モルＨ2Ｏおよび１.４８モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４９.６５、Ｈ４.８４、Ｎ４.１４、Ｓ４.７
４、Ｆ１５.２８ 実測値：Ｃ４９.６５、Ｈ４.４１、Ｎ４.０６、Ｓ４.６
１、Ｆ１５.２４ ＨＰＬＣ：９８％純度、保持時間１９.７分、プロトコ
ールは実施例９に記載。
【０２２１】実施例７３ （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス−（４−ジフルオロ
メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミ
ドトリフルオロ酢酸塩
【化１３７】 以下の修飾を施した他は実施例６３に記載した手順に従
い、４,４’−ビスジフルオロメトキシベンズヒドリル
アミン（調製法は実施例５９に記載）を標記化合物に変
換した：（１）カップリング工程は１１０℃で１３５時
間加熱することを要した；（２）分取ＨＰＬＣクロマト
グラフィーは省いた；（３）ＨＰＬＣ精製には５２％溶
媒Ｂを用いた。
【数７５】 ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間２３.２分、プロトコ
ールは実施例９に記載。
【０２２２】実施例７４ α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−
（フェニル）ベンゼンアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３８】 以下の修飾を施した他は実施例６６に記載の手順に従
い、α−（アミノメチル）−３,４−ジメトキシベンゼ
ン酢酸メチルエステル（調製法は実施例１７の工程Ｂに
記載）をまずα−（アミノメチル）−３,４−ジメトキ
シ−Ｎ−（フェニル）ベンゼンアセトアミドに変換し、
ついで標記化合物に変換した：（１）最初のカップリン
グ生成物であるα−［［［（Ｒ）−２−（トリエチルシ
リル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（フェニ
ル）ベンゼンアセトアミドを、９：１ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いたシリカゲルからＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアス
テレオマーの混合物として溶出した；（２）標記化合物
のＨＰＬＣ精製には３７％溶媒Ｂを用いた。
【０２２３】
【数７６】 １.４５モルＨ2Ｏおよび１.４５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ４８.１４、Ｈ４.９４、Ｎ５.８３、Ｓ４.４
５、Ｆ１１.４６ 実測値：Ｃ４８.１５、Ｈ４.８１、Ｎ５.７３、Ｓ４.５
４、Ｆ１１.６６ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間１８.６分、プロト
コールは実施例９に記載。
【０２２４】実施例７５ α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンゼンアセトアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１３９】 実施例７４に記載の手順に従い、α−（アミノメチル）
−３,４−ジメトキシベンゼン酢酸メチルエステル（調
製法は実施例１７の工程Ｂに記載）をまずα−（アミノ
メチル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（フェニルメチ
ル）ベンゼンアセトアミドに変換し、ついで標記化合物
に変換した。
【０２２５】
【数７７】 １.８モルＨ2Ｏおよび１.４５モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５１.０３、Ｈ５.３０、Ｎ５.８３、Ｓ４.４
５、Ｆ１０.２９ 実測値：Ｃ５０.７８、Ｈ４.９９、Ｎ６.０６、Ｓ４.４
５、Ｆ１０.２２ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間１７.７分、プロト
コールは実施例９に記載。
【０２２６】実施例７６ α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−
（フェニルエチル）ベンゼンアセトアミドトリフルオロ
酢酸塩
【化１４０】 最終のＨＰＬＣ精製に４０％溶媒Ｂを用いる他は実施例
７４に記載の手順に従い、α−（アミノメチル）−３,
４−ジメトキシベンゼン酢酸メチルエステル（調製法は
実施例１７の工程Ｂに記載）をまずα−（アミノメチ
ル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（フェニルエチル）ベ
ンゼンアセトアミドに変換し、ついで標記化合物に変換
した。
【数７８】 ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間１９.１分、プロト
コールは実施例９に記載。
【０２２７】実施例７７ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−フェニル
エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４１】 以下の修飾を施した他は実施例１９に記載の手順を用
い、１−（３,４−ジメチルフェニル）−２−フェニル
エタノン（調製法は実施例９に記載）から標記化合物を
調製した：（１）工程Ａにおいて、４：１ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより
アンチオキシムを小量のシン不純物から分離した；
（２）工程Ｅのクロマトグラフィーは省いた；（３）５
３％溶媒Ｂを用いた分取ＨＰＬＣにより標記化合物を精
製した。
【０２２８】
【数７９】 ０.０２モルＨ2Ｏおよび１.４モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５４.３３、Ｈ５.１６、Ｎ４.５６、Ｓ５.２
２、Ｆ１２.９８ 実測値：Ｃ５４.３３、Ｈ４.４２、Ｎ４.３１、Ｓ５.２
０、Ｆ１２.９７ ＨＰＬＣ：９７％純度、保持時間２３.６分、プロトコ
ールは実施例９に記載。
【０２２９】実施例７８ （Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−チエニル）エ
チル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４２】 Ａ．α−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンエ
タンアミン 市販の２−チエニル酢酸をチオニルクロライド中で還流
することにより対応酸クロライドに変換した後、実施例
９の工程Ａに記載の手順を用いて１−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−チエニル）エタノンに変換した。
以下の修飾を施した他は実施例１の工程Ｃに記載の手順
を用い、１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−チ
エニル）エタノンをα−（４−メトキシフェニル）−２
−チオフェンエタンアミンに変換した：Ｈ2Ｏで希釈し
た後、酸加水分解反応物を塩基性にする前にＥｔ2Ｏで
２回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮後に標記化
合物を単離した。
【０２３０】Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキ
シ−２−［［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（２−チエニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒ
ドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程ＤおよびＥに
記載した手順に従い、α−（４−メトキシフェニル）−
２−チオフェンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１
−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−フェニルメトキシ
フェニル）−２−（２−チエニル）エチル］アミノ］エ
チル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンス
ルホンアミドに変換した：（１）工程Ｄにおいて、２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより生成物をシリカゲルから
２つのジアステレオマーの混合物として溶出した；工程
Ｅにおいて、クロマトグラフィー精製を省いた。（Ｒ）
−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−
フェニルメトキシフェニル）−２−（２−チエニル）エ
チル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミドの−７５℃ ＣＨ2Ｃｌ2
溶液に４当量のＢＢｒ3を加え、ついでＮａＨＣＯ3を用
いて反応停止させる前に−４０℃に１時間温め、ＥｔＯ
Ａｃで３回抽出して粗製の標記化合物を調製した。Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させ濃縮した後、粗製の生成物を３３％溶
媒Ｂで溶出する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣプロトコールについては実施例１を参照）により精
製して濃縮および凍結乾燥後に標記化合物を得た。
【数８０】 ＨＰＬＣ：９３％純度、保持時間１９.４分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２３１】実施例７９ （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス［４−（２−メトキ
シ−２−オキソエトキシ）フェニル）］メチル］アミ
ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニ
ル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４３】 Ａ．ビス−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキ
シ）フェニル）メタンアミン 実施例１の工程Ｃに記載の手順に従い、４,４’−ジメ
トキシベンゾフェノンをＮ−［ビス−（４−メトキシフ
ェニル）メチル］ホルムアミドに変換した。無水ＣＨ2
Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の上記ホルムアミド（２.２ｇ、
８.１ミリモル）の溶液に、Ｎ2下、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2
（２０ｍＬ）中のＢＢｒ3の１.０Ｍ溶液を加えた。２０
℃に温め、１時間撹拌した後、反応混合物の反応を水性
ＮａＨＣＯ3で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃフラクションを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、ついでストリッピングしてＮ−［ビス−（４−
ヒドロキシフェニル）メチル］ホルムアミド（１.９
ｇ）を得た。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記ビス−フェ
ノール（１.０１ｇ、４.１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ
2下、２０℃にて鉱油中の６０％ＮａＨ（４６０ｍｇ、
１１.５ミリモル）を加え、ついで１５分後、ブロモ酢
酸メチル（１.０６ｍＬ、１１.２ミリモル）を加えた。
１時間撹拌した後、Ｈ2Ｏで反応停止させ、ついでＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水（×５）で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いてシリカゲルから溶出した後、Ｎ−［ビス
−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニ
ル）メチル］ホルムアミド（１.２ｇ）を得た。濃ＨＣ
ｌ（１.０ｍＬ）を含有するメタノール（２５ｍＬ）中
で上記ビス−エステル（１.１ｇ、２.８ミリモル）を４
５分間還流することにより標記化合物を得た。冷却後、
ｐＨを１１に調節し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽
出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、ついで濃縮して標記化合物（３０５ｍｇ）を得
た。
【０２３２】Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス
［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニ
ル）］メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド 以下の修飾を施した他は実施例４８の工程Ｂに記載の手
順に従い、ビス−（４−（２−メトキシ−２−オキソエ
トキシ）フェニル）メタンアミンを標記化合物に変換し
た：（１）１：１ ＥｔＯＡｃ／トルエンでトリエチル
シリルエーテルをシリカゲルから溶出した；（２）ＨＰ
ＬＣ精製のために４１％溶媒Ｂを用いて標記化合物を単
離した。
【数８１】 ＨＰＬＣ：８２％純度、保持時間１７.１分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２３３】実施例８０ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１−（１,
３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−クロロフ
ェニル］メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４４】 以下の修飾を施した他は実施例１９の工程ＤおよびＥに
記載した手順に従い、（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジ
オキソル−５−イル）ベンゼンエタンアミン（調製法は
実施例６０の工程Ｂに記載）を（Ｒ）−Ｎ−［３−［２
−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチ
ル］−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド（２
−ブロモ−１−［４−クロロ−３−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル］エタノンから調製、調製法は実
施例６９に記載）とカップリングすることにより標記化
合物を調製した：（１）２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、
（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリ
ル）オキシ−２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソル
−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］
−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミドを得た；
（２）工程Ｅにおいて、５２％溶媒Ｂで溶出する最終分
取ＨＰＬＣ精製（ＨＰＬＣプロトコールについては実施
例１を参照）の前に１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いて標記化合物をシリカゲルから溶出した。
【０２３４】
【数８２】 ０.５５モルＨ2Ｏおよび１.１モルＴＦＡとして計算 計算値：Ｃ５０.４１、Ｈ４.３９、Ｎ４.４９、Ｓ５.１
４、Ｆ１０.０４、Ｃｌ５.６８ 実測値：Ｃ５０.４１、Ｈ４.３０、Ｎ４.４９、Ｓ５.２
１、Ｆ１０.２４、Ｃｌ５.７１ ＨＰＬＣ：１００％純度、保持時間２０.０分、プロト
コールは実施例１に記載。
【０２３５】実施例８１ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシ
フェニル］メタンスルホンアミド
【化１４５】 実施例１２５の工程Ｂに記載した手順に従い、（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
（調製法は実施例１２５の工程Ｂに記載）から標記化合
物を調製した。
【０２３６】
【数８３】 １.００モルＨ2Ｏとして計算 計算値：Ｃ５７.０２、Ｈ６.１８、Ｎ８.３１、Ｓ６.３
４ 実測値：Ｃ５７.３８、Ｈ５.８６、Ｎ８.１６、Ｓ５.９
１ ＨＰＬＣ：９９％純度、保持時間１９.８分、プロトコ
ールは実施例１に記載。
【０２３７】実施例８２ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸メチルエステル・トリフルオロアセテート
塩の製造:−
【化１４６】 Ａ．α−（４−カルボメトキシフェニル）ベンゼンエタ
ンアミン 以下に示す改変を行う以外は、実施例５５の工程Ｂに記
載の操作に従い、商業上入手しうる４−カルボメトキシ
安息香酸をＳＯＣl2中で還流することにより、４−カル
ボメトキシベンゾイルクロリドから標記Ａ化合物を製造
する。１） ベンジルブロミドを用いるＰdカップリン
