JPH0820564A - 医薬化合物 - Google Patents
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- JPH0820564A JPH0820564A JP6299206A JP29920694A JPH0820564A JP H0820564 A JPH0820564 A JP H0820564A JP 6299206 A JP6299206 A JP 6299206A JP 29920694 A JP29920694 A JP 29920694A JP H0820564 A JPH0820564 A JP H0820564A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式を有する化合物の提供。
【化１】
（式中、ｍは０〜２であり、ｎ及びｑは各々０〜５であ
り、ｐは０又は１であり、Ｘは−ＣＯ2 Ｈ又はテトラゾ
リルであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚは置換され
ていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニルであ
る。） 【効果】 上記医薬化合物は、神経変性疾患の治療剤並
びに抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤として有
用である。
り、ｐは０又は１であり、Ｘは−ＣＯ2 Ｈ又はテトラゾ
リルであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚは置換され
ていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニルであ
る。） 【効果】 上記医薬化合物は、神経変性疾患の治療剤並
びに抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤として有
用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な化学化合物及び医薬剤と
してのその使用に関する。本発明の化合物は、下記式：
してのその使用に関する。本発明の化合物は、下記式：
【０００２】
【化８】
【０００３】[式中、ｍは０〜２であり、ｎ及びｑは各
々０〜５であり、ｐは０又は１であり、Ｘは−ＣＯ2 Ｈ
又はテトラゾリルであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｚは（ｉ）置換されていてもよいフェニル、ナフチル又
はチエニル、（ｉｉ）−ＣＨＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は
各々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエ
ニルである。）、（ｉｉｉ）＝ＣＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ
2 は各々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又は
チエニルである。）、又は（ｉｖ）
々０〜５であり、ｐは０又は１であり、Ｘは−ＣＯ2 Ｈ
又はテトラゾリルであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｚは（ｉ）置換されていてもよいフェニル、ナフチル又
はチエニル、（ｉｉ）−ＣＨＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は
各々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエ
ニルである。）、（ｉｉｉ）＝ＣＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ
2 は各々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又は
チエニルである。）、又は（ｉｖ）
【０００４】
【化９】
【０００５】（ｒは０又は１〜３であり、フェニル環は
置換されていてもよい。）である；但しＺがフェニルで
あり、ｍが１である場合、ｐは１である。]を有し、ま
た、その塩及びエステルである。本発明の化合物は、神
経疾患、例えば神経変性疾患のような中枢神経系疾患の
治療においてその使用を指示している試験に活性であ
り、抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤として活
性であることが判明した。上記式（Ｉ）において、置換
されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニル基
は、Ｃ1-4 アルキル、、特にメチル、Ｃ1-4 アルコキ
シ、特にメトキシ及びエトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、シアノ、ハロ、、特にブロモ、クロロ及びフルオ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4 アシ
ルアミノ及びＣ1- 4 アルキルチオより選ばれた１種以上
の置換基で任意に置換される。置換されていてもよいフ
ェニル又はナフチル基は、隣接する炭素原子を−（ＣＨ
2)4 −で置換することができる。置換される場合、フェ
ニル又はナフチル基は１〜３個の置換基で、チエニル基
は単一の置換基で置換されることが好ましい。ナフチル
基は１−ナフチル又は２−ナフチルとすることができ、
チエニルは２又は３−チエニルとすることができ、２−
チエニルが好ましい。Ｚが
置換されていてもよい。）である；但しＺがフェニルで
あり、ｍが１である場合、ｐは１である。]を有し、ま
た、その塩及びエステルである。本発明の化合物は、神
経疾患、例えば神経変性疾患のような中枢神経系疾患の
治療においてその使用を指示している試験に活性であ
り、抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤として活
性であることが判明した。上記式（Ｉ）において、置換
されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニル基
は、Ｃ1-4 アルキル、、特にメチル、Ｃ1-4 アルコキ
シ、特にメトキシ及びエトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、シアノ、ハロ、、特にブロモ、クロロ及びフルオ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4 アシ
ルアミノ及びＣ1- 4 アルキルチオより選ばれた１種以上
の置換基で任意に置換される。置換されていてもよいフ
ェニル又はナフチル基は、隣接する炭素原子を−（ＣＨ
2)4 −で置換することができる。置換される場合、フェ
ニル又はナフチル基は１〜３個の置換基で、チエニル基
は単一の置換基で置換されることが好ましい。ナフチル
基は１−ナフチル又は２−ナフチルとすることができ、
チエニルは２又は３−チエニルとすることができ、２−
チエニルが好ましい。Ｚが
【０００６】
【化１０】
【０００７】である場合、フェニル環の一方又は双方を
例えば上記置換フェニルの場合に指定された１種以上の
置換基で置換することができる。ｒが０である場合、２
つのベンゼン環は単結合で結合される。ｒは１又は２で
あることが好ましい。好ましい化合物は、下記特徴の１
つ以上を含むものである。 （ｉ） ｍは１である、（ｉｉ） ｐは０である、
（ｉｉｉ）Ｘは−ＣＯ2 Ｈである、（ｉｖ） Ｚは置換
されていてもよいナフチルである、（ｖ） Ｚは隣接
する炭素原子を−（ＣＨ2)4 −で置換したナフチルであ
る、（ｖｉ） Ｚは−ＣＨＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は各
々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニ
ルである。）である、（ｖｉｉ）Ｚは−ＣＨＲ1 Ｒ
2 （Ｒ1 及びＲ2 は各々置換されていてもよいフェニル
である。）である。
例えば上記置換フェニルの場合に指定された１種以上の
置換基で置換することができる。ｒが０である場合、２
つのベンゼン環は単結合で結合される。ｒは１又は２で
あることが好ましい。好ましい化合物は、下記特徴の１
つ以上を含むものである。 （ｉ） ｍは１である、（ｉｉ） ｐは０である、
（ｉｉｉ）Ｘは−ＣＯ2 Ｈである、（ｉｖ） Ｚは置換
されていてもよいナフチルである、（ｖ） Ｚは隣接
する炭素原子を−（ＣＨ2)4 −で置換したナフチルであ
る、（ｖｉ） Ｚは−ＣＨＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は各
々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニ
ルである。）である、（ｖｉｉ）Ｚは−ＣＨＲ1 Ｒ
2 （Ｒ1 及びＲ2 は各々置換されていてもよいフェニル
である。）である。
【０００８】更に、本発明の化合物の塩を調製すること
ができ、かかる塩が本発明に包含されることは理解され
るであろう。かかる塩は、周知の塩基又は酸付加塩とす
ることができる。塩基の塩の例としては、水酸化アンモ
ニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭
酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩並びに脂肪族及び芳
香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルア
ミンから誘導された塩である。かかる塩の調製に特に有
用な塩基としては、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。酸
付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸又はリン酸又は有機酸、例えばグリコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチ
ル酸又はｏ−アセトキシ安息香酸又は有機スルホン酸、
メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
トルエン−ｐ−スルホン酸又はナフタレン−２−スルホ
ン酸のような適切な酸との薬学的に許容しうる非毒性付
加塩であることが好ましい。
ができ、かかる塩が本発明に包含されることは理解され
るであろう。かかる塩は、周知の塩基又は酸付加塩とす
ることができる。塩基の塩の例としては、水酸化アンモ
ニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭
酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩並びに脂肪族及び芳
香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルア
ミンから誘導された塩である。かかる塩の調製に特に有
用な塩基としては、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。酸
付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸又はリン酸又は有機酸、例えばグリコール酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチ
ル酸又はｏ−アセトキシ安息香酸又は有機スルホン酸、
メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、
トルエン−ｐ−スルホン酸又はナフタレン−２−スルホ
ン酸のような適切な酸との薬学的に許容しうる非毒性付
加塩であることが好ましい。
【０００９】薬学的に許容しうる塩の他に、他の塩も本
発明に含められる。それらは、化合物の精製又は他の例
えば薬学的に許容しうる塩の調製における中間体として
働くか又は同定、確認又は精製に有効であるものであ
る。本化合物はエステルの形で使用することもでき、か
かるエステルは脂肪族又は芳香族、例えばアルキル及び
フェノールエステルである。最も好ましいエステルは、
Ｃ1-4 アルカノールから誘導されたアルキルエステル、
特にメチル及びエチルエステルである。本発明の化合物
が式（Ｉ）において星印で示されているように不斉炭素
原子を含有し、これがジアステレオマーを生じることは
理解されるであろう。本化合物はラセミ化合物又はエナ
ンチオマーとして調製することができ、場合によっては
個々のエナンチオマーを慣用的な方法によってラセミ化
合物から単離することができる。かかるラセミ化合物及
び個々のエナンチオマーは、本発明の一部をなすもので
ある。上記式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、下記エナ
ンチオマー構造：
発明に含められる。それらは、化合物の精製又は他の例
えば薬学的に許容しうる塩の調製における中間体として
働くか又は同定、確認又は精製に有効であるものであ
る。本化合物はエステルの形で使用することもでき、か
かるエステルは脂肪族又は芳香族、例えばアルキル及び
フェノールエステルである。最も好ましいエステルは、
Ｃ1-4 アルカノールから誘導されたアルキルエステル、
特にメチル及びエチルエステルである。本発明の化合物
が式（Ｉ）において星印で示されているように不斉炭素
原子を含有し、これがジアステレオマーを生じることは
理解されるであろう。本化合物はラセミ化合物又はエナ
ンチオマーとして調製することができ、場合によっては
個々のエナンチオマーを慣用的な方法によってラセミ化
合物から単離することができる。かかるラセミ化合物及
び個々のエナンチオマーは、本発明の一部をなすもので
ある。上記式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、下記エナ
