SI9300346A - Morfolin in tiomorfolin tahikinin receptorski antagonisti - Google Patents

Morfolin in tiomorfolin tahikinin receptorski antagonisti Download PDF

Info

Publication number
SI9300346A
SI9300346A SI9300346A SI9300346A SI9300346A SI 9300346 A SI9300346 A SI 9300346A SI 9300346 A SI9300346 A SI 9300346A SI 9300346 A SI9300346 A SI 9300346A SI 9300346 A SI9300346 A SI 9300346A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
bis
benzyloxy
mmol
Prior art date
Application number
SI9300346A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9300346B (sl
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Macoos
Sander G Mills
Tamara Ladduwahetty
Shrenik K Shah
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SI9300346A publication Critical patent/SI9300346A/sl
Publication of SI9300346B publication Critical patent/SI9300346B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Substituirani heterocikli s splošno strukturno formulo:
Sl 9300346 A
so tahikinin receptorski antagonisti uporabni pri zdravljenju vnentnih bolezni, bolečine ali migrene in astme, in so blokerji kalcijevega kanala uporabni pri zdravljenju kardiovaskularnih stanj, kot je angina, hipertenzija ali ishemija.
MERCK & CO., INC.
Morfolin in tiomorfolin tahinin receptorski antagonisti
Povzetek izuma
Predložena prijava je delna nadaljevalna prijava prijave, ki je istočasno v postopku, serijska št. 07/971,448, vložene 04. novembra 1992, ki je delna nadaljevalna prijava prijave, kije istočasno v postopku, serijska št. 07/905,976, vložene 29. junija 1992.
Predloženi izum se nanaša na nove spojine, ki so predstavljene s strukturno formulo I:
kjer so ti R1, R2, R3, R4, R5 in X definirani v nadaljevanju.
Izum se tudi nanaša na farmacevtske pripravke, ki vključujejo te nove spojine kot aktivne sestavine in na uporabo novih spojin in njihovih pripravkov pri zdravljenju določenih motenj.
Spojine predloženega izuma so tahikinin receptorski antagonisti in so uporabne pri zdravljenju vnetnih bolezni, bolečine ali migrene in astme.
Nekatere od teh spojin so tudi blokerji kalcijevega kanala in so uporabne pri zdravljenju kardiovaskularnih motenj, kot je angina, hipertenzija ali ishemija.
Ozadje izuma
Analgezijo so zgodovinsko dosegali v centralnem živčnem sistemu z opiati in analogi, ki se jih navadimo, in periferno z inhibitorji ciklooksigenaze, ki imajo želodčne stranske učinke. Snov P antagonisti lahko sprožijo analgezijo tako centralno kot periferno. Poleg tega so snov P antagonisti inhibitorji nevrogenega vnetja.
Nevropeptidni receptorji za snov P (nevrokinin-1; NK-1) so široko razporejeni po vsem živčnem sistemu sesalcev (posebno možganih in hrbteničnih ganglijih), cirkularnem sistemu in perifernih tkivih (še posebno dvanajstniku in zgornjem tankem črevesju) in so vključeni v regulacijo številnih izmed raznovrstnih bioloških procesov. To vključuje senzorično percepcijo vonja, vida, sluha in bolečine, kontrolo gibanja, želodčno motiliteto, vazodilatacijo, izločanje sline in mokrenje (B. Pernow, Pharmacol, Rev., 1983, 35, 85-141). NK1 in NK2 receptorska podtipa sta vključena v sinaptični prenos (Laneuville et al., Life Sci., 42:1295-1305 (1988)).
Receptor za snov P je član naddružine G proteinsko-spojenih receptorjev. Ta naddružina je izredno raznolika skupina receptorjev v pogojih aktiviranja ligandov in bioloških funkcij. Poleg tahikininskih receptorjev, ta receptorska naddružina vključuje opsine, adrenergične receptorje, muskarinske receptorje, dopaminske receptorje, serotoninske receptorje, tiroid-stimulirajočega hormonskega receptorja, receptor luteinizirnega hormona-koriogonadotropnega hormona, produkt rakotvorne ras, receptorje faktorja parjenja kvasovk Dictyostelium cAMP receptor in receptorje za ostale hormone in nevrotransmiterje (glej A.D. Hershey, et al., J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366-4373).
Snov P (tu notri imenovana tudi SP) je nativni undekapeptid, ki sodi v tahikininsko družino peptidov, pri čemer so zadnji t.i. zaradi njihovega takojšnjega kontraktilnega delovanja na ekstravaskularno tkivo gladkega mišičja. Za tahikinine je značilno ohranjene karboksilne terminalne sekvence Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Poleg SP znani sesalski tahikinini vključujejo nevrokinin A in nevrokinin B. Sodobna nomenklatura imenuje receptorje za SP, nevrokinin A in nevrokinin B kot NK-1, NK-2 oz. NK-3.
Bolj določeno, je snov P farmakološko-aktiven nevropeptid, ki ga proizvajajo sesalci in ima značilno amino kislinsko sekvenco, kije ponazorjena spodaj:
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (Chang et al., Nature New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., ZDA patent št. 4,680,283).
Nevrokin A ima naslednjo amino kislinsko sekvenco:
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
Nevrokinin B ima naslednjo amino kislinsko sekvenco:
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
Snov P deluje kot vazodilator, depresant, stimulira slinjenje in proizvaja povečano kapilarno permeabilnost. Sposobna je tudi povzročanja tako analgezije kot hiperalgezije pri živalih, odvisno od doze in bolečinske odzivnosti živali (glej R.C.A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)) in igra vlogo pri senzoričnem prenosu in bolečinski percepciji (T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28, 189 (1981)). Na primer, verjamejo, da je snov P med drugim vključena v nevrotransmisijo občutkov bolečine [Otsuka et al, Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia v 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Syposium 91, 13-34 (objavil Pitman) in Otsuka in Yanagisawa, Does Substance P Act as a Pain Transmitter? TIPS (dec. 1987) 8 506-510. Še posebno je bilo prikazano, daje snov P vključena v transmisijo bolečine pri migreni (glej B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), in pri artritisu (Levine et al. Science, (1984) 226 547-549). Ti peptidi so tudi vključeni v gastrointestinalne (Gl) motnje in bolezni Gl trakta, kot je vnetna črevesna bolezen, ulcerativni kolitis in Crohnova bolezen, itd. (glej Mantyh et al., Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) in D. Regoli v Trends in Cluster Headache Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
Domnevajo tudi, da obstaja nevrogenski mehanizem za artritis, v katerem lahko snov P igra vlogo (Kidd et al., A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis v The Lancet, 11 November 1989 in Gronblad et al., Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis v J. Rheumatol. (1988) 15(12) 1807-10). Potemtakem smatrajo, da je snov P vključena v vnetni odziv pri boleznih, kot je revmatoidni artritis in osteoartritis (O’Byrne et al., v Arthritis and Rheumatism (1990) 33 1023-8). Ostala bolezenska področja, kjer smatrajo, da so tahikininski antagonisti uporabni, so alergijsko stanje (Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66 1361-7), imunoregulacija (Lotz et al., Science (1988) 241 1218-21, Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141 (10) 3564-9 in A. Perianin, et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)) vasodilacija, bronhospazem, refleksna ali nevronska kontrola droba (Mantyh et al., PNAS (1988) 85 3235-9) in morda z ustavitvijo ali upočasnitvijo β-amiloid-posredovanih nevrodegenerativnih sprememb (Yankner et al., Science, (1990) 250, 279-82) pri senilni demenci alzheimerjeva tipa, Alzheimerjevi bolezni in Down-ovem sindromu. Snov P lahko tudi opravlja funkcijo pri demielinacijskih boleznih, kot je multipla skleroza in amiotropna lateralna skleroza [J. Luber-Narod et. al., oris naj bi bil prikazan na C.I.N.P. XVIII. kongresu, 28. junij - 2. julij 1992, v tisku]. Antagonisti, selektivni za nevrokinin-1 (NK-1) in/ali nevrokinin-2 (NK-2) receptor so lahko uporabni pri zdravljenju astmatične bolezni (Frossard et al., Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992)).
Snov P antagonisti so lahko uporabni pri posredovanju nevrogenskega izločanja sluzi v zračnih poteh sesalcev in od tod zagotovijo zdravljenje in simptomatično olajšanje pri boleznih, za katere je značilno izločanje sluzi, še posebno cistični fibrozi [S. Ramnarine, et al., povzetek naj bi bil predstavljen na 1993 ALA/ATS Int’l konferenci, 1619 maj 1993, naj bi bilo objavljeno v Am. Rev. of Respiratoy Dis., May 1993, v tisku].
V nedavni preteklosti so naredili nekaj poizkusov, da bi zagotovili peptidom podobne snovi, ki so antagonisti za snov P in ostale tahikininske peptide, da bi bolj učinkovito zdravili različne motnje in bolezni, ki so navedene zgoraj. Za primer glej evropske patentne prijave (EPO objava št. 0,347,802, 0,401,177 in 0,412,452), ki opisujejo različne peptide kot nevrokinin A antagoniste. Podobno EPO objava št. 0,336,230 opisuje heptapeptide, ki so snov P antagonisti uporabni pri zdravljenju astme. Merckov U.S patent št. 4,680,283 tudi opisuje peptidne analoge snovi P.
Določeni inhibitorji tahikininov so opisani v U.S. patentu št. 4,501,733, z nadomestitvijo ostankov v sekvenci snovi P s Trp ostanki.
Nadaljnji razred tahikininskih receptorskih antagonistov, ki vključuje monomerno ali dimerno heksa- ali heptapeptidno enoto v linearni ali ciklični obliki, je opisan v GBA-2216529.
Peptidu podobna narava takšnih snovi jih naredi z metabolnega stališča preveč labilne, da bi lahko služili kot praktična terapevtska sredstva pri zdravljenju bolezni. Ne-peptidni antagonisti v smislu predloženega izuma pa, po drugi strani, nimajo te slabe strani, ker pričakujemo, da so z metabolnega stališča bolj stabilni kot prej opisana sredstva.
