JPH1095758A - 中枢神経系病の治療剤 - Google Patents

中枢神経系病の治療剤

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JPH1095758A
JPH1095758A JP9149826A JP14982697A JPH1095758A JP H1095758 A JPH1095758 A JP H1095758A JP 9149826 A JP9149826 A JP 9149826A JP 14982697 A JP14982697 A JP 14982697A JP H1095758 A JPH1095758 A JP H1095758A
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Colin Peter Dell
ピーター デル コリン
Jeremy Gilmore
ギルモア ジェレミー
Terrence Michael Hotten
マイケル ホーテン テランス
Ana Sanchiz-Suarez
サンチス スアレス アナ
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ジョージ シモンズ ロビン
Graham Henry Timms
ヘンリー ティムズ グレイアム
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Michel William John Urquhart
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 中枢神経系疾患の治療において有効な新規化
合物並びに中枢神経系疾患を治療するための医薬または
薬理組成物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される医薬化合物また
はその塩もしくはそのエステル。 化合物のより具体的な例を示すと、 〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素
であり、Ｒ１２は水素、場合により置換されたフェニル
であり、Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたは場合により置
換されたフェニルである。〕になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用】本発明は、新規化合物およびその薬剤
としての使用に関するものである。
【０００２】
【技術的背景】中枢神経系の諸疾患の治療における有用
性を明らかにするように工夫されたテストで、活性をも
つ一群の化合物は、広義にはフェニルアルキルアミン類
として記載することができる。この種の化合物はエモパ
ミル(emopamil)、ベラパミル(verapamil) およびノルモ
パミル(noremopamil) を包含し、例えばEP-147707 に記
載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、中枢
神経系疾患の治療において有効な新規化合物を提供する
ことにある。本発明のもう一つの目的は、中枢神経系疾
患を治療するための医薬または薬理組成物を提供するこ
とにある。
【０００４】即ち、本発明の化合物は以下の一般式(I)
で表されるものまたはその塩もしくはエステルである：
【０００５】
【化６】
【０００６】ここで、R1はアルキル、-SO2R14(R14 はア
ルキルである）、場合により置換されたアリールまたは
場合により置換されたヘテロアリールであり、R2は水
素、場合により１またはそれ以上のヒドロキシまたはC
1-4アルコキシ基で置換されたアルキル、場合により置
換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリー
ル、-OR15 、-P(O)(OR15)(OR16) または-NR15R16（ここ
で、R15 およびR16 は各々水素原子またはアルキル基で
ある）、または-SO2R17(ここで、R1 7 は水素原子、場合
により置換されたアリールまたは場合により置換された
ヘテロアリール基である）であり、R3は水素、-CN 、-C
O2R18 、-CONR18R19、-CR18 ≡CHR19 、-C≡CR18、-OCH
2COR18、-SO2R18 、-CH2OR18、-CH2OCOR18、-CH2NHCOR
18 、-CH2N(COR18)2 、-CHO、-OR18 、-CH2NR18R19 、-
CH2OR18、-CH=NR18または-CH=N-OR18（ここで、R18およ
びR19 は各々水素原子またはアルキル基である）であ
り、Ｘは単結合または-SO2- であり、R4、R5、R6、R8、
R9およびR10 は各々水素またはアルキルであり、ｎは１
〜４であり、Ａは-CH2- または-YCO-(ここで、Ｙは単結
合、-O- 、場合により置換されたフェニレン、-CH=CH-
または-NR20(ここで、R20 は水素原子またはアルキル
基）である）であり、R7は、アミノ酸またはそのエステ
ルのC-α置換基であり、あるいはR6とR7とは一緒に、場
合によりC1-4アルキルまたはヒドロキシル基で置換され
たC1-3アルキレン鎖または式：-CH2-Z-CH2-(ここで、Ｚ
は-CO-、-S- 、-SO-または-SO2- である）で表される基
を形成し、
【０００７】あるいはR7とR8とは一緒に、場合によりC
1-4アルキルまたはヒドロキシル基で置換されたC3〜C5
アルキレン鎖を形成し、Ｂは-CON(R21)-、-CON(R21)N(R
22)-または以下の式：
【化７】 で表される基（ここで、-x=y- は-C(R22)=N-、-N=C
(R22)-または-N=N- である）であり、但しR21 は水素原
子、アルキル基または-NR23R24（ここで、R23 およびR
24 各々は水素原子またはアルキル基を表す）およびR
22 は水素原子またはアルキル基を表し、あるいはR8とR
21 とは、一緒にC2-4アルキレン鎖を形成し、ｍは０〜
２であり、R11 は水素またはアルキルであり、R12 は水
素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合に
より置換されたヘテロアリール、-CN 、-OH 、-CO
2R25 、-CONR25R26（ここで、R25 およびR2 6 各々は、
水素原子またはアルキル基を表す）であり、およびR13
はアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合
により置換されたヘテロアリールであり、あるいはR12
とR13 とは、一緒にC3-8シクロアルキルまたは場合によ
り置換されたフェニル基と融合されたC3-8シクロアルキ
ルを形成する。
【０００８】本発明の化合物は、電位−依存性カルシウ
ムチャンネルの変調を示すテストにおいて活性であるこ
とが分かっており、またその結果として、このような変
調が有利である疾患、特に中枢神経系疾患の治療におけ
る用途が見出されている。該式(I) において、場合によ
り置換されたアリール基は、場合により置換されたフェ
ニルまたはナフチル基を含み、また好ましくは場合によ
り置換されたフェニル基である。該アリール核上の置換
基は、例えばC1-4アルキル特にメチル、C1 -4アルコキシ
特にメトキシおよびエトキシ、カルボキシル、ヒドロキ
シル、シアノ、ハロ特にクロロ、ブロモおよびフルオ
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニト
ロ、アミノ、C1-4アシルアミノおよびC1-4アルキルチオ
からなる群から選ぶことができる。一またはそれ以上の
置換基、好ましくは１〜３個の置換基が存在し得る。場
合により置換されたアリール基が置換フェニル基である
場合、これはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロおよびトリフルオロメトキシ
からなる群から選ばれる、１または２個の置換基により
置換されている。ヘテロアリール基は、該リング中に１
またはそれ以上の複素原子を含む任意のアリール基であ
り得る。この用語は、縮合環構造を包含する。好ましく
は、該ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄原子
から選ばれる、１または２個の複素原子を含む。これ
は、好ましくは５〜10個の炭素原子を含み、例えば以下
の式で表されるものであり得る：
【０００９】
【化８】
【００１０】ここで、Ｑは-O- 、-S- または-NR-（ここ
で、Ｒは水素原子またはC1-4アルキルである）を表す。
また、ヘテロアリール基は、例えば以下の式で表される
ベンゼン縮合環等を含む：
【００１１】
【化９】
【００１２】とりわけ好ましいヘテロアリール基は、ピ
リジル特に2-および3-ピリジル基である。置換基R2、R
12 およびR13 は、好ましくは場合により置換されたア
リールおよびより好ましくは場合により置換されたフェ
ニル、特に未置換のフェニル基である。置換基R4、R5、
R6、R8、R9およびR10 は好ましくは水素原子であり、あ
るいはR4、R5、R8、R9およびR10 が水素原子であり、か
つR6およびR7が一緒に環を形成する。各アルキレン単位
中のR4およびR5で表される基は、必ずしも同一でなくと
もよく、またｍが２である場合、該２つのアルキレン単
位中のR8およびR9で表される基は異なっていてもよい。
アルキル基を参照すると、該アルキル基は好ましくはC
1-6アルキル基である。より大きなアルキル基、例えば
炭素原子数10までのもの、を使用することも可能であ
る。該アルキル基は分岐または非分岐のものであり得、
また例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはネオペンチル基で
あり得、更にR4〜R7、R8〜R10 およびR14 〜R26 の場合
には、メチルまたはエチルであることが好ましい。R2が
アルキルである場合、これはヒドロキシまたはアルコキ
シによって置換されていてもよく、このような置換基の
好ましい例は-CH2OH、-CH2CH2OH 、-CH2OCH3、-CH2OC2H
5 および-CH2CH2OCH3 である。R2は、好ましくは無置換
のアルキル、特にC1-6アルキルであり、好ましいその例
はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびネ
オペンチル基である。特に好ましいR2はイソプロピルで
ある。
【００１３】該置換基R7はアミノ酸またはそのエステル
のC-α置換基、即ち一般式：R7CH(NH2)CO2H で示される
アミノ酸から誘導される側鎖である。エステル誘導体
は、特にR7が、例えばC1-4アルカノールによってエステ
ル化されたカルボキシル基を含むものである。該アミノ
酸は、天然または合成何れかの任意の公知の酸であり得
る。R7は、好ましくは天然アミノ酸の残基、例えばグリ
シン、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リ
ジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、ア
スパラギン酸またはそのエステル、グルタミン酸または
そのエステルの残基であり、これら酸全ては、好ましく
はS-形状にある。かくして、R7は、例えば水素、場合に
より１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたC
1-4アルキル、メルカプト、C1-4アルキルチオ、場合に
より置換されたフェニル、アミノ、グアニジノ、カルボ
キシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、イミダゾリル
またはインドリル基であり得る。場合により置換された
フェニル基は、フェニルまたは上で場合により置換され
たアリール基について規定した１以上の置換基で置換さ
れたフェニル基である。置換基R7の例は水素原子、-C
H3、-CH(CH3)2 、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2
OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2SSCH2CH(NH2)COOH、-CH2
CH2SCH3 、-CH2Ph、-CH2Ph-4OH、-CH2CH2CH2CH 2NH2、-C
H2CH2CH(OH)CH2NH2 、-CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2 、-CH2CO
OH、-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5 、-CH2CH2COOH 、-CH2CH
2COOCH3 および-CH2CH2COOC2H5を包含する。その好まし
い例は、グリシン（水素）、チロシン(-CH2Ph-4OH)、ロ
イシン(-CH2CH(CH3)2)、メチオニン(-CH2CH2SCH3) 、バ
リン(-CH(CH3)2) 、イソロイシン(-CH(CH3)CH2CH3)およ
びアスパラギン酸(-CH2COOH)、特にメチルエステル(-CH
2COOCH3)である。上記のように、R6とR7とは一緒にアル
キレン環を形成することができ、例えばプロリンまたは
ヒドロキシプロリンから誘導することができる。
【００１４】本発明の化合物は、エナンショマーを生ず
る１以上の不斉炭素原子を含むことができる、ものと理
解すべきである。これらの化合物は、ラセミ体として調
製することができ、あるいはエナンショマー中間体から
製造することができる。ラセミおよびエナンショマー両
者は、本発明の一部を構成する。本発明の化合物の塩を
調製することができ、かつかかる塩は本発明に含まれる
ものと理解すべきである。これらは周知の塩基または酸
付加塩類であり得る。これら塩の例は、水酸化アンモニ
ウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩から誘導される塩、並びに脂
肪族および芳香族アミン類、脂肪族ジアミン類およびヒ
ドロキシアルキルアミン類から誘導される塩である。こ
のような塩の調製において特に有用な塩基は、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンおよ
びエタノールアミンを包含する。カリウム、ナトリウム
およびリチウム塩形状のものが特に好ましい。酸付加塩
類は、好ましくは適当な酸との製薬上許容される無毒の
付加塩類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸または
燐酸などの無機酸、もしくはグリコール酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸またはo-アセトキシ安息香酸などの有機カル
ボン酸、あるいはメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、トルエン-p- スルホン酸またはナフタレ
ン-2- スルホン酸などの有機スルホン酸等といった有機
酸との付加塩類である。
【００１５】製薬上許容される塩以外の塩も本発明に含
まれる、これらは、化合物の精製におけるあるいは他
の、例えば製薬上許容される塩の調製における中間体と
して役立ち、あるいは同定、特徴付けまたは精製のため
に有用である。本発明の化合物は、またエステル形状で
利用することもでき、このようなエステルは脂肪族また
は芳香族のエステルであり得る。本発明において主とし
て関連するエステルは、置換基R3が-COOH であるか、あ
るいはR3が１以上の-COOH をもつ置換基であるような化
合物から誘導されたエステルである。最も好ましいエス
テルは、C1-4アルカノールから誘導されるアルキルエス
テル、特にメチルおよびエチルエステルである。使用可
能な他のエステルは、例えばグリコール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、サリチル酸または2-ヒドロキシエタ
ンスルホン酸から誘導されるヒドロキシル化エステルで
ある。本発明の化合物の特に好ましい群は、上記式(I)
において、R1およびR13 が各々場合により置換されたア
リールまたは場合により置換されたヘテロアリールであ
り、R2が水素、場合により１またはそれ以上のヒドロキ
シまたはC1-4アルコキシ基で置換されたアルキル、場合
により置換されたアリール、場合により置換されたヘテ
ロアリール、-OR15 、-SO2R15 、-P(O)(OR15)(OR16) ま
たは-NR15R16（ここで、R15 およびR16 は各々水素原子
またはアルキル基である）であり、R3は水素、-CN 、-C
O2R18 、-CONR18R19、-CR18=CHR19 、-C≡CR18、-CHO、
-OR18 、-CH2NR18R19 、-CH2OR18、-CH=NR18または-CH=
N-OR18（ここで、R18 およびR19 は各々水素原子または
アルキル基である）であり、Ｘは単結合であり、R4、
R5、R6、R8、R9およびR10 は各々水素またはアルキルで
あり、ｎは２〜４であり、ｍは０〜２であり、Ａは-CH2
- または-CO-であり、R7は、アミノ酸またはそのエステ
ルのC-α置換基であり、もしくはR6とR7あるいはR7とR8
とは一緒に、場合によりC1-4アルキルまたはヒドロキシ
ル基で置換されたC3〜C5アルキレン鎖を形成し、Ｂは-C
ON(R21)-または以下の式：
【００１６】
【化１０】
【００１７】で表される基（ここで、-x=y- は-C(R21)=
N-、-N=C(R21)-または-N=N- である）であり、但しR21
は水素原子またはアルキル基である、R11 は水素または
アルキルであり、およびR12 は水素、アルキル、場合に
より置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ
アリール、-CN 、-OH 、-CO2R25 、-CONR25R26（ここ
で、R25 およびR2 6 各々は、水素原子またはアルキル基
を表す）である化合物またはその塩もしくはエステルを
包含する。好ましい一群の式(I) の化合物は、該一般式
(I) において、R1およびR13 が各々場合により置換され
たフェニル基であり、R2がアルキルであり、R3は-CN で
あり、Ｘは単結合であり、R4、R5、R6、R8、R9およびR
10 は各々水素であり、ｎは２であり、ｍは０または１
であり、Ａは-CH2- であり、R7は水素、または１以上の
ヒドロキシル基で置換されたC1-4アルキル、メルカプ
ト、C1-4アルキルチオ、場合により置換されたフェニ
ル、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、イミダゾリルま
たはインドリルであり、もしくはR6とR7とは一緒に、場
合によりC3アルキレン鎖を形成し、Ｂは-CON(R21)-（こ
こで、R21 は水素原子またはアルキル基である）、R11
は水素またはアルキルであり、およびR12 は水素、場合
により置換されたフェニルまたは-CO2R25 （ここで、R
25 は水素原子またはアルキル基を表す）である、化合
物を包含する。これら化合物は純粋なエナンショマー形
状にあることが、しばしば好ましい。最も活性な化合物
は、しばしばR7が結合している炭素原子において、S-型
形状をもつ。即ち、これらはS-型アミノ酸から誘導され
た化合物である。かくして、例えばR1が場合により置換
されたフェニルであり、R2がイソプロピルであり、かつ
R3が-CN である化合物が、好ましいS-型エナンショマー
である。更に好ましい一群の化合物は以下の式で表され
るものまたはその塩もしくはそのエステルである：
【００１８】
【化１１】
【００１９】ここで、R1はC1-6アルキルまたは-SO2R
14(ここで、R14 はC1-6アルキルである）であり、R2は
場合により置換されたアリール、場合により置換された
ヘテロアリールまたは-SO2R17(ここで、R17 はC1-6アル
キル、場合により置換されたアリールまたは場合により
置換されたヘテロアリール基である）であり、R3は-CN
、-CO2R18 、-CONR18R19、-C≡CR18、-OCH2COR18、-SO
2R18 、-CH2OR 18、-CH2OCOR18、-CH2NHCOR18 または-CH
2N(COR18)2(ここで、R18 およびR19 は各々水素原子ま
たはC1-6アルキル基である）であり、R4、R5、R9および
R10 は各々水素またはC1-6アルキルであり、R8は水素ま
たはC1-6アルキルであり、R21 は水素原子、C1-6アルキ
ル基または-NR23R24（ここで、R23 およびR24 各々は水
素原子またはC1-6アルキル基を表す）あるいはR8とR21
とは、一緒にC2-4アルキレン鎖を形成し、
【００２０】R11 は水素またはC1-6アルキルであり、R
12 は水素、C1-6アルキル、場合により置換されたアリ
ール、場合により置換されたヘテロアリール、-CN 、-O
H 、-CO2R25 、-CONR25R26（ここで、R25 およびR26 各
々は、水素原子またはC1-6アルキル基を表す）であり、
R13 はC1-6アルキル、場合により置換されたアリールま
たは場合により置換されたヘテロアリールであり、ある
いはR12 とR13 とは、一緒にC3-8シクロアルキルまたは
場合により置換されたフェニルと縮合されたC3-8シクロ
アルキルを形成する、ｎは１〜４であり、かつｍは０〜
２であり、Ｘは単結合または-SO2- であり、Ａは-YCO-
(ここで、Ｙは単結合、-O- 、場合により置換されたフ
ェニレン、-CH=CH- または-NR20-（ここで、R20 は水素
原子またはC1-6アルキル基）である）であり、Ｚは-CH2
- 、-CH(OH)-、-CO-、-S- 、-SO-または-SO2- であり、
およびＢは単結合または-N(R22)-（ここで、R22 は水素
原子またはC1-6アルキル基である）である。
【００２１】上記式(II)の好ましい化合物は、１または
それ以上の以下の特徴をもつものである： (i) R1がC1-6アルキル（好ましくは、イソプロピル）で
あり、(ii)R2が場合により置換されたフェニルおよび好
ましくは無置換のフェニル、ピリジル、フェニルスルホ
ニルおよびチエニルスルホニルであり、(iii) R3が-CN
であり、(iv)R3が-CO2R18 、-CH2OR18、-CH2OCOR18また
は-CH2NHCOR18 であり、(v) R4、R5、R9およびR10 は各
々水素であり、(vi)R8が水素であり、(vii) R21 が水素
であり、(viii)R8およびR21 が結合されている場合に
は、これらは-(CH2)2-であり、(ix)R11 は場合により置
換されたフェニルであり、(x) R12 は水素または場合に
より置換されたフェニルであり、好ましくは無置換のフ
ェニルであり、(xi)R13 は水素であり、(xii) ｎは３ま
たは４であり、(xiii)ｍは０であり、(xiv) Ｙは単結
合、-O- または-NH-であり、(xv)Ａは-CH2- であり、(x
vi) Ｂは単結合であり、(xvii)Ｘは単結合である。好ま
しい部分: -X-(CR4R5)n -Y- は５原子長さのものであ
る。式(II)の特に好ましい一群の化合物は、以下の特徴
の組み合わせの一つをもつものである。 (i) Ｘは単結合であり、ｎは４であり、かつＹは単結合
である、(ii)Ｘは単結合であり、ｎは３であり、かつＹ
は-O- または-NH-である、(iii) ＸはSO2 であり、ｎは
３であり、かつＹは単結合である、(iv)R1がC1-6アルキ
ルであり、R2がフェニルであり、かつR3が-CN であり、
Ａが- CH2CO-であり、Ｂが単結合であり、かつｍが０で
ある。本発明の特に好ましい一群の化合物は、以下の式
で表されるもの：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（ここで、R1はC1-6アルキルであり、R11
は水素原子または場合により置換されたフェニルであ
り、かつR13 はC1-6アルキルまたは場合により置換され
たフェニルである）またはその塩もしくはそのエステル
である。本発明は、また上記式(I) の化合物の製法をも
包含し、該方法は1)以下の式(III): R6-NH-C(R7)(R8)-B
-(CR9R10) m -C(R11)(R13)-R12で表される化合物と、以
下の式(IV): R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5)n -AQ で表される
化合物とを反応させるか（ここで、Ｑは脱離基であり、
Ａは-CH2- または-YCO-(Ｙは単結合、場合により置換さ
れたフェニレンまたは-CH=CH-)であり、かつその他の置
換基は上記の通りである）、2)以下の式(V): R2-C(R1)
(R3)-X-(CR4R5) n -CH=N + (R6)C(R7)(R8)-B-(CR9R10) m
-C(R11)(R13)-R12 で表される化合物を還元することに
より、Ａが-CH2- である、式(I) の化合物を得るか、3)
以下の式(VI): R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5) n -A-N(R6)-C
(R7)(R8)-COQ で表される化合物（ここで、Ｑはハロゲ
ン等の脱離基または-OH である）と、以下の式(VII): H
NR21-(CR9R10) m -C(R11)(R13)-R12で表される化合物と
を、カップリング試薬の存在下で反応させるか、4)以下
の式(VIII): R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5) n -A-N(R6)-C
(R7)(R8)-CO-NR21-(CR9R10) m -C(R11)(R13)-R12 で表
される化合物を、Ｂが以下の式で表されるものである、
式(I) の化合物に転化するか：
【００２４】
【化１３】
【００２５】5)上記式(III) で表される化合物と、以下
の式(IX): R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5) n-NH2 で表される
化合物とを、ホスゲン由来のカップリング試薬の存在下
で反応させて、Ｙが-NH-である式(I) の化合物を得る
か、6)上記式(III) で表される化合物と、以下の式(X):
R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5) n-Q（ここで、Ｑはハロゲン
である）で表される化合物とを、アルカリ金属炭酸塩の
存在下で反応させて、Ｙが-O- である式(I) の化合物を
得るか、あるいは7)Ｚが-S- または-CH(OH)-である式
(I) の化合物を酸化することにより、該Ｚが-SO-、-SO2
- または-CO-である化合物を得る工程を含む。上記方法
(1) に関連して、脱離基Ｑは任意の公知のものであり得
る。例えば、Ａが-CH2- である場合、Ｑはハロ、特にク
ロロ、メシチレートまたはトシレートであり得、またこ
れらの情況の下で、該反応は塩基、例えば炭酸ナトリウ
ムまたはカリウムの存在下で、DMF またはアセトン中
で、例えば50-100℃の範囲の温度にて実施することが好
ましい。またＡが-Y(CO)- である場合、該脱離基Ｑは、
例えばハロまたは-OH であり得る。Ｑがハロ、特にクロ
ロである場合、該反応は塩基、例えばピリジンまたはト
リエチルアミンおよび有機溶媒、例えばクロロフォルム
またはジクロロメタンの存在下で、０〜50℃の範囲の温
度にて実施することが好ましい。Ｑが-OH である場合、
該反応はカップリング剤、例えばペプチドの合成におい
て標準的なものの補助の下で実施することが好ましい。
【００２６】該カップリング剤の例は、カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾールまたは2-クロロ-1- メチルピリジニウ
ムアイオダイドを包含する。この反応は、好ましくは有
機溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタンまたはア
セトニトリル中で、-10 〜25℃の範囲の温度にて実施す
る。本発明の上記方法(1) および他の反応においては、
R1、R2、R3、R11 、R12 およびR13 等の置換基を、例え
ばE.ハスラム(Haslam)による「有機化学における保護基
(Protective Groups in Organic Chemistry)」に記載さ
れているように保護して、望ましからぬ副反応を防止
し、かつ後に脱保護して、所定の生成物を得ることが望
ましい場合がある。該方法(1) において使用される式(I
II) の化合物は、公知の方法、例えば保護されたアミノ
酸を、適当なアミンとカップリングすることにより製造
できる： P-N(R6)-C(R7)(R8)-CO2H + HR21N-(CR9R10) m -C(R11)
(R13)-R12 ここで、Ｐは保護基、例えばt-ブチルオキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルであり、またカップリ
ング剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N-カルボニルジイミダゾールまたは2-クロロ-1-
メチルピリジニウムアイオダイドが使用できる。次い
で、該保護基は除去される。Ｂが以下の式：
【００２７】
【化１４】
【００２８】で表される式(III) の中間体は、上で製造
したような保護されたアミドと、トリメチルシリルアジ
ドとを、ミツノブ(Mitsunobu) 反応の条件下にて反応さ
せることにより、あるいは該クロロイミンとアジドとを
介して調製できる。式(IV)の中間体化合物は、公知の合
成経路を介して調製できる。式(IV)の化合物の好ましい
キラル形状は、何れかのエナンショマーの分離を可能と
する、キラル助剤を使用することにより製造される(J.
