BG62963B1 - Морфолинови антагонисти на тахикининови рецептори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до заместени хетероциклени съединения с обща формула@@които представляват морфолинови антагонисти на тахикининовите рецептори. Съединенията могат да се използват при лечениетона възпалителни заболявания, мигрена, астма, на сърдечно-съдови заболявания, по-специално ангина пекторис, хипертония или исхемия.

Description

Област на техниката

Представеното изобретение се отнася до морфолинови антагонисти на тахикининови рецептори.

Тези съединения са включени във фармацевтични състави, като активни съставки и се използват при лечението на някои заболявания, като възпалителни заболявания, мигрена, астма, ангина пекторис, хипертония, исхемия на сърцето и други.

Предшестващо състояние на техниката

Съединенията от представеното изобретение са антагонисти на тйхикининовите рецептори и са полезни при лечението на възпалителни заболявания, срещу болка или мигрена и астма.

Освен това, някои от тези съединения са блокиращи калциевите канали и са полезни при лечението на сърдечно-съдови смущения, като ангина пекторис, хипертония или исхемия.

Исторически аналгезията на централната нервна система е постигната чрез опиати и техните аналози, които са адиктивни и периферно - чрез инхибитори на циклооксигеназа, които имат страничен ефект върху стомаха. Антагонистите на субстанция Р могат да предизвикат аналгезия както на централната, така и на периферната система. В допълнение, антагонистите на субстанция Р са инхибитори на неврогеннно възпаление.

Невропептидните рецептори за субстанция Р (неврокинин-1, NK-1) са широко застъпени в нервната система на млекопитаещите (специално в мозъчните и гръбначномозъчни ганглии), кръвоносната система и периферните тъкани (специално дванадесетопръстника и началото на тънките черва) и са включени в регулирането на голям брой различни биологични процеси. Тук са включени сензорното възприемане на обоняние, зрение, слух и болка, контрол на движението, стомашното движение, съдоразширяването,

-3слюноотделянето и уринирането (B.Pernow, Pharmacol. Rev.. 1983, 35, 85-141). Рецепторните подтипове NK1 и NK2 са включени в синапсовия преход (Laneuville et al., Life Sci.. 42:1295 -1305 (1988)).

Рецепторът за субстанция Р е член на суперсемейството на рецепторите, свързани с протеин G. Това суперсемейство представлява изключително разнообразна група от рецептори от гледна точка на активиращи лиганди и биологични функции. В допълнение към тахикининовите рецептори, това рецепторно суперсемейство включва опсините, адренергичните рецептори, мускаринови рецептори, допаминовите рецептори, серотониновите рецептори, рецептора, стимулиращ тироидния хормон, лутеинизиращия хормонхориогонадотропен хормонен рецептор, продукта на раковия ген ras, рецептора Dictyostelium сАМР и рецепторите за други хормони и невротрансмитери (вж. A.D. Hershey et al., J.Btol.Chem., 1991,226,4366 - 4373).

Субстанция Р (означавана по-нататък и като SP) е естествен ундекапептид, принадлежащ към тахикиновото семейство пептиди, като последните са наречени така поради тяхното бързо контрактивно действие върху извънсъдовата гладка мускулна тъкан. Тахикинините се отличават със запазената последователност в карбоксилния край, а именно - Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2· В допълнение към SP, известните тахикинини при бозайниците включват неврокинин А и неврокинин В. В нормалната номенклатура рецепторите за SP, неврокинин А и неврокинин В се означават съответно като ΝΚ-1, NK-2 и NK-3.

По-точно, субстанция Р е фармакологично активен невропептид, който се произвежда в млекопитаещите и притежава следната аминокиселинна последователност:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (Chang et al., Nature New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., U.S.Patent No. 1680283).

Неврокинин А притежава следната аминокиселинна последователност:

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2·

Неврокинин В притежава следната аминокиселинна последователност:

-4Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2·

Субстанция P действува като съдоразширител, депресант, стимулира слюноотделянето и предизвиква повишена капилярна проводимост. Способен е да предизвиква както аналгезия, така и хипералгезия при животни, в зависимост от дозата и способността за отговор на животното (вж. R.C.A. Frederickson et al., Science, 159, 1359 (1078); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)) и играе роля в предаване на чувствителността и възприемане на болката (Т.М. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol, 28, 189 (1981)). Например, смята се, че субстанция Р между другото е включена в невротрансмисията на усещането за болка [Otsuka et al., Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia в 1982, докладвана на симпозиум на тема Субстанция Р в нервната система на фондация CIBA 91, 13-34 (публикувана от Pitman) и Otsuka and Yanagisawa, Does Substance P Act as a Pain Transmitter? TIPS (Dec. 1987) 8, 506-510]. По-точно, показано е, че субстанция Р се включва при предаване на болката при мигрена (вж. В.Е.В. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)) и при артрита (Levine et al. Science. (1984), 226, 547 - 549). Тези пептиди взимат също така участие в стомашно-чревните смущения и в заболяванията на стомашночревния тракт, като например възпалението на червата, улцерозния колит, болестта на Crohn и др. (вж. Mantyh et al., Neuroscience, 25 (3), 817- 37 (1988) и

D. Regoli 'Trends in Cluster Headache Ed. F. Sicureti et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85 - 95).

Предполага се също така, че за артрита съществува неврогенен механизъм, в който субстанция Р може да играе известна роля (Kidd et al., A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis - The Lancet, 11 November 1989 и Gronblad et al., Neuropeptides in Synovium of Patienrs with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis, J. Rheumatol. (1988) 15(12) 1807-10). Следователно, смята се, че субстанция Р се включва във възпалителния отговор при такива заболявания като ревматоиден артрит и остеоартрит (O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (1990), 33,1023-8). Други области на заболявания, в които се

-5смята^че тахикининовите антагонисти са от полза, са алергичните състояния. (Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988), 66,1361-7), имунорегулацията (Lotz et al., Science (1988) 241,1218-21, Kimball et al., J. Immunol. (1988), 141 (10) 3564-9 и A. Perianin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)), съдоразширяването, бронхоспазмите, рефлексите или невроконтрола на вътрешните органи (Mantyh et al., PNAS (1989), 35, 3235-9) и, възможно, чрез блокиране или забавяна на невродегенеративните промени, предавани от βамилоид (Yankner et al., Science, (1990) 250, 279-82) при сенилна деменция от Алцхаймеров тип, при заболяване на Алцхаймер и синдрома на Даун. Субстанция Р може да играе също така роля и при заболяванията с демиелиниране като множествена склероза и амиотрофична латерална склероза [J. Luber-Narod et al., поустер, представен на XVIII Конгрес на C.I.N.P. от 28.06 до 02.07.1992, под печат]. Антагонистите, селективни спрямо рецепторите неврокинин-1 (NK-1) и/или неврокинин-2 (NK-2), могат да бъдат полезни при лечението на астматично заболяване (Frossard et al., Life__Sck, 49, 1941-1953 (1991); Advenier, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 164 (3), 1418-1424 (1992).

Субстанция P антагонистите могат да бъдат полезни като медиатори за неврогенна секреция от лигавицата при млекопитаещи и оттук да помогнат за лечението и симптоматичния релеф при болести, характеризиращи се със секрет на лигавицата, по-точно циститна фиброза [S. Ramnarine et al., резюме, което ще се представи на Международната конференция през 1993 г на ALA/ATS, от 16 -19 май 1993 и ще бъде публикувано в Am.Rev. of Respiratory Dis., May 1993, под печат].

В близкото минало бяха направени няколко опита за създаването на пептидоподобни субстанции, като антагонисти на субстанция Р и други тахикининови пептиди с цел по-ефективното лечение на различните смущения и заболявания, цитирани по-горе. Вижте например Европейските патентни заявки (ЕРО Публикации номера: 0,347,802; 0,401,177 и 0,412,452), които описват различни пептиди като антагонисти на неврокинин-А. По подобен начин, в публикацията на ЕРО No.0,336,452 са описани хептапептиди,

-6антагонисти на субстанция Р, полезни при лекуването на астма. В Патент на САЩ No.4,680,283, издаден на Merck, също така са описани пептидни аналози на субстанция Р.

Някои инхибитори на тахикинините са описани в Патент на CAUl No. 4,501,733, получени чрез заместване остатъци в последователността на субстанция Р с Тгр-остатъци.

Друг клас антагонисти на тахикининови рецептори, включващи мономерна или димерна хекса- или хептапептидна единица с линейна или циклена форма, са описани в GB-A-2216529.

Пептидоподобната природа на тези субстанции ги прави твърде лабилни от гледна точка на метаболизма, за да могат да послужат като терапевтични агенти в практиката при лечението на болести. Не-пептидните антагонисти от представеното изобретение, от друга страна, не притежват този недостатък, тъй като се очаква, че ще са по-стабилни от метаболна гледна точка в сравнение с описаните преди агенти.

Известно е, че баклофен (р-(аминоетил)-4-хлоробензолпропанова киселина) ефективно блокира в централната нервна система възбуждащата активност на субстанция Р, но тъй като в много области се блокират също така и възбуждащите активности на други съединения като ацетилхолин и глутамат, баклофен/Ьт не е приет като специфичен антагонист на субстанция Р. Заявките WIPO на Pfizer (РСТ публикаци No. WQ 90/05525, WQ 90/05729.WQ 91/18899, WO 92/12151 и WO 92/12152 и публикациите (Science, .215, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600 (1992)) описват

2-арилметил-З-заместени амино-хинуклидинови производни, които са описани като полезни антагонисти на субстанция Р за лечение на стомашно-чревни смущения, смущения на централната нервна система, възпалителни заболявания, болки или мигрена. Европейска патентна заявка на Glaxo (EEQ No. 0,360,390) описва различни спиролактам-заместени аминокиселини и пептиди, антагонисти или агонисти на субстанция Р. WIPO патент на Pfizer (публикация на РСТ No. WO 92/06079) описва аналози с разкъсан пръстен на азот-

-7съдържащи неароматни хетероциклени съединения като полезни средства за лечение на заболявания ₁ предавани от излишък на субстанция Р. WIPO патентната заявка на Pfizer публикация на (РСТ No. WO 92/15585 описва 1азабицикло[ 3.2.2] нонан-3-аминови производни като антагонисти на субстанция Р. Публикацията на Sanofi (Life Sci.,50. PL101-PL106 (1992)) описва 4-фенилпиперидиново производно като антагонист на неврокинин A (NK2) рецептор.

Howson et al., (Biorg. and Med. Chem. Lett.. 2 (6), 559-564 (1992)) описва някои 3-амино и 3-окси-хинуклидинови съединения и тяхната връзка с рецепторите на субстанция Р. ЕРО Publication No. 0,499,313 описва някои 3окси и 3-тио-азабициклени съединения като антагонисти на тахикинин. В патент на САЩ No. 3,506,673 са описани някои 3-хидрокси-хинуклидинови съединения като стимулатори на централната нервна система. ЕРО-патентна заявка на Pfizer (ЕРО Publication 0,436,334) описва някои 3-аминопиперидинови съединения като антагонисти на субстанция Р. В Патент на САЩ No.5,064,838 са описани някои 1,4-дизаместени пиперидинилови съединения като аналгетици. В РСТ Publication No. WO 92/12138 са описани някои пиперидинови и пиролидинови съединения като аналгетици. Peyronel et al., (Biorg, & Med. Chem. Lett.. 2 (1), 37-40 (1992)) описва пиролидиново съединение c отворен пръстен като антагонист на субстанция Р. В Патент на САШ No. 4,804,661 са описани някои пиперазинови съединения като аналгетици. В Патент на САЩ No. 4,943,578 са описани някои пиперазинови съединенияj полезни при лечението на болка. РСТ Publication No. WO 92/01679 описва някои 1,4дизаместени пиперазини полезни в лечението на ментални смущения, в които е налице допаминов дефицит.

3. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Новите съединения от представеното изобретение са представени със структурната формула (I):

-8n ^XD ^R3

Й2

I

Ri или фармацевтично приемливата им сол, в която:

Й1 е подбран от групата, съставена от:

(1) водород;

(2) С]_е алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) ϋμβ алкокси, (г) фенил-С^-з алкокси, (д) фенил (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgR^Q, където Rg и Н-щ са независимо един от друг подбрани от групата:

(I) водород, (II) С].β алкил, (III) хидрокси-С-|_б алкил и (IV) фенил, (и) -NRgCORiQ, в която Rg и R-jq ка дефинирани го-горе, (й) -NRgCOgRio. ^в която Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRjQ, в която Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (л) -CORg, в която Rg е дефиниран по-горе, ' (м) -COgRg, в която Rg е дефиниран по-горе,

-9(н) хетероциклено съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

(A) бензимидазолил, (Б) бензофуранил, (B) бензотиофенил, (Г) беноксазолил,

СД) фуранил, (Е) имидазолил, (Ж) индолил, (3) изооксазолил, (И) изотиазолил, (Й) оксадиазолил, (К) оксазолил, (А) пиразинил, (М) пиразолил, (Н) пиридил, (O) пиримидинил, (П) пиролил, (P) хинолил (C) тетразолил (Т) тиадиазолил, (У) тиенил, (Ф) триазолил, (X) ацетидинил, (Ц) 1,4-диоксанил, (4) хексахидроазепинил, (Ш) оксанил (AA) пиперазинил (АБ) пиперидинил, (AB) пиролидинил,

-10(АГ) тетрахидрофуранил и (АД) тетрахидротиенил, като хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от групата:

(I) С-| _θ алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) C^g алкокси, (III) оксо, (IV) хидрокси, (V) тиооксо, (VI) -SRg, където Rg е дефиниран по-горе, (VII) халоген, (VIII) циано, (IX) фенил, (X) трифлуорометил, (XI) -(CH2)m’^NR9^R10> където т, е 0,1, или 2, a Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (XII) -NRgCORiQ, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (XIII) -CONRgRiQ, където Rg и Rfq са дефинирани по-горе, (XIV) -CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе, (XV) -(CH2)m*O^R9> където m и Rg са дефинирани по-горе,

-11R₂ и R₃ са независимо един от друг водород, X е -0-,

R₄ е подбран от групата, съставена от

Re

R₅ е фенил, незаместен или заместен с един или повече Rn, R12 и Ri₃; R6. R7 ^и R8 ^са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

(1) водород;

(2) Ο-μθ алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|-б алкокси, (г) фенил-С^з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRf q, където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORto, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCOgRio. където R9 и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRiQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

(3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|_б алкокси,

-12(г) фенил-С-|_з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgRjo, където R9 и R-jq ^са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

(4) С2-6 алкинил;

(5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(а) хидрокси, (б) Ομθ алкокси, (в) С-|.д алкил, (г) С2-5 алкенил, (д) халоген, (е) -CN, (ж) -ΝΟ2, (з) -CF₃, (и) -(CH2)m-NR9^R10> където m, Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORfo. където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -NRgCOgRiOi където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (л) -CONRgR-ц), където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (м) -COgNRgRfo. където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -COgRg, където Rg е дефиниран по-горе;

(11) -SORu, където R14 е дефиниран по-горе, (12) -SO₂Ri4, където Ri₄ е дефиниран по-горе, (13) NRgCORw, където Rg и R₁₀ са дефинирани по-горе, (14) CONRgCORio, където Rg и Rw са дефинирани по-горе, (15) NRgR₁₀, където Rg и R™ са дефинирани по-горе, (16) -NRgC0₂Rio, където Rg и R_w са дефинирани по-горе, (17) хидрокси, (18) Ct-е алкокси, (19) CORg, където Rg е дефиниран по-горе (20) CO₂Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

Rh, R₁₂ и R13 са подбрани независимо един от друг от дефинициите за R6, R7 и Re!

Y е -0-, или (6) халоген (7)-CN, (8)-CF (9)-NO (10) -SR14, където R14 е водород или алкил

44където Z и R_1g могат да бъдат свързани заедно за образуването на двойна връзка.

Съединенията от представеното изобретение притежават асиметрични центрове и представеното изобретение включва всички оптични изомери и техните смеси.

В допълнение съединенията с двойни въглерод-въглерод връзки могат да се появяват в Е- или Z-конфигурации и всички изомерни форми на тези съединения са включени в представеното изобретение.

Когато някоя променлива (напр. алкил, арил, Rg, R7, Rg, Rg, R-|o> ^R11· Rl2, R13 и т.н.) се появи повече от веднъж в някой вариант или във формула (I), нейното дефиниране при всяко появяване е независимо от дефинирането й при всяко друго появяване.

Така, както е използуван тук, терминът алкил включва алкилни групи с определения брой въглеродни атоми, както с разклонена или неразклонена верига, така и с циклена конфигурация. Примери за алкил включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- вт- или трет-бутил, пентил, хексил, хептил,

З-етилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, норборнил и др. Алкокси означава алкилова група с указания брой въглеродни атоми, свързана чрез кислороден мост, като например метокси, етокси, пропокси, бутокси и пентокси. Терминът алкенил е предназначен да включи въглеводородни вериги с дадения брой въглеродни атоми, с разклонена или неразклонена конфигурация и с най-малко една двойна връзка, която може да се появи във всяко място на веригата като етенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентил и т.н. и включва, както Е, така и Z-формите, където е възможно. Халоген“ или хало, така както е използувано тук, означава флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Терминът арил означава фенил или нафтил, незаместени или заместени с един, два или три заместителя, подбрани от групата, съставена от халоген, С-|^ алкил, С1.4 алкокси, NO2, CF3, алкилтио, OH, -N(Rg)2> CO2R6. θ1-4 перфлуороалкил, Сз-g перфлуороциклоалкил и тетразол-5-ил.

-15Терминът хетероарил означава незаместен или едно- или двузаместен пет- или шестатомен ароматен хетеропръстен, включващ от 1 до 3 хетероатома, подбрани от групата, съставена от Ο, N и S, при което заместителите са членове, подбрани от групата, съставена от -OH, -SH, -С^-д алкил, Cf-4 алкокси, -CF3, халоген, -NO2. -CO2R9, -NiRgRio) ^и отворена бензогрупа.

Както ще стане ясно за специалистите в тази област, фармацевтично приемливите соли включват, но без да са ограничени от това, соли с неорганични киселини, като хидрохлорид, сулфат, фосфат, дифосфат, хидробромид и нитрат или соли с органична киселина, като малат, малеат, фумарат, тартарат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансулфонат, р-толуолсулфонат,

2-хидроксиетилсулфонат, памоат, салицилат и стеарат. По подобен начин фармацевтично приемливите катийони включват, но без да са ограничени, натриев, калиев, калциев, алуминиев, литиев и амониев йон.

В съединенията с формула (I) е предпочетено: Rf да бъде от групата, съставена от:

(1) С-|_б алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(а) хетероциклено съединение, при което хетеропръстенът е подбран от групата, съставена от:

(A) бензимидазолил, (Б) имидазолил, (B) изооксазолил, (Г) изотиазолил, (Д) оксадиазолил, (Е) пиразинил (Ж) пиразолил, (3) пиридил, (И) пиролил, (Й) тетразолил, (К) тиадиазолил,

-16(Л) триазолил и (М) пиперидинил, при което хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

(I) С-|.б алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) С-|_б алкокси, (III) оксо, (IV) тиооксо, (V) циано, (VI) -SCH₃, (VII) фенил, (VIII)xhapokch, (IX) трифлуорометил, (X) -(CH^m-NRgRio· където m е 0,1 или 2, a Rg и Нщ са независимо подбрани от:

(I) водород, (II) С-|-б алкил (III) хидрокси-С1-6 алкил и (IV) фенил, (XI) -NRgCOR-iQ, където Rg и R-jq са дефинирани по- горе, (XII) -CONRgR₁₀, където Rg и R-jq са дефинирани по- горе;

R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

(1) водород, (2) С|-6 алкил, (3) С2-6 алкенил и (4) фенил;

Хе-О-;

-17(1)

Ще:

r₇

R5 е фенил, незаместен или заместен с халоген;

Rg, R7 и Rg са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

(1) водород, (2) С-|-б алкил, (3) халоген и (4) -CF₃;

Υθ-0-и

Z е водород или С1-4 алкил.

Едно изпълнение на новите съединения от представеното изобретение, в което X е 0, R4 е -YCHZ-фенил и R₆ е фенил, притежава следната формула:

или фармацевтично приемливата му сол, където Rf, R2, R3, Rg, R7, Rs· 1> Rl 2« R13, Y и Z са както дефинираните по-горе,

-18В съединенията от представеното изобретение, предпочетено е подбрано от дадената по-долу група изпълнение е това, при което R]

- 20 *

-21Специфичните съединения, влизащи в обсега на действие на представеното изобретени^включват:

1) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин;

2) (2Н,8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(ЗН)-фенил-(6Н)-метилморфолин;

3) (2Н,8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(38)-фенил-(6Н)-метилморфолин;

4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4метилкарбоксамидоморфолин;

5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонилметилморфолин;

6) 2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенил)-3-фенил-5-оксоморфолин;

7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етил)-морфолин;

8) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-6-(8)-метилморфолин;

9) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин;

10) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-6-(8)-метилморфолин;

11) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-метилморфолин;

12) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(Я)-метилморфолин;

13) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Я)-метилморфолин;

14) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенил-5-(Я)-метил-22- морфолин;

15) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(А)-метилморфолин;

16) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)-фенидморфолин;

17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-

3-(8)-фенил-морфолин;

18) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-морфолин;

19) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;

20) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;

21) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;

22) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;

23) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(8)-метилморфолин;

24) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(8)-метилморфолин;

25) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(8)-метилморфолин;

26) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Н)-метилморфолин;

27) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Н)-метилморфолин;

28) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(8)-метилморфолин;

29) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)-фенил-5-(8)-метил-23- морфолин;

30) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Р)-метил-3-(8)-фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;

31) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(А)-матил-4-(3-(5-оксо-

Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил-3-(8)-фенилморфолин;

32) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)-фенилморфолин;

33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензидокси)-

3-(А)-фенил-морфолин;

34) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил-2-(8)-(3,5-бис (трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)-фенилморфолин;

35) 4-(2-имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)фенилморфолин;

36) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3- (А)-фенилморфолин;

37) 4-(аминокарбонилметил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3- (А)-фенилморфолин;

38) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3- (8)-фенилморфолин;

39) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3- (8)-фенилморфолин;

40) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3(8)-фенил-6-(Н)-метилморфолин;

41) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3(8)-фенил-6-(А)-метилморфолин;

42) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((6-хидрокси)хексил)-3-(Р)фенилморфолин;

43) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(5(метиламинокарбонил)пентил)-3-(Я)-фенилморфолин;

44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенилморфолин;

45) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди1иетил) бензилокси)-3фенилморфолин;

46) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси-3-фенилморфолин;

47) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(третбутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;

48) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метил) бензилокси)-3фенидморфолин;

49) 4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5метилбензилокси-3-фенилморфолин;

50) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-

3-фенилморфолин;

51) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трифлуорометил)-5метилбензилокси-3-фенилморфолин;

52) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-трифлуорометил) бензилокси)-3-фенилморфолин;

53) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5(трифлуорометил)бензилокси-З-фенилморфолин;

54) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбенизлокси)-3-фенилморфолин;

55) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбенизлокси)-3-фенилморфолин;

56) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-3-фенилморфолин;

57) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси-3-фенилморфолин;

58) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;

59) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин;

60) 4-(2-(имидазоло)матил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;

61) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;

62) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифлуорометил) бензилокси)-3-фенилморфолин;

63) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фенилморфолин;

64) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)фенилморфолин;

65) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метокси-карбонилметил)-

3-(8)-фенилморфолин;

66) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(8)фенилморфолин;

67) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((2аминоетил)аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин;

68) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-аминопропил) аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин;

69) 4-бензил-5-(8),6-(А)-диметил-3-(8)-фенилморфолинон и 4-66h3ha-5-(R),6(8)-диметил-3-(8)-фенилморфолинон;

70) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(8),6-(Р) или 5-(R),6-(S)диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;

71) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(А),6-(8) или 5-(S),6-(R)диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;

72) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)(5-(S),6-(R) или 5-(А),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;

73) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуороматил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло) метил)-[5-(S), 6-(R) или 5-(R),6-(S)-flHMeTHA]-3-(S)фенилморфолинон;

74) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)[5-(R),6-(S) или 5-(8),6-(А)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;

75) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4триазоло)метил)-[5-(А),6-(8) или 5-(8),6-(А)-диметил]-3-(8)-26- фенилморфолинон;

76) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(2-(1 -(4бензил)пиперидино)етил)-3-(8)-фенилморфолин;

77) 3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон;

78) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин;

79) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)морфолин;

80) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)--4-(3(б-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;

81) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-пиридил)- метилкарбонил)-3-(Я)-фенилморфолин;

82) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-

3-(Н)-фенилморфолин;

83) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(Я)фенилморфолин;

84) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метиламино- карбонилпентил)-6-оксо-хексил)-3-(Н)-фенилморфолин;

и фармацевтично приемливите им соли.

Съединенията от представеното изобретение са полезни като антагонисти на тахикинините, по точно на субстанция Р и неврокинин А в лечението на стомашно-чревни смущения, смущения в централната нервна система, възпалителни заболявания, болка или мигрена и астма при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение. Тяхната активност може да бъде демонстрирана от следните изследвания А. Рецепторна експресия в CQS

За да се експресира клонираният неврокинин-1 рецептор (NK1R) краткотрайно в COS, клонирана ДНК за човешки NK1R,ce клонира в експресионния вектор pCDM9, който е получен от pCDM8 (INVITROGEN), чрез вмъкване на ампицилин резистентен ген (нуклеотид 1973 до 2964 от

-27BLUESCRIPT SK+) в Sac II мястото. Трансфекцията на 20 мкг от плазмидната ДНК в 10 млн COS клетки се извършва с електропорация в 800 мкл трансфекционен буфер (135 mM NaCl, 1,2 тМ СаС1₂, 1.2 тМ MgCI₂, 2,4 тМ К₂НРО₄, 0,6 тМ КН2РО4,10 тМ глюкоза, 10 тМ HEPES pH 7,4) при 260 волта и 950 мкф (микрофарада), като се използува IBIGENEZAPPER (IBI, New Haven, СТ). Клетките се инкубират в 10% серум от телешки зародиш, 2тМ грутамин, 100 ед/мл пеницилин-стрептомицин и 90% среда DMEM (GIBCO, Gand Island, NY) в 5% СО₂ при 37°С в продължение на три дни преди опита.