グを行い、１−（４−カルボメトキシフェニル）−２−
フェニルエタノンを生成し、これをシリカゲルより、５
％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離し、次いで２） １％Ｈ2
Ｏ含有のメタノール性ＨＣl中のＮ−［１−（４−カル
ボメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ホルムア
ミドの溶液を還流して、標記Ａ化合物を得る。
【０２３８】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−
ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−
フェニルエチル］安息香酸メチルエステル 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄ,Ｅ
およびＦに記載の操作に従って、α−（４−カルボメト
キシフェニル）ベンゼンエタンアミンから標記Ｂ化合物
を製造する。１）（Ｒ）−４−［１−［［（２−トリエ
チルシリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸メチルエステ
ルのＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアステレオマーの分離に、シリ
カゲルにおいて溶離剤として０.５〜２％アセトン／Ｃ
Ｈ2Ｃl2を用いる３回のカラムクロマトグラフィーを要
し、（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［（２−トリエチル
シリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸メチルエステル
を標記Ｂ化合物に変換し、２）工程Ｅにおいて、７０％
ＥtＯＡc／ヘキサンが溶離剤であり、３）工程Ｆにおい
て、最終ＨＰＬＣ精製に４８％溶剤Ｂを用いる。
【数８４】 ＨＰＬＣ:純度＞９７％、保持時間１８.７分、実施例１
に記載の記録（protocol）
【０２３９】実施例８３ （Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸メチルエステル・トリフルオロアセテート
塩の製造:−
【化１４７】 実施例８２の工程Ｂに記載の操作に従って、（Ｒ）,
（Ｓ）−４−［１−［［（２−トリエチルシリル）オキ
シ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスル
ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フ
ェニルエチル］安息香酸メチルエステル（実施例８２の
工程Ｂに記載）を標記化合物に変換する。
【数８５】 ＨＰＬＣ:純度＞９９％、保持時間１８.８分、実施例１
に記載の記録
【０２４０】実施例８４ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸トリフルオロアセテート塩の製造:−
【化１４８】 （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸メチルエステル（実施例８２に記載の製
造）を、Ａr下１Ｎ−ＮaＯＨ含有のＨeＯＨ中で撹拌す
る。反応完了時、反応液をＴＦＡで酸性化し、濃縮し、
３９％溶剤Ｂ（実施例１に記載の記録）を用いる分取Ｈ
ＰＬＣで、標記化合物を単離する。
【数８６】 ＨＰＬＣ:純度＞９８％、保持時間１６.２分、実施例１
に記載の記録
【０２４１】実施例８５ （Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸トリフルオロアセテート塩の製造:−
【化１４９】 分取ＨＰＬＣのために３７％溶剤Ｂを用いる以外は、実
施例８４に記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｓ）−４−
［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸メチルエステ
ル・トリフルオロアセテート塩（実施例８３に記載の製
造）を標記化合物に変換する。
【数８７】 ＨＰＬＣ:純度＞９９％、保持時間１５.７分、実施例１
に記載の記録
【０２４２】実施例８６ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］−Ｎ−メチルベンズアミド・トリフルオロアセテー
ト塩の製造:−
【化１５０】 ３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−
［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸（７４.１ｍ
ｇ、０.１２ミリモル、実施例８４に記載の製造）およ
び６２.１ｍＬ（０.３６ミリモル）のヒュニグス（Ｈun
igs）塩基の０℃溶液に、ＭeＮＨ2・ＨＣl（８.０ｍ
ｇ、０.１２ミリモル）を加えた後、ヒドロキシベンズ
トリアゾール（１７.７ｍｇ、０.１３ミリモル）、次い
で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド・ＨＣl（２２.８ｍｇ、０.１２ミリモ
ル）を加える。１６時間撹拌後、反応液をＨ2Ｏで希釈
してから、ＥtＯＡc（３回）で抽出する。有機層をＨ2
Ｏ（２回）、飽和ＮaＨＣＯ3溶液（１回）、Ｈ2Ｏ（１
回）および塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮す
る。実施例１記載の記録を用い、３５％Ｂで溶離する分
取ＨＰＬＣにより、標記化合物を単離する。
【数８８】 ＨＰＬＣ:純度＞９９％、保持時間１４.７分、実施例１
に記載の記録
【０２４３】実施例８７ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［（１−（２−ナフタレニル）−２−（フェニル）エチ
ル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］
メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテート塩の製
造:−
【化１５１】 以下に示す改変を行う以外は、実施例５５の工程Ｂおよ
びＣに記載の操作に従い、商業上入手しうる塩化ナフト
イルから標記化合物を製造する。ベンジルブロミドを用
いてＰdカップリングを行い、２）０.２５ｍｍシリカＴ
ＬＣプレートにて、５％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で（Ｒ）
−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［［１−（２−ナフタレニル）−２−（フェニル）エチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドのＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアス
テレオマーを分離し、次いで３）Ｒ,Ｒジアステレオマ
ーから誘導される標記化合物の最終ＨＰＬＣ精製に、５
９％溶剤Ｂを用いる。
【数８９】 ＨＰＬＣ:純度１００％、保持時間２１.６分、実施例１
に記載の記録
【０２４４】実施例８８ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ）−２
−［［１−（２−ナフタレニル）−２−（フェニル）エ
チル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテート塩
の製造:−
【化１５２】 最終ＨＰＬＣ精製に６２％溶剤Ｂを用いる以外は、実施
例８７に記載の操作で、（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−
［１−（トリエチルシリル）−オキシ−２−［［１−
（２−ナフタレニル）−２−（フェニル）エチル］アミ
ノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メ
タンスルホンアミド（実施例８７に記載）を標記化合物
に変換する。
【数９０】 ＨＰＬＣ:純度＞９９％、保持時間２１.５分、実施例１
に記載の記録
【０２４５】実施例８９ （Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼン酢酸メチルエステル・トリフルオロアセテ
ート塩の製造:−
【化１５３】 Ａ．４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ベンゼン
酢酸メチル Ｈ2Ｏ／ＥtＯＨ（５:７、６０ｍＬ）中の４−ブロモメ
チル安息香酸（２５.２６ｇ、０.１２モル）およびＫＣ
Ｎ（２０ｇ、０.３１モル）の懸濁液を、７５〜８０℃
に４時間加熱する。冷却した反応液を部分濃縮し、Ｈ2
Ｏを加え、ＥtＯＡcで１回抽出する。水性層の酸性化
後、得られる沈澱物を濾別し、Ｈ2Ｏで十分に洗い、１
３.６ｇを得る。濾液の４回のＥtＯＡc抽出から、別途
２.７ｇを得る。活性炭を用い、コンバインした固体を
Ｈ2Ｏ／ＥtＯＨから再結晶し、セライト（Ｃelite）で
濾過して、１５.２０ｇの４−シアノメチル安息香酸を
得る。ＤＭＦ（１ｍＬ）含有の塩化チオニル（６５ｍ
Ｌ）中の４−シアノメチル安息香酸（１０.０ｇ、６２.
２ミリモル）の溶液を、３時間還流し、冷却し、濃縮
し、温ＥtＯＡcに溶解し、活性炭で処理し、セライトで
濾過し、濃縮して４−シアノメチルベンゾイルクロリド
を得る。、以下に示す改変を行い、実施例８２の工程Ａ
に記載の操作に従って、４−シアノメチルベンゾイルク
ロリドを標記Ａ化合物に変換する。１）１−（４−シア
ノメチルフェニル）−２−フェニルエタノンをシリカゲ
ルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン（２:３）を用いるクロマ
トグラフィーに付し、２）Ｎ−［１−（４−シアノメチ
ルフェニル）−２−フェニルエチル］ホルムアミドの精
製に、活性炭／ＥtＯＡcによる処理、次いでＥtＯＡc／
ヘキサンからの再結晶を行い、次いで３） 標記化合物
をシリカゲルにて、１０％アセトン／ＥtＯＡcで溶離す
るクロマトグラフィーに付す。
【０２４６】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−
ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−
フェニルエチル］ベンゼン酢酸メチルエステル 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄ,Ｅ
およびＦに記載の操作に従って、４−（１−アミノ−２
−フェニルエチル）ベンゼン酢酸メチルから標記Ｂ化合
物を製造する。１）０.２５ｍｍシリカＴＬＣにおけ
る、（Ｒ）−４−［１−［（２−トリエチルシリル）オ
キシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルス
ルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−
フェニルエチル］安息香酸メチルエステルのＲ,Ｒおよ
びＲ,Ｓジアステレオマーの分離に、０.５％ＭeＯＨ／
ＣＨ2Ｃl2を用いる多段の発現処理（development）を要
し、（Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［（２−トリエチルシ
リル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸メチルエス
テルを標記Ｂ化合物に変換し、２）工程Ｅにおいて、７
０％ＥtＯＡc／ヘキサンが溶離剤であり、３）工程Ｆに
おいて、最終ＨＰＬＣ精製のために４４％溶剤Ｂを用い
る。
【数９１】 ＨＰＬＣ:純度＞９８％、保持時間１９.５分、実施例１
に記載の記録
【０２４７】実施例９０ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼン酢酸メチルエステル・トリフルオロアセテ
ート塩の製造:−
【化１５４】 実施例８９の工程Ｂに記載の操作に従って、（Ｒ）,
（Ｒ）−４−［１−［［（２−トリエチルシリル）オキ
シ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスル
ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フ
ェニルエチル］ベンゼン酢酸メチルエステル（実施例８
９の工程Ｂに記載）を標記化合物に変換する。
【数９２】 ＨＰＬＣ:純度＞９８％、保持時間１９.５分、実施例１
に記載の記録
【０２４８】実施例９１ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼン酢酸トリフルオロアセテート塩の製造:−
【化１５５】 分取ＨＰＬＣのために３７％溶剤Ｂを用いる以外は、実
施例８４に記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）−４−
［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸メチルエ
ステル・トリフルオロアセテート塩（実施例９０に記載
の製造）を標記化合物に変換する。
【数９３】 ＨＰＬＣ:純度＞９７％、保持時間１８.１分、実施例１
に記載の記録
【２４９】実施例９２ （Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼン酢酸ナトリウム塩の製造:−
【化１５６】 分取ＨＰＬＣのために３７％溶剤Ｂを用いる以外は、実
施例８４に記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｓ）−４−
［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸メチルエ
ステル・トリフルオロアセテート塩（実施例８９に記載
の製造）を加水分解して、標記化合物とする。凍結乾燥
後、標記化合物のＴＦＡ塩をナトリウム塩に変換し、生
成物をＣＨＰ２０Ｐレジンにて、１０％および２５％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いるクロマトグラフィーに付して、
標記化合物を溶離する。
【数９４】 ＨＰＬＣ:純度＞９７％、保持時間１７.９分、実施例１
に記載の記録
【０２５０】実施例９３ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］−Ｎ−フェニルメチルベンズアミド・トリフルオロ
アセテート塩の製造:−
【化１５７】 最終ＨＰＬＣ精製のために５４％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例８６に記載の操作に従って、（Ｒ,Ｒ）−４
−［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
ル］アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸トリフル
オロアセテート塩（実施例８４に記載の製造）およびベ
ンジルアミンを、標記化合物に変換する。
【数９５】 ＨＰＬＣ:純度１００％、保持時間２０.４分、実施例１
に記載の記録
【０２５１】実施例９４ （Ｒ,Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［１
−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−２−フェニルエチル］ベンズアミド・トリフル
オロアセテート塩の製造:−
【化１５８】 最終ＨＰＬＣ精製のために３３％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例８６に記載の操作に従って、（Ｒ,Ｒ）−４
−［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
ル］アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸トリフル
オロアセテート塩（実施例８４に記載の製造）およびエ
タノールアミンを、標記化合物に変換する。
【数９６】 ＨＰＬＣ:純度１００％、保持時間１４.０分、実施例１
に記載の記録
【０２５２】実施例９５ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドの製
造:−
【化１５９】 Ａ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［２−［１−（１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］ベンゼンエタノール・トリフルオ
ロアセテート塩 以下に示す改変を行い、実施例６０の工程Ａに記載の操
作に従って、標記Ａ化合物を製造する。１）新たに製造
した４−フルオロベンジルマグネシウムクロリドを用
い、２）６０％溶剤Ｂ（実施例１のＨＰＬＣ記録を参
照）を用いる分取ＨＰＬＣで、（Ｒ）−Ｎ−［２−［１
−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］ベンゼンエ
タノールのＲ,ＲおよびＲ,Ｓジアステレオマー（１１:
１）の混合物を分離する。
【０２５３】Ｂ．（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−４−フルオロベンゼンエタンアミ
ン Ｃ．Ｋ．ミアオらの「Ｔet．Ｌett．」（３４、２２５９
頁、１９９３年）に記載の一般操作に従って、水１０ｍ
Ｌ、ＭeＯＨ１０ｍＬおよび濃水性ＨＣl（１０ｍＬ）の
混合物中の（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［２−［１−（１,３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］アミノ］ベンゼンエタノール（４.