Chem. Soc., Perkin 1, 1996, pp.2845-2850)。Ｙが単
結合、-O- 、-CH=CH-(トランス型）または-NR20-である
式(IV)の化合物は、以下のような経路に従って、アルデ
ヒドまたはニトリルから出発して製造することができ
る：
【００２９】
【化１５】
【００３０】上記方法(2) に関連して、この反応は、有
機溶媒例えばメタノール、エタノールまたはアセトニト
リル中で、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素
化ナトリウム（R6がアルキルの場合）から選択される還
元剤を使用して、-10 〜25℃の範囲の室温にて実施する
ことが好ましい。式(V) の中間体化合物は、以下の式：
R2-C(R1)(R3)-X-(CR4R5)n -CHOで示される化合物と、以
下の式：HN(R6)-C(R7)(R8)-B-(CR9R10) m -C(R11)(R13)
-R12で示されるアミンとを、脱水剤、例えば３Åモレキ
ュラーシーブを使用して、その場で縮合することにより
製造することが好ましい。かくして生成したアミドの、
Ｂが以下の式：
【００３１】
【化１６】
【００３２】で表される中間体への転化は、上記したよ
うに、ミツノブ反応条件下で実施するか、あるいはクロ
ロイミンを介して実施できる。上記方法(3) に関連し
て、該反応は上記方法(1) と同様な条件下で、塩基例え
ば炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムの存在下
で、ジメチルホルムアミドまたはアセトン中で実施する
ことが好ましい。この反応において使用するのに特に好
ましい塩基は炭酸セシウムである。式(VI)で示される、
上記方法(3) の中間体は、以下の式：HN(R6)-C(R7)(R8)
-COP（ここで、Ｐは適当な保護基である）で表される適
当なカルボキシル保護アミノ酸と、上記式(III) で示さ
れる化合物または以下の式：R2-C(R1)(R3)-(CR4R5) n -C
HOで示されるアルデヒドとを縮合し、次いで還元し、か
つ該保護基を除去することにより調製できる。上記方法
(4) と関連して、該方法はミツノブ(Mitsunobu) 反応の
条件下で、あるいは該クロロイミンとアジドとを介して
実施することが好ましい。上記方法(7) の酸化反応は、
酸化剤として、-S- を-SO-または-SO2- に酸化するため
には、例えば3-クロロ過安息香酸または過酸化水素を使
用し、あるいは-CHOH-を-CO-に酸化するためには、二酸
化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリ
ジニウムジクロメートを使用して実施することが好まし
い。
【００３３】上記のように、本発明の化合物は、中枢神
経系の諸疾患の治療における有用性を測定するテストに
おいて活性である。これらの化合物はカルシウムチャン
ネルの活性を変調し、特にこれらは電位感受性のカルシ
ウムチャンネルを遮断する。このことは、ミンタ(Mint
a) 等のジャーナルオブバイオロジカルケミストリー(Jo
urnal of Biological Chemistry), 1989, Vol. 264, N
o. 14, pp. 8171-8178（ここではカルシウム感受性の染
料を使用したカルシウム流量測定を実施する）に記載の
方法に基づくテストによって測定される。以下の実施例
に記載する化合物は、３μＭ未満のIC50値で、ラットシ
ナプトソーム調製または特異的電位依存性カルシウムチ
ャンネルを発現する、クローン化ヒト細胞系の何れにお
いても、電位依存性カルシウムチャンネルを阻害するこ
とを見出した。本発明の化合物は、酸素欠乏症、虚血、
脈動および心臓障害、偏頭痛、苦痛、癲癇、外力性の頭
部または脊髄傷害、AIDS関連痴呆および視覚消失、健忘
症、神経変性性疾患、例えばアルツハイマー、パーキン
ソンおよびハンチントン病、および年齢−関連記憶障
害、ダウン症候群、感情障害、薬物またはアルコール投
与中断に伴う禁断症状、化学療法に伴う吐き気、および
一酸化炭素またはシアン中毒症等の治療における用途を
もつことが示される。
【００３４】本発明は、また薬理組成物をも包含し、該
組成物は本発明の化合物または製薬上許容されるその塩
またはエステルと共に、製薬上許容される希釈剤または
担体を含有する。本発明の化合物は、種々の経路、例え
ば経口または直腸経路、局所的または非経口経路、例え
ば注射または注入により投与でき、通常は薬理組成物と
して使用される。このような組成物は製薬分野で周知の
方法で調製され、かつ少なくとも１種の活性化合物を含
む。本発明の組成物を製造するに際して、該活性成分は
通常担体と混合されるか、あるいは担体で希釈され、お
よび／または例えばカプセル剤、分包、紙または他の容
器であり得る担体内に封入されるであろう。該担体が希
釈剤として機能する場合、これは固体、半−固体、また
は活性成分用のビヒクル、賦形剤または媒体等として機
能する液状物質であり得る。かくして、該組成物は、例
えば該化合物を10重量％まで含有する錠剤、トローチ
剤、分包、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、軟膏剤、
軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射用溶液
および懸濁剤、並びに滅菌し、包装された粉剤等の形状
であり得る。適当な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マニトー
ル、澱粉、アカシアガム、燐酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガカンスガム、ゼラチン、シロップ、メチルセ
ルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび無機オイ
ルである。該注射用の組成物は、当分野で周知のよう
に、患者に投与した後、該活性成分を即効性、持続性
（徐放性）または遅延型放出するように処方することが
できる。
【００３５】該組成物が単位投与型剤形で処方される場
合、各単位投与型剤形は５〜500 mgの活性成分を含むこ
とが好ましい。該用語「単位投与型剤形」とは、ヒトの
患者および動物に対する単位投薬（服用）量（以下、
（単位）投薬量という）として適した、物理的に別々の
単位を意味し、各単位は、所定の製薬担体との組み合わ
せで、所定の治療効果を達成するように計算された、予
め決められた量の活性物質を含有する。本発明の活性化
合物は、広い投薬量範囲に渡り有効であり、例えば１日
当たりの投薬量は、通常0.5 〜300mg/kg、より一般的に
は５〜100mg/kgの範囲内にあるであろう。しかしなが
ら、投与される該活性成分の量は、治療すべき状態、投
与すべき化合物の選択および選択された投与経路を包含
する、関連した諸情況を勘案して、開業医によって決定
され、かつ結果としての上記投薬量範囲は本発明の範囲
を何等制限することを意図したものではないことが理解
されよう。
【００３６】
【実施例】以下、本発明を製造例および実施例によって
説明する。製造例１ ：4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサナー
ルの調製 a) 3-メチル-2- フェニルブタンニトリル 無水THF(660ml)中に、洗浄した水素化ナトリウム（無機
オイル中60%)(47.0g,1.18モル）を分散した懸濁液に、
フェニルアセトニトリル(137.8g, 1.18 モル）のTHF(19
0ml)溶液を滴下した。この反応混合物を40℃に加熱し
た。一方で、発熱が生じ、その内温は60℃まで上昇し
た。熱源を取り外し、該反応系を40℃に冷却した。水の
発生が完了した際に、更に30分間、該温度を40℃に維持
した。この反応系を室温まで冷却し、2-ブロモプロパン
(144.6g, 1.18 モル）のTHF(230ml)溶液を滴添し、内温
を30℃以下に維持した。この反応系を、室温にて一夜攪
拌した後に、氷／水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した。併合した有機抽出液を、塩水で洗浄し、乾燥(MgS
O4) し、濾過し、かつ真空蒸発させた。 b) 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサナール 無水THF(200ml)中に、洗浄した水素化ナトリウム（無機
オイル中50%)(14.4g,0.30モル）を分散した懸濁液に、3
-メチル-2- フェニルブタンニトリル(40.0g,0.25モル）
のTHF(100ml)溶液を、10分間かけて添加した。この反応
混合物を60℃に加熱し、この温度にて、水素の発生が終
了するまで維持した。この反応混合物を室温まで冷却
し、3-クロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタール
(50g, 0.30モル）を滴添した。この反応系を、GCによ
り、反応が完了するまで60℃に加熱し、次いで冷却し、
氷／水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。併合した
有機抽出液を、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過
し、かつ褐色オイルとなるまで真空下で蒸発させた。
【００３７】この粗製アセタールをアセトン(200ml) に
溶解し、蓚酸(24.9g, 0.28モル）の水(250ml) 溶液を添
加した。該反応混合物を60分間加熱還流し、室温に冷却
し、かつ固体炭酸カリウムの添加により中和した。固体
を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた生成物を
水からジエチルエーテルに抽出し、塩水で洗浄した。こ
の併合した有機抽出物を乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ
蒸発させた。得られたオイルを真空蒸留により精製した
(0.6mBarにおける沸点102 ℃）。以下に記載するアルデ
ヒドを、2-ブロモプロパンの代わりに、適当なアルキル
ハライドを使用して、同様な方法で調製した。 4-シアノ-4- フェニルペンタナール 4-シアノ-4- フェニルヘキサナール 4-シアノ-6- メチル-4- フェニルヘプタナール 4-シアノ-5- エチル-4- フェニルヘプタナール また、フェニルアセトニトリルの代わりに、適当な置換
されたフェニルアセトニトリルまたはヘテロアリールア
セトニトリルを使用して、同様な方法で、以下のアルデ
ヒドを調製した。 4-シアノ-5- メチル-4-(3-フルオロフェニル）ヘキサナ
ール 4-シアノ-5- メチル-4-(3-メトキシフェニル）ヘキサナ
ール 4-シアノ-5- メチル-4-(4-クロロフェニル）ヘキサナー
ル 4-シアノ-5- メチル-4-(4-フルオロフェニル）ヘキサナ
ール 4-シアノ-5- メチル-4-(4-メトキシフェニル）ヘキサナ
ール 4-シアノ-5- メチル-4-(4-エチルフェニル）ヘキサナー
ル 4-シアノ-5- メチル-4-(2-ピリジル）ヘキサナール 4-シアノ-5- メチル-4-(3-ピリジル）ヘキサナール
【００３８】製造例２：(S)-4-シアノ-5- メチル-4- フ
ェニルヘキサナールの調製 a) 2-(S)-((R)-2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4-
イル−メチル)-3-メチル-2- フェニルブタンニトリル リチウムジイソプロピルアミドの2.0MTHF 溶液(34.8ml,
69.8mM)を、-70 ℃にて窒素雰囲気下で、THF(100ml)中
に3-メチル-2- フェニルブタンニトリル(11.1g, 69.8m
M) および1,3-ジメチルイミダゾリジン-2- オン(7.98g,
69.8mM) を溶解し、攪拌した溶液に添加した。得られ
た暗色の混合物を-60 ℃にて、１時間攪拌し、無水THF
(15ml) 中に(R)-1-(2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-
4- イル）メチル4-メチル−ベンゼンスルホネート(20.0
g, 69.8mM) を溶解した溶液を滴下することによって処
理した。この混合物を、約２時間かけて、室温まで徐々
に加温し、この温度にて15時間攪拌した。この反応混合
物を塩水の添加により反応停止させ、ジエチルエーテル
で抽出(3X)し、併合した有機抽出液を水(3X)、塩水で洗
浄し、乾燥(MgSO4) した。減圧下での濃縮は、粗生成物
を、黄色油オイルとして与えた。シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー、酢酸エチル−ヘキサン(1:
9) による溶出は、迅速に移動するジアステレオマーと
して所定のジオキソランを与えた。該無色のオイルは静
置中に結晶化した。
【００３９】b) (S)-3-シアノ-4- メチル-3- フェニル
ペンタナール 氷酢酸(270 ml)および水(90ml)中に溶解した2-(S)-((R)
-2,2- ジメチル-1,3-ジオキソラン-4- イル−メチル)-3
-メチル-2- フェニルブタンニトリル(15.7g,57mM) の溶
液を、室温にて18時間攪拌した。この反応混合物を、減
圧下で濃縮して、粗製ジオールを無色オイルとして得
た。これをジクロロメタン(750 ml)中に溶解させ、次い
でこれに重炭酸ナトリウム(29.1g, 0.35M)の水性溶液(3
80 ml)を添加した。この攪拌された２相系に、２時間か
けて、水(250 ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(49.5g, 0.
23M)の溶液を滴添した。この添加が完了した後、GCが該
反応の完了を確認した際に、該懸濁液を、更に２時間室
温にて攪拌した。得られた有機相を分離し、水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー、酢酸エチル−ヘキサン(0-1:4) による溶出は、(S)-
3-シアノ-4- メチル-3- フェニルペンタナールを無色オ
イルとして与えた(0.5mBarにおける沸点106 ℃）。
【００４０】c) (S)-4-シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキサナール 粉末化したメトキシメチルトリフェニルホスホニウムク
ロリド(33.2g, 96.8mM) を無水THF(500ml)中に分散し、
攪拌した懸濁液に、-78 ℃、窒素雰囲気下で、n-ブチル
リチウム(THF中1.6M)(54.7ml, 87.5mM) を、10分間かけ
て添加した。得られた橙色の懸濁液を、０℃まで加温
し、１時間攪拌した。得られた暗赤色の溶液を再度-78
℃に冷却し、(S)-3-シアノ-4- メチル-3- フェニルペン
タナール(9.75g, 48.4mM) を無水THF(50 ml)中に分散し
た液を、10分間かけて滴添した。この反応混合物を-78
℃にて45分間攪拌し、室温(RT)まで加温し、水で急冷し
た。この生成物をジエチルエーテルで抽出し、該有機抽
出液を水で、次に塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、かつ
減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーを利用し、酢酸エチル−ヘ
キサン(0-3:20)で溶出することにより精製したところ、
中間体5-メトキシ-2-(1-メチルエチル)-2-フェニルペン
ト-4- エン−ニトリルを幾何異性体の混合物(Z/E: 3/2
(GCによる))として得た。これを、4-メチルベンゼンス
ルホン酸(0.24g) を含有する2-プロパノール(60ml)およ
び水(60ml)中に溶解し、３時間加熱還流することにより
即座に加水分解した。これが冷却したら、該反応混合物
を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併合した
有機抽出液を水性重炭酸ナトリウムで次に塩水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、かつ減圧下で濃縮した。この粗生
成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーを利用し、酢酸エチル−ヘキサン(0-1:4) で溶出する
ことにより精製したところ、(S)-4-シアノ-5- メチル-4
- フェニルヘキサナールを、無色オイルとして得た(0.0
7mBar における沸点89-91 ℃）。
【００４１】製造例３：4-メトキシ-5- メチル-4- フェ
ニルヘキサナールの調製 a) 2-メチル-3- フェニルヘクス-5- エン-3- オール 塩化アリルマグネシウム(THF中2M, 22ml, 44mM) を、無
水THF(50 ml)中にイソブチロフェノン(5.92g, 40mM) を
溶解して得た溶液に滴添した。この混合物を、30分間攪
拌し、過剰の10% 水性塩化アンモニウムを滴添し、得ら
れた溶液を酢酸エチルで抽出(3X50ml)した。併合した有
機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸
発させた。得られた粗製オイルをショートパス(short-p
ath)蒸留装置内で蒸留して、2-メチル-3- フェニルヘク
ス-5- エン-3- オールを得た。 b) 4-メトキシ-5- メチル-4- フェニルヘクス-1- エン 2-メチル-3- フェニルヘクス-5- エン-3- オール(3.8g,
20mM)の無水ジメチルホルムアミド(25ml)溶液を、水素
化ナトリウム(50%オイル分散液)(1.25g, 26mM)の攪拌し
た無水DMF(15 ml)懸濁液に滴添した。この混合物を30分
間攪拌し、次いでヨードメタン(1.9ml, 30mM) を添加し
た。この混合物を周囲温度にて20時間攪拌し、氷上に注
ぎ、かつ酢酸エチルで抽出(3X50ml)した。併合した有機
抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、該溶媒を減圧下
で除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーおよびヘキサン中の5%酢酸エ
チルによる溶出によって精製した。
【００４２】c) 4-メトキシ-5- メチル-4- フェニルヘ
キサン-1- オール 4-メトキシ-5- メチル-4- フェニルヘクス-1- エン(2.0
g, 9.8mM) の無水THF(50 ml)溶液（攪拌し、氷冷したも
の）に、窒素雰囲気下で、ボラン(THF1M, 6.6Mm)を滴添
した。氷浴を取り外し、攪拌を室温にて1.25時間継続し
た。この溶液を氷浴中で再度冷却し、2Mの水酸化ナトリ
ウム(9ml) を注意深く添加した。得られた透明な溶液を
更に0.25時間攪拌し、その後30% 過酸化水素(5 ml)を滴
添した。更に0.5 時間氷浴温度にて攪拌し、この溶液を
水(20ml)で希釈し、生成する各相を分離し、水性相を酢
酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を水洗し、乾
燥(MgSO4) し、濾過し、濃縮して、無色のオイル(2.2g)
を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを利用し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7) で溶出
することにより精製して、無色オイルとして上記アルコ
ールを得た。 d) 4-メトキシ-5- メチル-4- フェニルヘキサナール 4-メトキシ-5- メチル-4- フェニルヘキサン-1- オール
(1.35g, 6.1mM)の無水ジクロロメタン(25ml)溶液を、ピ
リジニウムクロロクロメート(2.6g, 12mM)を無水ジクロ
ロメタン(25ml)に分散し、攪拌した懸濁液に、0-5 ℃に
て滴添した。この混合物を周囲温度にて２時間攪拌し、
次いでジエチルエーテル(50ml)で希釈した。該混合物を
シリカの短いカラムを通して濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄した。得られた残渣を、溶媒の除去後に、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサ
ン中の10-20%酢酸エチルによる溶出を利用して精製し
て、表記化合物を無色オイルとして得た。
【００４３】製造例４：4-シアノ-4-(1-メチルエチルス
ルホニル)-4-フェニルブタナールの製造 a) (1- メチルエチルスルホニル）フェニルアセトニト
リル ヨードベンゼン(13.9g, 68mM) 、(1- メチルエチルスル
ホニル）アセトニトリル(20.0g, 136mM)、銅(I) アイオ
ダイド(1.29g, 6.8mM)および炭酸カリウム(37.6g, 272m
M)のを、ジメチルスルホキシド(100 ml)中に分散した混
合物を、120 ℃にて、窒素雰囲気の下で40時間攪拌し
た。暗青色のこの混合物を室温まで冷却させ、2Mの塩酸
(300 ml)中に注ぎ、エーテル(200 ml)および酢酸エチル
(2X150 ml)で抽出した。併合した有機抽出液を、水で洗
浄(8X125 ml)し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空下
で蒸発させて、黒色オイルを得た。これをジクロロメタ
ンに溶解し、「フラッシュ(flash)」シリカの大きなパッ
ドを介して濾過し、ジクロロメタンで溶出した。該生成
物を含有する画分を併合し、濃縮して、黄色オイルを得
た。これをショート−パス蒸留装置中で蒸留して、黄色
オイルを得た(0.3mBarにおける沸点230 ℃）。 b) 4-シアノ-4-(1-メチルエチルスルホニル)-4-フェニ
ルブタナール ナトリウム(0.46g, 20mM) の無水エタノール(40ml)溶液
に、窒素雰囲気下で、(1- メチルエチルスルホニル）フ
ェニルアセトニトリル(2.23g, 10mM) のエタノール(5 m
l)溶液に添加した。室温にて0.5 時間攪拌した後、3-ク
ロロプロピオンアルデヒド(3.33g, 20mM) のエタノール
(5 ml)溶液を添加し、次いで無水ヨウ素化ナトリウム
(3.0g, 20mM)を添加した。この溶液を168 時間に渡って
加熱還流した。得られた褐色の混合物を冷却させ、飽和
塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3X)
した。併合したこれらの抽出液を水洗(2X)し、油状物ま
で濃縮した。これを、アセトン(30ml)中に溶解した。蓚
酸(3.15g, 35mM) の水(30ml)溶液を添加し、得られた溶
液を１時間加熱還流した。冷却後に、該アセトンを真空
下に除去し、得られる水性残渣を酢酸エチル(3X)で抽出
した。併合したこれら有機抽出液を水洗し、乾燥(MgS
O4) し、濾過し、かつ濃縮した。得られた残渣をシリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル
−ヘキサンによる溶出を利用して精製して、表記アルデ
ヒドを黄色オイルとして得た。
【００４４】製造例５：4-（ジエチルホスホニル)-4-(4
- フルオロフェニル)-4-メトキシブタナールの調製 a) 4-（ジエチルホスホニル)-4-(4- フルオロフェニ
ル)-4-メトキシブテ-1-エン 攪拌したジエチル(4- フルオロ-1'-メトキシ）ベンジル
ホスホネート(6.0g, 20mM)の無水THF(50ml) 溶液に、-7
8 ℃にて、窒素雰囲気下で、n-ブチルリチウム(1.6M ヘ
キサン中，15ml, 24mM) を滴下した。得られた明るい黄
色の溶液は大量の沈殿を徐々に生成した。-78 ℃にて１
時間攪拌した後、アリルブロミド(2.9g,24mM)のTHF(5m
l)溶液を添加した。更に-78 ℃にて２時間攪拌した後、
得られた無色の溶液を室温まで加温した。次いで、これ
を水性飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られる有機
相を分離した。該水性相を酢酸エチル(2X)で抽出し、併
合した有機抽出液を水性し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、
かつ濃縮して、油状物を得た。溶離液として酢酸エチル
を使用した、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理
は、淡黄色のオイルを与え、これをショート−パス蒸留
装置で蒸留して、黄色のオイルを得た(0.3mBarにおける
沸点205 ℃）。
【００４５】b) 4-（ジエチルホスホニル)-4-(4- フル
オロフェニル)-4-メトキシブタン-1-オール 攪拌し氷冷した、4-（ジエチルホスホニル)-4-(4- フル
オロフェニル)-4-メトキシブテ-1- エン(1.58g, 5mM)の
THF(30ml) 溶液に、窒素雰囲気下で、ボランの溶液(THF
中1M, 3.3 ml, 3.3mM)を滴添した。得られた透明で無色
の溶液を氷浴温度にて２時間、次いで室温にて２時間攪
拌した。この溶液を氷浴中で再冷却し、水酸化ナトリウ
ム水性溶液(2M, 4ml) を滴添し、その0.25時間後に30%
過酸化水素を添加した。生成する濁った混合物を0.5 時
間攪拌し、次いで水(10ml)で希釈した。得られた各相を
分離し、水性相を酢酸エチル(2X)で抽出した。併合した
有機抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ濃
縮して、油状物を得た。これを、シリカ上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーおよび酢酸エチルによる溶出を利
用して、精製して、表記生成物を無色オイルとして得
た。 c) 4-（ジエチルホスホニル)-4-(4- フルオロフェニ
ル)-4-メトキシブタナール 攪拌し氷冷した、ピリジニウムクロロクロメート(1.17
g) のジクロロメタン(10ml)溶液に、4-（ジエチルホス
ホニル)-4-(4- フルオロフェニル)-4-メトキシブタン-1
- オール(911mg, 2.7mM)のジクロロメタン(3 ml)溶液を
滴添した。0.5 時間後に、氷浴を取り外し、室温にて更
に３時間攪拌を継続した。更に、ピリジニウムクロロク
ロメート(0.5g)を添加し、得られた混合物を室温にて更
に１時間攪拌した。この溶液を、2Mの塩酸、次に水で洗
浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油
状物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーおよび酢酸エチルによる溶出により、表記のアルデヒ
ドを淡黄色のオイルとして得た。
【００４６】製造例６：4-シアノ-5- メチル-4- フェニ
ルヘキサン酸の調製 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサノール(5.0g, 2
3.2mM)のDMSO(24ml)溶液に、10% の塩化ナトリウム水性
溶液(2.6g, 33mM)を２時間に渡り滴添した。攪拌を更に
15時間続け、水(100 ml)を添加し、かつ該反応生成物を
酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を水洗し、
次に塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発させ
た。得られた油状物をジエチルエーテルと2Nの水酸化ナ
トリウム溶液との間で分配させ、分離した水性相を2N塩
酸で酸性にした。酸をジエチルエーテルで抽出し、水洗
し、乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発させて、オフホワイ
トの固体を得た。製造例７ ：6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸
の調製 方法Ａ a) エチル6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクテ-2-
ノエート トリエチルホスホノアセテート(1.0g, 4.5mM) のTHF(45
ml) 溶液に、-78 ℃にて、水素化ナトリウム（無機オイ
ル中60% 分散物）(0.2g, 5.12mM)を添加した。この反応
混合物を45分間攪拌し、その温度を-40 ℃以下に維持し
た。この反応液を-78 ℃に冷却し、4-シアノ-5- メチル
-4- フェニルヘキサナール(1g, 4.65mM)のTHF(5ml)溶液
を添加した。この反応系を室温まで昇温し、一夜攪拌し
た後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併合した有
機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発さ
せた。
【００４７】b) エチル6-シアノ-7- メチル-6- フェニ
ルオクタノエート エチル6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクテ-2- ノエ
ート(0.67g, 2.35mM)のメタノール(20ml)溶液に、パラ
ジウム（炭素上10%)(0.17g) を添加した。この反応系を
水素雰囲気下(4.2Kg/cm2(60psi))で１時間振盪し、セラ
イト(Celite)を通して濾過し、真空下で蒸発させた。 c) 6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸 エチル6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノエート
(1.3g, 4.7mM) のジオキサン(2ml) 溶液に、水酸化カリ
ウム(0.62g, 9.4mM)の水(6 ml)溶液を添加し、７時間加
熱還流した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N
HCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発させ
た。
【００４８】方法Ｂ 水素化ナトリウム(1.6g, 50%30mM) のDMF(50ml) 溶液
に、3-メチル-2- フェニルブタンニトリル(3.18g, 20m
M) を添加し、次いでメチル5-ブロモバレレート(4.4g,
20mM)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で60℃に
て１時間攪拌し、氷上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出(3