Б. Стабилна експресия в COS

За да се установи стабилна клетъчна линия, експресираща клониран човешки NK1R, клонираната ДНК се субклонира във вектора pRcCMV (INVITROGEN). Трансфекцията на 20 мкг плазмидна ДНК в СНО клетките се извършва чрез електропорация в 800 мкл трансфекционен буфер, в който е добавена 0,625 мг/мл ДНК от херингова сперма, при 300 волта и 950 мкф, като се използува IBI GENEZAPPER (IBI). Трансфектираните клетки се инкубират в СНО-среда [10% серум от телешки зародиш, 100 ед/мл пеницилин-стрептомицин, 2 тМ глутамин, 1/500 хипоксантин-тимидин (АТСС), 90% IMDM-среда (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 мг/мл G 418 (GIBCO)] в 5% CO₂ при 37°C, докато колониите станат видими. Всяка колония се отделя и се размножава. Клетъчният клон с най-висок брой човешки NK1R се подбира за последващи приложения, като например скрииниг на лекарството.

В. Анализен протокол, при използуване на COS или СНО

Анализът на свързване на човешки ИК^експресиран в COS или в СНО клетки се базира на използуването на 125|-субстанция Р (¹²⁵I-SP от Du Pont, Boston, МА) като радиоактиввно маркиран лиганд, който се конкурира с немаркирана субстанция Р или някакъв друг лиганд за свързване към човешки NK1R. Монослойни клетъчни култури от COS или СНО се дисоциират от неензимен разтвор (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) и се ресуспендират в съответен обем от свързващ буфер (50 mM Tris pH 7,5; 5 тМ MnCI₂; 150 тМ NaCl; 0,04 мг/мл бацитрацин; 0,004 мг/мл левкопептин; 0,2 мг/мл BSA; 0,01 тМ

-28фосфорамидон), така че 200 мкл от клетъчната суспенсия да даде повишение до около 10 000 клетки за мол специфично ¹²⁵I-SP свързан (приблизително 50 000 до 200 000 клетки). При анализа на свързване 200 мкл клетки се прибавят в епруветка, съдържаща 20 мкл 1,5 до 2,5 пМ 125I-SP и 20 мкл немаркирана субстанция Р или някое друго тествано съединение. Епруветките се инкубират при 4°С или при стайна температура в продължение на 1 час с леко разклащане. Свързаната радиоактивност се отделя от несвързаната с GF/C филтър (BRANDEL, Gaithersburf, MD), който е омокрен предварително с 0,1% полиетиленамин. филтърът се промива трикратно с по 3 мл промивен буфер (50 mM Трие pH 7,5; 5 тМ МпС1г> 150 mM NaCl) и радиоактивността му се определя с гама-брояч.

Активирането на фосфолипаза С от NK1R може да се измери също така в СНО-клетките, експресиращи човешки NK1R, чрез определяне натрупването на инозитол монофосфат, който е продукт от разглеждането на IP3. СНОклетките се засяват в 12-гнездова плоча при норма 250 000 клетки на гнездо. След инкубиране в СНО-среда в продължение на 4 дни, клетките се натоварват с 0,025 микрокюри/мл с ³Н-миоинозитол в продължение на инкубиране за една нощ. Външноклетъчната радиоактивност се отстранява чрез промиване с физиологичен разтвор, буфериран с фосфат. Към всяко гнездо се прибавя LiCI, за постигане на крайна концентрация 0,1 mM с или без тестово съединение и инкубирането продължава при 37°С за 15 минути. Към гнездата се прибавя субстанция Р при крайна концентрация 0,3 mM за активиране на човешкия NK1R. След 30 мин инкубиране при 37°С, средата се отстранява и се прибавя 0,1 N HCI. Всяко гнездо се облъчва с ултразвук при 4°С и се екстрахира с СНС1з/метанол (1:1). Водната фаза се нанася върху йонообменна колона с 1 мл Dowex AG 1X8. Колоната се промива с 0,1 N мравчена киселина, последвано от 0,025 М амониев формиат/0,1 N мравчена киселина. Инозитол монофосфатът се елюира с 0,2 М амониев формиат/0,1 N мравчена киселина и се определя количествено с гама брояч.

-29Съединенията от представеното изобретение са полезни при профилактиката и лечението широка гама от клинични състояния, които се характеризират с наличието на излишък от тахикининова активност, по-точно на активност на субстанция Р.

Тези състояния могат да включват смущения в централната нервна система като безпокойство, депресия, психоза и шизофрения; невродегенеративни смущения, като деменция, свързана със СПИН, сенилна деменция от Алцхаймеров тип, заболяване на Алцхаймер и синдром на Даун; демиелинови заболявания като множествена склероза и амиотропна латерална склероза (ALS, заболяване на Lou Gehrig) и други невропатологични заболявания, като например периферна нервнопатия, например СПИНсвързана невропатия, диабетна невропатия, невропатия, предизвикана от хемотерапия и пост-терапевтични и други невралгии; респираторни заболявания като хронични заболявания на дихателните пътища, бронхопневмония, бронхоспазми и астма; заболявания, характеризиращи се с неврогенна секреция на лигавицата, като циститни фибрози, възпаления, като възпаление на червата, псориазис, фиброзитис, остеоартрит и ревматоиден артрит; алергии като екзема и ринит; свръхчувствителност като отровен бръшлян, очни заболявания като конюнктивит, вернален конюнктивит и подобни; когни заболявания като контактен дерматит, атропен дерматит, уртикария или други ексематоидни дерматити; пристрастявания като алкохолизъм; соматични състояния > свързани със стрес; симпатикова дистрофия, като синдром рамо/ръка; дистимични смущения, обратни имунологични реакции като отхвърляне на присадени тъкани и смущения, свързани с имунното повишение или подтискане като системична вълча еритематоза; стомашно-чревни (СЧ) смущения и заболявания на СЧ тракт като смущения, свързани с нервния контрол на коремните вътрешности като улцерозен колит, болестта на Грон и инконтинация; повръщане (емезис), включително акутно, забавено и предсказуемо повръщане, например предизвикано от химиотерапия, облъчване, токсини, бременност, вести-30буларни нарушения, движение, хирургична намеса, мигрена и промени във вътрешночерепното налягане; смущения в пикочните функции като хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур; заболявания на фиброзинг и колаген, като склеродермална и еозинофилна фасциолаза; смущения в кръвния поток, предизвикани от съдоразширяване и съдоспастични заболявания, като ангина, мигрена и болест на Reynaud; болка, например такава, свързана с някое от гореизброените състояния, специално предаването на болката при мигрена. Следователно, тези съединения могат да бъдат лесно приложими в терапията за лечение на физиологични смущения, свързани със силно стимулиране на тахикининовите рецептори, специално неврокинин-1 и като антагонисти на неврокинин-1 - за контрол и/или лечение на някое от гореспоменатите клинични състояния при бозайници, включително човека.

Например, съединенията от представеното изобретение могат да бъдат използувани подходящо при лечението на смущения в централната нервна система, като безпокойство, психоза и шизофрения; невродегенеративни смущения, като сенилна деменция от Алцхаймеров тип, болестта на Алцхаймер и синдром на Даун; респираторни заболявания, особено тези, свързани с изобилна секреция на лигавицата; като хронично обструктивно заболяване на дихателните пътища; бронхопневмония, хроничен бронхит, циститна фиброза и астма, бронхоспазми; възпалителни заболявания като възпаления на червата, остеоартроза и ревматоиден артрит, обратни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани, стомашно-чревни смущения, и заболявания на стомашно-чревния тракт като смущения, свързани с нервния контрол на коремните органи като улцерозен колит, заболяването на Grohn и инконтинация; смущения в кръвния поток, предизвикани от съдоразширяване и болки и неразположения, дължащи се или свързани с някое от гореспоменатите състояния или предаването на болката при мигрена.

-31Като блокиращи агенти на калциевите канали, някои от съединенията на представеното изобретение са полезни в профилактиката на клинични състояния, които се благоприятствуват от инхибиране прехода на калциевите йони през плазмените мембрани на клетките. Тук са включени заболявания и смущения на сърцето и кръвоносната система като ангина пекторис, инфаркт на миокарда, сърдечна аритмия, сърдечна хипертрофия, исхемия на сърдечните съдове, хипертония, исхемия на мозъчните съдове и други исхемични заболявания. Освен това тези съединения могат да понижават повишеното вътрешноочно налягане, когато се употребяват местно в разтвор с подходящ за офталмологията носител. Също така тези съединения могат да бъдат полезни в обратната или многолекарствена устойчивост в туморните клетки чрез повишаване ефикасността на химиотерапевтичните агенти. В допълнение тези съединения могат да проявят активност в блокиране на калциевите канали в мозъчните мембрани на насекомите и по такъв начин да бъдат използувани като инсектициди.

Съединенията от представеното изобретение са особено полезни при лечението на болка или на ноцицепция (снемане на нервното напрежение) и/или възпаление и смущения, свързани с него, например невропатия, като диабетна или перфирна невропатия, както и такава, предизвикана от химиотерапия, постхерпесни и други невралгии; астма; остеоартроза; ревматоиден артрит и специално мигрена. Съединенията от представеното изобретение са също така особено полезни в лечението на заболявания, характеризиращи се с неврогенна секреция на лигавицата, специално циститна фиброза.

При лечението на клиничните състояния, споменати по-горе, съединенията от представеното изобретение могат да бъдат използувани под формата на състави като таблетки, капсули или еликсири за орално приложение, супозитории за анално приложение, стерилни разтвори или суспенсии за подкожни или мускулни инжекции и др.

Фармацевтичните състави на това изобретение могат да бъдат използувани под формата на фармацевтичен препарат, например в твърда,

-32полутвърда или течна форма, който съдържа едно или повече от съединенията на изобретението като активна съставка, в смес с органичен или неорганичен носител или ексципиент, подходящ за външна, вътрешна., или употреба под формата на инжекции. Активната съставка може да бъде компаундирана например с традиционните нетоксични фармацевтично приемливи носители за таблети, гранули, капсули, супозитории, разтвори, емулсии, суспензии и други подходящи форми за приложение. Носителите, които могат да бъдат използувани са вода, глюкоза, лактоза, гумаарабика, желатин, манитол, нишестена маса, магнезиев трисиликат, талк, царевично нишесте, кератин, колоиден силикагел, картофено нишесте, карбамид и други подходящи носители за изготвяне на рецептурите в твърдо, полутвърдо или течно състояние и като допълнение могат да се използуват стабилизиращи, уплътняващи и оцветяващи агенти и ароматизиращи вещества. Активната съставка се включва в количество, достатъчно да предизвика желания ефект върху хода или условията на заболяването.

За получаване на твърди състави като таблетки основната активна съставка се смесва с фармацевтичен носител, например традиционни таблетиращи съставки като царевично нишесте, лактоза, захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат или смеси и други фармацевтични разредители, например вода, за да се получи твърд, предварително формулиран състав, съдържащ хомогенна смес от съединението на представеното изобретение или негова нетоксична, фармацевтично приемлива сол. Когато означаваме тези предварително формулирани състави като хомогенни, това означава, че активната съставка е разпределена равномерно в състава, така че последният може да бъде лесно разделен на еднакво ефективни единични дози като таблетки, хапчета и капсули. Този твърд, предварително формулиран състав,след това се разделя на единични дози от типа, описан по-горе, съдържащи от 0,1 до около 500 мг активна съставка от представеното изобретение. Таблетките или хапчетата от новия състав могат да бъдат покрити или компаундирани по друг начин, така

-33че да се получи единична доза, позволяваща продължително действие. Например таблетката или хапчето могат да притежават вътрешна дозировка и външен дозиращ елемент, като последният е под формата на покритие върху първия. Двата компонента могат да бъдат разделени от междинен слой, служещ да предпази разграждането в стомаха, и позволява на вътрешния компонент да влезе в контакт с дванадесетопръстника или да бъде със забавено освобождаване. За тези междинни слоеве могат да се използуват много и разнообразни материали като тези, включващи полимерни киселини и смеси от полимерни киселини с други материали като шеллак, цетилов алкохол и ацетатна целулоза.

Течната форма, в която могат да бъдат включени съставите от представеното изобретение за орално или инжекционно приемане, включват воден разтвор, подходящо ароматизирани сиропи, водни или маслени суспенсии и памучно масло, сусамово масло и ароматизирани емулсии на ядивни масла като памучно масло, сусамово масло, кокосово масло или фъстъчено масло, както и под формата на елексири и подобни фармацевтични носители. Подходящите суспендиращи или диспергиращи агенти за водните суспенсии включват синтетични и естествени смоли като трагант, акация, алгинат, декстран, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин.

Съставите за инхалиране или инсуфлация включват разтвори и суспенсии във фармацевтично приемливи, водни или органични разтворители или техните смеси, както и прахове. Течните или твърди състави могат да съдържат и подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти, както изброените по-горе. За местен или системичен ефект е за предпочитане съставите да се приемат орално или назално по респираторен път. Съставите, които са приготвени в стерилни, фармацевтично приемливи разтворители, могат да бъдат небулизирани чрез подходящ инертен газ. Небулизираните разтвори могат да бъдат вдишвани директно от прибора, или последният да бъде свързан към маска за лице с или посредством обдишваща машина с

-34повишено налягане. Разтворите, суспензиите или прахообразните състави могат да бъдат приемани препоръчително орално или назално от прибори, които подават рецептурата по подходящ начин.

За лечението на клиничните състояния и заболявания, изброени по-горе, съединенията на изобретението могат да бъдат приемани орално, местно, парентерално, чрез инхалационен спрей или анално в единични рецептурни дози, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, прибавки и разтворители. Терминът парентерално, използуван погоре, включва подкожни инжекции, венозни, мускулни, коремни инжекции и инфузионни техники.

За лечението на някои състояния може да бъде желателно използуването на съединение от представеното изобретение в съчетание с друга фармакологична активна съставка. Например за лечението на респираторни заболявания като астма, съединението от представеното изобретение може да бъде използувано в съчетание с бронхоразширител като агонист на Рг-адренергичен рецептор или антагонист на тахикинина, който действува на NK-2 рецепторите. Съединенията от представеното изобретение и бронходилататорът могат да приети от пациента едновременно, последователно или в комбинация.

Съединенията от това изобретение могат да се приемат от пациенти (животни или хора), нуждаещи се от такова лечение, в дози, които ще осигурят оптимална фармацевтична активност. Дозата ще варира от пациент до пациент, в зависимост от природата и остротата на заболяването, теглото на пациента, специалните диети, които са били спазвани от пациента, другите лекарства и от други фактори, които са познати на специалистите.

В лечението на състояния, свързани с излишък на тахикинини, правилните нива на дозировка са обикновено от около 0,001 до 50 мг за кг от теглото на пациента на ден, като това количество може да бъде поето наведнъж или разпределено в няколко дози. Препоръчителни са дози от около 0,01 до около 25 мг/кг на ден; по-препоръчително са количества от около 0,05

-35до около 10 мг/кг дневно. Например при лечението на заболявания, включващи невротрансмисия на усещането за болка, подходящите количества са от около 0,001 до 25 мг/кг дневно, за предпочитане - около 0,005 до 10 мг/кг дневно и по-специално - около 0,005 до 5 мг/кг дневно. Съединенията могат да се приемат в режим от 1 до 4 пъти дневно, за препоръчване - веднъж или два пъти дневно.

Няколко метода за получаване на съединенията от това изобретение са дадени в следващите схеми и примери, където Ri, R2, R3, R4, ^R5> R6« ^R7> Re> Rg, R10· R11. ^r12 ^и R13 ^са както дефинираните по-горе.

СЪКРАЩЕНИЯ. ИЗПОЛЗУВАНИ В СХЕМИТЕ И ПРИМЕРИТЕ

Таблица 1

Реагенти:

Et3N	триетиламин
Ph3P	трифенилфосфин
TFA	трифлуороцетна киселина
NaOEt	натриев етилат
DCC	N, N1-дихлорхексилкарбодиимид
DCU	Ν,Ν'-дициклохексилкарбамид
CDI	1,1 ‘-карбонилдиимидазол
MCPBA	m-хлорпербензоена киселина
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Cbz-CI	бензилхлорформиат
iPr2NEt или DIEA	N, N-диизопропилетиламин
NHS	N-хидроксисукцинимид
DIBALH	диизобутилалуминиев хидрид
M62SO4	диметилсулфат
HOBt	1-хидроксибензотриазол хидрат
EDAC	1 -етил-З-(З-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид

-36Разтворители:

DMF =ДМФ	диметилформамид
THF =ТХФ	тетрахидрофуран
МеОН	метанол
EtOH	етанол
AmOH	п-амилалкохол
АсОН	оцетна киселина
MeCN	ацетонитрил
DMSO = ДМСО	диметилсулфоксид

Други:

Ph	фенил
Аг	арил
Ме	метил
Et	етил
iPr	изопропил
Am	п-амил
Cbz	карбобензилокси(бензилоксикарбонил)
BOC	трет.бутоксикарбонил
PTC	фазовопревръщащ катализатор
cat.	каталитичен
FAB-MS	масспектроскопия - бомбардировка с бързи атоми
rt	стайна температура

-37СХЕМА1

^R3

l^+r-Rn ^r8 ^r7

R₁₃ ^R1²

III Ri - X

K₂CO₃, iPrOH, A

-38СХЕМА1 (продължение)

Н+ толуол Δ

V

- 39СХЕМА2

BOCNH

VIII

1) NaBH₄

2) TFA

1) NaH, CICH(R3)CO₂Et

2) Δ

СХЕМА 2 (продължение)

1) Н₂, Pd(OH)₂

2) BH3THF ^R6

R,₃ ”l2

XI

-41СХЕМА 3

CH₃COSH

-------->

Ph₃P, DEAD, THF

Rl3 ^R12

XIII

OH’ или[Н]

H+ толуол, Δ

-42СХЕМАЗ (продължение)

NalO₄

HOAc ст. т-ра (η = 1) или

60°C (η = 2)

XIV

XV

-43СХЕМА4

(ОСН₃)2

HO-R4

Н+

(OR4)2

R_VX

К₂СО₃, IPrOH,

Δ

R2 R5

H+ толуол

R3 4_V/°\_r/°—^R4

R2 N ^R6

I

Rt

H₂N

СО₂Н

BrCHR₂CHR₃Br

K₂CO_3iDMF 100°C

GXEMA-5

1) PhCHO, OH-

2) NaBH₄,

MeOH/H₂O

DIBALH или L -селектрид

-78°C

R-13

-45СХЕМА 5 (продължение)

NaH THF

Н₂, 10% Pd/C

EtOH, H₂O

Rl3 ^12 x Rl DIEA

--—

DMF или CH₃CN Δ или

R-|CHO, NaBH₃CN

THF, MeOH

Re

-46СХЕМА6

1) (CF₃SO2)2O, CCI₄

-

2) филтруване под Ng

3) концентриране разтваряне в толуол

1) L-селектрид, -78°С

2) А, -75°С до -40°С, 5 часа

-47GXEMA 6 (продължение)

H₂,10% Pd/C

EtOH, H₂O

X R-| DIEA ————— » DMFmahCH₃CN

A или

R-|CHO, NaBH₃CN

THF, MeOH

R,₃ ^R12

-48СХЕМА 7

1) пивалоил хлорид

R₃N, етер, 0°С

2) O-U+ у

N 0 , THF,-78°С до 0°С

Ph

Re

1) KHMDS, THF, -78°С

2) Ar'SO₂N₃, THF, -78°С

3) HOAc

1) LiOH, THF/вода

2) H₂, Pd/C, HOAc/вода

OH

Съединенията от представеното изобретение, в които X = Y = 0 могат да бъдат получени по основната схема, дадена в Схема 1. По този начин, подходящо заместен α-бромофенилацеталдехид , диметилацетал I (получен по метода на Jacobs, даден в Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) може да бъде превърнат в дибензилацетал II, чрез разбъркване на (I) в слаб излишък на бензилалкохол в присъствието на киселинен катализатор с непрекъснато отнемане на метанол. Алкилирането на заместения аминоалкохол с бензилбромид (II) може да даде N-алкил-аминоалкохол (III); използването на хирален аминоалкохол ще доведе до образуването на диастерео50мери и те могат да бъдат разделени на този етап (или на по-късен) със стандартни хроматографски методи. N-алкилирането или N-ацилирането на III може да даде диалкил- или ацил/алкил-амино алкохол IV, в който групата R-j може да служи като защитна група или да бъде използувана като или превърната в заместител в крайното съединение. Циклизирането за получаването на заместен морфолин V може да се извърши чрез загряване на разтвор на IV с киселинен катализатор. Диастереомерите на V, които могат да се образуват, могат да се разделят с използуването на стандартните хроматографски техники. Ако R-j е защитна група, тя може да бъде отстранена с познати процедури (Green, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991). Ако получаването на I - V доведе до образуването на енантиомери, те могат да бъдат разтворени обратно чрез алкилиране или ацилиране на V (R-| = Н) с хирални спомагателни съединения, разделящи така получените диастереомери, като се използуват известните хроматографски методи, и отстраняване на хиралните спомагателни средства за получаването на енантиомерите на V.

Съответно, диастереомерите на V могат да бъдат разделени чрез фракционна кристализация из подходящ разтворител, на диастереомерните соли образувани от V и хирална органична киселина.

Съединенията от представеното изобретение, в които X = 0 и Y = СНг могат да бъдат получени съгласно последователността, показана на Схема 2. Така, №метокси-№метил амидът на защитения фенилглицин VI (получен от карбонова киселина през смесен анхидрид съгласно метода на Rapoport даден в Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972), може да бъде използуван за ацилиране на литиевия енолат на метил-диетилфосфоната, за да се получи кетофосфоната VII. Натриевата сол на VII може да се кондензира с подходящо заместен бензалдехид, за да са получи а,β-ненаситен кетон VIII. Редукцията на кетона и отстраняването на защитната трет-бутилкарбаматна група може да даде аминоалкохола IX; диастереомерите, които могат да се образуват, могат да се отделят на този (или на по-късен) стадий с използуването на

-,51стандартните хроматографски техники. Превръщането в етер по Williamson на IX, като се използува заместен хлороацетат, последвано от нагряване, може да доведе до образуването на морфолин X. Редукцията на двойната връзка и амидкарбонила може да се извърши по директен метод, за да се получи заместеният морфолин XI. Ако получаването VI - XI води до образуването на енантиомери, те могат да бъдат разтворени обратно чрез алкилиране или ацилиране на XI (R] = Н) с хирално спомагателно съединение, разделящо така получените диастереомери, чрез използуването на известни хроматографски методи и отстраняване на хиралното съединение за получаването на енантиомерите XI. Съществува и втора възможност - диастереомерите XI могат да бъдат разделени чрез фракционна кристализация из подходящ разтворител на диастереомерните соли, образувани от XI и хирална органична киселина. Ако е желателно R-j да бъде различно от Н, морфолиновият азотен атом на XI може да бъде функционализиран по-нататък, като се използуват стандартните методи за алкилиране или ацилиране на вторични амини. Ако е желателно R2 да бъде различен от Н, морфолинон X може да бъде превърнат в карбинолкарбамат (R-| = RO2C, R2 = ОН), междинно съединение, което би могло да се алкилира и ще позволипромени в R2·

Съединенията от представеното изобретение, в които X = S-(O)_n (η = 0, 1, 2) и Υ = 0, могат да бъдат получени съгласно последователността,показана на Схема 3. Така, алкохолът IV (получен в Схема 1), може да бъде превърнат в тиоацетата XII, като се използуват известни процедури (Volante, R.P. Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3119). Отцепването на естерната част, за да се получи тиол XIII? може да се осъществи с воден разтвор на основа или редукционно, в зависимост от ограниченията, наложени от другите налични функционални групи. Циклизирането на XIII до тиоморфолин XIV може да се извърши чрез нагряване на разтвор от XIII и киселинен катализатор. Окислението на XIV при използуването на натриев метапериодат в оцетна киселина може да даде сулфоксид или сулфон XV. Диастереомерите на XIV или XV, които могат да се образуват, могат да се разделят с използуването на

-52стандартните хроматографски методи. Ако R] е защитна група, тя може да се отстрани, като се използуват известни процедури (Green, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Ако получаването на XII XV доведе до образуването на енантиомери, те могат да бъдат разтворени обратно чрез алкилиране или ацилиране на XIV или XV (Rf = Н) с хирално спомагателно съединение, разделящо така получените диастереомери с използуването на известни хроматографски методи и отстраняването на хиралното спомагателно съединение за получаването на енантиомерите на XIV или XV. Като друга възможност диастереомерите на XIV или XV могат да бъдат разделени чрез фракционна кристализация из подходящ разтворител на диастереомерните соли, получени от XIV или XV с хирална органична киселина.