V stroki je znano, da baclofen (/3-(aminoetil)-4-klorobenzenpropanojska kislina) v centralnem živčnem sistemu učinkovito blokira vzdražljivostno delovanje snovi P, toda ker so v številnih področjih vzdražljivostni odzivi na druge spojine, kot je acetilholin in glutamat prav tako inhibirani, baclofena ne smatramo za specifičnega antagonista snovi P. Pfizer-jeve WIPO patentne prijave (PCT objava št. WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 in WO 92/12152) in objave (Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600 (1992)) opisujejo 2-arilmetil-3-substituirane amino-kvinuklidinske derivate, za katere je opisano, da so uporabni kot snov P antagonisti za zdravljenje gastrointestinalnih motenj, motenj centralnega živčnega sistema, vnetnih bolezni in bolečine ali migrene. Glaxo evropska patentna prijava (EPO objava št. 0,360,390) opisuje različne spirolaktam-substituirane amino kisline in peptide, ki so antagonisti ali agonisti snovi P. Pfizer-jeva WIPO patentna prijava (PCT objava št. WO 92/06079) opisuje kondenzirano-obročne analoge nearomatskih hterociklov, ki vsebujejo dušik, kot uporabne za zdravljeje bolezni posredovanih s prebitkom snovi P. Pfizer-jeva WIPO patentna prijava (PCT objava št. WO 92/15585 opisuje l-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-aminske derivate kot snov P antagoniste. Sanofi-jeva objava (Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992) opisuje 4-fenil piperidinski derivat kot antagonist nevrokinin A (NK2) receptorja.
Howson et al., (Biorg. & Med. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) opisuje določene 3-amino in 3-oksi kvinuklidinske spojine in njihovo vezavo na snov P receptorje. EPO objava 0,499,313 opisuje določene 3-oksi in 3-tio azabiciklične spojine kot tahikininske antagoniste. U.S. patent št. 3,506,673 opisuje določene 3-hidroksi kvinuklidinske spojine kot stimulanse centralnega živčnega sistema. Pfizerjeva EPO patentna prijava (EPO objava 0,436,334) opisuje določene 3-aminopiperidinske spojine kot snov P antagoniste. U.S. patent št. 5,064,838 opisuje določene 1,4disubstituirane piperidinilne spojine kot analgetike. PCT objava št. WO 92/12128 opisuje določene piperidinske in pirolidinske spojine kot analgetike. Peyronel, et al. (Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1992)) opisuje kondenzirano obročno pirolidinsko spojino kot snov P antagonist. EPO objava št. 0.360,390 opisuje določene spirolaktamske derivate kot snov P antagoniste. U.S. patent št. 4,804,661 opisuje določene piperazinske spoljine kot analgetike. U.S. patent št. 4,943,578 opisuje določene piperazinske spojine, uporabne pri zdravljenju bolečine. PCT objava št. WO 92/01679 opisuje določene 1,4-disubstituirane piperazine, uporabne pri zdravljenju mentalnih motenj, pri katerih je vključen dopaminergični deficit.
Natančen opis izuma
Nove spojine predloženega izuma predstavimo s strukturno formulo I:
ali njeno farmacevtsko sprejemljivo soljo, kjer je:
R1 izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika;
(2) 6 alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, kjer sta R9 in R10 neovisno izbrana iz:
(i) vodika, (ii) C^ alkila, (iii) hidroksi-C^ alkila in (iv) fenila, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (m) -COoR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(n) heterocikla, kjer je heterocikel izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(A) benzimidazolila, (B) benzofuranila, (C) benzotiofenila, (D) benzoksazolila, (E) furanila, (F) imidazolila, (G) indolila, (H) izooksazolila, (I) izotiazolila, (J) oksadiazolila, (K) oksazolila, (L) pirazinila, (M) pirazolila, (N) piridila, (O) pirimidila, (P) pirolila, (Q) kinolila, (R) tetrazolila, (S) tiadiazolila, (T) tiazolila, (U) tienila, (V) triazolila, (W) azetidinila, (X) 1,4-dioksanila, (Y) heksahidroazepinila, (Z) oksanila, (AA) piperazinila, (AB) piperidinila, (AC) pirolidinila, (AD) tetrahidrofuranila in (AE) tetrahidrotienila, in kjer je heterocikel nesubstituiran ali substituiran z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz:
(i) Cj 6 alkila, nesubstituiranega ali substituiranega s halo, -CF3, -OCH3 ali fenilom, (ii) C 6 alkoksi, (iii) okso, (iv) hidroksi, (v) tiokso, (vi) -SR9, kjer je R9 kot je definirano zgoraj, (vii) halo, (viii) ciano, (ix) fenila, (x) trifluorometila, (xi) -(CH2)m-NR9R10, kjer je m 0,1 ali 2, in sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xii) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xiii) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xiv) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, in (xv) -(CH2)m-OR9, kjer sta m in R9, kot je definirano zgoraj;
(3) C2^ alkenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi substituienti, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) C16 alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (j) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (k) heterocikla, kjer je heterocikel’ kot je definirano zgoraj;
(4) C2 6 alkinila;
(5) fenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) C16 alkoksi, (c) Cx 6 alkila, (d) C2 5 alkenila, (e) halo, (f) -CN, (g) -no2, (h) -cf3, (i) -(CH2)m-NR9R10, kjer so m, R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (m) -CO2NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (n) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(o) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
R2in R3 sta neodvisno izbrana iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika, (2) C^ alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) Cw alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R1(), kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (m) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(3) C2 6 alkenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali več izmed substituentov, izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) Cx 6 alkoksi, (d) feml-Cx 3 alkoksi, (e) fenila, (0 -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (j) -CO2R9, kj er j e R9, kot j e definirano zgoraj;
(4) C2 6 alkinila;
(5) fenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali več izmed substituentov, izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) Cw alkoksi, (c) CV6 alkila, (d) C2 5 alkenila, (e) halo, (f) -CN, (g) -no2, (h) -cf3, (i) -(CH2)m-NR9R10, kjer so m, R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (m) -CO2NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (n) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(o) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
in skupini R1 in R2 sta lahko združeni skupaj, da tvorita heterocikličen obroč, izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(a) pirolidinila, (b) piperidinila, (c) pirolila, (d) piridinila, (e) imidazolila, (f) oksazolila in (g) tiazolila, in kjer je heterocikličen obroč nesubstituiran ali substituiran z enim ali več substituent(i), izbranimi iz:
(i) Cj 6 alkila, (ii) okso, (iii) alkoksi, (iv) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (v) halo in (vi) trifluorometila;
in sta lahko skupini R2 in R3 združeni skupaj, da tvorita karbocikličen obroč, izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(a) ciklopentila, (b) cikloheksila, (c) fenila, in kjer je karbocikličen obroč nesubstituiran ali substituiran z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz:
(i) alkila, (ii) alkoksi, (iii) - NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (iv) halo in (v) trifluorometila;
in sta lahko skupini R2 in R3 združeni skupaj, da tvorita heterocikličen obroč, izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(a) pirolidinila, (b) piperidinila, (c) pirolila, (d) piridinila, (e) imidazolila, (f) furanila, (g) oksazolila, (h) tienila in (i) tiazolila in kjer je heterocikličen obroč nesubsituiran ali substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi iz:
(i) C^alkila, (ii) okso, (iii) C j 6alkoksi, (iv) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (v) halo in (vi) trifluorometila;
X je je izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) -o-, (2) -S-, (3) -SO- in (4) -S02-;
R4 je izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1)
(2) -Y-C1 8 alkila, kjer je alkil nesubstituiran ali substituiran z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) alkoksi, (d) fenil-C^ 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj in (m) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(3) - Y-C2 c alkenila, kjer je alkenil nesubstituiran ali substituiran z enim ali več izmed substituentov, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (j) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(4) -O(CO)-fenila, kjer je fenil substituiran ali nesubstituiran z enim ali več izmed R6, R7 in R8;
Rs je izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) fenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed R11, R12in R13;
(2) Cx g alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) Cj 6 alkoksi, (d) fenil-C13 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj in (m) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(3) C26 alkenila nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) Cu alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (j) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(4) heterocikla, pri čemer je heterocikel, kot je definirano zgoraj:
R6, R7 in R8 neodvisno izberemo iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika;
(2) C^ alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz: (a) hidroksi, (b) okso, (c) C16 alkoksi, (d) fenil-C13 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj in (m) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(3) C2 6 alkenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi
substituenti, izbranimi iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) alkoksi, (d) fenil-C13 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (i) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj in Q) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(4) C26 alkinila;
(5) fenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi sub stituenti, izbranimi iz:
(a) hidroksi,
(b) Cx 6 alkoksi,
(c) CT 6 alkila,
(d) C2 5 alkenila,
(e) halo,
(C -CN,
(g) -no2,
(h) -cf3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, kjer so m, R9 in R10, kot je definirano zgoraj,
(j) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj,
(k) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj,
(D -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj,
(m) -CO2NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj,
(n) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj,
(o) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(6) halo,
(7) -CN,
(8) -cf3,
(9) -no2,
(10) -SR14, kjer je R14 vodik ali C^alkil,
(11) -SOR14, kjer je R14, kot je definirano zgoraj, (12) -SO2R14, kjer je R14, kot je definirano zgoraj, (13) NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (14) CONR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (15) NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (16) NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (17) hidroksi, (18) Cj ^alkoksi, (19) COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (20) CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
R11, R12 in R13 so neoodvisno izbrani iz definicij R6, R7 in R8;
Y je izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) enojne vezi, (2) -O-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- in (7) -CRl5R16-, kjer sta R15 in R16 neodvisno izbrana iz skupine, ki sestoji iz:
(a) C16 alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranih iz:
(i) hidroksi, (ii) okso, (iii) alkoksi, (iv) fenil-Cj 3 alkoksi, (v) fenila, (vi) -CN, (vii) halo, (viii) -NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (ix) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (x) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xi) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xii) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj in (xiii) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(b) fenila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranih ih:
(i) hidroksi, (ii) alkoksi, (iii) alkila, (iv) C2 5 alkenila, (v) halo, (vi) -CN, (vii) -NO2, (viii) -CF3, (ix) -(CH2)m-NR9R10, kjer so m, R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (x) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xi) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xii) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xiii) -CO2NR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xiv) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, in (xv) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
Z je izbran iz:
(1) vodika, (2) C1-4 alkila in (3) hidroksi, s pridržkom, da če je Y -0-, potem je Z drugačen kot hidroksi, ali če je Y -CHR15-, potem sta lahko Z in R15 združena skupaj, da tvorita dvojno vez.
Spojine v smislu predloženega izuma imajo asimetrične centre in predloženi izum vključuje vse optične izomere in njihove zmesi.