ンチオマー構造：
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、各可変部分は上記の通りであ
る。）を有するものである。好ましくはＸは−ＣＯ2 Ｈ
であり、ｍは１である。上記式（Ｉ）の化合物の特に好
ましい群は、下記式：
る。）を有するものである。好ましくはＸは−ＣＯ2 Ｈ
であり、ｍは１である。上記式（Ｉ）の化合物の特に好
ましい群は、下記式：
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、ｓは０〜３であり、Ｒ1 及びＲ2
は各々置換されていてもよいフェニル、特に無置換フェ
ニルである。）を有するものである。更に、本発明は上
記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 １）下記式：
は各々置換されていてもよいフェニル、特に無置換フェ
ニルである。）を有するものである。更に、本発明は上
記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 １）下記式：
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物を加水分解して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈであ
る化合物を得、 ２）下記式：
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物を加水分解して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈであ
る化合物を得、 ２）下記式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物を酸化して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈである化
合物を得、 ３）下記式：
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物を酸化して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈである化
合物を得、 ３）下記式：
【００１８】
【化１５】
【００１９】（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物をアジドと反応させて式（Ｉ）のＸがテトラゾ
リルである化合物を得ることを特徴とする方法を含むも
のである。上記工程（１）に記載された反応は、酸又は
塩基を用いた慣用の加水分解条件下での加水分解の１種
である。酸を使用することが好ましい。例えば、反応は
水性媒体中塩酸のような酸の存在下に好ましくは１００
〜１２０℃の温度で行うことができる。式（ＩＩＩ）の
中間化合物は、下記式：
の通りであり、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有す
る化合物をアジドと反応させて式（Ｉ）のＸがテトラゾ
リルである化合物を得ることを特徴とする方法を含むも
のである。上記工程（１）に記載された反応は、酸又は
塩基を用いた慣用の加水分解条件下での加水分解の１種
である。酸を使用することが好ましい。例えば、反応は
水性媒体中塩酸のような酸の存在下に好ましくは１００
〜１２０℃の温度で行うことができる。式（ＩＩＩ）の
中間化合物は、下記式：
【００２０】
【化１６】
【００２１】（Ｘは金属原子である。）を有する化合物
と式Ｈａｌ（ＣＨ2)n −（Ｙ）p −（ＣＨ2)q −Ｚ（Ｖ
ＩＩ)(Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素、塩素
又は臭素である。）のアルキル化剤とを反応させること
により調製することができる。また、式（ＶＩ）の化合
物は、既知の方法で容易に調製される下記式：
と式Ｈａｌ（ＣＨ2)n −（Ｙ）p −（ＣＨ2)q −Ｚ（Ｖ
ＩＩ)(Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素、塩素
又は臭素である。）のアルキル化剤とを反応させること
により調製することができる。また、式（ＶＩ）の化合
物は、既知の方法で容易に調製される下記式：
【００２２】
【化１７】
【００２３】を有する適切な化合物を金属試薬、好まし
くはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）
とを反応させることにより調製することができる。アル
キル化反応を行う前に反応媒体から金属塩を分離するこ
とは必須ではない。かかる反応は、テトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中−１００〜−５０℃の温度で
行うことが好ましい。アルキル化反応は異性体の混合物
を生じ、本発明の好ましい化合物の調製に必要とされる
中間体はクロマトグラフィーのような慣用の物理的手段
により分離することができる。また、式（ＶＩＩＩ）の
化合物とＬｉＨＭＤＳのような強塩基とを三フッ化ホウ
素エーテラートのようなルイス酸及び適切なアルデヒド
の存在下に反応させて下記式：
くはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）
とを反応させることにより調製することができる。アル
キル化反応を行う前に反応媒体から金属塩を分離するこ
とは必須ではない。かかる反応は、テトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中−１００〜−５０℃の温度で
行うことが好ましい。アルキル化反応は異性体の混合物
を生じ、本発明の好ましい化合物の調製に必要とされる
中間体はクロマトグラフィーのような慣用の物理的手段
により分離することができる。また、式（ＶＩＩＩ）の
化合物とＬｉＨＭＤＳのような強塩基とを三フッ化ホウ
素エーテラートのようなルイス酸及び適切なアルデヒド
の存在下に反応させて下記式：
【００２４】
【化１８】
【００２５】を有する中間体を得、活性化例えばメシル
化及び脱離するとオレフィンを得、これを酸化白金触媒
を用いて水素添加して式（ＩＩＩ）の中間体をシス形で
得ることができる（炭素原子に結合した２つの置換基は
環の同一面上にある）。工程（２）の反応は、テトラヒ
ドロフランのような有機溶媒中−５０〜−１００℃の温
度で行うことが好ましい。式（ＩＶ）の中間体は、既知
の化合物から容易に調製することができる。例えば、下
記式：
化及び脱離するとオレフィンを得、これを酸化白金触媒
を用いて水素添加して式（ＩＩＩ）の中間体をシス形で
得ることができる（炭素原子に結合した２つの置換基は
環の同一面上にある）。工程（２）の反応は、テトラヒ
ドロフランのような有機溶媒中−５０〜−１００℃の温
度で行うことが好ましい。式（ＩＶ）の中間体は、既知
の化合物から容易に調製することができる。例えば、下
記式：
【００２６】
【化１９】
【００２７】を有する適切なオキサゾリジンを開環する
ことにより調製することができる。上記反応において
は、反応が完了すると容易に除去することができる保護
基、好ましくはＢＯＣのようなカルボキシ保護基によっ
て窒素原子を保護することがしばしば必要である。同様
にカルボキシ基はＣ1-4 アルキルのような慣用の基によ
って保護される。式（ＩＸ）の化合物は、適切なアルキ
ル化剤と下記式：
ことにより調製することができる。上記反応において
は、反応が完了すると容易に除去することができる保護
基、好ましくはＢＯＣのようなカルボキシ保護基によっ
て窒素原子を保護することがしばしば必要である。同様
にカルボキシ基はＣ1-4 アルキルのような慣用の基によ
って保護される。式（ＩＸ）の化合物は、適切なアルキ
ル化剤と下記式：
【００２８】
【化２０】
【００２９】を有する化合物とを反応させることにより
調製することができ、この式（Ｘ）の化合物は下記アル
デヒド：
調製することができ、この式（Ｘ）の化合物は下記アル
デヒド：
【００３０】
【化２１】
【００３１】から誘導された下記式：
【００３２】
【化２２】
【００３３】（式中、ｔは０又は１である。）を有する
対応する不飽和化合物を還元することにより調製された
ものである。式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は当該
技術において既知であり、例えば、J. Org. Chem. 56
(19) 5729-5733 (1991)に記載されている。工程（３）
について、ニトリルのテトラゾリル（５−テトラゾリ
ル）への変換はアジ化トリブチルスズ又はアルカリ金属
アジ化合物と塩化アンモニウムを用いてジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中好ましくは８０〜１５０℃の
温度で行うことが好ましい。式（Ｖ）の化合物は、J. O
rg. Chem. 56 (19) 5729-5733(1991)に開示されている
従来技術の上記式（ＸＩＩ）の化合物から適切なイリド
を反応させて下記式：
対応する不飽和化合物を還元することにより調製された
ものである。式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は当該
技術において既知であり、例えば、J. Org. Chem. 56
(19) 5729-5733 (1991)に記載されている。工程（３）
について、ニトリルのテトラゾリル（５−テトラゾリ
ル）への変換はアジ化トリブチルスズ又はアルカリ金属
アジ化合物と塩化アンモニウムを用いてジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中好ましくは８０〜１５０℃の
温度で行うことが好ましい。式（Ｖ）の化合物は、J. O
rg. Chem. 56 (19) 5729-5733(1991)に開示されている
従来技術の上記式（ＸＩＩ）の化合物から適切なイリド
を反応させて下記式：
【００３４】
【化２３】
【００３５】を有する化合物を得、次いで水素添加、ア
ルキル化及び加水分解してオキサゾリジン環を開環する
ことにより調製することができる。上記化合物は医薬活
性を有し、向代謝性グルタミン酸塩レセプターに親和性
を有することが示された。興奮性アミノ酸又はグルタミ
ン酸塩レセプターは、２種類の向イオン性及び向代謝性
に細分される。向イオン性グルタミン酸塩レセプター
は、多量体複合体を形成する多サブユニットタンパク質
から構成される固有のリガンドゲートチャンネルであ
る。向イオン性グルタミン酸塩レセプターは、アゴニス
トＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、ＡＭＰＡ及びカ
イニン酸塩によって選択的に活性化される(Sommer B. &
Seeburg P.H., Trends Pharmacol. Sci. 13: 291-296,
1993)。向代謝性グルタミン酸塩レセプターは、ホスホ
イノシチド加水分解で増加しｃＡＭＰ形成で減少するよ
うに結合される新規な分子構造を有するＧタンパク質結
合レセプター群である。(Schoepp D. D. & Conn J. P.,
Trends Pharacol. Sci. 14: 13-20, 1993) 。向代謝性
グルタミン酸塩レセプターは、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノ
シクロペンタン−1,３−ジカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−Ａ
ＣＰＤ）によって選択的に活性化することができる。
ルキル化及び加水分解してオキサゾリジン環を開環する
ことにより調製することができる。上記化合物は医薬活
性を有し、向代謝性グルタミン酸塩レセプターに親和性
を有することが示された。興奮性アミノ酸又はグルタミ
ン酸塩レセプターは、２種類の向イオン性及び向代謝性
に細分される。向イオン性グルタミン酸塩レセプター
は、多量体複合体を形成する多サブユニットタンパク質
から構成される固有のリガンドゲートチャンネルであ
る。向イオン性グルタミン酸塩レセプターは、アゴニス
トＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、ＡＭＰＡ及びカ
イニン酸塩によって選択的に活性化される(Sommer B. &
Seeburg P.H., Trends Pharmacol. Sci. 13: 291-296,
1993)。向代謝性グルタミン酸塩レセプターは、ホスホ
イノシチド加水分解で増加しｃＡＭＰ形成で減少するよ
うに結合される新規な分子構造を有するＧタンパク質結
合レセプター群である。(Schoepp D. D. & Conn J. P.,
Trends Pharacol. Sci. 14: 13-20, 1993) 。向代謝性
グルタミン酸塩レセプターは、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノ
シクロペンタン−1,３−ジカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−Ａ
ＣＰＤ）によって選択的に活性化することができる。
【００３６】向代謝性グルタミン酸塩レセプターに対す
る本化合物の親和性は、Schoepp D.D. とTrue R. A. (N
euroscience Lett. 145: 100-104, 1992)によって記載
されている向代謝性グルタミン酸塩レセプター活性に対
する試験であるラット脳細胞膜に結合する１Ｓ，３Ｒ−
ＡＣＰＤ感受性 3Ｈグルタミン酸塩の選択的置換によっ
て証明された。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値
１００μM 未満を有する。更に、本化合物はＩＣ５０値
１００μM 未満でホスホイノシチド加水分解の１Ｓ，３
Ｒ−ＡＣＰＤによる刺激(Schoepp D. D., Johnson B.
