JPH06172178A - モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 の置換複素環化合物（ここで、Ｘ＝−Ｏ−，−Ｓ−，−
ＳＯ−又は−ＳＯ_２−）、この製造方法及びそれを含む
医薬組成物。 【効果】 この化合物は、炎症疾患、痛みまたは偏頭痛
及び喘息の治療に有効なタムキニンレセプターアンタゴ
ニストであり、且つ、アンギナ、高血圧及び虚血のよう
な心血管異常の治療に有効なカルシウムチャネルブロッ
カーである。

Description

【発明の詳細な説明】

本願は、１９９２年６月２９日に出願した同時係属出願
第０７／９０５，９７６号の一部継続出願である１９９
２年１１月４日に出願した同時係属出願第０７／９７
１，４４８号の一部継続出願である。

【産業上の利用分野】本発明は、構造式Ｉで表される新
規化合物に関連する。

【化１４】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは、以下に
定義される。本発明はさらに、本新規化合物を活性成分
として含有する医薬製剤ならびに、ある種の疾患の治療
における本新規化合物及びその製剤の使用にも関する。
本発明の化合物はタチキニン受容体拮抗薬で、炎症性疾
患、痛みもしくは片頭痛及び喘息の治療に有用である。
また、本化合物の一部はカルシウムチャンネルブロッカ
ーで、狭心症、高血圧症もしくは虚血症などの心血管疾
患の治療に有用である。

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】痛覚
消失は、中枢神経系では習慣性のアヘン類及び類似体に
より、また末梢的には胃の副作用があるシクロオキシゲ
ナーゼ・インヒビターにより、歴史的に達成されてい
る。サブスタンスＰ拮抗薬は中枢的にも末梢的にも痛覚
消失を誘導すると考えられる。さらに、サブスタンスＰ
拮抗薬は神経性炎症抑制性である。サブスタンスＰの神
経ペプチド受容体（ニューロキニン−１：ＮＫ−１）
は、哺乳類の神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系
及び末梢組織（特に十二指腸及び空腸）のいたるところ
に広く分布しており、多数の様々な生物学的過程の調節
に関与している。この中には、嗅覚、視力、聴力及び痛
みの感覚認知、運動調節、胃の運動性、血管拡張、唾液
分泌及び排尿が含まれる（Ｂ．Ｐｅｒｎｏｗ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９８３，３５，８５−１４
１）。ＮＫ１及びＮＫ２受容体亜型は、シナプス伝達に
関係がある（Ｌａｎｅｕｖｉｌｌｅら、Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ，４２：１２９５−１３０５（１９８８））。サブス
タンスＰの受容体は、Ｇ蛋白結合受容体スーパーファミ
リーの一員である。このスーパーファミリーは、リガン
ドの活性化及び生物学的機能の点からみると、極めて多
様な受容体群である。本受容体スーパーファミリーに
は、タチキニン受容体のほかに、オプシン、アドレナリ
ン受容体、ムスカリン受容体、ドーパミン受容体、セロ
トニン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、黄体形成ホ
ルモン−絨毛性腺刺激ホルモン受容体、ｒａｓ癌遺伝子
産物、酵母交配因子受容体、Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕ
ｍ ｃＡＭＰ受容体、並びにこれ以外のホルモン及び神
経伝達物質の受容体が含まれる（Ａ．Ｄ．Ｈｅｒｓｈｅ
ｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，１９９１，２２６，４
３６６−４３７３参照）。サブスタンスＰ（本明細書中
で「ＳＰ」とも呼ばれる）は、タチキニン族のペプチド
に属する天然のウンデカペプチドで、血管外平滑筋組織
に対するその迅速な収縮作用のため、後者はそのように
命名されている。タチキニンは、保存されているカルボ
キシル末端配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＮＨ_２に
よって区別される。既知の哺乳類タチキニンには、ＳＰ
のほかに、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含
まれる。現行の命名法では、ＳＰ、ニューロキニンＡ及
びニューロキニンＢの受容体をそれぞれＮＫ−１、ＮＫ
−２及びＮＫ−３と表す。もっと明確に言えば、サブス
タンスＰは哺乳類で産生され、以下に示す独特のアミノ
酸配列を有する、薬理学的に活性な神経ペプチドであ
る： Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２。 （Ｃｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ．２
３２，８６（１９７１）；Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒら、米国
特許第４，６８０，２８３号）。ニューロキニンＡは下
記のアミノ酸配列を有する： Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２。 ニューロキニンＢは下記のアミノ酸配列を有する： Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２。 サブスタンスＰは血管拡張剤、抑制剤として作用し、唾
液分泌を刺激し、毛細管透過性をを増大させる。また本
物質は、用量及び動物の痛覚反応性に応じて、動物の痛
覚消失と痛覚過敏の両者を惹起することができ（Ｒ．
Ｃ．Ａ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，１９９，１３５９（１９８７）；Ｐ．Ｏｅｈｍｅ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０８，３０５（１９８０）参
照）、また感覚伝達及び痛覚認知に一役かっている
（Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ，Ａｄｖａｎ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｏｌ．２８，１８９
（１９８１））。例えば、サブスタンスＰは特に痛覚の
神経伝達に関与していると考えられている［Ｏｔｓｕｋ
ａら、１９８２年神経系におけるサブスタンスＰの「脊
髄及び交感神経節における感覚伝達物質としてのサブス
タンスＰの役割」、Ｃｉｂａ基礎シンポジウム９１、１
３−３４（Ｐｉｔｍａｎ発行）及びＯｔｓｕｋａとＹａ
ｎａｇｉｓａｗａ「サブスタンスＰは痛覚伝達物質の役
割を果たすか」ＴＩＰＳ （１９８７年１２月）８ ５
０６−５１０］。特に、サブスタンスＰが片頭痛（Ｂ．
Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，１００
９（１９８２）参照）及び関節炎（Ｌｅｖｉｎｅら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，（１９８４）２２６ ５４７−５４９）
の痛覚伝達に関与していることは判明している。これら
のペプチド類は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎並びにク
ローン（Ｃｒｏｈｎ）病などの胃腸（ＧＩ）障害及び消
化管の疾患にも関係がある（Ｍａｎｔｙｈら、Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ，２５（３），８１７−３７（１９８
８）及び「群発頭痛の傾向」Ｆ．Ｓｉｃｕｔｅｒｉら
編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ，アムステルダム、１９８７、ｐｐ．８
５−９５（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ）参照）。サブスタンスＰ
が一役かっていると考えられる関節炎の神経機構がある
という仮説も立てられている（Ｋｉｄｄら、Ｌａｎｃｅ
ｔ，１９８９年１１月１１日，「対称性関節炎の神経機
構」及びＪ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５
（１２）１８０７−１０の「慢性関節リウマチ及び変形
性関節症患者の滑膜中の神経ペプチド」）。このよう
に、サブスタンスＰは慢性関節リウマチや変形性関節炎
などの疾患の炎症反応に関与していると考えられている
（Ｏ′Ｂｙｒｎｅら、関節炎とリウマチ（１９９０）
３３ １０２３−８）。タチキニン拮抗薬が有用である
と考えられている他の疾患領域は、アレルギー病（Ｈａ
ｍｌｅｔら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．（１９８８） ６６ １３６１−７）、免疫
抑制（Ｌｏｔｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８） ２４
１ １２１８−２１、Ｋｉｍｂａｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．（１９８８） １４１（１０）３５６４−９及
びＡ．Ｐｅｒｉａｎｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１ ５２０（１９
８９））、血管拡張、気管支痙撃、内臓の反射及び神経
調節（Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８８）８５ ３
２３５−９）であり、アルツハイマー型の老年性痴呆、
アルツハイマー病及びダウン症候群におけるβ−アミロ
イド介在性神経退行変化を停止もしくは減速することに
よる（Ｙａｎｋｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９
０）２５０，２７９−８２）と考えられる。サブスタン
スＰは、多発性硬化症や筋萎縮性側索硬化症のような脱
髄疾患にも一役かっていると考えられる［Ｊ．Ｌｕｂｅ
ｒ−Ｎａｒｏｄら、Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．第１８回学術大
会、１９９２年６月２８日〜７月２日、で発表されるポ
スター、印刷中］。ニューロキニン−１（ＮＫ−１）及
び／又はニューロキニン−２（ＮＫ−２）受容体用に選
択された拮抗薬は、喘息性疾患の治療に有用と考えられ
る（Ｆｒｏｓｓａｒｄら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，４９，１
９４１−１９５３（１９９１）；Ａｄｖｅｎｉｅｒら、
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｍ．，１８４（３），１４１８−１４２４（１９９
２））。サブスタンスＰ拮抗薬は、哺乳類気道の神経原
性粘液分泌の調節に有用と考えられるため、粘液分泌を
特徴とする疾患、特に嚢胞性線維症の治療及び症状軽減
を提供する［Ｓ．Ｒａｍｎａｒｉｎｅら、１９９３年Ａ
ＬＡ／ＡＴＳ国際会議、ｌ９９３年５月１６〜１９日に
発表予定の要約、Ａｍ．Ｒｅｖ．ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ Ｄｉｓ．，１９９３年５月に発表予定、印刷
中］。最近、種々の疾患や上記疾病をもっと効果的に治
療するため、サブスタンスＰ及び他のタチキニン・ペプ
チドの拮抗薬であるペプチド様物質を提供しようと企画
された。例えば、種々のペプチド類をニューロキニンＡ
拮抗薬として開示している欧州特許出願（ＥＰＯ公開第
０，３４７，８０２号、第０，４０１，１７７号及び第
０，４１２，４５２号）を参照のこと。同様に、欧州特
許庁公開第０，３３６，２３０号は、喘息の治療に有用
なサブスタンスＰ拮抗薬であるヘプタペプチドを開示し
ている。Ｍｅｒｃｋの米国特許第４，６８０，２８３号
もサブスタンスＰのペプチド類似体を開示している。米
国特許第４，５０１，７３３号には、サブスタンスＰ配
列中の残基をＴｒｐ残基で置換した、あるタチキニン・
インヒビターが記述されている。直鎖もしくは環状型
に、単量体もしくは二量体のヘキサもしくはヘプタペプ
チドを含有する、その他の種のタチキニン受容体拮抗薬
は、ＧＢ−Ａ−２２１６５２９に記述されている。その
ような物質のペプチド様の性質は、代謝という観点か
ら、余りにも不安定なため、疾病治療の実際的治療薬と
して役に立たない。一方、本発明の非ペプチド拮抗薬
は、代謝という観点から、先に示した薬剤より安定であ
ると予想されるため、この欠点はない。中枢神経系のバ
クロフェン（β−（アミノエチル）−４−クロロベンゼ
ンプロパン酸）が、サブスタンスＰの興奮作用を遮断す
ることは当業界で周知であるが、多くの領域でアセチル
コリンやグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）のよう
な、他の化合物に対する興奮反応も阻止されるため、バ
クロフェンは特異的なサブスタンスＰ拮抗薬ではないと
考えられる。ＰｆｉｚｅｒのＷＩＰＯ特許出願（ＰＣＴ
公開第 ＷＯ ９０／０５５２５号、第 ＷＯ ９０／
０５７２９号、第ＷＯ ９１／１８８９９号、第 ＷＯ
９２／１２１５１号及び第 ＷＯ ９２／１２１５２
号）及び出版物（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，４３５−４
３７（１９９１）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，４３７−
４３９（１９９１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，２
５９１−２６００（１９９２））は、胃腸障害、中枢神
経系疾患、炎症性疾患及び痛みもしくは片頭痛の治療
に、サブスタンスＰ拮抗薬として有用であると開示され
ている２−アリールメチル−３−置換アミノ−キヌクリ
ジン誘導体を開示している。Ｇｌａｘｏの欧州特許出願
（ＥＰＯ公開第０，３６０，３９０号）は、サブスタン
スＰの拮抗薬もしくは作働薬である種々のスピロラクタ
ム置換アミノ酸及びペプチドを開示している。Ｐｆｉｚ
ｅｒのＷＩＰＯ特許出願（ＰＣＴ公開第 ＷＯ ９２／
０６０７９号）は、窒素含有非芳香族複素環の縮合環類
似体を、過剰なサブスタンスＰが介在する疾病の治療に
有用であるとして開示している。ＰｆｉｚｅｒのＷＩＰ
Ｏ特許出願（ＰＣＴ公開第 ＷＯ９２／１５５８５号
は、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミ
ン誘導体を、サブスタンスＰ拮抗薬として開示してい
る。Ｓａｎｏｆｉの刊行物（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５
０，ＰＬ１０１−ＰＬ１０６（１９９２））は、４−フ
ェニルピペリジン誘導体をニューロキニンＡ（ＮＫ２）
受容体の拮抗薬として開示している。Ｈｏｗｓｏｎら
（Ｂｉｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２
（６），５５９−５６４（１９９２））は、ある３−ア
ミノ及び３−オキシキヌクリジン化合物及びそれらのサ
ブスタンスＰ受容体への結合を開示している。ＥＰＯ公
開０，４９９，３１３号は、ある３−オキシ及び３−チ
オアザ二環式化合物を、タチキニン拮抗薬として開示し
ている。米国特許第３，５０６，６７３号は、ある３−
ヒドロキシキヌクリジン化合物を中枢神経系刺激薬とし
て開示している。ＰｆｉｚｅｒのＥＰＯ特許出願（ＥＰ
Ｏ公開第０，４３６，３３４号）は、ある３−アミノピ
ペリジン化合物をサブスタンスＰ拮抗薬として開示して
いる。米国特許第５，０６４，８３８号は、ある１，４
−二置換ピペリジニル化合物を鎮痛薬として開示してい
る。ＰＣＴ公開第 ＷＯ ９２／１２１２８号は、ある
ピペリジン及びピロリジン化合物を鎮痛薬として開示し
ている。Ｐｅｙｒｏｎｅｌら（Ｂｉｏｒｇ ＆ Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２（１），３７−４０（１
９９２））は、縮合環ピロリジン化合物をサブスタンス
Ｐ拮抗薬として開示している。ＥＰＯ公開第０，３６
０，３９０号は、あるスピロラクタム誘導体をサブスタ
ンスＰ拮抗薬として開示している。米国特許第４，８０
４，６６１号は、あるピペラジン化合物を鎮痛薬として
開示している。米国特許第４，９４３，５７８号は、痛
みの治療に有用な、あるピペラジン化合物を開示してい
る。ＰＣＴ公開第 ＷＯ ９２／０１６７９号は、ドー
パミン欠損が関係している精神障害の治療に有用な、あ
る１，４−二置換ピペラジンを開示している。

【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は、
構造式Ｉ

【化１５】 で表されるか、或いは製剤上許容される、その塩であ
る。式中、Ｒ^１は、下記のものから成るグループから選
択される： （１）水素； （２）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９とＲ^１０は独立
に、下記から選択される： （ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）ヒ
ドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ｉｖ）フェニル、 （ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、 （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０
は上記定義通りである、 （ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、 （ｌ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通りであ
る、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義通りであ
る、 （ｎ）複素環、この中で複素環は下記のものから成るグ
ループから選択される： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、（Ｂ）ベンゾフラニル、
（Ｃ）ベンゾチオフェニル、（Ｄ）ベンズオキサゾリ
ル、（Ｅ）フラニル、（Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）イン
ドリル、（Ｈ）イソオキサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリ
ル、（Ｊ）オキサジアゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、
（Ｌ）ピラジニル、（Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジ
ル、（Ｏ）ピリミジル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリ
ル、（Ｒ）テトラゾリル、（Ｓ）チアジアゾリル、
（Ｔ）チアゾリル、（Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリ
ル、（Ｗ）アゼチジニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニ
ル、（Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、（Ｚ）オキサニ
ル、（ＡＡ）ピペラジニル、（ＡＢ）ピペリジニル、
（ＡＣ）ピロリジニル、（ＡＤ）テトラヒドロフラニ
ル、及び（ＡＥ）テトラヒドロチエニル、さらに、この
中で複素環は、置換されていないか、或いは下記から選
択した１個以上の置換基で置換されている： （ｉ）置換されていないか、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ
_３、又はフェニルで置換されているＣ_１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）オキソ、（ｉ
ｖ）ヒドロキシ、（ｖ）チオキソ、（ｖｉ）−ＳＲ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りである、（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）シアノ、（ｉｘ）フェニル、（ｘ）トリフ
ルオロメチル、（ｘｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ
^９Ｒ^１０、この中でｍは０、１又は２で、Ｒ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｘｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りであって、さらに（ｘｖ）
−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^９、この中でｍ及びＲ^９は上記定
義通りである； （３）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、Ｃ_２−６アルケニ
ル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りで
ある、（ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通り
である、（ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義
通りである、（ｋ）複素環、この中で複素環は上記定義
通りである； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、フェニル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｃ）
Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_２−５アルケニル、（ｅ）
ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ_２、（ｈ）−Ｃ
Ｆ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中で
ｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、（ｊ）−Ｎ
Ｒ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通
りである、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及
びＲ^１０は上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、こ中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、（ｎ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９
は上記定義通りである；（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中で
Ｒ^９は上記定義通りである；Ｒ^２とＲ^３は独立に、下記
のものから成るグループから選択される： （１）水素、 （２）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、Ｃ_１−６アルキル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９
Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９
は上記定義通りである、さらに、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りである； （３）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、Ｃ_２−６アルケニ
ル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りで
ある、（ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通り
である、さらに、（ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は
上記定義通りである； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、フェニル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｃ）
Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_２−５アルケニル、（ｅ）
ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３、
（ｉ）一（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でｍ、Ｒ
^９及びＲ^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９Ｃ
ＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＮＲ
^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｎ）−ＣＯＲ^９、この中
でＲ^９は上記定義通りである；（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９、こ
の中でＲ^９は上記定義通りである；またグループＲ^１及
びＲ^２は、一緒に結びついて下記のものから成るグルー
プから選択した複素環を形成してもよい： （ａ）ピロリジニル、（ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロ
リル、（ｄ）ピリジニル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）
オキサゾリル、及び（ｇ）チアゾリル、さらにこの中で
複素環は置換されていないか、或いは下記のものから選
択した１個以上の置換基で置換されている： （ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）
Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中
でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、（ｖ）ハロ、
及び（ｖｉ）トリフルオロメチル；またグループＲ^２及
びＲ^３は、一緒に結びついて下記のものから成るグルー
プから選択した炭素環を形成してもよい： （ａ）シクロペンチル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）
フェニル、さらにこの中で炭素環は置換されていない
か、或いは下記のものから選択された１個以上の置換基
で置換されている： （ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキ
シ、（ｉｉｉ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｉｖ）ハロ、及び（ｖ）
トリフルオロメチル；またグループＲ^２及びＲ^３は、一
緒に結びついて下記のものから成るグループから選択し
た複素環を形成してもよい： （ａ）ピロリジニル、（ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロ
リル、（ｄ）ピリジニル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）
フラニル、（ｇ）オキサゾリル、（ｈ）チエニル、及び
（ｉ）チアゾリル、さらにこの中で複素環は置換されて
いないか、或いは下記のものから選択した１個以上の置
換基で置換されている： （ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）
Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中
でＲ^９及び^１０は上記定義通りである、（ｖ）ハロ、及
び（ｖｉ） トリフルオロメチル；Ｘは下記のものから
成るグループから選択される： （１）−Ｏ−、（２）−Ｓ−、（３）−ＳＯ−、及び
（４）−ＳＯ_２−；Ｒ^４は、下記のものから成るグルー
プから選択される： （１）

【化１６】 （２）−Ｙ−Ｃ_１−８アルキル、この中でアルキルは置
換されていないか、或いは下記のものから選択した１個
以上の置換基で置換されている： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９
Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９
は上記定義通りである、さらに、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りである； （３）−Ｙ−Ｃ_２−６アルケニル、この中でアルケニル
は置換されていないか、或いは下記のものから選択した
１個以上の置換基で置換されている： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りで
ある、（ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通り
である、（ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義
通りである； （４）−Ｏ（ＣＯ）−フェニル、この中でフェニルは置
換されていないか、或いはＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうち１
つ以上で置換されている；Ｒ^５は、下記のものから成る
グループから選択される： （１）置換されていないか、或いはＲ^１１、Ｒ^１２及び
Ｒ^１３のうち１つ以上で置換されているフェニル； （２）置換されていないか、或いは下記のものから選択
した１個以上の置換基で置換されているＣ_１−８アルキ
ル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９
Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９
は上記定義通りである、さらに、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りである； （３）置換されていないか、或いは下記のものから選択
した１個以上の置換基で置換されているＣ_２−６アルケ
ニル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りで
ある、（ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通り
である、（ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義
通りである； （４）複素環、この中で複素環は上記定義通りである；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立に、下記のものから成るグル
ープから選択される： （１）水素、 （２）置換されていないか、或いは下記のものから選択
した１個以上の置換基で置換されている、Ｃ_１−６アル
キル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９
Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９
は上記定義通りである、さらに、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
この中でＲ^９は上記定義通りである； （３）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、Ｃ_２−６アルケニ
ル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アル
コキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）
フェニル、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮ
Ｒ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りで
ある、（ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通り
である、（ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義
通りである； （４）Ｃ_２−６アルキニル、 （５）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、フェニル： （ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｃ）
Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_２−５アルケニル、（ｅ）
ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３、
（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でｍ、Ｒ
^９及びＲ^１０は上記定義通りである、（ｊ）−ＮＲ^９Ｃ
ＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｌ）−ＣＯＮＲ
^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、こ中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｎ）−ＣＯＲ^９、この中
でＲ^９は上記定義通りである；（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９、こ
の中でＲ^９は上記定義通りである； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ_３、 （９）−ＮＯ_２、 （１０）−ＳＲ^１４、この中でＲ^１４は水素もしくはＣ
_１−６アルキルである、 （１１）−ＳＯＲ^１４、この中でＲ^１４は上記定義通り
である、 （１２）−ＳＯ_２Ｒ^１４、この中でＲ^１４は上記定義通
りである、 （１３）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は
上記定義通りである、 （１４）ＣＯＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、 （１５）ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記
定義通りである、 （１６）ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０
は上記定義通りである、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_１−６アルコキシ、 （１９）ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通りであ
る； （２０）ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義通りであ
る； Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立に、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ
^８の定義から選択される；Ｙは、下記のものから成るグ
ループから選択される： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ_２−、 （６）−ＣＨＲ^１５−、及び （７）−ＣＲ^１５Ｒ^１６、ここでＲ^１５とＲ^１６は独立
に、下記のものから成るグループから選択される： （ａ）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、Ｃ_１−６アルキル： （ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）Ｃ
_１−６アルコキシ、（ｉｖ）フェニル−Ｃ_１−３アルコ
キシ、（ｖ）フェニル、（ｖｉ）−ＣＮ、（ｖｉｉ）ハ
ロ、（ｖｉｉｉ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ
^１０は上記定義通りである、（ｉｘ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、
（ｘ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０
は上記定義通りである、（ｘｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、
この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りである、（ｘｉ
ｉ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通りである；
（ｘｉｉｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記定義通
りである； （ｂ）置換されていないか、或いは下記から選択した１
個以上の置換基で置換されている、フェニル： （ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉ
ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｖ）Ｃ_２−５アルケニ
ル、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）−ＣＮ、（ｖｉｉ）−ＮＯ_２
（ｖｉｉｉ）−ＣＦ_３、（ｉｘ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ
^９Ｒ^１０、この中でｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は上記定義通り
である、（ｘ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及び
Ｒ^１０は上記定義通りである、（ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及び
Ｒ^１０は上記定義通りである、（ｘｉｉｉ）−ＣＯ_２Ｎ
Ｒ^９Ｒ^１０、こ中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る、（ｘｉｖ）−ＣＯＲ^９、この中でＲ^９は上記定義通
りである、（ｖＶ）−ＣＯ_２Ｒ^９、この中でＲ^９は上記
定義通りである；Ｚは下記のものから選択される： （１）水素、（２）Ｃ_１−４アルキル、及び（３）ヒド
ロキシ、但しＹが−Ｏ−であるならば、Ｚはヒドロキシ
以外である、或いは、Ｙが−ＣＨＲ^１５であれば、その
時にはＺ及びＲ^１５は一緒に結びついて二重結合を形成
してもよい。本発明の化合物には不斉中心があるため、
本発明には全ての光学異性体及びその混合物が含まれ
る。加えて、炭素−炭素二重結合がある化合物はＺ−及
びＥ−型で生じることがあり、本発明には化合物の全て
の異性体が含まれている。何らかの可変要素（例えばア
ルキル、アリール、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３など）が、何らかの可変要素又
は式Ｉに１度以上生じる時、各々の発生に関する定義
は、他の各々の発生におけるその定義と無関係である。
本明細書中で使用されている「アルキル」という用語
は、指定された炭素原子数の、直鎖、分枝鎖もしくは環
状形のアルキル基を含む。「アルキル」の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ
−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。「アルコキ
シ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及
びペントキシのような、酸素架橋によって結びついた、
示された炭素原子数のアルキル基を表す。「アルケニ
ル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ジメチルペンチルなどのような、指定された数の炭
素原子を有し、鎖のどの点に存在していてもよい少なく
とも１個の不飽和がある、直鎖もしくは分枝形の炭化水
素鎖を含み、また該当する場合には、Ｅ及びＺ形も含め
る。本明細書中で使用されている「ハロゲン」もしくは
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、及びヨードを意味す
る。「アリール」という用語は、置換されていないか、
或いはハロ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキ
シ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキルチオ、ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ_１−４−ペルフルオ
ロアルキル、Ｃ_３−６−ペルフルオロシクロアルキル、
及びテラゾール−５−イルから成るグループから選択し
た、１、２もしくは３個の置換基で置換された、フェニ
ルもしくはナフチルを意味する。「ヘテロアリール」
は、Ｏ、Ｎ及びＳから成るグループから選択された１〜
３個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の、非置
換、一置換もしくは二置換芳香族複素環を意味し、また
この中で、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−４−アルキ
ル、Ｃ_１−４−アルコキシ、−ＣＦ_３、ハロ、−Ｎ
Ｏ_２、−ＣＯ_２Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^９Ｒ^１０及び縮合ベンゾ
基から成るグループから選択されたものである；当業者
には理解されるように、製剤上許容される塩には、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及
び硝酸塩のような無機酸との塩、或いはリンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸
塩、パモエート、サリチル酸塩及びステアリン酸塩のよ
うな有機酸との塩が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。同様に、製剤上許容されるカチオンは、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチ
ウム及びアンモニウムを含むが、これらに限定されるも
のではない。式Ｉの化合物では、以下のものが好まし
い：Ｒ^１は、下記のものから成るグループから選択され
る： （１）置換されていないか、或いは下記のものから選択
した１個以上の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル： （ａ）複素環、この中で複素環は下記のものから成るグ
ループから選択される： （Ａ）ベンゾイミダゾリル、（Ｂ）イミダゾリル、
（Ｃ）イソオキサゾリル、（Ｄ）イソチアゾリル、
（Ｅ）オキサジアゾリル、（Ｆ）ピラジニル、（Ｇ）ピ
ラゾリル、（Ｈ）ピリジル、（Ｉ）ピロリル、（Ｊ）テ
トラゾリル、（Ｋ）チアジアゾリル、（Ｌ）トリアゾリ
ル、及び（Ｍ）ピペリジニル、またこの中で複素環は、
置換されていないか、或いは下記のものから選択した１
個以上の置換基で置換されている： （ｉ）置換されていないか、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ
_３もしくはフェニルで置換されているＣ_１−６アルキ
ル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）オキソ、
（ｉｖ）チオキソ、（ｖ）シアノ、（ｖｉ）−ＳＣ
Ｈ_３、（ｖｉｉ）フェニル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｘ）トリフルオロメチル、（ｘ）−（ＣＨ_２）_ｍ−
ＮＲ^９Ｒ^１０、この中でｍは０、１又は２でこの中でＲ
^９とＲ^１０は独立に下記の中から選択される： （Ｉ）水素、（ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、（ＩＩＩ）ヒ
ドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ＩＶ）フェニル、
（ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０
は上記定義通りである、（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ
^９Ｒ^１０、この中でＲ^９及びＲ^１０は上記定義通りであ
る；Ｒ^２及びＲ^３は独立に、下記のものから成るグルー
プから選択される： （１）水素、（２）Ｃ_１−６アルキル、（３）Ｃ_２−６
アルケニル、及び（４）フェニル；Ｘは−Ｏ−である；
Ｒ^４は