X50ml)した。併合した抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。該溶媒を減圧下で除去して、粗製
エステルを取り出し、これをシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーおよびヘキサン中の10-100% 酢酸
エチルで溶出することにより精製して、純粋なエステル
を無色油状物として得た。このエステルのエーテル(25m
l)溶液を、攪拌したカリウムt-ブトキシド(9g, 80mM)の
エーテル(50ml)溶液に、窒素雰囲気下で添加することに
より、該エステルを酸加水分解した。この攪拌した混合
物に、２滴の水を加え、攪拌を20時間続けた。この混合
物を、氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3X50ml)し、乾
燥(MgSO4) した。この粗製酸をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーおよび2:3 酢酸エチル：ジクロ
ロメタンを用いた溶出により精製した。
【００４９】製造例８：1-クロロ-4- シアノ-5- メチル
-4- フェニルヘキサンの製造 3-メチル-2- フェニルブタンニトリル(37.6g, 0.24mM)
と、1-ブロモ-3- クロロプロパン(71.6g, 0.46mM) と塩
化テトラブチルアンモニウム(2.3g)との混合物のTHF(54
0ml)分散液を攪拌し、一方で少量づつ固体水酸化カリウ
ム(91.1g, 1.62M)を添加した。この攪拌した混合物を窒
素雰囲気下で１時間、加熱還流した。この混合物を室温
まで冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液
を水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空下で蒸発
させた。粗製オイルを真空蒸留により精製して、1-クロ
ロ-4- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサン(0.5mBar
における沸点100-104 ℃）を得た。製造例９ ：N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニ
ルメチル-(S)- メチオニンアミドの製造 N,N'- カルボニルジイミダゾール(1.43g, 8.8mM)を、N'
-(t-ブチルオキシ−カルボニル)-(S)-メチオニン(2g,
8.0mM) のジクロロメタン(20ml)溶液に加えた。２時間
後に、アミノジフェニルメタン(1.6g, 8.8mM) を添加
し、この反応混合物を一夜攪拌した。得られた有機相を
連続的に0.1M重硫酸カリウム溶液、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液および水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4) し、
かつ蒸発させて、油状物を得た。この生成物をシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル中
の20% ヘキサン、次に酢酸エチルを用いた溶出によって
精製して、表記生成物を固体として得た。
【００５０】以下のアミノ酸アミドをも、適当なN-(t-
ブチルオキシカルボニル)-保護アミノ酸から、同様にし
て調製した。 N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(S)- バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(R)- バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(S)- ロイシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(S)- イソロイシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-(S)-アロ−イソロイシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-2(S)- アミノ−ヘキサンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-S-エチル-(S)-システインアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-(S)-アラニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-2(S)- アミノ−ブタンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-3,3-ジメチル-N-(ジフ
ェニルメチル)-2(S)-アミノブタンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-3-(2- チエニル)-(S)-アラニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N- (ジフェニルメチ
ル)-O-ベンジル-(S)-チロシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-グリシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-(S)-アラニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-(S)-メチオニンアミド
【００５１】N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2-
ジフェニルエチル)-N-メチル-(S)-メチオニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-(S)-ロイシンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニルエ
チル)-(R)-バリンアミド N(6),N'-ジ(t- ブチルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフ
ェニルエチル)-(S)-ヒスチジンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N(6)-(ベンジルオキシ
カルボニル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)-(S)-リジンア
ミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(3,3- ジフェニルプ
ロピル)-(S)-メチオニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(3,3- ジフェニルプ
ロピル)-(S)-ロイシンアミド N-ベンジル-N'-(t- ブチルオキシカルボニル)-(S)-バリ
ンアミド N-ベンジル-N'-(t- ブチルオキシカルボニル)-(S)-メチ
オニンアミド N-ベンジル-N'-(t- ブチルオキシカルボニル)-N-メチル
-(S)- メチオニンアミド
【００５２】N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(R)
- フェニルエチル]-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニルエ
チル]-(S)-メチオニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニルエ
チル]-(S)-チアゾリジン-4- カルボキシアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N(6)-(2-クロロベンジ
ルオキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニルエチル]-(R)-
リジンアミド N'- ベンジルオキシカルボニル-N-[1-(R)-フェニルエチ
ル]-(S)-アスパルタミド，4-メチルエステル N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(S)- フェニル-1
- カルボメトキシメチル]-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニル-1
- カルボエトキシメチル]-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-(2- フェニル-1-(S)
- カルボエトキシエチル]-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニル-2
- ヒドロキシエチル)-(S)-バリンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-[2- フェニルエチ
ル]-(S)-メチオニンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N(6)-(ベンジルオキシ
カルボニル)-N-[2-フェニルエチル]-(S)-リジンアミド N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N(6)-(ベンジルオキシ
カルボニル)-N-[2-フェニルエチル]-(R)-リジンアミド
【００５３】製造例１０：N-ジフェニルメチル-(S)- メ
チオニンアミドの調製 N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(S)- メチオニンアミド(21.g, 5mM) をジクロロメタン
(20ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(3 ml)を添加し
た。１日間攪拌した後、この混合物を蒸発させ、水、次
いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加し、得られた
生成物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を
水洗し、乾燥(MgSO4) し、蒸発させて、固体を得た。こ
の粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーおよび酢酸エチル次いで酢酸エチル中の20％メタノー
ルを使用した溶出により精製して、表記生成物を固体と
して得た。以下のアミノ酸アミド類を、適当なN'-(t-ブ
チルオキシカルボニル) 誘導体の脱保護により、同様に
して調製した。 N-（ジフェニルメチル)-(S)-バリンアミド N-（ジフェニルメチル)-(R)-バリンアミド N-（ジフェニルメチル)-(S)-ロイシンアミド N-（ジフェニルメチル)-(S)-イソロイシンアミド N-（ジフェニルメチル)-(S)-アロ−イソロイシンアミド N-（ジフェニルメチル)-2(S)- アミノヘキサンアミド N-（ジフェニルメチル)-S-エチル-(S)- システインアミ
ド N-（ジフェニルメチル)-(S)-アラニンアミド N-（ジフェニルメチル)-2(S)- アミノブタンアミド 3,3-ジメチル-N-(ジフェニルメチル)-2(S)- アミノブタ
ンアミド N-（ジフェニルメチル)-O-ベンジル -(S)-チロシンアミ
ド N-（ジフェニルメチル)-3-(2- チエニル)-(S)-アラニン
アミド
【００５４】N-(2,2- ジフェニルエチル)-グリシンアミ
ド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-アラニンアミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-メチオニンアミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-N-メチル-(S)- メチオニン
アミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-ロイシンアミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-バリンアミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(R)-バリンアミド N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-ヒスチジンアミド N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(2,2- ジフェニル
エチル)-(S)-リジンアミド N-(3,3- ジフェニルプロピル)-(S)-メチオニンアミド N-(3,3- ジフェニルプロピル)-(S)-ロイシンアミド N-ベンジル-(S)- バリンアミド N-ベンジル-(S)- メチオニンアミド N-ベンジル-N- メチル-(S)- メチオニンアミド
【００５５】N-[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-バリンア
ミド N-[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-メチオニンアミド N-[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-チアゾリジン-4- カル
ボキシアミド N(6)-2- クロロベンジルオキシカルボニル-N-[1-(R)-フ
ェニルエチル]-(R)-リジンアミド N-[1-(S)- フェニル-1- カルボメトキシメチル]-(S)-バ
リンアミド N-[1-(R)- フェニル-1- カルボエトキシメチル]-(S)-バ
リンアミド N-[1-(R)- フェニル-2- ヒドロキシエチル]-(S)-バリン
アミド N-(2- フェニル-1-(S)- カルボエトキシエチル)-(S)-バ
リンアミド N-(2- フェニルエチル)-(S)-メチオニンアミド N(6)-(ベンジルオキシカルボニル）-N-[2-フェニルエチ
ル]-(S)-リジンアミド N(6)-(ベンジルオキシカルボニル）-N-[2-フェニルエチ
ル]-(R)-リジンアミド N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピ-2- イル]-
(S)-バリンアミド
【００５６】実施例１：N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4
- フェニルヘキシル]-N-（ジフェニ ルメチル)-(S)-メチ
オニンアミド，マレエート N-ジフェニルメチル-(S)- メチオニンアミド(0.64g, 2.
05mM) 、(S)-4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサナ
ール(0.4g, 1.9mM) およびエタノール(40ml)を２時間攪
拌した。ホウ水素化ナトリウム(0.43g, 11.2mM) を、２
時間かけて添加し、次いで得られた混合物を一夜攪拌状
態においた。蒸発後、水および飽和水性重炭酸ナトリウ
ム溶液を添加し、得られた生成物をジクロロメタンで抽
出した。得られた有機抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4)
し、蒸発させて油状物を得た。この粗生成物をシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル中
の40% ヘキサン、次いで酢酸エチルを使用した溶出によ
り精製して、表記の生成物を油状物として得た。このア
ミンを、結晶性マレエート塩（酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶，融点(mp) 87-9 ℃）に転化した。以下の生成
物を同様にして調製した。ラセミ型のアルデヒドを、還
元によるアミノ化で使用する場合、ジアステレオマー生
成物は、クロマシル(Kromasil)カラム(60 Å，５μ）上
でのHPLCによって分離でき、早期に溶出される画分を、
異性体１とし、また遅く溶出する画分を異性体２とす
る。
【００５７】N'-[4(R)- シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキシル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミ
ド，マレエート(mp 157 ℃） N'-[4(R)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-(R)-メチオニンアミド，マレエー
ト(mp 88-93 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-（ジフェニルメ
チル)-(S)-メチオニンアミド，マレエート（異性体１）
(mp 102-3 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-（ジフェニルメ
チル)-(S)-メチオニンアミド，フマレート（異性体２）
(mp 136-8 ℃） N'-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミド，フ
マレート（異性体１）(mp 93-6℃） N'-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミド，フ
マレート（異性体２）(mp 82-4℃） N'-[4-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミド，フ
マレート（異性体２）(mp 121-3 ℃） N'-[4-シアノ-4-(4-メトキシフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミド，フ
マレート(mp 90-2℃） N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(3-ピリジル）ヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-(S)-メチオニンアミド，フマレー
ト（[M+H] + =515)
【００５８】N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキ
シル)-N-ジフェニルメチル-(S)- ロイシンアミド，塩酸
塩（異性体１）(mp 161-3 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-ジフ
ェニルメチル-(S)- ロイシンアミド，マレエート（異性
体２）(mp 112-4 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-ジフェニルメチ
ル-(S)- ロイシンアミド，マレエート(mp 130 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルペンチル)-N-ジフェニルメチ
ル-(S)- ロイシンアミド，マレエート(mp 147-8 ℃） N'-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-ロイシンアミド，フマ
レート（異性体１）(mp 151-3 ℃） N'-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-5-メチルヘキシ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-ロイシンアミド，フマ
レート（異性体２）(mp 184-6 ℃） N-（ジフェニルメチル)-N'-(4-メトキシ-5- メチル-4-
フェニルヘキシル)-(S)-ロイシンアミド，マレエート(m
p 101-2 ℃）
【００５９】N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキ
シル)-N-ジフェニルメチル-(S)- イソロイシンアミド，
マレエート（異性体１）(mp 90-2℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-ジフ
ェニルメチル-(S)- イソロイシンアミド，塩酸塩（異性
体２）(mp 105-7 ℃） N'-(4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル)-N-ジフェニルメチル-(S)- イソロイシンアミ
ド，蓚酸塩（異性体１）(mp 95℃） N'-(4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル)-N-ジフェニルメチル-(S)- イソロイシンアミ
ド，蓚酸塩（異性体２）(mp 102 ℃）
【００６０】N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキシル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)- アロ−イソロ
イシンアミド，マレエート(mp 90-1℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-2(S)-アミノヘキサンアミド，マ
レエート(mp 92-5℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-（ジフェニルメ
チル)-2(S)- アミノヘキサンアミド，マレエート（異性
体１）(mp 115 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-（ジフェニルメ
チル)-2(S)- アミノヘキサンアミド，マレエート（異性
体２）(mp 67-9℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(S)-バリンアミド，マレエート（異性
体１）(mp 114-6 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(S)-バリンアミド，マレエート（異性
体２）(mp 175-6 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(R)-バリンアミド，マレエート（異性
体１）(mp 98-101℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(R)-バリンアミド，塩酸塩（異性体
２)([M+H] + = 482) N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(S)-アラニンアミド，マレエート（異
性体１）(mp 185-8 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-（ジ
フェニルメチル)-(S)-アラニンアミド，マレエート（異
性体２）
【００６１】N'-(4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキシル)-N-（ジフェニルメチル)-2(S)- アミノブタン
アミド，マレエート(mp 89-90 ℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-3,
3-ジメチル-N-(ジフェニルメチル)-2(S)- アミノブタン
アミド(mp 124-5 ℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-3-(2- チエニル)-(S)-アラニンア
ミド，マレエート(mp 85-8℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-S-エチル-(S)- システインアミ
ド，塩酸塩，マレエート(mp 196-200 ℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-O-ベンジル-(S)- チロシンアミド N'-(4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-
(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミド，フマレート
(mp 195-7 ℃）
【００６２】（±)-N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシ
ル)-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミド，マレ
エート(mp 179-80℃） （±)-N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(4-クロロフェニル）
ヘキシル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミ
ド，マレエート(mp 172-4 ℃） （±)-N'-[4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-5-メチル
ヘキシル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミ
ド，フマレート(mp 188-90℃） （±)-N'-[4-シアノ-4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル
ヘキシル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミ
ド，フマレート(mp 146-8 ℃） （±)-N'-[4-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-5-メチル
ヘキシル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミ
ド，フマレート(mp 156-7 ℃） （±)-N'-[4-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-5-メチル
ヘキシル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミ
ド，フマレート(mp 182-4 ℃） （±)-N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(2-ピリジル) ヘキシ
ル]-N-(2,2- ジフェニルエチル）グリシンアミド，フマ
レート(mp 198-9 ℃）
【００６３】（±)-N'-[4-ジエチルホスホノ-4-(4-フル
オロフェニル)-4-メトキシブチル]-N-(2,2- ジフェニル
エチル）グリシンアミド，マレエート(mp 149-51℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-アラニンアミド，マレエート
（異性体１）(mp 164-8 ℃） N'-(4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-
(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-メチオニンアミド，塩酸
塩(mp 180-5 ℃） N'-(4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-
(2,2- ジフェニルエチル)-N-メチル-(S)- メチオニンア
ミド，塩酸塩 N'-(4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル)-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-メチオニンア
ミド，マレエート（異性体１）(mp 109-110 ℃） N'-[4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル]-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-メチオニンア
ミド，マレエート（異性体２）(mp 127℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-ロイシンアミド，フマレ
ート(mp 156-7 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルペンチル)-N-(2,2- ジフェニ
ルエチル)-(S)-ロイシンアミド，蓚酸塩(mp 101-5 ℃） N'-(4-シアノ-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2- ジフェニ
ルエチル)-(S)-ロイシンアミド，蓚酸塩(mp 151 ℃） N'-(4-シアノ-6- メチル-4- フェニルヘプチル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-ロイシンアミド，マレエート
（異性体１）(mp 171-3 ℃）
【００６４】N'-(4-シアノ-6- メチル-4- フェニルヘプ
チル)-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-ロイシンアミ
ド，マレエート（異性体２）(mp 149-50℃） N'-(4-シアノ-5- エチル-4- フェニルヘプチル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-ロイシンアミド，マレエート
(mp 89-90 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-バリンアミド，マレエート
（異性体１）(mp 186-8 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(R)-バリンアミド，マレエート
（異性体１）(mp 186-8 ℃） N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(4-クロロフェニル）ヘキシ
ル]-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-バリンアミド，マ
レエート（異性体１）(mp 190-2 ℃） N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(4-クロロフェニル）ヘキシ
ル]-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-バリンアミド，マ