Съединенията от представеното изобретение, в които X = Y = 0 могат да бъдат получени също така съгласно последователността, показана на Схема 4. Така, подходящо заместения алфа -бромо-ацеталдехид, диметил ацетал (получен чрез използуването на метода на Jacobs, описан в Journal of The American Chemical Society, 1953, Z5, 5500), може да бъде превърнат в ацетал чрез разбъркване в слаб излишък на подходящ алкохол в присъствието на киселинен катализатор с едновроменно отделяне на метанол. Алкилирането на заместения аминоалкохол с бромид може да даде N-алкил-аминоалкохол; използуването на хирален аминоалкохол ще доведе до образуването на диастереомери и те могат да се разделят на този (или на по-късен) стадий, като се използуват стандартни хроматографски методи. N-алкилирането или N-ацилирането може да даде диалкил- или ацил/алкил-аминоалкохол, в който групата R-| може да служи като защитна група или да бъде използувана като или превърната в заместител в крайното съединение, което е нашата цел. Циклизирането, за да се получи заместен морфолин,може да се извърши чрез нагряване на разтвор с киселинен катализатор. Диастереомерите, които могат да се образуват, могат да се отделят чрез стандартни хроматографски методи. Ако R-| е защитна група, тя може да се отстрани като се използуват

-53известни процедури (Green, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Ако получаването на такива съединения води до образуването на енантиомери, те могат да бъдат разтворени обратно чрез алкилиране или ацилиране на крайния продукт (Ri = Н) с хирално спомагателно съединение, разделящо така получените диастереомери с използуването на известни хроматографски техники и отстраняване на хиралното спомагателно съединение за получаването на желаните енантиомери. Съответно диастереомерите могат да бъдат разделени чрез фракционна кристализация из подходящ разтвор на диастереомерните соли, образувани от съединението на хиралната органична киселина.

Един метод за синтез на енантиомерно чисти заместени морфолини е илюстриран на Схема 5. Защитата на енантиомерно чистия фенилглицин като N-бензилово производно, последвана от двойно алкилиране с 1,2-дибромоетаново производно, води до морфолинон. Редукцията с активен хидриден реагент като диизобутилов алуминиев хидрид, литиево алуминиев хидрид, литиев три(вт-бутил) борен хидрид (L-Selectride) или други редуциращи агенти, води преоблодаващо до 2,З-транс морфолинови производни. Алкилирането на алкохола, отстраняването на защитната група на азота (например, с паладиев хидрогениращ катализатор или с 1-хлороетил хлороформиат (Olofson, J. Qrg. Chenh, 1984,2081 и 2795) и алкилирането на азота, дава 2,З-транс съединения.

Един метод за получаване на енантиомерно чисти 2,3-цис морфолини е илюстриран на Схема 6. В първия етап, образуването на трифлуорометансулфонатен естер на съответния бензилов алкохол (специално бензилалкохоли, които са заместени с електронноакцепторни групи като -ΝΟρ, -F, CI-Вг, -COR, -CF3 и др.) се провежда в присъствието на нереактивоспособна основа и в инертен разтворител. Могат да бъдат използувани също така и други отцепващи се групи като йодид, мезилат, тозилат, р-нитрофенилсулфонат и др. Подходящи основи са 2,6-ди-трет-бутилпиридин, 2,6-дитрет-бутил-4-метилпиридин, диизопропилетиламин, калиев карбонат, натриев

-54карбонат и др. Подходящи разтворители са толуол, хексан, бензол, въглеродни тетрахлориди, дихлорметан, хлороформ, дихлоретан и др., както и техните смеси, филтруваният разтвор на полученото съединение след това се прибавя към разтвор на междинно съединение, образувано по време на контакт на морфолинона с активния хидриден реагент, какъвто е диизобутил алуминиев хидрид, литиево-алуминиев хидрид или литиев три(вт-бутил)-борен хидрид (L-Selectride) при ниска температура, за предпочитане от -78°С до 20°С. След престой от няколко часа при ниска температура, преработката и пречистването дават преобладаващо 2,3-цис заместени продукти, които могат да бъдат доведени до крайните съединения, както е показано на Схема 6.

Енантиомерно чисти фенилглицини, заместени във фенилния пръстен, могат да бъдат получени посредством процедурите, показани на Схема 7 (D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1990,112,4011).

Методите за получаване на азот-алкилиращи агенти R-1CH2X, изполувани в Схема 5 и Схема 6, са на базата на известни от литературата методи (за R1 = 3-(1,2,4-триазолил) или 5-(1,2,4-триазол-3-он)-ил и X = CI, вижте Yanagisawa, I.; Hirata, I.; Ishii, Y. Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 2Z, 849; за R·) = 4-((2Н)-имидазол-2-он)-ил или 5-(4-етоксикарбонил-(2Н)-имидазол-

2-он)-ил и X = Br, вижте Ducschinsky, R., Dolan, L.A. Journal of the American Chemical Society, 1948, ZQ, 657).

Крайните съединения c формула (I), получени съгласно обяснените погоре реакции, могат да бъдат изолирани и пречистени съгласно традиционните методи като например екстракция, утаяване, фракционна кристализация, прекристализация, хроматография и др.

Съединенията от представеното изобретение са способни да образуват соли с различни органични и неорганични киселини и основи, които също така влизат в обсега на действие на изобретението. Примери за такива киселинни адитивни соли са ацетат, адипат, бензоат, бензолсилфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфоросулфонат, етан-сулфонат, фумарат,

-55хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, метансулфонат, лактат, малеат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, памоат, персулфат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тозилат и ундеканоат. Основните соли включват амониеви соли, соли на алкални метали, каквито са натриевите, литиеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали като калциевите и магнезиеви соли, соли с органични основи като соли на дициклохексиламин, И-метил-О-глюкамин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н. Също така основните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива агенти като: нисши алкилни халиди като метил-, етил-, пропил- и бутилхлорид, бромиди и йодиди, диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати; халогениди с дълги вериги като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлоридир бромиди и йодиди; аралкил халиди като бензилбромид и други. Предпочетени са нетоксичните физиологично приемливи соли, въпреки че и другите соли са също така полезни, като тези при изолиране или пречистване на продукта.

Тези соли могат да бъдат получени чрез традиционни способи като например взаимодействие на свободна основна форма на продукта с един или повече еквивалента на подходяща киселина в разтворител или среда, в която солта е неразтворима или в разтворител, какъвто е водата, който след това се отстранява под вакуум, или чрез лиофилизиране, или чрез обмяна на анионите на съществуващата сол с друг анион върху подходяща йонообменна смола.

Въпреки че описаните реакционни схеми тук са твърде общи, трябва да се разбира от специалистите в тази област на органичния синтез, че една или повече функционални групи, намиращи се в дадено съединение с формула (I), могат да превърнат молекулата,несъвместима с дадена последователност на синтеза.

В такъв случай може да се използува алтернативна схема или да се промени порядъка на процесите, както и стратегията за защита и деблокиране. Във всеки от случаите, специфичните условия на реакцията,

-56включително реагенти, разтворител, температура и време трябва да бъдат подбрани така, че да са в съгласие с природата на функционалните групи, намиращи се в молекулата.

Дадените по-долу примери са с цел илюстриране на представеното изобретение и не трябва да се схващат като ограничителни в духа и обсега на действие на даденото изобретение.

4. ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ПРИМЕР 1 (+/-)-д-бромо-фенилаиеталдехид-3,5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал

Разтвор от 2,50 г (10,2 мола) на на а-бромо-фенилацеталдехид-диметил ацетал, 8,00 г (32,8 мола) 3,5-бис(трифлуорометил)бензил алкохол и 0,50 г (2,6 мола) р-толуолсулфонова киселина монохидрат в 10 мл толуол се разбъркват под вакуум (35 мм жив.ст.) при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се фракционира между 100 мл етер и 50 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 200 г силикагел с използуването на елюиращ агент, съставен от 9:1 об. хексан/метиленхлорид, дава 5,41 г (81%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество с т.т. 79-82°С:

¹Н - ЯМР δ 4,47 и 4,62 (AB q, 2Н, J = 12,5), 4,78-4,93 (2Н), 5,09 и 5,21 (AB q, 2 Н, J = 7,7); 7,31-7,44 (m, 7 Н); 7,70 (app s, 1Н); 7,82 (app s, 1Н); 7,84 (app s, 2Н); ИЧ (тънък слой) 1363,1278,1174,1130, 704, 682.

Анализ: Изчислено за C26Hi7BrFf2O2: С - 46,65; Н - 2,56; Вг -11,94; F - 34,06;

Измерено: С - 46,65; Н - 2,56; Вг -11,94; F - 34,06.

ОЕИМЕЕ_2 (+/-)-М-(2-хидроксиетил)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензиланетал

Разтвор на 1,50 г (2,2 мола) от (+/-)-а-бромо-фенилацеталдехид-3,5бис(трифлуорометил)бензилацетал (Пример 1), 100 г (0,67 мола) натриев йодид

-57и 3 мл етаноламин в 6 мл изопропанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум до около 25% от първоначалния обем. Концентрираният разтвор се разпределя между 50 мл етер и 20 мл 2N воден разтвор на натриев хидроокис и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 20 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 65:35 об. етер/хексан като елюиращ агент, дава 1,18 г (83%) от съединението на заглавието под формата на масло:

1Н-ЯМР: δ 2,66(brs,2H);2,61 n2,68(ddABq,2H, Jab = 12,4, J2.61 = θ-8 6,2, ^2,68 = 6,2 6,2); 3,57 и 3,66 (ddAB q, 2 H, J_AB = 10,8 J3.57 = 6,2 6,2 J_3i66 = 6,8

6,2); 4,02 (d, 1H, J = 7,0); 4,37 и 4,64 (AB q, 2H, J = 12,5): 4,80 и 4,87 (AB q, 2H J = 12,8); 4,87 (d, 1H, J = 7,0); 7,31 - 7,40 (7H); 7,73 (app s, 1H); 7,81 (app s, 3H); ИЧ (чист): 3342, 1546, 1373, 1278,1173,1128, 704, 682;

FAB-MS 650(M+1)+.

Анализ:

Изчислено за C28H23F12NO3: C - 51,78; Η - 3,57; N - 2,16; F - 35,11

Измерено: C-51,80; Η-3,67; N-2,10; F-35,41.

ПРИМЕР 3 (+/-)-Ь1-(2-хидроксиетил)-М-(прор-2-енил)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилаиетал

Смес от 1,45 г (2,2 мола) (+/-)-М-(2-хидроксиетил)-фенилглицинал-3,5бис(трифлуорометил)бензилацетал (Пример 2), 1,0 г (7,2 мола) калиев карбонат, 3,0 г (35,0 мола) алилбромид и 15 мл етанол се разбъркват при температура 60°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда, разпределя се между 100 мл етер и 25 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира със 100 мл етер; етерният екстракт се суши и събира с оригиналния органичен слой. Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху

-5850 г силикагел с използуването на 4:1 об. хексан/етер като елюиращ агент дава 1,36 г (88%) от съединението на заглавието под формата на масло: ¹Н - ЯМР: δ 2,40 (dt, 1Н, J = 13,2 2,8); 2,93-3,08 (ЗН); 3,30 (dt, 1H, J = 12,0 2,8

1,6); 3,54 (br m, 2H); 3,65 (dt, 1H, J = 10,0 2,8); 4,23 (d, 1H, J = 8,4); 4,52 и 4,58 (AB q, 2H, J = 12,4); 4,5 и 4,95 (AB q, 2H, J = 16,4); 5,39 (d, 1H, J = 8,4); 5,81 (m, 1H); 7,24-7,40 (7H); 7,68 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,86 (s, 2H);

ИЧ (чист): 3457,1362,1278,1174,1132,1056, 759, 705, 682; Мас-спектроскопия (FAB): 690(M+1)+.

Анализ:

Изчислено за C31H27F12NO3: C - 53,99; Η - 3,95; Ν - 2,03; F - 33,07.

Измерено: С-54,11; Η-4,08; Ν -1,78; F-32,75

ПРИМЕР 4 (47-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенилморфолин

Етап А: Разтвор от 850 мг (1,2 ммола) на 3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал на (4-/-)-М-(2-хидрокси-етил)-М-(прор-2-енил)-фенилглицинал (Пример 3) и 700 мг (3,7 ммола) р-толуолсулфонова киселина монохидрат в 15 мл толуол се нагрява в продължение на 1,5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разпределя между 100 мл етер и 25 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят, органичният слой се промива с 25 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флешхроматографията върху 30 г силикагел с използуването на 50:1 об. хексан/етер като елюиращ агент дава 426 мг (78%) N-алилморфолини, които се използуват в следващия етап без допълнително пречистване.

Етап Б: 50-милилитрова двугърлена колба, снабдена със запушалка и къса дестилационна апаратура, се зарежда с разтвор на N-алилморфолините (Пример 4, Етап А) (540 мг, 1,2 ммола) и 80 мг (0,09 ммола) трис(трифенилфосфин)-родиев хлорид (катализатор на Wilkinson) в 25 мл 4:1 об. ацетонитрил/вода. Реакционната смес се нагрява до кипене и се оставя да се отдестилира разтворителят от нея. Обемът на реакционната смес се

-59поддържа между 10 и 20 мл чрез прибавяне на разтворител през гърлото със запушалка. След 1 и 4 часа реакционната смес се обработва с допълнителни 80 мг-ови порции катализатор. След 6 часа реакционната смес се охлажда и разпределя между 75 мл етер и 50 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 75 мл етер; екстрактът се суши и се събира с оригиналния органичен слой. Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 35 г силикагел с използуването на 1:1 об. етер/хексан като елюиращ агент дава 200 мг транс-изомер и 130 мг смес от цис- и трансизомери (68% общо). Хроматографията на сместа върху 8 г силикагел с използуването на 4:1 об. хексан/етер като елюиращ агент дава 64 мг цис-V и 57 мг смес от цис- и транс-изомери на съединението от заглавието.

За транс-V: - ЯМР: δ 2,03 (br s, 1Н); 2,94 (ddd, 1Н, J = 11,0 2,5 2,5); 3,08 (dt, 1H, J = 11,0 3,2); 3,71 (d, 1H, J = 7,0); 3,83 (dt, 1H, J = 11,2 2,8); 4,05 (ddd, 1H, J = 11,2 3,2 3,2); 4,43 (d, 1H, J = 7,0); 4,53 и 4,88 (AB q, 2H, J = 13,3); 7,26-7,45 (7H); 7,70 (s,1H);

ИЧ (чист): 3333, 2859,1456,1374,1278,1173,1131,1082, 757, 702, 682; Мас-спектри (FAB): 406(M+1)+.

Анализ: Изчислено за C19H17F6NO2: C - 56,30; Η - 4,23; Ν - 3,46; F - 28,12. Измерено: С - 56,39; Н - 4,28; N - 3,36; F - 28,32.

За цис-V: - ЯМР 2,10 (br s, 1Н); 3,13 (dd, 1Н, J = 12,4 3,0); 3,26 (dt, 1H, J = 12,4

3,6); 3,65 (dd, 1H, J = 11,6 3,6); 4,07 (dt, 1H, J = 11,6 3,0); 4,14 (d, 1H, J = 2,4); 4,52 и 4,82 (AB q, 2H, J = 13,6); 4,76 (d, 1H, J = 2,4); 7,30-7,42 (6H); 7,70 (s, 1H); Мас-спектър: 406(M+1)+.

ПРИМЕР 5 (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метилкарбоксамидоморфолин

Разтвор от 105 мг (0,26 ммола) на транс-изомера на (+/-)-2-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин (Пример 4) и 0,09 мл (0,50

-60ммола) от Ν,Ν-диизопропилетиламин в 3 мл ацетонитрил се обработва с 90 мг (0,50 ммола) йодацетамид и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 10 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят, органичният слой се промива с 10 мл 5% воден разтвор на натриев тиосулфат, 10 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 5 г силикагел с използуването на 2:1 об. етилацетат/ хексан като елюиращ агент дава 99 мг (82%) от транс-изомера на съединението от заглавието под формата на масло.

¹Н -ЯМР: δ 2,56 (dt, 1Н, J = 3,2 11,6); 2,67 и 3,16 (AB q, 2H, J = 16,4); 2,96 (dt, 1H, J = 12,01,6); 3,30 (d, 1H, J = 7,0); 3,86 (dt, 1H, J = 3,212,0); 4,08 (ddt, 1H, J = 11.6

3.2 1.6); 4,48 и 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2); 4,49 (d, 1H, J = 7,0); 5,98 (br s, 1H); 6,83 (br s, 1H); 7,33 (app s, 7H); 7,70 (s, 1H).

ИЧ (чист): 3445, 2838,1682,1278,1173,1132, 760, 704, 682;

Мас-спектър: 463 (M+1)⁺.

Анализ:

Изчислено за C2iH2oF6^N03^{: с} - 54-54,- Н - 4,63; N - 6,06; F - 24,65.

Измерено: С - 54,54; Н - 4,52; N - 5,61; F - 24,45.

Подобен експеримент беше проведен върху 40 мг (0,99 ммола) от цисизомера на (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин (Пример 4) с използуването на 0,035 мл (0,2 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 37 мг (0,2 ммола) йодацетамид в реакцията. Обработката и флеш-хроматографията дадоха 30 мг (65%) от цис-изомера на съединението от заглавието под формата на масло.

¹Н -ЯМР: δ 2,54 и 3,04 (АВ q, 2Н, J = 16,8); 2,63 (dt, 1Н, J = 3,6 12,0); 3,04 (d, 1 Η, J = 11,6); 3,65 (d, 1H, J = 2,8); 3,71 (ddt, 1H, J = 11,6 3,21,2); 4,21 (dt, 1H, J = 11,6

2,4); 4,44 и 4,89 (AB q, 2H, J = 13,6); 4,71 (d, 1H, J = 2,8); 5,86 (br s, 1H); 7,15 (br S, 1H); 7,72 - 7,45 (7H); 7,73 (s,1H).

Мас-спектър: 463 (М+1)+.

ПРИМЕР6 (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-фенил-4-(метоксикарбонилметил)морфолин

Разтвор от 150 мг (0,37 ммола) от транс-изомера на (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенилморфолин (Пример 4) (R-| = Н) и 0,18 мл (1,00 ммол) Ν,Ν-диизопропилетиламин в 2 мл ацетонитрил, се обработва с 0,095 мл (1,00 ммол) метилбромацетат и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 5 мл 0.5N воден разтвор на калиев хидрогенсулфат. Слоевете се разделят; органичният слой се промива с 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 10 г силикагел, с използуването на 4:1 об. хексан/етер като елюиращ агент, дава 164 мг (93%) от транс-изомера на съединението от заглавието, под формата на масло.

¹Н-ЯМР: 6 2,79 (dt, 1Н, J = 3,2 11,2); 2,93 (dt, 1Н, J = 11,2 1,6); 3,52 (d, 1Н, J =

7,2); 3,63 (S, ЗН); 3,92 (dt, 1Н, J = 2,8 11,6); 4,04 (ddd, 1Н, J = 11,6 3,2 1,6); 4,45 и

4,84 (AB q, 2Н, J = 13,2); 4,46 (d.1 Н. J = 7,2); 7,31 - 7,38 (m, 6Н); 7,68 (s, 1Н); ИЧ (чист): 2861,1744,1455,1375,1346,1278,1170, 887, 759, 704, 682; Мас-спектър: 478(М+1)+.

Анализ:

Изчислено за C22H21F6NO4: С · 55,35; Н - 4,43; N - 2,93; F - 23,88. Измерено: С - 55,74; Н · 4,50; N - 2,79; F - 24,01.

ПЕИМЕР7 Ц-М6Т0КСИ-М-МеТИЛ-(Ь1-ТРеТ-буТ0КСИКарб0НИЛ)-феНИЛГЛИ1-1ИНамИД

Разтвор от 20,0 г (79,7 ммола) на (М-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицин в 150 мл етилацетат при -10°С се обработва с 8,8 мл (79,7 ммола) 4-метилморфолин. 10,3 мл (79,7 ммола) изобутилхлороформиат се прибавят на капки в продължение на 10 минути, като температурата се поддържа -10°С; получе-62ната суспенсия се разбърква студена в продължение на 15 мин. Сместа се обработва с 11,6 г (119,0 ммола) М,О-диметилхидроксиламин.НС1. Прибавя се втора порция 4-метилморфолин (13,0 мл, 119,0 ммола) и реакционната смес се разбърква при -10°С в продължение на 15 мин и при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разпределя между 100 мл етилацетат и 100 мл 10% воден разтвор на лимонена киселина и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 100 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Кристализцията из хексан при -20°С в продължение на 72 часа дава 8,0 г (34%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество.

¹Н - ЯМР: δ 1,40 (s, 9Н); 3,20 (s, ЗН); 3,40 (s, ЗН); 5,80 (m, 2Н); 7,40 (т, 5Н).

ПРИМЕР 8 Диетил-(2-оксо-3-трет-бутоксикарбамидо-3-фенил)-пропилфосфонат

Разтвор от 7,45 мл (51,0 ммола) диетилметилфосфонат в тетрахидрофуран при -78°С се обработва с 31,8 мл (51,0 ммола) разтвор на 1,6М пбутиллитий в хексан и получената смес се разбърква на студено в продължение на 30 мин. Към реакционната смес се прибавя разтвор от 4,0 г (14,0 ммола) М-метокси-М-метил-(М-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицинамид (Пример 7) в 20 мл тетрахидрофуран и получената смес се разбърква при (-(78°С) в продължение на 15 мин и при 25°С също така в продължение на 15 мин. Реакцията се закалява със 150 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с 300 мл етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху силикагел с използуването на 7:3 об., а след това 4:1 об. етилацетат/хексан като елюиращ агент, дава 4,8 г (92%) от съединението на заглавието под формата на масло.

¹Н - ЯМР δ 1,20-1,42 (15Н); 2,84 (dd, 1Н); 3,20 (dd, 1Н); 4,00-4,20 (m, 4Н); 5,50 (d, 1Н); 5,94 (br, s, 1Н); 7,32 (m, 5Н).

-63ПЕИМЕР9 М-трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)бутен-З-амин

Разтвор от 4,80 г (12,5 ммола) диетил-(2-оксо-3-трет-бутоксикарбамидо-

3- фенил)-пропилфосфонат (Пример 8) в 20 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки към суспензия от 1,05 г (26,3 ммола, 60% дисперсия в минерално масло) на натриев хидрид в 30 мл тетрахидрофуран при 0°С. След 15 мин към тази смес се прибавят бавно 2,06 мл (12,5 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)- бензалдехид и получената реакционна смес се разбърква на студено в продължение на 15 мин. Реакцията се закалява с 50 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разреден с 50 мл етилацетат ₇ и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флешхроматографията върху силикагел, с използуването на 19:1 об., а след това на 9:1 об. етилацетат/петролев етер като елюиращ агент, дава 3,30 г (56%) от съединението на заглавието под формата на твърдо вещество.

¹Н - ЯМР δ 1,40 (s, 9Н); 5,38 (d, 1Н); 5,90 (d, 1Н); 6,80 (d, 1Н); 7,39 (m, 5Н); 7,70 (d, 1Н); 7,84 (s, ЗН).

ПРИМЕР 10

1-фенил-2-хидрокси-4-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)-бутен-3-амин.НС1

Разтвор от 1,00 г (2,1 ммола) от М-трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-

4- (3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-бутен-3-амин (Пример 9) в 30 мл метанол при 0°С се обработва с 241 мг (6,3 ммола) натриев борохидрид. След 30 минути реакцията се закалява с 50 мл вода и сместа се концентрира под вакуум за отстраняване на метанола. Сместа се разпределя между 100 мл етилацетат и 50 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Кристализацията из етер/хексан дава 680 мг (68%) от съединението на заглавието като смес от 5:1 диастереомери (всеки защитен като трет-бутилкарбамат).

¹Н - ЯМР (* означава резонанси на по-малко застъпения диастереомер): δ 1,40 (s, 9Н); 4,60 (dd, 1Н); 4,90 (br, S, 1Н); 5,20 (br d, 1Н); 6,30 (dd, 1 Η); 6,40 (dd, 1 Η*); 6,70 (dd, 1 Η); 6,80 (dd, 1 Η*); 7,40 (m, 5H); 7,80 (m, ЗН).

Разтвор на ВОС-защитено съединение от заглавието в метанол (наситен с HCI), беше оставен да престои 72 часа. След това разтворът е концентриран под вакуум. Прекристализацията на полученото твърдо вещество из етер/ хексан даде 500 мг (80%) от съединението на заглавието.HCI като твърдо вещество.

¹Н - ЯМР: δ 4,20 (br s, 1Н); 4,40 (d, 1Н); 6,20 (dd, 1Н); 6,60 (dd, 1Н); 7,30 (m, 5Н);

7,80 (m, ЗН).

(Съединението от заглавието).HCI беше разтворено в разтвор на етилацетат и 1N воден разтвор на натриев хидроокис. Слоевете се разделят; органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде съединението от заглавието като свободна база.

ПРИМЕР 11

2-(2_-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенил)-3-фенил-5-оксоморфолин

Разтвор от 1,95 г (5,2 ммола) на 1-фенил-2-хидрокси-4-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-бутен-3-амин (Пример 10) в 20 мл толуол се прибавя към суспензия на 250 мг (6,2 ммола, 60% дисперсия в минерално масло) на натриев хидрид в 30 мл толуол и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин. Прибавя се бавно разтвор от 0,60 мл (1,15 ммола) етилхлорацетат в 5 мл толуол и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда, залива се с 50 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, разреден с 50 мл етилацетат, и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията с използуването на етилацетат/хексан (4:1 об., след това 3:1 об., 1:1 об.) и накрая с етилацетат като елюиращ агент дава 300 мг транс-съединение от заглавието и 800 мг цис-съединение от заглавието (55% общо); и двете под формата на твърдо вещество.

-65За цис-изомера: ¹Н - ЯМР: δ 1,20-1,40 (m, 1Н); 1,50-1,62 (m, 1Н); 2,60-2,98 (m, 2Н); 3,86 (dt, 1Н); 4,24 (d, 1Н); 4,34 (dd, 1Н); 4,45 (d,1H); 6,40 (br s, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,40 (m, ЗН); 7,50 (s, 2H); 7,70 (s, 1H).