Poleg tega se lahko spojine z ogljik-ogljik dvojnimi vezmi pojavijo v Z- in E-oblikah z vsemi izomernimi oblikami spojin, ki so vključene v predloženi izum.
Kadar se katerakoli spremenljivka (npr. alkil, aril, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, itd.) pojavi več kot enkrat v katerikoli spremenljivki ali v formuli I, je njena definicija pri vsakokratnem pojavljanju neodvisna od njene definicije pri katerem koli drugem pojavljanju.
Kot uporabljamo tukaj, izraz alkil vključuje tiste alkilne skupine določenega števila ogljikovih atomov, ali nerazvejane, razvejane ali ciklične konfiguracije. Primeri alkila vključujejo metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-, sek- in terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil in podobne. Alkoksi predstavlja alkilno skupino določenega števila ogljikovih atomov, ki so vezani preko kisikovega mostu, kot je metoksi, etoksi, propoksi, butoksi in pentoksi. Alkenil je mišljen, da vključuje ogljikovodične verige določenega števila ogljikovih atomov, ali nerazvejene- ali razvejane- konfiguracije in vsaj eno nenasičenost, ki se lahko pojavi na katerem koli mestu vzdolž verige, kot so etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetilpentil in podobni, in kjer je uporabno, vključuje E in Z oblike. Halogen ali halo, kot uporabljamo tukaj, pomeni fluoro, kloro, bromo in jodo.
Izraz aril pomeni fenil ali naftil, ali nesubstituiran ali substituiran z enim, dvema ali tremi substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz halo, Cx 4-alkila, C4 4-alkoksi, NO2, CF3, C14-alkiltio, OH, -N(R6)2, -CO2R6, Cx 4-perfluoroalkila, C3 6perfluorocikloalkila in tetrazol-5-ila.
Izraz heteroaril pomeni nesubstituiran, monosubstituiran ali disubstituiran pet ali šest členski aromatski heterocikel, ki vključuje od 1 do 3 heteroatome, izbrane iz skupine, ki sestoji iz O, N in S, in kjer so substituenti člani izbrani iz skupine, ki sestoji iz -OH, -SH, -CM-alkila, -C14alkoksi, -CF3, halo, -NO2, -CO2R9, -N(R9R10) in kondenzirane benzo skupine.
Kot bodo razumeli strokovnjaki, farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo, toda neomejeno, soli z anorganskimi kislinami, kot so klorovodikova, sulfatna, fosfatna, difosfatna, bromovodikova in nitratna, ali soli z organskimi kislinami, kot je malat, maleat, fumarat, tartrat, sukcinat, citrat, acetat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidroksietilsulfonat, pamoat, salicilat in stearat. Podobno farmacevtsko sprejemljivi kationi vključujejo, toda neomejeno, natrij, kalij, kalcij, aluminij, litij in amonij.
V spojinah s formulo I je prednostno, daje:
R1 izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) C alkila, substituiranega z enim ali večimi substituenti, izbranih iz:
(a) heterocikla, kjer je heterocikel izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(A) benzimidazolila, (B) imidazolila, (C) izoksazolila, (D) izotiazolila, (E) oksadiazolila, (F) pirazinila, (G) pirazolila, (H) piridila, (I) pirolila, (J) tetrazolila, (K) tiadiazolila, (L) triazolila in (M) piperidinila, in kjer je heterocikel nesubstituiran ali substituiran z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz:
(i) alkila, nesubstituiranega ali substituiranega s halo, -CF3, -OCH3 ali fenilom, (ii) alkoksi, (iii) okso, (iv) tiokso, (v) ciano, (vi) -SCH3, (vii) fenila, (viii) hidroksi, (ix) trifluorometila, (x) -(CH2)m-NR9R10, kjer je m 0, 1 ali 2, in sta R9 in R10 neodvisno izbrana iz:
(I) vodika, (II) alkila, (III) hidroksi-C1 alkila in (IV) fenila, (xi) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj, (xii) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10, kot je definirano zgoraj;
R2 in R3 sta neodvisno izbrana iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika, (2) Cx 6 alkila, (3) C2 6 alkenila in (4) fenila;
Xje-O-;
R4je:
(1)
R5 je fenil, nesubstituiran ali substituiran s halo;
R6, R7 in R8 so neodvisno izbrani iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika, (2) alkila, (3) halo in (4) -CF3;
Y je -O-; in
Z je vodik ali C14 alkil.
Izvedba novih spojin v smislu predloženega izuma je tista, kjer je X O, R4 -YCHZ fenil, in R5 fenil, s strukturno formulo:
p6
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol, kjer so R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13
Υ in Z, kot je definirano zgoraj.
Še ena izvedba novih spojin v smislu predloženega izuma je tista, kjer je X S, R4 -Y-CHZ-fenil in R5 fenil s strukturno formulo:
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol, kjer so R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y in Z, kot je definirano zgoraj.
Še ena izvedba novih spojin v smislu predloženega izuma je tista, kjer je X SO, R4 -Y-CHZ-fenil in R5 fenil s strukturno formulo:
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol, kjer so R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y in Z, kot je definirano zgoraj.
Še ena izvedba novih spojin v smislu predloženega izuma je tista, kjer je X SO2, R4 -Y-CHZ-fenil in R5 fenil s strukturno formulo:
ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol, kjer so R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y in Z, kot je definirano zgoraj.
V spojinah predloženega izuma je prednostna izvedba tista, v kateri je R1 izbran iz naslednje skupine substituentov:
Specifične spojine znotraj obsega predloženega izuma vključujejo:
1) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-morfolin;
2) (2R,S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-(3R)-fenil-(6R)-metil-morfolin;
3) (2R,S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-(3S)-fenil-(6R)-metil-morfolin;
4) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-4-metilkarboksamidomorfolin;
5) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-4-metoksi-karbonilmetilmorfolin;
6) 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etenil)-3-fenil-5-okso-morfolin;
7) 3-fenil-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etil)-morfolin;
8) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolin;
9) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin;
10) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
11) 2-(S)-(3,5-bis(trifIuorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin;
12) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
13) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
14) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
15) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin;
17) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil morfolin;
18) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil) benziloksi)-3-(S)-fenil-morfolin;
19) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
20) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
21) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
22) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
23) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
25) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
26) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
28) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolm;
29) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
30) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4triazolo)metil)-morfolin;
31) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-okso- 1H,4H l,2,4-triazolo)rnetil)-3-(S)-fenil-niorfolin;
32) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-morfolin;
33) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)fenil-morfolin;
34) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-morfolin;
35) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin;
36) 4-(4-imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin;
37) 4-(aminokarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin;
38) 4-(2-(imidazolo)metil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin;
39) 4-(4(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-3-(S)-fenilmorfolin;
40) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6 (R) -metil-morfolin;
41) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil6-(R)-metil-morfolin;
42) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((6-hidroksi)heksil)-3-(R)-fenilmorfolin;
43) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(5-(metilaminokarbonil)pentil) -3-(R)-fenil-morfolin;
44) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
45) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetil)benziloksi)-3-fenilmorfolin;
46) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-2-(3,5-di(terc.-butil)-benziloksi)-3-fenil-morfolin;
47) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-di(terc.-butil)benziloksi)3-fenil-morfolin;
48) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
49) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-metilbenziloksi)3-fenil-morfolin;
50) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluorometil)-5-metilbenziloksi)-3-fenilmorfolin;
51) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluorometil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
52) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-(trifluorometil)benziloksi)-3fenil-morfolin;
53) 4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-(trifluorometil) benziloksi)-3-fenil-morfolin;
54) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
55) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
56) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terc.-butil)-benziloksi)-3-fenil-morfolin;
57) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-di(terc.-butil)-benziloksi)-3-fenil-morfolin;
58) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
59) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin;
60) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluorometil)-5-metilbenziloksi)-3-fenilmorfolin;
61) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-trifluorometil)-5-metilbenziloksi)-3-fenilmorfolin;
62) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-(trifluorometil)benziloksi)-3fenil-morfolin;
62) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-(trifluorometil)benziloksi)-3fenil-morfolin;
63) 2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenil-morfolin;
64) 2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolin;
65) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(metoksikarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin;
66) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(karboksimetil)-3-(S)-fenilmorfolin;
67) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((2-ammoetil)ammokarbonilmetil3-(S)-fenil-morfolin;
68) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((3-aminopropil)aminokarbonilmetil)-3-(S)-fenil-morfolin;
69) 4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorofolinon in 4-benzil-5-(R),6-(S)dimetil-3-(S)-fenil-morfolinon;
70) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
71) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
72) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
73) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metil)[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
74) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
75) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metil)[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon;
76) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(2-(l-(4-benzil)piperidino)etil-3(S)-fenilmorfolin;
77) 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinon;
78) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzilmorfo lin;
79) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolin;
80) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oksolH,4H-l,2,4-triazolo)metilmorfolin;
81) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((3-piridil)metilkarbonil)-3-(R)fenilmorfolin;
82) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(metoksikarbonilpentil)-3-(R)fenilmorfolin;
83) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(karboksipentil)-3-(R)-fenilmorfolin;
84) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(metilaminokarbonilpentil)-6okso-heksil)-3-(R)-fenilmorfolin;
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Analiza tahikininskega antagonizma
Spojine v smislu izuma so uporabne za antagoniziranje tahikininov, še posebno snovi P in nevrokinina A pri zdravljenju gastrointestinalnih motenj, motenj centralnega živčnega sistema, vnetnih bolezni, bolečine ali migrene in astme pri sesalcih, ki takšno zdravljenje potrebujejo. To delovanje lahko ponazorimo z naslednjo analizo.
A. Receptorsko izražanje v COS
Da izrazimo kloniran človeški nevrokinin-1 receptor (NK1R) prehodno v COS, kloniramo cDNA za človeški NK1R v izrazni vektor pCDM9, ki ga izvedemo iz pCDM8 (INVITROGEN) z vstavitvijo ampicilin rezistentnega gena (nukleotid 1973 do 2964 od BLUESCRIPT SK+) v Sac II mesto. Transfekcijo 20 μβ plazmida DNA v 10 milijonov COS celic dosežemo z elektroporacijo v 800 μΐ transfekcijskega pufra (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM I^HPO^ 0,6 mM KH2PO4, 10 mM glukoze, 10 mM HEPES pH 7,4) pri 260 V in 950 μΡ z uporabo IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Celice inkubiramo v 10 %-nem zarodkovnemu govejemu serumu, 2 mM glutamina, 100 E/ml penicilin-streptomicina in 90 % DMEM mediju (GIBCO, Grand Island, NY) v 5 % CO2 pri 37 °C tri dni pred izvedbo analize.