レエート（異性体２）(mp 148-50℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-ヒスチジンアミド，ジマレエ
ート（異性体１）(mp 135-8 ℃） N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2
- ジフェニルエチル)-(S)-ヒスチジンアミド，ジマレエ
ート（異性体２）(mp 114-8 ℃）
【００６５】N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N(2)-
(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2-
ジフェニルエチル)-(S)-リジンアミド（異性体１） N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N(2)-(4-シアノ-5-
メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2- ジフェニルエチ
ル)-(S)-リジンアミド（異性体２） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
(3,3- ジフェニルプロピル)-(S)-メチオニンアミド，塩
酸塩(mp 100-4 ℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
(3,3- ジフェニルプロピル)-(S)-ロイシンアミド，フマ
レート(mp 119-20℃） N-ベンジル-N'-[4(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘ
キシル]-(S)-バリンアミド，マレエート(mp 135-7 ℃） N-ベンジル-N'-[4(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘ
キシル]-(S)-メチオニンアミド，フマレート(mp 144-5
℃） N-ベンジル-N'-[4-(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキシル]-N-メチル-(S)-メチオニンアミド，フマレー
ト(mp 131-2 ℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-チアゾリジン-4- カルボ
キサミド，マレエート([M+H]+ =436）
【００６６】N(6)-2- クロロベンジルオキシカルボニル
-N(2)-[4(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-
N-[1-(R)- フェニルエチル]-(R)-リジンアミド N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(S)- フェニルエチル]-(S)-バリンアミド，マレエー
ト(mp 160-2 ℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-バリンアミド，マレエー
ト(mp 158-60℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(R)- フェニルエチル]-(S)-メチオニンアミド，マレ
エート(mp 55-7℃） N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1(S)-フェニル-1- カルボメトキシメチル]-(S)-バリン
アミド，マレエート(mp 153-5 ℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(R)- フェニル-1-カルボエトキシメチル]-(S)-バリ
ンアミド，マレエート(mp 104-6 ℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(R)- フェニル-2-ヒドロキシエチル]-(S)-バリンア
ミド，マレエート(mp 128-30℃） N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
(2- フェニルエチル)-(S)-メチオニンアミド，マレエー
ト(mp 114-5 ℃） N'-[4-シアノ-5- メチル-4-(2-ピリジル）ヘキシル]-N-
(2- フェニルエチル)-(S)-メチオニンアミド，フマレー
ト(mp 120-122 ℃） N'-(4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル)-N-(2- フェニルエチル)-(S)-メチオニンアミ
ド，塩酸塩（異性体１），マレエート(mp70-2℃） N'-(4-シアノ-4- イソプロピルスルホニル-4- フェニル
ブチル)-N-(2- フェニルエチル)-(S)-メチオニンアミ
ド，塩酸塩（異性体２），マレエート(mp76-9℃）
【００６７】N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N(2)-
[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-[2-
フェニルエチル]-(S)-リジンアミド N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N(2)-[4(S)- シアノ
-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-[2- フェニルエチ
ル]-(R)-リジンアミド N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロプ-2- イル]-
(S)-バリンアミド，マレエート(mp 120-2 ℃）実施例２ ：N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘ
キシル]-N-（ジフェニルメチル)-(S)-チロシンアミド，
マレエート N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N-
（ジフェニルメチル)-O-ベンジル-(S)- チロシンアミド
(0.28g) を、4.2 Kg/cm2(60 psi)にて、酢酸(20ml)中で
10% パラジウム／炭素(50mg)の存在下で、24時間水素添
加処理した。該触媒を濾別し、得られた濾液を蒸発さ
せ、油状物を得、これをそのマレイン酸塩に転化した(E
tOH/エーテル）([M+H]+ = 546)。
【００６８】実施例３：N(2)-[(4(S)-シアノ-5- メチル
-4- フェニルヘキシル]-N-[1-(R)- フェニルエチル]-(R)
-リジンアミド，二塩酸塩 パール(Parr)水素転化装置を使用して、N(6)-2- クロロ
ベンジルオキシカルボニル-N(2)-[4(S)-シアノ-5- メチ
ル-4- フェニルヘキシル]-N-[1-(R)- フェニルエチル]-
(R)-リジンアミド(0.23g) を、4.2 Kg/cm2(60 psi)に
て、エタノール(20ml)中にて、10% パラジウム／炭素(5
0mg)の存在下で水素添加処理した。３時間後、該触媒を
濾別し、得られた濾液を蒸発させ、油状物を得、これを
その塩酸塩に転化した(EtOH/エーテルから結晶化，mp 1
22-5℃）。実施例４ ：N(2)-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキ
シル)-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-リジンアミド，
二塩酸塩（異性体２） N(6)-(ベンジルオキシカルボニル)-N(2)-(4-シアノ-5-
メチル-4- フェニルヘキシル)-N-(2,2- ジフェニルエチ
ル)-(S)-リジンアミド(0.32g) を、4.2 Kg/cm2(60 psi)
にて、エタノール(20ml)中にて、10% パラジウム／炭素
(50mg)の存在下で、２時間水素添加処理した。該触媒を
濾別し、得られた濾液を蒸発させて、油状物を得た。該
油状物を、シリカ上でのクロマトグラフィーおよびメタ
ノール中の増大する量の、0.88アンモニア(1、２、５、
10%)による溶出を利用して精製した。得られた生成物を
エタノール性塩化水素およびエーテルから、塩酸塩（mp
200-206℃) として結晶化した。以下の化合物も同様に
して調製した。
【００６９】N(2)-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘ
キシル)-N-(2,2- ジフェニルエチル)-(S)-リジンアミ
ド，二塩酸塩（異性体１）(mp 234-235 ℃） N(2)-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-
N-[2- フェニルエチル]-(R)-リジンアミド，二塩酸塩(m
p 215-7 ℃） N(2)-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-
N-[2- フェニルエチル]-(S)-リジンアミド，二塩酸塩
([M+H]+ = 449)実施例５ ：N'-[4(S)- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘ
キシル]-N-[1-(R)-フェニルエチル]-(S)-アスパルタミ
ド，4-メチルエステル，マレエート (S)-4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサナール(0.1
g, 0.47mM)、N'- ベンジルオキシカルボニル-N-[1-(R)-
フェニルエチル]-(S)-アスパルタミド，4-メチルエステ
ル(0.18g, 0.47mM) 、10% パラジウム担持炭素(20mg)お
よびエタノール(30ml)の混合物を、4.2 Kg/cm2(60 psi)
にて、１日間水素添加処理した。該触媒を濾別し、得ら
れた濾液を蒸発乾固して、油状物を得た。これを、シリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび1:1 ヘキ
サン：酢酸エチル、次いで酢酸エチルでの溶出により精
製して、表記生成物を油状物として得た。これをそのマ
レイン酸塩に転化した（EtOH、エーテル）([M+H]+ = 45
0)。
【００７０】実施例６：N'-(4(S)- シアノ-5- メチル-4
- フェニルヘキシル)-N-[1(S)-フェニル-1- カルバモイ
ルエチル)-(S)-バリンアミド a) N-ベンジルオキシカルボニル-(S)- フェニルグリシ
ンアミド N-ベンジルオキシカルボニル-(S)- フェニルグリシン
(1.0g, 3.5mM) の無水1,2-ジメトキシエタン(3.5 ml)溶
液に、-15 ℃にて、N-メチルモルホリン(0.39ml)を添加
し、次いでイソブチルクロロホルメート(0.48ml)を添加
した。この反応系を15分間攪拌し、その温度を-15 ℃に
維持した。この溶液を濾過し、1,2-ジメトキシエタン(2
X5ml) で洗浄した。濾液を-15 ℃に冷却し、濃アンモニ
ア(1 ml)を添加し、この溶液を室温にて一夜攪拌した。
この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナト
リウムで、次いで塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過
し、真空蒸発させた。この生成物を、シリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン
／クロロホルム(7:3:1) による溶出を利用して精製し
た。 b) (S)-フェニルグリシンアミド N-ベンジルオキシカルボニル-(S)- フェニルグリシンア
ミド(0.83g, 2.92mM)のメタノール(10ml)溶液に、パラ
ジウム（炭素上に10% 担持させた）(0.2g)を添加した。
この反応混合物を、水素雰囲気下（4.2 Kg/cm2(60 ps
i)）にて、１時間振盪した。この反応混合物をセライト
を介して濾過し、真空蒸発させた。
【００７１】c) N'-ベンジルオキシカルボニル-N-[1-
(S)-フェニル-1- カルバモイルメチル]-(S)-バリンアミ
ド N-ベンジルオキシカルボニル-(S)- バリン(0.55g, 2.2m
M)の無水ジクロロメタン(10ml)溶液に、1,1-カルボニル
ジイミダゾール(0.39g, 2.42mM) を添加した。この反応
系を室温にて２時間攪拌した後、(S)-フェニルグリシン
アミド(0.33g,2.2mM)のジクロロメタン(2 ml)溶液を添
加した。攪拌を室温にて一夜継続した。この反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウムで、次いで
塩水でおよび最後に水性クエン酸溶液で洗浄し、乾燥(M
gSO4) し、濾過し、真空蒸発させた。 d) N'-(4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシ
ル]-N-[1-(S)- フェニル-1- カルバモイルメチル]-(S)-
バリンアミド N'- ベンジルオキシカルボニル-N-[1-(S)-フェニル-1-
カルバモイルメチル]-(S)-バリンアミド(0.17g, 0.4mM)
および4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサナー
ル(0.1g, 0.44mM)のメタノール(12ml)溶液に、パラジウ
ム（炭素上に10% 担持させた)(0.05g)を添加した。この
反応混合物を、水素雰囲気下（4.2 Kg/cm2(60 psi)）に
て、一夜振盪し、次いでセライトを介して濾過し、真空
蒸発させた(mp 85-90 ℃）。
【００７２】実施例７：N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4
- フェニルヘキシル]-N-[1-(S)- ヒドロキシ-3- フェニ
ルプロプ-2- イル]-(S)-バリンアミド, マレエート N-(2- フェニル-1-(S)- カルベトキシエチル)-(S)-バリ
ンアミド(0.15g) および4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フ
ェニルヘキサナール(0.1g, 0.44mM)のエタノール(10ml)
溶液を室温にて２時間攪拌し、次いでホウ水素化ナトリ
ウム(0.10g) を添加した。この反応混合物を18時間攪拌
し、水中に注ぎ込むことにより急冷し、酢酸エチルで抽
出した。併合した有機抽出液を水洗し、乾燥(MgSO4)
し、濾過し、真空蒸発させた。粗製アミンを、シリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチルに
よる溶出を利用して精製した。この生成物を、そのマレ
イン酸塩として、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した
(mp 90-2℃）。実施例８ ：N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシ
ル)-N-（ジフェニルメ チル)-(R)-プロリンアミド N-（ジフェニルメチル)-(R)-プロリンアミド(1.2g, 4.2
mM) の無水ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、4-シア
ノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルクロリド(0.99g, 4.
2mM)、炭酸カリウム(0.89g, 6.43mM) および触媒量のヨ
ウ化カリウムを添加した。この反応混合物を60℃にて48
時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。該
有機抽出液を乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空下で蒸発さ
せた。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーおよび1:1 酢酸エチル／ヘキサンに
よる溶出を用いて精製した（収量 1.6g)。この生成物
を、シリカ上でのHPLCおよびジクロロメタン中の80% ヘ
キサン／2%エタノールによる溶出を利用して、更に精製
して、異性体１および異性体２を得た。この２種のジア
ステレオマーを、そのマレイン酸塩として、エタノール
／エーテルから再結晶した（各々のmp 160-4 ℃および
120-30℃）。N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキ
シル)-N-（ジフェニルメチル)-(S)-プロリンアミド(mp
195-7 ℃),マレエートを、同様な方法で調製した。
【００７３】実施例９：N-(4- シアノ-5- メチル-4- フ
ェニルヘキサノイル)-N'-(1-(R)-フェニルエチル)-(R)-
プロリンアミド 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキサン酸(0.1g, 0.4
3mM)の無水ジクロロメタン(3 ml)溶液に、０℃にて、2-
クロロ-1- メチルピリジニウムアイオダイド(0.12g, 0.
476mM)およびトリエチルアミン(0.12ml, 0.86mM)を添加
した。この反応混合物を室温にて40分間攪拌した後、N-
(1-(R)- フェニルエチル)-(R)-プロリンアミド(0.14g,
0.43mM) のジクロロメタン(1 ml)溶液を添加した。この
反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈した。得られた有機抽出液を水性炭酸ナトリウム溶
液、塩水および水性クエン酸溶液で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、濾過し、真空蒸発させた。該生成物をシリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーおよび酢酸エチルを
使用した溶出を利用して精製した([M+H]+ = 432)。実施例１０ ：(S,S)-5-[2- アザ-6- シアノ-7- メチル-1
-(2-メチルチオエチ ル)-6-フェニルオクチル]-1-ベンジ
ル-1H-テトラゾール，蓚酸塩 a) (S)-5-(1-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3- メ
チルチオプロピル)-1-ベンジル-1H-テトラゾール N'-(t-ブチルオキシカルボニル)-N-ベンジル-(S)- メチ
オニンアミド(1.2g, 3.6mM) のTHF(30 ml)溶液に、ジエ
チルアゾジカルボキシレート(0.61ml, 3.9mM)、トリフ
ェニルホスフィン(1.02g, 3.9mM)およびトリメチルシリ
ルアジド(0.52ml, 3.9mM) を添加し、この反応混合物を
室温にて24時間攪拌した。更に、当量のジエチルアゾジ
カルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよびトリ
メチルシリルアジドを添加し、更に24時間攪拌した。こ
の反応混合物を真空蒸発させ、シリカ上でのフラッシュ
クロマトグラフィーおよびヘキサン中の酢酸エチル(1:5
〜2:5)を使用した溶出を利用して精製した。
【００７４】b) (S)-5-(1- アミノ-3- メチルチオプロ
ピル)-1-ベンジル-1H-テトラゾール (S)-5-(1-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-3- メチル
チオプロピル)-1-フェニルメチル-1H-テトラゾール(0.3
g, 0.83mM)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、攪拌し、
一方でトリフルオロ酢酸(5 ml)を添加した。この反応混
合物を一夜攪拌し、次いで真空蒸発させた。得られた粗
生成物を酢酸エチルに溶解し、水性炭酸ナトリウムで洗
浄し、乾燥し、濾過し、かつ蒸発させた。 c) (S,S)-5-[2- アザ-6- シアノ-7- メチル-1-(2-メチ
ルチオエチル)-6-フェ ニルオクチル]-1-ベンジル-1H-テ
トラゾール，蓚酸塩 (S)-5-(1- アミノ-3- メチルチオプロピル)-1-ベンジル
-1H-テトラゾール(0.20g, 0.76mM) および(S)-4-シアノ
-5- メチル-4- フェニルヘキサナール(0.15g,0.70mM)
のメタノール(5 ml)溶液を、２時間攪拌し、次いでホウ
水素化ナトリウム(27mg)を２分間かけて添加した。１時
間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
洗し、次に塩水で洗浄した。得られた有機抽出液を乾燥
(MgSO4)し、濾過し、蒸発させた。該生成物を、シリカ
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサン中
の酢酸エチル(2:5〜3:5)を使用した溶出により精製し
た。このアミンを、その蓚酸塩として再結晶した([M+H]
+ = 463)。以下の化合物を、適当なN'-(t-ブチルオキシ
カルボニル)-保護アミノ酸アミドから調製した。 (S,S)-5-[2- アザ-6- シアノ-7- メチル-1-(2-メチルチ
オエチル)-6-フェニルオクチル]-1-(2- フェニルエチ
ル)-1H- テトラゾール，蓚酸塩([M+H]+ = 477) （±)-5-(2- アザ-6- シアノ-7- メチル-6- フェニルオ
クチル)-1-(2,2- ジフェニルエチル)-1H- テトラゾー
ル，蓚酸塩(mp 88-90 ℃） （±)-5-[2- アザ-6- シアノ-6-(4-フルオロフェニル)-
7-メチルオクチル]-1-(2,2- ジフェニルエチル)-1H- テ
トラゾール，蓚酸塩(mp 99-102℃）
【００７５】実施例１１：（±)-N'-(4-シアノ-5- メチ
ル-4- フェニルヘキシル)-N'- メチル-N-(2,2-ジフェニ
ルエチル)-グリシンアミド，マレエート （±)-N'-(4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル)-
N-(2,2- ジフェニルエチル)-グリシンアミド(0.15g) の
DMF(5ml)溶液に、40% のホルムアルデヒド(2 ml)および
90% 蟻酸(2 ml)を添加し、この反応混合物を２時間加熱
還流した。水を添加し、得られた生成物を酢酸エチルで
抽出した。併合した有機抽出液を、水洗し、乾燥(MgS
O4) し、真空蒸発させた。この粗生成物を、シリカ上で
のフラッシュクロマトグラフィーおよびジクロロメタン
中の10% 酢酸エチルを使用した溶出により精製した。こ
の生成物を、そのマレイン酸塩として、酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶した([M+H]+ = 468)。以下の化合物を
同様にして調製した。 N'-[4-(S)-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシル]-N'
- メチル-N-(ジフェニルメチル)-(S)-バリンアミド(mp
143 ℃）
【００７６】製造例１１：(S)-6-シアノ-6- フェニル-7
- メチルオクタン酸の調製 a) (S)-6-シアノ-6- フェニル-7- メチル-3- オクテン
-1- オール ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド
(1.10g, 2.73mM) の無水THF(20ml) 溶液に、-10 ℃に
て、窒素雰囲気下で、ヘキサン(3.2 ml, 5.24mM)中のn-
ブチルリチウムの1.6M溶液を滴下した。得られた赤／褐
色の溶液を０℃にて30分間攪拌し、クロロトリメチルシ
ラン(0.37ml, 2.95mM)のTHF(3.0ml)溶液で処理した。こ
の混合物を０℃にて10分間攪拌し、次いで(S)-3-シアノ
-3- フェニル-4- メチルペンタナール(0.50g, 2.49mM)
のTHF (10ml)溶液を滴下した。25℃にて１時間攪拌した
後、該反応混合物を、2M HCl（水溶液）(30ml)により反
応停止し、更に10分間攪拌した。次いで、この混合物を
2M HCl（水溶液）(70ml)および水(100 ml)で希釈し、酢
酸エチルで抽出(3X70ml)し、併合した有機抽出物を水(2
00 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、該溶媒を真空下で除
去して、淡黄色の油状物を得た。シリカ上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ヘキサン(20:
80) 混合液での溶出により、表記化合物を無色オイルと
して得た。 b) (S)-6-シアノ-6- フェニル-7- メチルオクタン-1-
オール (S)-6-シアノ-6- フェニル-7- メチル-3- オクテン-1-
オール(0.93g, 3.79mM) および10% パラジウム担持炭素
触媒(0.10g) との混合物のメタノール(80ml)分散液を、
約4.6Kg/cm2(65psi)にて５時間加水分解した。この混合
物をセライトを通して濾過し、得られた残渣をメタノー
ル(50ml)で洗浄し、濾液を真空蒸発させて、表記化合物
を無色オイルとして得た。
【００７７】c) (S)-6-シアノ-6- フェニル-7- メチル
オクタン酸 攪拌された、(S)-6-シアノ-6- フェニル-7- メチルオク
タン-1- オール(0.66g, 2.69mM) の四塩化炭素(5.4 m
l)、アセトニトリル(5.4 ml)および水(8 ml)溶液に、連
続的に過ヨウ素酸ナトリウム(1.73g, 8.1mM)および酸化
ルテニウム水和物(8.6mg, 0.065mM)を添加した。暗色の
二液相混合物を25℃にて90分間激しく攪拌し、ジクロロ
メタン(50ml)および水(20ml)で希釈し、得られた水性相
を分離し、かつ有機相を乾燥(MgSO4) した。溶媒を真空
下で除去して、暗色のオイルを得、これをジエチルエー
テル(60ml)で希釈し、セライトを介して濾過し、かつ得
られた残渣をジエチルエーテル(2X30ml)で洗浄した。得
られた濾液を真空下で蒸発させて、表記化合物を灰色の
オイルとして得た。製造例１２ ：6-カルボメトキシ-6- フェニル-7- メチル
オクタン酸の調製 a) メチル3-メチル-2- フェニルブタノエート リチウムジイソプロピルアミド(50.0mM)の攪拌されたTH
F(100ml)溶液に、-78℃にて窒素雰囲気下で、メチルフ
ェニルアセテート(6.76g, 45.0mM) の無水THF(10ml) 溶
液を滴添した。栗色の固体が沈殿し、得られた懸濁液を
-70 ℃にて１時間攪拌し、ついで1,3-ジメチルイミダゾ
リジノン(5.70g, 50.0mM) および2-ブロモプロパン(6.8
0g, 55.0mM) のTHF(10ml) 溶液を滴添した。この混合物
を３時間かけて25℃まで加温し、次いで16時間攪拌し
た。この混合物を水(400 ml)で希釈し、ジエチルエーテ
ル(4X100ml) で抽出し、併合した有機抽出液を水洗(3X1
00 ml)し、乾燥(MgSO4) し、溶媒を真空下で除去して、
表記化合物を橙／黄色オイルとして得た。この生成物を
約100-120 ℃、0.01mBarにて真空蒸留して、淡黄色オイ
ルを得た。
【００７８】b) メチル2-(1- メチルエチル)-2-フェニ
ルオクト-7- エノエート 攪拌された、メチル3-メチル-2- フェニルブタノエート
(7.0g, 36.4mM)(50.0mM)および1,3-ジメチルイミダゾリ
ジノン(4.16g, 40.1mM) の無水THF(100ml)溶液に、-78
℃窒素雰囲気下で、THF(20ml, 40.1mM) 中のリチウムジ
イソプロピルアミドの2.0M溶液を滴添した。この有機混
合物を-70 ℃にて１時間攪拌し、6-ブロモヘキサン(6.5
g, 40.1mM)のTHF(20 ml)溶液の滴下により処理した。こ
の混合物を３時間かけて、25℃に加温し、次いで25℃に
し16時間攪拌し、水(300 ml)の添加により反応停止し、
ジエチルエーテル(4X100 ml)で抽出した。併合した有機
抽出液を水洗(3X100 ml)し、乾燥(MgSO4) し、溶媒を真
空下で除去して、表記化合物を橙色のオイルとして得
た。この生成物を約140 ℃、0.01mBarにて真空蒸留し
て、黄色オイルを得た。 c) 6-カルボメトキシ-6- フェニル-7- メチルオクタン
酸 攪拌された、メチル2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオ
クト-7- エノエート(1.0g, 3.7 mM)の四塩化炭素(7 m
l)、アセトニトリル(7 ml)および水(11ml)中の溶液に、
連続的に過ヨウ素酸ナトリウム(3.24g, 15.2mM) および
酸化ルテニウム水和物(11.9mg, 0.089mM) を添加した。
得られた暗色の二液相混合物を25℃にて３時間激しく攪
拌し、ジクロロメタン(100 ml)および水(100 ml)で希釈
し、得られた水性相を分離し、かつ有機相を乾燥(MgS
O4) した。溶媒を真空下で除去して、暗色のオイルを
得、これをシリカ（約4.0g) 上に吸着させ、シリカ上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸
エチル／ヘキサン(30:70) による溶出は、表記化合物を
無色オイルとして与えた。
【００７９】製造例１３：6-メトキシメチル-6- フェニ
ル-7- メチルオクタン酸の調製 a) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5- センニト
リル 攪拌された、水素化ナトリウム（オイル中60% 分散液）
(1.38g, 34.6mM) の無水DMF(60ml) 懸濁液に、25℃にて
窒素雰囲気下で、2-フェニル-3- メチルブタンニトリル
(5.0g, 31.4mM)のDMF(40ml) 溶液を滴添した。得られた
混合物を約40-50 ℃にて１時間加熱し、その後4-ブロモ
ブテン(5.1g, 38mM)のDMF(10ml) 溶液を滴添した。この
混合物を40℃にて18時間加熱し、25℃に冷却し、かつ塩
水(400 ml)の添加により反応停止した。この混合物をジ
エチルエーテル(4X100ml) で抽出し、併合した有機抽出
液を水洗(3X100 ml)し、乾燥(MgSO4) し、溶媒を真空下
で除去して、橙色のオイルを得た。これを、シリカ（約
10g)上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン(2.