ПРИМЕР 12

3-фенил-2-(2-(3.5-бис(трифлуорометил)фенил)етил)-морфолин

Разтвор от 95 мг (0,23 ммола) на 2-(2-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етенил)-3-фенил-5-оксо-морфолин (Пример 11) в 10 мл 1:1 об. етанол/ етилацетат се обработва с 10 мг паладиев хидроокис и получената смес се разбърква под азотна атмосфера в продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се използува директно без допълнително пречистване.

Разтвор от 65 мг на суровия морфолинон се разтваря в 10 мл тетрахидрофуран и се обработва с 0,84 мл 1М разтвор на боран/тетрахидрофуранов комплекс; полученият разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакцията се закалява чрез прибавянето на 10 мл метанол и 70 мг калиев карбонат и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между 20 мл етилацетат и 10 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се върху натриев карбонат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метанол, наситен с НС1,и се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с етер; полученото твърдо вещество се филтрува и суши, за да даде 32 мг (46%) от съединението на заглавието.HCI с т.т. 114-116°С.

¹Н - ЯМР: δ 1,42 (m, 1Н); 1,66-1,84 (m, 1Н); 2,70-2,94 (m, 2Н); 3,00 (m, 1Н); 3,303,46 (m, 1Н); 3,80-3,94 (m, 2Н); 4,10 (m, 1Н); 4,20 (d, 1Н); 7,40 (m, ЗН); 7,64 (m, 5Н);

Мас-спектър: (CI) 402(М+1)+.

-66ПРИМЕР 13

Ц-бензил-(5)-фенилглицин

Разтвор от 1,51 г (10,0 ммола) на (З)-фенилглицин в 5 мл 2N воден разтвор на натриев хидроокис се обработва с 1,0 мл (10,0 ммола) бензалдехид и се разбърква при стайна температура в продължение на 20 мин. Разтворът се разрежда с 5 мл метанол, охлажда се до 0°С и се обработва внимателно с 200 мг (5,3 ммола) натриев борхидрид. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на

1,5 часа. Реакционната смес се разрежда с 20 мл вода и се екстрахира с 2 х 25 мл метиленхлорид. Водният слой се подкиселява с концентрирана солна киселина до pH 6 и твърдото вещество, което се е утаило, се филтрува, промива с 50 мл вода, 50 мл 1:1 об. метанол/етилов етер и 50 мл етер и се суши за получаването на 1,83 г (76%) от продукта с т.т. 230-232°С.

Анализ:

Изчислено за C15H15NO2’· С-74,66 Н-6,27 N-5,81

Измерено: С-74,17 Н - 6,19 N-5,86

ПРИМЕР 14 3^(8)-фенил-4-бензил-2-морфолинон

Смес от 4,00 г (16,6 ммола) №бензил-(8)-фенилглицин (от Пример 13), 5,00 г (36,0 ммола) калиев карбонат, 10,0 мл 1,2-дибромоетан и 25 мл Ν,Νдиметилформамид се разбърква при 100°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда и разпределя между 200 мл етилов етер и 100 мл вода. Слоевете се разделят и органичният се промива с 3 х 50 мл вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски върху 125 г силикагел и се елюира с 9:1 об,, след това с 4:1 об. хексан/етилов етер за получаването на 2,41 г (54%) от продукта под формата на твърдо вещество с т.т. 98-100°С.

Мас-спектър (FAB): m/Z 268 (М+Н, 100%).

-671н - ЯМР (CDCI₃, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2.68 (m, 1H); 2,96 (dt, J = 12,8 2,8, 1H);

3,14 (d, J = 13,3 1H); 3,75 (d, J = 13,3,1H); 4,23 (s, 1H); 4,29-4,27 (m, 1H); 4,53 (dt, J = 3,2 11,0); 7,20-7,56 (m, 10H).

Анализ;

Изчислено за C17H17NO2: C-76,38 Η-6,41 N-5,24

Измерено: C-76,06 Η-6,40 N-5,78

ПРИМЕР 15

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин

Етап А Трифлуорометансулфонатен естер на

3,5-бис(трифлуорометил)бензил алкохол

Разтвор от 1,00 г (4,1 ммола) 3,5-бис(трифлуоро-метил)бензилалкохол и 1,05 г (5,12 ммола) от 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин в 45 мл сух тетрахлорметан се обработват под азотна атмосфера с 0,74 мл (4,38 ммола) трифлуорметансулфонов анхидрид при стайна температура. Малко след прибавянето на анхидрида се появява бяла утайка. След 90 мин суспенсията се филтрува под азот с филтър на Шленк и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът, който представлява двуфазно масло, се разтваря под азот в 10 мл сух толуол. Полученият бистър разтвор се използува непосредствено в Етап Б, даден по-долу.

EianJEi: 4-бензил-2-(Б)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(Б)-фенилморфолин

Разтвор на 0,500 г (1,87 ммола) 1Ч-бензил-3-(3)-фенил-морфолин-2-он (от Пример 14) в 10 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -75°С под азот и обработва на капки с 2,06 мл (2,06 ммола) 1М разтвор на литиев три(вт-бутил)борхидрид (L-Selectride) в тетрахидрофуран. След разбъркване на разтвора при -75°С в продължение на 30 мин, през тръбичка, така че вътрешната температура да се задържи под -60°С, се подава разтвор на трифлуорометансулфонатен естер на 3,5-бис(трифлуорометил)бензилов алкохол в толуол. Полученият разтвор се разбърква при -75°С в продължение на 1 час и след това между -38°С и -50°С в продължение на 2 часа. След това разтворът

-68се излива в смес от 25 мл етилацетат и 20 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с 2 х 30 мл етилацетат, събраните органични слоеве се сушат върху натриев сулфат, сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху 130 г силикагел, елюирането е с 2 л 100:5 хексан/етилацетат за получаването на 0,68 г (73%) масло, което според ЯМР е 20:1 смес от цис/транс- морфолини.

1Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ на по-големия по количество (цис) изомер: 2,37 (td, J = 12; 3,6; 1 Η), 2,86 (app t, J = 13; 2Н), 3,57 (d, J = 2,6; 1К), 3,63 (dq, J = 11,3; 1,6; 1Н), 3,89 (d, J = 13,3; 1Н), 4,12 (td, J = 11,6; 2,4; 1Н), 4,40 (d, J = 13,6 1Н), 4,69 (d, J = 2,9 1 Η), 4,77 (d, J = 13,6), 7,2-7,4 (m, 8Н), 7,43 (s, 2Н), 7,55 (br d, ЗН), 7,69 (s, 1Н).

Етап В: 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(В)-фенилморфолин

Смес от 0,78 г (1,37 ммола) от 4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин и 280 мг 10% Pd/C в 36 мл 97:3 етанол:вода се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 15 часа. Сместа се филтрува през Celite, филтърният остатък се промива основно с етанол, а филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски върху 68 г силикагел, елюира се с 1 л 33:67 хексан/диетилов етер, след това с 1 л 25:75 хексан/диетилов етер за получаването на 0,443 г (80%) масло, което съгласно ¹Н - ЯМР е чист цис-морфолин.

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (br s, 1H); 3,10 (dd, J = 12,5; 2,9; 1H); 3,24 (td, J = 12,2; 3,6; 1H); 3,62 (dd, J = 11,3; 2,5; 1H); 4,04 (d, J =11,7; 3; 1H); 4,11 (d, J = 2,4 1H); 4,49 (d, J = 13,51H); 4,74 (d, J = 2,5 1H); 4,80 (d, J = 13,31H); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,40 (s, 3H); 7,68 (s, 1H).

Анализ:

Изчислено за Ci9Hi7FeNO2: C - 56,30 H - 4,23 N - 3,46 F - 28,12

Измерено: C - 56,20 H - 4,29 N - 3,34 F - 27,94

ПРИМЕР 16

-692(Я).-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3(В}гфенилморфолин

Съединението от заглавието е получено от (Н)-фенилглицин, като са използувани процедурите от Примери 13,14 и 15.

ПРИМЕР17

4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенилморфолин

Eian_A Ь1-формил-2-хлороацетамидразон

Разтвор на 5 г (66,2 ммола) от хлороацетонитрил в 30 мл сух метанол се охлажда до 0°С под азот и се обработва с 0,1 г (1,8 ммола) натриев метоксид. Сместа се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 мин, след което се прибавят 0,106 мл (1,8 ммола) оцетна киселина. След това към получената смес се прибавят 3,9 г (64,9 ммола) мравчен хидразид и този материал се разбърква 30 мин. Реакционната смес се концентрира под вакуум до твърдо и се използува директно в Етап Б, даден по-долу.

EianJi 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенилморфолин

Разтвор на 0,295 г (0,73 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 15) в 10 мл сух диметилформамид се обработва с 0,302 г (2,18 ммола) безводен калиев карбонат и след това с 0,168 г (1,24 ммола) М-формил-2-хлороацетамидразон (от Пример 17, Етап А) и суспенсията се разбърква при 60°С в продължение на 4 часа. След това сместа се нагрява до 120°С за 4,5 часа. След охлаждане реакционната смес се разрежда с 80 мл етилацетат и органичният слой се промива с 3 х 20 мл вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски върху 67 г силикагел и се елюира с 1,5 л 100:2 метиленхлорид/ метанол за получаването на 0,22 г жълто твърдо вещество, което се прекристализира из хексан/метиленхлорид за получаването на 0,213 г (60%) бяло кристално твърдо вещество с т.т. 134-135°С.

-70Мас-спектър (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).

1H -ЯМР (CDCI3 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J = 11,9; 3,4 1H), 2,90 (br d, J = 11,7 1H), 3,43 (d, 15,2 1H), 3,66 (app dd, J = 13; 1,9; 2H), 3,88 (d, J = 15,1 1 Η), 4,17 (td, J = 11,7; 2,3; 1H), 4,42 (d, J = 13,5 1H), 4,69 (d, J = 2,6 1H), 4,77 (d, J = 13,5 1H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

ПРИМЕР. 18

4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил-2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин

EianA Ц-метилкарбокси-2-хлороаиетамидразон

Разтвор от 5 г (66,2 ммола) хлорацетонитрил в 35 мл сух метанол се охлажда до 0°С и се обработва с 0,105 г (1,9 ммола) натриев метилат. Ледената баня се отстранява, сместа се темперира до стайна температура и при тази температура се разбърква в продължение на 30 мин. След това към реакционната смес се прибавят 0,110 мл (1,9 ммола) оцетна киселина и 5,8 г (64,9 ммола) метил-хидразинкарбоксилат. След разбъркване в продължение на 30 мин при стайна температура суспенсията се концентрира под вакуум и се оставя под висок вакуум в продължение на една нощ, за да се получат 10,5 г (98%) жълт прах, който се използува в Етап Б, даден по-долу.

¹Н - ЯМР (CD₃OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, ЗН), 4,06 (s, 2Н).

Етап Б 4-(2-(М-метилкарбокси-ацетамидразоно)-2-(8)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор от 2,30 г (5,7 ммола) на 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 15), 1,13 г (6,8 ммола) Nметилкарбокси-2-хлороацетамидразон (от Етап А) и 1,50 мл (8,6 ммола) N.Nдиизопропилетиламин в 25 мл ацетонитрил, се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Продуктът, който се е утаил, се филтрува, промива се с 5 мл ледено студен ацетонитрил и се суши за получаването на 1,83 г твърдо бяло вещество, филтратът се концентрира под вакуум и

-71остатъкът се разпределя между 50 мл метиленхлорид и 20 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 50 мл метиленхлорид; екстрактът се суши, прибавя към оригиналния органичен слой и събраните органични слоеве се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 30 г силикагел, като се елюира с 50:1:0,1 об. метиленхлорид/метанол/амониев хидроокис за получаването на допълнителни 1,09 г от продукта (96% общо). Мас-спектър (FAB): m/Z 535 (М+Н, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J = 3,5; 12,2; 1H), 2,59 (d, J = 14,6 1H), 2,94 (d, J = 11,8 1H), 3,37 (d, J = 14,6 1H), 3,58 (d, J = 2,8 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J = 2,2; 11,8; 1H), 4,44 (d, J = 13,2 1H), 4,70 (d, J = 2,8 1H), 4,79 (d, J = 13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).

Етап В 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4(3-(5-оксо-1 H.4H-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор от 2,89 г (5,4 ммола) от 4-(2-(М-метилкарбоксиацетамидразоно)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (от Етап Б) в 36 мл ксилол се нагрява под обратен хладник в продължение на

1,5 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се улавя в 50 мл 3:1 об. хексан/етилацетат, което предизвиква кристализация на продукта. Продуктът се филтрува и суши, за да се получат 1,85 г твърдо вещество. Прекристализацията на твърдия продукт из 30 мл 4:1 об. хексан/етилацетат дава 1,19 г чист продукт под формата на твърдо бяло вещество с т.т. 156-157°С. Всички кристализационни разтвори се събират и концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства флеш-хроматографски върху 30 г силикагел, като се елюира с 50:1:0,1 об. метиленхлорид/ метанол/амониев хидроокис за получаването на допълнителни 0, 69 г твърдо вещество. Трикратната прекристализация из 20 мл 4:1 об. хексан/етилацетат

-72дава допълнителни 0,39 г чист продукт под формата на твърдо бяло вещество (58% общо).

Мас-спектър (FAB); m/Z 503 (Мч-Н), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).

1Н - ЯМР (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J = 9,6 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (app t, J = 10,4 1H), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8 1H),

4,85 (d, J = 13,6 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).

ПРИМЕР 19 1Ч-(2-(А)-хидроксипропил)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилаиегал

Смес от 1,00 г (1,5 ммола) (+/-)-а-бромо-фенилацеталдехид-3,5бис(трифлуорометил)-бензилацетал (от Пример 12), 1,25 мл (Н)-1-амино-2пропанол, 225 мг (1,5 мола) натриев йодид и 3,75 мл изопропанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум до около 25% от първоначалния обем. Концентрираният разтвор се разпределя между 50 мл етер и 20 мл 2N воден разтвор на натриев хидроокис и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 20 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 65:35 об. етер/хексан като елюиращ агент, дава 948 мг (95%) от продукта като смес 1:1 неразделими диастереомери. Мас-спектър (FAB): m/Z 664 (М+Н, 25%), 420 (20%), 226 (100%).

-73ПРИМЕР 20

Н-(2-(8)-хидроксипропил)-фенилглииинал-З_г5-бис(трифлуорометил)бензил aufiiflA

Заместването на (Я)-1-амино-2-пропанол с (8)-1-амино-2-пропанол в експеримент, идентичен с този от предидущия пример, дава 940 мг (95%) от продукта под формата на смес (1:1) от диастереомери.

ПРИМЕР 21 М-(2-(Я)-хидроксипропил)-Н-(проп-2-енил)-(Я)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал и М-(2-(Я)-хидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(в)фенилглииинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензил аиетал

Смес от 933г (1,40 ммола) от М-(2-(И)-хидроксипропил)-фенилглицинал-

3,5-бис(трифлуоро-метил)бензилацетал (от Пример 19), 1 мл алилбромид, 600 мг (4,3 ммола) калиев карбонат и 5 мл етанол се разбърква при 60°С в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда, разпределя между 100 мл етилов етер и 25 мл вода и слоевете се разделят, флеш-хроматографията върху 50 г силикагел с използуването на 20:1 об. етер/хексан като елюиращ агент дава 380 мг (Я.Я)-аминоалкохол (Rf = 0,72 с 3:2 об етер/хексан като елюиращ агент), 220 мг (Я,8)-аминоалкохол (Rf = 0,62 с 3:2 об. етер/хексан като елюиращ агент) и 285 мг смес от диастереомерни аминоалкохоли.

За (Я,Я)-аминоалкохол:

Мас-спектър (FAB): m/Z 704 (М+Н).

ИЧ (чист) 3476, 2932,1624,1454,1361,1278,1175,1132, 760, 704, 682.

1Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm) δ 1,12 (d, ЗН, J = 6,4), 2,19 и 2,62 (dAB q, 2H, Jab = 13,0; J₂,19 = 2,3; J₂,62 == 10,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0; 8,8), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,8), 4,49 и 4,55 (AB q, 2H, J =

12,4), 4,86 и 4,92 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 4H), 7,35 - 7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),

7,85 (s, 2H).

Анализ:

Изчислено за C32H29F12NO3: C - 54,63 Η - 4,15 N -1,99 F - 32,41

-74Измерено: С - 54,72 Н - 3,49 N -1,95 F - 32,17.

За (Н,8)-аминоалкохол: Мас-спектър (FAB): m/Z 704(М+1) ИЧ (чист) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362,1277, 704, 683.

1Н - ЯМР (CDCI₃, 400 MHz, ppm) δ 1,09 (d, ЗН, J = 6,0), 2,48 и 2,71 (dAB q, 2H, Jab = 13,2; J₂,48 = θ.θ: ^J2,62 = 3,6), 3,05 (dd, 1H, J = 14,4; 6,8), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76 - 3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 и 4,54 (AB q, 2H, J =

12,8), 4,86 и 4,96 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,10 - 5,17 (m, 2H), 5,39 (d 1H, J = 8,4), 5,68 -5,78 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,34 - 7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (S, 2H).

Анализ:

Изчислено за C32H29F12NO3: C - 54,36 Η - 4,15 N -1,99 F - 32,41

Измерено: C - 54,80 Η - 4,16 N -1,90 F - 32,36.

ПЕИМЕЕ22 М-(2-(3)-хидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(3)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензил) ацетал и М-(2-(3)-хидрокси-пропил)-М-(проп-2-енил)-(П)фенилглииинал-3,5-бис(три-флуорометил)бензил аиетал

Заместването на 880 мг (1,33 ммола) 3,5-бис(трифлуоро-метил)бензил ацетал на 1Ч-(2-(3)-хидроксипропил)фенил-глицинал (Пример 20) с N-(2-(R)хидроксипропил)-фенил-глицинал-3,5-бис(трифлеорометил)бензилацетал в процедурата, описана в предишния пример, дава 281 мг (3,3)-аминоалкохол (Rf = 0,72 с 3:2 об. етер/хексан като елюиращ агент), 367 мг (S,R)-aMMHOалкохол (Rf = 0,62 с 3:2 об. етер/хексан като елюиращ агент) и 197 мг смес от диастереомерни аминоалкохоли.

ПРИМЕР 23

2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)-метил морфолин и 2-(3)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Н)-фенил-6-(Я)-метил морфолин Етап А 2-(R)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-З- (Н)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Р)-метил морфолин и

2- (S) - (3,5-бис (трифлуорометил) бензилокси-З-

-75(Я)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Р)-метил морфолин

Разтвор от 355 мг (0,50 ммола) от Щ2-(А)-хидроксипропил)-Ь1-(проп-2енил)-(Я)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 21) и 285 мг (1,5 ммола) р-толуолсулфонова киселина, монохидрат в 5 мл толуол се нагряват под обратен хладник в продължение на 40 мин. Разтворът се охлажда и разпределя между 40 мл етер и 15 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят, органичният слой се промива с 10 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматография върху 10 г силикагел с използуването на смес 19:1 об. хексан/етер като елюиращ агент, дава 122 мг (2R, 3R, 6R) продукт (Rf = 0,53 с 4:1 об. хексан/етер като елюиращ агент) и 62 мг (2S, 3S, 6S) продукт (Rf = 0,23 с 4:1 об. хексан/етер като елюиращ агент).

За (2R, 3R, 6R) продукта:

Мас-спектър (FAB): m/Z 460 (М+Н, 65%)

1Н ЯМР (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,35 (d, ЗН, J = 6,4); 2,53 и 2,63 (dAB q, 2H, Jab = 12,0; J₂,53 = 3,2; J₂,63 = 6.8); 2,83 - 2,96 (m, 2H); 3,60 (d, 1H, J = 4,0); 4,27 - 4,32 (m, 1H); 4,57 и 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2); 4,87 (d, 1H, J = 4,0); 5,08 - 5,13 (m, 2H); 5,76 - 5,86 (m, 1H); 7,31 - 7,37 (m, 3H); 7,50 - 7,52 (m, 2H); 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

3a (2S, 3S, 6S) продукта:

Мас-спектър (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)

1H ЯМР (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,37 (d, 3H, J = 6,8); 2,48 - 2,50 (m, 2H); 2,74 и 3,01 (dtAB q, 2H, J = 6,4 1,2 12,4); 3,84 (d, 1H, J = 3,6); 3,92 - 3,99 (m, 1H); 4,70 и 4,93 (AB q, 2H, J = 13,6); 4,97 (d, 1H, J = 3,6); 5,08 - 5,14 (m, 2H); 5,74 - 5,84 (m, 1H); 7,28 - 7,36 (m, 3H); 7,43 - 7,46 (m, 2H); 7,64 (s, 2H); 7,75 (s, 1H).

Етап Б 2-(R)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(Н)-фенил-6-(Я)-метил морфолин

Разтвор на 115 мг (0,25 ммола) 2-(Я)-(3,5-бис(три-флуорометил)бензилокси-3-(Я)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Р)-метил морфолин (Пример 23, Етап

-76А) и 230 мг (0,25 ммола) три(трифенилфосфин)-родиев хлорид в 15 мл 4:1 об. ацетонитрил/вода се загрява под обратен хладник в продължение на 30 мин. Реакционната смес се охлажда и разпределя между 50 мл етилацетат и 15 мл вода. Слоевете се разделят и органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира двукратно с по 25 мл етилацетат, екстратите се сушат и събират с оригиналния органичен слой. Събраните органични фази се концентрират под вакуум. Остатъкът се филтрува през легло от силикагел (около 20 г), като се използува смес 2:1 об. етер/хексан като разтворител, филтратът се концентрира; флеш-хломатографията върху 5 г силикагел с използуването на 17:3 об. хексан/етер като елюиращ агент, дава 67 мг (64%) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуоро-метил)бензилокси-3-(А)-фенил-6-(Я)метилморфолин като масло.

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (М+Н, 90%)

1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,21 (d, ЗН, J = 6,4); 2,02 (br s, 1H); 2,67 и 2,77 (dAB q, 2H, J_AB = 13,2; J₂,67 = 8,8; J2.77 = 3,2); 3,89 (d, 1H, J == 2,4); 4,07 -

4,15 (m, 1H); 4,68 и 4,90 (AB q, 2H, J = 12,8); 5,3 (d, 1H, J = 2,4); 7,28 - 7,38 (m, 3H); 7,51 - 7,53 (m, 2H); 7,77 (s, 2H); 7,79 (d, 1H).

EianJB 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3(П)-фенил-6-(Я).-ме1ил морфолин

Извършва се подобна реакция,като се използуват 55 мг (0,12 ммола) 2(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Я)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(П)метил морфолин (от Пример 23, Етап А) и 111 мг (0,12 ммола) три(трифенилфосфин) родиев хлорид в 12 мл 4:1 об. ацетонитрил/вода. флешхромато-графията върху 4 г силикагел с използуването на 50:1 об. метиленхлорид/ацетонитрил като елюиращ агент дава 14 мг (28%) 2-(S)-(3,5бис-(трифлуорометил)бензилокси-3-(Н)-фенил-6-(Я)-метилморфолин като масло.

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (М+Н, 90%)

1НЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, ЗН, J = 6,8); 1,92 (br s, 1H); 2,84 и 2,95 (dAB q, 2H, J_AB = 12,8 J₂,84 = M ^2,95 = 3.6); 3,93 - 4,00 (m, 1H); 4,07 (d, 1H, J

-ΊΊ = 2,8); 4,68 и 4,95 (AB q, 2H, J = 13,2); 4,93 (d, 1H J = 2,8); 7,28 - 7,37 (m, 3H);

7,48 - 7,52 (m, 2H); 7,55 (s, 2H); 7,72 (s, 1H).

ПРИМЕР 24

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(8)-метил морфолин и

2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(8)-метил морфолин

Заместването на 350 мг М-(2-(8)-хидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(8)фенилглицинал, 3,5-бис(трифлуорометил) бензил) ацетал (от Пример 22) с N(2-(Н)-хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(Н)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал в експеримент, подобен на предшествуващия пример, дава 50 мг 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(8)-метил морфолин и 14 мг 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(8)метил морфолин.

ПРИМЕР 25

2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(Р)-метил морфолин и

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(А)-метил морфолин Етап А 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3- (8)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Р)-метил морфолин и

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3(8)-фенил-4-(2-пропенил)~6-(Я)-метил морфолин

Съединението от заглавието се получава по метод, еднакъв с този от Пример 23, Етап А. Циклизирането на 300 мг (0,43 ммола) N-(2-(R)хидроксипропил)-14-(проп-2-енил)-(8)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил)бензилацетал (от Пример 23) се осъществява с използуването на 246 мг (1,29 ммола) р-толуолсулфонова киселина, монохидрат в 5 мл толуол. флешхроматографията върху 8 г силикагел с използуването на смес 20:1 об. хексан/етер като елюиращ агент, дава 149 мг (75%) от продукта под формата на неразделими диастереомери.

Мас-спектър (FAB): m/Z 460 (М+Н, 65%).

Eian_B 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3(8)-фенил-6-(А)-метил морфолин и 2-(S)-(3,5-78бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6(R)-метил морфолин

Разтвор на 150 мг (0,33 ммола) от 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Я)-метил морфолин и 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-4-(2-пропенил)-6-(Я)-метилморфолин (от Пример 25, Етап А) и 318 мг (0,32 ммола) три(трифенилфосфин)родиев хлорид в 20 мл 4:1 об. ацетонитрил/вода се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. флеш-хроматографията върху 5 г силикагел с използуването на смес 9:1 об. хексан/етер като елюиращ агент дава 35 мг от продукта като смес и 26 мг 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)фенил-6-(Я)-метил морфолин (Rf = 0,22 с 3:2 об. хексан/етер като елюиращ агент). Хроматографията на сместа върху 5 г силикагел с използуването на 20:1 об. дава 14 мг 2-(S)-(3,5-6nc -(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6(И)-метил морфолин (Rf = 0,14 с 3:2 об. хексан/етер като елюиращ агент) и 17 мг 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(в)-фенил6-(П)-метилморфолин (41% общ добив).