B. Stabilno izražanje v CHO
Da doženemo stabilno celično linijo, ki izraža kloniran človeški NK1R, cDNA subkloniramo v vektor pRcCMV (INVITROGEN). Transfekcijo 20 μg plazmida DNA v CHO celice dosežemo z elektroporacijo v 800 μΐ transfekcijskega pufra dopolnjenega z 0,625 mg/ml Herringove spermijske DNA pri 300 V in 950 μΡ, z uporabo IBI GENEZAPPER (IBI). Transficirane celice inkubiramo v CHO mediju [10 %-ni zarodkovni goveji serum, 100 enot/ml penicilin-streptomicina, 2 mM glutamina, 1/500 hipoksantin-timidina (ATCC), 90 % IMDM medija (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0.7 mg/ml G418 (GIBCO)j v 5 % CO2 pri 37 °C dokler so kolonije vidne. Vsako kolonijo ločimo in razmnožimo. Celični klon z najvišjim številom človeškega NK1R izberemo za naknadne uporabe, kot je skrining zdravila.
C. Analizni protokol z uporabo COS ali CHO
Vezivna analiza človeškega NK1R izražena, ali v COS ali CHO celicah, temelji na uporabi 125I-snovi P (125I-S, DU PONT, Boston, MA) kot radioaktivno markiranega liganda, ki konkurira z nemarkirano snovjo P ali katerimkoli drugim ligandom za vezavo na človeški NK1R. Monoplastne celične kulture COS ali CHO disociiramo z ne-encimatsko raztopino (SPECIALTY MEDLA Lavallette, NJ) in ponovno suspendiramo v ustreznem volumnu vezivnega pufra (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracina, 0,004 mg/ml levpeptina, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidona), tako da bi 200 μΐ celične suspenzije povzročilo okoli 10.000 cpm specifične 125I-SP vezave (približno 50.000 do 200.000 celic). V vezivni analizi dodamo 200 μΐ celic v cevko, ki vsebuje 20 μΐ 1,5 do 2,5 nM 125I-SP in 20 pel nemarkirane snovi P ali katerekoli druge testne spojine. Cevke inkubiramo pri 4 °C ali pri sobni temperaturi 1 uro z rahlim stresanjem. Vezano radioaktivnost ločimo od nevezane radioaktivnost z GF/C filtrom (BRANDEL, Gaithersburg, MD), ki ga predhodno omočimo z 0,1 %-nim polietileniminom. Filter trikrat speremo s 3 ml pralnega pufra (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) in njegovo radioaktivnost določimo z gama števcem.
Aktivacijo fosfolipaze C z NK1R lahko merimo tudi v CHO celicah, pri čemer izražamo človeški NK1R z določitvijo akumulacije inozitol monofosfata, ki je razgradnji produkt IP3. CHO celice posejemo v 12-vdolbinsko ploščo z 250.000 celicami na vdolbino. Po inkubaciji v CHO mediju 4 dni, celice obremenimo z 0,025 prCi/ml 3H-mioinozitola, pri inkubaciji preko noči. Ekstracelularno radioakktivnost odstranimo s spiranjem s fosfatno napufrano slanico. V vdolbino dodamo LiCl pri končni koncentraciji 0,1 mM z ali brez testne spojine in inkubacijo nadaljujemo 15 min. pri 37 °C. V vdolbino dodamo snov P pri končni koncentraciji 0,3 nM, da aktiviramo človeški NK1R. Po 30 min. inkubacije pri 37 °C, medij odstranimo in dodamo 0,1 N HC1. Vsako vdolbino obdelamo z ultra zvokom pri 4 °C in ekstrahiramo s CHCl3/metanolom (1: 1). Vodno fazo nanesemo na 1 ml Dowex AG 1x8 ionske izmenjevalne kolone. Kolono speremo z 0,1 N mravljične kisline, čemur sledi 0,025 M amonijev format-0,1 N mravljinčna kislina. Inozitol monofosfat eluiramo z 0,2 M amonijevim formatom-0,1 N mravljinčno kislino in kvantificiramo z beta števcem.
Spojine v smislu predloženega izuma so uporabne pri preprečevanju in zdravljenju širokega izbora kliničnih stanj, za katera je značilna prisotnost prebitka tahikininske aktivnosti, še posebno aktivnosti snovi P.
Ta stanja lahko vključujejo motnje centralnega živčnega sistema, kot je anksioznost, depresija, psihoza in shizofrenija; nevrodegenerativne motnje kot je AIDS-u sorodna demenca, senilna demenca Alzheimerjevega tipa, Alzheimerjeva bolezen in Downov sindrom; demielinacijske bolezni, kot je multipla skleroza in amiotropna lateralna skleroza (ALS; Lou Gehrig-ova bolezen) in ostale nevropatološke motnje, kot je periferalna nevropatija, npr. AIDS-u sorodna nevropatija, diabetična nevropatija, kemoterapevtsko-povzročena nevropatija in postherpetične in ostale nevralgije; respiratorne bolezni, kot je kronična bolezen obstrukcije zračnih poti, bronhopnevmonija, bronhospazem in astma; bolezni, za katere je značilno nevrogeno izločanje sluzi, kot je cistična fibroza; vnetne bolezni, kot je vnetna črevesna bolezen, psoriaza, fibrozitis, osteoartritis in revmatoidni artritis; alergije, kot je ekcem in rinitis; motnje hipersenzitivnosti, kot je reakcija na ruj; oftalmične bolezni, kot je konjunkitivitis, spomladanski konjunktivitis in podobno; kožne bolezni, kot je kontaktni dermatitis, atropičen dematitis, urtikarija in ostali ekcematoidni dermatitisi; motnje odvisnosti, kot je alkoholizem; stresu sorodne somatične motnje; refleksna simpatična distrofija, kot je sindrom rame/roke; distimične motnje; negativne imunološke reakcije, kot je zavrnitev transplantiranih tkiv in motnje povezane z imunskim zviševanjem ali zatiranjem, kot je sistemska lupusna eritematoza; gastrointestinalne (Gl) motnje in bolezni Gl trakta, kot so motnje povezane z nevronalno kontrolo drobovja, kot je ulcerativni kolitis, Crohnova bolezen in inkontinenca; bljuvanje, vključno z akutnim, zakasnjenim in prezgodnjim bljuvanjem, npr. povzročenim s kemoterapijo, sevanjem, toksini, nosečnostjo, ravnotežnostno motnjo, gibanjem, kirurškim posegom, migreno in variacijami v medlobanjskem tlaku; motnje funkcije sečnika kot je čezmerna odzivnost potiskalke sečnika; čezmerno razraščanje veznega tkiva in kolagenske bolezni, kot je sklerodermia in eosinofilična fascioliaza; motnje toka krvi povzročene z širjenjem žil in vazospasične bolezni, kot je angina, migrena in Reynaud-ova bolezen; in bolečina ali nocicepcija, npr. ki jo prisodimo ali ki je povezana s katerim koli izmed prej omenjenih stanj, posebno prenosom bolečine in migrene. Torej, lahko te spojine zlahka prilagodimo na terapevtsko uporabo za zdravljenje fizoloških motenj, ki so povezane s prekomerno stimulacijo tahikininskih receptorjev, posebno nevrokinina-1, in kot nevrokinin-1 antagoniste za kontrolo in/ali zdravljenje katerih koli izmed prej omenjenih kliničnih stanj pri sesalcih, vključno ljudjeh.
Na primer, spojine v smislu predloženega izuma lahko ustrezno uporabimo pri zdravljenju motenj centralnega živčnega sistema, kot so anksioznost, psihoza in shizofrenija; nevrodegenerativnih motenj, kot je senilna demenca Alzheimerjevega tipa, Alzheimerjeva bolezen in Down-ov sindrom; respiratornih bolezni, posebno tis35 tih povezanih s prebitnim izločanjem sluzi, kot je kronična bolezen obstrukcija zračnih poti, bronhopnevmonija, kronični bronhitis, cistična fibroza in astma, in bronhospazem; vnetne bolezni, kot je vnetna črevesna bolezen, osteoartritis in revmatoidni artritis; negativnih imunoloških reakcij, kot je zavrnitev transplantiranih tkiv; gastrointestinalnih (Gl) motenj in bolezni Gl trakta, kot so motnje povezane z nevronsko kontrolo drobovlja, kot je ulcerativni kolitis, Crohnova bolezen in inkontinenca; motenj toka krvi povzročenih s širjenjem žil, in bolečine ali nocicepcije, npr. tiste, ki jo prisodimo, ali ki je povezana s katerim koli izmed prej omenjenih stanj ali prenosom bolečine pri migreni.
Kot kalcijeva kanalna blokirna sredstva so nekatere izmed spojin v smislu predloženega izuma uporabne pri preprečevanju ali zdravljenju kliničnih stanj na katere ugodno vpliva inhibicija transfer kalcijevih ionov preko membrane plazemske celice. Ta vključujejo bolezni in motnje srca in ožilnega sistema, kot so angina pektoris, miokardialni infarkt, srčna aritmija, srčna hipertrofija, srčni vazospazem, hipertenzija, cerebrovaskularni spazem in ostale ishemične bolezni. Nadalje so lahko te spojine sposobne zniževanja povišanega tlaka v očesu, kadar jih dajemo lokalno na hipertenzivno oko v raztopini v ustreznem očesnem vehiklu. Te spojine delujejo tudi proti odpornosti tumorskih celic na številna zdravila s povečevanjem učinkovitosti kemoterapevtskih sredstev. Poleg tega lahko te spojine delujejo v blokiranju kalcijevih kanalov v možganskih membranah insektov in so lahko tako uporabne kot insekticidi.
Spojine v smislu predloženega izuma so posebno uporabne pri zdravljenju bolečine ali nocicepcije in/ali vnetja in motenj povezanih s tem, kot je npr.: nevropatija, kot je diabetična ali periferna nevropatija in kemoterapevtsko povzročena nevropatija; postherpetična in ostale nevralgije; astma, osteoartritis; revmatoidni artritis; in posebno migrena. Spojine v smislu predloženega izuma so tudi posebno uporabne pri zdravljenju bolezni, za katere je značilno nevrogeno izločanje sluzi, posebno cistične fibroze.