G., True R. A.,& Monn J. A., Eur. J. Pharmacol. -
Mol. Pharmacol. Section 207: 351-353, 1991) 及びホ
ルスコリン刺激ｃＡＭＰ形成の１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ誘
導阻害の逆転(Schoepp D. D., Johnson B. G., & Monn
J. A., J. Neurochem. 58: 1184-1186, 1992) を含む向
代謝性グルタミン酸塩レセプター二次メッセンジャー応
答を遮断する。即ち、本発明の化合物は卒中、脳虚血並
びに頭部及び脊髄損傷のような急性神経変性疾患及びア
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズによる痴呆及びハンチントン舞踏病のような
慢性神経変性疾患の治療に有用である。本化合物は更に
抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤としても有用
である。更に抗不安薬及び抗うつ薬として使用の可能性
もある。
る本化合物の親和性は、Schoepp D.D. とTrue R. A. (N
euroscience Lett. 145: 100-104, 1992)によって記載
されている向代謝性グルタミン酸塩レセプター活性に対
する試験であるラット脳細胞膜に結合する１Ｓ，３Ｒ−
ＡＣＰＤ感受性 3Ｈグルタミン酸塩の選択的置換によっ
て証明された。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値
１００μM 未満を有する。更に、本化合物はＩＣ５０値
１００μM 未満でホスホイノシチド加水分解の１Ｓ，３
Ｒ−ＡＣＰＤによる刺激(Schoepp D. D., Johnson B.
G., True R. A.,& Monn J. A., Eur. J. Pharmacol. -
Mol. Pharmacol. Section 207: 351-353, 1991) 及びホ
ルスコリン刺激ｃＡＭＰ形成の１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ誘
導阻害の逆転(Schoepp D. D., Johnson B. G., & Monn
J. A., J. Neurochem. 58: 1184-1186, 1992) を含む向
代謝性グルタミン酸塩レセプター二次メッセンジャー応
答を遮断する。即ち、本発明の化合物は卒中、脳虚血並
びに頭部及び脊髄損傷のような急性神経変性疾患及びア
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズによる痴呆及びハンチントン舞踏病のような
慢性神経変性疾患の治療に有用である。本化合物は更に
抗精神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤及び制吐剤としても有用
である。更に抗不安薬及び抗うつ薬として使用の可能性
もある。
【００３７】本発明は、また、薬学的に許容しうる希釈
剤又は担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む医薬組成物を包含する。本化合物は、種
々の経路、例えば経口又は直腸経路で、局所的又は非経
口的に、例えば注射により投与され、通常医薬組成物の
形で用いられる。かかる組成物は本発明の一部をなし、
製薬業界において周知の方法で調製され、通常少なくと
も１種の活性化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤又は
担体を含んでいる。本発明の組成物を製造するに当た
り、有効成分を通常担体と混合するか又は担体で希釈し
及び／又は担体に封入して例えばカプセル、サシェー、
薬包紙又は他の容器の形にすることができる。担体が希
釈剤として働く場合には、有効成分にビヒクル、賦形剤
又は媒体として作用する固形、半固形又は液状物質とす
ることができる。即ち、本組成物は固形又は液状媒体と
して錠剤、ロゼンジ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリ
キシル剤、懸濁液剤、例えば活性化合物１０重量％まで
を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐薬、注
射用液剤及び懸濁液剤並びに滅菌包装散剤の形とするこ
とができる。
剤又は担体及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む医薬組成物を包含する。本化合物は、種
々の経路、例えば経口又は直腸経路で、局所的又は非経
口的に、例えば注射により投与され、通常医薬組成物の
形で用いられる。かかる組成物は本発明の一部をなし、
製薬業界において周知の方法で調製され、通常少なくと
も１種の活性化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤又は
担体を含んでいる。本発明の組成物を製造するに当た
り、有効成分を通常担体と混合するか又は担体で希釈し
及び／又は担体に封入して例えばカプセル、サシェー、
薬包紙又は他の容器の形にすることができる。担体が希
釈剤として働く場合には、有効成分にビヒクル、賦形剤
又は媒体として作用する固形、半固形又は液状物質とす
ることができる。即ち、本組成物は固形又は液状媒体と
して錠剤、ロゼンジ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリ
キシル剤、懸濁液剤、例えば活性化合物１０重量％まで
を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐薬、注
射用液剤及び懸濁液剤並びに滅菌包装散剤の形とするこ
とができる。
【００３８】適切な担体の例は、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デ
ンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油である。注射用
の組成物は、当該技術において周知であるように、患者
に投与後有効成分を急速に、持続して又は遅延して放出
されるように処方される。本組成物が単位剤形で処方さ
れる場合、各単位剤形は５〜５００mg、例えば１５〜２
００mgを含有することが好ましい。「単位剤形」なる語
は、ヒト及び動物に単位用量として適切な物理的に分離
している単位を意味する。各単位は、所望の治療効果を
生じるように算出された活性物質の所定量を要求された
医薬担体と共に含有する。活性化合物は広範囲の用量に
わたって有効であり、例えば日用量は一般に0.５〜３０
０mg/kg 、通常５〜１００mg/kg の範囲にある。しかし
ながら、投与量は治療されるべき症状、投与されるべき
化合物の選択及び選択された投与経路を含む適切な状況
を考慮して医師によって決定されるので、上記用量範囲
は決して本発明の範囲を限定するものではない。下記実
施例によって本発明を具体的に説明する。
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デ
ンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油である。注射用
の組成物は、当該技術において周知であるように、患者
に投与後有効成分を急速に、持続して又は遅延して放出
されるように処方される。本組成物が単位剤形で処方さ
れる場合、各単位剤形は５〜５００mg、例えば１５〜２
００mgを含有することが好ましい。「単位剤形」なる語
は、ヒト及び動物に単位用量として適切な物理的に分離
している単位を意味する。各単位は、所望の治療効果を
生じるように算出された活性物質の所定量を要求された
医薬担体と共に含有する。活性化合物は広範囲の用量に
わたって有効であり、例えば日用量は一般に0.５〜３０
０mg/kg 、通常５〜１００mg/kg の範囲にある。しかし
ながら、投与量は治療されるべき症状、投与されるべき
化合物の選択及び選択された投与経路を含む適切な状況
を考慮して医師によって決定されるので、上記用量範囲
は決して本発明の範囲を限定するものではない。下記実
施例によって本発明を具体的に説明する。
【００３９】調製１ （４Ｒ）−1,１−ジメチルエチル−４−（３′−エトキ
シ−オキソ−プロパニル）−2,２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルボキシレート 無水エタノール（６０ml）中（４Ｒ）−1,１−ジメチル
エチル−４−（３′−エトキシ−３′−オキソ−プロペ
ニル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキ
シレート（4.３２ｇ、0.０１４モル）の溶液をパーボト
ル中Ｐｄ／Ｃの存在下に７０ psiの水素のもとで１６時
間振盪した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で
蒸発した。油状残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキ
サン：２０−８０）によるカラムクロマトグラフィーで
精製して上記化合物を得た。 1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−
[３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−（３″−フェ
ニル−２″−プロペニル）プロピル] −2,２−ジメチル
−３−オキサゾリジンカルボキシレート アルゴン下無水テトラヒドロフラン（１０ml）中新たに
蒸留したジイソプロピルアミン（1.７ml）の溶液にｎ−
ＢｕＬｉの1.５８M 溶液（6.３３ml）を−７８℃で滴下
した。この混合液を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃
で冷却した後、ＨＭＰＴ（２ml）及び乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）中カルボン酸エステル1,１−ジメチル
エチル（４Ｒ）−４− [３′−エトキシ−３′−オキソ
−プロピル] −2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレート（1.５０ｇ、５ミリモル）の溶液を加
え、この混合液をこの温度で１５分間反応させた。次い
で乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中シンナミルブロ
ミド（1.８０ｇ、９ミリモル）の溶液を滴下し、同温度
で２時間攪拌を続けた。反応物を塩化アンモニウムの飽
和溶液で急冷し、得られた混合液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ2
Ｏ ６／４）によるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物を無色の油状物として得た。
シ−オキソ−プロパニル）−2,２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルボキシレート 無水エタノール（６０ml）中（４Ｒ）−1,１−ジメチル
エチル−４−（３′−エトキシ−３′−オキソ−プロペ
ニル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキ
シレート（4.３２ｇ、0.０１４モル）の溶液をパーボト
ル中Ｐｄ／Ｃの存在下に７０ psiの水素のもとで１６時
間振盪した。触媒をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で
蒸発した。油状残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキ
サン：２０−８０）によるカラムクロマトグラフィーで
精製して上記化合物を得た。 1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−
[３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−（３″−フェ
ニル−２″−プロペニル）プロピル] −2,２−ジメチル
−３−オキサゾリジンカルボキシレート アルゴン下無水テトラヒドロフラン（１０ml）中新たに
蒸留したジイソプロピルアミン（1.７ml）の溶液にｎ−
ＢｕＬｉの1.５８M 溶液（6.３３ml）を−７８℃で滴下
した。この混合液を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃
で冷却した後、ＨＭＰＴ（２ml）及び乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ml）中カルボン酸エステル1,１−ジメチル
エチル（４Ｒ）−４− [３′−エトキシ−３′−オキソ
−プロピル] −2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレート（1.５０ｇ、５ミリモル）の溶液を加
え、この混合液をこの温度で１５分間反応させた。次い
で乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中シンナミルブロ
ミド（1.８０ｇ、９ミリモル）の溶液を滴下し、同温度
で２時間攪拌を続けた。反応物を塩化アンモニウムの飽
和溶液で急冷し、得られた混合液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ2
Ｏ ６／４）によるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物を無色の油状物として得た。
【００４０】同様の方法で下記化合物を調製した。1,１
−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４− [３′−
エトキシ−３′−オキソ−２′−（３″−ｐ−クロロフ
ェニル−２″−プロペニル）プロピル] −2,２−ジメチ