【化１７】 である；Ｒ^５は、置換されていないか、或いはハロで置
換されているフェニルである；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独
立に、下記のものから成るグループから選択される： （１）水素、（２）Ｃ_１−６アルキル、（３）ハロ、及
び（４）−ＣＦ_３；Ｙは−Ｏ−である；さらにＺは水素
もしくはＣ_１−４アルキルである。本発明の新規化合物
の実施態様は、Ｘが０、Ｒ^４が−ＹＣＨＺ−フェニル、
Ｒ^５がフェニルである構造式：

【化１８】 のものであるか、或いは製剤上許容できる、その塩であ
って、この中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｙ及びＺは上記定義の通りで
ある。本発明の新規化合物のもう１つの実施態様は、Ｘ
がＳ、Ｒ^４が−Ｙ−ＣＨＺ−フェニル、Ｒ^５がフェニル
である構造式：

【化１９】 のものであるか、或いは製剤上許容できるその塩であっ
て、この中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｙ及びＺは上記定義の通りであ
る。本発明の新規化合物のもう１つの実施態様は、Ｘが
ＳＯ、Ｒ^４が−Ｙ−ＣＨＺ−フェニル、Ｒ^５がフェニル
である構造式：

【化２０】 のものであるか、或いは製剤上許容できるその塩であっ
て、この中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｙ及びＺは上記定義の通りであ
る。本発明の新規化合物のもう１つの実施態様は、Ｘが
ＳＯ_２、Ｒ^４が−Ｙ−ＣＨＺ−フェニル、Ｒ^５がフェニ
ルである構造式：

【化２１】 のものであるか、或いは製剤上許容できるその塩であっ
て、この中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ
^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｙ及びＺは上記定義の通りであ
る。本発明の化合物の中で、好ましい実施態様は、下記
の置換基のグループからＲ^１が選択されるものである。

【化２２】

【化２３】

【化２４】 本発明の範囲内の明確な化合物には、下記のものが含ま
れる： １）（＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ２）（２Ｒ，Ｓ）−（３，５，ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−（３Ｒ）−フェニル−（６Ｒ）
−メチル−モルホリン； ３）（２Ｒ，Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−（３Ｓ）−フェニル−（６Ｒ）
−メチルーモルホリン； ４）（＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−メチルカ
ルボキシアミド−モルホリン； ５）（＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−メトキシ
−カルボニルメチル−モルホリン； ６）２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）エテニル）−３−フェニル−５−オキソ−モ
ルホリン； ７）３−フェニル−２−（２−（３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル）エチル）−モルホリン； ８）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； ９）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； １０）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； １１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； １２）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； １３）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； １４）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； １５）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； １６）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ
ン； １７）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリ
ン； １８）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニル−モルホリン； １９）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； ２０）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； ２１）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； ２２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
（Ｒ）−メチル−モルホリン； ２３）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； ２４）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； ２５）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｓ）−メチル−モルホリン； ２６）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ２７）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ２８）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２９）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３０）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−３−
（Ｓ）−フェニル−４−（３−（１，２、４−トリアゾ
ロ）メチル）−モルホリン； ３１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−４−（３
−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホ
リン； ３３）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリ
ン； ３４）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３５）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３６）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３７）４−（アミノカルボニルメチル）−２−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３８）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３９）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４０）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチル−モ
ルホリン； ４１）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチル−モ
ルホリン； ４２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（（６−ヒドロキシ）ヘキ
シル）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４３）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（５−（メチルアミノカル
ボニル）ペンチル）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリ
ン； ４４）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−３−フ
ェニル−モルホリン； ４５）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（３，５−ジメチル）
ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ４６）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジルオ
キシ）−３−フェニル−モルホリン； ４７）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（３，５−ジ（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モル
ホリン； ４８）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジ
ルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ４９）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−５−メチルベンジルオキシ）−３−フェニル−
モルホリン； ５０）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３−（トリフルオロメチル）−５−メチルベン
ジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ５１）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−（トリフルオロ
メチル）−５−メチルベンジルオキシ）−３−フェニル
−モルホリン； ５２）４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリ
ン； ５３）４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）
−３−フェニル−モルホリン； ５４）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３，
５−ジメチル−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モル
ホリン； ５５）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３，
５−ジメチル−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モル
ホリン； ５６）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３，
５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジルオキシ）−３−
フェニル−モルホリン； ５７）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３，
５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジルオキシ）−３−
フェニル−モルホリン； ５８）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジルオキシ）−
３−フェニル−モルホリン； ５９）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジルオキシ）−
３−フェニル−モルホリン； ６０）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（トリフルオロメチル）−５−メチルベンジルオキシ）
−３−フェニル−モルホリン； ６１）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（トリフルオロメチル）−５−メチルベンジルオキシ）
−３−フェニル−モルホリン； ６２）４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ６２）４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ６３）２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ６４）２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキ
シ）−４−（３−（５−オキソ−１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６５）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６６）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（カルボキシメチル）−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６７）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（（２−アミノエチル）ア
ミノカルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モル
ホリン； ６８）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（（３−アミノプロピル）
アミノ カルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニル−
モルホリン； ６９）４−ベンジル−５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチ
ル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン及び４−ベンジ
ル−５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル−３−（Ｓ）−
フェニル−モルホリノン； ７０）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）又は
５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フ
ェニルモルホリノン； ７１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）又は
５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フ
ェニルモルホリノン； ７２）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−−４−（３−（１，２，４−ト
リアゾロ）メチル）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）又は５
−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェ
ニルモルホリノン； ７３）２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−−４−（３−（５−オキソ−
１，２，４−トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｓ），６
−（Ｒ）又は５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリノン； ７４）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（３−（１，２，４−トリ
アゾロ）メチル）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）又は５−
（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン； ７５）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１，
２，４−トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｒ），６−
（Ｓ）又は５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリノン； ７６）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（２−（１−（４−ベンジ
ル）ピペリジノ）エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモル
ホリン； ７７）３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベ
ンジル−２−モルホリノン； ７８）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ベンジルモルホリン； ７９）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）モルホリン； ８０）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン； ８１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（（３−ピリジル）メチル
カルボニル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルボニルペン
チル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８３）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（カルボキシペンチル）−
３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８４）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−４−（メチルアミノカルボニル
ペンチル）−６−オキソ−ヘキシル）−３−（Ｒ）−フ
ェニルモルホリン；及び製剤上許容されるその塩類。タチキニン拮抗検定法 本発明の化合物は、治療を要する哺乳類の胃腸障害、中
枢神経系障害、炎症性疾患、痛みもしくは片頭痛及び喘
息の治療において、タチキニン、特にサブスタンスＰ及
びニューロキニンＡの拮抗に有用である。本作用は下記
の検定法で証明できる。 Ａ．ＣＯＳにおける受容体発現 クローン化したヒト ニューロキニン−１受容体（ＮＫ
１Ｒ）を、一時的にＣＯＳに発現させるため、アンピシ
リン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋からの
ヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に
挿入することにより、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＯＲＯＧ
ＥＮ）由来の発現ベクターｐＣＤＭ９に、ヒトＮＫ１Ｒ
のｃＤＮＡをクローニングした。２６０ Ｖ、９５０
ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（コネチカット州
Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＩＢＩ）を使用して、トランス
フェクション・バッファー（１３５ ｍＭ ＮａＣｌ、
１．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、
２．４ｍＭ Ｋ_２ ＨＰＯ_４、０．６ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ
_４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ
７．４）８００ｕｌ中でのエレクトロポレーションによ
り、プラスミドＤＮＡ２０ｕｇを１０００万個のＣＯＳ
細胞にトランスフェクトした。結合検定の前に、３７℃
で５％ＣＯ_２中で３日間、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ
グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマ
イシン、及び９０％ＤＭＥＭ培地（ニューヨーク州Ｇｒ
ａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＧＩＢＣＯ）の中で、この細胞
をインキュベートした。 Ｂ．ＣＨＯにおける安定した発現 クローン化したヒトＮＫ１Ｒを発現する安定した細胞株
を樹立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（Ｉ
ＮＶＩＴＯＲＯＧＥＮ）にサブクローニング（Ｈｅｒｒ
ｉｎｇ）した。３００Ｖ、９５０ｕＦでＩＢＩ ＧＥＮ
ＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用して、０．６２５ｍｇ
／ｍｌのヘリング精子ＤＮＡを補足したトランスフエク
ション・バッファー８００ｕｌ中でのエレクトロポレー
ションにより、ＣＨＯ細胞にプラスミドＤＮＡ２０ｕｇ
をトランスフェクトした。３７℃、５％ＣＯ_２中で、コ
ロニーが見えるまで、トランスフエクトした細胞をＣＨ
Ｏ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリ
ン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５０
０ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭ
ＤＭ培地（カンザス州Ｌｅｎｅｘａ、ＪＲＨ ＢＩＯＳ
ＣＩＥＮＣＥＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩ
ＢＣＯ）］中でインキュベートした。各コロニーを分離
し、増殖させた。次の薬剤スクリーニングなどに使用す
るため、ヒトＮＫ１Ｒの数が最高の細胞クローンを選択
した。 Ｃ．ＣＯＳもしくはＣＨＯを使用する検定プロトコール ＣＯＳもしくはＣＨＯ細胞中で発現したヒトＮＫ１Ｒの
結合検定は、非標識サブスタンスＰまたは、ヒトＮＫ１
Ｒに結合する他の何らかのリガンドと競合する放射標識
リガンドとして、^１２５Ｉ−サブスタンスＰ（マサチュ
セッツ州ボストン、ＤＵ ＰＯＮＴの^１２５Ｉ−ＳＰ）
を使用することに基づいている。ＣＯＳもしくはＣＨＯ
の単層細胞培養を、非酵素溶液（ニュージャージー州Ｌ
ａｖａｌｌｅｔｔｅ、ＳＰＥＣＩＡＬＩＴＹ ＭＥＤＩ
Ａ）で分離し、細胞懸濁液２００ｕｌが約１０，０００
ｃｐｍの特異的^１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００〜
２００，０００個の細胞）を生じるよう、適量の結合バ
ッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣ
ｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌバシ
トラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．２
ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）に
懸濁した。結合検定では、１．５〜２．５ｎＭの^１２５
Ｉ−ＳＰ２０ｕＬ及び、非標識サブスタンスＰもしくは
他の被験化合物２０ｕＬが入っている試験管に細胞２０
０ｕｌを加えた。穏やかに振盪しながら、この試験管を
４℃もしくは室温で１時間インキュベートした。０．１
％ポリエチレンイミンで予め湿らせたＧＦ／Ｃフィルタ
ー（ミズーリ州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＢＲＡＮＤ
ＥＬ）で、結合放射能を非結合放射能と分離した。この
フィルターを、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス ｐＨ
７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）
３ｍｌで３回洗浄し、その放射能をガンマ・カウンター
で測定した。ＩＰ_３の分解生成物である一リン酸イノシ
トールの蓄積を測定することにより、ヒトＮＫ１Ｒ発現
ＣＨＯ細胞におけるＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの
活性化を測定してもよい。１２ウェルの平板に、ウェル
当たり２５０，０００個のＣＨＯ細胞を播種する。ＣＨ
Ｏ培地中で４日間インキュベートした後、一晩インキュ
ベートして、０．０２５μＣｉ／ｍｌの^３Ｈ−ミオイノ
シトールを細胞に負荷する。リン酸緩衝食塩水で洗浄し
て、細胞外放射能を除去する。被験化合物の有無にかか
わらず、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウェルに加
え、３７℃で１５分間、インキュベーションを続ける。
ヒトＮＫ１Ｒを活性化するため、サブスタンスＰを最終
濃度０．３ｎＭでウェルに加える。３７℃で３０分間イ
ンキュベートした後、培地を除去して０．１Ｎ ＨＣｌ
を加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ_３
／メタノール（１：１）で抽出する。この水相を１ｍｌ
Ｄｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８ イオン交換カラムにかけ
る。０．１Ｎギ酸に続いて０．０２５Ｍギ酸アンモニウ
ム−０．１Ｎギ酸でカラムを洗浄する。０．２Ｍギ酸ア
ンモニウム−０．１Ｎギ酸で一リン酸イノシトールを溶
出し、ベータ・カウンターで計量する。本発明の化合物
は、過剰なタチキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在
を特徴とする広く様々な臨床症状の予防及び治療に有用
である。これらの病気には、不安、抑欝、精神病、分裂
症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連の痴呆、ア
ルツハイマー型老年性痴呆、アルツハイマー病及びダウ
ン症候群のような神経退行変性障害；多発性硬化症や筋
萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；Ｌｏｕ Ｇｅｈｒｉｇ病）
のような脱髄疾患並びに、例えばＡＩＤＳ関連神経障
害、糖尿病性神経障害、化学療法誘導性神経障害、ヘル
ペス後及び他の神経痛のような末梢神経障害などの神経
病理学的疾患；慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管
支痙攣及び喘息のような呼吸器疾患；嚢胞性線維症のよ
うな神経原性粘液分泌を特徴とする疾病；炎症性腸疾
患、乾癬、線維組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマ
チのような炎症性疾患；湿疹や鼻炎のようなアレルギ
ー；毒ツタのような過敏症；結膜炎、春季結膜炎のよう
な眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及び
他の湿疹様皮膚炎；アルコール症のような依存症；スト
レス関連の胃障害；肩／手症候群のような反射性交感神
経障害；移植組織の拒絶や、全身性エリテマトーデスの
ような免疫増強もしくは抑制関連の疾患などの免疫学的
有害反応；胃腸（ＧＩ）障害並びに、潰瘍性大腸炎、ク
ローン病及び失禁のような内臓の神経調節に伴う疾患な
どの消化管の疾病；例えば化学療法、放射線照射、トキ
シン、妊娠、前庭障害、運動、外科手術、片頭痛及び頭
蓋内圧の変化によって誘発される、急性、遅発性及び期
待性嘔吐などの嘔吐；膀胱排尿筋反射亢進のような膀胱
機能障害；血管拡張によって起きる血流障害並びに、狭
心症、片頭痛及びレイノード病のような血管攣縮疾患；
例えば、前述の病気のいずれか、特に片頭痛の痛みの伝
達が原因であるか、これらに伴う痛みもしくは侵害受容
が含まれる。このように、本化合物は、タチキニン受容
体、特にニューロキニン−１の過剰な刺激に付随する生
理学的疾患の治療のために、またニューロキニン−１拮
抗薬として、ヒトをはじめとする、哺乳類における前記
臨床症状の管理及び／又は治療のための、治療的用法に
容易に適合すると考えられる。例えば、本発明の化合物
は、不安、精神病及び分裂病のような中枢神経系の疾
患；アルツハイマー型の老年製痴呆、アルツハイマー病
及びダウン症候群のような神経退行変性障害；呼吸器疾
患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支
炎、嚢胞性線維症及び喘息、並びに気管支痙攣のよう
な、過剰な粘膜分泌に伴うもの；炎症性腸疾患、変形性
関節症及び慢性関節リウマチのような炎症性疾患；移植
組織拒絶のような免疫学的有害反応；胃腸（ＧＩ）障害
及び潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁のような内臓の
神経調節に伴う消化管の疾病；血管拡張によって起きる
血流障害；例えば、前述の病気のいずれか、又は片頭痛
の痛みの伝達が原因であるか、これらに伴う痛みもしく
は侵害受容の治療に適切に使用されると考えられる。カ
ルシウムチャンネルブロッキング剤と同様、本化合物の
一部は、細胞の形質膜を横切るカルシウムイオンの輸送
を阻害することによって得られるる臨床症状の予防もし
くは治療に有用である。この中には、狭心症、心筋梗
塞、不整脈、心肥大、心血管攣縮、高血圧、脳血管攣縮
及びその他の虚血性疾患のような心臓及び血管系の疾患
及び障害が含まれる。さらに、本化合物を適切な眼科的
媒体の溶液で昇圧眼に局所投与すると、高い眼圧を低下
させることができる。また本化合物は、化学療法剤の効
力を増強することにより、腫瘍細胞における多剤耐性の
逆転に有用と考えられる。加えて、本化合物は、昆虫の
脳膜のカルシウム・チャネルを遮断する活性を有すると
考えられる。本発明の化合物は、例えば下記のような痛
みもしくは侵害受容及び／又は炎症並びにその関連疾患
の治療に特に有用である：糖尿病性又は末梢性神経障害
及び化学療法誘発性神経障害のような神経障害；ヘルペ
ス後及び他の神経痛；喘息；変形性関節症；慢性関節リ
ウマチ；並びに特に片頭痛。本発明の化合物は、神経原
性粘液分泌を特徴とする疾病、特に嚢胞性線維症の治療
にも特に有用である。上記臨床状態の治療において、本
発明の化合物は経口投与用錠剤、カプセル剤又はエリキ
シル剤、直腸投与用座剤、非経口もしくは筋肉内投与用
無菌溶液又は懸濁液などの組成物中に使用し得る。本発
明の医薬組成物は、例えば固体、半固体又は液体の剤形
で使用され、体外、腸溶又は非経口使用に適した有機又
は無機の担体もしくは賦形剤と混合して、有効成分とし
て本発明の化合物を１つ以上含んでいる。有効成分は、
例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座剤、溶液、乳
液、懸濁液、並びに使用に適するこれ以外の剤形用の、
通常の無毒な、製剤上許容できる担体と混合してもよ
い。使用できる担体は、水、グルコース、ラクトース、
アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉糊、三珪
酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、
コロイドシリカ、馬鈴薯澱粉、尿素並びに固体、半固
体、又は液体の製剤製造における使用に適するこれ以外
の担体で、さらに助剤、安定剤、増量剤及び着色剤並び
に香料が使用されることもある。有効な対象化合物は、
疾病の経過もしくは状態に対して望ましい効果を上げる
のに十分な量が、医薬組成物中に含まれている。錠剤の
ような固体混合物を調製するには、例えばコーンスター
チ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム又はゴムのような定型的な錠剤成分などの製剤担体、
例えば水など、本発明の化合物或いは無毒な、製剤上許
容できるその塩の均質混合物を含有する固体製剤前混合
物を作るための、これ以外の製剤希釈剤と、有効主成分
を混合する。これらの製剤化前組成物を均質と言う時、
この組成物を、錠剤、ピル及びカプセルのような、効果
が等しい単位剤形に容易に亜分割できるように、組成物
全体に有効成分が均一に分散していることを意味してい
る。次に、この固体製剤化前組成物を、本発明の有効成
分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記単位剤形に亜分
割する。持続性作用という長所を示す剤形を提供するた
め、新規組成物の錠剤もしくは丸剤をコーティングする
か、さもなければ混合（ｃｏｍｐｏｕｒｄ）することも
できる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内部投与成分及
び外部投与成分から成り、後者が前者の外包の形をして
いる。胃の中での崩壊阻止に役立ち、内部成分を無傷で
十二指腸内に通過させるか、放出を遅らせる腸溶層によ
って２成分を分けることができる。そのような腸溶層も
しくはコーティングに、種々の物質を使用することがで
き、そのような物質には、多数の高分子酸並びに、高分
子酸とセラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、セチルアルコール
及び酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
経口的もしくは注射で投与するため、本発明の新規組成
物が混合される液体には、水溶液、適切に着香したシロ
ップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココ
ナツオイル又はピーナッッオイルのような食用油で着香
した乳液、並びにエリキシル剤及び類似の製剤媒体を混
合してもよい。水性懸濁液に適する分散剤もしくは懸濁
剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキ
ストラン、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンの
ような合成及び天然ゴムが含まれる。吸入もしくは吹入
用組成物には、製剤上許容される、水性もしくは有機溶
媒中の溶液もしくは懸濁液、又はその混合物、並びに粉
末が含まれる。液体もしくは固体の組成物が、上述のよ
うな、製剤上許容できる適切な賦形剤を含有してもよ
い。局所もしくは全身作用には、この混合物を経口的も
しくは鼻呼吸経路で投与することが望ましい。不活性ガ
スを使用して、望ましい無菌状態の、製剤上許容できる
溶媒中の組成物を噴霧してもよい。噴霧した溶液を、噴
霧器から直接呼吸してもよく、また噴霧器を顔面マス
ク、テント又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。
経口もしくは経鼻が望ましいが、適切な方法で、製剤を
送達する用具から溶液、懸濁液又は粉末の混合物を投与
してもよい。上記臨床状態もしくは疾患の治療には、本
発明の化合物を、定型的な無毒の、製剤上許容できる担
体、アジュバント及び媒体を含有する投与単位製剤で、
経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーで、或いは直
腸的に投与してもよい。この中で使用されている非経口
的という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内
注射もしくは注入法が含まれる。ある一定の病気の治療
には、本発明の化合物を、薬理学上有効な他の薬剤と一
緒に使用することが望ましいと考えられる。例えば、喘
息のような呼吸器疾患の治療には、β_２−アドレナリン
受容体作働物質もしくはＮＫ−２受容体で作用するタチ
キニン拮抗薬のような気管支拡張剤と一緒に、本発明の
化合物を使用してもよい。本発明の化合物と気管支拡張
剤は、同時に、順次に、或いは組み合わせて、患者に投
与してもよい。本発明の化合物は、薬剤学的至適効果を
示す量での治療を要する患者（動物及びヒト）に投与し
てもよい。その用量は、疾病の性質及び重症度、患者の
体重、その時に患者が従っている特別食、同時投薬、当
業者が認める他の因子により、患者ごとにまちまちであ
る。過剰なタチキニンに伴う病気の治療では、適切な用
量は一般に、患者の体重ｋｇ当たり、１日当たり約０．
００１〜５０ｍｇで、１回又は多回で投与される。投与
量は、１日当たり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇである
ことが望ましく、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／
ｋｇであることがさらに望ましい。例えば、痛覚の神経
伝達を含む病気の治療では、適切な用量は１日当たり約
０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇであり、１日当たり０．０
０５〜１０ｍｇ／ｋｇが望ましく、１日当たり０．００
５〜５ｍｇ／ｋｇが特に望ましい。本化合物は１日当た
り１〜４回の投薬方法で投与してもよいが、１日当たり
１回もしくは２回が望ましい。本発明の化合物を調製す
る幾つかの方法を、下記の図式及び実施例に示すが、こ
の中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ
^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、上記
定義通りである。 図式及び実施例に使用されている略語