Pri zdravljenju kliničnih stanj navedenih zgoraj, lahko spojine v smislu predloženega izuma uporabimo v sestavkih, kot so tablete, kapsule ali eliksirji za oralno dajanje, supozitozitoriji za reaktalno dajanje, sterilne raztopine ali suspenzije za parenteralno ali intramuskularno dajanje, in podobno.
Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko uporabimo v obliki farmacevtskega pripravka, npr. v trdni, poltrdni ali tekoči obliki, ki vsebuje eno ali več izmed spojin v smislu izuma, kot aktivno sestavino, v primesi z organskim ali anorganskim nosilcem ali ekscipientom primernim za zunanje, enteralne ali parenteralne uporabe. Aktivno sestavino lahko sestavimo npr. z običajnimi netoksičnimi, farmacevtsko sprejemljivimi nosilci za tablete, pelete, kapsule, svečke, raztopine, emulzije, suspenzije in katero koli drugo obliko primerno za uporabo. Nosilci, ki jih lahko uporabimo so voda, glukoza, laktoza, gumi akacija, želatina, manitol, škrobna pasta, magnezijev trisilikat, smukec, koruzni škrob, keratin, koloidna kremenica, krompirjev škrob, sečnina in ostali nosilci primerni za uporabo v proizvodnji pripravkov, v trdni, poltrdni ali tekoči obliki in poleg lahko uporabimo pomožna, stabilizirna, gostilna in barvalna sredstva in dišave. Aktivno spojino v smislu izuma vključimo v farmacevtski sestavek v količini dovoljšnji, da dosežemo želen učinek na potek ali stanje bolezni.
Za pripravo trdnih sestavkov, kot so tablete, osnovno aktivno sestavino zmešamo s farmacevtskih nosilcem, npr. običajnimi tabletirnimi sestavinami, kot je koruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, smukec, stearinska kislina, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat ali gumiji, in ostalimi farmacevtskimi razredčili, npr. vodo, da tvorimo trden predformulacijski sestavek, ki vsebuje homogeno zmes spojine v smislu predloženega izuma, ali njeno netoksično farmacevtsko sprejemljivo sol. Kadar omenjamo te predformulacijske sestavke kot homogene, mislimo, da je aktivna sestavina enakomerno dispergirana po vsem sestavku tako, da lahko sestavek zlahka razdelimo v enako učinkovite enotske dozirne oblike, kot so tablete, pilule in kapsule. Ta trden predformulacijski sestavek nato razdelimo v enotske dozirne oblike zgoraj opisanega tipa, ki vsebujejo od 0,1 do okoli 500 mg aktivne sestavine v smislu predloženega izuma. Tablete ali pilule novih sestavkov lahko prevlečemo ali kakor koli drugače sestavimo, da zagotovimo dozirno obliko, ki nudi prednost podaljšanega delovanja. Na primer tableta ali pilula lahko vsebuje notranjo dozirno in zunanjo dozirno komponento, pri čemer je zadnja v obliki ovojnice preko prejšnje. Obe komponenti lahko ločimo z enterično plastjo, ki prepreči razpadanje v želodcu in dovoli notranji komponenti, da gre nedotaknjena v dvanajstnik ali da je zakasnjena v sproščanju. Za takšne enterične plasti ali prevleke lahko uporabimo množico materialov, pri čemer takšni materiali vključujejo številne polimerne kisline in zmesi polimernih kislin s takšnimi materiali kot je šelak, cetilakohol in celulozni acetat.
Tekoče oblike, v katere lahko vključimo nove sestavke v smislu predloženega izuma, za dajanje oralno ali z injekcijo vključujejo vodno raztopino, ustrezno aromatizirane sirupe, vodne ali oljne suspenzije in aromatizirane emulzije z jedilnimi olji, kot so olje bombažnih semen, sezamovo olje, kokosovo olje ali arašidovo olje, kakor tudi eliksirje in podobne farmacevtske vehikle. Ustrezna disperzijska ali suspendirna sredstva za vodne suspenzije vključujejo sintetične in naravne gumije, kot so tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijeva karboksimetil celuloza, metil celuloza, polivinilpirolidon ali želatina.
Sestavki za inhalacijo ali insuflacijo vključujejo raztopine in suspenzije v farmacevtsko sprejemljivih, vodnih ali organskih topilih, ali njihove zmesi, in praške. Tekoči ali trdni sestavki lahko vsebujejo ustrezne farmacevtsko sprejemljive ekscipiente, kot je navedeno zgoraj. Prednosto sestavke dajemo za lokalni ali sistemski učinek po oralni ali nosni respiratorni poti. Sestavke v prednostno sterilnih farmacevtsko sprejemljivih topilih lahko razpršimo z uporabo inertnih plinov. Razpršene raztopine lahko vdihavamo neposredno iz razpršilne naprave ali lahko razpršilno napravo pritrdimo na obrazno masko, šotor ali intermitentni pozitivno tlačni dihalni stroj. Raztopinske, suspenzijske ali praškaste sestavke lahko dajemo prednostno oralno ali nazalno, iz priprav, ki dostavljajo pripravek na primeren način.
Za zdravljenje kliničnih stanj in bolezni navedenih zgoraj, lahko spojine v smislu izuma dajemo oralno, lokalno, parenteralno, z inhalacijskim sprejem ali rektalno v dozirnih enotskih pripravkih, ki vsebujejo običajne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvanse in vehikle. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tukaj, vključuje podkožne injekcije, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne injekcijske ali infuzijske tehnike.
Za zdravljenje določenih stanj je lahko želeno, da uporabimo spojino v smislu izuma v povezavi z drugim farmakološko aktivnim sredstvom. Na primer za zdravljenje respiratornih bolezni, kot je astma, lahko uporabimo spojino v smislu izuma v povezavi z bronhodilatorjem, kot je /?2-adrenergični receptorski antagonist ali tahikininski antagonist, ki deluje na NK-2 receptorje. Spojino v smislu izuma in bronhodilator lahko dajemo pacientu simultano, zaporedno ali v kombinaciji.
Spojine v smislu izuma lahko dajemo pacientom (živalim in ljudem), ki takšno zdravljenje potrebujejo, v dozah, ki bodo zagotovile optimalno farmacevtsko učinkovitost. Doza bo variirala od pacienta do pacienta, odvisno od narave in resnosti bolezni, pacientove teže, posebnih diet pacienta, hkratne medikacije in ostalih faktorjev, kijih prepoznajo strokovnjaki.
Pri zdravljenju stanj povezanih s prebitkom tahikininov, bo ustrezen dozirni nivo splošno okoli 0,001 do 50 mg na kg pacientove telesne teže na dan, kar lahko dajemo v posameznih ali večkratnih odmerkih. Prednostno bo dozirni nivo okoli 0,01 do okoli 25 mg/kg na dan; bolj prednostno okoli 0,05 do okoli 10 mg/kg na dan. Na primer, pri zdravljenju stanj, ki vključujejo nevtrotransmisijo občutkov bolečine, je ustrezen dozirni nivo okoli 0,01 do 25 mg/kg na dan, prednostno okoli 0,005 do 10 mg/kg na dan, in posebno okoli 0,005 do 5 mg/kg na dan. Spojine lahko dajemo po režimu 1 do 4 krat na dan, prednostno enkrat ali dvakrat dnevno.
V naslednjih shemah in primerih so ponazorjene različne metode za pripravo spojin v smislu predloženega izuma, kjer so R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 in R13 kot je definirano zgoraj.
Okrajšave uporabljene v shemah in primerih
Tabela 1
Reagenti:
Et3N trietilamin
Ph3P trifenilfosfin
TFA trifluoroocetna kislina
NaOEt natrijev etoksid
DCC N,N’-dicikloheksilkarbodiimid
DCU N,N’-dicikloheksilsečnina
CDI 1,1 ’-karbonildiimidazol
MCPBA m-kloroperbenzojska kislina
DBU l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
Cbz-Cl benzil kloroformat
iPr2NEt ali DIEA N,N-diizopropiletilamin
NHS N-hidroksisukcinimid
DIB AL diizobutilaluminijev hidrid
Me9S0. dimetil sulfat
HOBt 1-hidroksibenzotriazol hidrat
EDAC l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimidhidroklorid
Tonila:
DMF dimetilformamid
THF tetrahidrofuran
MeOH metanol
EtOH etanol
AmOH n-amil alkohol
AcOH ocetna kislina
MeCN acetonitril
DMSO dimetilsulfoksid
Ostali:
Ph fenil
Ar aril
Me metil
Et etil
iPr izopropil
Am n-amil
Cbz karbobenziloksi (benziloksi-karbonil)
BOC terc.-butoksikarbonil
PTC katalizator faznega prenosa
cat. katalitska
FAB-MS hitra atomska bombandirna masna spektrometrija
rt sobna temperatura
SHEMA 1
III
R1-X
K2CO3, iPrOH, Δ
SHEMA 1 (nad.)
IV
H* toluen Δ
SHEMA 2
VI
VII o
1) NaBH^
2) TFA
VIII
SHEMA 2 (nad.)
XI
SHEMA 3
XIII
SHEMA 3 (nad.)
NaIO4 ->
HOAc rt (n= 1 ) ali
60°C (n=2)
XV
Br
R'
SHEMA 4
HO- R
H*
Br
R'
OR4>
toluen Δ
SHEMA 5
) PhC HO, OH -►
2) NaBH*.
FfeOH/H2O
BrCHR2CHR3Br
K2CO3, DMF 100°C
DIBALH
Sli L-Selectride
-78°C
SHEMA 5 (nad.)
r8 R7
NaH
THF <
SHEMA 5 (nad.)
THF, hfeOH
SHEMA 6
1) (CF3SO2)2O, CCl4
2) filtriraj pod
3) koncentrat, razredči v toluenu
SHEMA 6 (nad.)
R'
H2, 1 0% Pd/C r3 EtOH, H2O
,.dO
1
R13
SHEMA 6 (nad.)
X^^R1 DIEA ->.