ル−３−オキサゾリジンカルボキシレート、無色の油状
物。1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−
（３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−ｐ−フルオロ
ベンジル−プロピル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボキシレート、薄黄色の油状物。1,１−ジメ
チルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−（３′−エトキ
シ−３′−オキソ−２′−（１″−ナフチル−メチル）
プロピル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボキシレート、無色の油状物。
−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４− [３′−
エトキシ−３′−オキソ−２′−（３″−ｐ−クロロフ
ェニル−２″−プロペニル）プロピル] −2,２−ジメチ
ル−３−オキサゾリジンカルボキシレート、無色の油状
物。1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−
（３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−ｐ−フルオロ
ベンジル−プロピル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボキシレート、薄黄色の油状物。1,１−ジメ
チルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／Ｓ）−４−（３′−エトキ
シ−３′−オキソ−２′−（１″−ナフチル−メチル）
プロピル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボキシレート、無色の油状物。
【００４１】調製２ エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−（３′−フェニル−
２′−プロペニル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキ
シ）カルボニル] アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエ
ート メタノール中1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／
Ｓ）−４− [３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−
（３″−フェニル−２″−プロペニル）プロピル]−2,
２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレート及
びピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの溶液を３−
４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた油状
残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで
精製した。生成物は無色の油状物であった。同様の方法
で下記化合物を調製した。エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−
２−（３′−ｐ−クロロフェニル−２′−プロペニル）
−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミ
ノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状物。
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−ｐ−フルオロベンジル
−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミ
ノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状物。
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−（１′−ナフチルメチ
ル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル]
アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状
物。
２′−プロペニル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキ
シ）カルボニル] アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエ
ート メタノール中1,１−ジメチルエチル（４Ｒ，２′Ｒ／
Ｓ）−４− [３′−エトキシ−３′−オキソ−２′−
（３″−フェニル−２″−プロペニル）プロピル]−2,
２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレート及
びピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの溶液を３−
４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた油状
残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで
精製した。生成物は無色の油状物であった。同様の方法
で下記化合物を調製した。エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−
２−（３′−ｐ−クロロフェニル−２′−プロペニル）
−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミ
ノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状物。
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−ｐ−フルオロベンジル
−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミ
ノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状物。
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−（１′−ナフチルメチ
ル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキシ）カルボニル]
アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエート、無色の油状
物。
【００４２】調製３ １−メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１
−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′
−フェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタンジオ
エート ジメチルホルムアミド（７０ml）中アミノアルコール、
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−（３′−フェニル−
２′−プロペニル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキ
シ）カルボニル] アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエ
ートをアルゴン下ピリジニウムジクロメートと１６時間
攪拌した。反応混合液を水（２５０ml）で希釈し、１０
％水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、エーテル（３×１
５０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状残
留物をエーテルに溶解し、０℃においてジアゾメタン／
エーテルで処理した。溶媒を蒸発し、粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン ６／４）で
精製してジエステルを無色の油状物として得た。
−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′
−フェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタンジオ
エート ジメチルホルムアミド（７０ml）中アミノアルコール、
エチル（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−２−（３′−フェニル−
２′−プロペニル）−４[[（1,１）−ジメチルエトキ
シ）カルボニル] アミノ] −５−ヒドロキシペンタノエ
ートをアルゴン下ピリジニウムジクロメートと１６時間
攪拌した。反応混合液を水（２５０ml）で希釈し、１０
％水性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、エーテル（３×１
５０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状残
留物をエーテルに溶解し、０℃においてジアゾメタン／
エーテルで処理した。溶媒を蒸発し、粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン ６／４）で
精製してジエステルを無色の油状物として得た。
【００４３】同様の方法で下記化合物を調製した。１−
メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′−ｐ
−クロロフェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタ
ンジオエート、無色の油状物。１−メチル５−エチル
（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−４−ｐ−フルオロベンジル−２−
[[1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミノ] −1,
５−ペンタンジオエート、無色の油状物。エチル（２
Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル] アミノ] ４−（１′−ナフチルメチル）−1,５
−ペンタンジオエート、無色の油状物。
メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′−ｐ
−クロロフェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタ
ンジオエート、無色の油状物。１−メチル５−エチル
（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−４−ｐ−フルオロベンジル−２−
[[1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] アミノ] −1,
５−ペンタンジオエート、無色の油状物。エチル（２
Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル] アミノ] ４−（１′−ナフチルメチル）−1,５
−ペンタンジオエート、無色の油状物。
【００４４】実施例１ （２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−４−（３′−フェニ
ル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタン二酸 1,２−ジメトキシエタン（８ml）中ジエステル、１−メ
チル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′−フェ
ニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタンジオエート
の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶液（7.２ml）を加えた。
この混合液を室温で５時間攪拌し、次いで濃ＨＣｌでｐ
Ｈ１まで酸性にし、エチルエーテル（３×１０ml）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧
下で濃縮して油状残留物を得、これをトリフルオロ酢酸
（１１ml）と０℃で４５分間反応させた。水（４ml）を
加え、この混合液を減圧下で濃縮して薄黄色油状物を得
た。この油状物を水（１５ml）に溶解した。この溶液を
エチルエーテル（３×５ml）で洗浄し、減圧下で濃縮
し、得られた油状残留物をエチルエーテルで処理した。
得られた白色固形物（１１９mg）を７％ピリジン溶液で
溶離するイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス
５０×８−１００イオン交換樹脂）で精製した。生成物
は白色固形物、m.p.１４６−１４７℃であった。同様の
方法で下記化合物を調製した。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２
−アミノ−４−（３′−ｐ−クロロフェニル−２′−プ
ロペニル）−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.p.１
５７℃。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−４−ｐ−フ
ルオロベンジル−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.