5:97.5)による溶出は、表記化合物を無色オイルとして
与えた。 b) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5- セナール 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5- センニトリル
(1.0g, 4.69mM)無水トルエン(15ml)溶液に、-70 ℃にて
窒素雰囲気下で、トルエン(3.75ml, 5.63mM)中の1.5M D
IBAL-H溶液を滴添した。得られた混合物を、２時間かけ
て、25℃に加温し、水(200 ml)および濃塩酸(15ml)の添
加により反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出
(3X50ml)し、かつ併合した有機抽出液を、塩水(2X100 m
l)で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、溶媒を真空下で除去し
て、橙／黄色のオイルを得た。この粗生成物を、シリカ
（約4 g)上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマ
トグラフィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン
(5:95)による溶出は、表記化合物を淡黄色のオイルとし
て与えた。
【００８０】c) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ
-5- セン-1- オール 攪拌された、2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5-
セナール(0.45g, 2.08mM) のメタノール(20ml)溶液に、
０℃にて窒素雰囲気下で、ホウ水素化ナトリウム(0.10
g, 2.64mM) を一度に添加した。この混合物を、30分間
かけて20℃に昇温し、溶媒を真空下で除去し、得られた
残渣をジエチルエーテル(100 ml)に溶解した。有機抽出
液を水洗(2X100 ml)し、乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発
させて、黄色のオイルを得た。この粗生成物を、シリカ
（約4 g)上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマ
トグラフィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン
(10:90) による溶出は、表記化合物を淡黄色のオイルと
して与えた。 d) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5- セン-1-
イルメチルエーテル 攪拌された、水素化ナトリウム（オイル中60% 分散液)
(0.27g, 6.87mM)の無水THF(20ml) 懸濁液に、25℃にて
窒素雰囲気下で、2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ
-5- セン-1- オール(1.0g, 4.58mM)の無水THF(10ml) 溶
液を滴添した。得られた褐色の溶液を２分間かけて60℃
に加熱し、次いで25℃まで冷却させ、１時間攪拌し、次
いでヨードメタン(0.5ml, 8.03mM) を一度に添加した。
この混合物を25℃にて24時間攪拌し、水(200 ml)により
反応停止し、かつクロロホルム(3X70ml)で抽出した。併
合した有機抽出液を乾燥(MgSO4) し、真空下で蒸発させ
て、橙色のオイルを得た。この粗生成物を、シリカ（約
4.0 g)上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン(1
0:90) による溶出は、表記化合物を淡黄色のオイルとし
て与えた。
【００８１】e) 4-メトキシメチル-5- メチル-4- フェ
ニルヘキサナール 攪拌された、2-(1- メチルエチル)-2-フェニルヘキ-5-
セン-1- イルメチルエーテル(0.85g, 3.66mM) のジオキ
サン(7.5 ml)および水(2.5 ml)溶液に、連続的に過ヨウ
素酸ナトリウム(1.66g, 7.76mM) および四酸化オスミウ
ム(90mg, 0.354mM) を添加した。生成した栗／褐色の懸
濁液を25℃にて３時間激しく攪拌し、その間に該色は黄
色に変色した。この混合物を、ジエチルエーテル(150 m
l)で希釈し、乾燥(MgSO4) した。溶媒を真空下で除去し
て、黄色のオイルを得たが、これを、シリカ（約4.0 g)
上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン(10:90)
による溶出は、表記化合物を無色のオイルとして与え
た。 f) メチル6-メトキシメチル-7- メチル-6- フェニルオ
クト-2- エノエート 攪拌された、水素化ナトリウム（無機オイル中60% 分散
液)(0.095g, 2.37mM)の無水THF(50ml) 懸濁液に、０℃
にて窒素雰囲気下で、トリメチルホスホノアセテート
(0.43g, 2.37mM) のTHF(10ml) 溶液を滴添した。このウ
イティッヒ−ホルナー(Wittig-Horner) 試薬を25℃にて
30分間攪拌し、０℃に冷却し、4-メトキシメチル-5- メ
チル-4- フェニルヘキサナール(0.50g, 2.15mM) のTHF
(10ml) 溶液の滴添により処理した。この混合物を18時
間に渡り、25℃に加温し、水(300 ml)により反応停止
し、ジエチルエーテル(3X50ml)で抽出した。併合した有
機抽出液を塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4) した。
真空下での蒸発処理により、表記化合物が、黄色のオイ
ルとして得られた。
【００８２】g) メチル6-メトキシメチル-7- メチル-6
- フェニルオクタノエート メチル6-メトキシメチル-7- メチル-6- フェニルオクト
-2- エノエート(0.58g, 2.0mM)と、10% パラジウム担持
炭素触媒(0.10g) とを、MeOH(80ml)に分散した混合物
を、３時間に渡り、4.6 Kg/cm2(65 psi)の条件下にて水
素添加した。この混合物をセライトを介して濾過し、得
られた残渣をメタノール(50ml)で洗浄し、濾液を真空下
で蒸発させて、表記化合物を淡黄色のオイルとして得
た。 h) 6-メトキシメチル-7- メチル-6- フェニルオクタン
酸 メチル6-メトキシメチル-7- メチル-6- フェニルオクタ
ノエート(0.52g, 1.79mM) および水(0.07ml)の無水Et2O
(20ml)溶液に、カリウムt-ブトキシド(1.59g,15.50mM)
を一度に添加した。この懸濁液を25℃、窒素雰囲気下で
４日間攪拌し、注意深く水(200 ml)で反応停止し、ジエ
チルエーテル(3X70ml)で抽出した。併合した有機抽出液
を捨て、得られた水性相を酸性（濃HCl)した。得られた
水性懸濁液をクロロホルム(3X70ml)で抽出し、併合した
有機抽出液を水洗(200 ml)し、乾燥(MgSO4) し、かつ溶
媒を真空下で除去することにより、表記化合物を橙／黄
色のオイルとして得た。
【００８３】製造例１４：6-t-ブチルジメチルシリルオ
キシメチル-7- メチル-6- フェニルオクタン酸の調製 a) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エン-1
- オール 攪拌された、水素化リチウムアルミニウム(0.92g, 24.1
mM) の無水ジエチルエーテル(40ml)懸濁液に、-5℃にて
窒素雰囲気下で、三塩化アルミニウム(1.07g,8.03mM)
を注意して添加した。得られた灰色の懸濁液を25℃にて
30分間攪拌し、０℃に冷却し、かつメチル2-(1- メチル
エチル)-2-フェニル-7- オクタノエート(2.52g, 9.18m
M) のジエチルエーテル(10ml)溶液を、滴添することに
より処理した。この混合物を25℃にて３時間攪拌し、氷
（約50g)および2M HCl（水性溶液）(200 ml)で注意深く
反応停止し、セライトを介して濾過し、得られた残渣を
酢酸エチル(3X50ml)で洗浄した。得られた水性相を酢酸
エチル(30ml)で抽出し、併合した有機相を乾燥(MgSO4)
した。溶媒を真空下で除去することにより、表記化合物
が無色のオイルとして得られた。 b) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エン-1
- イルt-ブチルジメチルシリルエーテル 攪拌された、2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7
- エン-1- オール(0.80g, 3.25mM) およびイミダゾール
(0.55g, 8.12mM) の無水DMF(5ml)溶液に、25℃にて窒素
雰囲気下で、t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.74g,
4.88mM) を一度に添加した。この混合物を25℃にて約25
時間攪拌し、水(200 ml)の添加により反応停止し、かつ
ジエチルエーテル(3X70ml)で抽出した。併合した有機相
を水洗(3X70ml)し、かつ乾燥(MgSO4) し、溶媒を真空下
で除去することにより、表記化合物を、淡黄色のオイル
として得た。
【００８４】c) 6-t-ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル-7- メチル-6- フェニルオクタン酸 攪拌された、2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7
- エン-1- イルt-ブチルジメチルシリルエーテル(1.13
g, 3.13mM) の四塩化炭素(9.4ml) 、アセトニトリル(9.
4ml) および水(15ml)中の溶液に、連続的に過ヨウ素酸
ナトリウム(2.76g, 12.9mM) および酸化ルテニウム水和
物(10.1mg, 0.076mM) を添加した。得られた暗色の二液
相混合物を25℃にて20時間激しく攪拌し、ジクロロメタ
ン(70ml)で希釈し、水洗(2X100 ml)し、かつ得られた有
機相を乾燥(MgSO4) した。溶媒を真空下で除去して、暗
色のオイルを得たが、これを、シリカ（約6.0 g)上に吸
着させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。酢酸エチル／ヘキサン(20:80) による
溶出は、表記化合物を無色のオイルとして与えた。製造例１５ ：6-アセタミドメチル-7- メチル-6- フェニ
ルオクタン酸の調製 a) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エンニ
トリル 攪拌された、2-フェニル-3- メチルブタンニトリル(10.
0g, 62.84mM)の無水THF(150ml)溶液を、-70 ℃にて窒素
雰囲気下で、THF 中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液(34.6ml, 69.2mM)の滴添による処理に付した。得
られた橙色の溶液を-70 ℃にて１時間攪拌し、次いで6-
ブロモヘキセン(11.28g, 69.12mM) および1,3-ジメチル
イミダゾリジノン(8.0g, 70.1mM)の THF(50ml)溶液を滴
下することにより処理した。この混合物を２時間に渡
り、25℃に加温し、この温度にて18時間攪拌し、水(400
ml)で希釈した。この混合物をジエチルエーテル(4X100
ml)で抽出し、併合した有機抽出液を水洗(3X100 ml)
し、乾燥(MgSO4) し、溶媒を真空下で除去して、表記化
合物を橙／黄色オイルとして得た。この生成物を約100-
120 ℃、0.01mBarにて真空蒸留して、淡黄色オイルを得
た。
【００８５】b) 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオク
ト-7- エンアミン 攪拌された、水素化リチウムアルミニウム(2.07g, 54.4
mM) の無水ジエチルエーテル(200 ml)懸濁液に-5℃にて
窒素雰囲気下で、三塩化アルミニウム(2.42g, 18.1mM)
を注意深く添加した。得られた灰色の懸濁液を25℃にて
30分間攪拌し、０℃に冷却し、2-(1- メチルエチル)-2-
フェニル-7- オクテンニトリル(5.0g, 20.7mM)のジエチ
ルエーテル(30ml)溶液の滴添により処理した。この混合
物を25℃にて３時間攪拌し、氷（約100g）および2MのNa
OH溶液(200 ml)により注意して反応停止し、セライトを
介して濾過し、得られた残渣を、酢酸エチル(3X100 ml)
で洗浄した。得られた水性相を酢酸エチルで抽出(30ml)
し、かつ有機相を併合し、乾燥(MgSO4) した。溶媒を真
空下で除去することにより、表記化合物を、無色のオイ
ルとして得た。 c) N-[2-(1-メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エン
-1- イル] アセタミド 2-(1- メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エンアミン
(3.0g, 12.23mM) の無水酢酸(20ml)溶液を、100 ℃にて
約１時間加熱し、25℃に冷却し、水(200 ml)で反応停止
した。この混合物を80℃に加熱し、この温度にて90分間
攪拌し、25℃に冷却し、酢酸エチルで抽出(3X100 ml)し
た。併合した有機抽出液を2MのNaOH溶液(300 ml)、水(2
00 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を真空下で除
去することにより、褐色オイルが得られ、これをシリカ
（約12g)上に吸着させ、シリカ上でのフラッシュクロマ
トグラフィー により精製した。酢酸エチル／ヘキサン
(50:50) による溶出は、表記化合物を淡褐色のオイルと
して与えた。
【００８６】d) 6-アセタミドメチル-7- メチル-6- フ
ェニルオクタン酸 攪拌された、N-[2-(1-メチルエチル)-2-フェニルオクト
-7- エン-1- イル] アセタミド(1.80g, 6.27mM) の四塩
化炭素(11ml)、アセトニトリル(11ml)および水(17ml)中
の溶液に、連続的に過ヨウ素酸ナトリウム(5.49g, 25.6
5mM)および酸化ルテニウム水和物(20.3mg, 0.15mM)を添
加した。得られた暗色の二液相混合物を25℃にて16時間
攪拌し、ジクロロメタン(120 ml)で希釈し、水洗(2X100
ml)し、得られた有機相を乾燥(MgSO4) した。溶媒を真
空下で除去することにより、暗色のオイルが得られ、こ
れをシリカ（約6.0g) 上に吸着させ、シリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー により精製した。酢酸エチ
ルによる溶出は、表記化合物を黄色のオイルとして与え
た。製造例１６ ：6-(2,5- ジオキソ-1- ピロリジノ）メチル
-7- メチル-6- フェニルオクタン酸の調製 a) N-[2-(1-メチルエチル)-2-フェニルオクト-7- エン
-1- イル]-2,5-ジオキソピロリジン 攪拌された、琥珀酸(0.53g, 4.47mM) の無水DMF 溶液
に、窒素雰囲気下で、1,1'- カルボニルジイミダゾール
(1.45g, 8.94mM) を少量づつ添加した。二酸化炭素の発
生が一旦停止したら、2-(1- メチルエチル)-2-フェニル
オクト-7- エナミン(0.87g, 3.55mM) の無水DMF(10 ml)
溶液を添加した。この混合物を約80-90 ℃に加熱し、こ
の温度にて24時間攪拌した。この混合物を水(300 ml)の
添加により反応停止し、ジエチルエーテル(3X70ml)で抽
出し、併合した有機抽出液を水洗(3X70ml)し、乾燥(MgS
O4) した。溶媒を真空下で除去することにより、暗色の
オイルが得られ、これをシリカ（約4.0g) 上に吸着さ
せ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー によ
り精製した。酢酸エチル／ヘキサン(30:70) による溶出
は、表記化合物を黄金色のオイルとして与えた。 b) 6-(2,5- ジオキソ-1- ピロリジノ）メチル-7- メチ
ル-6- フェニルオクタン酸 6-アセタミド-7- メチル-6- フェニルオクタン酸と同様
の方法で調製した。
【００８７】製造例１７：6-シアノ-6- フェニルスルホ
ニル-7- メチルオクタン酸 a) 3-メチル-2- フェニルスルホニルブタンニトリル 攪拌された、水素化ナトリウム（オイル中60% 分散液)
(0.72g, 18mM)の無水DMF(25 ml)懸濁液に、室温にて、
少量づつ５分間に渡り、フェニルスルホニルアセトニト
リル(2.72g, 15mM) を添加した（激しい発泡および温和
な発熱）。30分後に、2-ブロモプロパン(2.05g, 17mM)
を滴添した。室温にて16時間後、更に水素化ナトリウム
(0.2g, 5mM) を添加し、次いで20分後に2-ブロモプロパ
ン(0.62g,5mM)を添加した。16時間後、この溶液を水(10
0 ml)中に注ぎ、得られた生成物を酢酸エチルで抽出(3X
30ml)した。併合した抽出液を水洗(2X30ml)し、乾燥(Mg
SO4) し、濾過し、真空下で濃縮した。得られたオイル
をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。酢酸エチル／ヘキサン(20:80) による溶出は、
表記化合物を無色のオイルとして与えた。 b) メチル6-シアノ-7- メチル-6- フェニルスルホニル
オクタノエート 攪拌された、水素化ナトリウム（オイル中60% 分散液)
(0.46g, 11.5mM)の無水DMF(30 ml)懸濁液に、室温に
て、3-メチル-2- フェニルスルホニルブタンニトリル
(2.23g, 10mM) のDMF(5ml)溶液を５分間に渡り滴添した
（活発な発泡および温和な発熱）。室温にて30分間攪拌
した後、メチル5-ブロモバレレート(2.24g, 11.5mM) を
添加し、攪拌を更に16時間継続した。得られた橙色の溶
液を水(150 ml)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(3X50ml)で
抽出した。併合した抽出液を水洗(3X30ml)し、乾燥(MgS
O4) し、濾過し、真空下で濃縮した。得られたオイルを
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。酢酸エチル／ヘキサン(40:60) による溶出は、表
記化合物をオイルとして与えた。
【００８８】c) 6-シアノ-7- メチル-6- フェニルスル
ホニルオクタン酸 メチル6-シアノ-7- メチル-6- メタンスルホニルオクタ
ノエート(2.2g, 6.5mM) のメタノール(15ml)溶液を、2M
の水性水酸化ナトリウム溶液(10ml)で処理し、得られた
混合物を３時間攪拌かつ還流した。この溶液を室温まで
冷却し、該メタノールの殆どが除去されるまで、真空下
で蒸発させ、次いで希塩酸によりpH１の酸性とした。こ
の懸濁液をクロロホルム(4X10ml)で抽出した。併合した
抽出液を水洗(1X10ml)し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、か
つ真空下で濃縮して、オイルを得た。これを、シリカ上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢
酸エチル／ヘキサン(40:60) による溶出は、表記の酸を
無色オイルとして与えた。これはその後固化した(mp 10
5-106 ℃）。同様に、適当なスルホニルアセトニトリル
から、これらの３工程により、以下の化合物をも調製し
た。 6-シアノ-7- メチル-6-(ピリジン-2- スルホニル）オク
タン酸 6-シアノ-7- メチル-6-(チオフェン-2- スルホニル）オ
クタン酸 6-シアノ-6- メタンスルホニル-7- メチルオクタン酸 同様に、上記工程b)およびc)を利用して、（プロパン-2
- スルホニル）フェニルアセトニトリル（以下で調製）
を、6-シアノ-6- フェニル-6-(プロパン-2- スルホニ
ル）ヘキサン酸に転化し、またメタンスルホニルフェニ
ルアセトニトリル（以下で調製）を、6-シアノ-6- メタ
ンスルホニル-6- フェニルヘキサン酸に転化した。
【００８９】製造例１８：（プロパン-2- スルホニル）
フェニルアセトニトリルの調製 ヨードベンゼン(13.9g, 68mM) 、プロパン-2- スルホニ
ルアセトニトリル(20.0g, 138mM)、銅(I) アイオダイド
(1.29g, 6.8mM)および炭酸カリウム(37.6g, 272mM)のDM
SO(100 ml)中の混合物を、120 ℃にて40時間窒素雰囲気
下で攪拌した。得られた暗青色の混合物を室温まで冷却
させ、希薄塩酸(300 ml)中に注ぎ込み、エーテル(200 m
l)および酢酸エチル(2X150 ml)で抽出した。併合した有
機抽出液を水洗(8X125 ml)し、乾燥(MgSO4) し、濾過
し、かつ真空蒸発させて、黒色のオイル(20 g)を生成し
た。これをジクロロメタンに溶解し、「フラッシュ(fla
sh)」シリカの大きなパッドを介して濾過し、ジクロロメ
タンで溶出した。生成物を含有する画分を併合し、濃縮
して、黄色のオイルを生成した。これをショート−パス
蒸留装置で蒸留して、黄色オイル(0.3mBarにおける沸
点:230℃）を得た。同様にして、メタンスルホニルアセ
トニトリルから、メタンスルホニルフェニルアセトニト
リルをも調製した。
【００９０】製造例１９：6-メタンスルホニル-6- フェ
ニル-7- メチルオクタン酸の調製 a) 7-メタンスルホニル-8- メチル-7- フェニル-1- ノ
ネン 攪拌された、ベンジルメチルスルホン(5.1g, 30mM)の無
水THF(90 ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下で、リチウ
ムジイソプロピルアミド(2.0M, 16.5ml)を滴添した。得
られた橙色の溶液を室温にて１時間攪拌し、一方で6-ブ
ロモヘキサン(5.1g, 32mM)を滴添した。室温にて２時間
後、TLC は該出発物質の完全な消費を示した。そこで、
更にリチウムジイソプロピルアミド(2.0M, 16.5ml)を添
加し、得られたチェリーレッドの溶液を１時間攪拌し、
次いで2-ブロモプロパン(4.0g, 32mM)を添加した。この
溶液は２時間かかって、橙色に、次いで黄色に変化し
た。攪拌を一夜継続した。この溶液を希塩酸溶液(100 m
l)中に注いだ後、生成した相を分離し、水性相を酢酸エ
チル(2X40ml)で抽出した。併合した有機抽出液を水洗(1
X50ml)し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ濃縮した。シ
リカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。酢酸エチル／ヘキサン(10:90次いで20:80)による溶
出は、まず表記の化合物を無色のオイル(3.62g) として
与え、次いで後の画分は7-メタンスルホニル-7- フェニ
ル-1- ヘプテンであった。
【００９１】b) 6-メタンスルホニル-6- フェニル-7-
メチルオクタン酸 攪拌された、7-メタンスルホニル-8- メチル-7- フェニ
ル-1- ノネン(895mg,3mM)のアセトニトリル(9ml) 溶液
に、四塩化炭素(9ml) を、次いで水(18ml)を添加した。
この二相混合物を激しく攪拌し、酸化ルテニウム水和物
(10mg)を添加した。５分後に、過ヨウ素酸ナトリウム
(2.55g, 11.9mM) を添加した。激しい攪拌を一夜続け
た。次いで、この混合物をセライトのパッドを通して濾
過し、該各相を分離し、水性相をクロロホルム(2X10mM)
で抽出した。併合した有機液相を水洗し、乾燥(MgSO4)
し、濾過し、かつ蒸発させて、オイルを得た。これを、
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。
酢酸エチル／ヘキサン(40:60)による溶出は、まず表記
の酸を粘稠なオイルとして与えた。製造例２０ ：4-(1- シアノ-2- メチル-1- フェニル-1-
プロパンスルホニル）ブタン酸の調製 a) 4-ペンテンスルホニルフェニルアセトニトリル 攪拌された、メタンスルホニルフェニルアセトニトリル
(325mg, 1.66mM) の無水THF(15 ml)溶液に、-78 ℃にて
窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M,
2ml) を添加した。30分後に、1-ブロモブテン(250mg,
1.85mM) のTHF(1ml)溶液を添加し、冷却浴を取り除い
た。２時間後に、この溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈
し、次いで希塩酸(20ml)で洗浄した。得られた水性相を
酢酸エチルで抽出(2X10ml)し、併合した有機抽出液を水
洗(1X30ml)し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ濃縮し
た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン(20:80) による溶出は、所定
の生成物をオイルとして与えた。
【００９２】b) 3-メチル-2-(4-ペンテンスルホニル)-
2-フェニルブタンニトリル 水素化ナトリウム（オイル中60% 分散液)(31mg, 0.78m
M) の無水DMF(6ml)中の懸濁液に、室温にて、4-ペンテ
ンスルホニルフェニルアセトニトリル(168mg, 0.67mM）
のDMF(1ml)溶液を滴添した。激しい発泡が観測された。
30分後に、2-ブロモプロパン(123mg, 1mM)のDMF(1ml)溶
液を添加し、次いでこの溶液を70℃にて５時間加温し
た。次いで、攪拌を、室温にて16時間続けた。この溶液
を水(20ml)中に注ぎ、生成物を酢酸エチル(3X5 ml)で抽
出した。併合した抽出液を水洗(2X5 ml)し、乾燥(MgS
O4) し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。得られたオイ
ルを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン(20:80) による溶出は、表記
の化合物を無色のオイルとして与えた。 c) 4-(1- シアノ-2- メチル-1- フェニル-1- プロパン
スルホニル）ブタン酸 攪拌された、3-メチル-2-(4-ペンテンスルホニル)-2-フ
ェニルブタンニトリル(339mg, 1.16mM) のアセトニトリ
ル(3 ml)に、四塩化炭素(3 ml)を、次いで水(6ml)を添
加した。得られた二相混合物を激しく攪拌し、酸化ルテ
ニウム水和物(10mg)を添加した。５分後に、過ヨウ素酸
ナトリウム(980mg, 4.6mM)を添加した。激しい攪拌を一
夜継続した。次に、この混合物をジクロロメタンで希釈
し、各相を分離し、有機相を水洗(2X5 ml)し、乾燥(MgS
O4) し、濾過し、かつ蒸発させてオイルを得た。これを
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけたと
ころ、酢酸エチル／ヘキサン(20:80) による溶出は、ま
ず4-(1- シアノ-2- メチル-1- フェニル-1- プロパンス
ルホニル）ブタナールを与え、次いで酢酸エチル／ヘキ
サン(40:60) による溶出後に、表記の酸が粘稠なオイル
として得られた。
【００９３】製造例２１：6-シアノ-7- メチル-6-(2-チ
エニル）オクタン酸の調製 a) 2-(2- チエニル)-3-メチルブタンニトリル 2-チエニルアセトニトリル(2.54g, 20mM) の無水THF(50
ml) 溶液を、水素化ナトリウム(1.0g,オイル中50% 分散