За (2R, 3S, 6R) продукта:

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (М+Н, 90%)

1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,30 (d, ЗН, J = 6,4); 1,74 (br s, 1H); 2,73 и 2,98 (dAB q, 2H, Jab = 11.6; J2.73 = 10.0; J2.98 = 2.4); 3,65 (d, 1H, J = 7,2); 3,89 - 3,94 (m, 1H); 4,45 (d, 1H, J = 7,2); 4,53 и 4,90 (AB q, 2H, J = 13,2); 7,28 - 7,38 (m, 3H);

7,41 - 7,43 (m, 2H); 7,45 (s, 2H); 7,70 (S, 1H).

3a (2S, 3S, 6R) продукта:

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)

1H ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J = 6,4); 2,04 (br s, 1H); 2,84 и 3,15 (dAB q, 2H J_AB = 12,8; J_2|84 = Ю.8; J3J5 = 2,8); 4,08 (d, 1H, J = 2,8); 4,08 - 4,15 (m, 1H); 4,53 и 4,80 (AB q, 2H, J = 13,2); 4,79 (d, 1H, J = 2,8); 7,28 - 7,38 (m, 5H);

7,43 (s, 2H); 7,70 (s, 1H).

ПРИМЕР 26

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенил-6-(8)-метил морфолин и

2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенил-6-(8)-метиАМорфолин Заместването с 250 мг М-(2-(8)-хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(8)-фенилглицинал, 3,5-бис(трифлуорометил)бензил ацетал (от Пример 22) на N-(2-(R)хидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(И)-фенилглицинал-3,5-бис(трифлуорометил) бензилацетал в експеримент, подобен на предишния пример, дава 42 мг 2-(S)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенил-6-(В)-метил морфолин и 17 мг2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-6- (S)-метил морфолин

ПРИМЕР 27

2-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(В)-метил морфолин,

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(В)-метил морфолин,

2-(R или 8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)-фенил-

5-(Р)-метил морфолин и 2-(S или В)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(В)фенил-5-^)-метил морфолин

Провеждането на последователността от процеси, описана в Пример 19, замествайки (Р)-1-амино-1-пропанол с (В)-2-амино-1-пропанол, дава смес от 55 мг материал с голям Rf и 56 мг материал с малък Rf. Материалът с голям Rf е обработен съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 10 мг 2-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Р)-метил морфолин и 7 мг материал с малък Rf, а именно 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3(8)-фенил-5-(Р)-метил морфолин. Материлът с малък Rf (след като е събран с допълнителен 30 мг материал) е обработен съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 24 мг с голям Rf 2-(R или 8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)фенил-5-(Р)-метил морфолин и 18 мг материал с малък Rf - 2-(S или R)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(И)-фенил-5-(В)-метил морфолин.

2-(П)-(3,5-бис(трифлуорюметил)бензилокси-3-(3)-фенил-5-(Я)-метилморфолин Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (М+Н, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).

1н ЯМР (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, ЗН, J = 6,3 Hz); 3,16 - 3,20 (m, 1H); 3,43

- 3,47 (m, 1H); 3,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (dd, 1H, J = 3,2 и 11,5 Hz); 4,51 (d, 2H, J = 13,4 Hz); 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 7,29 - 7,45 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Р)-метилморфолин Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (M+H, 46%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%). ¹H ЯМР (CDCL3,400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 3,23 - 3,26 (m, 1H); 3,56

- 3,61 (m, 2H); 4,17 (d, 1H, 2,3 Hz); 4,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 4,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 7,28 - 7,39 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).

2-(R или 3)-(3,5-бис(трифлуорсметил)бензилокси-3-(Я)-фенил-

5-(Я)-метил морфолин

Мас-спектър (FAB): m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).

1Н ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, ЗН, J = 6,6 Hz); 3,10 - 3,14 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H, J = 6,6 и 11,4 Hz); 3,76 (dd, 1H, J = 3,5 и 11,2 Hz); 4,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,26 - 7,35 (m, 3H); 7,47 - 7,49 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).

2-(S или П)-(3,5-бис(трифлуоромвтил)бензилокси-3-(Р)-фенил-

5-(R)-m6tha морфолин ¹H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, ЗН, J = 6,7 Hz); 3,27 - 3,31 (m, 1H);

3,39 (dd, 1H, J = 2,2 и 11,3 Hz); 4,16 (dd, 1H, J = 3,2 и 11,0 Hz); 4,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 4,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,26 - 7,35 (m, 3H); 7,26 - 7,43 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).

ПРИМЕР 28

2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-метилморфолин, 2-( S или R )-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)метилморфолин и 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Я)-фенил-5-(8)метил морфолин

Провеждането на последователността от процеси, описана в Пример 19, замествайки (8)-2-амино-1-пропанол с (Н)-1-амино-2-пропанол, дава смес от 78 мг материал с голям Rf и 70 мг материал с нисък Rf. Материлът с голям Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде по-малко от 1 мг материал с висок Rf (2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-метил

-81морфолин) и 9 мг материал с нисък Rf (2-(в)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-метил морфолин). Материалът с нисък Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 20 мг материал с висок Rf (2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-метил морфолин) и 14 мг материал с нисък Rf (2-(S или й)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-метил морфолин.

2-(R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(3)-фвнил-5-(3)-метил морфолин

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (М+Н, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, ЗН, J = 6,6 Hz); 3,09 - 3,14 (m, 1H);

3,65 (dd, 1H, J = 6,6 и 11,0 Hz); 3,75 (dd, 1H, J = 3,6 и 11,1 Hz); 4,04 (d, 1H, J =

3,9 Hz); 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz); 7,28 • 7,35 (m, 3H); 7,47 (d, 2H, 7,0 Hz); 7,64 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).

2-( S или R )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-($)-фенил-5-(8)-метил морфолин

Мас-спектър (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).

¹H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 3,27 - 3,29 (m, 1H);

3,39 (dd, 1H. J= 2,2 и 11,1 Hz); 4,15 (dd, 1H, J = 3,3 и 11,1 Hz); 4, 37 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 4,52 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 4,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 4,81 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 7,28-7,43 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).

2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бонзилокси-3-(Я)-фенил-5-(8)-метил морфолин ¹H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, ЗН, J = 6,4 Hz); 3,22 - 3,25 (m, 1H);

3,55 - 3,60 (m, 2H); 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 4,51 (d, 1H, J « 13,5 Hz); 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 4,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,28 - 7,38 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).

ПРИМЕР 29

2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин,

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин и

2-(R или 8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(П)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин

Провеждането на последователността от процеси, описани в Пример 19, замествайки (И)-1-амино-2-пропанол с (Я)-2-амино-2-фенилетанол, дава смес

-82от 62 мг материал с горям Rf и 52 мг материал с малък Rf. Материалът с голям Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 16 мг материал с голямо Rf . (2-(Р)-(3,5-бис(трифлуоромвтил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Р)фенилморфолин) и 4 мг материал с малък Rf (2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-5-(Р)-фенилморфолин). Материалът с малък Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 4 мг продукт 2-(R или S)(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(И)-фенилморфолин.

2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бвнзилокси-3-(3)-фенил-5-(Н)-фенилморфолин ¹Н - ЯМР (CDCL3, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J = 10,7 и 21,5 Hz); 3,93 (d, 1H, J =

7,4 Hz); 3,99 (dd, 1H, J = 3,1 и 11,2 Hz); 4,18 (dd, 1H, J = 3,0 и 10,2 Hz); 4,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,89 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 7,28 - 7,55 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).

2-(3)-(3,5-бис(трифлуорометил)бвнзилокси-3-(3)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин 1H -ЯМР (CDCL3, 400 MHz, ppm): 63,67 (dd, 1H, J = 3,5 и 11,0 Hz); 3,89 (d, 1H, J = 10,8 и 21,6 Hz); 4,25 (dd, 1H, J = 3,3 и 11,0 Hz); 4,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 4,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,78-4,87 (m, 2H); 7,28-7,51 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).

2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Н)-фенил-5-(Я)-фенилморфолин

1H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 4,10 - 4,25 (m, 2H); 4,30 - 4,38 (m, 1H); 4,48 4,54 (m, 1H); 4,59 - 4,66 (m, 1 Η); 4,86 - 5,00 (m, 2H); 7,25 - 7,74 (m, 13H).

ПРИМЕР 30 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Я)-фенил-5-(8)-фенилморфолин, 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(8)-фенилморфолин, 2-(R или 8)-(3,5-бис(три-флуорометил)бензилокси-3-(8)фенил-5-(8)-фенилморфолин и

2-(S или Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси -3-(8)-фенил-

5-(8)-фенилморфолин

Провеждането на последователността от процеси, описани в Пример 19, замествайки (Я)-1-амино-2-пропанол с (в)-2-амино-2-фенилетанол, дава смес от 75 мг материал с горям Rf и 64 мг материал с малък Rf. Материалът с голям Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 23 мг материал с голям Rf (2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(8)-фенил

-83морфолин [L-740, 930]) и 7 мг материал с малък Rf (2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Н)-фенил-5-(в)-фенилморфолин. Материалът с малък Rf се обработва съгласно Пример 23, Етап А, за да даде 26 мг материал с по-голям Rf (2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)фенилморфолин) и 6 мг материал с по-малък Rf (2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(8)-фенил-морфолин. 2-(8)-(3,5-бис(трифлуоромвтил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(8)-фенилморфолин ¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,60 · 3,74 (m, 1H); 3,94 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,00 (dd, 1H, J = 3,2 и 11,3 Hz); 4,18-4,21 (m, 1H); 4,50 - 4,55 (m, 2H); 4,89 (m, 1H), 7,26 - 7,55 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).

2-(й)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(Р)-фенил-5-(8)-фенилморфолин ¹H -ЯМР (CDCI3,400 MHz, ppm): delta 3,68 (dd, 1H, J = 3,0 и 11,0); 3,88 - 3,94 (m, 1H); 4,20 - 4,30 (m, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,77 - 4,86 (m, 2H); 7,27-7,51 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).

2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-фенилморфолин ¹H - ЯМР (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 3,93 - 3,95 (m, 1 Η); 4,06 - 4,21 (m, 1 Η); 4,38 -

4,42 )m, 1 Η); 4,59 - 4,68 (m, 2H); 4,83 - 4,94 (m, 2H); 7,25 - 7,81 (m, 13H).

2-( R или S )-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-5-(8)-фенилморфолин

1H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,43 - 3,59 (m, 2H); 3,82 (d, 1Н, J = 7,2 Hz);

4,25 (d, 1H, J = 12,5 Hz); 4,52 - 4,63 (m, 3H); 4,80 - 4,90 (br s, 1H); 7,11 - 7,81 (m, 13H).

ПРИМЕР 31 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-6-(Н)-метил-3-(8)-фенил-4-(3-1,2,4триазоло)метил)-морфолин

Съгласно процедурата, дадена в Пример 17, Етап Б, 98 мг (0,24 ммола) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-3-(8)-фенил-6-(Я)-метилморфолин (от Пример 25), 38 мг (0,28 ммола) И-формил-2-хлороацетамидразон (от Пример 17, Етап А) и 97 мг (0,7 ммола) безводен калиев карбонат, дават след флеш-хроматография върху 28 г силикагел с елюиране с 1 л смес 100:4:0,5

-84метиленхлорид/метанол/амоняк (вода), светложълто твърдо тяло, което, след прекристализиране из хексан/метиленхлорид, дава 77 мг (66%) 2-(S)-(3,5-6nc(трифлуоро-метил)бензилокси-6-(Я)-метил-3-(8)-фенил-4-(3-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин под формата на бял прах.

¹Н - ЯМР (CDCI₃, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, ЗН J = 6,3); 2,29 (t, 1H, J = 11,1); 2,92 (d, 1H, J = 11,1); 3,42 (d, 1H, J = 15,3); 3,58 (s, 1H); 3,88 (d, 1H, J = 15,4); 4,20 4,33 (m, 1H); 4,43 (d, 1H, 13,5); 4,71 (d, 1H, J = 2,4); 4,74 (d, 1H, J = 13,3); 7,30 -

7,55 (m,7H); 7,69 (s, 1H); 7,95 (s, 1H).

ПРИМЕР 32

2- (8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-6-(А)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)-3-(8)-фенилморфолин

Смес от 96 мг (0,23 ммола) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуоро-метил)бензилокси)-

3- (8)фенил-6-(А)-метилморфолин (от Пример 25), 46 мг (0,28 ммола) N-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон и 95 мг (0,69 ммола) безводен калиев карбонат в 3 мл сух диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 20 мин, при 60°С - 90 мин и след това при 120°С - 2 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, улавя се в 15 мл етилацетат и се промива с 3 х 10 мл вода. Събраните водни слоеве се екстрахират отново с 10 мл етилацетат, събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флеш-фроматография върху 28 г силикагел с 1 л 100:4 метилен-хлорид:метанол като елюиращ агент, за да даде 65 мг (55%) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Н)-метил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)-фенилморфолин като бледожълт прах.

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, ЗН, J = 6,2); 2,15 (t, 1H, J = 11,1); 2,89 (d, 2H, J = 14); 3,49 (d, 1H, J = 2,2); 3,61 (d, 1H, 14,4); 4,20 - 4,30 (m, 1H); 4,45 (d, 1H, J = 13,6); 4,67 (d, 1H, J = 2,5); 4,79 (d, 1H, J= 13,5); 7,25 - 7,50 (m, 7H); 7,62 (S, 1H); 10,07 (s, 1H); 10,35 (s,1H).

-85□ЕИМЕЕЗЗ

2-(5)-(3.5-бис(трифлеорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенилморфолин

EianA 4-бензил-2-(8)-хидрокси-3-(Я)-фенилморфолин

Разтвор на 3,72 г (13,9 ммола) 4-бензил-3-(П)-фенил-2-морфолинон, получен от (Я)-фенилглицин, както е описано в Пример 14, в 28 мл CH2CI2, се охлажда в -78°С баня под азотна атмосфера и се прибавят 14 мл 1,5 М разтвор на DIBAL-H (21 ммола) в толуол. След разбъркване на полученият разтвор в продължение на 0,5 час, той се затопля до -50°С и се поддържа при тази температура в продължение на 0,5 ч. Реакционната смес се закалява с прибавянето на 10 мл воден разтвор на калиево-натриев тартарат. Сместа се разрежда с метиленхлорид и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира трикратно с метиленхлорид. СНгС^слоевете се промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се филтруват. Концентрирането на филтрата дава 3,32 г (88%) 4-бензил-2-(8)-хидрокси-3-(Н)фенилморфолин, подходящ за използуване в следващия етап.

EianJE 4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенилморфолин

Към суспенсия на 0,592 г (14,8 ммола) NaH в 30 мл сух тетрахидрофуран при 0°С, се прибавят 3,32 г (12,3 ммола) 4-бензил-2-(8)-хидрокси-3-(Я)фенилморфолин, получен в Етап А. След 15 мин се прибавят 0,915 г тетрабутиламониев йодид (2,47 ммола) и 2,4 мл (13 ммола) 3,5-бис(трифлуорометил)-бензилбромид. Получената смес се разбърква при температура на ледена баня в продължение на 1 час, след това се излива в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се събират, промиват със солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат и се филтруват. филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира в Waters Ргер500 система за висококачествена течна хроматография (HPLC), с използуването на 50% етилацетат/хексан, за да се изолират 3,6 г (59%) 4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенилморфолин.

-86 1НЯМР (CDCI3): δ2,3 (td, 1H, J = 11 иЗ H); 2,71 (d, 1Н, J = 11 Н); 2,90 (d, 1Н, J = 13); 3,22 (d, 1H, J = 7,3); 3,75 (m, 2H);3,93)m, 1H); 4,43 (d, 1H J = 13); 4,45 (d, 1H, J = 7,3); 4,82 (d, 1H, J = 13); 7,19 - 7,5 (m, 12H); 7,67 (s, 1H).

Етап В 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(Я)-фенилморфолин

Разтвор на 3,6 г (7,27 ммола) 4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)-фенилморфолин в 100 мл етанол и 5 мл вода, съдържаща 0,72 г 10% Pd/C, се хидрогенира в апарат на Пар в продължение на 36 часа. Катализаторът се отстранява с филтруване и се промива добре с етилацетат. филтратът се концентрира и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатният слой се промива със солев разтвор, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография, като се използува градиент 10 - 60% етилацетат/ хексан, за да се изолират 2,05 г (70%) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(Н)-фенилморфолин.

¹Н - ЯМР (CDCI3): δ 1,92 (br s, 1Н); 2,91 (m, 1Н); 3,05 (td, 1Н, J = 11 и 3 Hz); 3,68 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,81 (td, 1H, J = 11 и 3 Hz); 4,01 (m, 1H); 4,44 (d, J = 7 Hz); 4,5 (d, 1Hq J = 13 Hz); 7,28 - 7,42 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).

ПРИМЕР 34

4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(в)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-З-(Н)фенилморфолин

Съединението от заглавието се получава като се използува процедурата, описана в Пример 17, Етап Б, а за изходен продукт служи продукта от Пример 33, Етап В.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,75(brs, 1Н); 2,61 (td, 1Н, J = 12 и2 Hz); 2,83 (d, 1Н, J = 12 Hz); 3,33 (d, 1Н, J = 7 Hz); 3,48 (d, 1H, J = 15 Hz); 3,78 (d, 1H, J = 15 Hz); 3,85 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,44 (d, 1H, J = 13); 4,49 (d, 1H, J = 7 Hz); 4,81 (d, 1H, J = 13 Hz); 7,23 - 7,45 (m, 7H); 7,67 (s, 1H); 7,96 (s, 1H).

-87ПРИМЕР35

4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис-(трифлуорометил) бензилокси)-3-(Н)-фенилморфолин

Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 18, Етапи Б и В, като се използува като изходно вещество продукта от Пример 33, Етап В.

ПЕИМЕР36

4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор на 101 мг (0,25 ммола) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (Пример 15), 98 мг (1,0 ммол) имидазол-2карбоксалдехид и 5 капки ледена оцетна киселина в 3 мл метанол, се обработва с 1,5 мл 1М разтвор на натриев циано-борен хидрид в тетрахидрофуран. След 16 часа реакцията се закалява с 5 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се разпределя между 40 мл етилацетат и 20 мл вода. Органичният слой се отделя, суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 8 г силикагел, с използуването на 50:1:0,1 метиленхлорид/метанол/амониев хидроокис като елюиращ агент, дава 54 мг (44%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.

Мас-спектър (FAB): m/Z 486 (100%, М+Н).

¹Н - ЯМР (CDCI3) δ 2,60 (dt, 1Н, J = 3,2 и 12,4 Hz); 2,85 (d, 1Н, J = 12,4 Hz); 3,28 (d, 1Н, J = 14,4 Hz); 3,59 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 3,66 (dd, 1H, J = 2,0 и 11,6 Hz); 3,84 (d, 1H, J = 14,4 Hz); 3,94 (apps, 2H); 4,14 (dt, 1H, J = 2,0 и 12,0 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 4,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 4,78 (d. 1H, J = 13,6 Hz); 6,99 (app s, 2H); 7,25 -7,48(m, 6H);7,72(s, 1H).

ПРИМЕР 37

4-(2-(имидазоло)метил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я)фенилморфолин

-88Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 36, с използуване на съответните подходящи изходни материали.

1н - ЯМР (CDCI3) δ 2,53 (td, 1Н, J = 11 и 3 Hz); 2,74 (d, 1Н, J = 12 Hz); 3,23 (d,

1Н, J = 7 Hz); 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz); 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz); 3,77 (td, 1H, J = 11 и 2 Hz); 3,99 (m, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,8 (d, 1H, J = 13 Hz); 6,94 (s, 2H); 7,2 - 7,45 (m, 7H);7,67(s, 1H).

ПЕИМЕР.38

4-(5-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Я) фенилм

Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 36, с използуването на съответните подходящи изходни материали.

¹Н - ЯМР (CDCI3): δ 2,47 (td, 1Н, J = 12 и 3 Hz); 2,83 (d, 1Н, J = 12 Hz); 3,2 (m,

2H); 3,61 (d, 1H, J = 14 Hz); 3,79 (td, 1H, J = 12 и 2 Hz); 3,96 (m, 1H); 4,44 (m, 2H);

4,80 (d, 1H, J = 13 Hz); 6,81 (s, 1H); 7,28 - 7,45 (m, 7H); 7,60 (s. 1H), 7,66 (s, 1H).

ПРИМЕР. 39

4-(аминокарбонилметил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)фенилморфолин

Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата, описана в Пример 15, като се използуват съответните подходящи изходни материали.

¹Н - ЯМР (CDCI3): δ 2,54 (td, 1Н, J = 11 и 2 Hz); 2,64 (d. 1Н, J = 17 Hz); 2,93 (d, 1H, J = 12 Hz); 3,14 (d, 1H, J = 17 Hz); 3,27 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,83 (td, 1H, J = 11 и 2 Hz); 4,05 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 4,81 (d, 1H, J = 13 Hz); 5,62 (br s, 1H); 6,80 (br s, 1H); 7,28 - 7,32 (m, 2H); 7,67 (s, 1H).

ПРИМЕРИ 40-43

4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин,

4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)З-фенилморфолин;

4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин,

4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин

Съединенията от заглавието са получени съгласно процедурите от Примери 15, 17 и 18, като са използувани подходящо заместени изходни материали и реагенти.

ПРИМЕР 44 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фонилморфолин

Етап А Трифлуорометансулфонатен естер на 3,5дихлоробензилов алкохол

Разтвор на 6,09 г (34,4 ммола) 3,5-дихлорбензилов алкохол и 8,48 г (41,3 ммола) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин в 280 мл в сух тетрахлорметан се обработва под азотна атмосфера с 5,95 мл (35,4 ммола) трифлуорметансулфонов анхидрид при стайна температура. Малко след прибавянето на анхидрида се получава бяла утайка. След 90 мин суспензията се филтрува под азот с филтър на Schlenk и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът, който представлява двуфазно масло, се разтваря под азот в 60 мл сух толуол. Полученият разтвор се използува веднага в Етап Б, даден по-долу.

Етап Б 4-бензил-2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор от 5,11 г (19,1 ммола) И-бензил-3-(8)-фенилморфолин-2-он (от Пример 14) в 1000 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -75°С под азот и се обработва на капки с 20,5 мл (20,5 ммола) 1М разтвор на литиев три(вторбутил)-борхидрид (L-Selectride) в ТХф. След разбъркване на разтвора в продължение на 30 мин при -75°С, чрез тръбичка се прибавя разтвор на трифлуорометансулфонатен естер на 3,5-дихлорбензилов алкохол в толуол (от Пример 44, Етап А), така че вътрешната температура да бъде под -60°С. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 9 часа при температура между -38°С и -50°С и след това се обработва с 14 мл воден разтвор на амоняк и се съхранява 12 часа при -20°С. След това разтворът се излива в смес от 50 мл етилацетат и 100 мл вода и слоевете се разделят. Водната фаза

-90се екстрахира с 2 х 100 мл етилацетат, всеки екстракт се промива със солев разтвор, събраните органични слоеве се сушат върху натриев сулфат, сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хломатография върху 235 г силикагел с елюиращ агент - 1,5 л 100:2 хексан/ етилацетат, след това с 1,5 л 100:5 хексан/етилацетат, за да се получат

4,4 г (54%) масло, което според ¹Н ЯМР е 8:1 смес от цис/транс морфолини. Мас-спектър (FAB): m/Z 430, 428, 426 (М+Н, ~60%), 268 (М-АгСН₂, 100%), 252 (М-АгСНгО, 75%), 222 (20%), 159 (45%).

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm) δ на по-голямото количество (цис) изомер: 2,32 (td, 1Н, J = 12 и 3,6); 2,84 (app t, 2Н, J = 13); 3,52 (d, 1Н, J = 2,6); 3,55 (dq, 1Н, J = 11,3 и 1,6); 3,91 (d, 1Н, J = 13,3); 4,12 (td, 1Н, J = 11,6 и 2,4); 4,29 (d, 1Н, J = 13,6); 4,59 (d, 1Н, J = 2,9); 4,60(d, J = 13,6); 6,70 (s, 2Н); 7,13 (t, 1Н, J = 1,9); 7,2 -7,6 (m, 8Н),7,53 (brd,2H).

EislelB 2-(в)-(3.5-дихлоробензилокси)-3-(5)-фенилморфолин

Разтвор на 0,33 г (0,77 ммола) 4-бензил-2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3(Б)-фенилморфолин (от Пример 44, Етап Б) и 0,22 г (1,54 ммола) 1-хлороетилхлороформиат в 4,5 мл 1,2-дихлороетан се поставя в бомба за високо налягане, която се потопява в маслена баня, загрята до 110°С. След разбъркване в продължение на 60 часа, разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 7 мл метанол и полученият разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 мин. Сместа се охлажда и обработва с няколко капки концентриран воден разтвор на амоняк и разтворът се концентрира. Остатъкът се пречиства частично с флешхроматография върху 67 г силикагел с елюиращ агент 1,5 л 100:1 метиленхлорид/метанол и богатите фракции се пречистват с флеш-хроматография върху 32 г силикагел, като се еюират с 50:50 хексан/етилацетат, а след това с 50:50:5 хексан/етилацетат/метанол за получаването на 0,051 г (20%) масло, което чрез ¹Н - ЯМР дава чист цис-морфолин.

Мас-спектър (FAB): m/Z 468,466,464 (макс. 8%), 338,340 (М+Н, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).