p.１４７−１４８℃。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−アミノ
−４−（１′−ナフチルメチル）−1,５−ペンタン二
酸、白色固形物、m.p.１８０−１８２℃。
ル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタン二酸 1,２−ジメトキシエタン（８ml）中ジエステル、１−メ
チル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−[[1,１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル] アミノ] ４−（３′−フェ
ニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタンジオエート
の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶液（7.２ml）を加えた。
この混合液を室温で５時間攪拌し、次いで濃ＨＣｌでｐ
Ｈ１まで酸性にし、エチルエーテル（３×１０ml）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧
下で濃縮して油状残留物を得、これをトリフルオロ酢酸
（１１ml）と０℃で４５分間反応させた。水（４ml）を
加え、この混合液を減圧下で濃縮して薄黄色油状物を得
た。この油状物を水（１５ml）に溶解した。この溶液を
エチルエーテル（３×５ml）で洗浄し、減圧下で濃縮
し、得られた油状残留物をエチルエーテルで処理した。
得られた白色固形物（１１９mg）を７％ピリジン溶液で
溶離するイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス
５０×８−１００イオン交換樹脂）で精製した。生成物
は白色固形物、m.p.１４６−１４７℃であった。同様の
方法で下記化合物を調製した。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２
−アミノ−４−（３′−ｐ−クロロフェニル−２′−プ
ロペニル）−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.p.１
５７℃。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−４−ｐ−フ
ルオロベンジル−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.
p.１４７−１４８℃。（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−アミノ
−４−（１′−ナフチルメチル）−1,５−ペンタン二
酸、白色固形物、m.p.１８０−１８２℃。
【００４５】実施例２ ２−アミノ−４−（３′−フェニル−２′−プロペニ
ル）−1,５−ペンタン二酸の２つのジアステレオマーの
合成 １）１−メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−ア
ミノ−４−（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,
５−ペンタンジオエート Ｎ−保護化合物、１−メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／
Ｓ）−２−[[1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] ア
ミノ] ４−（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,
５−ペンタンジオエート（７７０mg）をトリフルオロ酢
酸（１２ml）と０℃で４５分間反応させた。水（５ml）
を加え、混合液を減圧下で濃縮して油状残留物を得た。
水（３０ml）及びＫ2 ＣＯ3 の飽和溶液をｐＨ８まで加
えた。得られた溶液をエーテル（３×３０ml）で抽出
し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2/アセトン ８５／
１５）で精製した。
ル）−1,５−ペンタン二酸の２つのジアステレオマーの
合成 １）１−メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−２−ア
ミノ−４−（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,
５−ペンタンジオエート Ｎ−保護化合物、１−メチル５−エチル（２Ｒ，４Ｒ／
Ｓ）−２−[[1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] ア
ミノ] ４−（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,
５−ペンタンジオエート（７７０mg）をトリフルオロ酢
酸（１２ml）と０℃で４５分間反応させた。水（５ml）
を加え、混合液を減圧下で濃縮して油状残留物を得た。
水（３０ml）及びＫ2 ＣＯ3 の飽和溶液をｐＨ８まで加
えた。得られた溶液をエーテル（３×３０ml）で抽出
し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2/アセトン ８５／
１５）で精製した。
【００４６】２）メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３′−
フェニル−２′−プロペニル）ピログルタメート及びメ
チル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３′−フェニル−２′−プ
ロペニル）ピログルタメート トルエン中５１４mgの上記（１）の化合物（1.６９ミリ
モル）の溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物を精製してカラムクロマトグラフィーで分
離して２つのジアステレオマーを白色固形物、各々m.p.
８８−８９℃及び１１０−１１２℃を得た。 ３）メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−４−（３′−フェニル−２′−プロ
ペニル）ピログルタメート ＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中上記（２）の２Ｒ，４Ｒ化合物
（１５０mg）の溶液にトリエチルアミン（0.０８４m
l）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５４mg）及び
ＤＭＡＰ（７２mg）を加えた。この混合液を２０時間攪
拌した。溶媒を減圧下で除去した。１N ＨＣｌを加え
（２０ml）、混合液をエーテル（３×２０ml）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ジエチルエーテル／ヘキサン：７／３）で精製して上
記化合物を白色固形物、m.p.１００−１０１℃として得
た。同様の方法でメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３′−フェニル
−２′−プロペニル）ピログルタメート、白色固形物、
m.p.１３５−１３６℃を調製した。
フェニル−２′−プロペニル）ピログルタメート及びメ
チル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３′−フェニル−２′−プ
ロペニル）ピログルタメート トルエン中５１４mgの上記（１）の化合物（1.６９ミリ
モル）の溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物を精製してカラムクロマトグラフィーで分
離して２つのジアステレオマーを白色固形物、各々m.p.
８８−８９℃及び１１０−１１２℃を得た。 ３）メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−４−（３′−フェニル−２′−プロ
ペニル）ピログルタメート ＣＨ2 Ｃｌ2 （４ml）中上記（２）の２Ｒ，４Ｒ化合物
（１５０mg）の溶液にトリエチルアミン（0.０８４m
l）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５４mg）及び
ＤＭＡＰ（７２mg）を加えた。この混合液を２０時間攪
拌した。溶媒を減圧下で除去した。１N ＨＣｌを加え
（２０ml）、混合液をエーテル（３×２０ml）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ジエチルエーテル／ヘキサン：７／３）で精製して上
記化合物を白色固形物、m.p.１００−１０１℃として得
た。同様の方法でメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３′−フェニル
−２′−プロペニル）ピログルタメート、白色固形物、
m.p.１３５−１３６℃を調製した。
【００４７】４）（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−
（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタ
ン二酸 1,２−ジメトキシエタン（４ml）中上記（３）の２Ｒ，
４Ｓ化合物（１４５mg）の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶
液（2.０ml、4.８ミリモル、１２当量）を加えた。この
混合液を室温で５時間攪拌し、次いでＨＣｌでｐＨ１ま
で酸性にし、エーテル（３×１０ml）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮して
油状残留物を得、これをＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）
の１／１混合液と室温で３時間反応させた。水（４ml）
を加え、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をイオン
交換クロマトグラフィーで精製して白色固形物、m.p.１
５７−１５９℃を得た。同様の方法で（２Ｒ，４Ｒ）−
２−アミノ−４−（３′−フェニル−２′−プロペニ
ル）−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.p.１５３−
１５４℃を調製した。
（３′−フェニル−２′−プロペニル）−1,５−ペンタ
ン二酸 1,２−ジメトキシエタン（４ml）中上記（３）の２Ｒ，
４Ｓ化合物（１４５mg）の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶
液（2.０ml、4.８ミリモル、１２当量）を加えた。この
混合液を室温で５時間攪拌し、次いでＨＣｌでｐＨ１ま
で酸性にし、エーテル（３×１０ml）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮して
油状残留物を得、これをＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）
の１／１混合液と室温で３時間反応させた。水（４ml）
を加え、混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をイオン
交換クロマトグラフィーで精製して白色固形物、m.p.１
５７−１５９℃を得た。同様の方法で（２Ｒ，４Ｒ）−
２−アミノ−４−（３′−フェニル−２′−プロペニ
ル）−1,５−ペンタン二酸、白色固形物、m.p.１５３−
１５４℃を調製した。
【００４８】調製４ エチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピログルタメ
ートに関するアルキル化反応の一般手順 アルゴン下乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）中ピログ
ルタメート（7.７７ミリモル）の溶液に乾燥テトラヒド
ロフラン（8.５５ml）中リチウムヘキサメチルジシラジ
ドの１M 溶液を−７８℃で加えた。１時間後、乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ml）中親電子試薬（9.３０ミリモ
ル）の溶液を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合液を
−７８℃の塩化アンモニウム飽和溶液（５０ml）で急冷
し、エチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し
た。ジアステレオマー混合物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤は各々の場合に示されている）で
次のように分離した。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−シンナミルエチルピログルタメート：（ヘキ
サン／酢酸エチル ３：１）、無色の油状物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−シンナミルエチルピログルタメート、無色の
油状物。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（２−ナフチルメチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、白色の針状
晶、m.p.１２４−４℃、（ヘキサン）。
ートに関するアルキル化反応の一般手順 アルゴン下乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）中ピログ
ルタメート（7.７７ミリモル）の溶液に乾燥テトラヒド
ロフラン（8.５５ml）中リチウムヘキサメチルジシラジ
ドの１M 溶液を−７８℃で加えた。１時間後、乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ml）中親電子試薬（9.３０ミリモ
ル）の溶液を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合液を
−７８℃の塩化アンモニウム飽和溶液（５０ml）で急冷
し、エチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し
た。ジアステレオマー混合物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤は各々の場合に示されている）で
次のように分離した。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−シンナミルエチルピログルタメート：（ヘキ
サン／酢酸エチル ３：１）、無色の油状物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−シンナミルエチルピログルタメート、無色の
油状物。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（２−ナフチルメチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、白色の針状
晶、m.p.１２４−４℃、（ヘキサン）。
【００４９】調製５ エチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピログルタメ
ートに関するアルドール反応及び得られたアルドール混
合物のＭｓＣｌ及びＥｔ3 Ｎによる処理の一般手順 −７８℃で攪拌した乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）
中ピログルタメート（１5.６ミリモル）の溶液に乾燥テ
トラヒドロフラン（１8.７ml）中リチウムヘキサメチル
ジシラジドの１M 溶液を−７８℃で加えた。反応混合液
を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラ
ン（５０ml）中アルデヒド（１7.２ミリモル）及びＢＦ
3 ＯＥｔ2(１7.２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合
液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム
飽和溶液（１００ml）で急冷し、エチルエーテル（３×
５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。反応粗製物をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （３０ml）に溶解し、塩化メタンスルホニル（1.３
４ml）及びトリエチルアミン（１８ml）で処理した。こ
の溶液を室温で３日間攪拌した後、水で急冷し、ジクロ
ロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、減圧下で蒸発して化合物をＥ／Ｚ異性体
の混合物として得た。溶離剤は、次のようにクロマトグ
ラフィー分離を行った場合に示されている。
ートに関するアルドール反応及び得られたアルドール混
合物のＭｓＣｌ及びＥｔ3 Ｎによる処理の一般手順 −７８℃で攪拌した乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）
中ピログルタメート（１5.６ミリモル）の溶液に乾燥テ
トラヒドロフラン（１8.７ml）中リチウムヘキサメチル
ジシラジドの１M 溶液を−７８℃で加えた。反応混合液
を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラ
ン（５０ml）中アルデヒド（１7.２ミリモル）及びＢＦ
3 ＯＥｔ2(１7.２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合
液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム
飽和溶液（１００ml）で急冷し、エチルエーテル（３×
５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。反応粗製物をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （３０ml）に溶解し、塩化メタンスルホニル（1.３
４ml）及びトリエチルアミン（１８ml）で処理した。こ
の溶液を室温で３日間攪拌した後、水で急冷し、ジクロ
ロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、減圧下で蒸発して化合物をＥ／Ｚ異性体
の混合物として得た。溶離剤は、次のようにクロマトグ
ラフィー分離を行った場合に示されている。
【００５０】（２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−（２−ナフチルメチリデン）エチル
ピログルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：
１）、白色の針状晶、m.p.１７７−１７８℃。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−アントリルメチリデンエチルピログルタメート：
（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、黄色の固形物、m.