０ｇ、８.１ミリモル）およびＮaＩＯ4（４.５ｇ、２
１.１ミリモル）の溶液を、２０℃で４８時間撹拌す
る。部分濃縮後、混合物を２００ｍＬの水で希釈し、３
５℃で６時間撹拌し、１００ｍＬのヘキサンで３回洗
い、１Ｍ水性ＮaＨＣＯ3を加えて、pＨ１０に塩基性化
する。水性混合物を２００ｍＬのＣＨ2Ｃl2で３回抽出
し、抽出物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカ
ゲルにて２％（１０％濃水性ＮＨ4ＯＨ／ＭeＯＨ）／Ｃ
Ｈ2Ｃl2で溶離するクロマトグラフィーを行い、２１３
ｍｇの標記Ｂ化合物を得る。
【０２５４】Ｃ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−
［［１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−１−
ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタン
スルホンアミド 工程Ｅの生成物をシリカゲルにて５％（１０％濃水性Ｎ
Ｈ4ＯＨ／ＭeＯＨ）／ＣＨ2Ｃl2で溶離する以外は、実
施例１９の工程ＤおよびＥに記載の操作に従って、
（Ｒ）−α−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−４−フルオロベンゼンエタンアミンを、（Ｒ）,
（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジ
オキソール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
フェニルメトキシフェニル］メタンスルホンアミドに変
換する。Ｈ2でスパージした１％ＨＯＡc／ＭeＯＨ中の
１０％Ｐd／Ｃで水添分解を行った後、濾過および濃縮
によって標記Ｃ化合物を生成し、３％（１０％濃水性Ｎ
Ｈ4ＯＨ／ＭeＯＨ）／ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーに付してから単離する。
【数９７】 ＨＰＬＣ:純度＞９９％、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）;流速１.５ｍＬ／
分;２１７ｎｍで検出;２５分にわたる０〜１００％Ｂの
溶離勾配（Ａ＝１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）;保持時間＝１７.５分
【０２５５】実施例９６ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−α−
［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６０】 Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−α−ア
ミノ−４−メトキシベンゼンアセトアミド アセトン／Ｈ2Ｏ（１:１）中のＮaＨＣＯ3（１８４ｍ
ｇ、２.２ミリモル）、商業上入手しうるＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）スクシンアミド（５４８ｍ
ｇ、２.２ミリモル）および（Ｓ）−α−アミノ−４−
メトキシベンゼン酢酸（３６０ｍｇ、２ミリモル）
（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.３５１７０２３に記載の合成）の懸濁
液を、２０℃で１８時間撹拌する。部分濃縮およびＣＨ
2Ｃl2で抽出後、pＨを１.５に調整し、溶液をＥtＯＡc
（３回）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物を塩水で洗い、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−α−［Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メ
トキシベンゼン酢酸を得る。ＣＨ2Ｃl2（１０ｍＬ）中
の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド・ＨＣl（６０８ｍｇ、３.２ミリモル）、
ヒドロキシベンズトリアゾール（６４３ｍｇ、４.７６
ミリモル）および（Ｓ）−α−［Ｎ−（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ−４−メトキシベンゼン酢酸
（１ｇ、３.１７ミリモル）の溶液を０℃で１時間撹拌
し、次いでＮ−メチルモルホリン（０.７ｍＬ、６.４ミ
リモル）およびt−ブチルアミン（０.５ｍＬ、４.８ミ
リモル）を加え、反応液を２０℃で１８時間撹拌する。
反応液をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2Ｏ、水性ＮaＨＣＯ3、
塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカ
ゲルにて溶離剤として３５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用い
るクロマトグラフィーに付し、純粋な（Ｓ）−Ｎ−
（１,１−ジメチルエチル）−α−［Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼ
ンアセトアミドを得る。ＭeＯＨ／ＥtＯＡc（１:１）
中、１０％Ｐd（ＯＨ）2／Ｃ上で、１気圧のＨ2下
（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−α−［Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メ
トキシベンゼンアセトアミドの水素添加を行い、標記Ａ
化合物を生成せしめ、該化合物は濾過および濃縮に続い
て、それ以上の精製は不要である。
【０２５６】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチ
ルエチル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒド
ロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
ル］エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトア
ミド 実施例１９の工程Ｄに記載の操作に従って、（Ｓ）−Ｎ
−（１,１−ジメチルエチル−α−アミノ−４−メトキ
シベンゼンアセトアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−［５−［２
−ヨード−１−［（トリエチルシリル）オキシ］エチ
ル］−２−（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスル
ホンアミドの溶液を、１１０℃で２０時間加熱する。実
施例１９の工程Ｅの記載と同様に、粗カップリング生成
物の単離およびトリエチルシリルエーテルの開裂後、シ
リカゲルにて濃ＮＨ4ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（１:
３:９６）で溶離するクロマトグラフィーに付して、主
に（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−α
−［［２−ヒドロキシ−２−［４−フェニルメトキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
ル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミドのジ
アステレオマー混合物を得る。５５％溶剤Ｂ（実施例１
記載の記録）を用いる分取ＨＰＬＣで精製した所望の
Ｒ,Ｓジアステレオマーを、ＭeＯＨ／ＥtＯＡc（１:
１）中、１０％Ｐd／Ｃで１気圧のＨ2下の水素添加によ
り、遊離塩基の標記Ｂ化合物に変換する。濾過および濃
縮後、標記Ｂ化合物を０.５ｍｍシリカＴＬＣプレート
にて、濃ＮＨ4ＯＨ／ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（１:９:９
６）を用いるクロマトグラフィーで精製する。
【数９８】 ＨＰＬＣ:純度１００％、シマズＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ
Ｓ３ ＯＤＳ（６.０×１５０ｍｍ）;流速１.５ｍＬ／
分;２５４ｎｍで検出;３０分にわたる０〜１００％Ｂの
溶離勾配（Ａ＝１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％
Ｈ3ＰＯ4）;保持時間＝１７.５分
【０２５７】実施例９７ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニル
ベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６１】 実施例９６の工程Ａに記載の操作に従って、アニリンを
（Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベン
ゼンアセトアミドに変換する。以下に示す改変を行い、
実施例９６の工程Ｂの操作に従って、（Ｓ）−α−アミ
ノ−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミド
から標記化合物を製造する。１）ラセミ化は、（Ｒ）−
Ｎ−［５−［２−ヨード−１−［（トリエチルシリル）
オキシ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドへのカップリング中の主要副
反応であって、シリカゲルにおける２つのジアステレオ
マーのクロマトグラフィー分離を要し、２）（Ｒ）,
（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキ
シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
チル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼン
アセトアミドを、６０％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで
精製する。
【数９９】 Ｍass（Ｍ＋Ｈ） ４８６ ［α］D 22＝＋１３.３°（c＝０.３６、ＭeＯＨ） ＨＰＬＣ:純度９９％、保持時間１８.２分、実施例９６
に記載の記録
【０２５８】実施例９８ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６２】 Ａ．（Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルメチルベンゼンアセトアミド １Ｎ−ＮaＯＨ／ジオキサン（１:２）中の（Ｓ）−α−
アミノ−４−メトキシベンゼン酢酸（１.８ｇ、１０ミ
リモル）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.３５１７０２３に記載の合
成）の４℃溶液に、商業上入手しうるジ−t−ブチルジ
カーボネート（２.４ｇ、１１ミリモル）を加える。２
０℃で１.５時間撹拌後、反応液を部分濃縮し、pＨ２に
調整し、ＥtＯＡc（３回）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物
を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して（Ｓ）
−α−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カルボニ
ル］アミノ］−４−メトキシベンゼン酢酸を得る。ＣＨ
2Ｃl2（１０ｍＬ）およびＮ−メチルアニリン（２.１３
ミリモル）中の２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１,２−ジヒドロキノリン（６６０ｍｇ、２.７ミリモ
ル）、（Ｓ）−α−［Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）
カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼン酢酸（６
００ｍｇ、２.１４ミリモル）の溶液を、２０℃で１８
時間撹拌する。濃縮後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、水
性ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、１Ｎ−ＨＣl、塩水で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤と
して３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィー後に、純粋な（Ｓ）−α−［Ｎ−［（１,１−ジメ
チルエチル）カルボニル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミドを得る。
（Ｓ）−α−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カル
ボニル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルベンゼンアセトアミドを、４Ｎ−ＨＣl／ジオキ
サン中２０℃で１.５時間撹拌して、（Ｓ）−α−アミ
ノ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンゼン
アセトアミドを生成し、濃縮、ＥtＯＡcによる希釈、水
性ＮaＨＣＯ3（２回）および塩水による連続洗浄、Ｍｇ
ＳＯ4上での乾燥、および濃縮を行った後、単離してそ
のまま使用する。
【０２５９】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロ
キシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキ
シ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミド 以下に示す改変を行い、実施例１９の工程Ｄ,Ｅおよび
Ｆに記載の操作に従って、（Ｓ）−α−アミノ−４−メ
トキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミ
ドを標記Ｂ化合物に変換する。１）工程Ｄにおいて、反
応液を７０℃で４０時間加熱して、主にＲ,Ｓジアステ
レオマーを生成し、次いでこれをシリカゲルクロマトグ
ラフィーで、Ｒ,Ｒ異性体から分離し、２）工程Ｅにお
いて、Ｒ,Ｓジアステレオマーをさらに、６０％溶剤Ｂ
（実施例１記載の記録）を用いる分取ＨＰＬＣでＲ,Ｒ
異性体から精製し、３）工程Ｆにおいて、１気圧Ｈ2の
水添分解後のＨＰＬＣ精製を省略する。
【数１００】 ＨＰＬＣ:純度９９％、保持時間１８.４分、実施例９６
に記載の記録
【０２６０】実施例９９ （Ｒ）（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド
の製造:−
【化１６３】 Ａ．（Ｓ）−α−Ｎ−［（１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル）アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトア
ミド （Ｓ）−α−［Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）カルボ
ニル］アミノ］−４−メトキシベンゼン酢酸（６００ｍ
ｇ、２.１４ミリモル、実施例９８の工程Ａに記載の製
造）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
（２９０ｍｇ、２.１３ミリモル）および３,４−（メト
キシジオキシ）アニリン（３６６ｍｇ、２.７ミリモ
ル）の０℃ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ａr下１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
・ＨＣl（４０９ｍｇ、２.１３ミリモル）を加える。２
０℃で１８時間撹拌後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、水
性ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、１Ｎ−ＨＣl、塩水で洗い、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤と
して３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィー後に、純粋な（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−α−［Ｎ−［（１,１−ジメチル
エチル）カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼン
アセトアミドを得、実施例９８の工程Ａに記載の操作に
従って標記Ａ化合物に変換する。
【０２６１】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−
２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシベン
ゼンアセトアミド 以下に示す改変を行い、実施例１９の工程Ｄ,Ｅおよび
Ｆに記載の操作に従って、（Ｓ）−α−Ｎ−［（１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−メト
キシベンゼンアセトアミドを標記Ｂ化合物に変換する。
１）工程Ｄにおいて、反応液を７０℃で６０時間加熱し
て、主にＲ,Ｓジアステレオマーを生成し、Ｒ,Ｒ異性体
からの分離に、シリカゲルにおいて４０％ＥtＯＡc／ト
ルエンで溶離する第２クロマトグラフィーを要し、２）
工程Ｆにおいて、１気圧Ｈ2下の遊離塩基としての水添
分解後のＨＰＬＣ精製を省略し、標記Ｂ化合物をシリカ
ゲルにて５〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するクロ
マトグラフィーに付す。
【数１０１】 ＨＰＬＣ:純度９９％、保持時間１８.５分、実施例９６
に記載の記録
【０２６２】実施例１００ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−α−
［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６４】 以下に示す改変を行う以外は、実施例９９の工程Ｂに記
載の操作に従って、（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）−４−メトキシベンゼンアセトアミド
（実施例９９の工程Ａの記載に類する操作により、p−
クロロアニリンから製造）を、標記化合物に変換する。
１）シリカゲルにて２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離後、
（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−α−
［［２−フェニルメトキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミドをさら
に、５８％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、２）
シリカゲルクロマトグラフィー後の標記化合物を、５７
％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基とし
て単離する。
【数１０２】 ＨＰＬＣ:純度９９％、保持時間２１.７分、実施例９６
に記載の記録
【０２６３】実施例１０１ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−メチル−
Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６５】 Ａ．（Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシ−α−メチル−
Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミド （Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシ−α−メチルベンゼ
ン酢酸エチルエステル（４４６ｍｇ、２ミリモル、Ｕ.