【表１】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】 Ｘ＝Ｙ＝Ｏである本発明の化合物は、図式１に略述した
一般経路で調製される。すなわち、適切に置換されたａ
−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド、ジメチルアセタ
ールＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５３，
７５，５５００のＪａｃｏｂの方法を用いて調製され
る）は、酸触媒が存在する条件下で、Ｉと少し過剰なベ
ンジルアルコールを攪拌し、同時に生じるメタノールを
除去することにより、ジベンジルアセタルＩＩに変換さ
れる。置換アミノアルコールを臭化ベンジルＩＩでアル
キル化すると、Ｎ−アルキルアミノアルコールＩＩＩを
生じる；キラル・アミノアルコールを使用するとジアス
テレオ異性体を生じ、この（又はその後の）段階で、標
準的なクロマトグラフィー法を用いて、これらを分離す
ることができる。ＩＩＩをＮ−アルキル化もしくはＮ−
アシル化すると、Ｒ^１が保護基の働きをするか、最終目
的化合物の置換基として使用されるか、この置換基に合
成（ｌａｂｏｒａｔｅ）されると思われるジアルキル−
もしくはアシル／アルキル−アミノアルコールＩＶを生
じる。ＩＶの溶液と酸触媒を加温することにより、環状
化が行われて置換モルホリンの置換体Ｖを生じる。形成
されるＶのジアステレオ異性体は、標準的なクロマトグ
ラフィー法を使用して分離する。Ｒ^１が保護基であれ
ば、これは、既知の手法（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗ
ｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． 有機合成における保護基、第２
版。Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 社、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９１）を用いて除去される。Ｉ〜Ｖを
調製した結果、鏡像異性体を生じる場合、これは、キラ
ルな助剤でＶ（Ｒ^１＝Ｈ）をアルキル化もしくはアシル
化し、このようにして生じたジアステレオ異性体を既知
のクロマトグラフィー法を用いて分離し、Ｖの鏡像異性
体を形成するためのキラル助剤を除去することにより解
決される。あるいは、Ｖとキラル有機酸によって生じた
ジアステレオ異性体の塩を適切な溶媒から分別結晶する
と、Ｖのジアステレオ異性体が分離される。Ｘ＝ＯでＹ
＝ＣＨ_２である本発明の化合物は、図式２に略述した一
般経路で調製される。すなわち、保護されたフェニルグ
リシンＶＩ（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５，５０，３９７２のＲａｐｏ
ｐｏｒｔの手法に沿って、酸無水物を経てカルボン酸か
ら調製される）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを使
用して、メチル ジエチルホスホネートのリチウムエノ
レートをアシル化すると、ケトホスホネートＶＩＩを生
じる。ＶＩＩのナトリウム塩を、適切に置換したベンズ
アルデヒドで縮合すると、α，β−不飽和ケトンＶＩＩ
Ｉを生じる。ケトンを還元し、ｔ−ブチルカルバメート
保護基を除去すると、アミノアルコールＩＸを生じる。
生じるジアステレオ異性体を、この（又はその後の）段
階で、標準的なクロマトグラフィー技法を用いて、分離
する。置換クロロアセテートを用いてＩＸをＷｉｌｌｉ
ａｍｓｏｎエステル化した後、加温すると、モルホリノ
ンＸを生じる。二重結合及びアミドカルボニルを直接に
還元すると、置換モルホリンＸＩを生じる。ＶＩ〜ＸＩ
を調製した結果、鏡像鏡像異性体を生じる場合、これ
は、キラル助剤でＸＩ（Ｒ^１＝Ｈ）をアルキル化もしく
はアシル化し、このようにして生じたジアスモレオ異性
体を既知のクロマトグラフィー法を用いて分離し、ＸＩ
の鏡像異性体を形成するためのキラル助剤を除去するこ
とにより解決される。あるいは、ＸＩとキラル有機酸に
よって生じたジアステレオ異性体の塩の適切な溶媒から
分別結晶すると、ＸＩのジアステレオ異性体が分離され
る。Ｒ^１がＨ以外であることが望ましい場合、二級アミ
ンをアルキル化もしくはアシル化するための標準法を用
いて、ＸＩのモルホリン窒素を、さらに機能的にしても
よい。Ｒ^２がＨ以外であることが望ましい場合、モルホ
リノンＸは、アルキル化されてＲ^２が変化することが考
えられる中間物質であるカルビノールカルバメート（Ｒ
^１＝ＲＯ_２Ｃ、Ｒ^２＝ＯＨ）に合成される。Ｘ＝Ｓ−
（Ｏ）_ｎ（ｎ＝０、１、２）で、Ｙ＝Ｏである本発明の
化合物は、図式３に略述した一般経路で調製される。す
なわち、アルコールＩＶ（図式１で調製される）は、既
知の手法（Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８１，２２，３１９９）を
用いて、チオアセテートＸＩＩに変換される。チオール
ＸＩＩＩを与えるためのエステル部分の開裂は水性塩基
で完遂されるか、存在する他の官能基による強制的な制
止に応じて、縮小される。ＸＩＩＩの溶液と酸触媒を加
温すると、ＸＩＩＩはチオモルホリンＸＩＶに環状化さ
れる。酢酸中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いてＸＩ
Ｖを酸化すると、スルホキシドもしくはスルホンＸＶを
生じる。生じるＸＩＶもしくはＸＶのジアステレオ異性
体は、標準的なクロマトグラフィー法を用いて分離され
る。Ｒ^１が保護基であれば、既知の手法（Ｇｒｅｅｎ
ｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． 有機合成にお
ける保護基、第２版。Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を用いて除去さ
れる。ＸＩＩ〜ＸＶを調製した結果、鏡像異性体を生じ
る場合、これは、キラル助剤でＸＩＶもしくはＸＶ（Ｒ
^１＝Ｈ）をアルキル化もしくはアシル化し、このように
して生じたジアステレオ異性体を既知のクロマトグラフ
ィー法を用いて分離し、ＸＩＶもしくはＸＶの鏡像異性
体を形成するためのキラル助剤を除去することにより解
決される。あるいは、ＸＩＶもしくはＸＶとキラル有機
酸によって生じたジアステレオ異性体の塩を適切な溶媒
から分別結晶すると、ＸＩＶもしくはＸＶのジアステレ
オ異性体が分離される。Ｘ＝Ｙ＝Ｏである本発明の化合
物は、図式４に略述した一般経路でも調製される。すな
わち、適切に置換されたａ−ブロモ−アセトアルデヒ
ド、ジメチルアセタール（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ，１９５３，７５，５５００のＪａｃｏｂの方法を用
いて調製される）は、酸触媒が存在する条件下で、攬拌
することと、少し過剰なベンジルアルコールと、同時に
生じるメタノールを除去することにより、アセタールに
変換される。置換アミノアルコールを臭化物でアルキル
化すると、Ｎ−アルキルアミノアルコールを生じる；キ
ラルアミノアルコールを使用するとジアステレオ異性体
が生じ、この（又はその後の）段階で、標準的なクロマ
トグラフィー法を用いて、これらを分離することができ
る。Ｎ−アルキル化もしくはＮ−アシル化により、Ｒ^１
が保護基の働きをするか、最終目的化合物の置換基とし
て使用されるか、この置換基に合成されると思われるジ
アルキル−もしくはアシル／アルキル−アミノアルコー
ルを生じる。溶液と酸触媒を加温することにより、環状
化が行われて置換モルホリンを生じる。形成されるジア
ステレオ異性体は、標準的なクロマトグラフィー法を使
用して分離される。Ｒ^１が保濃基であれば、これは、既
知の手法（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ，，Ｗｕｔｓ，Ｐ．
Ｇ．Ｍ． 有機合成における保護基、第２版。Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 社、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１）を用いて除去される。このような化合物を調
製した結果、鏡像異性体を生じる場合、これは、キラル
助剤で最終生成物（Ｒ^１＝Ｈ）をアルキル化もしくはア
シル化し、このようにして生じたジアステレオ異性体を
既知のクロマトグラフィー法を用いて分離し、望み通り
の鏡像異性体を形成するためのキラル助剤を除去するこ
とにより解決される。あるいは、キラル有機酸の化合物
によって生じたジアステレオ異性体の塩を適切な溶媒か
ら分別結晶すると、このジアステレオ異性体が分離され
る。鏡像異性体的に純粋な置換モルホリンを合成する１
つの方法を、図式５に示す。鏡像異性体的に純粋なフェ
ニルグリシンを、Ｎ−ベンジル誘導体として保護した
後、１，２−ジブロモエタン誘導体で二重にアルキル化
すると、モルホリノンになる。水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリ（ｓｅｃ
−ブチル）ホウ水素化リチウム（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉ
ｄｅ（登録商標））のような活性な水素化物試薬又は他
の還元剤で還元すると、主に２，３−トランス・モルホ
リン誘導体になる。アルコールをアルキル化し、窒素上
の保護基を除去し（例えば、パラジウム水素化触媒や１
−クロロエチルクロロホルメート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｅ
ｍ．，１９８４，２０８１及び２７９５のＯｌｏｆｓｏ
ｎ）で）、この窒素をアルキル化すると２，３−トラン
ス化合物を生じる。鏡像異性体的に純粋な２，３−シス
モルホリンを作る１つの方法を、図式６に示す。最初の
段階では、非反応性塩基が存在する条件下、不活性溶媒
中で、適当なベンジルアルコール（特に−ＮＯ_２、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＯＲ、−ＣＦ_３などのよう
に、電子求引基で置換されているベンジルアルコール）
のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを生成する。
ヨウ化物、メシレート、トシレート、ｐ−ニトロフェニ
ルスルホネートなどのような、他の基を使用してもよ
い。適当な塩基には、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジ
ン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、
ジイソプロピルエチルアミン、カルボン酸カリウム、カ
ルボン酸ナトリウムなどが含まれる。適する溶媒には、
トルエン、ヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど、並びにそ
の混合物が含まれる。次に、モルホリノンが、水素化ジ
イソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、又はトリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ水素化リチウム
（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のような活性な水素化物
試薬と接触した時に生じた中間物質の溶液に、濾過した
トリフレート溶液を低温で加えるが−７８℃〜−２０℃
が望ましい。低温で数時間の後、採り上げ及び精製を行
うと、主に２，３−シス置換生成物を示し、これが図式
６に示した最終化合物まで続行される。フェニル環上で
置換されている、鏡像異性体的に純粋なフェニルグリシ
ンは、図式７に示した手法（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓら、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２ ４
０１１）で調製してもよい。図式５及び図式６で使用さ
れている窒素アルキル化剤Ｒ^１ＣＨ_２Ｘを調製する方法
は、既知の文献の方法に基づいている（Ｒ^１＝３−
（１，２，４−トリアゾリル）もしくは５−（１，２，
４−トリアゾロ−３−オン）−イル、Ｘ＝Ｃｌ、に関し
てはＹａｎａｇｉｓａｗａ，Ｉ；Ｈｉｒａｔａ，Ｙ．；
Ｉｓｈｉｉ，Ｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，２７，８４９
参照；Ｒ^１＝４−（（２Ｈ）−イミダゾール−２−オ
ン）−イルもしくは５−（４−エトキシカルボニル−
（２Ｈ）−イミダゾール−２−オン）−イルで、Ｘ＝Ｂ
ｒに関しては、Ｄｕｃｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｒ．，Ｄｏｌ
ａｎ，Ｌ．Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９４
８，７０，６５７参照）。上で説明した反応に従って得
られる式Ｉの対象化合物は、例えば抽出、沈澱、分別結
晶化、再結晶、クロマトグラフィーなど、定型的な方法
で分離及び精製される。本発明の化合物は、種々の無機
及び有機酸と塩を形成することができ、そのような塩も
本発明の範囲内である。そのような酸添加塩の例には、
酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、ブチレート、クエン酸塩、カンホレー
ト、カンホスルホネート、エタンスルホネート、フマル
酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエ
ート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレ
ンスルホネート、オキザレート、パモエート、過硫酸
塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、トシレート、ウンデカノエートが含
まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リ
チウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、ジク
ロロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカン、アルギニン、リジンなどのような
アミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基が
下記のような薬剤で四級化されることもある。塩化、臭
化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルの
ような低級アルキルハロゲン化物：ジメチル、ジエチ
ル、ジブチルのようなジアルキル硫酸塩；ジアミル硫酸
塩；塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；ベンジルプ
ロマイドのようなアラルキルハロゲン化物など。生成物
の分離及び精製などには、生理学的に許容される無毒な
塩が望ましいが、他の塩も有用である。その塩が不溶性
である溶媒もしくは媒質中、又は真空内か凍結乾燥で除
去される水のような溶媒中での、生成物の遊離塩基型
と、等価な１個以上の適切な酸との反応や、適切なイオ
ン交換樹脂で、既存の塩のアニオンを他のアニオンと交
換することによる、定型的な方法で塩が形成される。こ
の中で記述されている反応図式はかなり一般的である
が、与えられた式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能
基によって、その分子が特定の合成連鎖に適合しなくな
ることは、有機合成の当業者には理解されるであろう。
このような場合、代替経路、段階の順序の変更、或いは
保護及び脱保護戦術が用いられる。全ての場合に、試
薬、溶媒、温度、時間をはじめとする特定の反応条件
は、その分子に存在する官能性と一致するように選択し
なければならない。下記の実施例は、本発明を例示する
ために示すものであって、本発明の範囲もしくは思想を
制限するものであると解釈してはならない。実施例１ （＋／−）−α−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド−
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセター
ル α−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド−ジメチルアセ
タール ２．５０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、３，５−ビ
ス（トリフルオルメチル）ベンジルアルコール８．００
ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）及びトルエン１０ｍｌ中のｐ−
トルエンスルホン酸モノヒドレート０．５０ｇ（２．６
ｍｍｏｌ）の溶液を、減圧下（３５ｍｍＨｇ）、室温で
３日間攪拌した。反応混合液を、エーテル１００ｍＬと
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬ間で分配し、そ
の層を分離した。塩化ナトリウム飽和水溶液２５ｍＬで
有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮した。９：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチレンを溶離
液として使用するシリカゲル２００ｇによるフラッシュ
・クロマトグラフィーで、表題化合物５．４１ｇ（８１
％）が、融点７９〜８２℃の固体として得られた：^１Ｈ
ＮＭＲ４．４７及び４．６２（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１
２．５）、４．７８〜４．９３（２Ｈ）、５．０９及び
５．２１（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）、７，３１〜
７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．７０（ａｐｐ ｓ、１
Ｈ）、７．８２（ａｐｐ ｓ、１Ｈ）、７．８４（ａｐ
ｐ ｓ、２Ｈ）； ＩＲ（薄膜）１３６３、１２７８、１１７４、１１３
０、７０４、６８２。 比較。Ｃ_２６Ｈ_１７ＢｒＦ_１２Ｏ_２に対する計算値：
Ｃ、４６．７；Ｈ、２．２３；Ｂｒ、１１．６４；Ｆ、
３３．７０。 実測値：Ｃ、４６．６５；Ｈ、２．５６；Ｂｒ、１１．
９４；Ｆ、３４，０６。実施例２ （＋／−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル
グリシナル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルアセタール （＋／−）−α−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド−
３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルアセタール
（実施例１）１．５０ｇ（２，２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナ
トリム１００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、及びイソプロ
パノール６ｍＬ中のエタノールアミン３ｍＬの溶液を、
還流状態で２０時間加熱した。この溶液を冷却して、真
空内で元の量の〜２５％に濃縮した。濃縮液を、エーテ
ル５０ｍＬと２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ間
で分配し、その層を分離した。塩化ナトリウム飽和水溶
液２０ｍＬで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空内で濃縮した。６５：３５ｖ／ｖエーテル／ヘ
キサンを溶離液として使用するシリカゲル５０ｇによる
フラッシュ・クロマトグラフィーで、表題化合物１．１
８ｇ（８３％）が油として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ２．
６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６１及び２．６８（ｄｄ
ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ_ＡＢ＝１２．４、Ｊ_２．６１＝６，
８、６．２、Ｊ_２．６８＝６．２、６．２）、３．５７
及び３．６６（ｄｄ ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ_ＡＢ＝１０．
８、Ｊ_３．５７＝６，２、６．２）、Ｊ_３．６６＝６．
８、６．２）、４．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、
４．３７及び４．６４（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．
５）、４．８０及び４．８７（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１
２．８）、４．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、７．３
１〜７．４０（７Ｈ）、７．７３（ａｐｐ ｓ、１
Ｈ）、７．８１（ａｐｐ ｓ、３Ｈ）； ＩＲ（ニート）３３４２、１４５６、１３７３、１２７
８、１１７３、１１２８、７０４、６８２。 ＦＡＢ−ＭＳ ６５０ （Ｍ＋１）^＋。 分析。Ｃ_２８Ｈ_２３Ｆ_１２ＮＯ_３の計算値：Ｃ、５１．
７８；Ｈ、３．５７；Ｎ、２．１６；Ｆ、３５．１１。
実測値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、３．６７；Ｎ、２．１
０、；Ｆ、３５．４１。実施例３ （＋／−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−エニル）−フェニルグリシナル−３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール （＋／−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル
グリシナル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルアセタール（実施例２）１．４５ｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、臭化
アリル３．０ｍＬ（３５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール
１５ｍＬの混合液を、６０℃で２０時間攪拌した。この
混合液を冷却し、エーテル１００ｍＬと水２５ｍＬ間で
分配し、その層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。水層をエーテル１００ｍＬで抽出し、エー
テル抽出物を乾燥させ、元の有機層と合わせた。合わせ
た有機層を真空中で濃縮した。４：１ｖ／ｖヘキサン／
エーテルを溶離液として使用するシリカゲル５０ｇによ
るフラッシュ・クロマトグラフィーで、表題化合物１．
３６ｇ（８８％）が油として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ
２．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、２．８）、２．
９３〜３．０８（３Ｈ）、３．３０（ｄｄｔ、１Ｈ、Ｊ
＝１２．０、２．８、１．６）、３．５４（ｂｒ ｍ、
２Ｈ）、３．６５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、２．
８）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）、４．５２及
び４．５８（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４）、４．８
５及び４．９５Ｈ（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４）、
５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６）、５．２８（ｄ，１
Ｈ、Ｊ＝１６．４）、５．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
４）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．４０（７
Ｈ）、７．６８（ｓ１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、
７．８６（ｓ、２Ｈ）； ＩＲ（ニート）３４５７、１３６２、１２７８、１１７
４、１１３２、１０５６、７５９、７０５、６８２； ＦＡＢ−ＭＳ ６９０（Ｍ＋１）^＋。； 比較Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_１２ＮＯ_３の計算値：Ｃ、５３．９
９；Ｈ、３．９５；Ｎ、２．０３；Ｆ、３３．０７。 実測値：Ｃ、５４．１１；Ｈ、４．０８；Ｎ、１．７
８、；Ｆ、３２．７５。実施例４ （＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン 段階Ａ：（＋／−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−（プロプ−２−エニル）−フェニル−グリシナル、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセター
ル（実施例３）８５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトル
エン１５ｍＬ中のｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレー
ト７００ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流状態で
１．５時間加熱した。反応混合液を冷却し、エーテル１
００ｍＬと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２５ｍＬ間で
分配した。この層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液
２５ｍＬで有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空内で濃縮した。５０：１ｖ／ｖヘキサン／エー
テルを溶離液として使用するシリカゲル３０ｇによるフ
ラッシュ・クロマトグラフィーでＮ−アリルモルホリン
４２６ｍｇ（７８％）が得られ、それ以上精製せずに次
の段階でこれを使用した。 段階Ｂ：栓と短路蒸留装置を備えた５０ｍＬ二首フラス
コを、Ｎ−アリルモルホリン（実施例４、段階Ａ）（５
４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び、２５ｍＬの４：１ｖ
／ｖアセトニトリル／水中のトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム・クロリド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触
媒）８０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）で満たした。反応混
合液を沸騰するまで加熱し、反応混合液から溶媒を蒸留
した。栓をした入口から溶媒を加えて、反応混合液の量
を１０ｍＬから２０ｍＬの間に維持した。１時間及び４
時間後に、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒追加分８０ｍｇで
反応を処理した。６時間後に反応混合液を冷却し、エー
テル７５ｍＬと水５０ｍＬ間で分配した。この層を分離
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。エーテル
７５ｍＬで水層を抽出し、その抽出物を乾燥して元の有
機層と合わせた。合わせた有機層を真空中で濃縮した。
１：１ｖ／ｖエーテル／ヘキサンを溶離液として使用す
るシリカゲル３５ｇによるフラッシュ・クロマトグラフ
ィーで、トランス異性体２００ｍｇ及び、シス−とトラ
ンス−異性体の混合物１３０ｍｇ（計６８％）が得られ
た。混合物を、４：１ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶離
液として使用するシリカゲル８ｇによるクロマトグラフ
ィーにかけると、表題化合物のシス−Ｖ６４ｍｇ及び、
シス−とトランス−異性体の混合物５７ｍｇが得られ
た。 トランス−Ｖに関して：^１Ｈ ＮＭＲ２．０３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０、
２．５、２．５）、３．０８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．
０、３．２）、３．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、
３．８３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２、２．８）、４．
０５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２、３．２、３．
２）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、４．５３及
び４．８８（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３．３）、７．２６
〜７．４５（７Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）； ＩＲ（ニート）３３３３、２８５９、１４５６、１３７
４、１２７８、１１７３、１１３１、１０８２、７５
７、７０２、６８２； ＦＡＢ−ＭＳ ４０６（Ｍ＋１）^＋。； 比較Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_６ＮＯ_２に対する計算値：Ｃ、５
６．３０；Ｈ、４．２３；Ｎ、３．４６；Ｆ、２８．１
２。 実測値：Ｃ、５６．３９；Ｈ、４．２８；Ｎ、３．３
６、；Ｆ、２８．３２。 シス−Ｖに関して：^１Ｈ ＮＭＲ２．１０（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４、３．
０）、３．２６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４、３．
６）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６、３．
６）、４．０７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６、３．
０）、４．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）、４．５２及
び４．８２（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３．６）、４．７
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）、７．３０〜７．４２（６
Ｈ）、７７０（ｓ、１Ｈ）； ＦＡＢ−ＭＳ ４０６（Ｍ＋１）^＋。実施例５ （＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−メチルカル
ボキシ−アミドモルホリン （＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリントラ
ンス異性体（実施例４）１０５ｍｇ（０．２６ｍｍｏ
ｌ）及びアセトニトリル３ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン０．０９ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）の
溶液を、ヨードアセトアミド９０ｍｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）で処理し、結果として生じた溶液を室温で１６時間
攪拌した。この溶液を真空内で濃縮し、その残留物を酢
酸エチル２０ｍＬと、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液
１０ｍＬ間で分配した。この層を分離し、５％チオ硫酸
ナトリウム水溶液１０ｍＬ、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液１０ｍＬ、塩化ナトリウム飽和水溶液１０ｍＬで有
機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空内
で濃縮した。２：１ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンを溶離
液として使用するシリカゲル５ｇによるフラッシュ・ク
ロマトグラフィーで、表題化合物のトランス−異性体９
９ｍｇ（８２％）が油として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ
２．５６（ｄｔ 、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１１．６）、
２．６７及び３．１６（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１６．
４）、２．９６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、１．
６）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、３．８６
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．０）、４．０８（ｄ
ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６、３．２、１．６）、４．４
８及び４．８４（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２）、
４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）、５．９８（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７３
（ａｐｐ ｓ、７Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）； ＩＲ（ニート）３４４５、２８３８、１６８２、１２７
８、１１７３、１１３２、７６０、７０４、６８２； ＦＡＢ−ＭＳ ４６３（Ｍ＋１）^＋。； 比較Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_６ＮＯ_３の計算値：Ｃ、５４．５
４；Ｈ、４．３６；Ｎ、６．０６；Ｆ、２４．６５。 実測値：Ｃ、５４．５４；Ｈ、４．５２；Ｎ、５．６
１、；Ｆ、２４．４５。 反応中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０３
５ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）及びヨードアセトアミド３７
ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を使用し、（＋／−）−２−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−フェニル−モルホリン（実施例４）のシス異
性体４０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）に対して、類似した
実験を実施した。前記の手順及びフラッシュ・クロマト
グラフィーで、表題化合物のシス異性体３０ｍｇ（６５
％）が油として得られた：^１Ｈ ＮＭＲ２．５４及び
３．０４（ＡＢ ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１６．８）、２．６３
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．０）、３．０４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６）、３．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝２．８）、３．７１（ｄｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６、
３．２、１．２）、４．２１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．
６、２．４）、４．４４及び４．８９（ＡＢ ｑ、２
Ｈ、Ｊ＝１３．６）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
８）、５．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（７Ｈ）、７．７３
（ｓ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ４６３（Ｍ＋１）^＋。実施例６ （＋／−）−２−（３．５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−（メトキシ
カルボニルメチル）モルホリン アセトニトリル２ｍＬ中に１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏ
ｌ）の（＋／−）−２−（３．５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−フェニルモルホリン
（実施例４）（Ｒ^１＝Ｈ）のトランス異性体および０．
１８ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンを溶解させた溶液を０．０９５ｍＬ
（１．００ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを用いて処理
し、生じた溶液を室温で２０時間撹拌した。その溶液を
真空内で濃縮し、残留物を２０ｍＬの酢酸エチルおよび
５ｍＬの０．５Ｎ水性硫酸水素カリウム溶液の間に分配
させた。層を分離させた；有機層を飽和水性塩化ナトリ
ウム溶液１０ｍＬを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液として４：１ｖ／
ｖのヘキサン／エーテルを用いて１０ｇのシリカゲル上
での閃光クロマトグラフィーにより、表題化合物のトラ
ンス異性体１６４ｍｇ（９３％）が油として得られた：^１ Ｈ ＮＭＲ ２．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１
１．２），２．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１．
６），３．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），３．６３
（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１
１．６），４．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，
３．２，１．６），４．４５及び４．８４（ＡＢ ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝１３．２），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
２），７．３１−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ）； ＩＲ（ｎｅａｔ）２８６１，１７４４，１４５５，１３
７５，１３４６，１２７８，１１７０，８８７，７５
９，７０４，６８２；ＦＡＢ−ＭＳ ４７８（Ｍ＋１）
^＋。 比較Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_６ＮＯ_４に対する計算値：Ｃ，５
５．３５；Ｈ，４．４３；Ｎ，２．９３．Ｆ，２３．８
８ 実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，４．５０；Ｎ，２．７
９；Ｆ，２４．０１．実施例７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−フェニル−グリシンアミド １５０ｍＬの酢酸エチル中に２０．０ｇ（７９．７ｍｍ
ｏｌ）の（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルグリ
シンを溶解させた−１０℃の溶液を８．８ｍＬ（７９．
７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを用いて処理し
た。−１０℃の温度を維持しながら１０分間かけて滴下
方法でクロロギ酸イソプチル（１０．３ｍＬ，７９．７
ｍｍｏｌ）を添加した；生じた懸濁液を冷やしながら１
５分間撹拌した。その混合液を１１．６ｇ（１１９．０
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・Ｈ
Ｃｌを用いて処理した。４−メチルモルホリンの第二の
部分（１３．０ｍＬ，１１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、
反応物を−１０℃で１５分間撹拌し、さらに２５℃で２
時間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチ
ルおよび１００ｍＬの１０％水性クエン酸水溶液の間に
分配させ、層を分離させた。有機層を１００ｍＬの飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍＬの飽和塩化アン
モニウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、真空中で濃縮した。−２０℃で７２時間かけて
ヘキサンから結晶化させることにより８．０ｇ（３４
％）の表題化合物を固体として得た：^１ Ｈ ＮＭＲ１．４０（ｓ，９Ｈ），３．２０（ｓ，３
Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），
７．４０（ｍ，５Ｈ）．実施例８ ホスホン酸ジエチル（２−オキソ−３−ｔ−ブトキシカ
ルバミド−３−フェニル）プロピル テトラヒドロフラン中に７．４５ｍＬ（５１．０ｍｍｏ
ｌ）のホスホン酸ジエチルメチルを溶解させた−７８℃
の溶液をヘキサン溶液に溶解させた３１．８ｍＬ（５
１．０ｍｍｏｌ）の１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを用い
て処理し、生じた混合物を冷やしながら３０分間撹拌し
た。２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に４．０ｇ（１
４．０ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）フェニル−グリシンアミド
（実施例７）を溶解させた溶液を添加し、その反応物を
−７８℃で１５分間撹拌し、さらに２５℃で１５分間撹
拌した。その反応を１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム
水溶液を用いて停止させ、３００ｍＬの酢酸エチルを用
いて希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、真空内で濃縮した。溶離液として７：３
ｖ／ｖ、その後４：１ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサンを
用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により４．８ｇ（９２％）の表題化合物を油として得
た：^１ Ｈ ＮＭＲ １．２０−１．４２（１５Ｈ），２．８
４（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．００
−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．
９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）．実施例９ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２−オキ
ソ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−ブト−３−エナミン ２０ｍＬのＴＨＦ中に４．８０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）
のホスホン酸ジエチル（２−オキソ−３−ｔ−ブトキシ
カルバミド−３−フェニル）プロピル（実施例８）を溶
解させた溶液を３０ｍＬのテトラヒドロフラン中に１．
０５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分散）の水
素化ナトリウム懸濁液に０℃で滴下方法で添加した。１
５分後、２．０６ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）の３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドをゆっく
りと添加し、生じた混合物を冷やしながら１５分間撹拌
した。その反応を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶
液を用いて停止し、５０ｍＬの酢酸エチルを用いて希釈
し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、真空中で濃縮した。溶離液として１９：１ｖ／
ｖ、その後は９：１ｖ／ｖの酢酸エチル／石油エーテル
を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより３．３０ｇ（５６％）の表題化合物を固体とし
て得た：^１ Ｈ ＮＭＲ １．４０（ｓ，９Ｈ），５．３８（ｄ，
１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１
Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），
７．８４（ｓ，３Ｈ）．実施例１０ １−フェニル−２−ヒドロキシ−４−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）−ブト−３−エナミ