p.６２−６３℃。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（2,２−ジフェニルエチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（3,３−ジフェニルプロピリデン）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色
の油状物。
カルボニル）−４−（２−ナフチルメチリデン）エチル
ピログルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：
１）、白色の針状晶、m.p.１７７−１７８℃。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−アントリルメチリデンエチルピログルタメート：
（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、黄色の固形物、m.
p.６２−６３℃。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（2,２−ジフェニルエチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（3,３−ジフェニルプロピリデン）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色
の油状物。
【００５１】（２Ｓ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−（3,３−ジフェニルプロピリデン）
エチルピログルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル
３：１）、無色の油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（5,５−ジフェニルペンチリデン）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色
の油状物。
カルボニル）−４−（3,３−ジフェニルプロピリデン）
エチルピログルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル
３：１）、無色の油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｚ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の
油状物。 （２Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−（5,５−ジフェニルペンチリデン）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色
の油状物。
【００５２】調製６ ４−アルキリデン及び４−アルケニルピログルタメート
エチルエステルの水素添加反応の一般手順 ＰｔＯ2(0.６５ミリモル）を酢酸エチル（５０ml）中標
記化合物（6.４６ミリモル）の溶液に加えた。水素（１
気圧）を導入し、不均一混合液を室温で４時間攪拌し
た。この混合液をセライトパッドでろ過し、蒸発して水
素添加化合物を得た。４−アルキリデンエチルピログル
タメートを本手順に従って水素添加すると、次のように
シス異性体のみが得られた。
エチルエステルの水素添加反応の一般手順 ＰｔＯ2(0.６５ミリモル）を酢酸エチル（５０ml）中標
記化合物（6.４６ミリモル）の溶液に加えた。水素（１
気圧）を導入し、不均一混合液を室温で４時間攪拌し
た。この混合液をセライトパッドでろ過し、蒸発して水
素添加化合物を得た。４−アルキリデンエチルピログル
タメートを本手順に従って水素添加すると、次のように
シス異性体のみが得られた。
【００５３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−（２−ナフチルメチル）エチルピ
ログルタメート：白色の固形物、m.p.１１２−１１３
℃、（ヘキサン／酢酸エチル）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（1,2,3,４−テトラヒドロ）アントリルメチ
ルエチルピログルタメート：白色の固形物、m.p.６４−
６５℃、（ヘキサン／酢酸エチル）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（2,２−ジフェニルエチルピログルタメー
ト：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の油状
物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（3,３−ジフェニルプロピル）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色
の油状物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（4,４−ジフェニルブチル）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（5,５−ジフェニルペンチル）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色
の油状物。
シカルボニル）−４−（２−ナフチルメチル）エチルピ
ログルタメート：白色の固形物、m.p.１１２−１１３
℃、（ヘキサン／酢酸エチル）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（1,2,3,４−テトラヒドロ）アントリルメチ
ルエチルピログルタメート：白色の固形物、m.p.６４−
６５℃、（ヘキサン／酢酸エチル）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（2,２−ジフェニルエチルピログルタメー
ト：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色の油状
物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（3,３−ジフェニルプロピル）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ３：１）、無色
の油状物。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（4,４−ジフェニルブチル）エチルピログル
タメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）。 （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（5,５−ジフェニルペンチル）エチルピログ
ルタメート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、無色
の油状物。
【００５４】調製７ シス４−置換エチルピログルタメート平衡の一般手順 ＤＭＦ（８ml）中標記化合物（１ミリモル）及びＫＣＮ
（１ミリモル）の溶液を室温で７日間攪拌した。反応混
合液を水（１５ml）で希釈し、エチルエーテル（３×８
ml）で抽出した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発
乾固した。ジアステレオマー混合物（トランス／シス比
〜２／１）をフラッシュクロマトグラフィーで分離し
た。溶離剤は各場合に示されている。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（２−フェニルエチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、白色の固形
物、m.p.８１−８２℃。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（４−フェニルブチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）。
（１ミリモル）の溶液を室温で７日間攪拌した。反応混
合液を水（１５ml）で希釈し、エチルエーテル（３×８
ml）で抽出した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発
乾固した。ジアステレオマー混合物（トランス／シス比
〜２／１）をフラッシュクロマトグラフィーで分離し
た。溶離剤は各場合に示されている。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（２−フェニルエチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）、白色の固形
物、m.p.８１−８２℃。 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（４−フェニルブチル）エチルピログルタメ
ート：（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）。
【００５５】実施例３ ４−置換Ｎ−ＢＯＣエチルピログルタメートの加水分解
の一般手順。γ−アルキルグルタミン酸塩酸塩の合成： 方法Ａ 標記化合物（２ミリモル）と６N ＨＣｌ溶液
（２５ml）の混合液を一晩還流した。得られた溶液を蒸
発乾固して白色固形物を得、これをエチルエーテル（３
×２０ml）と摩砕した。 方法Ｂ テトラヒドロフラン（１５ml）中標記化合物
（２ミリモル）の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶液（１4.
４ml、３６ミリモル）を加えた。この混合液を室温で４
時間攪拌し、次いで１N ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性に
し、エチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮して油
状残留物を得、これを酢酸エチル中ＨＣｌ飽和溶液と室
温で１時間反応させた。得られた白色固形物をエチルエ
ーテル（３×２０ml）と摩砕した。
の一般手順。γ−アルキルグルタミン酸塩酸塩の合成： 方法Ａ 標記化合物（２ミリモル）と６N ＨＣｌ溶液
（２５ml）の混合液を一晩還流した。得られた溶液を蒸
発乾固して白色固形物を得、これをエチルエーテル（３
×２０ml）と摩砕した。 方法Ｂ テトラヒドロフラン（１５ml）中標記化合物
（２ミリモル）の溶液にＬｉＯＨの2.５N 水溶液（１4.
４ml、３６ミリモル）を加えた。この混合液を室温で４
時間攪拌し、次いで１N ＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性に
し、エチルエーテル（３×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮して油
状残留物を得、これを酢酸エチル中ＨＣｌ飽和溶液と室
温で１時間反応させた。得られた白色固形物をエチルエ
ーテル（３×２０ml）と摩砕した。
【００５６】（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−
ナフチルメチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固
形物、m.p.１４４℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４
−（２−ナフチルメチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法
Ａ、白色固形物、m.p.１９９−２００℃。（２Ｓ，４
Ｓ）−２−アミノ−９−（1,2,3,４−テトラヒドロ）ア
ントリルメチルペンタン二酸、方法Ｂ、白色固形物、m.
p.１４２−１４４℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４
−（2,２−ジフェニルエチル）ペンタン二酸塩酸塩、方
法Ａ、白色固形物、m.p.１６０−１６２℃。（２Ｓ，４
Ｓ）−２−アミノ−４−（3,３−ジフェニルプロピル）
ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固形物、m.p.１２９
−１３０℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（4,４
−ジフェニルブチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白
色固形物、m.p.１４９−１５０℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２
−アミノ−４−（5,５−ジフェニルペンチル）ペンタン
二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固形物、m.p.１５０−１５１
℃。（２Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−４−（4,４−ジフェニ
ルブチリデン）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ｂ、白色固形
物、m.p.１５５−１５７℃（分解）。（２Ｓ，Ｚ）−２
−アミノ−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）ペンタ
ン二酸塩酸塩、方法Ｂ、白色固形物、m.p.１９６−１９
８℃（分解）。
ナフチルメチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固
形物、m.p.１４４℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４
−（２−ナフチルメチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法
Ａ、白色固形物、m.p.１９９−２００℃。（２Ｓ，４
Ｓ）−２−アミノ−９−（1,2,3,４−テトラヒドロ）ア
ントリルメチルペンタン二酸、方法Ｂ、白色固形物、m.