液, 21mM) に、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を
10分間攪拌し、45℃に加温し、次いで室温にて２時間攪
拌した。2-ブロモプロパン(2.2ml, 23mM) を添加し、該
混合物を室温にて20時間攪拌した。この混合物を氷上に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥(MgSO4) し
た。この粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン(10:
90) により溶出した。 b) メチル6-シアノ-7- メチル-6-(2-チエニル）オクタ
ノエート 2-(2- チエニル)-3-メチルブタンニトリル(2.12g, 12m
M) の無水DMF(25 ml)溶液を、窒素雰囲気下で、水素化
ナトリウム(0.86g, オイル中50% 分散液, 18mM)に添加
し、次いでメチル5-ブロモバレレート(2.75g, 14mM) を
添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌し、氷上に
注ぎ、2N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。濃縮
後、表記化合物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタンで溶出した。 c) 6-シアノ-7- メチル-6-(2-チエニル）オクタン酸 メチル6-シアノ-7- メチル-6-(2-チエニル）オクタノエ
ート(2.54g, 9mM)のTHF(100ml)溶液に、1Mの水性水酸化
リチウム溶液(25ml)を添加した。この混合物を室温にて
窒素雰囲気下で、72時間攪拌した。濃縮後、この混合物
を2M HClでpH１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。表
記化合物をシリカ上で精製し、酢酸エチル：ジクロロメ
タンで溶出した。同様にして、6-シアノ-7- メチル-6-
(2-ピリジル）オクタン酸を調製した。
【００９４】製造例２２：3-(2- シアノ-3- メチル-2-
フェニルブチル）安息香酸の調製 a) メチル3-(2- シアノ-3- メチル-2- フェニルブチ
ル) ベンゾエート 水素化ナトリウム(600mg, オイル中50% 分散液, 12.5m
M) に、3-メチル-2- フェニルブタンニトリル(1.59g, 1
0mM) の無水THF(25 ml)溶液を徐々に添加した。この混
合物を室温にて10分間攪拌し、次いでメチル3-（ブロモ
メチル）ベンゾエート(2.5g, 11mM)の無水THF(10 ml)溶
液を添加した。該混合物を30分間攪拌し、氷上に注ぎ、
酢酸エチル(3X25ml)で抽出した。併合した有機抽出液を
塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、真空下で濃縮した。こ
の粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。溶出にはヘキサン中の10-100% 酢酸
エチルを使用した。 b) 3-(2- シアノ-3- メチル-2- フェニルブチル）安息
香酸 メチル3-(2- シアノ-3- メチル-2- フェニルブチル) ベ
ンゾエート(2.5g, 8mM) のジエチルエーテル(25ml)溶液
に、カリウムt-ブトキシド(5.5g, 48mM)および水(0.1 m
l)を添加した。この混合物を室温にて72時間攪拌し、氷
上に注ぎ、酢酸エチルで抽出(3X25ml)した。併合した抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、真空下で濃縮し
た。該表記の化合物を、シリカ上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。溶出には酢酸エチルを使
用した。
【００９５】製造例２３：5-[3-(1-メチルエチル)-1,3-
ジヒドロ-2- オキソ-2H-インドール -3- イル] ペンタン
酸の調製 a) 3-イソプロピリデンオキシインドール オキシインドール(6.65g, 50mM) およびピペリジン(10m
l, 100mM) の混合物をアセトン(75ml)中で、20時間加熱
還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルから結晶化した。 b) 3-(1- メチルエチル) オキシインドール 3-イソプロピリデンオキシインドール(6g, 34mM)を、エ
タノール中で、4.2 Kg/cm2(60 psi)なる圧にて、5%パラ
ジウム担持炭素触媒(0.25 g)を使用して水素添加した。
該触媒を濾過により除去し、該溶媒を真空下で除去して
表記化合物を得た。 c) メチル5-[3-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2- オ
キソ-2H-インドール-3- イル] ペンタノエート N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(3.3ml, 22m
M) の無水THF(50 ml)溶液に、窒素雰囲気下で-70 ℃に
て、n-ブチルリチウム(13.75mlの1.6Mヘキサン溶液, 22
mM) を添加した。この混合物を-70 ℃にて30分間攪拌
し、次いで3-(1- メチルエチル) オキシインドール(1,7
5g, 10mM) の、無水THF(25 ml)溶液を添加した。この混
合物を-70 〜-50 ℃にて30分間攪拌し、次いでメチル5-
インドペンタノエート(3g, 12mM)の無水THF(25 ml)溶液
を添加した。この混合物を攪拌し、１時間かけて、その
温度を室温にまで昇温した。２時間後、室温にて、過剰
の10%水性塩化アンモニウム溶液添加し、得られた混合
物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を塩水
で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、減圧下で濃縮した。この生
成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。溶出には酢酸エチル／ジクロロメタン(2
0:80) を使用した。
【００９６】d) 5-[3-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ
-2- オキソ-2H-インドール-3- イル] ペンタン酸 メチル5-[3-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2- オキソ
-2H-インドール-3- イル] ペンタノエートから、メチル
3-(2- シアノ-3- メチル-2- フェニルブチル）ベンゾエ
ートの加水分解に対して利用した方法を使用して、表記
化合物を調製した。製造例２４ ：6-メトキシメトキシ-7- メチル-6- フェニ
ルオクタン酸の調製 a) 1-(1- メチルエチル)-1-フェニルヘプト-6- エン-1
- オール THF((100ml) 中の6-ブロモヘキセン(7.16g, 44mM) およ
びマグネシウム削り屑(1.08g, 45mM) から調製したグリ
ニャール溶液に、イソブチロフェノン(3.58g,24mM) を
添加した。この混合物を室温にて20時間攪拌し、過剰の
10% 水性塩化アンモニウム溶液を添加し、得られた生成
物を酢酸エチルで抽出した。表記化合物をシリカ上での
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出に
はジクロロメタンを使用した。 b) 7-メトキシメトキシ-8- メチル-7- フェニルノネ-1
- エン 1-(1- メチルエチル)-1-フェニルヘプト-6- エン-1- オ
ール(4.2g, 18mM)の無水DMF(50 ml)溶液を、水素化ナト
リウム(1.25g, 無機オイル中の50% 分散液, 26mM) に添
加した。この混合物を60℃にて15分間加熱し、次いで０
℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル(2.13ml, 28m
M)を添加した。該混合物を室温にて20時間攪拌し、氷上
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。表記の生成物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。溶出には、トルエンを使用した。1-(1- メチルエチ
ル)-1-フェニルヘプト-6- エン-1- オールから、同様に
して以下のエーテルを調製した。8-メチル-7-(2-メチル
プロプ-2- エン-1- オキシ)-7-フェニルノネ-1- エン
【００９７】c) 6-メトキシメトキシ-7- メチル-6- フ
ェニルオクタン酸 十分に攪拌した、四塩化炭素(24ml)、アセトニトリル(2
4ml)および水(36ml)中の7-メトキシメトキシ-8- メチル
-7- フェニルノナ-1- エン(3g, 11mM)の混合物に、酸化
ルテニウム(IV)水和物(50mg)を、次いで過ヨウ素酸ナト
リウム(10.5g,50mM) を少量づつ添加した。この混合物
を、室温にて20時間激しく攪拌し、ジクロロメタンで抽
出した。表記の生成物をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。溶出には、酢酸エチ
ルを使用した。以下の酸を、同様にして、対応する不飽
和エーテルの酸化による開裂によって調製した。7-メチ
ル-6-(2-オキソプロピルオキシ)-6-フェニルオクタン酸
（8-メチル-7-(2-メチルプロプ-2- エン-1- オキシ)-7-
フェニルノナ-1- エンから調製）
【００９８】製造例２５：1-t-ブトキシカルボニル-N',
N'- ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-(R)-プロリンヒド
ラジドの調製 a) N,N-ジメチル-N'-(2- フェニルエチル）ヒドラジン フェニルアセトアルデヒド(5.5g, 46mM)およびジメチル
ヒドラジン(2.9g, 48mM)のメタノール(60ml)溶液を室温
にて18時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(5.8
g, 92mM)を添加し、この溶液を攪拌し、一方で酢酸(2.7
6g, 46mM) を５分間に渡り滴添した。更に１時間攪拌し
た後、該反応混合物を真空下で蒸発させて、得られたオ
イルを酢酸エチルに溶解し、0.5Mの水酸化ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。得られた有機相を
乾燥(MgSO4) し、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。溶出には、酢酸エチル中の0-10% メタノールを使
用して、N,N-ジメチル-N'-(2- フェニルエチル）ヒドラ
ジンをオイルとして得た。 b) 1-t-ブトキシカルボニル-N',N'- ジメチル-N-(2-フ
ェニルエチル)-(R)-プロリンヒドラジド 1-t-ブトキシカルボニル-(R)- プロリン(1.08g, 5mM)
を、トリエチルアミン(1.53ml, 11mM)−含有ジクロロメ
タン(50ml)中に溶解し、攪拌しつつ、2-クロロ-1- メチ
ルピリジニウムアイオダイド(1.41g, 5.5mM)を添加し
た。１時間後、N,N-ジメチル-N'-(2- フェニルエチル）
ヒドラジン(0.90g, 5.5mM)を素早く添加し、該反応液を
一夜に渡り攪拌し続けた。この反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水で２度、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、真空蒸発させた。この粗生成物をシリカ上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出に
は、酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル(10:9
0) を使用して、該生成物を白色の結晶性生成物として
得た。同一の方法を使用して、1-t-ブトキシカルボニル
-N'-ベンジル-(R)- プロリンヒドラジドを調製した。
【００９９】製造例２６：N-ジフェニルメチル-(R)- プ
ロリンアミドの調製 a) 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-
(R)- プロリンアミド N,N'- カルボニルジイミダゾール(1.95g, 12mM) を、1-
(t- ブトキシカルボニル)-(R)-プロリン(2.15g, 10.0m
M) のジクロロメタン(40ml)溶液に添加した。２時間
後、アミノジフェニルメタン(1.83g, 10mM) を添加し、
この反応混合物を一夜攪拌した。得られた有機相を水洗
し、乾燥(MgSO4) し、真空蒸発させて、オイルを得た。
この生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。溶出には、ヘキサン／酢酸エチル(2
0:80) を使用して、オイルを得た。以下のアミドを同様
にして、調製した。 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-(3- クロロベンジル)-
(R)-プロリンアミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-(3- トリフルオロメチル
ベンジル)-(R)-プロリンアミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-(3- メチル-1- ブチル)-
(R)-プロリンアミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-[1-(R)- フェニルエチ
ル]-(R)-プロリンアミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-(3- メチル-1- ブチル)
チアゾリジン-4-(R)-カルボキシアミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-ベンジル-N- メチル-(R)
- プロリンアミド （±)-trans-1-(t- ブトキシカルボニル)-N-（ジフェニ
ルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-2- カルボ
キシアミド
【０１００】b) N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンア
ミド 1-(t- ブトキシカルボニル)-N-ジフェニルメチル-(R)-
プロリンアミド(2.75g, 7.2mM)をジクロロメタン(30ml)
中に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.5 ml)を添加した。一
夜攪拌した後、この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、希薄アンモニア溶液、次いで塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4) し、真空蒸発させた。以下のアミン類
を、対応する1-(t- ブトキシカルボニル）誘導体の、脱
保護により、同様にして調製した。 N-(3- クロロベンジル)-(R)-プロリンアミド N-(3- トリフルオロメチルベンジル)-(R)-プロリンアミ
ド N-(3- メチル-1- ブチル)-(R)-プロリンアミド N-[1-(R)- フェニルエチル]-(R)-プロリンアミド N',N'-ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-(R)-プロリンヒ
ドラジド N'- ベンジル-(R)- プロリンヒドラジド N-(3- メチル-1- ブチル)-チアゾリジン-4-(R)- カルボ
キシアミド N-ベンジル-N- メチル-(R)- プロリンアミド （±)-trans-N-（ジフェニルメチル)-3-アザビシクロ
[3.1.0] ヘキサン-2-カルボキシアミド
【０１０１】実施例１２：1-[6-(S)- シアノ-7- メチル
-6- フェニルオクタノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)-
プロリンアミド 6-(S)-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸(0.53
g, 2.1mM)のジクロロメタン(10ml)溶液に、０℃にて、2
-クロロ-1- メチルピリジニウムアイオダイド(0.59g,
2.3mM)およびトリエチルアミン(0.6ml, 4.2mM)を添加し
た。この反応混合物を室温にて40分間攪拌した後、N-ジ
フェニルメチル-(R)- プロリンアミド(0.46g, 2.1mM)の
ジクロロメタン(1 ml)溶液を添加した。この反応混合物
を室温にて一夜攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。
得られた有機抽出液を、水性炭酸ナトリウム、塩水およ
び水性クエン酸溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過
し、真空蒸発させた。得られた生成物をシリカ上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出に
は、酢酸エチル／ヘキサン(1:1) 混合液を使用した。(m
p45-50 ℃）。以下の化合物を、同様にして調製した。 1-[6-(R)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (mp 160
-165℃） 1-[6- シアノ-7- メチル-6-(2-ピリジル）オクタノイ
ル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (mp 166
-168℃） （±)-trans-3-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-ジフェニルメチル-3- アザビシクロ
[3.1.0] ヘキサン-2- カルボキシアミド (mp 156-158
℃）
【０１０２】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-ベンジル-N- メチル-(R)- プロリンア
ミド (13C-NMR: δ 18.6, 18.9, 24.5, 24.7, 24.8, 25.6, 2
8.9, 29.5, 34.4, 34.7,47.2, 47.3, 51.2, 53.3, 53.
8, 56.3, 77.2, 121.4, 126.4, 126.6, 127.2, 127.5,
127.6, 127.7, 128.6, 128.7, 128.9, 136.8, 137.2, 1
38.2, 171.3, 171.4, 172.3, 172.8) 1-(6- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイル)-N-
[1-(R)- フェニルエチル]-(R)-プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.6, 19.0, 22.2, 24.9, 27.2, 30.9, 3
2.5, 38.0, 47.3, 48.9,53.1, 59.9, 120.9, 126.0, 12
6.2, 127.1, 127.9, 128.6, 129.0, 137.4, 143.5, 17
0.1, 171.8) 1-(6- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクト-2- エノイ
ル)-N-[1-(R)- フェニルエチル]-(R)-プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.9, 22.4, 25.0, 26.8, 28.7, 36.5, 3
7.9, 47.5, 49.0, 53.6,59.9, 120.7, 121.8, 126.0, 1
26.3, 127.0, 127.8, 128.5, 128.9, 137.5, 143.7, 14
5.1, 166.0, 170.1) 1-(6- カルボメトキシ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.1, 19.2, 24.9, 25.1, 25.7, 26.7, 3
3.4, 34.7, 36.5, 46.9,47.6, 51.5, 56.7, 57.0, 59.
3, 59.6, 61.7, 126.4, 127.1, 127.3, 127.4, 127.6,
128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 139.8, 141.9, 142.0, 1
70.1, 173.7, 175.7)
【０１０３】1-(6- メトキシメチル-7- メチル-6- フェ
ニルオクタノイル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリン
アミド (13C-NMR: δ 17.9, 18.1, 24.1, 25.1, 26.1, 26.5, 3
3.7, 34.8, 35.1, 47.4,47.5, 56.9, 59.1, 59.5, 75.
4, 125.6, 127.1, 127.2, 127.4, 127.7, 128.5,128.6,
142.0, 143.5, 170.0, 174.0) 1-(6- アセトキシメチル-7- メチル-6- フェニルオクタ
ノイル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.0, 18.1, 21.1, 24.2, 25.1, 26.0, 2
6.7, 34.1, 34.8, 35.1,46.6, 47.6, 57.0, 59.6, 66.
3, 126.0, 127.2, 127.3, 127.4, 128.0, 128.5,128.7,
142.0, 142.3, 170.1, 171.2, 173.8) 1-(6- アセトアミドメチル-7- メチル-6- フェニルオク
タノイル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.8, 18.2, 23.1, 23.4, 23.5, 25.1, 2
5.7, 25.8, 27.0, 33.4,33.6, 34.0, 34.3, 34.4, 42.
6, 42.7, 47.1, 47.7, 47.8, 57.0, 57.1, 59.8,126.2,
127.2, 127.2, 127.3, 127.4, 127.8, 128.1, 128.6,
128.8, 141.9, 141.9, 142.0, 170.2, 170.2, 170.3, 1
73.8, 173.9) 1-[6-(2,5-ジオキソ-1- ピロリジノ）メチル-7- メチル
-6- フェニルオクタノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)-
プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.8, 19.2, 24.8, 24.9, 25.0, 26.1, 2
6.3, 26.7, 26.9, 27.9,33.6, 33.7, 34.0, 34.1, 34.
6, 34.8, 44.8, 45.0, 47.5, 48.7, 56.8, 56.9,59.6,
59.7, 126.0, 127.0, 127.1, 127.2, 127.23, 127.4, 1
27.7, 128.5, 128.6, 128.7, 141.9, 142.1, 170.2, 17
3.9, 174.0, 177.4, 177.4)
【０１０４】1-(6- シアノ-6- メタンスルホニル-7- メ
チルオクタノイル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリン
アミド (13C-NMR: δ 17.7, 19.7, 24.9, 25.0, 25.2, 26.9, 2
9.1, 31.8, 34.0, 40.2,47.6, 57.0, 59.7, 61.6, 69.
6, 116.9, 127.1, 127.2, 127.3, 127.5, 128.6,128.7,
141.8, 141.84, 170.0, 172.8) 1-(6- シアノ-7- メチル-6- フェニルスルホニルオクタ
ノイル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.4, 19.9, 24.9, 25.0, 25.2, 25.3, 2
6.8, 29.0, 29.1, 31.7,31.8, 32.1, 34.1, 34.13, 47.
5, 57.0, 59.7, 70.6, 117.0, 127.1, 127.2, 127.3, 1
27.3, 128.5, 128.6, 128.8, 129.4, 130.4, 134.5, 13
4.7, 141.8, 170.0, 172.9) 1-(6- シアノ-7- メチル-6- フェニルスルホニルオクタ
ノイル)-N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-ヒドロキシ-(R)
- プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.4, 19.9, 24.7, 24.9, 25.1, 25.3, 2
9.0, 31.8, 31.84, 34.1, 34.2, 35.7, 35.8, 54.7, 5
7.2, 58.5, 70.2, 70.6, 117.0, 127.1, 127.2, 127.4,
128.6, 128.7, 129.4, 130.3, 135.0, 135.6, 141.5,
141.6, 169.9, 173.0) 1-[6- シアノ-7- メチル-6-(チオフェン-2- スルホニ
ル）オクタノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリン
アミド (13C-NMR: δ 17.6, 19.9, 24.9, 25.0, 25.3, 25.4, 2
6.8, 29.3, 29.4, 32.1,32.2, 34.1, 47.5, 56.6, 57.
0, 59.7, 61.6, 71.8, 116.7, 127.1, 127.2, 127.3, 1
27.4, 128.4, 128.6, 128.7, 135.7, 136.3, 137.5, 14
1.8, 141.9, 170.0, 172.9)
【０１０５】1-[6- シアノ-7- メチル-6-(ピリジン-2-
スルホニル）オクタノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)-
プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.7, 19.7, 24.9, 25.1, 25.2, 25.3, 2
6.8, 29.3, 29.4, 31.8,31.9, 34.1, 47.6, 56.6, 57.
0, 59.7, 61.6, 70.8, 116.6, 126.2, 127.1, 127.2, 1
27.3, 127.4, 128.4, 128.6, 128.7, 128.8, 138.4, 14
1.8, 141.9, 150.4, 154.8, 170.0, 173.0) 1-[6- シアノ-6- メタンスルホニル-6- フェニルヘキサ
ノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 22.9, 24.3, 24.4, 24.6, 25.0, 25.7, 2
6.7, 30.9, 32.1, 34.0,36.6, 46.9, 47.5, 56.5, 56.