ン・ＨＣｌ ３０ｍＬのメタノール中に１．００ｇ（２．１ｍｍｏ
ｌ）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−２
−オキソ−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル）−ブト−３−エナミン（実施例９）を溶解さ
せた０℃の溶液を２４１ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）のホウ
水素化ナトリウムを用いて処理した。３０分後、その反
応を５０ｍＬの水を用いて停止し、真空中で濃縮しメタ
ノールを除去した。その混合物を１００ｍＬの酢酸エチ
ルおよび５０ｍＬの水との間に分配させ、層を分離させ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃
縮した。エーテル／ヘキサンからの結晶化により６８０
ｍｇ（６８％）の表題化合物をジアステレオマー（各々
カルバミン酸ｔ−ブチルとして保護されている）の５：
１の混合物として得た：^１ Ｈ ＮＭＲ（^＊は少ない方のジアステレオマーの共鳴
を示す）１．４０（ｓ，９Ｈ），４．６０（ｄｄ，１
Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ^＊），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ
ｄ，１Ｈ^＊），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，
３Ｈ）． （ＨＣｌを用いて飽和させた）メタノール中にＢＯＣ−
保護表題化合物を溶解させた溶液を７２時間放置した。
その溶液を真空中で濃縮した。得られた固体のエーテル
／ヘキサンからの再結晶により５００ｍｇ（８０％）の
表題化合物・ＨＣｌを固体として得た：^１ Ｈ ＮＭＲ ４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０
（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，３
Ｈ）． 表題化合物・ＨＣｌを酢酸エチルおよび１Ｎ水性水酸化
ナトリウム水溶液中に溶解させた。層を分離させた；有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、
表題化合物を遊離塩基として得た。実施例１１ ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル）エテニル）−３−フェニル−５−オキソ−モルホ
リン ２０ｍＬのトルエン中に１．９５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）
の１−フェニル−２−ヒドロキシ−４−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル）−ブト−３−エナミ
ン（実施例１０）を溶解させた溶液を３０ｍＬのトルエ
ン中に２５０ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ，鉱油中に６０％分
散）の水素化ナトリウムを溶解させた懸濁液に添加し、
生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。５ｍＬのトル
エン中に０．６０ｍＬ（１．１５ｍｏｌ）のクロロ酢酸
エチル溶解させた溶液をゆっくりと添加し、生じた混合
物を還流させながら３時間加熱した。その反応物を冷ま
し、５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム水溶液を用い
て停止し、５０ｍＬの酢酸エチルを用いて希釈し、層を
分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空中で濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン
（４：１ｖ／ｖ、その後３：１ｖ／ｖ、その後１：１ｖ
／ｖ）さらに酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより３００ｍｇのトランス−表題化合物およ
び８００ｍｇのシス−表題化合物（計５５％）をどちら
も固体として得た。シス−異性体については：^１ Ｈ ＮＭＲ １．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．
５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９８
（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ），４．２４
（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．４５
（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４
（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，
２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．実施例１２ ３−フェニル−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エチル）モルホリン １０ｍＬの１：１ｖ／ｖのエタノール／酢酸エチル中に
９５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−（２−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニル）−３
−フェニル−５−オキソ−モルホリン（実施例１１）を
溶解させた溶液を１０ｍｇの水酸化パラジウムを用いて
処理し、生じた混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌し
た。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。その粗生
成物をそれ以上の精製をせずに直接使用した。１０ｍＬ
のテトラヒドロフラン中に６５ｍｇの粗モルホリノンを
溶解させた溶液を０．８４ｍＬの１Ｍボラン・テトラヒ
ドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液を用いて処理
し、生じた溶液を還流させながら１６時間加熱した。そ
の反応を１０ｍＬのメタノールおよび７０ｍｇのカルボ
ン酸カリウムを添加することによって停止し、生じた混
合物を還流させながら３時間加熱した。全部の揮発性物
質を真空内で除去し、残留物を２０ｍＬの酢酸エチルお
よび１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液の間に分配さ
せた。有機層を分離し、カルボン酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空内で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解さ
せた飽和ＨＣｌ中に溶解させ、真空内で濃縮した。残留
物をエーテルを用いて粉にした；生じた固体を濾過し、
乾燥させて３２ｍｇ（４６％）の表題化合物・ＨＣｌ
（融点１１４−１１６℃）を得た：^１ Ｈ ＮＭＲ １．４２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．
８４（ｍ，１Ｈ），２．７−２．９４（ｍ，２Ｈ），
３．００（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，１
Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，
３Ｈ），７．６４（ｍ，５Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ４０２
（Ｍ＋１）^＋．実施例１３ Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン ５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に１．５１ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−フェニルグリシンを溶
解させた溶液を１．０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のベン
ズアルデヒドを用いて処理し、室温で２０分間撹拌し
た。その溶液を５ｍＬのメタノールを用いて希釈し、０
℃に冷まし、注意深く２００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）の
ホウ水素化ナトリウムを用いて処理した。冷却浴を除去
し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その反応
物を２０ｍＬの水を用いて希釈し、２×２５ｍＬの塩化
メチレンを用いて抽出した。水層を濃塩酸を用いてｐＨ
６までに酸性化させ、沈殿する固体を濾過し、５０ｍＬ
の水、５０ｍＬの１：１ｖ／ｖのメタノール／エチルエ
ーテルおよび５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄し、乾燥
させて１．８３ｇ（７６％）の生成物（融点２３０−２
３２℃）を得た。 分析：Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_２に対して計算された数値：Ｃ
−７４．６６ Ｈ−６．２７ Ｎ−５．８１ 実測値：Ｃ−７４．１７ Ｈ−６．１９ Ｎ−５．８６実施例１４ ３−（Ｓ）−フェニル−４−ベンジル−２−モルホリノ
ン ４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−
（Ｓ）−フェニルグリシン（実施例１３から）、５．０
０ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）のカルボン酸カリウム、１
０．０ｍＬの１，２−ジブロモエタンおよび２５ｍＬの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１００℃で２
０時間撹拌した。その混合物を冷まし、２００ｍＬのエ
チルエーテルおよび１００ｍＬの水との間に分配させ
た。層を分離させ、有機層を３×５０ｍＬの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
その残留物を９：１ｖ／ｖ、その後４：１ｖ／ｖのヘキ
サン／エチルエーテルを用いて溶離させる１２５ｇのシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、固体としての２．４１ｇ（５４％）の生成物（融
点９８−１００℃）を得た。質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）：ｍ／Ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：ｄ２．５４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９６
（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８，１Ｈ），３．１４
（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１
３．３，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．２９−
４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，
１１．０），７．２０−７．５６（ｍ，１０Ｈ）． 分析：Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_２に対して計算された数値：Ｃ
−７６．３８ Ｈ−６．４１ Ｎ−５．２４ 実測値：Ｃ−７６．０６ Ｈ−６．４０ Ｎ−５．７８実施例１５ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ステップＡ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルアルコールトリフルオロメタンスルホン酸エステル 窒素雰囲気下で４５ｍＬの乾燥四塩化炭素中に１．００
ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルアルコールおよび１．０５ｇ（５．１２
ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリ
ジンを溶解させた溶液を０．７４ｍＬ（４．３８ｍｍｏ
ｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて室
温で処理した。この無水物の添加後間もなく白色の沈殿
物が生じた。９０分後、スラリーをＳｃｈｌｅｎｋフィ
ルターを用いて窒素雰囲気下で濾過し、濾液を真空中で
濃縮した。二相の油からなる残留物を窒素雰囲気下で１
０ｍＬの乾燥トルエン中に溶解させた。生じた透明な溶
液をすぐに下記のステップＢで使用した。ステップＢ ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン １０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に０．５００ｇ（１．８７ｍｍ
ｏｌ）のＮ−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ
ン−２−オン（実施例１４から）を溶解させた溶液を窒
素雰囲気下で−７５℃まで冷却し、ＴＨＦ中に２．０６
ｍＬ（２．０６ｍｍｏｌ）のリチウムトリ（ｓｅｃ−ブ
チル）水素化ホウ素（Ｌ−セレクトライド（登録商
標））の１Ｍ溶液を用いて滴下方法で処理した。−７５
℃で３０分間この溶液を撹拌した後に、トルエン中に
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコー
ルトリフルオロメタンスルホン酸エステルを溶解させた
溶液を内部温度が−６０℃より下で保たれるようにカニ
ューレを用いて添加した。生じた溶液を−７５℃で１時
間撹拌し、その後は−３８℃から−５０℃の間で２時間
撹拌した。その溶液をその後２５ｍＬの酢酸エチルおよ
び２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物の
中に注ぎ入れ、そして層を分離させた。水相を２×３０
ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、その混合物を濾過し、濾液を
真空内で濃縮した。残留物を２Ｌの１００：５ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて溶離させる１３０ｇのシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
０．６８ｇ（７３％）の油を得たが、これは^１Ｈ ＮＭ
Ｒによればシス：トランスモルホリンの２０：１混合物
である：^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ ｍａｊｏｒ（シス）異性体：２．３７（ｔｄ，Ｊ＝
１２，３．６，１Ｈ），２．８６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝１
３，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），３．
６３（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，１．６，１Ｈ），３．８９
（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝１
１．６，２．４，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．
６，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），４．
７７（ｄ，Ｊ＝１３．６），７．２−７．４（ｍ，８
Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，２
Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモ
ルホリン ３６ｍＬのエタノール：水（９７：３）中に０．６８ｇ
（１．３７ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−２−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンおよび２８０ｍ
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを溶解させた混合物を水素の１大気
下で１５時間撹拌した。その混合物をセリットを通して
濾過し、フィルター・ケーキをエタノールを用いて十分
に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。その残留物を１Ｌ
の３３：６７のヘキサン：ジエチルエーテル、その後１
Ｌの２５：７５のヘキサン：ジエチルエーテルを用いて
溶離させる６８ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより、０．４４３ｇ（８０％）の油を得
たが、これは^１Ｈ ＮＭＲによれば純粋なシスモルホリ
ンであった。^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δ １．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．５，２．９，１Ｈ），３．２４（ｔｄ，
Ｊ＝１２．２，３．６，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝
１１．３，２．５，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１
１．７，３，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２．４，１
Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．７４
（ｄ，２．５，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３，
１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４０
（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）． 分析：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_６ＮＯ_２に対して計算された数
値：Ｃ−５６．３０ Ｈ−４．２３ Ｎ−３．４６ Ｆ
−２８．１２ 実測値：Ｃ−５６．２０ Ｈ−４．２９ Ｎ−３．３４
Ｆ−２７．９４実施例１６ ２（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニルモルホリン 表題化合物は実施例１３、１４および１５の方法を使用
して（Ｒ）−フェニルグリシンから調製した。実施例１７ ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２−
（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ステップＡ Ｎ−ホルミル−２−クロロアセトアミドラ
ゾン ３０ｍＬの乾燥メタノール中に５ｇ（６６．２ｍｍｏ
ｌ）のクロロアセトニトリルを溶解させた溶液を窒素雰
囲気下、０℃で０．１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のナトリウ
ムメトキシドを用いて処理した。その混合物を室温まで
暖まるにまかせ、その後３０分間撹拌し、そして０．１
０６ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。生じた
混合物にその後３．９ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）のギ酸ヒ
ドラジドを添加し、その物質を３０分間撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮して固体とし、下記のステップＢ
におけると同様に使用した。ステップＢ ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メ
チル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン １０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に０．２９５ｇ（０．７３ｍｍ
ｏｌ）の２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン（実施例１５から）を溶解させた溶液を０．３０２
ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の無水カルボン酸カリウムを用
いて処理し、その後その懸濁液および０．１６８ｇ
（１．２４ｍｍｏｌ）のＮ−ホルミル−２−クロロアセ
トアミドラゾン（実施例１７、ステップＡから）を６０
℃で４時間撹拌した。その混合物をその後１２０℃まで
４．５時間加熱した。冷却した後、反応物を８０ｍＬの
酢酸エチルを用いて希釈し、有機層を３×２０ｍＬの水
を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を１．５Ｌの１
００：２の塩化メチレン：メタノールを用いて溶離させ
ながら６７ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し０．２２ｇの黄色固体を得た。こ
れをヘキサン／塩化メチレンから再結晶化させて、０．
２１３ｇ（６０％）の白色結晶固体（融点１３４−１３
５℃）を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ，１
００％），２５９（３５％），２４３（６５％），２２
７（４０％），１７４（２５％）．^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ ２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．４，１Ｈ），
２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），３．４３
（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），３．６６（ａｐｐ ｄ
ｄ，Ｊ＝１３，１．９，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１
５．１，１Ｈ），４．１７（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．
３，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），
４．６９（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ
＝１３．５，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，７
Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．実施例１８ ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４，−
トリアゾロ）メチル）−２−（ｓ）− （３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）
−フェニルモルホリン ステップＡ Ｎ−メチルカルボキシ−２−クロロアセト
アミドラゾン ３５ｍＬの乾燥メタノール中に５．０ｇ（６６．２ｍｍ
ｏｌ）のクロロアセトニトリルを溶解させた溶液を０℃
に冷まし、０．１０５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のナトリウ
ムメトキシドを用いて処理した。氷浴を取り除き、その
混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応物にその後
０．１１０ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）の酢酸を添加し、そ
の後５．８ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）のヒドラジンカルボ
ン酸メチルを添加した。室温で３０分間撹拌した後、そ
の懸濁液を真空中で濃縮し、そして高真空ラインに一晩
おいて１０．５ｇ（９８％）の黄色粉末を得たが、これ
を下記のステップＣにおいて使用した。^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ ＯＤ，４００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δ ３．７１ （ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２
Ｈ）．ステップＢ ４−（２−（Ｎ−メチルカルボキシ−アセ
トアミドラゾノ）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニルモルホリン ２５ｍＬのアセトニトリル中に２．３０ｇ（５．７ｍｍ
ｏｌ）の２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン（実施例１５から）、１．１３ｇ（６．８ｍｍｏ
ｌ）のＮ−メチルカルボキシ−２−クロロアセトアミド
ラゾン（ステップＡから）、および１．５０ｍＬ（８．
６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを
溶解させた溶液を室温で２０時間撹拌した。沈殿させた
生成物を濾過し、５ｍＬの氷温アセトニトリルを用いて
洗浄し、乾燥させて１．８３ｇの白色固体を得た。濾液
を真空中で濃縮し、残留物を５０ｍＬの塩化メチレンお
よび２０ｍＬの水との間に分配させた。層を分離させ、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。水相は５０ｍ
Ｌの塩化メチレンを用いて抽出した。抽出物を乾燥さ
せ、もとの有機層と合わせ、合わせた有機物を真空中で
濃縮した。残留物を５０：１：０．１ｖ／ｖ／ｖの塩化
メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて溶
離させながら３０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、追加の１．０９ｇの生成
物（合計９６％）を得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）：
ｍ／Ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ，１００％），４６２（１６
％），２９１（３０％），２２６（３５％），１７３
（２５％）．^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ ２．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．２，１Ｈ），
２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），２．９４（ｄ，
Ｊ＝１１．８，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６，
１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．６２
−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．
１６（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１１．８，１Ｈ），４．４４
（ｄ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．
８，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２），５．５５
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，７
Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン ３６ｍＬのキシレンに２．８９ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の
４−（２−（Ｎ−メチルカルボキシ−アセトアミドラゾ
ノ）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ
ン（ステップＢから）を溶解させた溶液を還流させがら
１．５時間加熱した。その溶液を冷まし、真空中で濃縮
した。残留物を３：１ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル中
に取り出すと、生成物の結晶化が生じた。その生成物を
濾過し、乾燥させて１．８５ｇの固体を得た。３０ｍＬ
の４：１ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルからの固体の再
結晶化によって白色固体として純粋な生成物（融点＝１
５６−１５７℃）１．１９ｇが得られた。結晶化液全て
を合わせ、真空中で濃縮した。残留物を５０：１：０．
１ｖ／ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウムを用いて溶離させながら３０ｇのシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してさら
に０．６９ｇの固体を得た。２０ｍＬの４：１ｖ／ｖの
ヘキサン／酢酸エチルからの３回の再結晶化によりさら
に白色固体として純粋な生成物０．３９ｇを得た（合計
５８％）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ），
２５９（５５％），２２６（４０％），１６０（３０
％）．^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ ２．５７（ａｐｐｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），２．８
７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，
３Ｈ），４．１８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝１０．４，１
Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６），４．６８（ｄ，
Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６，１
Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６４
（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．
７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．実施例１９ Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−フェニルグ
リシナル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアセタール １．００ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（＋／−）−アブロモ
−フェニルアセトアルデヒド−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルアセタール（実施例１２から）、
１．２５ｍＬの（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノー
ル、２２５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウ
ム、および３．７５ｍＬのイソプロパノールの混合物を
還流させながら２０時間加熱した。その溶液を冷まし、
最初の量の〜２５％まで真空中で濃縮した。濃縮した溶
液を５０ｍＬのエーテルおよび２０ｍＬの２Ｎ水性水酸
化ナトリウム水溶液の間に分配させ、層を分離させた。
有機層を２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し
た。６５：３５ｖ／ｖのエーテル／ヘキサンを溶離液と
して用いながら５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより９４８ｍｇ（９５％）の生成物
を分離できないジアステレオマーの１：１混合物として
得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ６６４（Ｍ＋
Ｈ，２５％），４２０（２０％），２２６（１００
％）．実施例２０ Ｎ−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−フェニルグ
リシナル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアセタール 先行実施例と同一の実験における（Ｒ）−１−アミノ−
２−プロパノールに対する（Ｓ）−１−アミノ−２−プ
ロパノールの置換により９４０ｍｇ（９５％）の生成物
をジアステレオマーの１：１混合物として得た。実施例２１ Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（プロ
プ−２−エニル）−（Ｒ）−フェニルグリシナル−３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタールお
よびＮ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
（プロプ−２−エニル）−（Ｓ）−フェニルグリシナル
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタ
ール ９３３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−（Ｒ）−
ヒドロキシプロピル）−フェニルグリシナル−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施
例１９から）、１ｍＬの臭化アリル、６００ｍｇ（４．
３ｍｍｏｌ）のカルボン酸カリウム、および５ｍＬのエ
タノールの混合物を６０℃で２０時間撹拌した。その混
合物を冷まし、１００ｍＬのエチルエーテルおよび２５
ｍＬの水との間に分配させ、層を分離させた。溶離液と
して２０：１ｖ／ｖのエーテル／ヘキサンを用いながら
５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより３８０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）−アミノアルコール
（溶離液として３：２ｖ／ｖのエーテル／ヘキサンを用
いてＲｆ＝０．７２）、２２０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノアルコール（溶離液として３：２ｖ／ｖのエーテル／
ヘキサンを用いてＲｆ＝０．６２）、および２８５ｍｇ
のジアステレオマーアミノアルコールの混合物を得た。 （Ｒ，Ｒ）−アミノアルコール： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ７０４（Ｍ＋Ｈ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）３４７６，２９３２，１６２４，１４
５４，１３６１，１２７８，１１７５，１１３２，７６
０，７０４，６８２．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），２．１９ａｎｄ
２．６ （ｄＡＢ ｑ，２Ｈ， Ｊ_ＡＢ＝１３．０，
Ｊ_２．１９＝２．３， Ｊ_２．６２＝１０．４），２．
９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８，８），３．２５
−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．
７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８），４．４９及び４．５５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１２．４），４．８６及び４．９２（ＡＢ ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝１２．４），５．２７−５．３３（ｍ，２
Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），５．７９−
５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，４
Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６７
（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，
２Ｈ）． 分析：Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_１２ＮＯ_３について計算された数
値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，４．１５；Ｎ，１．９９；
Ｆ，３２．４１． 実測値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．９４；Ｎ，１．９
５；Ｆ，３２．１７．（Ｒ，Ｓ）−アミノアルコール： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ７０４（Ｍ＋１）． ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５１，２９３１，１６２４，１４
５４，１３６２，１２７７，７０４，６８３．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０），２．４８及び２．
７１（ｄＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．２，Ｊ
_２．４８＝９．６，Ｊ_２．６２＝３．６），３．０５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，６．８），３．３４−
３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．７
６−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４），４．５０及び４．５４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝１２．８），４．８６及び４．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１２．４），５．１０−５．１７（ｍ，２Ｈ），
５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），５．６８−５．７
８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），
７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１
Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ）． 分析：Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_１２ＮＯ_３について計算された数
値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，４．１５；Ｎ，１．９９；
Ｆ，３２．４１． 実測値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，４．１６；Ｎ，１．９
０；Ｆ，３２．３６．実施例２２ Ｎ−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（プロ
プ−２−エニル）−（Ｓ）−フェニルグリシナル，３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタールお
よびＮ−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
（プロプ−２−エニル）−（Ｒ）−フェニルグリシナル
−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタ
ール 先行実施例記載の方法においてＮ−（２−（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル）−フェニルグリシナル−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアセタールを８８０ｍ
ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−（Ｓ）−ヒドロキ
シプロピル）−フェニルグリシナル−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施例２０）
に置換することにより、２８１ｍｇの（Ｓ，Ｓ）−アミ
ノアルコール（溶離液として３：２ｖ／ｖのエーテル／
ヘキサンを用いてＲｆ＝０．７２）、３６７ｍｇの
（Ｓ，Ｒ）−アミノアルコール（溶離液として３：２ｖ
／ｖのエーテル／ヘキサンを用いてＲｆ＝０．６２）、
および１９７ｍｇのジアステレオマーアミノアルコール
の混合物を得た。実施例２３ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニル−６−（Ｒ）−メ
チルモルホリンおよび２−（Ｓ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フ
ェニル−６−（Ｒ）−メチルモルホリン ステップＡ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−
４− （２−プロペニル）−６−（Ｒ）−メチルモルホ
リンおよび２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−４
−（２−プロペニル）−６−（Ｒ）−メチルモルホリン ５ｍＬのトルエン中に３５５ｍｇ（０．５０ｍｏｌ）の
Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−
プロペニル）−（Ｒ）−フェニルグリシナル−３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施
例２１より）および２８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のｐ
−トルエンスルホン酸一水化物を溶解させた溶液を還流
させながら４０分間加熱した。その溶液を冷まし、４０
ｍＬのエーテルおよび１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液との間に分配させた。層を分離させた。有機層
を１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
溶離液として１９：１ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用
いながら１０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより１２２ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）生
成物（溶離液として４：１ｖ／ｖのヘキサン／エーテル
を用いてＲｆ＝０．５３）および６２ｍｇの（２Ｓ，３
Ｒ，６Ｒ）生成物（溶離液として４：１ｖ／ｖのヘキサ
ン／エーテルを用いてＲｆ＝０．２３）を得た。 （２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）生成物： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ，６
５％）．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），２．５３及び２．
６３（ｄＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１２．０，Ｊ
_２．５３＝３．２，Ｊ_２．６３＝６．８），２．８３−
２．９６（ｍ，２Ｈ），３，６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
０），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５７及び
４．８４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２），４．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０），５．０８−５．１３（ｍ，
２Ｈ），５．７６−８．８６（ｍ，１Ｈ），７．３１−
７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２
Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）． （２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）生成物： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ，６
５％）．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），２．４８−２．５
０（ｍ，２Ｈ），２．７４及び３．０１（ｄｔＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，１．２，１２．４），３．８４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６），３．９２−３．９９（ｍ，