-911Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (br s, 1H); 3,08 (dd, 1H, J = 12,5 И 2,9); 3,23 (td, 1H, J = 12,2 и 3,6); 3,59 (dd, 1H, J = 11,3 и 2,5); 4,03 (td, 1H, J = 11,7 и 3); 4,09 (d, 1H, J = 2,4); 4,37 (d, 1H, J = 13,5); 4,62 (d. 1H, J = 13,3); 4,57 (d, 1H, J = 2,5); 6,72 (d, 2H, J = 1,8); 7,14 (t, 1H, J = 1,8); 7,25 - 7,40 (m, 5H).

ПРИМЕР 45

2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)фенилморфолин

Етап А; М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон

Разтвор на 5,0 г (66,2 ммола) хлорацетонитрил в 35 мл сух метанол се охлажда до 0°С и се обработва с 0,105 г (1,9 ммола) натриев метоксид. Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин. След това към реакционната смес сеприбавят 0,110 мл (1,9 ммола) оцетна киселина и след това 5,8 г (64,9 ммола) метилхидразинкарбоксилат. След разбъркване 30 мин при стайна температура суспензията се концентрира под вакуум и свързва с високовакуумна линия за една нощ, за да даде 10,5 г (98%) жълт прах, част от който се използува в Етап В по-долу.

Етап Б;

4-(2-(М-метилкарбокси-ацетамидразоно)-2-(8)(3.5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фенилморфолин

Разтвор на 0,050 г (0,15 ммола) 2-(8)-(3,5-дихлоро-бензилокси)-3-(8)фенилморфолин (от Пример 44, Етап В), 0,034 г (0,21 ммола) N-метилкарбокси2-хлороацет-амидразон (от Етап А) и 0,044 мл (0,25 ммола) Ν,Ν-диизопропил амин в 1 мл ацетонитрил се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се разпределя между 20 мл метиленхлорид и 10 мл вода. Слоевете се разделят, органичният слой се суши върху натриев сулфат и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флешхроматография върху 35 г силикагел, като се елюира с 1 л 50:1 метиленхлорид/метанол и след това с 500 мл 25:1:0,5 метиленхлорид/ метанол/ амоняк(вода), за да даде 70 мг (около 100%) от продукта като бяло твърдо вещество.

-92Мас-спектър (FAB): m/Z469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).

1H - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, 1H, J = 3,5 12,2); 2,53 (d, 1H, J =

14,6); 2,90 (d, 1H, J = 11,8); 3,37 (d, 1H, J = 14,6); 3,52 (d, 1H, J = 2,8); 3,62 (dm, 1H, J = 11,4); 3,75 (s, 3H); 4,14 (td, 1H, J = 2,211,8); 4,28 (d, 1H, J = 13,5); 4,58 (d, J = 13,6); 4,60 (d, 1H, J = 2,8); 5,45 (br s, 2H); 6,74 (d, 2H, J = 1,9); 7,15 (t, 1H, J = 1,9); 7,30 - 7,46 (m,6H).

Етап В: 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-

1,2.4-триазоло)метил)-3-(8)-фенилморфолин

Разтвор на 0,069 г (0,15 ммола) 4-(2-(Н-метилкарбокси-ацетамидразоно)2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (от Етап Б) в 6 мл ксилол се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флешхроматография върху 35 г силикагел, като се елюира с 500 мл 50:1:0,1 метиленхлорид/метанол/воден разтвор на амоняк, а след това с 500 мл 20:1:0,1 метиленхлорид/метанол/ воден амоняк, за да се получат 56 мг (88%) от продукта под формата на бял прах.

Мас-спектър (FAB): m/Z 437 (М+Н, 65%), 435 (М+Н, 100%), 259 (85%), 161 (55%). ¹Н -ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ррт): δ 2,53 (t, 1Н, J = 11,73,6); 2,88 (d, 1Н, J = 11,6); 2,96 (d, 1Н, J = 14,3); 3,54 (d, 1H, J = 2,6); 3,63 (dd, 1H, J = 11,61,9); 3,68 (d, 1H, J = 14,6(; 4,16 (t, 1H, J = 11,7 2,2); 4,30 (d, J = 13,6); 4,58 (d, 1H, J = 2,7); 4,67 (d, 1H, J = 13,6); 6,65 (d, 2H, J = 1,8); 7,07 (t, 1H, J = 1,9); 7,29 - 7,44 (m, 5H), 10,25 (brs, 1H); 10,75 (brs,1H).

ПРИМЕР 46 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-4-(метоксикарбонил-метил)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор от 300 мг (0,74 ммола) 2-(8)-(3,5-бис(три-флуорометил) бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 15, Етап В) и 0,35 мл (2,0 ммола) DIEA в 5 мл ацетонитрил се обработва с 0,19 мл (2,0 ммола) метилбромоацетат и сместа се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура.

-93-

След това разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 30 мл етер и 15 мл 0.5N воден разтвор на KHSO4. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с 10 мл солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. След филтруването органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 20 г силикагел, като се елюира с 80:20 хексан/етер, за да се получат 351 мг (99%) от продукта, [a]d = +147,3° (с = 1,6 CHCI3).

Мас-спектър (FAB): m/Z 478 (М+Н, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).

1Н-ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (br s, 2H), 3,13 (d, 1H, J = 16,9); 3,36 (d, J = 16,8); 3,62 (s, 3H); 3,69 (dt, 1H, J = 11,7 2,2); 4,03 (br s, 1H); 4,23 - 4,32 (m, 1H);

4,44 (d, 1H, J = 13,3); 4,68 (d, 1H, J = 2,6); 4,81 (d, 1H, J = 13,5(; 7,30 - 7,38 (m, 3H); 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).

Анализ:

Изчислено за C22H21F6NO4: C - 55,35; Η - 4,43; Ν - 2,93; F - 23,88

Измерено:

С - 55,09; Н - 4,43; N - 2,83; F - 24,05 ПРИМЕР 47

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(8)фенилморфолин

Разтвор на 0,016 г (0,034 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси-4-(метоксикарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 46) в 2 мл тетрахидрофуран и 0,5 мл вода се обработва с 0,027 мл (0,067 ммола) 2,5 N воден разтвор на натриев хидроокис и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Сместа се обработва с две капки 2 N солна киселина и 3 мл вода и разтворът се екстрахира с 15 мл 1:1 хексан/ етилацетат. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху 13 г силикагел, като се елюира с 250 мл 100:3:0,1 метиленхлорид/ метанол/оцетна киселина, за да даде 0,014 г (90%) масло.

-94Мас-спектър (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2, 10%), 227 (АгСНг, 35%), 220 (M-OCH₂Ar, 100%), 161 (20%).

1Н - ЯМР (CDCL3, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H); 3,03 (d, 1H); 3,33 (d, 1 Η), 3,72 (d, IH); 3,90 (d, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,79 (d, 1H); 7,3 - 7,4 (m, 5H); 7,44 (s, 2H); 7,71 (s, 1H).

ПРИМЕЕ.48

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-4-((2-аминоетил)аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфодин хидрохлорид

Разтвор на 54 мг (0,11 ммола) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси-4-(карбоксиметил)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 46) и 0,15 мл етилендиамин (2,3 ммола) в 1 мл метанол, се разбърква при 55°С в продължение на 48 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху 16 г силикагел, като се елюира с 500 мл 50:4:0,1 метиленхлорид/метанол:амоняк, за да даде 57 мг (100%) масло. Маслото се разтваря в етер, наситен с газообразен HCI. След концентриране под вакуум се получават 57 мг (95%) твърдо масло.

Мас-спектър (FAB, свободна база): m/Z 506 (М+Н, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).

1Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, 1H, J = 15,5); 2,59 (td, IH, J = 12,0

3,6); 2,82 (t, 2H, J = 6,5); 2,96 (d, 1H, J = 11,8); 3,21 (d, 1H, J = 15,8); 3,25 - 3,40 (m, 2H); 3,65 (d, 1H, J = 2,6); 3,67 (app dt, 1H, J = 11,4 ok.2); 4,18 (td, 1H, J =

11,8); 4,33 (d, 1H, J = 13,5); 4,69 (d, 1H, J = 2,7); 4,79 (d, 1H, J = 13,5); 7,25 - 7,40 )m, 5H); 7,46 (s, 2H); 7,59 (brt, 1H); 7,71 (s, 1H).

ПРИМЕР 49

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-аминопропил) аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин хидрохлорид

Разтвор на 59 мг (0,12 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(8)-фенилморфолин (от Пример 46) и 0,21 мл

1,3-пропилендиамин (2,5 ммола) в 1 мл метанол се разбърква при 55°С в продължение на 72 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства

- 95чрез флеш-хроматография върху 16 г силикагел, като се елюира с 500 мл 10:1:0,05 метиленхлорид/метанол/воден амоняк, за да даде 56 мг (88%) масло. Маслото се разтваря в метиленхлорид и се обработва с метиленхлорид, наситен с газообразен хлороводород. След концентриране под вакуум се получава бяла паста.

Мас-спектър (FAB, свободна база): m/Z 520 (М+Н, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).

¹Н - ЯМР (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (пентет, 2Н, J = 6,6); 2,53 (d, 1 Η, 15,5);

2,58 (td, 1H, J = 12,0 3,6); 2,73 (t, 2H, J = 6,5); 2,92 (d, 1H, J = 11,8); 3,19 (d, 1H, J = 15,8(; 3,25-3,40 (m, 2H); 3,62 (d, 1H, J = 2,6); 3,65 (np.dt, 1H, J = 11,4 2); 4,16 (td, 1H, J = 11,8 2,6); 4,41 (d, 1H, J = 13,5); 4,68 (d, 1H, J = 2,7); 4,79 (d, 1H, J =

13,5); 7,25 - 7,40 (m, 5H); 7,45 (s, 2H); 7,57 (brt, 1H); 7,70 (s, 1H).

ПРИМЕР 50

4-бензил-5-(3),6-(Я)-диметил-3-(8)-фенилморфолинон и

4-бензил-5-(Н).6-(3)-диметил-3-(3)-фенилморфолинон

Към суспенсия на 1,7 г (7,0 ммола) Ь1-бензил-(8)-фенилглицин (Пример 13) в 15 мл метиленхлорид при ОоС се прибавят 6,9 мл (13,9 ммола) триметилалуминий (2,0 М в толуол). След един час при 0°С се прибавят на капки 0,625 мл (7,0 ммола) (+/-)-транс-2,3-епоксибутан (разтворен в 2,0 мл метиленхлорид) и след това сместа се разбърква при 22°С в продължение на 16 часа. След това реакционната смес се прехвърля в друга колба, съдържаща 30 мл смес 1:1 хексан/ метиленхлорид и 30 мл 1 М разтвор на каливо-натриев тартарат,и се разбърква при 22°С в продължение на 2 часа. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с метиленхлорид (3 х 100 мл). Събраните органични слоеве се промиват с 25 мл наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум.

Суровият алкохол се разтваря в 25 мл толуол, обработва се с 93 мг (0,49 ммола) р-толуолсулфонова киселина и се нагрява при 50°С в продължение на 20 часа. Накрая реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум.

- 96Остатъкът се разпределя между 15 мл диетилов етер и 10 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с вода (3 х 10 мл). Събраните органични слоеве се промиват с 25 мл наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 145 г силикагел, като се използува 1:4 об. етилацетат/хексан като елюиращ агент, дава 567 мг лактон с високо Rf (Изомер А) и 388 мг лактон с ниско Rf (Изомер Б).

1ЯМР (CDCI3,400 MHz):

δ Изомер А: 1,04 (d, ЗН, J = 8,0 Hz); 1,24 (d, ЗН, J = 8,0 Hz); 2,92 (br qd, 1H); 3,41 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 4,38 (s, 1H); 4,96 (br qd, 1H); 7,20 -

7,42 (m, 8H); 7,58 - 7,64 (m, 2H);

Изомер Б: 1,04 (d, ЗН. J = 10,0); 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz); 3,06 (brqd, 1H); 3,53 (d, 1H, J = 16 Hz); 3,81 (d, 1H, J = 16,0); 4,33 (s, 1H); 4,67 (br qd, 1H); 7,18 - 7,50 (m, 10H).

Мас-спектър (FAB): m/Z Изомер A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%); Изомер Б: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).

ПРИМЕР 51

2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-{5-(8)₎6-(Н) или

5-(Н).6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон

Етап А: 4-бензил-2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(8),6-(Н) или 5-(R),6-(S)диметил] -3-(8)-фенилморфолинон

Съгласно процедурата, описана в Пример 15, Етап Б, 251 мг (0,85 ммола) Изомер А от Пример 50 (4-бензил-{5-(8), 6-(R) или 5-(R), 6-(8)-диметил]-3-(8)фенилморфолинон)] дават 238 мг (53%) от продукта под формата на масло.

Ж ’ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 1,03 (d, ЗН, J = 6,7 Hz); 1,13 (d, ЗН, J = 6,6 Hz); 2,61 (qd, 1H, J = 2,2 6,6 Hz); 3,26 (d, 1H, J = 13,9 Hz); 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz); 3,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,01 (qd, 1H, J = 7,7 Hz); 4,71 (s, 1H); 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz);

7,20 - 7,35 (m, 9H); 7,46 - 7,48 (m, 2H); 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Мас-спектър (FAB): m/Z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).

- 97Етап Б: 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-{5-(8),6-(Н) или 5-(R) ,6-(S)диметил]-3-(8)-Фенилморфолинон

Съгласно процедурата, описана в Пример 15, Етап В, 260 мл изходен материал от Етап А [получен от Изомер А в Пример 50 (4-бензил-2-(Я)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-{5-(8), 6-(R) или 5-(R), 6-(8)-диметил]-3-(8)фенилморфолинон)] дават 122 мг (57%) от продукта под формата на масло. 1Н - ЯМР (400 MHz, CDCL3 ) δ 1,19 (d, ЗН, J = 6,5 Hz); 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz); 2,97 (qd, 1H, J = 2,9 6,9 Hz); 3,96 (d, 1H, J « 7,7 Hz); 4,08 - 4,11 (m, 2H); 4,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz); 4,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 7,27 - 7,33 (m, 3H); 7,40 - 7,42 (m, 4H); 7,67 (s, 1H).

Мас-спектър (FAB): m/Z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).

ПРИМЕР 52 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси-[5-(Р), 6-(S) или 5r4S), 6-(Еи-диметил!-3.-.(8)-фенилморфолинон

Етап А: 4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-{5-(Н),6-(8) или 5-(S),6-(R)диметил]-3-(8)-фенилморфолинон

Съгласно процедурата, описана в Пример 15, Етап Б, 449 мг (1,52 ммола) от Изомер Б от Пример 50 (4-бензил-{5-(Н), 6-(S) или 5-(S), 6-(R)диметил]-3-(8)-фенилморфолинон) дават 400 мг (51%) от продукта под формата на масло.

¹Н - ЯМР (400 MHz, CDCL3) δ 0,90 (d, ЗН. J = 6,8 Hz); 1,37 (d, ЗН, J = 6,6 Hz);

2,86 - 2,89 (br qd 1H); 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 3,82 - 3,85 (m, 2H); 3,99 - 4,02 (br qd, 1H); 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 7,17-7,83 (m, 13H).

Етап Б: 2- (S) - (3,5-6 ис (трифлу орометил) бензилокси)-[5>(8),6-(Я) hah5-(R),6-(S)диметил]-3-(8)-фенилморфолинон

Съгласно процедурата от Пример 15, Етап В, 400 мг изходен материал от. Етап А [получен от Изомер Б в Пример 50 (4-бензил-2-(8)-(3,5-бис(три- 98флуорометил)-бензилокси)-{5-(А), 6-(S) или 5-(S), 6-(А)-диметил]-3-(в)-фенилморфолинон)] дават 230 мг (69%) от продукта под формата на масло.

1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 (d, ЗН, J = 6,7 Hz); 1,38 (d, ЗН, J = 7,0 Hz); 3,41 - 3,45 (br qd, 1H); 3,85 - 3,89 (br qd, 1H); 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 4,49 (d, 1H, J =

13,6 Hz); 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,25 - 7,36 (m, 7H); 7,66 (s, 1H).

Мас-спектър (FAB): m/Z (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).

ПРИМЕР 53 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-{5-(8),

6-(A) или 5-(A), 6-(8)-диметил]-3-(8)-_фенилморфолинон

Смес от 62 мг (0,14 ммола) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуоро-метил)бензилокси)(5-(S), 6-(А) или 5-(А), 6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон (от Пример 51, Етап Б.), 62 мг (0,45 ммола) безводен калциев карбонат и 26 мг (0,19 ммола) Nформил-2-хлороацетамидразон (от Пример 17, Етап А) в 2,0 мл Ν,Ν-диметилформамид, се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа, а след това при 118°С в продължение на 1,5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и след това се закалява с 5 мл вода и се разрежда с 15 мл етилацетат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с атилацетат (2 х 10 мл ). Събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, флеш-хроматографията върху 42 г силикагел, като се използува 95:5 об. метиленхлорид/метанол като елюиращ агент, дава 42 мг (57%) прозрачно масло.

¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (d, 1Н, J = 6,5 Hz); 1,19 (d, ЗН, J = 6,5 Hz); 2,65 (qd, 1H, J = 1,9 6,5 Hz); 3,58 (d, IH, J = 15,5 Hz); 3,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz); 4,06 (qd, 1H, J = 2,2 6,6 Hz); 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 7,28 - 7,37 (m, 7H); 7,67 (s, 1H); 7,89 (s, 1H). Мас-спектър (FAB): m/Z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).

. 99 ПРИМЕР 54 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)четил(5-(S).6-(R) или 5-(т.6-(8)-диметил]-3-(5)-фенилморфолинон

Разтвор на 96 мг (0,22 ммола) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуоро-метил)6oh3haokch)-{5-(S),6-(R) или 5-(Р),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон (от Пример 51, Етап Б), 92 мг (0,66 ммола) калиев карбонат и 48 мг (0,29 ммола) Nметилкарбокси-2-хлороацетамисразон (от Пример 18, Етап А) в 4 мл диметилформамид се нагрява при 60°С в продължение на 1,5 часа и при 120°С в продължение на 3,5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се разпределя между 15 мл вода и 25 мл етилацетат. Водният слой се екстрахира с 3 х 100 мл етилацетат, събраните органични слоеве се промиват с 10 мл солев разтвор, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства частично чрез флешхроматография върху 42 г силикагел, като се елюира с 2 л 98:2 об. метиленхлорид/ метанол, а богатите порции се пречистват втори път при същите условия, за да дадат 38 мг (33%) прозрачно масло.

1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 1,09 (d, ЗН, J = 6,5 Hz); 1,20 (d, ЗН, J = 6,6 Hz); 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 6,6 Hz); 3,33 (s, 1H); 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,11 (qd, 1H, J = 2,4

6,6 Hz); 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz);

7,25 - 7,30 (m, 5H); 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 7,65 (s, 1H); 9,46 (s, 1H); 10,51 (s, 1H). Мас-спектър (FAB): m/Z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).

ПРИМЕР 55 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил-[5-(Н),6(S) или 5-(8),6-(Н)-диметил]-3-(8^фенилморфолинон

Съгласно процедурата от Пример 53, 75 мг (0,17 ммола) от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)-бензилоксиН5-(Я),6-(8) или 5-(8),6-(Р)-диметил]-3-(8)фенилморфолинон (от Пример 52, Етап Б) дават, след флеш-хроматография върху 73 г силикагел с използуването на 98:2 об. метиленхлорид/метанол като елюиращ агент, 46 мг (52%) жълто масло.

-1001 Η-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 (d, ЗН, J = 6,6 Hz); 1,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz); 3,05 - 3,08 (m, 1H); 3,74 - 3,81 (m, 2H); 3,91 - 3,95 (m, 2H); 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,69 (d, 1H, J = 3,2 Hz); 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 7,31 - 7,35 (m, 5H); 7,43 - 7,45 (m, 2H); 7,68 (s, 1H);7,91 (s, 1H).

Мас-спектър (El): m/Z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).

ПРИМЕР 56

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил[5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6-(Р)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон

Съгласно процедурата от Пример 54, 86 мг (0,2 ммола) от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(В),6-(8) или 5-(8),6-(Н)-диметил]-3-(8)фенилморфолинон (от Пример 47, Етап Б), дават, след флеш-хроматография върху 73 г силикагел, с използуването на 95:5 об. метиленхлорид/ метанол като елюиращ агент, 32 мг (30%) жълто масло.

¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (d, ЗН, J = 6,7 Hz); 1,40 (d, ЗН, J = 6,8 Hz); 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 6,8 Hz); 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 3,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 3,95 (qd, 1H, J = 3,7 и 6,7 Hz); 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 4,84 (d, 1H, J = 13,6 Hz); 7,28 - 7,47 (m, 7H); 7,68 (s, 1H); 9,52 (d, 2H).

Мас-спектър (FAB): m/Z (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).

DEMMELSZ 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-4-(2-(1-(4-бенил)пиперидино)етил)ЗД8)-фенилморфолин

Към разтвор на 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин (50 мг, 0,12 ммола) и 4-бензил-1-(2-хлороетил)пиперидин хидрохлорид (50 мг, 0,18 ммола) в ацетонитрил (0,5 мл) се прибавя диизопропилетиламин (0,065 мл, 0,36 ммола) при стайна температура. След 60 часа тънкослойната хроматография (5% МеОН/2% Et3N/93% EtOAc) показва, че реакцията е завършила само частично. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода, след това със солев разтвор, суши се

-101 върху натриев сулфат и се изпарява. Препаративната тънкослойна хроматография (5%МеОН/2% Et3N/93% EtOAc) дава 36 мг (50%) от съединението на заглавието под формата на масло.

¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 1,1 - 1,4 (m, 2Н); 1,4 -1,65 (2m, ЗН); 1,65 - 2,05 (m, ЗН); 2,05 - 2,3 (m, 1Н); 2,35 - 2,5 (m и d, ЗН, J = 7 Hz); 2,55 (br t, 1H, J = 11 Hz);

2,65 - 2,8 (m, 2H); 3,09 (d, 1H, J = 11 Hz); 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 3,66 (dd,1H, J = 2 и 11 Hz); 4,15 (dt, 1H, J = 2 и 12 Hz); 4,38 и 4,75 (AB q, 2H, J = 13 Hz); 4,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,06 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,2 - 7,35 (m, 5H); 7,36 (m, 4H); 7,75 (s, 1H).

ПРИМЕР 58 (8М4гфдуорофенил)глиции

EianAl 3-(4-флуорофенил)аиетил-4-(8)-бензил-2-оксазолидинон

Изсушена в пещ еднолитрова тригърлена колба, снабдена с преградка, щуцер за подаване на азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор от 5,09 г (33,0 ммола) 4-флуорофенил-оцетна киселина и 100 мл безводен етер. Разтворът се охлажда до -10°С и се обработва с 5,60 мл (40,0 ммола) триетиламин, последван от 4,30 мл (35,0 ммола) триметилацетил хлорид. Веднага се образува бяла утайка. Получената смес се разбърква при -10°С в продължение на 40 мин, а след това се охлажда до -78°С.

Изсушена в пещ 250 милилитрова облодънна колба, снабдена с преградка и магнитна бъркалка_усе продухва с азот и се зарежда с разтвор на 5,31 г (30,0 ммола) 4-(8)-бензил-2-оксазолидинон в 40 мл сух тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква в баня от сух лед/ацетон в продължение на 10 мин, след което се прибавят бавно 18,8 мл 1,6 М разтвор на n-бутиллитий в хексан. След 10 мин разтворът на литиевия оксазолидинон се прибавя през тръбичка към сместа в тригърлената колба. Охлаждащата баня се отстранява от получената смес и температурата се оставя да се повиши до 0°С. Реакционната смес се закалява с прибавянето на 100 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид, прехвърля се в 1-литрова колба и етерът и

-102тетрахидрофуранът се отстраняват чрез вакуум. Концентрираната смес се разпределя между 300 мл метиленхлорид и 50 мл вода и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 200 мл 2N воден разтвор на солна киселина, 300 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 400 г силикагел с използуването на 3:2 об. хексан/втер като елюиращ агент, дава 8,95 г масло, което бавно се втвърдява при престояване. Прекристализацията из 10:1 хексан/етер дава 7,89 г (83%) от съединението на заглавието под формата на бяло, твърдо вещество с т.т. 64-66°С.

Мас-спектър (FAB): m/Z 314 (М+Н, 100%), 177 (М-АгСНгСО+Н, 85%). ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 2,76 (dd, 1Н, J = 13,2, 9,2); 3,26 (dd, J = 13,2 3,2);

4,16 - 4,34 (m, 4H); 4,65 - 4,70 (m, 1H); 7,02 - 7,33 (m, 9H).

Анализ:

Изчислено за: C18H16FNO3: C - 69,00 H · 5,15 N - 4,47 F - 6,06 Измерено: C - 68,86 H- 5,14 N-4,48 F-6,08

Етап Б: 3-((-8)-азидо-(4-флуорофенил))ацетил-4(8)-бензил-2-оксазолидинон

Изсушена в пещ еднолитрова тригърлена колба, снабдена с преградка, щуцер за подаване на азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с 58,0 мл 1М разтвор на калиев бис(триметилсилил)амид в толуол и 85 мл тетрахидрофуран и се охлажда до <78°С. Изсушена в пещ 250 милилитрова облодънна колба, снабдена с преградка и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 7,20 г (23,0 ммола) 3-(4-флуорофенил)ацетил-4-(8)-бензил-2-оксазолидинон (от Пример 58, Етап А) в 40 мл тетрахидрофуран. Разтворът на ацилоксаазолидинона се разбърква в баня със сух лед/ацетон в продължение на 10 мин, след това се прехвърля през тръбичка в разтвора на калиев бис(триметилсилил)амид с такава скорост, че вътрешната температура на сместа да остава под -70°С. Колбата от ацилоксазолидинон се изплаква с 15 мл ТХФ и това количество се прибавя през тръбичка в реакционната смес и получената в резултат реакционна смес се

-103 разбърква при -78°С в продължение на 30 мин. Изсушена в пещ 250 милилитрова облодънна колба, снабдена с преградка и магнитна бъркалка,се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 10,89 г (35,0 ммола) 2,4,6триизопропилфенилсурфонил азид в 40 мл тетрахидрофуран. Азидният разтвор се разбърква в баня със сух лед/ацетон в просължение на 10 мин, след това се прехвърля с тръбичка в реакционната смес с такава скорост, че вътрешната температура на сместа да остане под -70°С. След 2 минути реакцията се закалява с 6,0 мл ледена оцетна киселина, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Закалената реакционна смес се разпределя между 300 мл етилацетат и 300 мл 50% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се отделя, суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 500 г силикагел с използуването на 2:1 об., а след това 1:1 обема хексан/метиленхлорид като елюиращ агент, дава

5,45 г (67%) от съединението на заглавието във вид на масло.