p.１４２−１４４℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４
−（2,２−ジフェニルエチル）ペンタン二酸塩酸塩、方
法Ａ、白色固形物、m.p.１６０−１６２℃。（２Ｓ，４
Ｓ）−２−アミノ−４−（3,３−ジフェニルプロピル）
ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固形物、m.p.１２９
−１３０℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（4,４
−ジフェニルブチル）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ａ、白
色固形物、m.p.１４９−１５０℃。（２Ｓ，４Ｓ）−２
−アミノ−４−（5,５−ジフェニルペンチル）ペンタン
二酸塩酸塩、方法Ａ、白色固形物、m.p.１５０−１５１
℃。（２Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−４−（4,４−ジフェニ
ルブチリデン）ペンタン二酸塩酸塩、方法Ｂ、白色固形
物、m.p.１５５−１５７℃（分解）。（２Ｓ，Ｚ）−２
−アミノ−４−（4,４−ジフェニルブチリデン）ペンタ
ン二酸塩酸塩、方法Ｂ、白色固形物、m.p.１９６−１９
８℃（分解）。
【００５７】実施例４ １）（４Ｓ）−1,１−ジメチルエチル−４−[(Ｅ）−
２′−シアノ−１′−エテニル] −2,２−ジメチル−３
−オキサゾリジンカルボキシレート セリンＮ，Ｏ−二保護（Ｒ）−セリン化合物（２ｇ、8.
７ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（３
ｇ、１7.５ミリモル、2.７５ml）、ｎ−Ｂｕ4Ｎ+ Ｉ-
（５００mg、1.５ミリモル）及び３M 水性Ｋ2 ＣＯ3(4.
４ml）の混合液を室温で１２時間攪拌した。次いでこの
混合液をＨ2 Ｏ（５０ml）で希釈し、エーテル（３×１
５ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、減圧下で油状物に濃縮し、シリ
カゲル（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン：２５／７５）によるカラ
ムクロマトグラフィーで精製して上記化合物を油状物と
して得た。 ２）（４Ｓ）−1,１−ジメチルエチル−４−（２′−シ
アノエチル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレート 無水エタノール（２０ml）中（１)(1.６７ｇ、6.６２ミ
リモル）の化合物の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）と
６０ psiで５時間水素添加した。混合液をろ過し、減圧
下で濃縮した。油状残留物をシリカゲル（Ｅｔ2 Ｏ／ヘ
キサン：６／４）によるクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物として同定した。
２′−シアノ−１′−エテニル] −2,２−ジメチル−３
−オキサゾリジンカルボキシレート セリンＮ，Ｏ−二保護（Ｒ）−セリン化合物（２ｇ、8.
７ミリモル）、ジエチルシアノメチルホスホネート（３
ｇ、１7.５ミリモル、2.７５ml）、ｎ−Ｂｕ4Ｎ+ Ｉ-
（５００mg、1.５ミリモル）及び３M 水性Ｋ2 ＣＯ3(4.
４ml）の混合液を室温で１２時間攪拌した。次いでこの
混合液をＨ2 Ｏ（５０ml）で希釈し、エーテル（３×１
５ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、減圧下で油状物に濃縮し、シリ
カゲル（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン：２５／７５）によるカラ
ムクロマトグラフィーで精製して上記化合物を油状物と
して得た。 ２）（４Ｓ）−1,１−ジメチルエチル−４−（２′−シ
アノエチル）−2,２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレート 無水エタノール（２０ml）中（１)(1.６７ｇ、6.６２ミ
リモル）の化合物の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）と
６０ psiで５時間水素添加した。混合液をろ過し、減圧
下で濃縮した。油状残留物をシリカゲル（Ｅｔ2 Ｏ／ヘ
キサン：６／４）によるクロマトグラフィーで精製し、
標記化合物として同定した。
【００５８】３）1,１−ジフェニル−４−ヨードブタン
の調製 ２−ブタノン（７０ml）中1,１−ジフェニル−４−ブロ
モブタン（2.５ｇ、１２ミリモル）及びＮａＩ（１1.９
ｇ、８０ミリモル）の混合液を４時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2 Ｏ（１００ml）に
溶解した。有機層を水性Ｎａ2 ＳＯ3(１０％）及び食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、減圧下で濃縮し
た。油状物を高真空中で蒸留して標記化合物、bp１５０
℃／0.１mmを得た。 ４）（４Ｓ，２′Ｒ及びＳ）−1,１−ジメチルエチル−
４− [２′−シアノ−２′−（４″，４″−ジフェニル
ブチル）エチル] 2,２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボキシレート アルゴン下無水ＴＨＦ（５ml）中新たに蒸留したジイソ
プロピルアミン（0.１４ml、１ミリモル、1.３当量）の
溶液にｎ−ＢｕＬｉの1.５４M 溶液（0.６ml、0.９ミリ
モル、1.２当量）を−７８℃で滴下した。この混合液を
０℃で３０分間攪拌した。−７８℃で冷却した後、ＨＭ
ＰＴ（１ml）、乾燥ＴＨＦ（５ml）中上記（２)(１８９
mg、0.７５ミリモル、１当量）の溶液を加え、この混合
液をこの温度で１５分間反応させた。次いで乾燥ＴＨＦ
（５ml）中上記（３)(１５４mg、1.３５ミリモル、1.８
当量）の溶液を滴下し、同温度で２時間攪拌を続けた。
反応液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、得られた
混合液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／
ヘキサン ６／４）で精製して標記化合物を無色の油状
物として得た。
の調製 ２−ブタノン（７０ml）中1,１−ジフェニル−４−ブロ
モブタン（2.５ｇ、１２ミリモル）及びＮａＩ（１1.９
ｇ、８０ミリモル）の混合液を４時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2 Ｏ（１００ml）に
溶解した。有機層を水性Ｎａ2 ＳＯ3(１０％）及び食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、減圧下で濃縮し
た。油状物を高真空中で蒸留して標記化合物、bp１５０
℃／0.１mmを得た。 ４）（４Ｓ，２′Ｒ及びＳ）−1,１−ジメチルエチル−
４− [２′−シアノ−２′−（４″，４″−ジフェニル
ブチル）エチル] 2,２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボキシレート アルゴン下無水ＴＨＦ（５ml）中新たに蒸留したジイソ
プロピルアミン（0.１４ml、１ミリモル、1.３当量）の
溶液にｎ−ＢｕＬｉの1.５４M 溶液（0.６ml、0.９ミリ
モル、1.２当量）を−７８℃で滴下した。この混合液を
０℃で３０分間攪拌した。−７８℃で冷却した後、ＨＭ
ＰＴ（１ml）、乾燥ＴＨＦ（５ml）中上記（２)(１８９
mg、0.７５ミリモル、１当量）の溶液を加え、この混合
液をこの温度で１５分間反応させた。次いで乾燥ＴＨＦ
（５ml）中上記（３)(１５４mg、1.３５ミリモル、1.８
当量）の溶液を滴下し、同温度で２時間攪拌を続けた。
反応液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、得られた
混合液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／
ヘキサン ６／４）で精製して標記化合物を無色の油状
物として得た。
【００５９】５）（３Ｓ，１Ｒ及び１Ｓ）３−[(1,１−
ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ] −４−ヒドロキ
シ−１−シアノ−１−（４′，４′−ジフェニルブチ
ル）−ブタン 無水エタノール（７５ml）中（４）のニトリル（１ｇ、
2.２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（８２mg、
0.５ミリモル）の溶液を４時間加熱還流した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水（１０ml）及びＥｔ2 Ｏ（１
００ml）に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮した。得られた油状
物をシリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ：２０／８０）に
よるカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を
得た。 ６）メチル（４Ｒ及びＳ，２Ｓ）−２−[(1,１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル] アミノ−４−シアノ−４−
（４′，４′−ジフェニルブチル−１−ブタノエート （５）のアルコール（５３７mg）、ＤＭＦ（２０ml）及
びピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ、2.８７ｇ、7.62
ミリモル）の混合液を室温で１２時間激しく攪拌した。
次いでこの混合液を水（２５０ml）で希釈し、１０％水
性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、Ｅｔ2 Ｏ（３×１００
ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、減
圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＯＨに溶解し、次い
で溶液の色が黄色になるまでＥｔ2 Ｏ中ＣＨ2 Ｎ2 の溶
液を加えた。４時間攪拌した後、過剰量のＨＯＡｃを加
え、溶媒を減圧下で蒸発した。残留油状物をシリカゲ
ル：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）によるカラム
クロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。
ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ] −４−ヒドロキ
シ−１−シアノ−１−（４′，４′−ジフェニルブチ
ル）−ブタン 無水エタノール（７５ml）中（４）のニトリル（１ｇ、
2.２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（８２mg、
0.５ミリモル）の溶液を４時間加熱還流した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水（１０ml）及びＥｔ2 Ｏ（１
００ml）に溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮した。得られた油状
物をシリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ2 Ｏ：２０／８０）に
よるカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を
得た。 ６）メチル（４Ｒ及びＳ，２Ｓ）−２−[(1,１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル] アミノ−４−シアノ−４−
（４′，４′−ジフェニルブチル−１−ブタノエート （５）のアルコール（５３７mg）、ＤＭＦ（２０ml）及
びピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ、2.８７ｇ、7.62
ミリモル）の混合液を室温で１２時間激しく攪拌した。
次いでこの混合液を水（２５０ml）で希釈し、１０％水
性ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、Ｅｔ2 Ｏ（３×１００
ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、減
圧下で濃縮した。油状残留物をＭｅＯＨに溶解し、次い
で溶液の色が黄色になるまでＥｔ2 Ｏ中ＣＨ2 Ｎ2 の溶
液を加えた。４時間攪拌した後、過剰量のＨＯＡｃを加
え、溶媒を減圧下で蒸発した。残留油状物をシリカゲ