１Ｈ），４．７０及び４．９３（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
１３．６），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６），５．
０８−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．８４
（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．
４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ）．ステップＢ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−
６−（Ｒ）−メチルモルホリン １５ｍＬの４：１ｖ／ｖのアセトニトリル／水中に１１
５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−４−（２−プロペニル）−６−
（Ｒ）−メチルモルホリン（実施例２３、ステップＡか
ら）および２３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の塩化トリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを溶解させた溶
液を還流させながら３０分間加熱した。その反応物を冷
まし、５０ｍＬの酢酸エチルおよび１５ｍＬの水との間
に分配させた。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。水層は２×２５ｍＬの酢酸エチルを用
いて抽出した；抽出物を乾燥させ、最初の有機層と合わ
せた。合わせた有機物を真空中で濃縮した。残留物を溶
剤として２：１ｖ／ｖのエーテル／ヘキサンを用いなが
らシリカゲルのパッド（〜２０ｇ）を通して濾過した。
濾液を濃縮した。溶離液として１７：３ｖ／ｖのヘキサ
ン／エーテルを用いながら５ｇのシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより６７ｍｇ（６４％）の
２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−（Ｒ）−
メチルモルホリンを油として得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，９
０％）．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），２，０２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．６７及び２．７７（ｄＡＢ ｑ，２
Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１３．２，Ｊ_２．６７＝８．８，Ｊ
_２．７７＝３．２），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４），４．０７−１．１５（ｍ，１Ｈ），４．６８及び
４．９０（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８），５．０３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），７．２８−７．３８（ｍ，
３Ｈ），７．５１＝７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７７
（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−
６−（Ｒ）−メチルモルホリン １２ｍＬの４：１ｖ／ｖのアセトニトリル／水中に５５
ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−４−（２−プロペニル）−６−
（Ｒ）−メチルモルホリン（実施例２３、ステップＡか
ら）および１１１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の塩化トリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウムを溶解させた溶
液を用いて同様の反応を実施した。溶離液として５０：
１ｖ／ｖの塩化メチレン／アセトニトリルを用いながら
４ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により１４ｍｇ（２８％）の２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチルモルホリンを油
として得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，９
０％）．^１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），１．９２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．８４及び２．９５（ｄＡＢ ｑ，２
Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１２．８，Ｊ_２．８４＝６．４，Ｊ
_２．９５＝３．６），３．９３−４．００（ｍ，１
Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），４．６８ａ
ｎｄ４．９５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２），４，
９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），７．２８−７．３７
（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．
５５（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．実施例２４ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｓ）−
メチルモルホリンおよび２−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）
−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモルホリン 先行実施例に類似する実験においてＮ−（２−（Ｒ）−
ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−プロペニル）−
（Ｒ）−フェニルグリシナル−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルアセタールを３５０ｍｇのＮ−
（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−プロ
ペニル）−（Ｓ）−フェニルグリシナル−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施例２
２から）に置換することにより、５０ｍｇの２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモル
ホリンおよび１４ｍｇの２−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）
−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモルホリンを得た。実施例２５ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−
メチルモルホリンおよび２−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）
−フェニル−６−（Ｒ）−メチルモルホリン ステップ Ａ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−
４−（２−プロペニル）−６−（Ｒ）−メチルモルホリ
ンおよび２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−
（２−プロペニル）−６−（Ｒ）−メチルモルホリン 表題化合物は実施例２３、ステップＡ記載と類似方法で
調製した。３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−（２
−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（プロプ−２−
エニル）−（Ｓ）−フェニルグリシナル−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施例２
３から）の環化は２４６ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のｐ
−トルエンスルホン酸一水化物および５ｍＬのトルエン
を用いて遂行した。溶離液として２０：１ｖ／ｖのヘキ
サン／エーテルを用いながら８ｇのシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより１４９ｍｇ（７５
％）の生成物を分離できないジアステレオマーとして得
た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ，６
５％）．ステップＢ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−
６−（Ｒ）−メチルモルホリンおよび２−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチルモル
ホリン ２０ｍＬの４：１ｖ／ｖのアセトニトリル／水中に１５
０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニル−４−（２−プロペニル）−６−
（Ｒ）−メチルモルホリンおよび２−（Ｓ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｓ）−フェニル−４−（２−プロペニル）−６−
（Ｒ）−メチルモルホリン（実施例２５から）および３
１８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の塩化トリス（トリフェ
ニルホスフィン）−ロジウムを溶解させた溶液を還流さ
せながら１時間加熱した。溶離液として９：１ｖ／ｖの
ヘキサン／エーテルを用いながら５ｇのシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより混合物としての
３５ｍｇの生成物および２６ｍｇの２−（Ｒ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３
−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチルモルホリン
（溶離液として３：２ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用
いてＲｆ＝０．２２）を得た。溶離液として２０：１ｖ
／ｖのヘキサン／エーテルを用いた５ｇのシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにより１４ｍｇの２
−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メ
チルモルホリン（溶離液として３：２ｖ／ｖのヘキサン
／エーテルを用いてＲｆ＝０．１４）および１７ｍｇの
２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−
メチルモルホリン（合計収量４１％）を得た。（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）生成物 ： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，９
０％）．^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），１．７４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．７３及び２．９８（ｄＡＢ ｑ，２
Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１１．６，Ｊ_２．７３＝１０．０，Ｊ
_２．９８＝２．４），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
２），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），４．５３及び４．９０（Ａ
Ｂ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２），７．２８−７．３８
（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．
４５（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）生成物 ： 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，９
０％）．^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），２．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．８４及び３．１５（ｄＡＢ ｑ，２
Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１２．８，Ｊ_２．８４＝１０．８，Ｊ
_３．１５＝２．８），４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
８），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５３及び
４．８０（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２），４．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），７．２８−７．３８（ｍ，
５Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１
Ｈ）．実施例２６ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−（Ｓ）−
メチルモルホリンおよび２−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）
−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモルホリン 先行実施例に類似する実験においてＮ−（２−（Ｒ）−
ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−プロペニル）−
（Ｒ）−フェニルグリシナル−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルアセタールを２５０ｍｇのＮ−
（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−プロ
ペニル）−（Ｓ）−フェニルグリシナル−３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルアセタール（実施例２
２から）に置換することにより、４２ｍｇの２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモル
ホリンおよび１７ｍｇの２−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）
−フェニル−６−（Ｓ）−メチルモルホリンを得た。実施例２７ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
メチルモルホリン−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェ
ニル−５−（Ｒ）−メチルモルホリン、２−（Ｒ ｏｒ
Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｒ）−メチ
ルモルホリン、および２−（Ｓ ｏｒ Ｒ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−５−（Ｒ）−メチルモルホリン 実施例１９記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノー
ルを（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールに置換して
手順を進めることにより５５ｍｇの高Ｒ_ｆ物質および５
６ｍｇの低Ｒ_ｆ物質の混合物を得た。高Ｒ_ｆ物質を実施
例２３、ステップＡ上方に従って処理し、１０ｍｇの高
Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−メチルモルホリンおよび７ｍｇの低Ｒ_ｆ物質２
−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−メ
チルモルホリンを得た。低Ｒ_ｆ物質（追加の３０ｍｇの
物質を合わせた後）を実施例２３、ステップＡに従って
処理し、２４ｍｇの高Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｒ）−メチルモル
ホリンおよび１８ｍｇの低Ｒ_ｆ物質２−（Ｓｏｒ Ｒ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｒ）−メチルモル
ホリンを得た。２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
メチルモルホリン 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，１
００％），２２７（５０％），１９２（７５％），１７
６（６５％）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ
０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６−
３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１
Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２及び１１．５Ｈｚ），４．
５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２９−７．４５（ｍ，
７Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
メチルモルホリン 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，４
８％），２２７（３５％），１９２（３９％），１７６
（１００％）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２３−３．２
６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ），
４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．７１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ），７．２８−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．
６８（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５
−（Ｒ）−メチルモルホリン 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ２８１（３５％），
２２１（５５％），２０７（４５％），１９２（４０
％），１４７（１００％）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０−３．１
４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６及
び１１．４Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５
及び１１．２Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），
４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．８９
（ｄ，１Ｈ，１３．２Ｈｚ），７．２６−７．３５
（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．
６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｓ ｏｒ Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５
−（Ｒ）−メチルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：ｄ１．
３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２７−３．３
１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２＆
１１．３Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２及
び１１．０Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．
７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．８１（ｄ，１
Ｈ，１３．６Ｈｚ），７．２６−７．３５（ｍ，３
Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．６８
（ｓ，１Ｈ）．実施例２８ ２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−メチルモルホリン、２−（Ｓ ｏｒＲ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−メチルモル
ホリン、および２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル
−５−（Ｓ）−メチルモルホリン 実施例１９記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノー
ルを（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノールに置換して
手順を進めることにより７８ｍｇの高Ｒ_ｆ物質および７
０ｍｇの低Ｒ_ｆ物質の混合物を得た。高Ｒ_ｆ物質を実施
例２３、ステップＡ上方に従って処理し、１ｍｇ未満の
高Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−メチルモルホリンおよび９ｍｇの低Ｒ_ｆ物質
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−
メチルモルホリンを得た。低Ｒ_ｆ物質を実施例２３、ス
テップＡに従って処理し、２０ｍｇの高Ｒ_ｆ物質２−
（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｓ）−メチルモルホリンおよび低Ｒ_ｆ物質２−（Ｓ
ｏｒ Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−
メチルモルホリンを得た。２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−メチルモルホリン 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，６
０％），２２７（６８％），１９２（５６％），１７６
（１００％）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０９−３．１
４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６及
び１１．０Ｈｚ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６
及び１１．１Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９
Ｈｚ），４．６１，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．８９（ｄ，１
Ｈ，１３．２Ｈｚ），７．２８−７．３５（ｍ，３
Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，７．０Ｈｚ），７．６４
（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｓ ｏｒ Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−メチルモルホリン 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ，５
０％），２２７（４５％），１９２（４０％），１７６
（１００％）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２７−３．２
９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及
び１１．１Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３
及び１１．１Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），
４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），４．８１
（ｄ，１Ｈ，１３．５Ｈｚ），７．２８−７．４３
（ｍ，７Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｓ）−
メチルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２−３．２
５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ），
４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ）．実施例２９ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
フェニルモルホリン、２−（Ｓ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フ
ェニル−５−（Ｒ）−フェニルモルホリン、および２−
（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｒ）−フェニルモルホリン 実施例１９記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノー
ルを（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに置
換して手順を進めることにより６２ｍｇの高Ｒ_ｆ物質お
よび５２ｍｇの低Ｒ_ｆ物質の混合物を得た。高Ｒ_ｆ物質
を実施例２３、ステップＡ上方に従って処理し、１６ｍ
ｇの高Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル
−５−（Ｒ）−フェニルモルホリンおよび４ｍｇの低Ｒ
_ｆ物質２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
（Ｒ）−フェニルモルホリンを得た。低Ｒ_ｆ物質を実施
例２３、ステップＡに従って処理し、４ｍｇの生成物２
−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
（Ｒ）−フェニルモルホリンを得た。２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７及び２１．５Ｈｚ），
３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１及び１１．２Ｈｚ），４．１８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０及び１０．２Ｈｚ），４．４
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．３Ｈｚ），７．２８−７．５５（ｍ，１２Ｈ），
７．６９（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｒ）−
フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５及び１１．０Ｈｚ），
３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８及び２１．６Ｈ
ｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３及び１１．０
Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．７８−４．
８７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．５１（ｍ，１２
Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５
−（Ｒ）−フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ４．
１０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３８
（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．
５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．００
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．７４（ｍ，１３Ｈ）．実施例３０ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｓ）−
フェニルモルホリン、２−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フ
ェニル−５−（Ｓ）−フェニルモルホリン、２−（Ｒ
ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−
フェニルモルホリン、および２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−フェニルモ
ルホリン 実施例１９記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノー
ルを（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに置
換して手順を進めることにより７５ｍｇの高Ｒ_ｆ物質お
よび６４ｍｇの低Ｒ_ｆ物質の混合物を得た。高Ｒ_ｆ物質
を実施例２３、ステップＡ上方に従って処理し、２３ｍ
ｇの高Ｒ_ｆ物質２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル
−５−（Ｒ）−フェニルモルホリン［Ｌ−７４０，９３
０］および７ｍｇの低Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニル−５−（Ｓ）−フェニルモルホリンを
得た。低Ｒ_ｆ物質を実施例２３、ステップＡに従って処
理し、２６ｍｇの高Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−フェニルモ
ルホリンおよび６ｍｇの低Ｒ_ｆ物質２−（Ｒ ｏｒＳ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−（Ｓ）−フェニルモ
ルホリンを得た。２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｓ）−
フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２及
び１１．３Ｈｚ），４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ），
４．５０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１
Ｈ），７．２６−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．６９
（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−（Ｓ）−
フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０及び１１．０Ｈｚ），
３，８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３０
（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７７−４．８６（ｍ，
２Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，１２Ｈ），７．６９
（ｓ，１Ｈ）．２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
９３−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２１
（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．
５９−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９４
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．８１（ｍ，１３Ｈ）．２−（Ｒ ｏｒ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５
−（Ｓ）−フェニルモルホリン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ３．
４３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），４．５２−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．８０−
４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１−７．８１（ｍ，
１３Ｈ）．実施例３１ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−３−（Ｓ）−フ
ェニル−４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
ル）−モルホリン 実施例１７のステップＢに提示した方法に従って，２−
（Ｓ）−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メ
チルモルホリン９８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）（実施例
２５），Ｎ−ホルミル−２−クロロアセトアミドラゾン
３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１７のステップ
Ａ上方）および無水炭酸カリウム９７ｍｇ（０．７ｍｍ
ｏｌ）から，シリカゲル２８ｇにおけるフラッシュクロ
マトグラフィーにおいて，塩化メチレン：メタノール：
アンモニア水の１００：４：０．５混合液１Ｌで溶出さ
せることににより，淡黄色個体を得て，ヘキサン／塩化
メチレンから再結晶化させることにより，白色粉末の２
−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−３−（Ｓ）−フェ
ニル−４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−モルホリン７７ｍｇ（６６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ
＝１１．１，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．１，１
Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．３，１Ｈ），３．５８
（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４，１Ｈ），
４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝
１３．５，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．４，１
Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），７．３０
−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．
９５（ｓ，１Ｈ）実施例３２ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−４−（３−（５
−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチ
ル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）
−メチルモルホリン９６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）（実
施例２５上方），Ｎ−メチルカルボキシ−２−クロロア
セタミドラゾン４６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および無
水炭酸カリウム９５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥Ｄ
ＭＦ３ｍＬに溶かした混合液を，室温で２０分間，６０
℃で９０分間、１２０℃で２時間攪拌した。この混合液
を室温で冷却してから，酢酸エチル１５ｍＬ中に溶解さ
せ，水１０ｍＬで３回洗浄した。水層を一緒にして，酢
酸エチル１０ｍＬで逆抽出した。有機層を一緒にして，
塩水１０ｍＬで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過
して，真空中で濃縮した。この残留物を，シリカゲル２
８ｇにおけるフラッシユクロマトグラフィーにおいて，
１００：４の塩化メチレン：メタノール混合液１Ｌで溶
出させることにより精製して，淡黄色粉末の２−（Ｓ）
−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−６−（Ｒ）−メチル−４−（３−（５−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン６５ｇ（５５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．
１８（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１
１．１，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１４，２Ｈ），
３．４９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ
＝１４．４，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１
Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），４．６７
（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．
５，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．６
２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１０．３５
（ｓ，１Ｈ）実施例３３ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン ステップＡ ４−ベンジル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（Ｒ）−フェニルモルホリン 実施例１４の記載に従って（Ｒ）−フェニル−グリシン
から調製した４−ベンジル−３−（Ｒ）−フェニル−２
−モルホリノン３．７２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ
_２Ｃｌ_２２８ｍＬに溶かした溶液を，窒素雰囲気下で，
−７８℃の浴中で冷却し，トルエンに溶かした１．５Ｍ
のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液１４ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた溶液を０．５時間攪拌した後に，−５０℃
に温めて，この温度で０．５時間放置した。この反応混
合液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液１０ｍＬを加え
て、反応を停止した。これをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して，
層に分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２層を塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥
し，濾過して，濾液を濃縮した。この濃縮物から，次の
ステップでの使用に適した４−ベンジル−２−（Ｓ）−
ヒドロキシ−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン３．３２
ｇ（８８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７１
（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１０Ｈｚお
よび２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−
７．５２（ｍ，１０Ｈ）ステップＢ ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニルモルホリン ０℃で，ＮａＨ０．５９２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ３０ｍＬに懸濁した懸濁液に，ステップＡで調
製した４−ベンジル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（Ｒ）−フェニルモルホリン３．３２ｇ（１２．３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１５分後に，ヨウ化テトラブチルアン
モニウム０．９１５ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）および臭化
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル２．４ｍ
Ｌ（１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を氷浴温
度で１時間攪拌し，次に，飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に入
れて，酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を
一緒にして，塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し
て，濾過した。濾液を真空中で濃縮し，５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用してＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ５００
ＨＰＬＣシステムにおいて残留物のクロマトグラフィー
を行い，４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）
−フェニルモルホリン３．６ｇ（５９％）を単離した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．３（ｔｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），
２．９０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．
９３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８
２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５
（ｍ，１２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニルモ
ルホリン ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル
モルホリン３．６ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）を，１０％Ｐ
ｄ／Ｃを０．７２ｇ含有するエタノール１００ｍＬおよ
び水５ｍＬに溶かした溶液を，Ｐａｒｒ装置上で３６時
間水素化した。触媒を濾過して，ＥｔＯＡｃで十分に洗
浄した。濾液を濃縮して，残留物を水とＥｔＯＡｃに分
配した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し，硫酸ナトリウム
で乾燥して，濾過し，濃縮した。残留物を，１０−６０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し，２−（Ｓ）−（３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
（Ｒ）−フェニルモルホリン２．０５ｇ（７０％）を単
離した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．９２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．