ИЧ спектър (чист, см*¹): 2104,1781,1702.

1Н-ЯМР (400 MHz, CDCL3): δ 2,86 (dd, 1Н, J = 13,2 9,6 Hz); 3,40 (dd, 1H, J = 13,2

3,2 Hz); 4,09 - 4,19 (m, 2H); 4,62 - 4,68 (m, 1H); 6,14 (s, 1H); 7,07 - 7,47 (m, 9H). Анализ:

Изчислено за C18H15FN4O3: C - 61,01 Η - 4,27 N -15,81 F - 5,36

Измерено: C - 60,99 Η - 4,19 N -15,80 F - 5,34

EiaiLfil (8)-азидо-(4-флуорофенил)-оцетна киселина

Разтвор на 5,40 г (15,2 ммола) от 3-((8)-азидо-(4-флуорофенил))ацетил-4(8)-бензил-2-оксазолидинон (от Пример 58, Етап Б) в 200 мл 3:1 об. ТХФ/вода се разбърква в ледена баня в продължение на 10 мин. Прибавят се наведнъж 1,28 г (30,4 ммола) литиев хидрооксис монохидрат и получената смес се разбърква на студено в продължение на 30 мин. Реакционната смес се разпределя между 100 мл метиленхлорид и 100 мл 25% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се промива с 2 х 100 мл метиленхлорид и се подкиселява до pH 2 с 2N солна

-104 киселина. Получената смес се екстрахира с 2 х 100 мл етилацетат; екстрактите се събират, промиват се с 50 мл наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум за получаването на 2,30 г (77%) от съединението на заглавието под формата на масло, което се използува в следващия етап без допълнително пречистване.

ИЧ спектър (чист, см'1): 2111,1724 ^Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 5,06 (s, 1Н); 7,08 - 7,45 (m, 1Н); 8,75 (brs, 1Н).

Етап Г: (5)-(4-флуорофенил)глииин

Смес от 2,30 г (11,8 ммола) от (8)-азидо-(4-флуорофенил)-оцетна киселина (от Пример 58, Етап В), 250 мг катализатор 10% паладий върху въглен и 160 мл 3:1 об. вода/оцетна киселина се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през целитов филтър и колбата и остатъкът върху филтъра се промиват добре с около 1 л 3:1 об. вода/оцетна киселина, филтратът се концентрира под вакуум до обем от около 50 мл. Прибавят се 300 мл толуол и сместа се концентрира, за да даде твърдо вещество. Твърдото вещество се суспендира в 1:1 об. метанол/етер, филтрува се и се суши за получаването на 1,99 г (100%) от съединението на заглавието.

¹Н - ЯМР (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,97 (s, 1H); 6,77 (app t, 2H, J = 8,8); 7,01 (appt, 2H, J = 5,6).

0ЕИМЕВ59

3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон

Етап А; М-бензил-(8)-(4-флуорофенил)глииин

Разтвор на 1,87 г (11,05 ммола) (8)-(4-флуорофенил)-глицин (от Пример 58) и 1,12 мл (11,1 ммола) бензалдехид в 11,1 мл 1N воден разтвор на натриев хидроокис и 11 мл метанол при 0°С се обработва с 165 мг (4,4 ммола) натриев борохидрид. Охлаждащата баня се отстранява и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин. Към реакционната смес се прибавя втора порция бензалдехид (1,12 мл (11,1

-105ммола)) и 165 мг (4,4 ммола) натриев борохидрид и разбъркването продължава още 1,5 часа. Реакционната смес се разпределя между 100 мл етер и 50 мл вода и слоевете се разделят. Водният слой се отделя и филтрува, за да се отстранят малките количества неразтворим материал, филтратът се подкиселява до pH 5 с 2N солна киселина и твърдото вещество, което се утаява, се филтрува, промива се добре с вода, след това с етер и се суши за получаването на 1,95 г от съединението на заглавието.

1Н - ЯМР (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,33 (AB q, 2H, J = 8,4); 3,85 (s, 1H); 6,79 -

7,16 (m, 2H).

Етап Б: 3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2морфолинон

Смес от 1,95 г (7,5 ммола) М-бензил-(8)-(4-флуорофенил)глицин, 3,90 мл (22,5 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин, 6,50 мл (75,0 ммола) 1,2-дибромоетан и 40 мл N,N-диметилформамид се разбърква при 100°С в продължение на 20 часа (при нагряване се извършва разтварянето на всички твърди вещества). Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 250 мл етер и 100 мл 0,5 N разтвор на калиев хидрогенсулфат и слоевете се отделят. Органичният слой се промива със 100 мл наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 3 х 150 мл вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флеш-хроматографията върху 125 г силикагел, като се използува 3:1 об. хексан/етер като елюиращ агент, дава 1,58 г (74%)от съединението на заглавието под форма на масло.

1Н - ЯМР (400 MHz, CDCL3): δ 2,65 (dt, 1Н, J = 3,2 12,8); 3,00 (dt, 1H, J » 12,8

2,8); 3,16 (d, 1H. J = 13,6); 3,76 (d, 1H, J = 13,6); 4,24 (s, 1H); 4,37 (dt, 1H, J = 13,2

3,2); 4,54 (dt, 1H, J = 2,813,2); 7,07 - 7,56 (m, 9H).

ПРИМЕР 60

2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин

-106Съединението от заглавието се получава със 72% добив от 3-(S)-(4флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон (от Пример 59), като се използуват процедури, аналогични на тези в Пример 15, Етапи А и Б.

1Н ЯМР (400MHz, CDCL3): δ 2,37 (dt, IH, J = 3,6 11,8); 2,83 - 2,90 (m, 2H); 3,553,63 (m, 2H); 3,85 (d, 1H, J = 13,4); 4,14 (dt, 1H, J = 2,0 11,8); 4,44 (d, 1H, J = 13,6);

4,66 (d, 1H, J = 2,8); 4,79 (d, 1H, J = 13,4); 7,00 - 7,70 (12 H).

ПРИМЕР. .61

2-(8)-(3.5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил) морфолин Съединението от заглавието се получава със 70% добив от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензилморфолин (от Пример 60), като се използува процедура, аналогична на тази в Пример 15, Етап В.

Мас-спектър (FAB): m/Z 424 (М+Н, 40%).

1Н-ЯМР (400 MHz, CDCL3): δ 1,80 (br s, 1H); 3,11 (app dd, 1H, J = 2,2 12, 4); 3,25 (dt, 1H, J = 3,6 12,4); 3,65 (app dd, 1H, J = 3,611,4); 4,05 (dt, 1H, J = 2,211,8); 4,11 (d, 1H, J = 2,2); 4,53 (d,1H, J = 13,6); 4,71 (d, 1H, J = 2.2); 4,83 (d, 1H, J = 13,6); 7,04 (t, 2H, J = 7,2); 7,33-7,37 (m, 2H); 7,42 (s, 2H); 7,72 (s, 1H).

ПРИМЕР 62 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5-оксо1Н.4Н-1.2,4-триазоло)метил-морфолин

Съединението от заглавието се получава със 69% добив от 2-(S)-(3,5бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил) морфолин (от Пример 61), като се използува процедура, аналогична на тази от Пример 18. Мас-спектър (FAB): m/Z 521 (М+Н, 100%).

¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 2,55 (dt,1 Н, J = 3,6 12,0); 2,91 (d, 1H, J = 11,6); 2,93 (d, 1H, J = 14,4); 3,57 (d, 1H, J = 2,8); 3,59 (d, 1H, J = 14,4); 3,67 - 3,70 (m, 1H); 4,18 (dt, 1H, J = 2,4 11,6); 4,48 (d, 1H, J = 13,6); 4,65 (d, 1H, J = 2,8); 4,84 (d, 1H, J = 13,6); 7,07 (t, 2H, J = 8,4); 7,40 (s, 2H); 7,45 - 7,48 (m, 2H); 7,68 (s, 1H); 10,04 (br S, 1H); 10,69 (brs, 1H).

Анализ:

-107Изчислено за C22H19F7N4O3: θ' 50,78 Н - 3,68 N -10,77 F - 25,55 Измерено: C-50,89H-3,76N-10,62F-25,56

ПРИМЕР 63 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-пиридил)-метилкарбонил)-3(Я)-фенилморфолин

Разтвор на 55 мг (0,315 ммола) от 4-пиридил-оцетна киселина в 1 мл метиленхлорид, съдържащ 0,079 мл (0,715 ммола) N-метилморфолин, 53 мг (0,37 ммола) HOBt и 73 мг (0,37 ммола) EDC се разбърква в продължение на 10 мин. Прибавя се разтвор на 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(Я)фенилморфолин (от Пример 33) в 1 мл метиленхлорид. След разбъркване на сместа в продължение на 2 часа, тя се разпределя между вода и метиленхлорид. Органичният слой се промива с вода, солев разтвор и се суши чрез филтруване през натриев сулфат, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, като се използува 70% етилацетат/ хексан за получаването на 152 мг (100%) от продукта.

¹Н - ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 3,03 - 3,85 (m, 5Н); 3,95 и 4,4 (br s, 1Н); 4,66 (d, 1 Η, J = 13 Hz); 4,82 (d, 1H, J = 13 Hz); 5,0 и 5,9 (br s, 1H); 5,23 (s, 1H); 7,1 - 7,65 (m, 7H); 7,8 (m, 3H); 8,43 (br s, 2H).

ПРИМЕР 64 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(Я)фенилморфолин

Към разтвор на 0,259 г (0,64 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(Я)-фенилморфолин (от Пример 33) в 2 мл ДМф се прибавят 0,16 г (0,77 ммола) метил-6-бромохексаноат, 0,155 г (1,12 ммола) калиев карбонат и 2 кристала ηΒιίφΝΙ. Полученият разтвор се нагрява в баня при 60°С в продължение на 36 часа, за което време тънкослойната хроматография показва незавършена реакция. Температурата на банята се повишава до 100°С. След 3 часа реакционната смес се охлажда и разрежда с етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с вода (2 х), солев разтвор и се суши върху натриев сулфат, филтратът се концентрира и остатъкът се хромато

-108графира, като се използува 30% етилацетат/хексан за изолирането на 220 мг (65%) продукт.

1Н - ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,0 -1,4 (m, 4Н); 1,47 (m, 2Н, J = 8 Hz); 1,95 (m, 1H);

2,2 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,9 (d, 1H, J = 13 Hz); 3,07 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,81 (td, 1H, J = 8 & 2 Hz); 4,04 (dd, 1H, J = 10 Hz & 2 Hz); 4,36 (d, 1H, J = 7 Hz); 4,4 (d, 1H, J = 13 Hz); 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz); 7,2 - 7,4 (m, 7H); 7,66 (S, 1H).

ПРИМЕР 65 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(Н)фенилморфолин

Разтвор на 0,15 г (0,28 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(Я)-фенилморфолин (от Пример 64) в 3 мл метанол се осапунва чрез обработка с 0,5 мл 5 N NaOH в продължение на 40 мин при 65°С. Разтворът се охлажда, концентрира и остатъкът се разрежда с вода. Водният разтвор се довежда до pH 6 чрез прибавяне на 2N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор, суши се и се концентрира. Остатъкът при хроматография върху флеш-колона с 50% етилацетат/хексан дава 0,13 г (89%) от продукта.

¹Н - ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,0 -1,5 (m, 4Н); 1,5 (m, 2Н); 2,2 (m, 2Н); 2,35 (m, 2Н); 2,9 (d, 1Н, J = 13 Hz); 3,08 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,82 (t, 1H, J = 8 Hz); 4,09 (d, 1H, J = 7 Hz); 4,38 (s, 1H); 4,4 (d, 1H, J = 13 Hz); 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz); 7,2 - 7,4 (m, 7H); 7,66 (s, 1H).

ПРИМЕР 66 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метиламинокарбонилпентил)-6оксо-хексил)-ЗЧП)-Фенилморфолин

Разтвор на 116 мг (0,22 ммола) от 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(Я)-фенилморфолин от (Пример 65) в 1 мл метиленхлорид се обработва с 40 мг (0,29 ммола) бутилалкохол, 57 мг (0,29 ммола) EDC и 0,037 мл N-метилморфолин. След 10 мин се прибавят 0,027 мл (0,3 ммола) воден метиламин (40%) и получената смес се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се

- 109екстрахира с метиленхлорид. Събраните слоеве метиленхлорид се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху натриев сулфат и филтратът се концентрира. Пречистването на остатъка върху флеш-колона с етилацетат дава 0,10 мг от продукта.

-ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 1,0 -1,4 (m, 4Н); 1,47 (m, 2Н); 1,95 (m, 1Н); 2,04 (t, 2Н, J = 8 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,74 (d, 3H, J = 5 Hz); 2,89 (d, 1H, J = 12 Hz); 3, 08 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,81 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,02 (d, 1H, J = 11 Hz); 4,36 (d, 1H, J = 7 Hz);

4,39 (d, 1H, J = 13 Hz); 4,79 (d, 1H, J = 13 Hz); 5,03 (br s, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 7H); 7,65 (s,1H).

ПРИМЕР-67

Типични фармацевтични състави, съдържащи съединение от изобретението

А: Сухонапълнени капсули, съдържащи 50 мг активна съставка за капсула

Съставка Количество за капсула (мг)

Активна съставка50

Лактоза149

Магнезиев стеарат1

Капсула (размер No.1)200

Активната съставка може да бъде стрита до прах No. 60, а лактозата и магнезиевият стеарат могат да бъдат прекарани след това през филтърно платно No. 60 върху праха. След това събраните съставки могат да бъдат смесени в продължение на около 10 мин и напълнени в желатинови капсули No. 60.

Б; Таблетки

Типичната таблетка ще съдържа активна съставка (25 мг), предварително желатинирана скорбяла USP (82 мг), микрокристална целулоза (82 мг) и магнезиев стеарат (1 мг).

EL Супозитории

Типичният супозиторен състав за реактално прииемане съдържа активна съставка (0,08 -1,0 мг), двунатриева/калциев едетеат (0,25 - 0,5 мг) и

-110полиетиленгликол (775 - 1600 мг). Други супозиторни състави могат да се получат например чрез заместване на двунатриево калциев едетеат с бутилиран хидрокситолуол (0,04 - 0,08 мг) и на полиетилен/гликола с хидрогенирано растително масло (675 -1400 мг), каквито са Supprocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols и др.

Е. Инжекции

Типичният разтвор за инжектиране съдържа активна съставка, безводен натриев фосфат (двуосновен) (11,4 мг), бензил алкохол (0,01 мл) и вода за инжекции (1,0 мл).

Докато горепосочените описания показват принципите на представеното изобретение, а дадените примери са с цел илюстриране, трябва да се разбира, че обхватът на изобретението включва всички възможни варианти, пригаждания, модификации, опростявания или прибавяне на процедури и други описани тук, които влизат в обсега на действие на дадените по-долу претенции и техните еквиваленти.

Claims (84)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение със структурна формула:

   R₂ N ^R6

   Ri или фармацевтично приемливата му сол, в която:

   R-Ι е подбран от групата, съставена от:

   (1) водород;
2. (2) С-|-б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

   (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ci-θ алкокси, (г) фенил-Ci.з алкокси, (д) фенил (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R1Q, където Rg и R-|q независимо един от друг са подбрани от групата:

   (I) водород, (II) С-|-б алкил, (III) хидрокси-С-|.д алкил,и (IV) фенил, (и) -NRgCORiQ, в която Rg и R-jq ка дефинирани го-горе, (й) -NRgCOgRio, ^в която Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgR-|Q, в която Rg и Ню са дефинирани по-горе, (л) -CORg, в която Rg е дефиниран по-горе,

   112 (м) -CO2R9. в която Rg е дефиниран по-горе, (н) хетероциклено съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

   (A) бензимидазолил, (Б) бензофуранил, (B) бензотиофенил, (Г) беноксазолил, (Д) фуранил, (Е) имидазолил, (Ж) индолил, (3) изооксазолил, (И) изотиазолил, (Й) оксадиазолид, (К) оксазолил, (А) пиразинил, (М) пиразолид, (Н) пиридил, (O) пиримидинил, (П) пиролил, (P) хинолил (C) тетразолил (Т) тиадиазолил, (У) тиенил, (Ф) триазолил, (X) ацетидинил, (Ц) 1,4-диоксанил, (4) хексахидроазепинил, (Ш) оксанил (АА) пиперазинил (АБ) пиперидинил,

   113 (АВ) пиролидинил, (АГ) тетрахидрофуранил и (АД) тетрахидротиенил, като хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от групата:

   (I) С-|-б алкил, незаместен или заместен с халогеноген,

   -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) С-μβ алкокси, (III) оксо, (IV) хидрокси, (V) тиооксо, (VI) -SRg, където Rg е дефиниран по-горе, (VII) халоген, (VIII) циано, (IX) фенил, (X) трифлуорометил, (XI) -(CH^m'NRgRio- където т, е 0,1, или 2, a Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (XII) -NRgCORio, където Rg и R-ю са дефинирани по-горе, (XIII) -CONRgRio. където Rg и Rfо са дефинирани по-горе, (XIV) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе, (XV) -(ΟΗ^Γπ-θΡθ, където m и Rg са дефинирани по-горе,

   114

   R₂ и R₃ са независимо един от друг водород,

   X е -0-,

   R₄ е

   R₅ е фенил, незаместен или заместен с един или повече R-ц, R12 и Ri₃, (1) водород;

   (2) Cf-6 алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

   (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Cf-β алкокси, (г) фенил-С^-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R10, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORiQ, където Rg и R-jg ^са дефинирани по-горе, (й) -NRgCO₂Ri0i където R9 и R-щ са дефинирани по-горе, (к) -CONR9R1Q, където Rg и R-|o са дефинирани по-горе,

   115 (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9· където Rg е дефиниран по-горе;
3. (3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

   (а) хидрокси, (б) оксо, (в) C-j.g алкокси, (г) фенил-С]-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgR-|Q, където Rg и Riq са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;
4. (4) С2-6 алкинил;
5. (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

   (а) хидрокси, (б) C_V6 алкокси, (в) Ci-β алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO2, (з)-CF (и) -(Ch^m-NRgRlO' където m, Rg и R]q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCOR-io, където Rg и R]q са дефинирани по-горе, (к) -NRgC02Rio> където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (л) -CONRgR-io, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (м) -C02NRgRiQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе,

   116 (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;
6. (6) халоген, (7)-CN, (8)-CF (9)-NO (10) -SRi4, където Rf 4 е водород или С%6 алкил, (11) -SOR14, където Rf4 е дефиниран по-горе, (12) -SO₂Ri4, където R-j 4 е дефиниран по-горе, (13) NRgCORfo. където Rg и Rf о са дефинирани по-горе, (14) CONRgCORfQ, където Rg и Rfq са дефинирани по-горе, (15) NRgR-|о> където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (16) NRgC0₂Rio, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (17) хидрокси, (18) Cf-θ алкокси, (19) CORg, където Rg е дефиниран по-горе (20) CO₂Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

   Rl1, Rf 2 и R13 са подбрани независимо един от друг от дефинициите за Re, R7 hRq;

   Y е -Ο-, или -CHR₁₅-,

   117 където Z и R15 могат да бъдат свързани заедно за образуването на двойна връзка.

   2. Съединението съгласно претенция 1,в което:

   R-Ι е подбрано от групата, съставена от:

   (1) С-|_б алкил, заместен с един или повече заместители, подбрани от:

   (а) хетероциклено съединение, в което хетеропръстенът е продбран от групта, съставена от:

   (A) бензимидазолил, (Б) имидазолил, (B) изооксазолил, (Г) изотиазолил, (Д) оксадиазолил, (Е) пиразинил, (Ж) пиразолил, (3) пиридил, (И) пиролил, (Й) тетразолил (К)тиадиазолил (А)триазолил и (М) пиперидинил и в която хетеропръстенът е незаместен или заместен с ед ин или повече заместители, подбрани от:

   (I) С].б алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) С].залкокси,

   118 (III) оксо, (IV) тиооксо, (V) циано, (VI) -SCH₃, (VII) фенил, (VIII) хидрокси, (IX) трифлуорометил, (X) -(CH2)m‘^NR9Rl0i където т, е 0,1, или 2, a Rg и Rfo са подбрани независимо един от друг от:

   (I) водород, (II) Cf.е алкил, (III) хидрокси-С-|_б алкил и (IV) фенил, (XI) -NRgCORfOi където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (XII) -CONRgRfo. където Rg и Rf о ^са дефинирани по-горе;

   R2 и R₃ са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

   (1) водород, (2) Ci-6 алкил, (3) С2-6 алкенил и (4) фенил;

   Хе-О-;

   Re. R? ^{и r}8 ^са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

   (1) водород, (2) Cf.е алкил,

   119 (3) халоген и (4) -CF₃;

   Y е -О- и

   Ζ е водород или С-|-4 алкил.

   3. Съединението съгласно Претенция 1, в която Rf е подбран от групата, съставена от:

   ,СН₃ ,СН₃

   NH

   120

   121

   Η

   Ν—Ν

   Η

   Η

   122

   4. Съединението от Претенция 1 със структурна формула II:

   (II) или фармацевтично приемливата му сол, в която Rf, R₂, R3, Re> R7· ^R8> ^R11· Rf₂, Rf3 и Z са както дефинираните в Претенция 1.

   5. Съединението от претенция 1 със структурна формула III:

   (III) или фармацевтично приемливата му сол, в която Rf, R₂, Из, Re, R7, Re, Rff, Rf ₂, ^r13 и Z са както дефинираните в Претенция 1.

   6. Съединението от Претенция 1,в което X е 0 и е със структурна формула:

   «13 ^R’²

   123 или фармацевтично приемливата му сол, в която Rf, R2, R3, Ηθ, R7, Re. R11. Rl2> R13. Y и Z са както дефинираните в Претенция 1.

   7. Съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

   1) 2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-морфолин;

   2) (2П,8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(ЗП)-фенил-(6П)метилморфолин;

   3) (2Н,8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-(38)-фенил-(6П)- метилморфолин;

   4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метилкарбокс- амидо-морфолин;

   5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонил метилморфолин;

   6) 2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенил)-3-фенил-5-оксо- морфолин;
7. 7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етил)-морфолин;
8. 8) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)-фенил-6-(8)метилморфолин;
9. 9) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)- метилморфолин;
10. 10) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)-фенил-6-(8)метилморфолин;
11. 11) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)метилморфолин;

    124
12. 12) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(Н)метилморфолин;
13. 13) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(в)-фенил-5-(А)метилморфолин;
14. 14) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(А)метилморфолин;
15. 15) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(Н)метилморфолин;
16. 16) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(8)фенилморфолин;
17. 17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) · бензилокси)-3- (б)-фенилморфолин;
18. 18) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил-2-(8)-(3₁5-бис-(трифлуорометил)- бензилокси)-3-(8)-фенилморфолин;
19. 19) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)-фенил-6-(А)метилморфолин;
20. 20) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-6-(Н)метилморфолин;
21. 21) 2-(П)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(В)метилморфолин;
22. 22) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-6-(Н)- метилморфолин;
23. 23) 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(8)метилморфолин;
24. 24) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(8)метилморфолин;
25. 25) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(П)-фенил-5-(8)метилморфолин;
26. 26) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(И)метилморфолин;

    125
27. 27) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-фенил-5-(А)метилморфолин;
28. 28) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)-фенил-5-(8)метилморфолин;
29. 29) 2-(А)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)-фенил-5-(8)метилморфолин;
30. 30) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(Н)-метил-3-(8)-фенил-4-(3(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
31. 31) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-6-(П)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-

    1,2,4-триазоло)метил-3-(8)-фенилморфолин;
32. 32) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(А)-фенилморфолин;
33. 33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3(Я)-фенилморфолин;
34. 34) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1₁2,4-триазоло)метил-2-(8)-(3,5-бис (трифлуорометил) - бензилокси)-3-(Н)-фенилморфолин;
35. 35) 4-(2-имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(Н)фенилморфолин;
36. 36) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-3-(Н)- фенилморфолин;
37. 37) 4-(аминокарбонилметил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-3-(Н)фенилморфолин;
38. 38) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-3-(8)фенилморфолин;
39. 39) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензилокси)-3-(8)фенилморфолин;
40. 40) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-З-(б)фенил-6-(Я)-метил-морфолин;
41. 41) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил) бензилокси)-3-(8)фенил-6-(Я)-метилморфолин;
42. 42) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((6-хидрокси) хексил)-З-(Я)126 фенилморфолин;
43. 43) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(5-(метиламинокарбонил) - пентил)-3-(П)-фенилморфолин;
44. 44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенил- морфолин;
45. 45) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметил)бензилокси)-3фенилморфолин;
46. 46) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси-3фенилморфолин;
47. 47) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-

    3-фенилморфолин;
48. 48) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метил) бензилокси)-3фенилморфолин;
49. 49) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5- метилбензилок- си-З-фенилморфолин;
50. 50) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
51. 51) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трифлуорометил)-5-метилбензилокси-З-фенилморфолин;
52. 52) 4- (3- (1, 2,4-триазоло) метил) -2- (3- (трет-бутил) -5-трифлуорометил) бензилокси)-3-фенилморфолин;
53. 53) 4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5(трифлуорометил)бензилокси-З-фенилморфолин;
54. 54) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбенизлокси)-3-фенилморфолин;
55. 55) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбенизлокси)-3-фенил морфолин;
56. 56) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси)-3фенилморфолин;
57. 57) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)бензилокси-3-фенилморфолин;
58. 58) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;

    127
59. 59) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
60. 60) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
61. 61) 4-(4-(имидазоло)метил)-2-(3-(трифлуорометил)-5-метилбензилокси)-3фенилморфолин;
62. 62) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-(трифлуорометил)бензилокси)-3фенилморфолин;
63. 63) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-3-(8)-фанил-морфолин;
64. 64) 2-(8)-(3,5-дихлоробензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(8)фенилморфолин;
65. 65) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3(8)-фенилморфолин;
66. 66) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(8)фенилморфолин;
67. 67) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((2-аминоетил) - аминокарбонилметил)-3-(8)-фенилморфолин;
68. 68) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-((3-аминопропил) аминокарбонилметил)-3-(в)-фенилморфолин;
69. 69) 4-банзил-5-(8),6-(Р)-диметил-3-(8)-фенилморфолинон и 4-6eH3HA-5-(R),6-(S)диметил-3-(8)-фенилморфолинон;
70. 70) 2-(Н)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-{5-(8)₁6-(Н) или 5-(R), 6-(S)диметил] -3-(8)-фенилморфолинон;
71. 71) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-[5-(Р),6-(8) или 5-(S), 6-(R)диматил]-3-(8)-фенилморфолинон;
72. 72) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил)-{5- (S) ,6-(R) или 5-(Р),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
73. 73) 2-(Р)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазол)

    MeTHA)-[5-(S),6-(R) или 5-(Н),6-(8)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
74. 74) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло) метил)-[5128 (R), 6-(S) или 5-(S), 6-(В)-диметил]-3-(в)-фенилморфолинон;
75. 75) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло) метил)! 5-(R), 6-(S) или 5-(S), 6-(Н)-диметил]-3-(8)-фенилморфолинон;
76. 76) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)пиперидино)етил)-3-(8)-фенилморфолин;
77. 77) 3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон;
78. 78) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4бензилморфолин;
79. 79) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)морфолин;
80. 80) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуорофенил)-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло) метилморфолин;
81. 81) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилоксй)-4-((3-пиридил)-метилкарбонил)-

    3-(Н)-фенилморфолин;
82. 82) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3(Н)-фенилморфолин;
83. 83) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(Н)фенилморфолин;
84. 84) 2-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-4-(метиламидкарбонилпентил)-

    6-оксо-хексил)-3-(И)-фенилморфолин;

    и фармацевтично приемливите им соли.