Ｓ.特許Ｎo.５２６８３７５の記載に準じ４−メトキシ
アセトフェノンより製造）を２Ｎ水性ＮaＯＨ／ＥtＯＨ
中で、７５℃にて２時間加熱し、冷却し、濃縮する。粗
酸を実施例９８の工程Ａの記載と同様に過剰のジ−t−
ブチルジカーボネートで処理して得られる。（Ｓ）−α
−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カルボニル］ア
ミノ］−４−メトキシ−α−メチルベンゼン酢酸を、
１）実施例９６の工程Ａに記載の操作でアニリンとカッ
プリングし、次いで２）実施例９８の工程Ａの記載と同
様にＢＯＣ保護基を脱離して、標記Ａ化合物に変換す
る。
【０２６４】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロ
キシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキ
シ−α−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミド 以下に示す改変を行い、実施例１９の工程Ｄ,Ｅおよび
Ｆに記載の操作に従って、（Ｓ）−α−アミノ−４−メ
トキシ−α−メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミ
ドを標記Ｂ化合物に変換する。１）工程Ｅにおいて、脱
シリル化物質をシリカゲルにてＥtＯＡc／トルエン
（２:３）で溶離し、２）工程Ｆにおいて、１気圧Ｈ2下
遊離塩基としての水添分解後、標記Ｂ化合物を、４％Ｍ
eＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製する。
【数１０３】 ＨＰＬＣ:純度９９％、保持時間１７.１分、実施例９６
に記載の記録
【０２６５】実施例１０２ （Ｒ）,（Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニル
ベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６６】 以下に示す改変を行う以外は、実施例９８の記載に類す
る反応に従って、（Ｒ）−α−アミノ−４−メトキシベ
ンゼン酢酸（１.８ｇ、１０ミリモル）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎ
ｏ.３５１７０２３に記載の合成）を標記化合物に変換
する。工程Ｂにおいて、脱シリル化物質を、シリカゲル
にて１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるクロマトグラフィ
ーに付した後、６０％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣ精製
を行い、次いで水添分解反応に先立ち、遊離塩基に変換
して標記化合物を得る。
【数１０４】 ＨＰＬＣ:純度９８.５％、保持時間１８.９分、実施例
９６に記載の記録
【０２６６】実施例１０３ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−Ｎ−フェニルベンゼンアセト
アミドの製造:−
【化１６７】 実施例９８の工程Ａに記載の操作に従って、（Ｓ）−フ
ェニルグリシンをα−アミノ−Ｎ−フェニルベンゼンア
セトアミドに変換する。以下に示す改変を行い、実施例
９９の工程Ｂに記載の操作に従って、α−アミノ−Ｎ−
フェニルベンゼンアセトアミドから標記化合物を製造す
る。脱シリル化物質を、５６％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰ
ＬＣで精製し、次いで水添分解反応に先立ち、遊離塩基
に変換して標記化合物を得る。
【数１０５】 ＨＰＬＣ:純度９７％、保持時間１５.８分、実施例９６
に記載の記録
【０２６７】実施例１０４ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−（フェニ
ルメチル）ベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６８】 以下に示す改変を行う以外は、実施例９８の工程Ｂに記
載の操作に従って、（Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシ
−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンアセトアミド（シリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーを省略する以外は、
実施例９８の工程Ａの記載に類する操作により、ベンジ
ルアミンから製造）を、標記化合物に変換する。α−
［［２−（トリエチルシリル）オキシ−２−［４−フェ
ニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−（フェ
ニルメチル）ベンゼンアセトアミドのＲ,ＲおよびＲ,Ｓ
ジアステレオマーの分離に、シリカゲルにて３０％Ｅt
ＯＡc／トルエンで溶離する第２クロマトグラフィを要
する。
【数１０６】 ＨＰＬＣ:純度９９.９％、保持時間１８.１分、実施例
９６に記載の記録
【０２６８】実施例１０５ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシル）−α−［［２
−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチル
スルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４
−メトキシベンゼンアセトアミドの製造:−
【化１６９】 以下に示す改変を行う以外は、実施例９８の工程Ｂに記
載の操作に従って、（Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシル）−
α−アミノ−４−メトキシベンゼンアセトアミド（実施
例９８の工程Ａの記載に類する操作により、シクロヘキ
シルアミンから製造）を、標記化合物に変換する。１）
Ｎ−（シクロヘキシル）−α−［［２−（トリエチル
シリル）オキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミドのＲ,Ｒお
よびＲ,Ｓジアステレオマーの分離に、シリカゲルにお
いて４０％ＥtＯＡc／トルエンで溶離する第２クロマト
グラフィーを要し、２） 工程Ｅにおいて、６５％溶剤
Ｂ（実施例１記載の記録）を用いる分取ＨＰＬＣで、残
留Ｒ,ＲジアステレオマーをＲ,Ｓ異性体から分離し、
３） 工程Ｆにおいて、５０％溶剤Ｂを用いるＨＰＬＣ
精製に続いて、さらにシリカゲルにて８％ＭeＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーで、標
記化合物を遊離塩基として精製する。
【数１０７】 ＨＰＬＣ:純度９８％、保持時間１９.８分、実施例９６
に記載の記録
【０２６９】実施例１０６ （Ｒ,Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−［［２−ヒド
ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホ
ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェ
ニルエチル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート塩
の製造:−
【化１７０】 最終ＨＰＬＣ精製のために２８％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例８６に記載の操作に従って、（Ｒ,Ｒ）−４
−［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
ル］アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸トリフル
オロアセテート塩（実施例８４記載の製造）およびヒド
ロキシルアミンを、標記化合物に変換する。
【数１０８】 ＨＰＬＣ: 純度＞９９％、保持時間１２.５分、実施例
１記載の記録。
【０２７０】実施例１０７ （Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニル
ベンゼンプロパンアミドの製造:−
【化１７１】 実施例９６の工程Ａに記載の操作に従って、商業上入手
しうるＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシ
ンアミドおよび（Ｓ）−α−アミノ−４−メトキシベン
ゼンプロピオン酸を、（Ｓ）−α−［Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシベンゼ
ンプロピオン酸に変換する。（Ｓ）−α−［Ｎ−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシ
ベンゼンプロピオン酸（５００ｍｇ、１.５ミリモ
ル）、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６
７２ｍｇ、１.５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン
（１６７ｍＬ、１.５ミリモル）、およびアニリン（１
４０ｍｇ、１.５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液
を、２０℃で１８時間撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2
Ｏ、水性ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で
乾燥する。濃縮後、生成物をシリカゲルにて１％ＭeＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃl2を用いるクロマトグラフィーに付して、
（Ｓ）−α−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼンプ
ロパンアミド（８４％）を溶離し、これを実施例９６の
工程Ａの記載と同様に、（Ｓ）−α−アミノ−４−メト
キシ−Ｎ−フェニルベンゼンプロパンアミドに変換す
る。以下に記載の操作により、（Ｓ）−α−アミノ−４
−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼンプロパンアミドか
ら、標記化合物を製造する。１）実施例１９の工程Ｄお
よびＥに記載の操作、および２）実施例９９の工程Ｂに
記載の水添分解。
【数１０９】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１８.７分、実施例９
６記載の記録。
【０２７１】実施例１０８ （Ｒ）,（Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニル
ベンゼンプロパンアミドの製造:−
【化１７２】 商用（Ｒ）−Ｎ−（t−ブトキシカルボニル）チロシン
（２.０ｇ、６.３５ミリモル）、ジメチルスルフェート
（１.３ｍＬ、１４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１.９３ｇ、
１４ミリモル）、および１８−クラウン−６−エーテル
（１８５ｍｇ、０.７ミリモル）の混合物を、３０ｍＬ
のトルエン中５時間還流する。冷却およびＨ2Ｏで希釈
後、有機層をＨ2Ｏで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲルにて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーに付して、メチル
（Ｒ）−α−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−４−メトキシベンゼンプロパノエートを
得、６ｍＬのＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ（２:１）中のＮaＯＨ（１
８５ｍｇ、４.６ミリモル）と共に、０℃で３時間撹拌
して加水分解を行う。濃縮、pＨ２への調整、ＥtＯＡc
（２回）による抽出、および濃縮後、粗酸を実施例９８
の工程Ａに記載の条件下でアニリンとカップリングさ
せ、次いで実施例９６の工程Ａに記載の水添分解条件を
用いて、（Ｒ）−α−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−フェ
ニルベンゼンプロパンアミドに変換する。以下に示す改
変を行い、実施例１９の工程Ｄ, ＥおよびＦに記載の操
作に従って、（Ｒ）−α−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−
フェニルベンゼンプロパンアミドから標記化合物を製造
する。１）工程Ｄの生成物を精製せず、２）工程Ｅにお
いて、生成物をシリカゲルにて１.５％ＭeＯＨ／ＣＨ2
Ｃl2で溶離するクロマトグラフィーに２回付し、３）工
程Ｆにおいて、１気圧Ｈ2下遊離塩基としての水添分解
後、遊離塩基として単離する前に、４８％溶剤Ｂを用い
る分取ＨＰＬＣで標記化合物を精製する。
【数１１０】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１９.０分、実施例９
６記載の記録。
【０２７２】実施例１０９ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−
（１−ピペリジニル）エチル］アミノ］エチル］−２−
ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドの製造:−
【化１７３】 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄ, Ｅ
およびＦに記載の操作に従って、（Ｓ）−α−［（１−
ピペリジニル）カルボニル］−４−メトキシベンゼンメ
タンアミン（実施例９９の工程Ａの記載に類する操作に
より、ピペリジンから製造）を、標記化合物に変換す
る。１）工程Ｄにおいて、反応液を７５℃に６０時間加
熱し、２）工程Ｆにおいて、脱シリル化生成物を１気圧
Ｈ2下、遊離塩基として水素添加して、標記化合物を生
成せしめ、８％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製する。
【数１１１】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１７.２分、実施例９
６記載の記録。
【０２７３】実施例１１０ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−メチルベンゼン
アセトアミドの製造:−
【化１７４】 Ａ．（Ｓ）−α−Ｎ−［（１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル）アミノ］−４−メトキシ−α−メチルベン
ゼンアセトアミド 実施例９９の工程Ａに記載の操作に従って、（Ｓ）−α
−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カルボニル］ア
ミノ］−４−メトキシ−α−メチルベンゼン酢酸（実施
例１０１の工程Ａに記載の製造）を、３,４−（メチレ
ンジオキシ）アニリンと縮合させる。シリカゲルにて溶
離剤として３０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマト
グラフィー後に得られる、純粋な（Ｓ）−Ｎ−（１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−α−［Ｎ−
［（１,１−ジメチルエチル）カルボニル］アミノ］−
４−メトキシ−α−メチルベンゼンアセトアミドを、実
施例９８の工程Ａに記載の操作に従って、標記Ａ化合物
に変換する。
【０２７４】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−
２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α
−メチルベンゼンアセトアミド 以下に示す改変を行い、実施例１９の工程Ｄ, Ｅおよび
Ｆに記載の操作に従って、（Ｓ）−α−Ｎ−［（１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−メト
キシ−α−メチルベンゼンアセトアミドを標記Ｂ化合物
に変換する。１）工程Ｄにおいて、カップリング反応液
を１１５℃で９６時間加熱して、所望のシリル化生成物
をその脱シリル化対応物の混合物を得、それぞれ０.５
％および１.５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いてシリカゲ
ルより溶離し、２）工程Ｅにおいて、脱シリル化および
シリカゲルでのクロマトグラフィー後、工程ＤまたはＥ
で形成した、（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−フェニルメトキシ−３−［（メチルスルホニル）
アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−
α−メチルベンゼンアセトアミドの全画分をコンバイン
し、さらに５６％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで精製
し、３）工程Ｆにおいて、１気圧Ｈ2下遊離塩基として
の水添分解後、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーで標記Ｂ化合物を精製する。
【数１１２】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１７．１分、実施例９
６記載の記録。
【０２７５】実施例１１１ （Ｒ）,（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシプロピル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミドの製造:
−
【化１７５】 Ａ．４−フェニルメトキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５０.