9, 57.0, 59.6, 70.8, 116.2, 127.0, 127.1, 127.2, 1
27.3, 127.33, 127.7, 127.9, 128.5, 128.6, 128.8, 1
29.0, 129.6, 130.6, 141.8, 141.9, 170.0, 172.7) 1-[6- シアノ-6- フェニル-6-(プロパン-2- スルホニ
ル）ヘキサノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリン
アミド (13C-NMR: δ 15.8, 17.4, 24.2, 24.3, 24.4, 25.0, 2
6.6, 26.7, 32.7, 34.1,46.9, 47.5, 53.7, 56.9, 57.
0, 59.6, 69.8, 116.6, 127.0, 127.1, 127.2, 127.3,
127.6, 128.5, 128.6, 128.8, 129.6, 130.4, 141.8, 1
41.9, 169.9, 172.9) 1-(6- メタンスルホニル-7- メチル-6- フェニルオクタ
ノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.6, 19.6, 22.6, 23.0, 25.1, 25.2, 2
6.1, 26.2, 26.8, 26.9,27.8, 32.1, 33.1, 33.2, 34.
3, 34.4, 40.7, 40.8, 47.0, 47.6, 57.0, 57.8,59.7,
127.1, 127.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9, 129.1, 1
29.3, 136.9, 141.9, 170.1, 173.2)
【０１０６】1-[4-(1-シアノ-2- メチル-1- フェニル-1
- プロパンスルホニル) ブタノイル]-N-ジフェニルメチ
ル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.3, 17.4, 19.5, 19.7, 24.9, 26.9, 2
7.0, 32.1, 32.3, 34.5,34.6, 46.9, 47.4, 51.4, 51.
5, 56.9, 57.0, 59.7, 59.8, 114.7, 127.0, 127.1, 12
7.2, 127.3, 127.5, 128.6, 128.9, 129.7, 130.3, 13
0.9, 141.6, 141.8, 169.9, 171.6) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-4-(R)-ヒドロキシ-N-ジフェニルメチル-(R)- プロ
リンアミド (13C-NMR: δ 18.5, 18.9, 24.7, 25.5, 34.4, 37.1, 3
7.6, 37.7, 53.7, 57.5,57.6, 59.7, 70.8, 121.2, 12
6.3, 126.9, 127.2, 127.5, 127.6, 128.5, 128.7, 13
8.0, 140.8, 141.1, 171.7, 173.3) 1-[3-(2-シアノ-3- メチル-2- フェニルブチル）ベンゾ
イル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.8, 19.2, 25.3, 26.4, 26.6, 37.1, 3
7.4, 43.9, 44.2, 49.9,50.2, 55.8, 57.2, 59.5, 59.
7, 125.6, 125.7, 126.9, 127.0, 127.1, 127.4,127.6,
128.3, 128.6, 128.7, 132.0, 135.7, 135.8, 169.7)
【０１０７】1-[6- シアノ-7- メチル-6-(2-チエニル）
オクタノイル]-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミ
ド (13C-NMR: δ 18.6, 18.7, 24.6, 24.7, 25.0, 25.3, 2
5.5, 26.7, 34.4, 39.1,39.3, 47.5, 50.8, 56.9, 59.
6, 120.6, 125.0, 126.4, 126.5, 127.0, 127.2,127.3,
127.6, 127.8, 127.9, 128.5, 128.6, 128.7, 128.9,
141.8, 141.9, 142.5, 170.1, 173.3) 1-[6- シアノ-7- メチル-6-(2-チエニル）オクタノイ
ル]-N-(3- メチルブチル)-(R)-プロリンアミド (13C-NMR: δ 18.6, 18.8, 22.5, 22.7, 24.4, 24.5, 2
5.0, 25.1, 25.5, 25.9,26.9, 27.0, 31.9, 33.4, 34.
4, 37.8, 38.3, 39.2, 39.3, 46.9, 47.5, 50.9,59.6,
120.6, 125.0, 126.4, 126.6, 142.5, 173.0) N-（ジフェニルメチル)-1-(6- メトキシメトキシ-7- メ
チル-6- フェニルオクタノイル)-(R)-プロリンアミド (13C-NMR: δ 17.1, 17.7, 23.2, 25.0, 25.6, 26.6, 3
4.3, 34.8, 35.1, 47.5,56.1, 56.9, 59.5, 85.2, 91.
6, 126.5, 127.0, 127.2, 127.4, 128.5, 128.6,141.3,
141.8, 141.9, 170.1, 173.9) N-（ジフェニルメチル)-1-[7- メチル-6-(2-オキソプロ
ピルオキシ)-6-フェニルオクタノイル]-(R)-プロリンア
ミド (13C-NMR: δ 16.8, 18.0, 22.7, 25.1, 25.5, 26.7, 2
7.1, 29.7, 32.8, 34.0,34.8, 47.6, 56.9, 59.6, 68.
4, 84.4, 126.9, 127.1, 127.2, 127.3, 127.6,128.5,
128.6, 139.8, 141.8, 141.9, 170.1, 173.5, 207.5)
【０１０８】3-[6(S)-シアノ-7- メチル-6- フェニルオ
クタノイル]-N-(3- メチルブチル)-チアゾリジン-4-(R)
- カルボキシアミド (13C-NMR: δ 18.5, 18.8, 22.1, 22.4, 24.4, 24.5, 2
5.3, 25.6, 25.8, 29.6,31.4, 31.5, 31.6, 34.4, 34.
5, 34.7, 34.9, 35.7, 37.1, 37.4, 37.5, 37.7,38.0,
38.2, 49.2, 49.4, 49.6, 53.7, 61.7, 63.3, 76.4, 7
6.6, 76.8, 121.,121.2, 125.8, 126.0, 126.6, 127.6,
127.8, 127.8, 128.4, 128.4, 128.5, 137.9, 169.2,
169.5, 171.8, 171.9) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N',N'-ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-(R)-プロリ
ンヒドラジド (1H-NMR:δ 0.77 (3H, d), 0.96 (1H, m), 1.19 (3H,
d), 1.3-2.3 (11H, m), 2.37 (1H, m), 3.2-3.4 (2H,
m), 3.92 (2H, dd), 4.45 (1H, dd), 7.2-7.4 (10H,
m), 8.34 (1H, bs). 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N'- ベンジル-(R)-プロリンヒドラジド (13C-NMR: δ 18.9, 24.6, 24.7, 25.6, 29.2, 34.4, 3
5.2, 37.6, 37.8, 41.0,43.8, 44.0, 47.3, 53.8, 56.
6, 121.4, 126.3, 126.4, 127.5, 128.4, 128.5,128.7,
128.9, 138.2, 139.0, 139.6, 171.1, 174.1)
【０１０９】実施例：1-(6- シアノ-7- メチル-6- フェ
ニルオクタノイル)-7-（ジフェニルメチル)-1,7-ジアザ
スピロ[4,4] ノナン-6- オン a) 2-（プロプ-2- エン-1- イル)-1-ベンジルオキシカ
ルボニルプロリンt-ブチルエステル 1-ベンジルオキシカルボニル-(S)- プロリンt-ブチルエ
ステル(7g, 23mM)のTHF(130ml)溶液に、-78 ℃にて、2M
のリチウムジイソプロピルアミドのTHF 溶液(12ml, 24m
M)を添加した。この反応混合物を-78 ℃にて30分間攪拌
し、アリルブロミド(3.05g, 25.2mM) を添加した。これ
を３時間に渡り-40 ℃に加温した。この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、得られた有機抽出液を塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空下で蒸発させ
た。得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィーで精製したが、溶出は酢酸エチル／ヘキサン
(80:20) を使用して行った。 b) 2-ホルミルメチル-1- ベンジルオキシカルボニルプ
ロリンt-ブチルエステル 2-（プロプ-2- エン-1- イル)-1-ベンジルオキシカルボ
ニルプロリンt-ブチルエステル(3.45g, 10mM) のジオキ
サン溶液(33ml)に、水(11ml)および四酸化オスミウム
(0.033g, 0.13mM)を添加した。この反応混合物を室温に
て10分間攪拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(4.5g, 2
1mM)を少量づつ添加した。該添加の終了後に、該反応混
合物を２時間攪拌し、エチルエーテルで希釈し、得られ
た有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過
し、かつ真空下で蒸発させた。得られた生成物を、シリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製したが、
溶出は酢酸エチル／ヘキサン(80:20) を使用して行っ
た。
【０１１０】c) 2-[2- ジフェニルメチルアミノ）エチ
ル]-1-ベンジルオキシカルボニルプロリンt-ブチルエス
テル 2-ホルミルメチル-1- ベンジルオキシカルボニルプロリ
ンt-ブチルエステル(4.13g, 12mM) およびアミノジフェ
ニルメタン(2.2g, 12mM)のメタノール溶液(120ml)を室
温にて２時間、３Åのモレキュラーシーブ粉末の存在下
で攪拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウム(0.69g, 1
8.2mM) を添加し、この反応混合物を一夜攪拌した。該
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空下
で蒸発させた。得られた生成物を、シリカ上でのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製したが、溶出は酢酸エチ
ル／ヘキサン(80:20) を使用して行った。 d) 1-ベンジルオキシカルボニル-7-(ジフェニルメチ
ル)-1,7-ジアザスピロ−[4,4] ノナン-6- オン 2-[2- ジフェニルメチルアミノ）エチル]-1-ベンジルオ
キシカルボニルプロリンt-ブチルエステル(1.5g, 3mM)
のジクロロメタン(50ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(10m
l)を添加し、この反応混合物を室温にて７時間攪拌し
た。真空下で蒸発させた後、得られた粗製アミンをジク
ロロメタン(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.8ml,
9mM)および2-クロロ-1- メチルピリジニウムアイオダイ
ド(0.84g,3.3mM)を添加した。室温にて48時間攪拌した
後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有
機抽出液を水性クエン酸溶液、次いで塩水および水性炭
酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、か
つ真空下で蒸発させた。
【０１１１】e) 7-（ジフェニルメチル)-1,7-ジアザス
ピロ[4,4] ノナン-6- オン 1-ベンジルオキシカルボニル-7-(ジフェニルメチル)-1,
7-ジアザスピロ[4,4]ノナン-6- オン(0.11g, 0.25mM)
のHBr/AcOH溶液(2 ml)を室温にて２時間攪拌した。この
反応混合物を氷浴中で冷却し、固体炭酸カリウムの添加
により、中和した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、
得られた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、
濾過し、かつ真空下で蒸発させた。得られた生成物を、
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した
が、溶出はメタノール／酢酸エチル(20:80) を使用して
行った。 f) 1-(6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル)-7-（ジフェニルメチル)-1,7-ジアザスピロ[4,4]
ノナン-6- オン 6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸(0.04g, 0.
15mM) の無水ジクロロメタン(2 ml)の溶液に、０℃に
て、1-クロロ-1- メチルピリジニウムアイオダイド(0.0
42g, 0.17mM)およびトリエチルアミン(0.04ml, 0.3mM)
を添加した。この反応混合物を室温にて40分間攪拌した
後、7-（ジフェニルメチル)-1,7-ジアザスピロ[4,4] ノ
ナン-6- オン(0.05g, 0.15mM) のジクロロメタン(1 ml)
溶液を添加した。この反応混合物を室温にて一夜攪拌
し、次いでこれを酢酸エチルで希釈した。得られた有機
抽出液を水性炭酸ナトリウム溶液、塩水および水性クエ
ン酸溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空
下で蒸発させた。得られた生成物を、シリカ上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製したが、溶出はヘキサ
ン中の40% 酢酸エチルを使用して行った。 異性体１：(1H-NMR:δ 7.38-7.20 (15H, m), 6.59 (1H,
s), 3.63-3.48 (2H, m), 3.33 (1H, t), 2.89 (1H,
q), 2.76 (1H, q), 2.35-2.21 (1H, m), 2.20-2.02(6H,
m), 1.93-1.65 (5H, m), 1.47-1.25 (1H, m), 1.18 (3
H, d), 1.09-0.95(1H, m), 0.77 (3H, d). 異性体２：(1H-NMR:δ 7.37-7.34 (15H, m), 6.58 (1H,
s), 3.53-3.50 (2H, m), 3.35 (1H, t), 2.90 (1H,
q), 2.71 (1H, q), 2.23-2.04 (7H, m), 1.93-1.62(5H,
m), 1.47-1.26 (1H, m), 1.17 (3H, d), 1.13-0.86 (1
H, m), 0.77 (3H,d).
【０１１２】実施例１４：1-(4- シアノ-5- メチル-4-
フェニルヘキシルオキシカルボニル)-N-（ジフェニルメ
チル)-(R)-プロリンアミド N-（ジフェニルメチル)-(R)-プロリンアミド(1.2g, 4.2
mM) の無水ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、4-シア
ノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルクロリド(0.99g, 4.
2mM)、炭酸カリウム(0.89g, 6.43mM) および触媒量のヨ
ウ化カリウムを添加した。この反応混合物を60℃にて48
時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し
た。該有機抽出相を乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空蒸発
させた。得られた粗生成物をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製したが、溶出は酢酸エチル／ヘ
キサン(1:1) 混合液で行った。この生成物を、更にシリ
カ上でのHPLCにより精製し、ここでは溶出を80% ヘキサ
ン／ジクロロメタン中の2%エタノールで行い、異性体１
(mp 48-50 ℃）および異性体２(mp 48-50 ℃）を得た。
同一の方法により、1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニ
ルヘキシルカルボニル)-N-（ジフェニルメチル)-(S)-プ
ロリンアミドの異性体１および異性体２(mp それぞれ57
-67 ℃および58-60 ℃）を調製した。実施例１５ ：1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-ヒドロキ
シ-(R)- プロリンアミド a) 1-t-ブトキシカルボニル-4-(R)- ヒドロキシ-(R)-
プロリン 4-(R)-ヒドロキシプロリン(2g, 15.3mM)のジオキサン溶
液(26ml)に、０℃において、0.5NNaOH溶液(34ml)および
ジ-t- ブチルカーボネート(3.7g, 16.8mM)を添加した。
こノ 反応系を室温にて一夜攪拌し、次いで真空下で蒸発
させた。得られた粗生成物を酢酸エチルにとり、1N硫酸
水素カリウム溶液でpH1-2 の酸性にし、次いで塩水で洗
浄し、得られた有機抽出液を乾燥(MgSO4) し、濾過し、
真空蒸発させた。
【０１１３】b) 1-t-ブトキシカルボニル-N- （ジフェ
ニルメチル)-4-(R)-ヒドロキシ-(R)-プロリンアミド 1-t-ブトキシカルボニル-4-(R)- ヒドロキシ-(R)- プロ
リン(1.35g, 5.9mM)のジクロロメタン溶液(25ml)に、ア
ミノジフェニルメタン(1.1g, 5.9mM) およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド(1.3g, 6.45mM)を添加した。この
反応混合物を室温にて一夜攪拌した。真空下で蒸発させ
た後、得られた粗生成物をエチルエーテルを使用して圧
潰し、濾過し、得られた濾液を真空下で蒸発させた。こ
の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した
が、溶出は酢酸エチル／ヘキサン(20:80) で実施した。 c) N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-(4- ニトロフェニル
アセトキシ)-(R)-プロリンアミド 1-t-ブトキシカルボニル-N- （ジフェニルメチル)-4-
(R)-ヒドロキシ-(R)- プロリンアミド(0.21g, 0.53mM)
の無水THF 溶液(5 ml)に、トリフェニルホスフィン(0.1
5g, 0.58mM) および4-ニトロフェニル酢酸(0.14g, 0.80
mM) を添加した。この反応系を-15 ℃に冷却し、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート(0.06g, 0.33mM) を滴添し
た。該反応混合物をこの温度にて更に25分間攪拌し、次
いで室温まで加温した。室温にて一夜攪拌した後、この
反応を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸ナトリウム溶液、
塩水および水性クエン酸溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)
し、濾過し、真空蒸発させた。得られた粗生成物をメタ
ノール(1 ml)およびジクロロメタン(2 ml)に溶解し、メ
タンスルホン酸(0.1 ml)を添加し、この反応混合物を一
夜攪拌した。この反応系を酢酸エチルで希釈し、水性炭
酸カリウムおよび塩水で洗浄し、次いでこれを乾燥(MgS
O4) し、濾過し、真空蒸発させた。この生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーで精製したが、溶出は酢酸エチ
ルで行った。
【０１１４】d) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェ
ニルオクタノイル]-N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-(4-
ニトロフェニルアセトキシ)-(R)-プロリンアミド 6-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸(0.06g, 0.
25mM) の無水ジクロロメタン溶液(2 ml)に、０℃にて、
2-クロロ-1- メチルピリジニウムアイオダイド(0.07g,
0.28mM) およびトリエチルアミン(0.07ml, 0.51mM)を添
加した。この反応混合物を室温にて40分間攪拌し、N-
（ジフェニルメチル)-4-(S)-(4- ニトロフェニルアセト
キシ)-(R)-プロリンアミド(0.12g, 0.25mM) のジクロロ
メタン溶液(1 ml)を添加した。この反応混合物を室温に
て一夜攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた
有機抽出液を水性炭酸ナトリウム、塩水および水性クエ
ン酸溶液で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4) し、濾過し、真
空蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製したが、溶出はヘキサン／酢酸エチル(1:1)
を使用して行った。 e) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル]-N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-ヒドロキシ-(R)-
プロリンアミド 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-（ジフェニルメチル)-4-(S)-(4- ニトロフェニル
アセトキシ)-(R)-プロリンアミド(0.1g, 0.14mM)のメタ
ノール溶液(30ml)に、飽和炭酸カリウム(10ml)を添加
し、この反応混合物を室温にて一夜攪拌した。この反応
混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、次い
で乾燥(MgSO4) し、濾過し、真空下で蒸発させた。この
生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製したが、
溶出は酢酸エチルで実施した。(13C-NMR: δ 18.8, 24.
8, 25.5, 34.5, 35.5, 37.4, 37.7, 53.7, 54.5, 57.1,
58.3, 70.1, 121.2, 126.3, 127.0, 127.3, 127.5, 12
8.5, 128.6, 128.7, 138, 141.5, 141.6, 169.7, 173.
3)
【０１１５】実施例１６：1-｛5-[3-(1-メチルエチル)-
1,3-ジヒドロ -2-オキソ-2H-インドール-3- イル] ペン
タノイル｝-N-(ジフェニルメチル)-(R)-プロリンアミド 5-[3-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ -2-オキソ-2H-イ
ンドール-3- イル] ペンタノイル(0.275g, 1mM) および
N-（ジフェニルメチル)-(R)-プロリンアミド(0.28g, 1m
M)の無水ジクロロメタン溶液(25ml)に、1,3-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(0.22g, 1.1mM)を添加した。この
混合物を、窒素雰囲気下で20時間攪拌した。生成した沈
殿を濾過により除去し、濾液をシリカ上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、溶出を酢酸エチルで
実施して、表記化合物をジアステレオマーの混合物とし
て得た。(13C-NMR: δ 17.2, 17.4, 24.2, 24.385, 25.
0,25.3, 26.6, 27.0, 34.2, 34.5, 34.9, 35.2, 35.4,
47.6, 56.7, 56.9, 57.0,59.5, 59.7, 109.2, 122.2, 1
24.0, 127.1, 127.2, 127.3, 127.4, 127.6, 128.4, 12
8.6, 131.5, 141.1, 141.935, 173.6, 181.7)実施例１７ ：3-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(3-メチルブチル)-チアゾリジン-4-
(R)- カルボキシアミド-1- オキシド 3-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- メチルブチル)-チアゾリジン-4-(R)- カルボ
キシアミド(0.2g, 0.43mM)の無水ジクロロメタン溶液(4
ml)に、3-クロロ過安息香酸(0.11g, 0.43mM) を添加し
た。この反応混合物を室温にて一夜攪拌し、酢酸エチル
で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた
有機抽出液を乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空下で蒸
発させた。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製したが、溶出は酢酸エ
チル中の80% ヘキサンで実施した。(13C-NMR: δ 18.4,
18.8, 22.3, 24.5, 25.1, 25.7, 34.0, 37.2, 37.7, 3
8.0,38.1, 52.2, 53.6, 57.7, 68.3, 121.1, 126.2, 12
7.5, 128.6, 137.8)
【０１１６】実施例１８：1-(4- シアノ-5- メチル-4-
フェニルヘキシルアミノカルボニル)-N-(3- クロロベン
ジル)-(R)-プロリンアミド a) 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルクロリド 3-メチル-2- フェニルブタンニトリル(37.6g, 0.24M)、
1-ブロモ-3- クロロプロパン(71.6g, 0.46M)およびテト
ラブチルアンモニウムクロリド(2.3g)の、THF中の混合
物(540 ml)を攪拌し、一方で固体水酸化カリウム(85%)
(91.1g, 1.62M)を少量づつ添加した。この攪拌した混合
物を、１時間窒素雰囲気下で加熱還流した。次に、この
混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。
得られた濾液を水洗し、乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ
真空下で蒸発させた。得られた粗製オイルを、真空蒸留
により精製して、4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキ
シルクロリド（約0.5mBar での沸点100-104 ℃）。 b) 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミン 4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルクロリド(5.0
g, 19.6mM)の、無水ジメチルホルムアミド(65ml)溶液
に、ナトリウムアジド(2.55g, 39.2mM) を添加した。こ
の反応混合物を70℃にて17時間加熱した。室温まで冷却
した後、これを氷−水混合物中に注ぎ込み、一方で激し
く攪拌した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、
塩水で洗浄した。得られた有機抽出液を乾燥(MgSO4)
し、濾過し、かつ真空下で蒸発させた。得られた粗製ア
ジドを、エタノール(58ml)に溶解し、10% パラジウム担
持炭素触媒(0.5g)を添加した。この反応混合物を、4.2K
g/cm2(60psi)の水素圧下で、４時間に渡り水添処理し
た。この溶液をセライトを介して濾過し、真空下で蒸発
させた。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、2N H
Clで抽出した。この水性抽出液を2NNaOHで中和し、得ら
れたアミン生成物を酢酸エチルで抽出し、該有機溶液を
水洗した。得られた有機抽出液を乾燥(MgSO4) し、濾過
し、かつ真空下で蒸発させて、表記化合物を得た。
【０１１７】c) 1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニル
ヘキシルアミノカルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-(R)
-プロリンアミド トリホスゲン(0.23g, 0.77mM) の無水ジクロロメタン溶
液(5 ml)に、N-(3- クロロベンジル)-(R)-プロリンアミ
ド(0.50g, 2.09mM) およびジイソプロピルエチルアミン
(0.30g, 2.3mM)の無水ジクロロメタン溶液(5 ml)を添加
した。この反応混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで
4-シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミン(0.45
g, 2.09mM) およびジイソプロピルエチルアミン(0.30g,
2.3mM)の無水ジクロロメタン溶液(5 ml)を添加した。
得られた反応混合物を室温にて一夜攪拌し、酢酸エチル
で希釈し、水性クエン酸溶液で洗浄した。得られた有機
抽出液を乾燥(MgSO4) し、濾過し、かつ真空下で蒸発さ
せた。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製したが、溶出は酢酸エ
チルで実施した。この生成物をシリカ上でのHPLCで更に
精製し、75% ヘキサン／ジクロロメタン中の2%エタノー
ル溶液で溶出して、異性体２(mp 155-160 ℃）を得た。
【０１１８】同様な方法で、以下の化合物を調製した。
1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミノカ
ルボニル)-N-(3- メチルブチル)-(R)-プロリンアミド(
13C-NMR: δ 18.6, 18.9, 22.4, 24.9, 25.9, 26.8, 2
8.1, 34.8, 37.7, 37.8, 38.3, 40.1, 46.3, 53.6, 60.