ル：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６０／４０）によるカラム
クロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。
【００６０】７）メチル（２Ｓ，４Ｓ及びＲ）−２−
[(1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] −アミノ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４″，
４″−ジフェニルブタニル−１−ブタノエート （６）のエステル（２７５mg、0.６１ミリモル）及びア
ジ化トリブチルスズ（４０５mg、1.２２ミリモル）の混
合液を８０℃で４８時間加熱した。反応混合液をエーテ
ルに溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｈ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4)し、減圧下で濃縮した。有機残留物をＨｅｘ−
Ｅｔ2 Ｏ：５０−５０ＡｃＯＥｔ１００％の混合液、次
にＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ９9.５／0.５の混合液で溶離す
るシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物を得た。 ８）（２Ｓ，４Ｓ及びＲ）２−アミノ−４−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−[(４′，４′−ジフェニ
ル）−ブチル] −ブタン酸 水（２ml）中ＬｉＯＨ（１５０mg、3.６ミリモル）の溶
液を1,２−ジメトキシエタン（２ml）中（７）のエステ
ル（１００mg、0.２ミリモル）の溶液に加えた。この混
合液を室温で５時間攪拌した。１０％水性ＨＣｌでｐＨ
１に調整し、次いでこの混合液をＥｔ2 Ｏ（３×１０m
l）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)
し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ＡｃＯＨ（４ml）
と濃ＨＣｌ（２ml）の混合液を加え、次いで室温で２時
間攪拌した。減圧下で濃縮して残留物を得、エーテルで
結晶化した。結晶を集め、乾燥して標記化合物、m.p.１
６６℃を得た。
[(1,１−ジメチルエトキシ）カルボニル] −アミノ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（４″，
４″−ジフェニルブタニル−１−ブタノエート （６）のエステル（２７５mg、0.６１ミリモル）及びア
ジ化トリブチルスズ（４０５mg、1.２２ミリモル）の混
合液を８０℃で４８時間加熱した。反応混合液をエーテ
ルに溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｈ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4)し、減圧下で濃縮した。有機残留物をＨｅｘ−
Ｅｔ2 Ｏ：５０−５０ＡｃＯＥｔ１００％の混合液、次
にＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ９9.５／0.５の混合液で溶離す
るシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し
て標記化合物を得た。 ８）（２Ｓ，４Ｓ及びＲ）２−アミノ−４−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−[(４′，４′−ジフェニ
ル）−ブチル] −ブタン酸 水（２ml）中ＬｉＯＨ（１５０mg、3.６ミリモル）の溶
液を1,２−ジメトキシエタン（２ml）中（７）のエステ
ル（１００mg、0.２ミリモル）の溶液に加えた。この混
合液を室温で５時間攪拌した。１０％水性ＨＣｌでｐＨ
１に調整し、次いでこの混合液をＥｔ2 Ｏ（３×１０m
l）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)
し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ＡｃＯＨ（４ml）
と濃ＨＣｌ（２ml）の混合液を加え、次いで室温で２時
間攪拌した。減圧下で濃縮して残留物を得、エーテルで
結晶化した。結晶を集め、乾燥して標記化合物、m.p.１
６６℃を得た。
【００６１】実施例５ １０mgの有効成分を各々含有する錠剤を次のように調製
する。 有効成分 10 mg デンプン 160 mg ミクロクリスタリンセルロース 100 mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） 13 mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 14 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg ───── 全量 300 mg 有効成分、デンプン及びセルロースを十分に混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合
し、篩に通す。得られた顆粒を乾燥し、再び篩に通す。
次いでこの顆粒にカルボキシメチルデンプンナトリウム
とステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠
機で圧縮して各々重量３００mgの錠剤を得る。
する。 有効成分 10 mg デンプン 160 mg ミクロクリスタリンセルロース 100 mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） 13 mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 14 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg ───── 全量 300 mg 有効成分、デンプン及びセルロースを十分に混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合
し、篩に通す。得られた顆粒を乾燥し、再び篩に通す。
次いでこの顆粒にカルボキシメチルデンプンナトリウム
とステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠
機で圧縮して各々重量３００mgの錠剤を得る。
【００６２】実施例６ ２０mgの薬剤を各々含有するカプセルを次のように調製
する。 有効成分 20 mg 乾燥デンプン 178 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ───── 全量 200 mg 有効成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩
に通し、硬ゼラチンカプセルに２００mg量で充填する。
する。 有効成分 20 mg 乾燥デンプン 178 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg ───── 全量 200 mg 有効成分、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩
に通し、硬ゼラチンカプセルに２００mg量で充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＲ ＡＣＰ ＡＥＤ 31/20 ＡＡＮ 9455−4Ｃ 31/41 ＡＡＭ 31/645 ＡＡＨ Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｋ // Ａ６１Ｋ 31/38 Ｃ０７Ｍ 9:00 (71)出願人 594197872 エリー リリー アンド カンパニー アメリカ合衆国 インディアナ州 46285 インディアナポリス リリー コーポレ イト センター （番地なし) (72)発明者 ヘイスース エスケーラ カーレラ スペイン マドリッド 28003 モデスト ラフエンテ 46−２エフェ (72)発明者 アルムデナ ルビオ エステバン スペイン マドリッド 28029 モンフォ ルテデ レモス 67−５ア (72)発明者 アンドレ マン フランス 67540 オストヴァール リュ ー パブロ ネルーダ 16 (72)発明者 アンジェル シャンフェルデール フランス 67450 ランペルテーム リュ ー ド プフールグリースハイム 31 (72)発明者 ダーリル ダーウィン シャップ アメリカ合衆国 インディアナ州 46256 インディアナポリス ウォーブラー ウ ェイ 7722 (72)発明者 コンセプシオン ペドレーガル テルセロ スペイン マドリッド 28016 コロンビ ア 14−２ア (72)発明者 カミル ジョルジュ ヴェルムート フランス 67100 ストラスブール リュ ー ド ラ コート ダジュール ３
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式の化合物、その塩またはエステ
ル。 【化１】 [式中、ｍは０〜２であり、ｎ及びｑは各々０〜５であ
り、ｐは０又は１であり、Ｘは−ＣＯ2 Ｈ又はテトラゾ
リルであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、及びＺは
（ｉ）置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチ
エニル、（ｉｉ）−ＣＨＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は各々
置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエニル
である。）、（ｉｉｉ）＝ＣＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は
各々置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はチエ
ニルである。）、又は（ｉｖ） 【化２】 （ｒは０〜３であり、フェニル環は置換されていてもよ
い。）である；但しＺがフェニルであり、ｍが１である
場合、ｐは１である。] - 【請求項２】 ｍが１である請求項１記載の化合物、そ
の塩またはエステル。 - 【請求項３】 ｐが０である請求項１又は２記載の化合
物、その塩またはエステル。 - 【請求項４】 Ｘが−ＣＯ2 Ｈである請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の化合物、その塩またはエステル。 - 【請求項５】 下記エナンチオマー構造： 【化３】 を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、
その塩またはエステル。 - 【請求項６】 下記式： 【化４】 （式中、ｓは０〜３であり、Ｒ1 及びＲ2 は各々置換さ
れていてもよいフェニルである。）を有する請求項１記
載の化合物、その塩またはエステル。 - 【請求項７】 医薬剤として使用するための請求項１記
載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はエステ
ル。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物又はその薬学的に
許容しうる塩又はエステルを薬学的に許容しうる希釈剤
又は担体と共に含む医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、 １）下記式： 【化５】 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記の通りであ
り、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有する化合物を
加水分解して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈである化合物を
得、 ２）下記式： 【化６】 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記の通りであ
り、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有する化合物を
酸化して式（Ｉ）のＸが−ＣＯ2 Ｈである化合物を得、 ３）下記式： 【化７】 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｙ及びＺは上記の通りであ
り、Ｒ′及びＲ″は保護基である。）を有する化合物を
アジドと反応させて式（Ｉ）のＸがテトラゾリルである
化合物を得ることを特徴とする方法。
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