６ｇ、３００ミリモル）を２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中Ａ
r下で２０℃で撹拌し、これに６０％ＮaＨ油状分散液
（１４.６ｇ、３６０ミリモル）を加え、３０分後、臭
化ベンジル（７９ｇ、４６０ミリモル）を加える。混合
物を反応完了まで７０℃に４時間加熱し、冷却し、Ｈ2
Ｏで反応を抑え、次いで１.３Ｌの氷水で希釈する。得
られる黄色沈澱物を濾過し、水洗し、風乾し、３０％ト
ルエン／ヘキサンより再結晶して６９.７ｇの標記Ａ化
合物を得る。 Ｂ．１−［４−フェニルメトキシ−３−ニトロフェニ
ル］プロペン ２７０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（エチル）トリフェニルホ
スホニウムブロミド（６３.３ｇ、１７０.５ミリモル）
の撹拌懸濁液にＡr下２０℃にて、７０％シクロヘキサ
ン／Ｅt2Ｏ中の１.８Ｍフェニルリチウム溶液９１ｍＬ
（１６３ミリモル）を加える。３０分後、反応液を−７
８℃に冷却し、１３８ｍＬのＴＨＦ中の４−フェニルメ
トキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３８.９６ｇ、
１５１.６ミリモル）の溶液をカニューレで２５分にわ
たり加える。反応液を−７８℃で６０分間維持し、２０
℃で一夜撹拌後、４００ｍＬのヘキサンを加える。上層
液をデカントし、別途ＴＨＦ／ヘキサンと共に固体を２
回撹拌し、これもデカントする。コンバインした上層液
の濃縮後、シリカゲルより０〜２５％ＥtＯＡc／ヘキサ
ンで標記Ｂ化合物（１１.３３ｇ、トランス対シスの比
＝１:１）を溶離する。
【０２７６】Ｃ．トランス−１−［３−（メチルスルホ
ニル）アミノ−４−フェニルメトキシフェニル］プロペ
ン ２００ｍＬのＥtＯＡc中の１−［４−フェニルメトキシ
−３−ニトロフェニル］プロペン（１２.７４ｇ、４７.
３ミリモル）およびＳnＣl2・２Ｈ2Ｏ（５３.４ｇ、２
３７ミリモル）の溶液を１時間還流する。冷却後、激し
く撹拌しながら、１００ｍＬのヘキサン、次いで３５ｍ
ＬのＨ2Ｏ中のＫ2ＣＯ3４１ｇ（２９７ミリモル）の溶
液を加えた後、３００ｍＬのＣＨ2Ｃl2および１００ｇ
のＮa2ＳＯ4を加えてから、セライトで濾過する。濃縮
後、残渣をシリカゲルにて７〜１７％Ｅt2Ｏ／ヘキサン
で溶離するクロマトグラフィーに２回付して、３.６６
ｇの１−［３−アミノ−４−フェニルメトキシフェニ
ル］プロペンをトランス対シス（９８:２）異性体混合
物で得る。粗生成物をシリカゲルにて５０％ＥtＯＡc／
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し、次いで
ＥtＯＡc／ヘキサンより再結晶して３.１１ｇを得る以
外は、実施例１の工程Ｆ／４に記載の操作に従って、１
−［３−アミノ−４−フェニルメトキシフェニル］プロ
ペンから標記Ｃ化合物を製造する。 Ｄ．（Ｒ）,（Ｒ）−１−［３−（メチルスルホニル）
アミノ−４−フェニルメトキシフェニル］−１,２−プ
ロパンジオール Ｋ．Ｂ．シャープレスらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５
７、２７６８頁、１９９２年）に記載の操作に従って、
０.５５ｇのＭeＳＯ2ＮＨ2（５.８ミリモル）、８.１ｇ
のＡＤ−mix−β、４５ｍＬの水および４５ｍＬのt−ブ
タノールの撹拌混合物に２０℃にて、トランス−１−
［３−（メチルスルホニル）−アミノ−４−フェニルメ
トキシフェニル］プロペン（１.８８ｇ、５.８ミリモ
ル）を加える。１６時間後、反応液を９.６ｇのＮa2Ｓ
Ｏ3と共に３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃl2
で４回抽出し、次いで有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、
濃縮する。シリカゲルにて５０〜１００％ＥtＯＡc／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーを行い、標記Ｄ化
合物（１.７１ｇ、９８.６％）を得る。
【０２７７】Ｅ．（Ｒ）,（Ｓ）−１−［３−（メチル
スルホニル）アミノ−４−フェニルメトキシフェニル］
−２−メチルオキシラン （Ｒ）,（Ｒ）−１−［３−（メチルスルホニル）アミ
ノ−４−フェニルメトキシフェニル］−１,２−プロパ
ンジオール（０.８３ｇ、２.３６ミリモル）およびp−
トルエンスルホニルクロリド（１.０ｇ、５.２４ミリモ
ル）を４ｍＬのピリジン中、Ａr下０℃にて４時間撹拌
する。Ｈ2Ｏ（６滴）、次いでトルエンを加えた後、反
応液を高減圧下０℃で濃縮し、シリカゲルにて２０〜５
０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー
に２回付して、０.３９ｇの（Ｒ）,（Ｒ）−１−ヒドロ
キシ−１−［３−（メチルスルホニル）アミノ−４−フ
ェニルメトキシフェニル］−２−プロピルトシレートを
得る。３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（Ｒ）,（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシ−１−［３−（メチルスルホニル）アミノ−４
−フェニルメトキシフェニル］−２−プロピルトシレー
ト（０.１６ｇ、０.３２ミリモル）の０℃撹拌溶液にＡ
r下、１.０Ｍ−ＬiＮ（ＴＭＳ）2／ＴＨＦ溶液０.７２
ｍＬ（０.７２ミリモル）を加える。０℃で３時間後、
反応液を１０容量のヘキサンおよびＣＨ2Ｃl2で希釈
し、次いで蒸発せずに、シリカゲルにて１０〜２５％Ｅ
tＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、７２ｍｇの標記Ｅ化合物（純度９８％、２％のトラ
ンスエポキシド含有）を得る。
【０２７８】Ｆ．（Ｒ）,（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−
［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
プロピル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホン
アミド （Ｒ）,（Ｓ）−１−［３−（メチルスルホニル）アミ
ノ−４−フェニルメトキシフェニル］−２−メチルオキ
シラン（７２ｍｇ、０.２１ミリモル）および（Ｒ）−
１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
ベンゼンエタンアミン（０.４０ｇ、１.６６ミリモル）
（実施例６０の工程Ｂに記載の製造）の混合物を、Ａr
下１３０℃にて１６時間加熱する。冷却後、生成物をシ
リカゲルにて、最初に１％［１０％濃水性ＮＨ3／ＭeＯ
Ｈ］／ＣＨ2Ｃl2で、次に５〜８％アセトン／トルエ
ン、４〜８％アセトン／トルエン、さらに０.５〜１％
［１０％濃水性ＮＨ3／ＭeＯＨ］／ＣＨ2Ｃl2で溶離す
る４回のクロマトグラフィーに付して、３２ｍｇの
（Ｒ）,（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシプロピル］−２
−フェニルメトキシフェニル］メタンスルホンアミドを
得、次いで実施例９５の工程Ｃの記載と同様に水添分解
して、標記Ｆ化合物（１８ｍｇ）に変換する。
【数１１３】 ＨＰＬＣ: 純度９７％、シマズ、ＹＭＣ Ｓ３ ＯＤＳ
（６.０×１５０ｍｍ）; 流速１.５ｍＬ／分、２１７ｎ
ｍで検出; ４０分の０〜１００％溶剤Ｂの直線勾配で溶
離（Ａ＝１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ
4、Ｂ＝９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3Ｐ
Ｏ4）; 保持時間＝２３.８分。
【０２７９】実施例１１２ （Ｒ）,（Ｓ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシプロピル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド・トリフ
ルオロアセテート塩の製造:−
【化１７６】 Ａ．（Ｒ）,（Ｓ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］−１−（トリエチルシリル）オキ
シプロピル］−２−フェニルメトキシフェニル］メタン
スルホンアミド５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の（Ｒ）,（Ｒ）
−１−ヒドロキシ−１−［３−（メチルスルホニル）ア
ミノ−４−フェニルメトキシフェニル］−２−プロピル
トシレート（０.３９ｇ、０.７７ミリモル、実施例１１
１の工程Ｅで製造）、イミダゾール（０.２０ｇ、２.９
ミリモル）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０.１２ミリモ
ル）、および０.３５ｍＬのトリエチルシリルクロリド
（０.３４ｇ、２.３ミリモル）の溶液を、２０℃で数時
間撹拌し、次いで２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで希釈す
る。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＣuＳＯ4水溶液（２回）およ
びＨ2Ｏ（２回）で洗った後濃縮し、次いでＮa2ＳＯ4上
で乾燥する。シリカゲルにて１５〜２５％ＥtＯＡc／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーを行い、０.４７
ｇの（Ｒ）,（Ｒ）−１−（トリエチルシリル）オキシ
−１−［３−（メチルスルホニル）アミノ−４−フェニ
ルメトキシフェニル］−２−プロピルトシレートを生成
し、次いでＡr下１４４℃にて（Ｒ）−１−（１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−ベンゼンエタンア
ミン（実施例６０の工程Ｂに記載の製造）と共に５時間
加熱する。冷却後、シリカゲルにて最初に０.４〜９％
［１０％濃水性ＮＨ3／ＭeＯＨ］／ＣＨ2Ｃl2、次いで
１５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する２回のクロマトグ
ラフィーに付して、標記Ａ化合物（純度８４％）を得
る。
【０２８０】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−
［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
プロピル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホン
アミド 以下に示す改変を行う以外は、ＴＢＡＦを用い、実施例
１９の工程Ｅに記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｓ）,
（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［１−（１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］
−１−（トリエチルシリル）オキシプロピル］−２−フ
ェニルメトキシフェニル］メタンスルホンアミドを脱シ
リル化する。１）反応に６０℃×２時間の加熱を要し、
２）シリカゲルにて２５〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで
溶離するクロマトグラフィーに２回付し、（Ｒ）,
（Ｓ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−２−フェニルエチル］
アミノ］−１−ヒドロキシプロピル］−２−フェニルメ
トキシフェニル］メタンスルホンアミド（純度９３％）
を得、次いで実施例９５の工程Ｃの記載と同様に水添分
解して、遊離塩基の標記Ｂ化合物に変換し、シリカゲル
よりＥtＯＡcによる溶離で精製し、ＴＦＡ塩として単離
する。
【数１１４】 ＨＰＬＣ: 純度９７％、保持時間２４.３分、実施例１
２８記載の記録。
【０２８１】実施例１１３ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−α−
［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−α−メチル−４−メトキシベンゼンアセトアミ
ドの製造:−
【化１７７】 Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−［α−アミ
ノ］−α−メチル−４−メトキシベンゼンアセトアミド （Ｓ）−α−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カル
ボニル］アミノ］−α−メチル−４−メトキシベンゼン
酢酸（実施例１０１の工程Ａに記載の製造）を、実施例
９９の工程Ａに記載の操作に従って、４−クロロアニリ
ンと縮合する。シリカゲルにて溶離剤として２０％Ｅt
ＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー後に得ら
れる、純粋な（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−α
−［Ｎ−［（１,１−ジメチルエチル）カルボニル］］
アミノ］−α−メチル−４−メトキシベンゼンアセトア
ミドを、実施例９８の工程Ａに記載の操作に従って、標
記Ａ化合物に変換する。
【０２８２】Ｂ．（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
キシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］
エチル］アミノ］−α−メチル−４−メトキシベンゼン
アセトアミド 以下に示す改変を行い、実施例１９の工程Ｄ, Ｅおよび
Ｆに記載の操作に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）［α−アミノ］−α−メチル−４−メトキシベ