2, 76.6, 121.1, 127.7, 137.8, 157.6, 171.9) 1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミノカ
ルボニル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド
（異性体1)(13C-NMR: δ 18.5, 18.8, 24.9, 26.6,27.
7, 34.7, 37.8, 40.2, 46.3, 53.5, 56.8, 60.1, 121.
2, 126.3, 127.1, 127.2, 127.2, 127.7, 128.5, 128.
5, 128.8, 137.7, 141.8, 141.8, 157.7) 1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミノカ
ルボニル)-N-ジフェニルメチル-(R)- プロリンアミド
（異性体2)(13C-NMR: δ 14.1, 18.5, 18.9, 22.6,25.
0, 26.6, 26.7, 27.6, 31.5, 34.7, 37.7, 40.2, 46.2,
53.6, 56.7, 56.8,60.1, 121.1, 126.3, 127.0, 127.
2, 127.3, 127.7, 128.4, 128.5, 128.8, 137.8, 141.
8, 141.8) 1-(4- シアノ-5- メチル-4- フェニルヘキシルアミノカ
ルボニル)-N-(3- メチルブチル)-チアゾリジン-4-(R)-
カルボキシアミド(13C-NMR: δ 18.5, 18.8, 22.4, 25.
8, 26.4, 26.5, 26.6, 33.7, 34.8, 37.7, 37.8, 37.9,
38.1, 38.1, 38.2, 39.8, 40.4, 49.4, 53.6, 62.9, 1
21.1, 121.2, 126.2, 127.6, 127.7, 128.7, 128.8, 13
7.7, 137.8, 156.4)
【０１１９】実施例１９：1-[6-(S)- シアノ-7- メチル
-6- フェニルオクタノイル]-N-(3-メチルブチル)-(R)-
プロリンアミド a) 1-(6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル)-(R)-プロリンベンジルエステル 6-(S)-シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタン酸(1.5g,
5.9mM) のジクロロメタン溶液(75ml)に、(R)-プロリン
ベンジルエステル塩酸塩(1.42g, 5.9mM)およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(1.3g, 6.45mM)を添加した。こ
の反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで真空下で蒸
発させた。得られた粗生成物をエチルエーテルで希釈
し、濾過し、得られた濾液を真空下で蒸発させた。得ら
れた生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
したが、溶出は40% 酢酸エチルのヘキサン溶液で実施し
た。 b) 1-(6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル)-(R)-プロリン 1-(6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル)-(R)-プロリンベンジルエステル(3.45g, 10mM) のエ
タノール溶液(45ml)に、10% Pd担持炭素触媒(0.13g) 、
シクロヘキサン(5 ml)および酢酸(5 ml)を添加した。こ
の混合物を４時間還流し、次いでセライトを介して濾過
し、真空下で蒸発させた。得られた生成物をシリカ上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製したが、溶
出は40% 酢酸エチルのヘキサン溶液で実施した。 c) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノ
イル]-N-(3- メチルブチル)-(R)-プロリンアミド ポリスチレンに結合させた1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド（約0.1mM/g 担持) (0.10
g) に、3-メチルブチルアミンの25mMクロロホルム溶液
(1 ml)、次いで1-(6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニ
ルオクタノイル)-(R)-プロリンの37.5mMクロロホルム溶
液(1 ml)を添加した。得られた混合物を室温にて41時間
振盪し、次いで濾過した。該樹脂をクロロホルムで洗浄
(2X2 ml)しかつ併合した濾液を濃縮して、所定の生成物
をガム状物として得た(TS-MS: m/z426, [M+H]+ ) 。
【０１２０】ポリマーに担持させたカップリング剤を使
用して、以下の生成物を同様にして調製した。 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-（ベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 44
6, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- ブロモベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 524, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- クロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 480, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- エトキシベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 490, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- フルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 464, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- メチルベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 460, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- トリフルオロメチルベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- ブロモベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 524, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- クロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 480, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- フルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 464, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- ヨードベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 572, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- メトキシベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 476, [M+H]+ )
【０１２１】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(3- メチルベンジル)-(R)-プロリンア
ミド(TS-MS: m/z 460, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- トリフルオロメトキシベンジル)-(R)-プロリ
ンアミド(TS-MS: m/z 530, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- トリフルオロメチルベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- ブロモベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 524, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- クロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 480, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- フルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 464, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- メトキシベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 476, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- メチルベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 460, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- ニトロベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 491, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- トリフルオロメトキシベンジル)-(R)-プロリ
ンアミド(TS-MS: m/z 530, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- トリフルオロメチルベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,3- ジクロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 514, [M+H]+ )
【０１２２】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(2,3- ジメトキシベンジル)-(R)-プロ
リンアミド(TS-MS: m/z 506, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,3- ジメチルベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 474, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,4- ジクロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,4- ジフルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 482, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- クロロ-4-フルオロベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 498, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- クロロ-2-フルオロベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 498, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- フルオロ-2-トリフルオロメチルベンジル)-
(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 532,[M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,5- ジクロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,5- ジフルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 482, [M+H]+ )
【０１２３】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(2- フルオロ-5-トリフルオロメチル
ベンジル)-(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 532,[M+H]
+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,6- ジメトキシベンジル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 506, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- クロロ-6-フルオロベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 498, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- クロロ-6-メチルベンジル)-(R)-プロリンア
ミド(TS-MS: m/z 494, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,4- ジクロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,4- ジフルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 482, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,4- ジメチルベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 474, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 490, [M+H]+ )
【０１２４】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(3- クロロ-4-フルオロベンジル)-(R)
-プロリンアミド(TS-MS: m/z 498, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- クロロ-4-メチルベンジル)-(R)-プロリンア
ミド(TS-MS: m/z 494, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,5- ジクロロベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 514, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,5- ジフルオロベンジル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 482, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,5- ジメチルベンジル)-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 474, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,5- ジ（トリフルオロメチル）ベンジル)-(R)-
プロリンアミド(TS-MS: m/z 582, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-
(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 532,[M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2,4- ジクロロ-6- メチルベンジル)-(R)-プロリ
ンアミド(TS-MS: m/z 528, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3,4,5- トリメトキシベンジル)-(R)-プロリンア
ミド(TS-MS: m/z 536, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- フェニルエチル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 460, [M+H]+ )
【０１２５】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-[2-(2-クロロフェニル）エチル]-(R)-
プロリンアミド(TS-MS: m/z 494, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[2-(2-メトキシフェニル）エチル]-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 490, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[2-(3-メトキシフェニル）エチル]-(R)-プロリン
アミド(TS-MS: m/z 490,[M+H] + ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル）エチル]-
(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 528,[M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[2-(4-ニトロフェニル）エチル]-(R)-プロリンア
ミド(TS-MS: m/z 505,[M+H] + ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[2-(2-チエニル)-エチル]-(R)-プロリンアミド(T
S-MS: m/z 466, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-（インダン-2- イル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 472, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(2- フェニルプロピル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 474, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-プロプ-2-
イル]-(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z518, [M+H]+ )
【０１２６】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-アダマンチル-(R)- プロリンアミド(T
S-MS: m/z 490, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-ブチル-(R)- プロリンアミド(TS-MS: m/z 412,
[M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-シクロヘキシル-(R)- プロリンアミド(TS-MS: m/
z 438, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- メチルシクロヘキシル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 452, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- メチルシクロヘキシル)-(R)-プロリンアミド
(TS-MS: m/z 452, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-シクロヘキシルメチル-(R)- プロリンアミド(TS-
MS: m/z 452, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4-t- ブチルシクロヘキシル)-(R)-プロリンアミ
ド(TS-MS: m/z 494, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(3- フェニルプロピル)-(R)-プロリンアミド(TS-
MS: m/z 474, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(4- フェニルブチル)-(R)-プロリンアミド(TS-M
S: m/z 488, [M+H]+ )
【０１２７】1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニル
オクタノイル]-N-(4- フェニルブト-2- イル)-(R)-プロ
リンアミド(TS-MS: m/z 488, [M+H]+ ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-(1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-2- イル)-
(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 472,[M+H] + ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[1-(4-フルオロフェニル)-メチルプロプ-2- イ
ル]-(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 506,[M+H] + ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[1-(R)-(エトキシカルボニル）ベンジル]-(R)-プ
ロリンアミド(TS-MS: m/z 518, [M+H] + ) 1-[6-(S)- シアノ-7- メチル-6- フェニルオクタノイ
ル]-N-[1-(S)-(エトキシカルボニル)-2-フェニルエチ
ル]-(R)-プロリンアミド(TS-MS: m/z 532,[M+H] + ) 活性成分として、本発明の化合物を使用して、以下に示
す本発明の処方物を調製した。
【０１２８】実施例２０：軟質ゼラチンカプセル剤 活性成分 150 mg ピーナッツオイル 150 mg これらを一緒に混合した後、得られるブレンドを、適当
な装置を利用して、軟質ゼラチンカプセルに充填した。実施例２１ ：硬質ゼラチンカプセル剤 活性成分 50 mg PEG 4000 250 mg 該PEG 4000を溶融し、該活性成分と混合した。得られた
混合物が、依然として溶融状態にある間に、カプセルシ
ェルに充填し、かつ冷却した。実施例２２ 各々10mgの活性成分を含有する錠剤を、以下のようにし
て調製した。 活性成分 10mg 澱粉 160mg マイクロクリスタリンセルロース 100mg ポリビニルピロリドン（10% 水性溶液として） 13mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 14mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合計 300mg 該活性成分、澱粉およびセルロースを十分に混合した。
該ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末混合物
と混合し、篩に通した。このようにして得た顆粒を、乾
燥し、再度篩に通した。次いで、該ナトリウムカルボキ
シメチル澱粉およびステアリン酸マグネシウムを、上記
の顆粒に添加し、これらを混合した後、打錠機で圧縮し
て、各々300 mgの錠剤を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ 31/54 ＡＤＲ 31/54 ＡＤＲ Ｃ０７Ｃ 255/23 Ｃ０７Ｃ 255/23 271/22 271/22 317/28 317/28 317/44 317/44 323/58 323/58 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 257/04 257/04 Ｄ 277/06 277/06 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 409/06 ２０７ 409/06 ２０７ 487/10 487/10 521/00 521/00 (72)発明者 コリン ピーター デル イギリス サリー アールエイチ５ ４テ ィーワイ ドーキング ノース ホームウ ッド デュークス ライド ５ (72)発明者 ジェレミー ギルモア イギリス サリー ジーユー16 ５エック スユー フリムリー パドック ヒル デ インバリー ウォーク 31 (72)発明者 テランス マイケル ホーテン イギリス ハンプシャー ジーユー14 ８ ピーエル ファーンボロー コーヴ ウェ スト ヒース ロード 134 (72)発明者 アナ サンチス スアレス イギリス ミドルセックス ティーダブリ ュー２ ５イーエフ ツウィッケナム エ ルムスリー ロード 47 (72)発明者 ロビン ジョージ シモンズ イギリス バークシャー アールジー41 ３ジェイディー ウォーキンガム プロヴ ァー クローズ ２ (72)発明者 グレイアム ヘンリー ティムズ イギリス サリー ジーユー16 ６エイア ール キャンバリー ミーチェット グレ イスウッド ドライヴ ８ (72)発明者 ディヴィッド エドワード タッパー イギリス バークシャー アールジー６ ３エイティー リーディング ロワー ア ーリー ミルデンホール クローズ ８ (72)発明者 マイケル ウィリアム ジョン アーカー ト イギリス ケント ティーエヌ４ ０キュ ーピー タンブリッジ ウェールズ サウ スボロー ウェスト パーク アベニュー １

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式(I) で示される化合物また
    はその塩もしくはそのエステル： 【化１】 ここで、R1はアルキル、-SO2R14(R14 はアルキルであ
    る）、場合により置換されたアリールまたは場合により
    置換されたヘテロアリールであり、 R2は水素、場合により１またはそれ以上のヒドロキシま
    たはC1-4アルコキシ基で置換されたアルキル、場合によ
    り置換されたアリール、場合により置換されたヘテロア
    リール、-OR15 、-P(O)(OR15)(OR16) または-NR15R
    16（ここで、R15 およびR16 は各々水素原子またはアル
    キル基である）、または-SO2R17(ここで、R1 7 は水素原
    子、場合により置換されたアリールまたは場合により置
    換されたヘテロアリール基である）であり、 R3は水素、-CN 、-CO2R18 、-CONR18R19、-CR18=CH
    R19 、-C≡CR18、-OCH2COR 18、-SO2R18 、-CH2OR18、-C
    H2OCOR18、-CH2NHCOR18 、-CH2N(COR18)2 、-CHO、-OR
    18 、-CH2NR18R19 、-CH2OR18、-CH=NR18または-CH=N-O
    R18（ここで、R18 およびR19 は各々水素原子またはア
    ルキル基である）であり、 Ｘは単結合または-SO2- であり、 R4、R5、R6、R8、R9およびR10 は各々水素またはアルキ
    ルであり、 ｎは１〜４であり、 Ａは-CH2- または-YCO-(ここで、Ｙは単結合、-O- 、場
    合により置換されたフェニレン、-CH=CH- 、または-NR
    20(ここで、R20 は水素原子またはアルキル基）であ
    る）であり、 R7は、アミノ酸またはそのエステルのC-α置換基であ
    り、あるいはR6とR7とは一緒に、場合によりC1-4アルキ
    ルまたはヒドロキシル基で置換されたC3-5アルキレン鎖
    または式：-CH2-Z-CH2-(ここで、Ｚは-CO-、-S- 、-SO-
    または-SO2- である）で表される基を形成し、 あるいはR7とR8とは一緒に、場合によりC1-4アルキルま
    たはヒドロキシル基で置換されたC3〜C5アルキレン鎖を
    形成し、 Ｂは-CON(R21)-、-CON(R21)N(R22)-または以下の式： 【化２】 で表される基（ここで、-x=y- は-C(R22)=N-、-N=C
    (R22)-または-N=N- である）であり、但しR21 は水素原
    子、アルキル基または-NR23R24（ここで、R23 およびR
    24 各々は水素原子またはアルキル基を表す）およびR
    22 は水素原子またはアルキル基を表し、あるいはR8とR
    21 とは、一緒にC2-4アルキレン鎖を形成し、 ｍは０〜２であり、 R11 は水素またはアルキルであり、 R12 は水素、アルキル、場合により置換されたアリー
    ル、場合により置換されたヘテロアリール、-CN 、-OH
    、-CO2R25 、-CONR25R26（ここで、R25 およびR2 6 各
    々は、水素原子またはアルキル基を表す）であり、およ
    びR13 はアルキル、場合により置換されたアリールまた
    は場合により置換されたヘテロアリールであり、あるい
    はR12 とR13 とは、一緒にC3-8シクロアルキルまたは場
    合により置換されたフェニル基と融合されたC3-8シクロ
    アルキルを形成する。
  2. 【請求項２】 R1およびR13 が各々場合により置換され
    たアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール
    であり、R2が水素、場合により１またはそれ以上のヒド
    ロキシまたはC1-4アルコキシ基で置換されたアルキル、
    場合により置換されたアリール、場合により置換された
    ヘテロアリール、-OR15 、-SO2R15 、-P(O)(OR15)(O
    R16) または-NR15R16（ここで、R15 およびR16 は各々
    水素原子またはアルキル基である）であり、 R3は水素、-CN 、-CO2R18 、-CONR18R19、-CR18=CH
    R19 、-C≡CR18、-CHO、-OR18 、-CH2NR18R19 、-CH2OR
    18、-CH=NR18または-CH=N-OR18（ここで、R18 およびR
    19 は各々水素原子またはアルキル基である）であり、 Ｘは単結合であり、 R4、R5、R6、R8、R9およびR10 は各々水素またはアルキ
    ルであり、 ｎは２〜４であり、ｍは０〜２であり、 Ａは-CH2- または-CO-であり、 R7は、アミノ酸またはそのエステルのC-α置換基であ
    り、もしくはR6とR7あるいはR7とR8とは一緒に、場合に
    よりC1-4アルキルまたはヒドロキシル基で置換されたC3
    〜C5アルキレン鎖を形成し、 Ｂは-CON(R21)-または以下の式： 【化３】 で表される基（ここで、-x=y- は-C(R21)=N-、-N=C
    (R21)-または-N=N- である）であり、但しR21 は水素原
    子またはアルキル基である、 R11 は水素またはアルキルであり、およびR12 は水素、
    アルキル、場合により置換されたアリール、場合により
    置換されたヘテロアリール、-CN 、-OH 、-CO2R25 、-C
    ONR25R26（ここで、R25 およびR2 6 各々は、水素原子ま
    たはアルキル基を表す）である、請求項１記載の化合物
    またはその塩もしくはエステル。
  3. 【請求項３】 R1およびR13 が各々場合により置換され
    たフェニルであり、R2がアルキルであり、R3は-CN であ
    り、Ｘは単結合であり、R4、R5、R6、R8、R9およびR10
    は各々水素であり、ｎは２であり、ｍは０または１であ
    り、Ａは-CH2- であり、R7は水素、または１以上のヒド
    ロキシルで置換されたC1-4アルキル、メルカプト、C1-4
    アルキルチオ、場合により置換されたフェニル、アミ
    ノ、グアニジノ、カルボキシ、イミダゾリルまたはイン
    ドリルであり、もしくはR6とR7とは一緒に、場合により
    C3アルキレン鎖を形成し、Ｂは-CON(R21)-（ここで、R
    21は水素原子またはアルキル基である）、R11 は水素ま
    たはアルキルであり、およびR12 は水素、場合により置
    換されたフェニルまたは-CO2R25 （ここで、R25 は水素
    原子またはアルキル基を表す）である、請求項２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 以下の式(II)で示される請求項１記載の
    化合物またはその塩もしくはエステル： 【化４】 但し、R1はC1-6アルキルまたは-SO2R14(R14 はC1-6アル
    キルである）であり、 R2は場合により置換されたアリール、場合により置換さ
    れたヘテロアリールまたは-SO2R17(ここで、R17 はC1-6
    アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合に
    より置換されたヘテロアリール基である）であり、 R3は-CN 、-CO2R18 、-CONR18R19、-C≡CR18、-OCH2COR
    18、-SO2R18 、-CH2OR 18、-CH2OCOR18、-CH2NHCOR18 ま
    たは-CH2N(COR18)2(ここで、R18 およびR19 は各々水素
    原子またはC1-6アルキル基である）であり、 R4、R5、R9およびR10 は各々水素またはC1-6アルキルで
    あり、 R8は水素またはC1-6アルキルであり、 R21 は水素原子、C1-6アルキル基または-NR23R24（ここ
    で、R23 およびR24 各々は水素原子またはC1-6アルキル
    基を表す）あるいはR8とR21 とは、一緒にC2-4アルキレ
    ン鎖を形成し、 R11 は水素またはC1-6アルキルであり、 R12 は水素、C1-6アルキル、場合により置換されたアリ
    ール、場合により置換されたヘテロアリール、-CN 、-O
    H 、-CO2R25 、-CONR25R26（ここで、R25 およびR26 各
    々は、水素原子またはC1-6アルキル基を表す）であり、 R13 はC1-6アルキル、場合により置換されたアリールま
    たは場合により置換されたヘテロアリールであり、ある
    いはR12 とR13 とは、一緒にC3-8シクロアルキルまたは
    場合により置換されたフェニルと縮合されたC3-8シクロ
    アルキルを形成する、 ｎは１〜４であり、かつｍは０〜２であり、 Ｘは単結合または-SO2- であり、 Ａは-YCO-(ここで、Ｙは単結合、-O- 、場合により置換
    されたフェニレン、-CH=CH- または-NR20-（ここで、R
    20 は水素原子またはC1-6アルキル基）である）であ
    り、 Ｚは-CH2- 、-CH(OH)-、-CO-、-S- 、-SO-または-SO2-
    であり、およびＢは単結合または-N(R22)-（ここで、R
    22 は水素原子またはC1-6アルキル基である）である。
  5. 【請求項５】 R1がC1-6アルキルであり、R2が場合によ
    り置換されたフェニル、ピリジル、フェニルスルホニル
    またはチエニルスルホニルであり、R3が-CN、-CO
    2R18 、-CH2OR18、-CH2OCOR18または-CH2NHCOR18 であ
    り、R4、R5、R9およびR10 は各々水素であり、R8および
    R21 は水素であり、あるいはR8とR21 とは相互に結合し
    て-(CH2)2-を形成し、R11 は場合により置換されたフェ
    ニルであり、R12 は水素、場合により置換されたフェニ
    ルであり、R13 は水素であり、ｎは３または４であり、
    かつｍは０であり、Ｙは単結合、-O- または-NH-であ
    り、Ａは-CH2- であり、Ｂは単結合であり、かつＸは単
    結合である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 以下の式で示される化合物またはその塩
    またはエステル： 【化５】 ここで、R1はC1-6アルキルであり、R11 は水素であり、
    R12 は水素、場合により置換されたフェニルであり、R
    13 はC1-6アルキルまたは場合により置換されたフェニ
    ルである。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物ま
    たはその製薬上許容される塩またはエステルを、製薬上
    許容される希釈剤または担体と共に含有することを特徴
    とする薬理組成物。
  8. 【請求項８】 薬剤として使用する、請求項１記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 中枢神経系疾患を治療するための医薬の
    製造のための、請求項１〜６の何れかに記載の化合物の
    使用。
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