DMF ali CH3CN
Δ ali
R1CHO, NaBH3CN THF, IfeOH
SHEMA 7
R 1) pivaloil klorid, n r3n· eter, °°c 2) O'Li+
THF, -78°C do 0°C
) KHMDS, THF, -78°C
2) Ar' SO2N3, THF, -78°C
3) HOAc
H
1) LiOH, THF/voda
2) H2, Pd/C, HOAc/voda
Spojine v smislu predloženega izuma, v katerih je X = Y = O lahko pripravimo s splošno potjo, skicirano v shemi 1. Tako lahko ustrezno substituiran a-bromofenilacetaldehid, dimetilacetal I (pripravljen z uporabo postopka Jacobsa v Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) pretvorimo v dibenzil acetal II z mešanjem I in rahlim prebitkom benzil alkohola v prisotnosti kislinskega katalizatorja s hkratno odstranitvijo metanola. Alkilacija substituiranega amino alkohola z benzil bromidom II lahko da N-alkil amino alkohol III; uporaba kiralnega amino alkohola bi imela za posledico tvorbo diastereomerov in te lahko ločimo na tej (ali na kasnejši) stopnji z uporabo standardnih kromatografskih postopkov. N-alkilacija ali N-acilacija III lahko da dialkil- ali acil/alkil-amino alkohol IV, v katerem lahko skupina R1 služi kot zaščitna skupina, ali jo lahko uporabimo kot, ali pretvorimo v substituent v končni ciljni spojini. Ciklizacijo, da dobimo substituiran morfolin V, lahko izvedemo s segrevanjem raztopine IV in s kislinskim katalizatorjem. Diastereomere V, ki se lahko tvorijo, lahko ločimo z uporabo standardnih kromatografskih postopkov. Če je R1 zaščitna skupina, jo lahko odstranimo z uporabo znanih postopkov (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Če ima priprava I - V za posledico tvorbo enantiomerov, te lahko ločimo z alkilacijo ali acilacijo V (R1 = H) s kiralnim pomagalom, pri čemer ločimo tako nastale diastereomere z uporabo znanih kromatografskih postopkov, in odstranimo kiralno pomagalo, da dobimo enantiomere V. Alternativno lahko diastereomere V ločimo preko frakcionirne kristalizacije iz ustreznega topila diastereomernih soli, ki se tvorijo s V in kiralne organske kisline.
Spojine v smislu predloženega izuma, v katerih je X = O in Y = CH2, lahko pripravimo s splošno potjo skicirano v shemi 2. Tako lahko N-metoksi-N-metilamid zaščitenega fenil glicina VI (pripravljenega iz karboksilne kisline preko mešanega anhidrida po postopku Rapoport-a v Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972) uporabimo, da aciliramo litijev enolat metil dietilfosfonata, da dobimo ketofosfonat VIL Natrijevo sol VII lahko kondenziramo z ustrezno substituiranim benzaldehidom, da dobimo α,/3-nenasičen keton VIII. Redukcija ketona in odstranitev t-butilkarbamat zaščitne skupine, lahko da amino alkohol IX; diastereomere, ki se lahko tvorijo, lahko ločimo na tej (ali na kasnejši) stopnji z uporabo standardnih kromatografskih tehnik. Williamson-ova eterifikacija IX, pri čemer uporabimo substituiran kloroacetat, čemur sledi segrevanje, ima lahko za posledico tvorbo morfolina X. Redukcijo dvojne vezi in amid karbonila lahko izvedemo na enostaven način, da dobimo substituiran morfolin XI. Če ima priprava VI - XI za posledico tvorbo enantiomerov, te lahko ločimo z alkiliranjem ali aciliranjem XI (R1 = H) s kiralnim pomagalom, pri čemer ločimo tako nastale diastereomere z uporabo znanih kromatografskih postopkov, in odstranimo kiralno pomagalo, da dobimo enantiomere XI. Alternativno lahko diastereomere XI ločimo preko frakcionirne kristalizacije iz ustreznega topila diastereomernih soli, ki se tvorijo s XI in kiralne organske kisline. Če je želeno, da je R1 drugačen od H, lahko morofolinski dušik XI nadalje funkcionaliziramo z uporabo standardnih postopkov za alkilacijo ali acilacijo sekundarnih aminov. Če je želeno, da je R2 drugačen od H, lahko morfolin X pretvorimo v karbinolkarbamat (R1 = RO2C, R2 = OH), intermediat, ki ga lahko alkiliramo in bi upoštevali vaiiracije v R2.
Spojine v smislu predloženega izuma, v katerih je X = S-(O)n (n = 0, 1 2) in Y = 0, lahko pripravimo s splošno potjo skicirano v shemi 3. Tako lahko alkohol IV (pripravljen v shemi 1) pretvorimo v tioacetat XII z uporabo znanih postopkov (Volante, R.P. Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3119). Razcepitev estrskega dela, da dobimo tiol XIII, lahko izvedemo z vodno bazo ali reduktivno, odvisno od oviranj, na katere vplivajo ostale prisotne funkcionalne skupine. Kristalizacijo XIII do tiomorfolina XIV lahko naredimo s segrevanjem raztopine XIII in kislinskim katalizizatorjem. Oksidacija XIV, pri čemer uporabimo natrijev metaperjodat v ocetni kislini lahko da sulfoksid ali sulfon XV. Diastereomere XIV ali XV, ki se lahko tvorijo, lahko ločimo z uporabo standardnih kromatografskih postopkov. Če je R1 zaščitna skupina, jo lahko odstranimo z uporabo znanih postopkov (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Če ima priprava XII - XV za posledico tvorbo enantiomerov, te lahko ločimo z alkiliranjem ali aciliranjem XIV ali XV (R1 = H) s kiralnim pomagalom, pri čemer ločimo tako nastale diastereomere z uporabo znanih kromatografskih postopkov, in odstranimo kiralno pomagalo, da dobimo enantiomere XIV ali XV. Alternativno lahko diastereomere XIV ali XV ločimo preko frakcionirne kristalizacije iz ustreznega topila diastereomernih solih, ki se tvorijo s XIV ali XV in kiralne organske kisline.
Spojine v smislu predloženega izuma, v katerih je X = Y = O, lahko tudi pripravimo po splošni poti, skicirani v shemi 4. Tako lahko ustrezno substituiran a-bromoacetaldehid, dimetil acetal (pripravljen za uporabo postopka Jacobs-a v Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) pretvorimo v acetal z mešanjem in rahlim prebitkom ustreznega alkohola v prisotnosti kislinskega katalizatorja, s hkratno odstranitvijo metanola. Alkilacija substituiranega amino alkohola z bromidom lahko da N-alkil amino alkohol; uporaba kiralnega amino alkohola bi imela za posledico tvorbo diastereomerov in te lahko ločimo na tej (ali kasnejši) stopnji z uporabo standardnih kromatografskih postopkov. N-alkilacija ali N-acilacija lahko da dialkil- ali acil/alkil-amino alkohol, v katerem lahko skupina R1 služi kot zaščitna skupina, ali jo lahko uporabimo ali pretvorimo v substituent v končni ciljni spojini. Ciklizacijo, da dobimo substituiran morfolin, lahko izvedemo s segrevanjem raztopine s kislinskim katalizatorjem. Diastereomere, ki se lahko tvorijo, lahko ločimo z uporabo standardnih kromatografskih postopkov. Če je R1 zaščitna skupina, jo lahko odstranimo z uporabo znanih postopkov (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Če ima priprava takšnih spojin za posledico tvorbo enantiomerov, lahko te ločimo z alkiliranjem ali aciliranjem končnega produkta (R1 = H) s kiralnim pomagalom, pri čemer ločimo tako nastale diastereomere z uporabo znanih kromatografskih postopkov, in odstranimo kiralno pomagalo, da dobimo želene enantiomere. Alternativno lahko diastereomere ločimo preko frakcionirne kristalizacije iz ustreznega topila diastereomernih soli, ki se tvorijo s spojino kiralne organske kisline.
En postopek sintetiziranja enantiomerno čistih substituiranih morfolinov je ponazorjen v shemi 5. Zaščita enantiomerno čistega fenilglicina kot N-benzil derivata, čemur sledi dvojna alkilacija z 1,2-dibromoetanskim derivatom, vodi do morfolinona. Redukcija z aktivinim hidridnim reagentom, kot je diizobutil aluminijev hidrid, litijev aluminijev hidrid, litijev tri(sek.-butil)-borohidrid (L-Selectride®) ali drugimi reducirnimi sredstvi vodi pretežno do 2,3-trans morfolinskih derivatov. Alkilacija alkohola, odstranitev zaščitne skupine na dušiku (npr. s paladijevim hidrogenacijskim katalizatorjem ali 1-kloroetil kloroformatom (Olofson v J. Org. Chem., 1984, 2081 in 2795)) in alkilacija dušika da 2,3-trans spojine.
En postopek za pridobivanje enantiomerno čistih 2,3-cis morfolinov je ponazorjen v shemi 6. V prvem koraku izvedemo tvorbo trifluorometansulfonatnega estra ustreznega benzil alkohola (posebno benzil alkoholov, ki so substituirani z elektronodvzemnimi skupinami, kot so -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3, itd.) v prisotnosti nereaktivne baze, v inertnem topilu. Uporabimo lahko tudi ostale odhodne skupine, kot je jodid, mezilat, tozilat, p-nitrofenilsulfonat in podobne. Ustrezne baze vključujejo 2,6-di-t-butilpiridin, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridin, diizopropiletilamin, kalijev karbonat, natrijev karbonat in podobne. Ustrezna topila vključujejo toluen, heksan, benzen, ogljikov tetraklorid, diklorometan, kloroform, dikloroetan in podobne in njihove zmesi. Nato dodamo filtrirano raztopino triflata k raztopini intermediata, ki nastane, ko morfolin spravimo v stik z aktivnim hidridnim reagentom, kot je diizobutil aluminijev hidrid, litijev aluminijev hidrid ali litijev ti(sek.-butil)borohidrid (L-Selectride®) pri nizki temperaturi, prednostno od -78 °C do -20 °C. Po nekaj urah pri nizki temperaturi, obdelava in prečiščenje zagotovi predominantno 2,3-cis substituirane produkte, ki jih lahko prevedemo v končne spojine, kot je prikazano v shemi 6.