ンゼンアセトアミドを標記Ｂ化合物に変換する。１）工
程Ｄにおいて、カップリング反応液を１００℃で７日間
加熱し、シリカゲルにてそれぞれ２０％および１５％Ｅ
tＯＡc／ヘキサンを用いる２回のクロマトグラフィーに
付し、２）工程Ｅにおいて、脱シリル化後、（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−α−［［２−ヒ
ドロキシ−２−［４−フェニルメトキシ−３−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−
α−メチル−４−メトキシベンゼンアセトアミドを、５
７％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、３）工程Ｆ
において、標記Ｂ化合物を１気圧Ｈ2下、遊離塩基とし
ての水添分解後に、５２％溶剤Ｂを用いる分取ＨＰＬＣ
で精製する。
【数１１５】 ＨＰＬＣ: 純度＞９９％、保持時間２０.５分、実施例
９６記載の記録。
【０２８３】実施例１１４ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド・トリフルオロ
アセテート塩の製造:−
【化１７８】 実施例８６記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）−４−
［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸・トリフ
ルオロアセテート塩（実施例９１記載の製造）を標記化
合物に変換する。
【数１１６】 ＨＰＬＣ: 純度＞９９％、保持時間１４.９分、実施例
１記載の記録。
【０２８４】実施例１１５ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド・トリフ
ルオロアセテート塩の製造:−
【化１７９】 分取ＨＰＬＣに３８％溶剤Ｂを用いる以外は、実施例８
６に記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−
［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
ミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸トリフルオ
ロアセテート塩（実施例９１記載の製造）を標記化合物
に変換する。
【数１１７】 ＨＰＬＣ: 純度＞９７％、保持時間１６.２分、実施例
１記載の記録。
【０２８５】実施例１１６ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼンアセトアミド・トリフルオロアセテート塩
の製造:−
【化１８０】 以下に示す改変を行い、実施例８６に記載の操作に従っ
て、（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−
２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンゼン酢酸トリフルオロアセテート塩（実施例９
１記載の製造）を標記化合物に変換する。１）アミド成
分の形成中、最後に濃ＮＨ4ＯＨを加え、２）分取ＨＰ
ＬＣのために３１％溶剤Ｂを用いる。
【数１１８】 ＨＰＬＣ: 純度９８％、保持時間１４.２分、実施例１
記載の記録。
【０２８６】実施例１１７ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］ベンズアミド・トリフルオロアセテート塩の製造:
−
【化１８１】 以下に示す改変を行い、実施例８６に記載の操作に従っ
て、（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−
２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］安息香酸トリフルオロアセテート塩（実施例８４記
載の製造）を標記化合物に変換する。１）アミド成分の
形成中、最後に濃ＮＨ4ＯＨを加え、２）分取ＨＰＬＣ
のために３１％溶剤Ｂを用いる。
【数１１９】 ＨＰＬＣ: 純度＞９７％、保持時間１３.６分、実施例
１記載の記録。
【０２８７】実施例１１８ （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
ル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド・トリフルオロア
セテート塩の製造:−
【化１８２】 分取ＨＰＬＣのために３８％溶剤Ｂを用いる以外は、実
施例８６に記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）−４−
［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸トリフルオロ
アセテート塩（実施例８４記載の製造）を標記化合物に
変換する。
【数１２０】 ＨＰＬＣ: 純度１００％、保持時間１５.５分、実施例
１記載の記録。
【０２８８】実施例１１９ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ）−２
−［［１−（１−ナフタレニル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］
メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテート塩の製
造:−
【化１８３】 Ａ．α−（１−ナフタレニル）−１−ベンゼンエタンア
ミン Ｄ．ハートらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（４８、２８９
頁、１９８３年）に記載の一般操作に従って、０.６５
Ｍリチウム・ヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）にＮ2下４℃にて１−ナフトアルデヒド（３.１２
ｇ、２０ミリモル）を加える。溶液を２０℃で２時間撹
拌し、４℃に冷却し、１２ｍＬの２Ｍベンジルマグネシ
ウムクロリド／ＴＨＦを加える。１.５時間後、飽和Ｎ
Ｈ4Ｃl水溶液で反応を抑え、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡc
（３回）で抽出する。有機層をＨ2Ｏ、次いで塩水で洗
い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにて
５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるクロマトグラフィーを
行い、標記Ａ化合物を得る。
【０２８９】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（１−ナフタレニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミド 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄに記
載の操作に従って、α−（１−ナフタレニル）−１−ベ
ンゼンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリ
エチルシリル）オキシ−２−［［１−（１−ナフタレニ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
（フェニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
に変換する。シリカゲルにて最初に３.３％ＥtＯＡc／
トルエンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行
った後、５％ＥtＯＡc／トルエンで先ずＲ,Ｒジアステ
レオマー、次いでＲ,Ｓジアステレオマーを溶離する。
最終分取ＨＰＬＣのために５４％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例１９の工程ＥおよびＦに記載の操作に従っ
て、（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシ
リル）オキシ−２−［［１−（１−ナフタレニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニル
メトキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを標記Ｂ化
合物に変換する。
【数１２１】 ［α］D 22＝−１４.４°（c＝０.２５、ＭeＯＨ） ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間２１.２分、実施例１
記載の記録。
【０２９０】実施例１２０ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（１−ナフタレニル）−２−フェニルエチル］
アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンス
ルホンアミド・トリフルオロアセテート塩の製造:−
【化１８４】 実施例１１９の工程Ｂに記載の操作に従って、（Ｒ）,
（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ
−２−［［１−（１−ナフタレニル）−２−フェニルエ
チル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（実施例１１９の工程Ｂ
記載の製造）から、標記化合物を製造する。
【数１２２】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間２０.８分、実施例１
記載の記録。
【０２９１】実施例１２１ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−２−フ
ェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェ
ニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテート
塩の製造:−
【化１８５】 最終ＨＰＬＣ精製のために６０％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例１１９に記載の操作に従って、４−メトキシ
−１−ナフトアルデヒドから標記化合物を製造する。
【数１２３】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間２２.６分、実施例１
記載の記録。
【０２９２】実施例１２２ （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ）−２
−［［１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−２−
フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフ
ェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテー
ト塩の製造:−
【化１８６】 最終ＨＰＬＣ精製のために６０％溶剤Ｂを用いる以外
は、実施例１１９に記載の操作に従って、４−メトキシ
−１−ナフトアルデヒドから標記化合物を製造する。
【数１２４】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間２２.５分、実施例１
記載の記録。
【０２９３】実施例１２３ Ｎ−［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ）−２−［［１
−（ベンゾ［b］チオフェン−５−イル）−２−フェニ
ルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニ
ル］メタンスルホンアミド・トリフルオロアセテート塩
の製造:−
【化１８７】 Ａ．５−ベンゾ［b］チオフェニルカルボキシアルデヒ
ド ５−メチルベンゾ［b］チオフェン（３.８ｇ、２５.６
ミリモル）、ＮＢＳ（４.７ｇ、２７ミリモル）および
過酸化ベンゾイル（３１０ｍｇ、１.３ミリモル）の混
合物を、ＣＣl4（１００ｍＬ）中で１時間還流し、その
間太陽灯を照射する。反応完了時、反応液を冷却し、Ｅ
t2Ｏで希釈し、濾過し、濃縮して５.８ｇの５−ブロモ
メチルベンゾ［b］チオフェンを得る。粗５−ブロモメ
チルベンゾ［b］チオフェンをジオキサン／２Ｎ水性Ｎa
ＯＨ（１:１）（１２８ｍＬ）中で３６時間還流する。
冷却、ＥtＯＡcで抽出および抽出物の濃縮後、残渣をシ
リカゲルにて３５％ＥtＯＡc／ヘキサンで２.６ｇの５
−ヒドロキシメチルベンゾ［b］チオフェンを溶離する
クロマトグラフィーに付す。５−ヒドロキシメチルベン
ゾ［b］チオフェン（２.０８ｇ、１２.７ミリモル）お
よび５０％ＭnＯ2／Ｃ（１７.６ｇ、１０１ミリモル）
をトルエン中５時間還流し、その間ディーン−スターク
（Ｄean−Ｓtark）トラップでＨ2Ｏを絶えず除去するこ
とにより、得られる反応生成物を濾過および濃縮して、
標記Ａ化合物（１.９６ｇ）を得る。
【０２９４】Ｂ．Ｎ−［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキ
シ−２−［［１−（ベンゾ［b］チオフェン−５−イ
ル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒ
ドロキシフェニル］メタンスルホンアミド 工程Ｂのクロマトグラフィー精製を省略する以外は、実
施例１の工程Ａ−Ｃに記載の操作に従って、５−ベンゾ
［b］チオフェニルカルボキシアルデヒドをα−（ベン
ゾ［b］チオフェン−５−イル）−１−ベンゼンエタン
アミンに変換する。最終ＨＰＬＣ精製のために５２％溶
剤Ｂを用いる以外は、実施例１９の工程Ｄ−Ｆに記載の
操作に従って、α−（ベンゾ［b］チオフェン−５−イ
ル）−１−ベンゼンエタンアミンから標記Ｂ化合物を製
造する。
【数１２５】 元素分析（０.６５Ｈ2Ｏおよび１.４２ＴＦＡおよび０.