    8. Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението от Претенция 1.

    9, Метод за антагонизиране ефекта на субстанция Р в мястото на нейния рецептор или за блокиране на неврокинин-1 рецепторите при млекопитаещи, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещите на съединението от Претенция 1 в количество, което е ефективно за антагонизиране ефекта на субстанция Р в рецепторното място при млекопитаещи.

    129

    10. Метод за антагонизиране ефекта на неврокинин А в рецепторното място или за блокиране на неврокинин-2 рецепторите при млекопитаещи, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещите на съединението от Претенция 1 в количество, което е ефективно за антагозиниране ефекта на неврокинин А в мястото на рецептора при млекопитаещи.

    11. Метод за лечение или за предпазване от болка или ноцисепция, свързана с или дължаща се на мигрена при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещите на ефективно количество от съединението от Претенция 1.

    12. Метод за лечение или предотвратяване на състояние, подбрано от групата, съставена от: диабетна невропатия, периферна невропатия, невропатия, свързана със СПИН, невропатия, предизвикана от хемотерапия и невралгия при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещите се на ефективно количество от съединението от Претенция 1.

    13. Метод за лечение или предотвратяване на астма при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединението от Претенция 1, отделно или в комбинация с антагонист на неврокинин-2 рецептора или с Рг-адренергичен рецепторен антагонист.

    14. Метод за лечение на циститна фиброза при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещото на ефективно количество от съединението от Претенция 1.

    15. Метод за получаване на съединение със структурна формула IV:

    130 «6

    R₁₃ ^R12 или на фармацевтично приемливата му сол, в която: Rj е подбран от групата, съставена от:

    (1) водород;

    (2) С-|.б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|-б алкокси, (г) фенил-С-|-з алкокси, (д) фенил (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRiQ, където Rg и R-|q са независимо един от друг подбрани от групата:

    (I) водород, (II) С-μθ алкил, (III) хидрокси-С^-б алкил и (IV) фенил, (и) -NR9COR1Q, в която Rg и Rf Q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCOgR-io· ^в която Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONR9R1Q, в която Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (л) -CORg, в която Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2Rg, в която Rg е дефиниран по-горе,

    131 (н) хетероциклено съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

    (A) бензимидазолил, (Б) бензофуранил, (B) бензотиофенил, (Г) беноксазолил, (Д) фуранил, (Е) имидазолил, (Ж) индолил, (3) изооксазолил, (И) изотиазолил, (Й) оксадиазолил, (К)оксазолил, (А) пиразинил, (М) пиразолил, (Н) пиридил, (O) пиримидинил, (П) пиролил, (P) хинолил (C) тетразолил (Т) тиадиазолил, (У) тиенил, (Ф)триазолил, (X) ацетидинил, (Ц) 1,4-диоксанил, (4) хексахидроазепинил, (Ш) оксанил (AA) пиперазинил (АБ) пиперидинил, (AB) пиролидинил,

    132 (АГ) тетрахидрофуранил и (АД) тетрахидротиенил, като хетеропръстеньт е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от групата:

    (I) С-| .g алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) Cf.β алкокси, (III) оксо, (IV) хидрокси, (V) тиооксо, (VI) -SR9, където Rg е дефиниран по-горе, (VII) халоген, (VIII) циано, (IX) фенил, (X) трифлуорометил, (XI) -(CHgJm-NRgRio, където т, е 0,1, или 2, a Rg и R-ioca дефинирани по-горе, (XII) -NRgCORfo, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (XIII) -CONRgRfQ, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (XIV) -COgRg, където Rg е дефиниран по-горе, (XV) -(ΟΗ2)πτθ^9· където m и Rg са дефинирани по-горе, (3) С₂-б алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ομθ алкокси, (г) фенил-Ci-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN,

    133 (ж) халоген, (з) -CONR9R10, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (и) -COR9, където R9 е дефинирани по-горе, (й) -CO₂R9> където Rg е дефиниран по-горе (к) хетероциклено съединение, на което хетеропръстенът е дефиниран по-горе;

    (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgRiQ, където R9 и Rjq са дефинирани по-горе, (и) -COR9, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9, където R9 е дефиниран по-горе;

    (4) С₂-б алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) Cv6 алкокси, (в) Cv6 алкил, (г) С₂-5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO (з)-CF3,

    134 (и) -(CH2)frrN^R9^R10· където m, Rg и R^o са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORio, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (к) -NRgC02Rlo> където Rg и Rjo са дефинирани по-горе, (л) -CONRgR-|Q, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (м) -CO₂NRgR-|Q, където Rg и Riq са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе и групите Rf и R2 могат да бъдат свързани заедно, за да образуват хете роциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) оксазолил и (ж) тиазолил, при което хетероцикления пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) С].б алкил, (II) оксо, (III) С-|,6 алкокси (IV) -NRgRiQ, където Rg и RjQ са дефинирани по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;

    и групите R2 и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват въглеводороден пръстен, подбран от групата, съставена от:

    135 (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил, при което въглеводородният пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (1) Cf-б алкил, (II) Cf .6 алкокси, (III) -NRgRfOi където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (IV) халоген и (V) трифлуорометил;

    и групите R₂ и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил, при което хетероцикленият пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (1) Cf.6 алкил, (II) Cf-θ алкокси, (III) -NRgRfo, където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (IV) халоген и (V) трифлуорометил

    и групите R₂ и R₃ могат да бъдат свързани, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил (г) пиридинил (д) имидазолил (е) фу ранил,

    136 (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил, при което хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) С-|.балкил, (II) оксо, (III) Ci-6 алкокси, (IV) -NRgRf q, където Rg и Rf q са както дефинираните по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;

    R6> ^и ^8 ^са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

    (1) водород;

    (2) С-|-б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместит ели, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|_5 алкокси, (г) фенил-Cf.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRf q, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORfo, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (й) -NRgC0₂Rio. където R9 и RfQ са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRf Q, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    (3) С₂-б алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    137 (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|.б алкокси, (г) фенил-С-|.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10, където R9 и RfQ са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) С-|.β алкокси, (в) C-j-б алкил, (г) С2-5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-N02, (з)-CF3, (и) -(CH2)nr^NR9^R10- където m, Rg и R-jq ^са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORiQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -NRgC02^Rio> където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (л) -CONRgRiQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (м) -CO2NR9R10, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (н) -COR9, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -CO2^r9, където R9 в дефиниран по-горе;

    (6) халоген, (7) -CN,

    138 (8) -CF₃, (9) -N0_2i (10) -SR14, където R14 е водород или С].б алкил, (11) -SOR-I4, където R14 е дефиниран по-горе, (12) -SO2R14, където Ri4 е дефиниран по-горе, (13) NRgCORio, където Rg и Rjo са дефинирани по-горе, (14) CONRgCOR-io, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (15) NRgRfQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (16) NRgC02Rlo, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (17) хидрокси, (18) Ομ6 алкокси, (19) CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (20) CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

    Rl1, R12 и R-|₃ са подбрани независимо един от друг от дефиниците за Rg, R7 и Re;

    Ye-O-;

    Ζ е водород или С-|_4 алкил, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула V:

    139 (V) ^R11 ^r8 ^R7 в която Rf, R2, R3, Rg. ^r7> Re- ^R11- ^r12 ^{и r}13 ^ca както дефинираните по-горе, c органична или неорганична киселина, подбрана от групата, съставена от: толуолсулфонова киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина, солна киселина и смесите им и непротонен разтворител, подбран от групата, съставена от:

    толуол, бензол, диметилформамид, тетрахидрофуран, диетилов етер, диметоксиетан, етилацетат и смесите им при температура от 0°С до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник за време, достатъчно, за да се получи съединение със структурна формула IV.

    (6 . Метод за получаване на съединение със структурна формула VI: ^R7 (VI) или фармацевтично приемливата му сол, в което:

    R-Ι е подбран от групата, съставена от:

    (1) водород;

    140 (2) Ch.β алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ci-6 алкокси, (г) фенил-Ci .залкокси, (д) фенил (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRf q, където Rg и R-|q са независимо един от друг подбрани от групата:

    (I) водород, (II) С^б алкил, (III) хидрокси-С-|.£ алкил и (IV) фенил, (и) -NRgCOR-|Q, в която Rg и R-jq ка дефинирани го-горе, (й) -NRgC02Rio> ^в която Rg и Rfo ^са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRfQ, в която Rg и R-щ са дефинирани по-горе, (л) -CORg, в която Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, в която Rg е дефиниран по-горе, (н) хетероциклено съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

    (A) бензимидазолил, (Б) бензофуранил, (B) бензотиофенил, (Г) беноксазолил, (Д) фуранил, (Е) имидазолил, (Ж) индолил, (3) изооксазолил,

    141 (И) изотиазолил, (Й) оксадиазолил, (К) оксазолил, (Л) пиразинил, (М) пиразолил, (H) пиридил, (O) пиримидинил, (П) пиролил, (P) хинолил (С)тетразолил (Г) тиадиазолил, (У) тиенил, (Ф)триазолил, (X) ацетидинил, (Ц) 1,4-диоксанил, (Ч)хексахидроазепинил, (Ш) оксанил (AA) пиперазинил (АБ) пиперидинил, (AB) пиролидинил, (АГ) тетрахидрофуранил и (АД) тетрахидротиенил, като хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, избрани от групата:

    (I) Cf.g алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) Cf.е алкокси, (III) оксо, (IV) хидрокси, (V) тиооксо,

    142 (VI) -SRg, където Rg е дефиниран по-горе, (VII) халоген, (VIII) циано, (IX) фенил, (X) трифлуорометил, (XI) -(CH2)m’^NR9RlO> където т, е 0,1, или 2, a Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (XII) -NRgCORfo. където Rg и Rfq са дефинирани по-горе, (XIII) -CONRgRfQ, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (XIV) -CC^Rg. където Rg е дефиниран по-горе, (XV) -(CH2)m-ORg, където m и Rg са дефинирани по-горе (3) Сд-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) C-j-6 алкокси, (г) фенил-С-|-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgR-io, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефинирани по-горе, (й) -COgRg, където Rg е дефиниран по-горе (к) хетероциклено съединение, на което хетеропръстенът е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    143 (а) хидрокси, (б) Cf .β алкокси, (в) С-|_б алкил, (г) θ2-5 алкенил, (д) халоген, (е) -CN, (ж) -ΝΟ₂, (з) -CF₃, (и) -(CH^m-NRgRio. където m, Rg и Rf о са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORfo, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -NRgCO₂RfQ, където Rg и Rf о са дефинирани по-горе, (л) -CONRgRf θ, където Rg и Rf о са дефинирани по-горе, (м) -CO₂NRgRf о, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефинирано по-горе, (о) -CO₂R9, където Rg е дефинирано по-горе;

    R₂ и R₃ са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

    (1) водород, (2) Cf-б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Cf .θ алкокси, (г) фенил-Cf.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRfQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORf о, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCO₂Rf о, където R9 и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRf q, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе,

    144 (a) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    (3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|-б алкокси, (г) фенил-Ci-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R1Q, където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) Ο·|.β алкокси, (в) Ci-б алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-NO2, (з)-CF (и) -(CH2)m-NR9^R10· където m, Rg и R-|о са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORiQ, където Rg и R10 са дефинирани по-горе, (к) -NRgC02Rw· където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (л) -CONRgR-iQ, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (м) -C02NRgRiQ, където Rg и R^q са дефинирани по-горе,

    145 (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -СО₂Рд, където Rg е дефиниран по-горе;

    и групите Rf и R₂ могат да бъдат свързани заедно, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) оксазолил и (ж) тиазолил, при което хетероцикления пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (1) Cf.з алкил, (II) (III) оксо, Cf_6 алкокси (IV) -NRgRf Q, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;

    и групите R₂ и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват въглеводороден пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил, при което въглеводородният пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) Cf- е алкил, (II) Cf^ алкокси, (III) -NRgRfq, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (IV) халоген и

    146 (V) трифлуорометил;

    и групите R2 и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) фуранил, (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил, при което хетецикленият пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) Ομθ алкил, (II) оксо, (III) С1-6 алкокси, (IV) -NR9R10, където R9 и R10 са както дефинираните по-горе, (V) халоген и (|V) трифлуорометил;

    Rg. ^7 ^и ^8 ^са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

    (1) водород;

    (2) Ст-6 алкил, незаместен или заместен с един или повече замести- тели, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ο-|.β алкокси, (г) фенил-С-|.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN,

    147 (ж) халоген, (з) -NR9R10, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORio, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (й) -NR9CO2R10· където R9 и Rf о са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRfo, където Rg и R-jg ^са дефинирани по-горе, (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    (3) θ2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С ve алкокси, (г) фенил-Cf.3 алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgRfQ, където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) Cf.е алкокси, (в) Cf-β алкил, (г) С2-5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-N02, (з)-CF

    148 (и) -(CH^m-NRgRfo, където m, Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORfo. където Rg и Ядq са дефинирани по-горе, (к) -NRgCO₂RfQ, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (л) -CONRgRfQ, където Rg и Rfq са дефинирани по-горе, (м) -CO₂NRgRfQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

    (6) халоген, (7)-CN, (8)-CF (9)-NO (10) -SR-I4, където Rf4 е водород или C-j_6 алкил, (11) -SOR-I4, където Rf 4 е дефиниран по-горе, (12) -SO₂R-|4, където R14 е дефиниран по-горе, (13) NRgCOR-iQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (14) CONRgCORfQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (15) NRgRfQ, където Rg и Rfg са дефинирани по-горе, (16) NRgCO₂RfQ, където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (17) хидрокси, (18) Cf-б алкокси, (19) CORg, където Rg е дефиниран по-горе (20) CO₂Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

    Rl1. R12 ^и R13 ^са подбрани независимо един от друг от дефиниците за Re, R7 и R&

    характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула VII:

    ^R1 (VII)

    149 в която Ri, R2, R3, R-f 1, R12 и R13 са както дефинираните по-горе, с хидриден редуциращ агент, подбран от групата, съставена от: диизобутилалуминиев хидрид, литиев три (вт.-бутил) борохидрид и литиево-алуминиев хидрид, в органичен разтворител при ниска температура;

    изолиране на получаващият се алкохол;

    последвано от алкилиране на алкохола с бензилхалогенид (в който фенилната група е заместена с Rg, R7 и Rg, където Rg, R7 и Rg са както дефинираните по горе) в присъствието на натриев хидрид в органичен разтворител за достатъчно време, за да се получи съединението със структурна формула VI.

    <7. Метод за получаване на съединение със структурна формула VIII:

    (VIII) или фармацевтично приемливата му сол, в която:

    Ri е подбран от групата, съставена от:

    (1) водород;

    (2) C-j-g алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) (б) (в) хидрокси, (Г) оксо,

    С].θ алкокси, фенил-С]-з алкокси,

    150 (д) фенил (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NR9R1Q, където Rg и Rf о са независимо един от друг подбрани от групата:

    (I) водород, (II) Cf.g алкил, (III) хидрокси-С-|.б алкил и (IV) фенил, (и) -NRgCORfQ, в която Rg и R-|q ка дефинирани го-горе, (й) -NRgCC^Rio, ⁸ която Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgR-jQ, в която Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (л) -CORg, в която Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, в която Rg е дефиниран по-горе, (н) хетероциклено съединение, което е подбрано от групата, съставена от:

    (A) бензимидазолил, (Б) бензофуранил, (B) бензотиофенил, (Г) беноксазолил, (Д) фуранил, (Е) имидазолил, (Ж) индолил, (3) изооксазолил, (И) изотиазолил, (Й) оксадиазолил, (К) оксазолил, (Л) пиразинил, (М) пиразолил, (Н) пиридил,

    151 (0) пиримидинил, (Π) пиролил, (Ρ) хинолил (С) тетразолил (Т) тиадиазолил, (У) тиенил, (Ф)триазолил, (X) ацетидинил, (Ц) 1,4-диоксанил, (Ч) хексахидроазепинил, (Ш) оксанил (AA) пиперазинил (АБ) пиперидинил, (AB) пиролидинил, (АГ) тетрахидрофуранил и (АД) тетрахидротиенил, като хетеропръстенът е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от групата:

    (I) Сфб алкил, незаместен или заместен с халоген, -CF3, -ОСН3 или фенил, (II) Ομβ алкокси, (III) оксо, (IV) хидрокси, (V) тиооксо, (VI) -SRg, където Rg е дефиниран по-горе, (VII) халоген, (VIII) циано, (IX) фенил, (X) трифлуорометил,

    152 (XI) -(CH2)m'^NR9^R10, където m, е 0,1, или 2, a Rg и R-ц) са дефинирани по-горе, (XII) -NRgCOR-io. където Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (XIII) -CONRgRjo, където Rg и R]q са дефинирани по-горе, (XIV) -COgRg, където Rg е дефиниран по-горе, (XV) -(CH2)m*O^R9> където m и Rg са дефинирани по-горе (3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С]-б алкокси, (г) фенил-С-|.з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgRiQ, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефинирани по-горе, (й) -CO2Rg, където Rg е дефиниран по-горе (к) хетероциклено съединение, на което хетеропръстенът е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от;

    (а) хидрокси, (б) С-μθ алкокси, (в) С-|.б алкил, (г) С2-5 алкенил, (д) халоген, (е) -CN, (ж) -N02,

    153 (з) -CF₃, (и) -(CH2)nr^NR9^R10> където m, Rg и R-щ са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORjo, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (к) -NRgC02^Rio, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (л) -CONR9R1Q, където R9 и Rf о са дефинирани по-горе, (м) -CO2NR9R10, където R9 и Rfo ^са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефинирано по-горе, (о) -CO2^R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    R2 и R3 са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

    (1) водород, (2) С-|_б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) С-|-б алкокси, (г) фенил-С^-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRf q, където Rg и Riq са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORiQ, където Rg и R]q са дефинирани по-горе, (й) -NRgC02Rio, където R9 и R-|q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRfQ, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2^R9- където Rg е дефиниран по-горе;

    (3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Cf.6 алкокси,

    154 (г) фенил-Сч-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONR9R10, където Rg и R40 са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -CO2R9. където Rg е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) С4-6 алкокси, (в) С4-6 алкил, (г) С2.5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-N02, (з)-CF (и) -(CH2)ir)-NRgR40i където m, Rg и Riq са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORiQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -NRgCO2R40« където Rg и R40 са дефинирани по-горе, (л) -CONRgRio. където Rg и R40 са дефинирани по-горе, (м) -C02NRgR4Q, където Rg и R40 са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -C02Rg, където Rg е дефиниран по-горе;

    и групите R4 и R2 могат да бъдат свързани заедно, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (6) пиперидинил, (в) пиролил,

    155 (г) пиридинил, (д) имидазолил, (е) оксазолил и (ж) тиазолил, при което хетероцикления пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) Cf-e алкил, (II) оксо, (III) Cf .3 алкокси (IV) -NRgRf о, където Rg и Rf о са дефинирани по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;

    и групите R2 и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват въглеводороден пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) циклопентил, (б) циклохексил, (в) фенил, при което въглеводородният пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) Cf-з алкил, (II) Cf-залкокси, (III) -NRgRf Q, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (IV) халоген и (V) трифлуорометил;

    и групите R2 и R3 могат да бъдат свързани, за да образуват хетероциклен пръстен, подбран от групата, съставена от:

    (а) пиролидинил, (б) пиперидинил, (в) пиролил, (г) пиридинил,

    156 (д) имидазолил, (е) фуранил, (ж) оксазолил, (з) тиенил и (и) тиазолил, при което хетецикленият пръстен е незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (I) Cf .θ алкил, (II) оксо, (III) С-1-θ алкокси, (IV) -NRgRfQ, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (V) халоген и (VI) трифлуорометил;

    R₆, R7 и Rq са подбрани независимо един от друг от групата, съставена от:

    (1) водород;

    (2) Cf-б алкил, незаместен или заместен с един или повече заместит ели, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Cf-б алкокси, (г) фенил-Ci-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -NRgRfQ, където Rg и Rfo са дефинирани по-горе, (и) -NRgCORf о, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCOgRf о, където R9 и Rf q са дефинирани по-горе, (к) -CONRgRfQ, където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (л) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (м) -CO2R9, където Rg е дефиниран по-горе;

    157 (3) С2-6 алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) оксо, (в) Ci_6 алкокси, (г) фенил-С1-з алкокси, (д) фенил, (е) -CN, (ж) халоген, (з) -CONRgRio- където Rg и Яю са дефинирани по-горе, (и) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (й) -СОгЯд, където Rg е дефиниран по-горе;

    (4) С2-6 алкинил;

    (5) фенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани от:

    (а) хидрокси, (б) С-|_б алкокси, (в) С^ алкил, (г) θ2-5 алкенил, (д) халоген, (е)-CN, (ж)-N02, (з)-CF (и) -(CH2)rrrNR9^R10· където m, Rg и R-|q са дефинирани по-горе, (й) -NRgCORio, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (к) -NRgCO2R-|0> където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (л) -CONRgR-io, където Rg и R^q са дефинирани по-горе, (м) -C02NRgR-|o, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (н) -CORg, където Rg е дефиниран по-горе, (о) -COgRg, където Rg е дефиниран по-горе;

    158 (6) халоген, (7)-CN, (8)-CF (9)-NO (10) -SRf4, където Rf₄ е водород или Cf.g алкил, (11) -SORf₄, където Rf₄ е дефиниран по-горе, (12) -SO₂R-|₄, където Rf₄ е дефиниран по-горе, (13) NR9COR10, където Rg и RfQ са дефинирани по-горе, (14) CONRgCORfo. където Rg и Rf q са дефинирани по-горе, (15) NRgRfQ, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (16) NRgCO₂RiQ, където Rg и R-jq са дефинирани по-горе, (17) хидрокси, (18) Cf.β алкокси, (19) CORg, където Rg е дефиниран по-горе (20) CO₂Rg, където R9 е дефиниран по-горе;

    Rff, R12 и Rf₃ оа подбрани независимо един от друг от дефиниците за Rg, R7 и Rg, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие със съединение с формула IX:

    R13 ^R12 (IX) в която Rf, R₂, R₃, Rf f, Rf 2 и Rf з са както дефинираните по-горе; с хидриден редуциращ агент, подбран от групата:

    диизобутилалуминиев хидрид, литиев три(вт.-бутил)борохидрид и литиево-алуминиев хидрид, в органичен разтворител при ниска температура;

    159 последвано от алкилиране на получаващият се алкохол/алкоксид с реагент с отцепваща се фенилметилова група (в който фенилната група е заместена с заместена с Rg, R7 и Rg, където Rg, R7 и Rg са както дефинираните по-горе и където отцепващата група е подбрана от трифталат, мезилат, тозилат, рнитрофенилсулфонат, бромо и йодо) в органичен разтворител при ниска температура за достатъчно време, за да се получи съединението със структурна формула VIII.