Enantiomerno čiste fenil glicine substituirane na fenilnem obroču lahko pripravimo s postopkom, prikazanim v shemi 7 (D.A. Evans, et al, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Postopke za pripravo dušikovih alkilacijskih sredstev RJCH2X, uporabljenih v shemi 5 in shemi 6, temeljijo na znanih literaturnih postopkih (za R1 = 3-(l,2,4-triazolil) ali 5-(l,2,4-triazol-3-on)-il in X = Cl, glej Yanagisawa, I.; Hirata, X.; Ishii, X. Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 849; za R1 = 4-((2H)-imidazol-2-on)-il ali 5-(4etoksikarbonil-(2H)-imidazol-2-on)-il in X = Br, glej Ducschinsky, R., Dolan, L.A. Journal of the American Chemical Society, 1948, 70, 657).
Spojine v smislu izuma s formulo I, ki jih pridobimo po reakcijah, kot je razloženo zgoraj, lahko izoliramo in prečistimo na običajen način, npr. z ekstrakcijo, obarjanjem, frakcionirno kristalizacijo, prekristalizacijo, kromatografijo in podobno.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko tvorijo soli z različnimi anorganskimi in organskimi kislinami in bazami, in takšne soli so tudi znotraj obsega predloženega izuma. Primeri takšnih kislinskih adicijskih soli vključujejo acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, camforsulfonat, etansulfonat, fumarat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, metansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, persulfat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tozilat in undekanoat. Bazične soli vključujejo amonijeve soli, soli alkalijskih kovin, kot so natrijeve, litijeve in kalijeve soli, soli zemljo alkalijskih kovin, kot so kalcijeve in magnezijeve soli, soli z organskimi bazami, kot so dicikloheksilaminske soli, N-metil-D-glukamin, in soli z amino kislinami, kot so arginin, lizin in tako naprej. Tudi bazični dušik-vsebujoče skupine lahko kvarterniziramo s takšnimi sredstvi kot'so: nižji alkil halidi, kot je metil, etil, propil in butil klorid, bromidi in jodidi; dialkil sulfati kot dimetil, dietil, dibutil; diamil sulfati; halidi z dolgimi verigami, kot so decil, lavril, miristil in stearil kloridi, bromidi in jodidi; aralkil halidi kot benzil bromid in drugi. Netoksične fiziološko sprejemljive soli so prednostne, čeprav so druge soli tudi uporabne, kot je v izoliranju ali čiščenju produkta.
Soli lahko tvorimo na običajen način, kot s presnovo proste bazične oblike produkta z enim ali večimi ekvivalenti ustrezne kisline v topilu ali mediju, v katerem je sol netopna, ali v topilu, kot je voda, ki ga odstranimo v vakuumu ali z zamrznitvenim sušenjem ali z zamenjavo anionov obstoječe soli za drug anion na ustrezni ion izmenjevalni smoli.
Čeprav so reakcijske sheme, opisane tu notri, logično splošne, bodo strokovnjaki na področju organske sinteze razumeli, da lahko ena ali več prisotnih funkcionalnih skupin v dani spojini s formulo I nadomesti molekulo, ki je nekompatibilna z določeno sintezno sekvenco.
V takšnem primeru lahko uporabimo alternativno pot, spremenjeno zaporedje korakov ali strategijo zaščite ali odstranitve zaščite. V vseh primerih moramo izbrati določene reakcijske pogoje, ki vključujejo reagente, topilo, temperaturo in čas tako, da so konsistentni za naravo funkcionalnosti, kije prisotna v molekuli.
Naslednji primeri so podani za ilustrativni namen predloženega izuma in jih ne gre razlagati pod omejitve obsega ali duha predloženega izuma.
PRIMER 1 (+/-)-of-bromo-fenilacetaldehid, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal
Raztopino 2,50 g (10,2 mmol) α-bromo-fenilacetaldehida, dimetil acetala, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bis(trifluorometil)benzil alkohola in 0,50 g (2,6 mmol monohidrata p-toluensulfonske kisline v 10 ml toluena mešamo 3 dni pod vakuumom (4,66 kPa) pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes porazdelimo med 100 ml etra in 50 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata in plasti se ločijo. Organsko plast speremo s 25 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 200 g silikagela, pri čemer uporabimo 9 : 1 v/v heksan/metilen klorid kot eluent, da 5,41 g (81 %) naslovne spojine kot trdne snovi, tal. 79 do 82 °C:
*H NMR 4,47 in 4,62 (AB q, 2 H, J = 12,5), 4,78 - 4,93 (2H), 5,09 in 5,21 (AB q, 2 H, J = 7,7), 7,31 - 7,44 (m, 7 H), 7,70 (jasen s, 1 H), 7,82 (jasen s, 1 H), 7,84 (jasen s, 2 H);
IR (tanek film) 1363,1278,1174,1130, 704, 682.
Analiza za C26H17BrF12O2:
izrač.: C 46,76; H 2,23; Br 11,64; F 33,70;
ugot.: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06.
PRIMER 2 (+/-)-N-(2-hidroksietil)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)benzil acetal
Raztopino 1,50 g (2,2 mmol) (+/-)-a-bromo-fenilacetaldehida, 3,5-bis(trifluorometil)-benzil acetala (primer 1), 100 mg (0,67 mmol) natrijevega jodida in 3 ml etanolamina v 6 ml izopropanola segrevamo 20 h pri refluksu. Raztopino ohladimo in koncentriramo na —25 % prvotnega volumna v vakuumu. Koncentrirano raztopino porazdelimo med 50 ml etra in 20 ml 2 N vodne raztopine natrijevega hidroksida in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 20 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flasch kromatografija na 50 g silikagela, pri čemer uporabimo 65 : 35 v/v eter/heksan kot eluent da 1,18 g (83 %) naslovne spojine kot olje:
Ή NMR 2,66 (širok s, 2 H), 2,61 in 2,68 (ddAb q, 2H, JAB = 12,4, J261 = 6,8, 6,2, J26g = 6,2, 6,2), 3,57 in 3,66 (ddAB q, 2 H, JAB = 10,8, J3>57 = 6,2, 6,2)’ J366 = 6,8, 6,2), 4,02 (d, 1 H, J = 7,0), 4,37 in 4,64 (AB q, 2 H, J = 12,5), 4,80 in 4,87 (AB q, 2 H, J = 12,8), 4,87 (d, 1 H, J = 7,0), 7,31 - 7,40 (7 H), 7,73 Gašen s, 1 H), 7,81 Qasen s, 3 H);
IR (čist) 3342,1456,1373,1278,1173,1128, 704, 682;
FAB-MS 650(M+l)+.
Analiza za C^H^F^NO^ izrač.: C 51,78; H 3,57; N 2,16; F 35,11;
ugot.: C 51,80; H 3,67; N 2,10; F 35,41.
PRIMER 3 (+/-)-N-(2-hidroksietilj-N-(prop-2-enil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal
Zmes 1,45 g (2,2 mmol) (+/-)-N-(2-hidroksietil)-fenilglicina, 3,5-bis-(trifluorometil)benzil acetala (primer 2), 1,0 g (7,2 mmol) kalijevega karbonata, 3,0 ml (35,0 mmol) alil bromida in 15 ml etanola mešamo 20 h pri 60 °C. Zmes ohladimo, porazdelimo med 100 ml etra in 25 ml vode in plasti ločimo. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata. Vodno plast ekstrahiramo s 100 ml etra; etrski ekstrakt posušimo in združimo s prvotno organsko plastjo. Združene organske plasti koncentriramo v vakuumu. Flasch kromatografija na 50 g silikagela, pri čemer uporabimo 4 : 1 v/v heksan/eter kot eluent da 1,36 g (88 %) naslovne spojine kot olje:
Ή NMR 2,40 (dt, 1 H, J = 13,2, 2,8), 2,93 - 3,08 (3 H), 3,30 (ddt, 1 H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (širok m, 2 H), 3,65 (dt, 1 H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1 H, J = 8,4), 4,52 in 4,58 (AB Q, 2 H, J = 12,4), 4,85 in 4,95 (AB q, 2 H, J = 12,4), 5,25 (d, 1 H, J = 9,6), 5,28 (d, 1 H, J = 16,4), 5,39 (d, 1 H, J = 8,4), 5,81 (m, IH), 7,24 - 7,40 (7 H), 7,68 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,86 (s, 2 H);
IR (čist) 345,1362,1278,1174,1132,1056, 759, 705, 682;
FAB-MS 690(M+l)+.
Analiza za C31H2?F12NO3:
izrač.: C 53,99; H 3,95; N 2,03; F 33,07;
ugot.: C 54,11; H 4,08; N 1,78; F 32,75.
PRIMER 4 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenilmorfolin
Korak A: Raztopino 850 mg (1,2 mmol) (+/-)-N-(2-hidroksietil)-N-(prop-2-enil)fenil-glicinala, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetala (primer 3) in 700 mg (3,7 mmol) monohidrata p-toluensulfonske kisline v 15 ml toluena segrevamo 1,5 h pri refluksu. Reakcijsko zmes ohladimo in porazdelimo med 100 ml etra in 25 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Plasti ločimo; organsko plast speremo s 25 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 30 g silikagela, pri čemer uporabimo 50 :1 v/v heksan/eter kot eluent, da 426 mg (78 %) N-alil morfolinov, ki jih uporabimo v naslednjem koraku brez nadaljnjega čiščenja.
Korak B: 50 ml bučko z dvema vratoma, opremljeno z zamaškom in destilacijsko apraturo s kratko potjo, napolnimo z raztopino N-alil morfolinov (primer 4, korak A) (540 mg, 1,2 mmol)) in 80 mg (0,09 mmol) tris(trifenilfosfin)rodijevega klorida (Wilkinson-ov katalizator) v 25 ml 4 : 1 v/v acetonitrila/vode. Reakcijsko zmes segrevamo do vrenja in topilo pustimo, da destilira iz reakcijske zmesi. Volumen reakcijske zmesi vzdržujemo med 10 in 20 ml z dodajanjem topila preko zamašenega vhoda. Po 1 h in 4 h reakcijsko zmes obdelamo z dodatnimi 80 mg deli Wilkinsonovega katalizatorja. Po 6 h reakcijsko zmes ohladimo in porazdelimo med 75 ml etra in 50 ml vode. Plasti ločimo in organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata. Vodno plast ekstrahiramo s 75 ml etra; ekstrakt posušimo in združimo s prvotno organsko plastjo. Združene organske plasti koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 35 g silikagela, pri čemer uporabimo 1 : 1 v/v eter/heksan kot eluent, da 200 mg trans-izomera in 130 mg zmesi cis- in trans-izomerov (68 % celokupno). Kromatografija zmesi na 8 g silikagela, pri čemer uporabimo 4 : 1 v/v heksan/eter kot eluent, da 64 mg cis- V in 57 mg zmes cis- in trans-izomerov naslovne spojine.