８５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４２
（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）実施例３４ ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２−
（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン この化合物は，開始物質として実施例３３のステップＣ
の産物を使用して，実施例 １７のステップＢの方法に
より調製した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．７５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび２Ｈｚ，１
Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），
３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４
４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｓ，１
Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）実施例３５ ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フ
ェニルモルホリン この化合物は，開始物質として実施例３３のステップＣ
の産物を使用して，実施例１８のステップＢおよびＣの
方法により調製した。実施例３６ ４−（２−イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン１０
１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）（実施例１５），イミダゾ
ール−２−カルボキシアルデヒド９８ｍｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）および氷酢酸５滴をメタノール３ｍＬに溶かした
溶液を，ＴＨＦに溶解した１Ｍシアノボロヒドリド・ナ
トリウム溶液１．５ｍＬで処理した。１６時間後に，飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬで反応を停止し，酢
酸エチル４０ｍＬと水２０ｍＬ間に分配した。有機層を
分離して，硫酸マグネシウムで乾燥し，真空中で濃縮し
た。溶離液として塩化メチレン：メタノール：水酸化ア
ンモニウムの５０：１：０．１混合液を使用して，シリ
カゲル８ｇにおけるフラッシュクロマトグラフィーを行
い，白色個体の表題の化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．６０（ｄｔ，Ｊ＝３．
２Ｈｚおよび１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
９４（ａｐｐ ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．
０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．
６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
９９（ａｐｐ ｓ，２Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，
６Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４８６（１００
％，Ｍ＋Ｈ）実施例３７ ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン この化合物は，適切な開始物質を使用して，実施例３６
の方法により調製した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．
３２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１１Ｈｚおよ
び２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４
（ｍ，２Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
６．９４（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，７
Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）実施例３８ ４−（５−（イミダゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン この化合物は，適切な開始物質を使用して，実施例３６
の方法により調製した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝
１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２Ｈｚおよ
び２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４
（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，７
Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）実施例３９ ４−（アミノカルボニルメチル）−２−（Ｓ）−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３
−（Ｒ）−フェニルモルホリン この化合物は，適切な開始物質を使用して，実施例１５
の方法により調製した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．１４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１Ｈｚお
よび２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４６
（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．６７
（ｓ，１Ｈ）実施例４０−４３ ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２−
（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジルオキ
シ）−３−フェニル−モルホリン，４−（３−（５−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）
−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジ
ルオキシ）−３−フェニル−モルホリン， ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）−５−メチル−ベンジルオキシ）−３−
フェニル−モルホリン，４−（４−（イミダゾロ）−メ
チル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチル
−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン これら化合物は，開始物質と試薬を適当に代えて，各々
実施例１５，１７および１８の方法により調製した。実施例４４ ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン ステップＡ ３，５−ジクロロベンジルアルコールスル
フォン酸トリフルオロメタンエステル 窒素雰囲気下，３，５−ジクロロベンジルアルコール
６．０９ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ
−ブチル−４−メチルピリジン８．４８ｇ（４１．３ｍ
ｍｏｌ）を乾燥四塩化炭素２８０ｍＬに溶かした溶液
を，室温で無水トリフルオロメタンスルフオン酸５．９
５ｍＬ（３５．４ｍｍｏｌ）で処理した。この無水物を
添加した直後に，白色沈澱物が生じた。９０分後に，こ
のスラリーを，Ｓｃｈｌｅｎｋフィルターを使用して，
窒素雰囲気下で濾過し，濾液を真空中で濃縮した。この
残留物は，二相性油であったが，これを窒素下で，乾燥
トルエン６０ｍＬに溶解した。得られた溶液は直ちに下
記のステップＢで使用した。ステップＢ ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ジ
クロロベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
リン Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン−２−
オン５．１１ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）（実施例１４）を
乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶解して，この溶液を窒素下で
−７５℃に冷却し，この溶液にＴＨＦ溶液に溶解した１
Ｍリチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）−ボロハイドライド
溶液（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））２０．
５ｍＬ（２０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−
７５℃で３０分間攪拌した後に，３．５−ジクロロベン
ジルアルコールトリフルオロメタンスルホネートエステ
ル（実施例４４のステップＡ）をトルエンに溶かした溶
液を，内部温度を−６０℃に維持するためにカニューレ
により添加した。得られた溶液を−３８℃〜−５０℃の
間で９時間攪拌してから，アンモニア水１４ｍＬで処理
し、−２０℃で１２時間保存した。この溶液を，酢酸エ
チル５０ｍＬと水１００ｍＬの混合液に注ぎ，層に分離
した。水層を酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出し，各抽
出液を塩水で洗浄した。有機層を一緒にして，硫酸ナト
リウムで乾燥し，濾過して，濾液を真空中で濃縮した。
この残留物を，シリカゲル２３５ｇにおけるフラッシュ
クロマトグラフィーにおいて，１００：２のヘキサン：
酢酸エチル１．５Ｌで溶出し，次に１００：３のヘキサ
ン：酢酸エチル１．５Ｌで溶出し，さらに，１００：５
のヘキサン：酢酸エチル１．９Ｌで溶出することによ
り，精製して，油状産物４．４ｇ（５４％）を得た。こ
れは^１Ｈ−ＮＭＲにより，シス：トランス モルホォリ
ンの８：１の混合物であった。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３０，４２８，
４２６（Ｍ＋Ｈ，〜６０％），２６８（Ｍ−ＡｒＣ
Ｈ_２，１００％），２５２（Ｍ−ＡｒＣＨ_２Ｏ，７５
％），２２２（２０％），１５９（４５％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δｍａｊｏｒ（シス）異性体：２．３２（ｔｄ，
Ｊ＝１２，３．６，１Ｈ），２．８４（ａｐｐ ｔ，Ｊ
＝１３，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），
３．５５（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，１．６，１Ｈ），３．
９１（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ
＝１１．６，２．４，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１
３．６，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），
４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６），６．７０（ｓ，２
Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．２−
７．６（ｍ，８Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，２Ｈ）ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジル
オキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジ
ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン０．３３
ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）（実施例４４のステップＢ）お
よび１−クロロエチル クロロホルメート０．２２ｇ
（１．５４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン４．５
ｍＬに溶かした溶液を，１１０℃に加熱した油浴に下げ
た圧力バイアルに入れた。６０時間攪拌した後に，この
溶液を冷却して，真空中で濃縮した。残留物をメタノー
ル７ｍＬに溶解して，得られた溶液を３０分間還流加熱
した。この混合物を冷却し，濃縮アンモニア水数滴で処
理して，濃縮した。残留物を，シリカゲル６７ｇにおけ
るフラッシュクロマトグラフィーにおいて，１００：１
の塩化メチレン：メタノール１．５Ｌで溶出することに
より，部分的に精製し，その濃厚部をシリカゲル３２ｇ
におけるフラッシュクロマトグラフィーにおいて，５
０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶出し，次に５０：
５０：５のヘキサン：酢酸エチル：メタノール混合液で
溶出することにより精製して，油状産物０．０５１ｇ
（２０％）を得た。これは^１Ｈ−ＮＭＲにより，純粋な
シスモルホリンであった。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４６８，４６６，
４６４（最大 ８％），３３８，３４０（Ｍ＋Ｈ ２５
％），１７８（２０％），１６２（１００％），１３２
（２０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δ１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，
Ｊ＝１２．５，２．９，１Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝
１２．２，３．６，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１
１．３，２．５，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．
７，３，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），
４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．６２（ｄ，
Ｊ＝１３．３，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．５，１
Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．１４
（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，
５Ｈ）実施例４５ ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−４
−（３−（５−オキソ−１，２，４−トリアゾロ）メチ
ル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ステップＡ Ｎ−メニルカルボキシ−２−クロロアセタ
ミドラゾン クロロアセトニトリル５．０ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）を
乾燥メタノール３５ｍＬに溶かした溶液を，０℃に冷却
し，ナトリウムメトキシド０．１０５ｇ（１．９ｍｍｏ
ｌ）で処理した。氷浴を取り除き，混合液を室温で３０
分間攪拌した。これに，酢酸０．１１０ｍＬ（１．９ｍ
ｍｏｌ）を加えてから，メチルヒドラジンカルボキシレ
ート５．８ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３
０分間攪拌した後に，この懸濁液を真空中で濃縮し，高
真空系に一晩放置し，黄色粉末１０．５ｇ（９８％）を
得た。その一部を次のステップＣで使用した。ステップＢ ４−（２−（Ｎ−メチルカルボキシ−アセ
トアミドラゾノ）−２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリン０．０５０ｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）（実施例４４のステップＣ），Ｎ−メチルカ
ルボキシ−２−クロロアセタミドラゾン０．０３４ｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）（ステップＡ），およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン０．４４ｍＬ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍＬに溶かした溶液を，室
温で３時間攪拌した。この混合液を塩化メチレン２０ｍ
Ｌおよび水１０ｍＬ間に分配した。層を分離し，有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥してから，真空中で濃縮した。
残留物を，シリカゲル３５ｇにおけるフラッシュクロマ
トグラフィーにおいて，５０：１の塩化メチル／メタノ
ール１Ｌで溶出し，次に２５：１：０．０５の塩化メチ
レン：メタノール：アンモニア水５００ｍＬで溶出する
ことにより，精製して，白色個体産物７０ｍｇ（〜１０
０％）を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ，
６０％），４６７（Ｍ＋Ｈ，１００％），２９１（４０
％），１６０（２０％），１５８（２５％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ２．４８（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１２．２，１Ｈ），
２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），２．９０（ｄ，
Ｊ＝１１．８，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．６，
１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．６２
（ｄｍ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．２，１１．８，１
Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．５８
（ｄ，Ｊ＝１３．６），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．８，１
Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ
＝１．９，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．９，１
Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，６Ｈ）ステップＣ ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジル
オキシ）−４−（３−（５−オキソ−１，２，４−トリ
アゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ４−（２−（Ｎ−メチルカルボキシ−アセトアミドラゾ
ノ）−２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキ
シ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン０．０６９ｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）（ステップＢ）をキシレン６ｍＬ
に溶かした溶液を，２時間還流加熱した。この溶液を冷
却して，真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル３５ｇ
におけるフラッシュクロマトグラフィーにおいて，５
０：１：０．１の塩化メチレン／メタノール／アンモニ
ア水５００ｍＬで溶出し，次に２０：１：０．１の塩化
メチレン／メタノール／アンモニア水５００ｍＬで溶出
することにより，精製して，白色粉末産物５６ｍｇ（８
８％）を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ，
６５％），４３５（Ｍ＋Ｈ，１００％），２５９（８５
％），１６１（５５％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δ２．５３（ｔ，Ｊ＝１１．７，３．６，１
Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），２．９６
（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．
６，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．９，
１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），４．１
６（ｔ，Ｊ＝１１．７，２．２，１Ｈ），４．３０
（ｄ，Ｊ＝１３．６），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．７，１
Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．
９，１Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ），１０．
２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）実施例４６ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（メトキシ−カルボニルメチル）
−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン３０
０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）（実施例１５のステップ
Ｃ）およびＤＩＥＡ０．３５ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル５ｍＬに溶かした溶液を，ブロモ酢酸メ
チル０．１９ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）で処理し，室温で
１６時間攪拌した。次に，この溶液を真空中で濃縮し，
残留物をエーテル３０ｍＬと０．５Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液１５ｍＬ間に分配した。層を分離し，有機層を塩
水１０ｍＬで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過した後に，有機層を真空中で濃縮し，残留物をシリカ
ゲル２０ｇにおけるフラッシュクロマトグラフィーにお
いて，８０：２０のヘキサン：エーテルで溶出すること
により，精製して，３５１ｍｇ（９９％）の生成物を得
た。［α］_Ｄ＝＋１４７．３°（ｃ＝１．６，ＣＨＣｌ
_３） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ，
４０％），４７７（６５％），４１８（５０％），２５
０（９５％），２３４（９０％），２２７（１００％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）：δ３．０２（ｂｒｄ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ
＝１６．９，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８），
３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．
７，２．２，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝
１３．３，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．６，１
Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），７．３０
−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３
Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ） 分析： Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_６ＮＯ_４に対する計算値：Ｃ−５５．３
５ Ｈ−４．４３ Ｎ−２．９３ Ｆ−２３．８８ 実測値：Ｃ−５５．０９ Ｈ−４．４３ Ｎ−２．８３
Ｆ−２４．０５実施例４７ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（カルボキシ−メチル）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（メトキシ−カルボニルメチル）
−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン０．０１６ｇ（０．
０３４ｍｍｏｌ）（実施例４６）をＴＨＦ２ｍＬおよび
水０．５ｍＬに溶かした溶液を，２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液０．０２７ｍＬ（０．０６７ｍｍｏｌ）で処
理し，室温で５時間攪拌した。この混合液を２Ｎ塩酸水
溶液２滴と水３ｍＬで処理してから，１：１のヘキサ
ン：酢酸エチル１５ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し，濾過して，真空中で濃縮した。残留
物をシリカゲル１３ｇにおけるフラッシュクロマトグラ
フィーにおいて，１００：３：０．１の塩化メチレン：
メタノール：酢酸２５０ｍＬで溶出し，次に５０：２：
０．１の塩化メチレン：メタノール：酢酸１００ｍＬで
溶出することにより，精製して，０．０１４ｇ（９０
％）の油状産物を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ
９０％），４２０（Ｍ−ＣＯ_２，１０％），２２７（Ａ
ｒＣＨ_２，３５％），２２０（Ｍ−ＯＣＨ_２Ａｒ，１０
０％），１６１（２０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ２．９（ａｐｐ ｄ，２Ｈ），３．０３（ｄ，１
Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），
３．９０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．４
４（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．７９
（ｄ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４４
（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。実施例４８ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（（２−アミノエチル）アミノカ
ルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン・
塩酸 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（カルボキシメチル）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）（実施例４６）およびエチレンジアミン０．１５ｍ
Ｌ（２．３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶かした溶
液を，５５℃で４８時間攪拌した。この混合物を濃縮し
て，残留物をシリカゲル１６ｇにおけるフラッシュクロ
マトグラフィーにおいて，５０：４：０．１の塩化メチ
レン：メタノール：アンモニア水５００ｍＬで溶出する
ことにより，精製して，５７ｍｇ（１００％）の油を得
た。この油をエーテルに溶解して，塩酸ガスで飽和した
エーテルで処理した。真空中で濃縮した後に，５８ｍｇ
の剛性油を得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ遊離塩基）：ｍ／ｚ ５０６
（Ｍ＋Ｈ １００％），４１８（１５％），２６２（３
５％），２２７（３０％），１７３（４０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），２．５９（ｔ
ｄ，Ｊ＝１２．０，３．６，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ
＝６．５，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８，１
Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），３．２５
−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝２．６，
１Ｈ），３．６７（ａｐｐ ｄｔ，Ｊ＝１１．４，〜
２，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６，
１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．６
９（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１
３．５，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），
７．４６（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｔ，１Ｈ），
７．７１（ｓ，１Ｈ）実施例４９ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（（３−アミノプロピル）アミノ
カルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン
・塩酸 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（カルボホシメチル）−３−
（Ｓ）−フェニルモルホリン５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）（実施例４６）および１，３−プロピレンジアミン
０．２１ｍＬ（２．５ｍＬ）をメタノール１ｍＬに溶か
した溶液を，５５℃で７２時間攪拌した。この混合液を
濃縮して，残留物をシリカゲル１６ｇにおけるフラッシ
ュクロマトグラフィーにおいて，１０：１：０．０５の
塩化メチレン：メタノール：アンモニア水５００ｍＬで
溶出することにより精製して，５６ｍｇ（８８％）の油
を得た。この油を塩化メチレンに溶解させてから，塩酸
ガスで飽和した塩化メチレンで処理した。真空中で濃縮
した後に，白色ペーストを得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ；遊離塩基）：ｍ／ｚ ５２０
（Ｍ＋Ｈ １００％），４１８（１０％），２７６（３
０％），２２７（２０％），１７４（３０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：
δ１．６４（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．
５３（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ
＝１２．０，３．６，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．
５，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），
３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），３．２５−３．
４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．６，１
Ｈ），３．６５（ａｐｐ ｄｔ，Ｊ＝１１．４，〜２，
１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．６，１
Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ），４．６８
（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．
５，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４
５（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．７
０（ｓ，１Ｈ）実施例５０ ４−ベンジル−５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリノンおよび４−ベンジル−
５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル−３−（Ｓ）−フェ
ニルモルホリノン ０℃で，Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン１．
７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）（実施例１３）を塩化メチレン
１５ｍＬに溶かした溶液に，トリメチルアルミニウム
（トルエン中で２Ｍ）６．９ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃で１時間放置した後に，（＋／−）−ト
ランス−２，３−エポキシブタン（塩化メチレン２．０
ｍＬに溶解している）０．６２５ｍＬ（７．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下してから，２２℃で１６時間攪拌した。この
反応液を１：１のヘキサン：塩化メチル３０ｍＬと１Ｍ
酒石酸カリウムナトリウム３０ｍＬを含有する別なフラ
スコに移して，２２℃で２時間攪拌した。層を分離し，
水層を塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍＬ）。有
機層を一緒にして，飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍＬで
洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥して，濾過し，真空
中で濃縮した。この粗アルコールをトルエン２５ｍＬに
溶解して，ｐ−トルエンスルホン酸９３ｍｇ（０．４９
ｍｍｏｌ）で処理し，５０℃で２０時間加熱した。この
反応液を冷却して，真空中で濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテル１５ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１
０ｍＬ間に分配した。層を分離して，有機層を水（３×
１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にして，飽和塩化
ナトリウム溶液２５ｍＬで洗浄し，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して，慮過し，真空中で濃縮した。シリカゲル
１４５ｇにおけるフラッシュクロマトグラフィーにおい
て，溶離剤として１：４ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサン
を使用して，高Ｒ_ｆのラクトン（異性体Ａ）５６７ｍｇ
と低Ｒ_ｆのラクトン（異性体Ｂ）３８８ｍｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ異性体
Ａ：１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９２（ｂｒｑｄ，
１Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），
３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．３８
（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｑｄ，１Ｈ），７．２
０−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，
２Ｈ）；異性体Ｂ：１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０
Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
３．０６（ｂｒ ｑｄ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６１．
０Ｈｚ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｑ
ｄ，１Ｈ），７．１８−７．５０（ｍ，１０Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ 異性体Ａ：２９６
（Ｍ＋Ｈ，１００％），２９４（５０％）；異性体Ｂ：
２９６（Ｍ＋Ｈ，１００％），２９４（５０％）実施例５１ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）または５−
（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン ステップＡ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−［５−
（Ｓ），６−（Ｒ）または５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジ
メチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン 実施例１５のステップＢの方法に従って，実施例５０の
異性体Ａ（４−ベンジル−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）ま
たは５−（Ｒ）−６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）
−フェニルモルホリノン）２５１ｍｇ（０．８５ｍｍｏ
ｌ）から，油状生成物２３８ｍｇ（５３％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．２及び６．６Ｈｚ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ），３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０
１（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び６．６Ｈｚ），４．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．５３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．８
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２０−７．３
５（ｍ，９Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），
７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ
１００％），２９６（９５％），２８０（４０％），２
２７（５０％）ステップＢ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−
（Ｒ）または５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリノン 実施例１５のステップＣの方法に従って，ステップＡか
ら得た開始物質２６０ｍｇ〔実施例５０の異性体Ａから
誘導した（４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−［５−
（Ｓ），６−（Ｒ）または５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジ
メチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン）〕か
ら，油状生成物１２２ｍｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９７（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９及び６．９Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），４．０８−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．
３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．５０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．
４０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ
４５％），２２７（３５％），２０６（４０％），１９
０（１００％）実施例５２ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）または５−
（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン ステップＡ ４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−［５−
（Ｒ），６−（Ｓ）または５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジ
メチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン 実施例１５のステップＢの方法に従って，実施例５０の
異性体Ｂ４４９ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）（４−ベンジ
ル−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）または５−（Ｓ）−６−
（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノ
ン）から，油状生成物４００ｍｇ（５１％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９
０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６−２．８９（ｂｒ ｑ
ｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９９−
４．０２（ｂｒ ｑｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），
７．１７−７．８３（ｍ，１３Ｈ）ステップＢ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−
（Ｒ）または５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３
−（Ｓ）−フェニルモルホリノン 実施例１５のステップＣの手順に従って，ステップＡか
ら得た開始物質４００ｍｇ〔実施例５０の異性体Ｂから
誘導した（４−ベンジル−２−（Ｓ）−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−［５−
（Ｒ），６−（Ｓ）または５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジ
メチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノ ン）〕から，油状生成物２３０ｍｇ（６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０
８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３８（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４１−３．４５（ｂｒ ｑ
ｄ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｂｒ ｑｄ，１
Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．７１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），７．２５−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．
６６（ｓ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ，
３５％），２２７（４０％），２０６（４０％），１９
０（１００％）実施例５３ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（３−（１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）または５−
（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）または５−