３２ＣＨ2Ｃl2として） ＨＰＬＣ: 純度９６％、保持時間２３.０分、実施例１
記載の記録。
【０２９５】実施例１２４ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（４−メトキシ−３−ピリジニル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニ
ル］メタンスルホンアミドの製造:−
【化１８８】 Ａ．６−メトキシニコチン酸メチル 無水トルエン（４００ｍＬ）中の６−ヒドロキシニコチ
ン酸（２４.３６ｇ、１７５ミリモル）、Ａｇ2ＣＯ
3（９６.６ｇ、３５０ミリモル）およびヨウ化メチル
（３２.７ｍＬ、５２５ミリモル）の混合物を２０時間
還流する。冷却、セライトで濾過および残留固体のＥt
ＯＡcによる洗浄後、コンバインした有機層を濃縮し
て、淡黄色がかった固体を得、２５％ＥtＯＡc／ヘキサ
ンを用いシリカゲルパッドに通して、１６.３ｇの標記
Ａ化合物を得る。
【０２９６】Ｂ．α−（４−メトキシ−３−ピリジニ
ル）−１−ベンゼンエタンアミン ６−メトキシニコチン酸メチル（６.０ｇ、３６ミリモ
ル）の０℃ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、３６ｍＬの１Ｍ
−ＬＡＨ／ＴＨＦを加える。２０℃で２時間撹拌後、水
性ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、全ての塩が溶解するまで、水
性ＨＣlで希釈し、pＨを５に調整後、ＥtＯＡc（３回）
で抽出する。ＥtＯＡc層の乾燥および濃縮後に得られ
る、粗４−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジン
（１.７５ｇ）を、実施例１２３の工程Ａに記載の操作
に従って、４−メトキシ−３−ピリジニルカルボキシア
ルデヒドに変換する。実施例１１９の工程Ａに記載の操
作に従って、４−メトキシ−３−ピリジニルカルボキシ
アルデヒドから標記Ｂ化合物を製造する。
【０２９７】Ｃ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（４−メトキシ−３−ピリ
ジニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２
−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄに記
載の操作に従って、α−（４−メトキシ−３−ピリジニ
ル）−１−ベンゼンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−［５−
［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−（４
−メトキシ−３−ピリジニル）−２−フェニルエチル］
アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドに変換する。シリカゲルに
て、最初に５％ＥtＯＡc／トルエンで溶離した後、７％
ＥtＯＡc／トルエンでＲ,Ｒジアステレオマー、次いで
Ｒ,Ｓジアステレオマーを溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付す。工程Ｆにおいて、８％ＭeＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで標
記Ｃ化合物を精製する以外は、実施例１９の工程Ｅおよ
びＦに記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５
−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１−
（４−メトキシ−３−ピリジニル）−２−フェニルエチ
ル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］メタンスルホンアミドを標記Ｃ化合物に変換す
る。
【数１２６】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１７.０分、実施例１
記載の記録。
【０２９８】実施例１２５ （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
［［１−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシ
フェニル］メタンスルホンアミドの製造:−
【化１８９】 Ａ．α−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−１
−ベンゼンエタンアミン 実施例８６に記載の操作に従って、商用２,４−ジメト
キシニコチン酸とＯ−メチルヒドロキシルアミンにより
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２,４−ジメトキシニコチ
ンアミドを形成する縮合反応を、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣlお
よびヒドロキシベンズトリアゾールで促進する。Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチル−２,４−ジメトキシニコチンアミ
ド（４.３９ｇ、１９ミリモル）の０℃ＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）溶液に、２１ｍＬの１Ｍ−ＬＡＨ／ＴＨＦを加え
る。０℃で１時間撹拌後、水性ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、
水性ＨＣlで希釈し、ＥtＯＡc（３回）で抽出する。単
離後、実施例１１９の工程Ａに記載の操作に従って、
２,４−ジメトキシ−３−ピリジニルカルボキシアルデ
ヒドを標記Ａ化合物に変換する。
【０２９９】Ｂ．（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−
（ヒドロキシ−２−［［１−（２,４−ジメトキシ−３
−ピリジニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチ
ル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド 以下に示す改変を行う以外は、実施例１９の工程Ｄに記
載の操作に従って、α−（２,４−ジメトキシ−３−ピ
リジニル）−１−ベンゼンエタンアミンを（Ｒ）−Ｎ−
［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−［［１
−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−２−フェ
ニルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニルメトキ
シ）フェニル］メタンスルホンアミドに変換する。シリ
カゲルにて、最初に７％ＥtＯＡc／トルエンで溶離した
後、９％ＥtＯＡc／トルエンでＲ,Ｒジアステレオマ
ー、次いでＲ,Ｓジアステレオマーを溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付す。工程Ｆにおいて、１０％
ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーで標記Ｂ化合物を精製する以外は、実施例１９の
工程ＥおよびＦに記載の操作に従って、（Ｒ）,（Ｒ）
−Ｎ−［５−［１−（トリエチルシリル）オキシ−２−
［［１−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−２
−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（フェニル
メトキシ）フェニル］メタンスルホンアミドを標記化合
物Ｂに変換する。
【数１２７】 ＨＰＬＣ: 純度９９％、保持時間１９.９分、実施例１
記載の記録。
【０３００】また、本明細書に記載の操作を用い、ある
いは該操作に当業者にとって公知の改変を行うことによ
り、以下に示す他の本発明化合物も製造することができ
る。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＰ 31/44 Ｃ０７Ｃ 311/13 7419−4Ｈ 311/21 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/71 295/12 Ｚ 303/36 317/58 333/20 // Ｃ０７Ｄ 257/00 (72)発明者 ラビンダー・エヌ・ジロトラ アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、スターウッド・ウェイ 401番 (72)発明者 フィリップ・エム・シャー アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、ミフリン・コート18番 (72)発明者 アマレンドラ・ビー・ミッキリネニ アメリカ合衆国18042ペンシルベニア州イ ーストン、シカモア・アベニュー1230番 (72)発明者 キャスリーン・エム・ポス アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、バレリー・レイン15番 (72)発明者 アービンド・マサー アメリカ合衆国08807ニュージャージー州 ブリッジウォーター、ニューマンズ・レイ ン632番 (72)発明者 アシュビニクマール・ガバイ アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、テニソン・ドライブ10番 (72)発明者 グレゴリー・エス・ビサッチ アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、テイラー・コート12133 番

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは結合、−（ＣＨ2）ｎ−または−ＣＨ
    （Ｂ）−（式中、ｎは１〜３の整数、Ｂは−ＣＮ、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ9）Ｒ9'または−ＣＯ2Ｒ7）；Ｒ1は、低級アル
    キル、アリールまたはアリールアルキル；Ｒ2は、水
    素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、テトラゾ
    ール、−ＣＨ2ＮＨ2またはハロゲン；Ｒ3は、水素、ア
    ルキル、ヘテロ環または式： 【化２】 で示される基；Ｒ4は、水素、アルキルまたはＢ；Ｒ5、
    Ｒ5’、Ｒ8、Ｒ8’またはＲ8”は、それぞれ独立に、水
    素、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−
    ＣＮ、−（ＣＨ2）ｎＮＲ6ＣＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ
    6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、
    −ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1、−Ｎ
    （Ｒ6）Ｒ6’、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＯＣＨ2ＣＯＮ
    （Ｒ6）Ｒ6’、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7またはアリール；ま
    たはＲ5とＲ5’またはＲ8とＲ8’とは、それらが結合し
    ている炭素原子といっしょになってアリールまたはヘテ
    ロ環を形成してもよい；Ｒ6およびＲ6’は、それぞれ独
    立に、水素または低級アルキル；Ｒ7は、低級アルキ
    ル；Ｒ9およびＲ9’は、それぞれ独立に、水素、低級ア
    ルキル、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキ
    ル、アリール、ヘテロアリール；またはＲ9およびＲ9’
    は、それらが結合している窒素原子といっしょになって
    ヘテロ環を形成してもよい；ただし、Ａが結合または−
    （ＣＨ2）ｎでＲ3が水素または非置換アルキルである場
    合は、Ｒ4はＢまたは置換アルキルである］で示される
    化合物または薬理学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ａが結合、−（ＣＨ2）ｎ（式
    中、ｎは１）または−ＣＨ（Ｂ）；Ｒ3が水素、アルキ
    ルまたは式： 【化３】 で示される基；Ｒ5およびＲ5’が、それぞれ独立に、水
    素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、−ＣＯＮ
    （Ｒ6）Ｒ6’または−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’であり；ベ
    ンジルヒドロキシル立体中心が（Ｒ）立体配座を有す
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ａが結合；Ｒ1が低級アルキル；
    Ｒ3が式： 【化４】 で示される基；Ｒ4が水素またはアルキル；Ｒ5およびＲ
    8が、ともに−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ
    （Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシまたは−ＣＨ2Ｙ（式中、
    Ｙは−ＣＮ、アルコキシ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−Ｃ
    Ｏ2Ｒ7または−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1）；またはＲ5、
    Ｒ5’、Ｒ8およびＲ8’が、それらが結合している炭素
    原子といっしょになってアリールまたはヘテロ環を形成
    する；ベンジルヒドロキシル立体中心が（Ｒ）立体配座
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ａが結合；Ｒ1が低級アルキル；
    Ｒ3が水素またはアルキル；Ｒ4が−ＣＯＮ（Ｒ9）
    Ｒ9'；Ｒ5が、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯ
    Ｎ（Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシまたはアルコキシ；Ｒ3
    置換基およびＲ4置換基を有する立体中心の立体配座が
    （Ｓ）であり、ベンジルヒドロキシル立体中心が（Ｒ）
    立体配座を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ａが−ＣＨ2；Ｒ1が低級アルキ
    ル；Ｒ3が式： 【化５】 で示される基；Ｒ4が水素、アルキル、−ＣＮまたは−
    ＣＯＮ（Ｒ9）Ｒ9'；Ｒ5が水素、ハロゲンまたはＣ
    Ｆ3；Ｒ8が−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ
    （Ｒ6）ＯＲ6’、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアル
    コキシ；またはＲ8およびＲ8’が、それらが結合してい
    る炭素原子といっしょになってアリールまたはヘテロ環
    を形成する；Ｒ4が水素である場合にＲ3置換基およびＲ
    4置換基を有する立体中心の立体配座が（Ｒ）であり、
    ベンジルヒドロキシル立体中心が（Ｒ）立体配座を有す
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ａが−ＣＨ（Ｂ）（式中、Ｂは−
    ＣＮまたは−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6'）；Ｒ1が低級アルキ
    ル；Ｒ3およびＲ4が水素またはアルキル；Ｒ5が−Ｃ
    Ｎ、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＣＯＮ（Ｒ6）ＯＲ6’、
    ヒドロキシまたはアルコキシ；ベンジルヒドロキシル立
    体中心が（Ｒ）立体配座を有する、請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−ジ
    メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−
    １−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メ
    タンスルホンアミド；Ｎ−［５−［２−［（１,２−ジ
    フェニルエチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
    ２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−
    ［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５
    −イル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロ
    キシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；Ｎ−［５−［１−ヒドロキシ−２−［［１−
    （４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミ
    ノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；Ｎ−［５−［２−［［１−（３−メトキシフ
    ェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロ
    キシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；Ｎ−［５−［２−［［１−（２,４−ジメト
    キシフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−
    ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタン
    スルホンアミド；Ｎ−［５−［２−［［１−（３,４−
    ジクロロフェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］−
    １−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メ
    タンスルホンアミド；Ｎ−［５−［２−［［１−（４−
    メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルエチル］ア
    ミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェ
    ニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−［５−［２−［［１
    −（３,４−ジメチルフェニル）−２−フェニルエチ
    ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキ
    シフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−［５−［２−
    ［［１−（３,４−ジエチルフェニル）−２−フェニル
    エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒド
    ロキシフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−［５−
    ［２−［［１−フェニル−２−（３,４−ジメトキシフ
    ェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
    ２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−
    ［５−［２−［［１−フェニル−２−（４−メトキシフ
    ェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−
    ２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−
    ［５−［２−［［１−（４−メトキシフェニル）−２−
    （４−メトキシフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒド
    ロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスル
    ホンアミド；Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシ
    フェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］
    −２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ
    −［５−［１−ヒドロキシ−２−［［（４−メトキシフ
    ェニル）フェニルメチル］アミノ］エチル］−２−ヒド
    ロキシフェニル］メタンスルホンアミド；α−［［［２
    −ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチル
    スルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］メチ
    ル］ベンゼン酢酸エチルエステル；α−［［［２−ヒド
    ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホ
    ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］メチル］−
    ３,４−ジメトキシベンゼン酢酸メチルエステル；α−
    ［［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミ
    ド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−
    ２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）
    フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−
    ［２−［［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アミ
    ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニ
    ル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−
    ［［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−
    １−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メ
    タンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１
    −（ヒドロキシ−２−［［１−（３,４−ジメトキシフ
    ェニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２
    −（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
    フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステル、ジアステ
    レオマーＡ；（トレオ）−β−［［（Ｒ）−２−ヒドロ
    キシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニ
    ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキ
    シ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチルエステル、
    ジアステレオマーＢ；（エリトロ）−β−［［（Ｒ）−
    ２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチ
    ルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−
    ４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプロパン酸メチル
    エステル、ジアステレオマーＡ；（エリトロ）−β−
    ［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
    ３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
    ル］アミノ］−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンプ
    ロパン酸メチルエステル、ジアステレオマーＢ；Ｎ−
    ［３−［２−［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）
    −２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
    ル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−
    ［３−［２−［［ビス（４−メトキシフェニル）メチ
    ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタ
    ンスルホンアミド；（Ｒ,Ｒ）−Ｎ−［３−［２−
    ［［１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−フェニ
    ルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニ
    ル］メタンスルホンアミド；ε−［［２−ヒドロキシ−
    ２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
    ミノ］フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンヘプタン酸
    メチルエステル；ε−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
    ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
    ニル］エチル］アミノ］ベンゼンヘプタン酸；Ｎ−［５
    −［１−ヒドロキシ−２−［［６−ヒドロキシ−１−
    （フェニルメチル）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−
    ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；ε−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンヘプタンアミド；ε
    −［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−Ｎ−メチルベンゼンヘプタンアミド；ε−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−３,４−ジメトキシベンゼンヘプタン酸メチル
    エステル；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシ−２−［［２−フェニル−１−（４−ピリジ
    ニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスル
    ホンアミド；α−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼ
    ンアセトアミド、異性体Ａ；α−［［（Ｒ）−２−ヒド
    ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホ
    ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メト
    キシベンゼンアセトアミド、異性体Ｂ；（Ｒ）−α−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−α−（４−メトキシフェニル）−４−メトキシ
    ベンゼンアセトアミド；４−［［［５−［２−［［２−
    （３,４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−１
    −ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］アミ
    ノ］スルホニル］安息香酸メチルエステル；Ｎ−［５−
    ［２−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチ
    ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキ
    シフェニル］ベンゼンメタンスルホンアミド；Ｎ−［５
    −［２−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチ
    ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキ
    シフェニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ
    −［５−［２−［［ビス（４−メトキシメチルフェニ
    ル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
    ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジ
    オキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］
    −１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］
    メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−
    ［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イ
    ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
    エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンア
    ミド；Ｎ−［５−［２−［［ビス（４−メトキシフェニ
    ル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−
    フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；Ｎ−［２−
    ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
    ［［２−フェニル−１−（３−チエニル）エチル］アミ
    ノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
    ［［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオ
    ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
    キシ）フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,
    （Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−
    （４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
    ル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フ
    ェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−
    ［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチ
    ル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］
    メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−
    ［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミ
    ノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンス
    ルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒ
    ドロキシ−２−［［１−（４−フェニルメトキシフェニ
    ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］
    エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミノ］
    エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミノ］
    エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニ
    ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］
    エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニ
    ル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］
    エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニ
    ル）−２−（フェニル）エチル］アミノ］エチル］−２
    −（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
    ［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
    （フェニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロ
    キシ）フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−
    ［５−［２−［［ビス−（４−ジフルオロメトキシフェ
    ニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２
    −ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（１,３−ベ
    ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
    ミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスル
    ホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［［１
    −（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フ
    ルオロフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエ
    チル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,
    （Ｓ）−Ｎ−［３−［２−［［１−（４−ジフルオロメ
    トキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチ
    ル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタ
    ンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−
    ［［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−
    （４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒド
    ロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−［２−［［１−
    （４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フル
    オロフェニル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
    ル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［５−［２−［［１,２−ジフェニル−１−（トリ
    フルオロメチル）エチル］アミノ］−１−ヒドロキシエ
    チル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミ
    ド；α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
    ドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−
    Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド、ジアステレオ
    マーＡ；α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４
    −ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
    ェニル］エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキ
    シ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド、ジアステ
    レオマーＢ；Ｎ−［５−［２−［［（Ｒ）−１−（３,
    ４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエチル］アミ
    ノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニ
    ル］メタンスルホンアミド；Ｎ−［５−［２−
    ［［（Ｒ）−１−（１−（１,３−ベンゾジオキソル−
    ５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒド
    ロキシエチル］−２−クロロフェニル］メタンスルホン
    アミド；Ｎ−［５−［２−［［（Ｒ）−１−（１−
    （１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニ
    ルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−メ
    トキシフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジ
    オキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］
    −１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メ
    タンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２
    −［［１−（１−（３,４−ジメトキシフェニル）−２
    −フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシエチル］
    −２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［ビス−（４−ジフルオロ
    メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
    エチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミ
    ド；α−［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
    ドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−
    Ｎ−（フェニル）ベンゼンアセトアミド；α−
    ［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ
    −３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
    ル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（フ
    ェニルメチル）ベンゼンアセトアミド；α−
    ［［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ
    −３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
    ル］アミノ］メチル］−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（２
    −フェニルエチル）ベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−
    （３,４−ジメチルフェニル）−２−フェニルエチル］
    アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニル］メタ
    ンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
    （２−チエニル）エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒ
    ドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−
    Ｎ−［５−［２−［［ビス［４−（２−メトキシ−２−
    オキソエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１−ヒ
    ドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンス
    ルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−
    ［［１−（１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イ
    ル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−ヒドロキシ
    エチル］−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミ
    ド；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−
    ２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
    ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
    ル］安息香酸メチルエステル；（Ｒ）,（Ｓ）−４−
    ［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
    −［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
    アミノ］−２−フェニルエチル］安息香酸メチルエステ
    ル；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−
    ２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
    ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
    ル］安息香酸；（Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒ
    ドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスル
    ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フ
    ェニルエチル］安息香酸；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
    ド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−
    ２−［［１−（２−ナフタレニル）−２−（フェニル）
    エチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フェニ
    ル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５
    −［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（２−ナフタレニ
    ル）−２−（フェニル）エチル］アミノ］エチル］−２
    −（ヒドロキシ）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）,（Ｓ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
    ル］ベンゼン酢酸メチルエステル；（Ｒ）,（Ｒ）−４
    −［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
    ３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチ
    ル］アミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸メチ
    ルエステル；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒド
    ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホ
    ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェ
    ニルエチル］ベンゼン酢酸；（Ｒ）,（Ｓ）−４−［１
    −［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン酢酸；（Ｒ）,
    （Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
    ドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチル］−Ｎ−フ
    ェニルメチルベンズアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−（２
    −ヒドロキシエチル）−４−［１−［［２−ヒドロキシ
    −２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）
    アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエ
    チル］ベンズアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［３−［２
    −［［１−（１,３−ベンゾジオキソル−５−イル）−
    ２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］−１−
    ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタン
    スルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,１−ジメチ
    ルエチル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒド
    ロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトア
    ミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−
    フェニルベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベン
    ゼンアセトアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,３−ベン
    ゾジオキソル−５−イル）−α−［［２−ヒドロキシ−
    ２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）ア
    ミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシベン
    ゼンアセトアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ
    フェニル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒド
    ロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］−４−メトキシベンゼンアセトア
    ミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−α−
    メチル−Ｎ−フェニルベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキ
    シ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エ
    チル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼン
    アセトアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２−ヒドロキ
    シ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニ
    ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−Ｎ−フェニ
    ルベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２
    −ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチル
    スルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４
    −メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンアセトア
    ミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシル）−α−
    ［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    ［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］ア
    ミノ］−４−メトキシベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−［［２−ヒドロキ
    シ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニ
    ル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニ
    ルエチル］ベンズアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−α−［［２
    −ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチル
    スルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４
    −メトキシ−Ｎ−フェニルベンゼンプロパンアミド；
    （Ｒ）,（Ｒ）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−
    ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェ
    ニル］エチル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−フェニル
    ベンゼンプロパンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−［５−
    ［１−ヒドロキシ−２−［［１−（４−メトキシフェニ
    ル）−２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］
    アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンス
    ルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒ
    ドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスル
    ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フ
    ェニルエチル］−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド；
    （Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミ
    ノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチ
    ル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）−４−［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
    ドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］−２−フェニルエチル］ベンゼン
    アセトアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−４−［１−［［２−ヒ
    ドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスル
    ホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−２−フ
    ェニルエチル］ベンズアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−４−
    ［１−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３
    −［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］
    アミノ］−２−フェニルエチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベ
    ンズアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒド
    ロキシ−２−［［１−（１−ナフタレニル）−２−フェ
    ニルエチル］アミノ］エチル］−２−（ヒドロキシ）フ
    ェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−
    ［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（１−ナフタ
    レニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２
    −ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；
    （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−
    ［［１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−２−フ
    ェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェ
    ニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−
    ［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−メトキ
    シ−１−ナフタレニル）−２−フェニルエチル］アミ
    ノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；Ｎ−［５−［（Ｒ）−１−（ヒドロキシ−２
    −［［１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２
    −フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシ
    フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ
    −［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−（４−メト
    キシ−３−ピリジニル）−２−フェニルエチル］アミ
    ノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホ
    ンアミド；（Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロ
    キシ−２−［［１−（２,４−ジメトキシ−３−ピリジ
    ニル）−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−
    ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,
    （Ｓ）−Ｎ−［５−［１−（ヒドロキシ−２−［［１−
    （２,４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−２−フェニ
    ルエチル］アミノ］エチル］−２−ヒドロキシフェニ
    ル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（１,
    ３−ベンゾジオキソル−５−イル）−α−［［２−ヒド
    ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホ
    ニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−４−メト
    キシ−α−メチルベンゼンアセトアミド；（Ｒ）,
    （Ｒ）,（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベ
    ンゾジオキソル−５−イル）−２−フェニルエチル］ア
    ミノ］−１−ヒドロキシプロピル］−２−ヒドロキシフ
    ェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）,（Ｒ）
    −Ｎ−［５−［２−［［１−（１,３−ベンゾジオキソ
    ル−５−イル）−２−フェニルエチル］アミノ］−１−
    ヒドロキシプロピル］−２−ヒドロキシフェニル］メタ
    ンスルホンアミド；（Ｒ）,（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ
    フェニル）−α−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒド
    ロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニ
    ル］エチル］アミノ］−α−メチル−４−メトキシベン
    ゼンアセトアミド；または薬理学的に許容し得るその塩
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物および薬理学的
    に許容し得る担体からなる医薬組成物。
  9. 【請求項９】 糖尿病の治療用のものである請求項８に
    記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 肥満の治療用のものである請求項８に
    記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 腸の運動過剰の治療用のものである請
    求項８に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 β1またはβ2アドレナリン遮断薬また
    は興奮薬および薬理学的に許容し得る担体とともに請求
    項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 糖尿病の治療用のものである請求項１
    ２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 肥満の治療用のものである請求項１２
    に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 胃腸疾患の治療用のものである請求項
    １２に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 一般式（ＩＩＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル；Ｒ2’は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ2
    Ｒ7、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＰｒｏ’、ＯＲ7またはＯ−Ｐ
    ｒｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチ
    ルシリルなどの適当な保護基）；Ｒ6は、水素または低
    級アルキル；Ｐｒｏは、トリエチルシリルなどの適当な
    保護基、Ｌはヨーダイド、トリフラートまたはブロマイ
    ドなどの脱離基）で示される化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式（ＸＸＩＩ）： 【化７】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル、Ｒ2’は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ2
    Ｒ7、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＰｒｏ’、ＯＲ7またはＯ−Ｐ
    ｒｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチ
    ルシリルなどの適当な保護基））で示される化合物。
  18. 【請求項１８】 一般式（ＸＸＸＶＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル、Ｒ2’は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ2
    Ｒ7、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＰｒｏ’、ＯＲ7またはＯ−Ｐ
    ｒｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチ
    ルシリルなどの適当な保護基）、Ｒ6は水素または低級
    アルキル）で示される化合物。
  19. 【請求項１９】 一般式（ＩＩＩａ）： 【化９】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル、Ｒ2’は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ2
    Ｒ7、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＰｒｏ’、ＯＲ7またはＯ−Ｐ
    ｒｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチ
    ルシリルなどの適当な保護基）、Ｒ6は水素または低級
    アルキル）で示される化合物。
  20. 【請求項２０】 一般式（Ｉ）： 【化１０】 ［式中、Ａは結合、−（ＣＨ2）ｎ−または−ＣＨ
    （Ｂ）−（式中、ｎは１〜３の整数、Ｂは−ＣＮ、−Ｃ
    ＯＮ（Ｒ6）Ｒ6'または−ＣＯ2Ｒ7）；Ｒ1は、低級アル
    キル、アリールまたはアリールアルキル；Ｒ2は、水
    素、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン；Ｒ3は、
    水素、置換アルキル、ヘテロ環または式： 【化１１】 で示される基；Ｒ4は、水素、アルキルまたはＢ；Ｒ5、
    Ｒ5’、Ｒ8およびＲ8’は、それぞれ独立に、水素、ア
    ルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、
    −（ＣＨ2）ｎＮＲ6ＣＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’、
    −ＣＯ2Ｒ6、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ
    （Ｒ6）ＳＯ2Ｒ1、−Ｎ（Ｒ6）Ｒ6’、−ＮＲ6ＣＯ
    Ｒ7、−ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ6）Ｒ6’または−ＯＣＨ2Ｃ
    Ｏ2Ｒ7；またはＲ5とＲ5’またはＲ8とＲ8’とは、いっ
    しょになってヘテロ環を形成してもよい；Ｒ6および
    Ｒ6’は、それぞれ独立に、水素または低級アルキル；
    Ｒ7は、低級アルキル；ただし、Ａが結合または−（Ｃ
    Ｈ2）ｎでＲ3が水素である場合は、Ｒ4は水素以外また
    は非置換アルキルである］で示される化合物または薬理
    学的に許容し得るその塩。
  21. 【請求項２１】 一般式（ＩＩＩ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル；Ｒ2’は、水素、フッ素またはＯ−Ｐｒ
    ｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチル
    シリルなどの適当な保護基）；Ｒ6は、水素または低級
    アルキル；Ｐｒｏは、トリエチルシリルなどの適当な保
    護基、Ｌはヨーダイド、トリフラートまたはブロマイド
    などの脱離基）で示される化合物。
  22. 【請求項２２】 一般式（ＸＸＩＩ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1は、低級アルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキル；Ｒ2’は、水素、フッ素またはＯ−Ｐｒ
    ｏ’（式中、Ｐｒｏ’はベンジルやｔ−ブチルジメチル
    シリルなどの適当な保護基））で示される化合物。
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