（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン６２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）（実施例
５１のステップＢ），無水炭酸カリウム６２ｍｇ（０．
４５ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミル−２−クロロアセト
アミドラゾン２６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）（実施例１
７のステップＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．
０ｍＬに混合した混合液を，６０℃で２時間加熱してか
ら，１１８℃で１．５時間加熱した。次にこの混合液を
室温に冷却してから，水５ｍｌで反応を停止して，酢酸
エチル１５ｍＬで希釈した。層を分離して，有機層を酢
酸エチルで（２×１０ｍＬ）洗浄した。有機層を一緒に
して，塩水１０ｍＬで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥して，濾過し，真空中で濃縮した。シリカゲル４２
ｇにおけるフラッシュクロマトグラフィーにおいて，溶
離液として９５：５ｖ／ｖ塩化メチレン／メタノールを
使用して，４２ｍｇ（５７％）の透明な油を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１９（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６５（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．９及び６．５Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．
０６（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及び６．６Ｈｚ），４．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２ＨＺ），４．５４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ），７．２８−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．
６７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ
５２％），２８７（２８％），２７１（１００％），２
２７（４０％），２０２（３８％）実施例５４ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１，２，４
−トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）ま
たは５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）
−フェニルモルホリノン ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）または５−
（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン９６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）（実施例
５１のステップＢ），炭酸カリウム９２ｍｇ（０．６６
ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルカルボキシ−２−クロロア
セタミドラゾン４８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）（実施例
１８のステップＡ）をＤＭＦ４ｍＬに溶かした溶液を，
６０℃で１．５時間加熱し，１２０℃で３．５時間加熱
した。この混合液を室温に冷却して，水１５ｍＬと酢酸
エチル２５ｍＬ間に分配した。水層を酢酸エチル１０ｍ
Ｌで３回抽出し，有機層を一緒にして塩水１０ｍＬで洗
浄して，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過して，真空中で
濃縮した。残留物をシリカゲル４２ｇにおけるフラッシ
ュクロマトグラフィーにおいて，溶離剤として９８：２
ｖ／ｖ塩化メチレン／メタノール２Ｌを使用して部分的
に精製し，濃厚部を同じ条件下で精製して，３８ｍｇ
（３３％）の透明な油を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４及び６．６Ｈｚ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．
５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（ｑｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４及び６．６Ｈｚ），４．４１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ），７．２５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６５（ｓ，１
Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ
９８％），２８７（１００％），２２７（８０％），１
８９（６５％）実施例５５ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（３−（１，２，４−トリアゾ
ロ）メチル）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）または５−
（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニ
ルモルホリノン 実施例５３の手順に従って，２−（Ｓ）−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−［５−
（Ｒ），６−（Ｓ）または５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジ
メチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン７５ｍｇ
（０．１７ｍｍｏｌ）（実施例５２のステップＢ）か
ら，溶離剤として９８：２ｖ／ｖ塩化メチレン／メタノ
ールを使用したシリカゲル７３ｇにおけるフラッシュク
ロマトグラフィーにより，４６ｍｇ（５２％）の黄色油
を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０
４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０５−３．０８（ｍ，１
Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９１−
３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈ
Ｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５ＨＺ），７．
３１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．４５
（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，
１Ｈ） 質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４３２（３６％），
２８７（６０％），２７０（６５％），２２７（３０
％），１８７（４８％），８３（１００％）実施例５６ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ−４−（３−（５−オキソ−１，２，４−
トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）また
は５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−
フェニルモルホリノン 実施例５４の手順にしたがって，２−（Ｓ）−（３，５
−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−
［５−（Ｒ），６−（Ｓ）または５−（Ｓ），６−
（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フェニルモルホリノ
ン８６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）（実施例４７のステップ
Ｂ）から，溶離剤として９５：５ｖ／ｖ塩化メチル／メ
タノールを使用したシリカゲル７３ｇにおけるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより，３２ｇ（３０％）の黄色
油を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４０（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．８及び６．８Ｈｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈ
ｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．９
５（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７及び６．７Ｈｚ），４．４
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），７．２８−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．
６８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，２Ｈ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ
１００％），２８７（５５％），２２７（２５％），１
４７（５０％）実施例５７ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（２−（１−（４−ベンジル）ピ
ペリジノ）エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン（５
０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−１−
（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸（５０ｍｇ，
０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に
溶かした溶液に，室温でジイソプロピルエチルアミン
（０．０６５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。６０
時間後に，ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／２％Ｅｔ_３Ｎ／９３
％ＥｔＯＡｃ）により，この反応は部分的にしか完全で
ないことが示された。この反応液を塩化メチレンで希釈
し，水洗してから塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥
し，蒸発させた。Ｐｒｅｐ ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／２
％Ｅｔ_３Ｎ／９３％ＥｔＯＡｃ）により，油状の表題の
化合物３６ｍｇ（５０％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１
−１．４（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６５（２ｍ，４
Ｈ），１．６５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０５−
２．３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５（ｍおよびｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６５−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０９
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２および１１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝２および１２Ｈｚ，
１Ｈ），４．３８および４．７５（ＡＢ ｑ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，５
Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。実施例５８ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン ステップＡ ３−（４−フルオロフェニル）アセチル−
４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン 乾燥器で乾燥した中隔，窒素入口，温度計および磁気攪
拌棒付き１Ｌの３首ラスコに窒素を充満させ，４−フル
オロフェニル酢酸５．０９ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を無
水エーテル１００ｍＬに溶かした溶液を加えた。この溶
液を−１０℃に冷却して，トリエチルアミン５．６０ｍ
Ｌ（４０．０ｍｍｏｌ）で処理し，次に塩化トリメチル
アセチル４．３０ｍＬ（３５．０ｍｍｏｌ）で処理し
た。直ちに，白色沈澱が生じた。得られた混合液を−１
０℃で４０分間攪拌した後に，−７８℃に冷却した。乾
燥器で乾燥した中隔および磁気攪拌棒付き２５０ｍＬ丸
底フラスコに窒素を充満させ，４−（Ｓ）−ベンジル−
２−オキサゾリジノン５．３１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）
を乾燥ＴＨＦ４０ｍＬに溶かした溶液を加えた。この溶
液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間攪拌してか
ら，ヘキサンに溶解した１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
溶液１８．８ｍＬをゆっくり加えた。１０分後に，この
リチウム化したオキサゾリジノン溶液を，カニューレに
より３首フラスコ内の混合液に加えた。得られた混合液
から冷却浴を取り除き，温度を０℃まで上昇させた。こ
の反応液を飽和塩化アンモニア水溶液１００ｍＬで停止
し，１Ｌフラスコに移して，真空中でエーテルとＴＨＦ
を取り除いた。この濃縮混合物を塩化メチレン３００ｍ
Ｌと水５０ｍＬ間に分配し，層を分離した。有機層を２
Ｎ塩酸水溶液２００ｍＬで洗浄し，飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３００ｍＬで洗浄してから，硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，真空中で濃縮した。溶離剤として３：２ｖ
／ｖヘキサン／エーテルを使用したシリカゲル４００ｇ
におけるフラッシュクロマトグラフィーにより，８．９
５ｇの油状産物を得て，それは放置すると徐々に固化し
た。１０：１ヘキサン／エーテルからの再結晶化によ
り，表題の化合物７．８９ｇ（８３％）を融点６４−６
６℃の白色個体として得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ
１００％），１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ_２ＣＯ＋Ｈ，８５
％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．２），３．２６
（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．１６−４．３４
（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．
０２−７．３３（ｍ，９Ｈ） 分析： Ｃ_１８Ｈ_１６ＦＮＯ_３に対する計算値：Ｃ−６９．００
Ｈ−５．１５ Ｎ−４．４７ Ｆ−６．０６ 実測値：Ｃ−６８．８６ Ｈ−５．１４ Ｎ−４．４８
Ｆ−６．０８ステップＢ ３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフ
ェニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキ
サゾリジノン 乾燥器で乾燥した中隔，窒素入口，温度計および磁気攪
拌棒付き１Ｌの３首フラスコに窒素を充満させ，トルエ
ンに溶解した１Ｍビス（トリメチルシリル）アミド・カ
リウム溶液５８．０ｍＬとＴＨＦ８５ｍＬの溶液を加え
て，−７８℃に冷却した。乾燥器で乾燥した中隔および
磁気攪拌棒付き２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充満
させ，３−（４−（フルオロフェニル）アセチル−４−
（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン７．２ｇ（２
３．０ｍｍｏｌ）（実施例５８のステップＡ）をＴＨＦ
４０ｍＬに溶かした溶液を加えた。アシルオキサゾリジ
ノン溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間攪拌
してから，内部温度を−７０℃以下に維持するような速
度で，カニューレによりビス（トリメチルシリル）アミ
ドカリウム溶液に加えた。アシルオキサゾリジノンのフ
ラスコをＴＨＦ１５ｍＬで洗浄して，洗浄液を，カニュ
ーレにより反応混合液に加えて，得られた混合液を−７
８℃で３０分間攪拌した。乾燥器で乾燥した中隔および
磁気攪拌棒付き２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素を充満さ
せ，２，４，６−トリイソプロピルフェニル−スルホニ
ルアジド１０．８９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４
０ｍＬに溶かした溶液を加えた。このアジド溶液をドラ
イアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌してから，反応
混合液の内部温度を−７０℃以下に維持するような速度
で，カニューレにより，反応混合液に移した。２分後
に，氷酢酸６．０ｍＬにより反応を停止し，冷却浴を取
り除き，この混合液を室温で１８時間攪拌した。停止し
た反応混合液を酢酸エチル３００ｍＬと５０％飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３００１ｍＬ間に分配した。有機
層を分離して，硫酸マグネシウムで乾燥し，真空中で濃
縮した。溶離液として２：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチ
レンを使用してから，１：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチ
レンを使用して，シリカゲル５００ｇにおけるフラッシ
ュクロマトグラフィーを行うことにより，油状の表題の
化合物５．４５ｇ（６７％）を得た。 ＩＲスペクトル（ニート，ｃｍ^−１）：２１０４，１７
８１，１７０２^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．８
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．６），３．４０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．０９−
４．１９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，１
Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．４７
（ｍ，９Ｈ） 分析値： Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ_３に対する計算値：Ｃ−６１．０
１ Ｈ−４．２７ Ｎ−１５．８１ Ｆ−５．３６ 実測値：Ｃ−６０．９９ Ｈ−４．１９ Ｎ−１５．８
０ Ｆ−５．３４ステップＣ （Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニ
ル）酢酸 ３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル））ア
セチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン
５．４０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）（実施例５８のステッ
プＢ）を３：１ｖ／ｖのＴＨＦ／水２００ｍＬに溶かし
た溶液を，氷浴中で１０分間攪拌した。水酸化リチウム
（１水塩）１．２８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を一度に加
えて，得られた混合液を３０分間攪拌した。この反応混
合液を塩化メチレン１００ｍＬと２５％飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１００ｍＬ間に分配して，層を分離し
た。水層を塩化メチレン１００ｍＬで２回（２×１００
ｍＬ）洗浄して，２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２にした。得ら
れた混合液を酢酸エチル１００ｍＬで２回（２×１００
ｍＬ）抽出し，抽出物を一緒にして，飽和塩化ナトリウ
ム水溶液５０ｍＬで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し
て，真空中で濃縮して，油状の表題の化合物２．３０ｇ
（７７％）を得た。その化合物を，さらに精製を行わな
いで，次のステップで使用した。 ＩＲスペクトル（ニート，ｃｍ^−１）：２１１１，１７
２４^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．０
６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．４５（ｍ，４Ｈ），
８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ステップＤ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシ
ン 水素雰囲気下で，（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェ
ニル）酢酸２．３ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）（実施例５８
のステップＣ），炭素触媒上の１０％パラジウム２５０
ｍｇおよび３：１ｖ／ｖの水／酢酸１６０ｍＬの混合液
を，１８時間攪拌した。この反応混合液をＣｅｌｉｔｅ
により濾過して，フラスコと濾過ケーキを３：１ｖ／ｖ
の水／酢酸１Ｌ以内で十分に洗った。濾液を真空中で約
５０ｍＬの容量まで濃縮した。トルエン３００ｍＬを加
えて，濃縮し，固体を得た。これを１：１ｖ／ｖメタノ
ール／エーテルに懸濁して，濾過，乾燥して，表題の化
合物１．９９（１００％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ＋ＮａＯＤ）：δ
３．９７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝８．８），７．０１（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
６）実施例５９ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジル
−２−モルホリン ステップＡ Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフ
ェニル）グリシン ０℃で，（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン
１．８７ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）（実施例５８）とベ
ンズアルデヒド１．１２ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．１ｍＬとメタノール１
１ｍＬに溶かした溶液を，ホウ水素化ナトリウム１６５
ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し
て，得られた混合液を室温で３０分間攪拌した。この混
合液に，さらに，ベンズアルデヒド（１．１２ｍＬ（１
１．１ｍｍｏｌ））とホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ
（４．４ｍｍｏｌ）を加えて，１．５時間攪拌を続け
た。この反応混合液をエーテル１００ｍＬと水５０ｍＬ
間に分配して，層を分離した。水層を分離して，濾過し
て少量の不溶性物質を除去した。濾液を２Ｎ塩酸水溶液
でｐＨ５にして，沈澱した個体を濾過して，水，次にエ
ーテルで十分に洗浄してから乾燥して，表題の化合物
１．９５ｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ＋ＮａＯＤ）：δ
３．３３（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），３．８５
（ｓ，１Ｈ），６．７９−７．１６（ｍ，４Ｈ）ステップＢ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−
４−ベンジル−２−モルホリノン Ｎ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシ
ン１．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン３．９０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ），
１，２−ジブロモエタン６．５０ｍＬ（７５．０ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬの混
合液を，１００℃で２０時間攪拌した（加熱すると，全
ての個体が溶解した）。この反応混合液を冷却して，真
空中で濃縮した。残留物をエーテル２５０ｍＬと０．５
Ｎ硫酸水素カリウム溶液１００ｍＬ間に分配して，層を
分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
０ｍＬで洗浄して，次に水１５０ｍＬで３回洗浄してか
ら，硫酸マグネシウムで乾燥し，真空中で濃縮した。溶
離液として３：１ｖ／ｖヘキサン／エーテルを使用し
て，シリカゲル１２５ｇにおけるフラッシュクロマトグ
ラフィーを行うことにより，油状の表題の化合物１．５
８ｇ（７４％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．
６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１２．８），３．００
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，２．８），３．１６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６），３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１３．６），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．５４（ｄｔ，
１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．２），７．０７−７．５６
（ｍ，９Ｈ）実施例６０ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ベンジルモルホリン 表題の化合物は，実施例１５のステップＡおよびＢの方
法と類似した方法を使用して，３−（Ｓ）−（４−フル
オロフェニル）−４−ベンジル−２−モルホリノン（実
施例５９より）から，７２％の収率で調製した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．
３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１１．８），２．８３
−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２
Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４），４．１４
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１１．８），４．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６），４．６６（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２．８），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４），
７．００−７．７０（１２Ｈ）実施例６１ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）モルホリン 表題の化合物は，実施例１５のステップＣの方法と類似
した方法を使用して，２−（Ｓ）−（３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−
（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルモルホリン
（実施例６０）から，７０％の収率で調製した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ，
４０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．
８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１（ａｐｐ ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．４），３．２５（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６，１２．４），３．６５（ａｐｐ ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．６，１１．４），４．０５（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝２．２，１１．８），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．２），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６），４．
７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），４．８３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１３．６），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），
７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２
Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。実施例６２ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，
４−トリアゾロ）メチル−モルホリン 表題の化合物は，実施例１８の方法に類似した方法を使
用して，２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
フェニル）モルホリン（実施例６１）から，６９％の収
率で調製した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ，
１００％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．
５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１２．０），２．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６），２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．４），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），
３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４），３．６７−３．
７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４，１１．６），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．
６），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），４．８４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８．４），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４
８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），１０．０４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ） 分析： Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：Ｃ−５０．
７８ Ｈ−３．６８Ｎ−１０．７７ Ｆ−２５．５５ 実測値：Ｃ−５０．８９ Ｈ−３．７６ Ｎ−１０．６
２ Ｆ−２５．５６実施例６３ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル（ベ
ンジルオキシ）−４−（（３−ピリジル）メチルカルボ
ニル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン ４−ピリジル酢酸５５ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ
−メチルモルホリン０．０７９ｍＬ（０．７１５ｍｍｏ
ｌ），ＨＯＢｔ５３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＣ７３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ_２Ｃ
ｌ_２１ｍＬに溶かした溶液を，１０分間攪拌した。２−
（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン（実施例
３３）をＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かした溶液を加えた。
この混合液を２時間攪拌した後に，水とＣＨ_２Ｃｌ_２間
に分配した。有機層を水で洗浄してから，塩水で洗浄
し，硫酸ナトリウムを介して濾過することにより乾燥し
た。濾液を濃縮して，残留物を，７０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーを行う
ことにより精製して，１５２ｍｇ（収率１００％）の生
成物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．
０−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．９５及び４．４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４．８２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０及び５．
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），７．１
−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），８．４
３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。実施例６４ ２−（Ｓ）（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−４−（メトキシカルボニルペンチル）−
３−（Ｒ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン０．
２５９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）（実施例３３）をＤＭＦ
２ｍＬに溶かした溶液に，メチル−６−ブロモヘキサノ
エート０．１６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ），Ｋ_２ＣＯ
_３０．１５５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ_４Ｎ
Ｉの結晶２つを加えた。得られた溶液を６０℃の浴で３
６時間加熱したが，この時のＴＬＣから，反応が不完全
であることが示されたため，湯浴の温度を１００℃に上
げた。３時間後，反応混合液を冷却して，ＥｔＯＡｃで
希釈した。このＥｔＯＡｃ溶液を水で２回洗浄し，塩水
で洗浄してから，硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃
縮して，残留物を，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
してクロマトグラフィーを行うことにより精製して，２
２０ｍｇ（６５％）の生成物を単離した。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．
０−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｄ，Ｊ＝
１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝８
Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚおよび２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．
７９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）実施例６５ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（カルボキシペンチル）−３−
（Ｒ）−フェニルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（メトキシ−カルボニルペンチ
ル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン０．１５ｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）（実施例６４）をＭｅＯＨ３ｍＬ
に溶かした溶液を，５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍＬに
より６５℃で，４０分間処理することにより，けん化し
た。この溶液を冷却して，濃縮し，残留物を水で希釈し
た。この水溶液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ６に調整し，Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し，乾燥，濃
縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりフラッシュ
カラムにおいて残留物のクロマトグラフィーを行うこと
により，０．１３ｇ（８９％）の生成物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．
０−１．５（ｍ，４Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），２．２
（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），
４．４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），
７．６６（ｓ，１Ｈ）実施例６６ ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（メチル−アミノカルボニルペン
チル）−６−オキソ−ヘキシル）−３−（Ｒ）−フェニ
ルモルホリン ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジルオキシ）−４−（カルボキシペンチル）−３−
（Ｒ）−フェニルモルホリン１１６ｍｇ（０．２２ｍｍ
ｏｌ）（実施例６５）をＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶かした
溶液を，ＨＯＢｔ４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ），ＥＤ
Ｃ５７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモル
ホリン０．０３７ｍＬで処理した。１０分後，メチルア
ミン水溶液（４０％）０．０２７ｍＬ（０．３ｍｍｏ
ｌ）を加えて，得られた混合液を４時間攪拌した。この
反応混合液を水で希釈して，ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。
ＣＨ_２Ｃｌ_２層を一緒にして，水で洗浄し，塩水で洗浄
してから，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し濾液を濃縮
した。残留物を，ＥｔＯＡｃによりフラッシュカラムに
おいてクロマトグラフィーを行うことにより精製して，
０．１０ｇの生成物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．
０−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．
９５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２−
７．４（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）実施例６７ 本発明の化合物を含有する典型的な医薬品 Ａ：１カプセル当たり５０ｍｇの活性成分を含有する乾燥充填カプセル 成分 １カプセル当たりの量（ｍｇ） 活性成分 ５０ 乳糖 １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズＮｏ．１） ２００ 活性成分をＮｏ．６０の粉末にして，その粉末上に，乳
糖とステアリン酸マグネシウムをＮｏ．６０の吸い取り
布を通過させる。これらの成分を一緒にして，１０分間
混合し，Ｎｏ．１の乾燥ゼラチンカプセルに充填する。 Ｂ：錠剤 典型的錠剤には，活性性分（２５ｍｇ），ゼラチン化前
のＵＳＰスターチ（８２ｍｇ），微晶質セルロース（８
２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）が
含まれる。 Ｃ：座剤 直腸使用のための典型的な座剤には，活性成分（０．０
８−１．０ｍｇ），エデト酸カルシウム二ナトリウム
（０．２５−０．５ｍｇ），およびポリエチレングリコ
ール（７７５−１６００ｍｇ）が含まれる。その他の座
剤は，例えば，エデト酸カルシウム二ナトリウムの代わ
りにブチル化ヒドロキシトルエン（０．０４−０．０８
ｍｇ）を，ポリエチレングリコールの代わりに，Ｓｕｐ
ｐｏｃｉｒｅ Ｌ，Ｗｅｃｏｂｅｅ ＦＳ，Ｗｅｃｏｂ
ｅｅ Ｍ，Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ等の硬化植物油（６７５
−１４００ｍｇ）を使用して，作る。 Ｄ：注射剤 典型的な注射剤には，活性成分である無水リン酸二ナト
リウム（１１．４ｍｇ），ベンジルアルコール（０．０
１ｍＬ）および注射用水（１．０ｍＬ）が含まれる。上
記の明細書では，解説のために実施例を提示して，本発
明の原理を示しているが，特許請求およびその同等物の
範囲内にあるように，本発明の実施にはここに記載した
方法および試験計画書の偶然の変化，適応，修正，削除
または追加の全てが含まれることが分かる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265/30 265/32 279/12 413/04 ２０７ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ ２１３ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ ２３７ 8829−4Ｃ ２４９ 8829−4Ｃ ２６３ 8829−4Ｃ ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ 417/04 9051−4Ｃ (72)発明者 ジエフリー・ジエイ・ホール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090 、ウエストフイールド、ヘイゼ ル・アベニユー・233 (72)発明者 マルコム・マツコス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07728 、フリーホールド、ローズ・コー ト・48 (72)発明者 サンダー・ジー・ミルズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07095 、ウツドブリツジ、ウツドブリツ ジ・テラス・13・エイ (72)発明者 タマラ・ラツドウワヘツテイ イギリス国、イングランド・アイ・ジー・ ９・６・ジエイ・ビー、エセツクス、バツ クハースト・ヒル、バツクハースト・ウエ イ・ 185 (72)発明者 シユレニツク・ケイ・シヤー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08840、メツチエン、デニース・コート・ 25

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 〔式中、Ｒ^１は、 （１）水素； （２）未置換の、または、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は、独立
   に、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ
   ｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ｉｖ）フェ
   ニルから選択される） （ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）、 （ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｌ）−ＣＯＲ^９（ここで Ｒ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｎ）複素環（ここで複素環は、（Ａ）ベンゾイミダゾ
   リル、（Ｂ）ベンゾフラニル、（Ｃ）ベンゾチオフェニ
   ル、（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、（Ｅ）フラニル、
   （Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）インドリル、（Ｈ）イソオ
   キサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリル、（Ｊ）オキサジア
   ゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、（Ｌ）ピラジニル、
   （Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジル、（Ｏ）ピリミジ
   ル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリル、（Ｒ）テトラゾ
   リル、（Ｓ）チアジアゾリル、（Ｔ）チアゾリル、
   （Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリル、（Ｗ）アゼチジ
   ニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニル、（Ｙ）ヘキサヒド
   ロアゼピニル、（Ｚ）オキサニル（ＡＡ）ピペラジニ
   ル、（ＡＢ）ピペリジニル、（ＡＣ）ピロリジニル、
   （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、及び（ＡＥ）テトラヒ
   ドロチエニルからなる群から選択されており、更に複素
   環は、未置換であるか、または、（ｉ）未置換またはハ
   ロ、−ＣＦ_３Ｎ、−ＯＣＯＨ_３もしくはフェニルで置換
   されているＣ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコ
   キシ、（ｉｉｉ） オキソ、（ｉｖ）ヒドロキシ、
   （ｖ）チオキソ、（ｖｉ）−ＳＲ^９（ここでＲ^９は前記
   定義の通りである）、（ｖｉｉ）ハロ（ｖｉｉｉ）シア
   ノ、（ｉｘ）フェニル、（ｘ）トリフルオロメチル、
   （ｘｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、ｍは
   ０、１または２であり、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ
   ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉｉ）
   −ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義
   の通りである）、（ｘｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９
   は前記定義の通りである）、（ｘｖ）−（ＣＨ_２）_ｍ−
   ＯＲ^９（ここでｍ及びＲ^９は前記定義の通りである）か
   ら選択される１つ以上の置換基で置換されている）から
   選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ_１−６
   アルキル； （３）未置換の、または（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキ
   ソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）（ｉ）−ＣＯＲ
   ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、
   （ｋ）複素環（ここで複素環は前記定義の通りである）
   から選択される１つの以上置換基で置換されているＣ
   _２−６アルケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
   Ｒ^９ＣＯＲ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義
   の通りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ
   ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ
   ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０（は前記定義の
   通りである）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９
   及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２
   ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通り
   である）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の
   通りである）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記
   定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で
   置換されているフェニルからなる群から選択されてお
   り、 Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０前記定義の通りである）、
   （ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通
   りである）から選択される１つ以上の置換基で置換され
   ているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
   される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
   ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニルからなる群から選択されており、 前記基Ｒ^１及びＲ^２が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）オキサゾリル、及び
   （ｇ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形
   成することができ、更にこの複素環は、未置換である
   か、または、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキ
   ソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｖ）ハロ、及び（ｖｉ）トリフルオロメチルか
   ら選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）シクロペンチ
   ル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）フェニルからなる群
   から選択される炭素環を形成することができ、但しこの
   炭素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ_１−６ア
   ルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｉｖ）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチル
   から選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）フラニル、（ｇ）オキ
   サゾリル、（ｈ）チエニル、及び（ｉ）チアゾリルから
   なる群から選択される複素環を形成することができ、更
   にこの複素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ
   _１−６アルキル、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６
   アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及び
   Ｒ^１０は前記定義の通りである）、（ｖ）ハロ、及び
   （ｖｉ）トリフルオロメチルから選択される１つ以上の
   置換基で置換されており、 Ｘは、 （１）−Ｏ−、 （２）−Ｓ−、 （３）−ＳＯ−、及び （４）−ＳＯ_２− からなる群から選択されており、 Ｒ^４は、 （１） 【化２】 （２） −Ｙ−Ｃ_１−８アルキル（ここでアルキルは、
   未置換であるか、または、（ａ） ヒドロキシ、（ｂ）
   オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−
   Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されている）； （３）−Ｙ−Ｃ_２−６アルケニル（ここでアルケニル
   は、未置換であるか、または、（ａ）ヒドロキシ、
   （ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェ
   ニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−
   ＣＮ、（ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここで
   Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−Ｃ
   ＯＲ^９（ここで Ｒ^９は前記定義の通りである）、
   （ｊ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）から選択される１つ以上の置換基で置換されてい
   る）； （４）−Ｏ（ＣＯ）−フェニル（ここでフェニルは、未
   置換であるか、またはＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうちの１つ
   以上の基で置換されている）からなる群から選択されて
   おり、 Ｒ^５は、 （１）未置換の、またはＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３のう
   ちの１つ以上の基で置換されているフェニル； （２）Ｃ_３−７シクロアルキル； （３）複素環（ここで複素環は前記定義の通りである）
   からなる群から選択されており、 Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）
   （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
   される１つ以上の置換基て置換されているＣ_２−６アル
   ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニル； （６）ハロ； （７）−ＣＮ； （８）−ＣＦ_３； （９）−ＮＯ_２； （１０）−ＳＲ^１４（ここでＲ^１４は水素またはＣ
   _１−６アルキルである）； （１１）−ＳＯＲ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通り
   である）； （１２）−ＳＯ_２Ｒ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通
   りである）； （１３）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）； （１４）ＣＯＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０
   は前記定義の通りである）； （１５）ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定
   義の通りである）； （１６）ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）； （１７）ヒドロキシ； （１８）Ｃ_１−６アルコキシ； （１９）ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）； （２０）ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）から選択されており、 Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立に、Ｒ^６、Ｒ^７及び
   Ｒ^８に定義されている基から選択されており、 Ｙは、 （１）一重結合； （２）−Ｏ−； （３）−Ｓ−； （４）−ＣＯ−； （５）−ＣＨ_２−； （６）−ＣＨＲ^１５−；及び （７）−ＣＲ^１５Ｒ^１６（ここでＲ^１５及びＲ^１６は、
   独立に、 （ａ）未置換の、または、（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）
   オキソ、（ｉｉｉ） Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）フ
   ェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、（ｖ）フェニル、（ｖ
   ｉ）−ＣＮ、（ｖｉｉ）ハロ、（ｖｉｉｉ）−ＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｉｘ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^９（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｘ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｘｉ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉ） −ＣＯＲ
   ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｘｉｉ
   ｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）から選択される１つ以上の置換基で置換されている
   Ｃ_１−６アルキル； （ｂ）未置換の、または、（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）
   Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｖ）Ｃ_２−５アルケニル、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）−
   ＣＮ、（ｖｉｉ）−ＮＯ_２、（ｖｉｉｉ）−ＣＦ_３、
   （ｉｘ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ
   ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘ）−ＮＲ
   ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通り
   である）、（ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９
   及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉ）−Ｃ
   ＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｘｉｉｉ）−ＣＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０（ここ
   でＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉ
   ｖ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、（ｘｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の
   通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換さ
   れているフェニルからなる群から選択されている）から
   なる群から選択されており、 Ｚは、 （１）水素； （２）Ｃ_１−４アルキル；及び （３）ヒドロキシから選択されているが、但し、Ｙが−
   Ｏ−であるならばＺはヒドロキシ以外のものであり、Ｙ
   が−ＣＨＲ^１５−であるならばＺ及びＲ^１５が結合して
   二重結合を形成することができる〕を有する化合物また
   はその医薬的に容認可能な塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が、 （１）（ａ）複素環（ここで複素環は、（Ａ）ベンゾイ
   ミダゾリル、（Ｂ）イミダゾリル、（Ｃ）イソオキサゾ
   リル、（Ｄ）イソチアゾリル、（Ｅ）オキサジアゾリ
   ル、（Ｆ）ピラジニル、（Ｇ）ピラゾリル、（Ｈ）ピリ
   ジル、（Ｉ）ピロリル、（Ｊ）テトラゾリル、（Ｋ）チ
   アジアゾリル、（Ｌ）トリアゾリル、及び（Ｍ）ピペリ
   ジニルからなる群から選択されており、更に複素環は、
   未置換であるか、または、（ｉ）未置換またはハロ、−
   ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換されている
   Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉ
   ｉｉ）オキソ、（ｖｉ）チオキソ、（ｖ）シアノ、（ｖ
   ｉ）−ＳＣＨ_３、（ｖｉｉ）フェニル、（ｖｉｉｉ）ヒ
   ドロキシ、（ｉｘ）トリフルオロメチル、（ｘ）−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、ｍは０、１または２
   であり、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立に、（Ｉ）水素、（Ｉ
   Ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ＩＩＩ）ヒドロキシ−Ｃ
   _１−６アルキル、及び（ＩＶ）フェニルから選択され
   る）、（ｘｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉｉ）−ＣＯＮ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、から選択される１つ以上の置換基で置換されて
   いる）から選択される１つ以上の置換基で置換されてい
   るＣ_１−６アルキルからなる群から選択されており、 Ｒ^２及びＲ^３が、独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_１−６アルキル、 （３）Ｃ_２−６アルケニル、及び （４）フェニルからなる群から選択されており、 Ｘが−Ｏ−であり、 Ｒ^４が、 【化３】 であり、 Ｒ^５が、未置換またはハロで置換されているフェニルで
   あり、 Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、独立に、 （１） 水素、 （２） Ｃ_１−６アルキル、 （３）ハロ、及び （４） −ＣＦ_３ からなる群から選択されており、 Ｙが−Ｏ−であり、 Ｚが水素またはＣ_１−４アルキルである請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が、 【化４】 【化５】 【化６】 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 構造式ＩＩＩ： 【化７】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＺは請求項１で定義されて
   いる通りである〕を有する請求項１に記載の化合物また
   はその医薬的に容認可能な塩。
5. 【請求項５】 １） ２−（３，５−ビス（トリフルオ
   ロメチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリ
   ン； ２） （２Ｒ，Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−（３Ｒ）−フェニル−（６
   Ｒ）−メチル−モルホリン； ３） （２Ｒ，Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−（３Ｓ）−フェニル−（６
   Ｒ）−メチル−モルホリン； ４） （＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロ
   メチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−メチル
   カルボキサミド−モルホリン； ５） （＋／−）−２−（３，５−ビス（トリフルオロ
   メチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−４−メトキ
   シ−カルボニルメチル−モルホリン； ６） ２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
   ル）フェニル）エテニル）−３−フェニル−５−オキソ
   −モルホリン； ７） ３−フェニル−２−（２−（３，５−ビス（トリ
   フルオロメチル）フェニル）エチル）−モルホリン； ８） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
   ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； ９） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
   ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； １０） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； １１） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； １２） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； １３） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； １４） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； １５） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； １６） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ
   リン； １７） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
   ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホ
   リン； １８） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，５
   −ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
   （Ｓ）−フェニル−モルホリン； １９） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； ２０） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−６−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； ２１） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； ２２） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−
   （Ｒ）−メチル−モルホリン； ２３） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； ２４） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； ２５） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
   （Ｓ）−メチル−モルホリン； ２６） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−フェニル−モルホリン； ２７） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−５−
   （Ｒ）−フェニル−モルホリン； ２８） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
   （Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２９） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−５−
   （Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３０） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−３−
   （Ｓ）−フェニル−４−（３−（１，２，４−トリアゾ
   ロ）メチル）モルホリン； ３１） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−６−（Ｒ）−メチル−４−
   （３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３２） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モル
   ホリン； ３３） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
   ル）ベンジルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホ
   リン； ３４） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（Ｓ）−（３，５
   −ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−
   （Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３５） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
   ルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３６） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
   ルオキシ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３７） ４−（アミノカルボニルメチル）−２−（Ｓ）
   −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
   シ）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ３８） ４−（２−イミダゾロ）メチル−２−（Ｓ）−
   （３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
   シ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ３９） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
   ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４０） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
   ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチ
   ル、モルホリン； ４１） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
   ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−６−（Ｒ）−メチ
   ル−モルホリン； ４２） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（（６−ヒドロキシ）ヘ
   キシル）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４３） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（５−（メチルアミノカ
   ルボニル）ペンチル）−３−（Ｒ）−フェニル−モルホ
   リン； ４４） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−
   フェニル−モルホリン； ４５） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（３，５−ジメチ
   ルベンジルオキシ）−３−フェニル、モルホリン； ４６） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（３−５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル
   オキシ）−３−フェニル−モルホリン； ４７） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（３，５−ジ（ｔ
   ｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モ
   ルホリン； ４８） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベ
   ンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ４９） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−（ｔｅｒｔ
   −ブチル）−５−メチルベンジルオキシ）−３−フェニ
   ル−モルホリン； ５０） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−５−メチル
   ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ５１） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−トリフルオ
   ロメチル）−５−メチルベンジルオキシ）−３−フェニ
   ル−モルホリン； ５２） ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチ
   ル）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−トリフル
   オロメチル）ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホ
   リン； ５３） ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾロ）メチル）−２−（３−（ｔｅｒｔ
   −ブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
   シ）−３−フェニル−モルホリン； ５４） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−フェニル−
   モルホリン； ５５） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−フェニル−
   モルホリン； ５６） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ）−
   ３−フェニル−モルホリン； ５７） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−
   （３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ）−
   ３−フェニル−モルホリン； ５８） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジルオキシ）
   −３−フェニル−モルホリン； ５９） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メチルベンジルオキシ）
   −３−フェニル−モルホリン； ６０） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（トリフルオロメチル）−５−メチルベンジルオキ
   シ）−３−フェニル−モルホリン； ６１） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（トリフルオロメチル）−５−メチルベンジルオキ
   シ）−３−フェニル−モルホリン； ６２） ４−（２−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメチル）
   ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ６２） ４−（４−（イミダゾロ）メチル）−２−（３
   −（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメチル）
   ベンジルオキシ）−３−フェニル−モルホリン； ６３） ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキ
   シ）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ６４） ２−（Ｓ）−（３，５−ジクロロベンジルオキ
   シ）−４−（３−（５−オキソ−１，２，４−トリアゾ
   ロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６５） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルボニルメ
   チル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６６） ２−（Ｓ）−（３，５，ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（カルボキシメチル）−
   ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ６７） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（（２−アミノエチル）
   アミノカルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニルモル
   ホリン； ６８） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（（３−アミノプロピ
   ル）アミノカルボニルメチル）−３−（Ｓ）−フェニル
   −モルホリン； ６９） ４−ベンジル−５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメ
   チル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン及び４−ベンジ
   ル−５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル−３−（Ｓ）−
   フェニル−モルホリノン； ７０） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）ま
   たは５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）
   −フェニルモルホリノン； ７１） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）ま
   たは５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）
   −フェニルモルホリノン； ７２） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（３−（１，２，４−ト
   リアゾロ）メチル）−［５−（Ｓ），６−（Ｒ）または
   ５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フ
   ェニルモルホリノン； ７３） ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−
   １，２，４−トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｓ），６
   −（Ｒ）または５−（Ｒ），６−（Ｓ）−ジメチル］−
   ３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン； ７４） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（３−（１，２，４−ト
   リアゾロ）メチル）−［５−（Ｒ），６−（Ｓ）または
   ５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−３−（Ｓ）−フ
   ェニルモルホリノン； ７５） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５ オキソ−
   １，２，４−トリアゾロ）メチル）−［５−（Ｒ），６
   −（Ｓ）または５−（Ｓ），６−（Ｒ）−ジメチル］−
   ３−（Ｓ）−フェニルモルホリノン； ７６） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（２−（１−（４−ベン
   ジル）ピペリジノ）エチル）−３−（Ｓ）−フェニルモ
   ルホリン； ７７） ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−
   ベンジル−２−モルホリノン； ７８） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
   フェニル）−４−ベンジルモルホリン； ７９） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
   フェニル）モルホリン； ８０） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ
   フェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
   １，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン； ８１） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（（３−ピリジル）メチ
   ルカルボニル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８２） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルボニルペ
   ンチル）−３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８３） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（カルボキシペンチル）
   −３−（Ｒ）−フェニルモルホリン； ８４） ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）ベンジルオキシ）−４−（メチルアミノカルボキ
   シペンチル）−６−オキソ−ヘキシル）−３−（Ｒ）−
   フェニルモルホリン からなる群から選択される化合物またはその医薬的に容
   認可能な塩。
6. 【請求項６】 医薬的に容認可能な担体と有効量の請求
   項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
7. 【請求項７】 哺乳動物におけるタチキニンの過剰また
   はタチキニンレセプターのブロックに関連する生理学的
   異常を治療するための医薬の製造における請求項１から
   ５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 構造式ＩＶ： 【化８】 〔式中、Ｒ^１は （１）水素； （２）未置換の、または、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は、独立
   に、 （ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）
   ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ｉｖ）フェニル
   から選択される）、 （ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）、 （ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｎ）複素環（ここで複素環は、（Ａ）ベンゾイミダゾ
   リル、（Ｂ）ベンゾフラニル、（Ｃ）ベンゾチオフェニ
   ル、（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、（Ｅ）フラニル、
   （Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）インドリル、（Ｈ）イソオ
   キサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリル、（Ｊ）オキサジア
   ゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、（Ｌ）ピラジニル、
   （Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジル、（Ｏ）ピリミジ
   ル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリル、（Ｒ）テトラゾ
   リル、（Ｓ）チアジアゾリル、（Ｔ）チアゾリル、
   （Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリル、（Ｗ）アゼチジ
   ニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニル、（Ｙ）ヘキサヒド
   ロアゼピニル、（Ｚ）オキサニル（ＡＡ）ピペラジニ
   ル、（ＡＢ）ピペリジニル、（ＡＣ）ピロリジニル、
   （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、及び（ＡＥ）テトラヒ
   ドロチエニルからなる群から選択されており、更に複素
   環は、未置換であるか、または、（ｉ）未置換またはハ
   ロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換され
   ているＣ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキ
   シ、（ｉｉｉ） オキソ、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）
   チオキソ、（ｖｉ）−ＳＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の
   通りである）、（ｖｉｉ）ハロ、（ｖｉｉｉ）シアノ、
   （ｉｘ）フェニル、（ｘ）トリフルオロメチル、（ｘ
   ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、ｍは０、
   １または２であり、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉｉ）−Ｃ
   ＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｘｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前
   記定義の通りである）、（ｘｖ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ
   ^９（ここでｍ及びＲ^９は前記定義の通りである）から選
   択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択
   される１つ以上の置換基で置換されているＣ_１−６アル
   キル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｋ）
   複素環（ここで複素環は前記定義の通りである）から選
   択される１つの以上の置換基で置換されているＣ_２−６
   アルケニル； （４）Ｃ_１−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニルからなる群から選択されており、 Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、から選
   択される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６ア
   ルケニル： （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニルからなる群から選択されており、 前記基Ｒ^１及びＲ^２が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）オキサゾリル、及び
   （ｇ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形
   成することができ、更にこの複素環は、未置換である
   か、または、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキ
   ソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｖ）ハロ、及び（ｖｉ）トリフルオロメチルか
   ら選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）シクロペンチ
   ル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）フェニルからなる群
   から選択される炭素環を形成することができ、更にこの
   炭素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ_１−６ア
   ルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｉｖ）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチル
   から選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）フラニル、（ｇ）オキ
   サゾリル、（ｈ）チエニル、及び（ｉ）チアゾリルから
   なる群から選択される複素環を形成することができ、更
   にこの複素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ
   _１−６アルキル、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６
   アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｖ）ハロ、及び（ｖ
   ｉ）トリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換
   基で置換されており、 Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ） ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
   される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
   ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニル； （６）ハロ； （７）−ＣＮ； （８）−ＣＦ_３； （９）−ＮＯ_２； （１０）−ＳＲ^１４（ここでＲ^１４は水素たはＣ_１−６
   アルキルである）； （１１）−ＳＯＲ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通り
   である）； （１２）−ＳＯ_２Ｒ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通
   りである）； （１３）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）； （１４）ＣＯＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０
   は前記定義の通りである）； （１５）ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定
   義の通りである）； （１６）ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）； （１７）ヒドロキシ； （１８）Ｃ_１−６アルコキシ； （１９）ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）； （２０）ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）から選択されており、 Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立に、Ｒ^６、Ｒ^７及び
   Ｒ^８に定義されている基から選択されており、 Ｙは−Ｏ−であり、 Ｚは水素またはＣ_１−４アルキルである〕を有する化合
   物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であっ
   て、式Ｖ： 【化９】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は前記定義の通りである〕の
   化合物を、 トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸及
   びこれらの混合物からなる群から選択される無機または
   有機酸と、 トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
   ドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、酢
   酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される
   非プロトン性溶媒中で、０℃〜溶媒還流温度の温度で、
   構造式ＩＶの化合物を生成するのに十分な時間接触させ
   ることからなる方法。
9. 【請求項９】 構造式ＩＶ： 【化１０】 〔式中、Ｒ^１は、 （１）水素； （２）未置換の、または （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は、独立
   に、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ
   ｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ｉｖ）フェ
   ニルから選択される）、 （ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）、 （ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）、 （ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）、 （ｎ）複素環（ここで複素環は、（Ａ）ベンゾイミダゾ
   リル、（Ｂ）ベンゾフラニル、（Ｃ）ベンゾチオフェニ
   ル、（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、（Ｅ）フラニル、
   （Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）インドリル、（Ｈ）イソオ
   キサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリル、（Ｊ）オキサジア
   ゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、（Ｌ）ピラジニル、
   （Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジル、（Ｏ）ピリミジ
   ル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリル、（Ｒ）テトラゾ
   リル、（Ｓ）チアジアゾリル、（Ｔ）チアゾリル、
   （Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリル、（Ｗ）アゼチジ
   ニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニル、（Ｙ）ヘキサヒド
   ロアゼピニル、（Ｚ）オキサニル、（ＡＡ）ピペラジニ
   ル、（ＡＢ）ピペリジニル、（ＡＣ）ピロリジニル、
   （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、及び（ＡＥ）テトラヒ
   ドロチエニルからなる群から選択されており、更に複素
   環は、未置換であるか、または、（ｉ）未置換またはハ
   ロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換され
   ているＣ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキ
   シ、（ｉｉｉ）オキソ、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）チ
   オキソ、（ｖｉ）−ＳＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通
   りである）、（ｖｉｉ）ハロ、（ｖｉｉｉ）シアノ、
   （ｉｘ）フェニル、（ｘ）トリフルオロメチル、（ｘ
   ｉ）−（ＣＨ_２）ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、ｍは０、
   １または２であり、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉｉ）−Ｃ
   ＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｘｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前
   記定義の通りである）、及び（ｘｖ） −（ＣＨ_２）_ｍ
   −ＯＲ^９（ここでｍ及びＲ^９は前記定義の通りである）
   から選択される１つ以上の置換基で置換されている）か
   ら選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ
   _１−６アルキル； （３）未置換の、または（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキ
   ソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｋ）
   複素環（ここで複素環は前記定義の通りである）から選
   択される１つの以上の置換基で置換されているＣ_２−６
   アルケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニルからなる群から選択されており、 Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
   される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
   ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
   りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９Ｃ
   Ｏ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りてあ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニルからなる群から選択されており、 前記基Ｒ^１及びＲ^２が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）オキサゾリル、及び
   （ｇ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形
   成することができ、更にこの複素環は、未置換である
   か、または、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキ
   ソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｖ）ハロ、及び（ｖｉ）トリフルオロメチルか
   ら選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）シクロペンチ
   ル、（ｂ）シクロヘキシル、（ｃ）フェニルからなる群
   から選択される炭素環を形成することができ、更にこの
   炭素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ_１−６ア
   ルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｉｖ）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチル
   から選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）ピロリジニル、
   （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
   ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）フラニル、（ｇ）オキ
   サゾリル、（ｈ）チエニル、及び（ｉ）チアゾリルから
   なる群から選択される複素環を形成することができ、更
   にこの複素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ
   _１−６アルキル、（ｉｉ）オキソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６
   アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及び
   Ｒ^１０は前記定義の通りである）、（ｖ）ハロ、及び
   （ｖｉ）トリフルオロメチルから選択される１つ以上の
   置換基で置換されており、 Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
   ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
   キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
   _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
   （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
   びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
   （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
   _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
   される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
   ケニル （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
   _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
   _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
   −ＮＯ_２（ｈ）−ＣＦ_３（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
   ある）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９ＣＯ_２
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
   ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
   Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
   る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
   である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
   の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
   されているフェニル； （６）ハロ； （７）−ＣＮ； （８）−ＣＦ_３； （９）−ＮＯ_２； （１０）−ＳＲ^１４（ここでＲ^１４は水素またはＣ
   _１−６アルキルである）； （１１）−ＳＯＲ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通り
   である）； （１２）−ＳＯ_２Ｒ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通
   りである）； （１３）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
   記定義の通りである）； （１４）ＣＯＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０
   は前記定義の通りである）； （１５）ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定
   義の通りである）； （１６）ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
   前記定義の通りである）； （１７）ヒドロキシ； （１８）Ｃ_１−６あるコキシ； （１９）ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）； （２０）ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
   る）から選択されており、 Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立に、Ｒ^６、Ｒ^７及び
   Ｒ^８に定義されている基から選択されている〕を有する
   化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であ
   って、式ＶＩＩ： 【化１１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３
   は前記定義の通りである〕の化合物を、 水素化ジイソブチルアルミニウム、トリ（ｓｅｃ−ブチ
   ル）ホウ水素化リチウム及び水素化アルミニウムリチウ
   ムからなる群から選択される水素化物還元剤と、有機溶
   剤中で低温で接触させ、 得られたアルコールを単離し、 次いで、アルコールを、有機溶剤中で水素化ナトリウム
   の存在下にハロゲン化ベンジル（ここでフェニル基はＲ
   ^６、Ｒ^７及びＲ^８（但しＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８は前記定義
   の通りである）で置換される）を用いて、構造式ＶＩの
   化合物を生成するのに十分な時間アルキル化することか
   らなる方法。
10. 【請求項１０】 構造式ＶＩＩＩ： 【化１２】 〔式中、Ｒ^１は、 （１）水素； （２）未置換の、または、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は、独立
    に、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ
    ｉ）ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、及び（ｉｖ）フェ
    ニルから選択される） （ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
    記定義の通りである）、 （ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
    前記定義の通りである）、 （ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
    記定義の通りである）、 （ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
    る）、 （ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
    る）、 （ｎ）複素環（ここで複素環は、（Ａ）ベンゾイミダゾ
    リル、（Ｂ）ベンゾフラニル、（Ｃ）ベンゾチオフェニ
    ル、（Ｄ）ベンゾオキサゾリル、（Ｅ）フラニル、
    （Ｆ）イミダゾリル、（Ｇ）インドリル、（Ｈ）イソオ
    キサゾリル、（Ｉ）イソチアゾリル、（Ｊ）オキサジア
    ゾリル、（Ｋ）オキサゾリル、（Ｌ）ピラジニル、
    （Ｍ）ピラゾリル、（Ｎ）ピリジル、（Ｏ）ピリミジ
    ル、（Ｐ）ピロリル、（Ｑ）キノリル、（Ｒ）テトラゾ
    リル、（Ｓ）チアジアゾリル、（Ｔ）チアゾリル、
    （Ｕ）チエニル、（Ｖ）トリアゾリル、（Ｗ）アゼチジ
    ニル、（Ｘ）１，４−ジオキサニル、（Ｙ）ヘキサヒド
    ロアゼピニル、（Ｚ）オキサニル（ＡＡ）ピペラジニ
    ル、（ＡＢ）ピペリジニル、（ＡＣ）ピロリジニル、
    （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、及び（ＡＥ）テトラヒ
    ドロチエニルからなる群から選択されており、更に複素
    環は、未置換であるか、または、（ｉ）未置換またはハ
    ロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３もしくはフェニルで置換され
    ているＣ_１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキ
    シ、（ｉｉｉ） オキソ、（ｉｖ）ヒドロキシ、（ｖ）
    チオキソ、（ｖｉ）−ＳＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の
    通りである）、（ｖｉｉ）ハロ、（ｖｉｉｉ）ジアノ、
    （ｉｘ）フェニル、（ｘ）トリフルオロメチル、（ｘ
    ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、ｍは０、
    １または２であり、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
    ある）、（ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｘｉｉｉ）−Ｃ
    ＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通
    りである）、（ｘｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前
    記定義の通りである）、（ｘｖ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ
    ^９（ここでｍ及びＲ^９は前記定義の通りである）から選
    択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択
    される１つ以上の置換基で置換されているＣ_１−６アル
    キル； （３）未置換の、または（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキ
    ソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
    _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
    （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
    _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｋ）
    複素環（ここで複素環は前記定義の通りである）から選
    択される１つの以上置換基で置換されているＣ_２−６ア
    ルケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
    _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
    _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
    −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
    Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
    りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９Ｃ
    Ｏ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
    ある）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
    Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
    である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
    の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
    されているフェニルからなる群から選択されており、 Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
    キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
    _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
    ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
    ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
    である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
    の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
    されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
    キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
    _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
    （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
    _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
    される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
    ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
    _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
    _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
    −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
    Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
    りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９Ｃ
    Ｏ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りで
    ある）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ^９
    Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
    である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
    の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
    されているフェニルからなる群から選択されており、前
    記基Ｒ^１及びＲ^２が結合して、（ａ）ピロリジニル
    （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
    ル、（ｅ）イミダゾリル、（ｆ）オキサゾリル、及び
    （ｇ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形
    成することができ、更にこの複素環は、未置換である
    か、または、（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）オキ
    ソ、（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｖ）−ＮＲ^９
    Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｖ）ハロ、及び（ｖｉ）トリフルオロメチルか
    ら選択される１つ以上の置換基で選択されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）シクロペンチ
    ル、（ｂ）ジクロヘキシル（ｃ）フェニルからなる群か
    ら選択される炭素環を形成することができ、更にこの炭
    素環は、未置換であるか、または、（ｉ）Ｃ_１−６アル
    キル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｉｉｉ）−ＮＲ
    ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｉｖ）ハロ、及び（ｖ）トリフルオロメチルか
    ら選択される１つ以上の置換基で置換されており、 前記基Ｒ^２及びＲ^３が結合して、（ａ）ピロリジニル、
    （ｂ）ピペリジニル、（ｃ）ピロリル、（ｄ）ピリジニ
    ル、（ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル、 （ｈ）チエニル、及び （ｉ）チアゾリルからなる群から選択される複素環を形
    成することができ、更にこの複素環は、未置換である
    か、または、 （ｉ）Ｃ_１−６アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ） Ｃ_１−６アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０前記定
    義の通りである）、（ｖ）ハロ、及び （ｖｉ）トリフルオロメチル から選択される１つ以上の置換基で置換されており、 Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、 （１）水素； （２）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
    キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
    _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＮＲ^９ＣＯＲ
    ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ
    ^１０は前記定義の通りである）、（ｋ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ
    ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｌ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
    である）、（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
    の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
    されているＣ_１−６アルキル； （３）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オ
    キソ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ
    _１−３アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、（ｈ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記定義の通りである）、（ｉ）−ＣＯＲ^９
    （ここでＲ^９は前記定義の通りである）、（ｊ）−ＣＯ
    _２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りである）から選択
    される１つ以上の置換基で置換されているＣ_２−６アル
    ケニル； （４）Ｃ_２−６アルキニル； （５）未置換の、または、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ
    _１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ
    _２−５アルケニル、（ｅ）ハロ、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）
    −ＮＯ_２、（ｈ）−ＣＦ_３、（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ
    Ｒ^９Ｒ^１０（ここでｍ、Ｒ^９及びＲ^１０は前記定義の通
    りである）、（ｊ）−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及
    びＲ^１０は前記己定義の通りである）、（ｋ）−ＮＲ^９
    ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通り
    である）、（ｌ）−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及び
    Ｒ^１０は前記定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯ_２ＮＲ
    ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定義の通りであ
    る）、（ｎ）−ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通り
    である）、（ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義
    の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換
    されているフェニル； （６）ハロ； （７）−ＣＮ； （８）−ＣＦ_３； （９）−ＮＯ_２ （１０）−ＳＲ^１４（ここでＲ^１４は水素またはＣ
    _１−６アルキルである）； （１１）−ＳＯＲ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通り
    である）； （１２）−ＳＯ_２Ｒ^１４（ここでＲ^１４は前記定義の通
    りである）； （１３）ＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前
    記定義の通りである）； （１４）ＣＯＮＲ^９ＣＯＲ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０
    は前記定義の通りである）； （１５）ＮＲ^９Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は前記定
    義の通りである）； （１６）ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０（ここでＲ^９及びＲ^１０は
    前記定義の通りである）； （１７）ヒドロキシ； （１８）Ｃ_１−６アルコキシ； （１９）ＣＯＲ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
    る）； （２０）ＣＯ_２Ｒ^９（ここでＲ^９は前記定義の通りであ
    る）から選択されており、 Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立に、Ｒ^６、Ｒ^７及び
    Ｒ^８に定義されている基から選択されている〕を有する
    化合物またはその医薬的に容認可能な塩の製造方法であ
    って、式ＩＸ： 【化１３】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３
    は前記記定義の通りである〕の化合物を、 水素化ジイソブチルアルミニウム、トリ（ｓｅｃ−ブチ
    ル）ホウ水素化リチウム及び水素化アルミニウムリチウ
    ムからなる群から選択される水素化物還元剤と、有機溶
    剤中で低温で接触させ、 得られたアルコール／アルコキシドを、有機溶剤中でフ
    ェニルメチル−脱離基試薬〔ここで、フェニル基は
    Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８で置換される（但しＲ^６、Ｒ^７及び
    Ｒ^８は前記定義の通りであり、脱離基は、トリフレー
    ト、メシレート、トシレート、ｐ−ニトロフェニルスル
    ホネート、ブロモ及びヨードから選択される）〕を用い
    て、構造式ＶＩＩＩの化合物を生成するのに十分な時
    間、低温でアルキル化することからなる方法。