Za trans-V: Ή NMR 2,03 (širok s, 1 H), 2,94 (ddd, 1 H, J = 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1 H, J = 11,0, 3,2), 3,71 (d, 1 H, J = 7,0), 3,83 (dt, 1 H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1 H, J = 11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1 H, J = 7,0), 4,53 in 4,88 (AB q, 2 H, J = 13,3), 7,26 - 7,45 (7H), 7.70(s, IH);
IR (čist) 3333, 2859,1456,1374,1278,1173,1131,1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406(M+l)+.
Analiza za C19H1?F6NO2:
izrač.: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12;
ugot.: C 56,39; H 4,28; N 3,36; F 28,32.
Za cis-V: Ή NMR 2,10 (širok s, 1 H), 3,13 (dd, 1 H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1 H, J = 12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1 H, J = 11,6, 3,6), 4,07 (dt, I H, J = 11,6, 3,0), 4,14 (d, 1 H, J = 2,4), 4,52 in 4,82 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,76 (d, 1 H, J = 2,4), 7,30 - 7,42 (6 H), 7,70 (s, IH).
FAB-MS 406(M+l)1.
PRIMER 5 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-4-metilkarboks-amido morfolin
Raztopino 105 mg (0,26 mmol) trans-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-morfolina (primer 4) in 0,09 ml (0,50 mmol) N,Ndiizopropiletilamina v 3 ml acetonitrila obdelamo z 90 mg (0,50 mmol) jodoacetamida in nastalo raztopino mešamo 16 h pri sobni temperaturi. Raztopino koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 20 ml etil acetata in 10 ml 0,5 N vodne raztopine kalijevega hidrogen sulfata. Plasti ločimo; organsko plast speremo z 10 ml 5 % vodne raztopine natrijevega tiosulfata, 10 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata, 10 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 5 g silikagela, pri čemer uporabimo 2 : 1 v/v etil acetat/heksan kot eluent, da 99 mg (82 %) trans-izomera naslovne spojine kot olje:
Ή NMR 2,56 (dt, 1 H, J = 3,2,11,6), 2,67 in 3,16 (AB q, 2H, J = 16,4), 2,96 (dt, 1 H, J = 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1 H, J = 7,0), 3,86 (dt, 1 H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1 H, J = 11,6, 3,2,1,6), 4,48 in 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,49 (d, 1 H, J = 7,0), 5,98 (širok s, 1 H), 6,83 (širok s, 1 H), 7,33 Q'asen s, 7 H), 7,70 (s, 1 H);
IR (čist) 3445, 2838,1682,1278,1173,1132,760, 704, 682;
FAB-MS 463 (M+l)+.
Analiza za C21H2QF6NO3: izrač.: C 54,54;
ugot.: C 54,54;
H 4,36; H 4,52;
N 6,06; N 5,61;
F 24,65; F 24,45.
Podoben poizkus izvedemo na 40 mg (0,99 mmol) cis-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-fenil-morfolina (primer 4), pri čemer v reakciji uporabimo 0,035 ml (0,2 mmol) Ν,Ν-diizopropiletilamina in 37 mg (0,2 mmol) jodoacetamida. Obdelava in flash kromatografija da 30 mg (65 %) cis-izomera naslovne spojine kot olje:
Ή NMR 2,54 in 3,04 (AB q, 2 H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1 H, J = 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1 H, J = 11,6), 3,65 (d, 1 H, J = 2,8), 3,71 (ddt, 1 H, J = 11,6, 3,2,1,2), 4,21 (dt, 1 H, J = 11,6,2,4), 4,44 in 4,89 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,71 (d, 1 H, J = 2,8), 5,86 (širok s, 1 H), 7,15 (širok s, 1 H), 7,27 - 7,45 (7 H), 7,73 (s, 1 H);
FAB-MS 463(M+1)+.
PRIMER 6 (+/-)-2-(3,5-bis (trifluorometil)benziloksi)-3-fenil-4-(metoksikarbonilmetil)morfolin
Raztopino 150 mg (0,37 mmol) trans-izomera (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fenil morfolina (primer 4) (R1 = H) in 0,18 ml (1,00 mmol) Ν,Νdiizopropiletilamina v 2 ml acetonitrila obdelamo z 0,095 ml (1,00 mmol) metil bromoacetata in nastalo raztopino mešamo 20 h pri sobni temperaturi. Raztopino koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 20 ml etil acetata in 5 ml 0,5 N vodne raztopine kalijevega hidrogen sulfata. Plasti ločimo; organsko plast speremo z 10 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 10 g silikagela, pri čemer uporabimo 4 : 1 v/v heksane/eter kot eluent, da 164 mg (93 %) trans-izomera naslovne spojine kot olje:
Ή NMR 2,79 (dt, 1 H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1 H, J = 11,2, 1,6), 3,52 (d, 1 H, J = 7,2), 3,63 (s, 3 H), 3,92 (dt, 1 H, J = 2,8,11,6), 4,04 (ddd, 1 H, J = 11,6, 3,2,1,6), 4,45 in 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,46 (d, 1 H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m, 6 H), 7,68 (s, 1 H);
IR (čist) 2861,1744,1455,1375,1346,1278,1170,887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478(M+1)+.
Analiza za CLHLKNO,:
izrač.: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88;
ugot.: C 55,74; H 4,50; N 2,79; F 24,01.
PRIMER 7
N-metoksi-N-metil-(N-t-butoksikarbonil)-fenil-glicinamid
Raztopino 20,0 g (79,7 mmol) (N-t-butoksikarbonil)fenilglicina v 150 ml etil acetata pri -10 °C obdelamo z 8,8 ml (79,7 mmol) 4-metilmorfolina. Po kapljicah dodamo izobutilkloroformat (10,3 ml, 79,7 mmol) v 10 minutah, pri čemer vzdržujemo temperaturo pri -10 °C; nastalo suspenzijo hladno mešamo 15 min. Zmes obdelamo z 11,6 ml (119,0 mmol) Ν,Ο-dimetilhidroksilamina . HC1. Dodamo drug del 4-metilmorofolino (13,0 ml, 119,0 mmol) in reakcijsko zmes mešamo 15 min. pri -10 °C in 2 h pri 25 °C. Reakcijsko zmes porazdelimo med 100 ml etil acetata in 100 ml 10 % vodne raztopine citronske kisline in plasti ločimo. Organsko plast speremo s 100 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata, 100 ml nasičene vodne raztopine amonijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Kristalizacija iz heksanov pri -20 °C v 72 h da 8,0 g (34 %) naslovne spojine kot trdne snovi:
Ή NMR 1,40 (s, 9 H), 3,20 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 5,80 (m, 2 H), 7,40 (m, 5 H).
PRIMER 8
Dietil (2-okso-3-t-butoksikarbamido-3-fenil)-propilfosfonat
Raztopino 7,45 ml (51,0 mmol) dietil metilfosfonata v tetrahidrofuranu pri -78 °C obdelamo z 31,8 ml (51,0 mmol) 1,6 M n-butillitija v heksanski raztopini in nastalo zmes hladno mešamo 30 min. Dodamo raztopino 4,0 g (14,0 mmol) N-metoksi-Nmetil-(N-t-butoksikarbonil)fenil-glicinamida (primer 7) v 20 ml tetrahidrofurana in reakcijsko zmes mešamo 15 min. pri -78 °C in 15 min. pri 25 °C. Reakcijsko zmes pogasimo s 150 ml nasičene vodne raztopine amonijevega klorida, razredčimo s 300 ml etil acetata in plasti ločimo. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na silikagelu, pri čemer uporabimo 7 : 3 v/v nato 4 :1 v/v etil acetat/heksane kot eluent, da 4,8 g (92 %) naslovne spojine kot olje:
JH NMR 1,20 - 1,42 (15 H), 2,84 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 4,00 - 4,20 (m, 4 H), 5,50 (d, 1 H), 5,94 (širok s, 1 H), 7,32 (m, 5 H).
PRIMER 9
N-t-butoksikarbonil-l-fenil-2-okso-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-but-3-enamin
Raztopino 4,80 g (12,5 mmol) dietil (2-okso-3-t-butoksikarbamido-3-fenil)propilfosfonata (primer 8) v 20 ml THF po kapljicah dodamo k suspenziji 1,05 g (26,3 mmol, 60 %-na disperzija v mineralnem olju) natrijevega hidrida v 30 ml tetrahidrofurana pri 0 °C. Po 15 min. počasi dodamo 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehida in nastalo zmes hladno mešamo 15 min. Reakcijsko zmes pogasimo s 50 ml nasičene vodne raztopine amonijevega klorida, razredčimo s 50 ml etil acetata in plasti ločimo. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na silikagelu, pri čemer uporabimo 19 : 1 v/v, nato 9 : 1 v/v etil acetat/petrol eter kot eluent, da 3,30 g (56 %) naslovne spojine kot trdne snovi:
Ή NMR 1,40 (s, 9 H), 5,38 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,39 (m, 5 H), 7,70 (s, 1 H), 7,84 (s, 3 H).
PRIMER 10 l-fenil-2-hidroksi-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-but-3-enamin. HC1
Raztopino 1,00 g (2,1 mmol) N-t-butoksikarbonil-l-fenil-2-okso-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-but-3-enamina (primer 8) v 30 ml metanola pri 0 °C obdelamo s 241 mg (6,3 mmol) natrijevega borohidrida. Po 30 min. reakcijsko zmes pogasimo s 50 ml vode in koncentriramo v vakuumu, da odstranimo metanol. Zmes porazdelimo med 100 ml etil acetata in 50 ml vode in plasti ločimo. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Kristalizacija iz etra/heksanov da 680 mg (68 %) naslovne spojine kot 5 :1 zmesi diastereomerov (vsak zaščiten kot t-butilkarbamat):
*H NMR (* označuje resonance manjšega diastereomera) 1,40 (s, 9 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,90 (širok s, 1 H), 5,20 (širok d, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H*), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H*), 7,40 (m, 5 H), 7,80 (m, 3 H).
Raztopino BOC-zaščitene naslovne spojine v metanolu (nasičenem z HC1) pustimo stati 72 h. Raztopino koncentriramo v vakuumu. Prekristalizacija iz nastale trdne snovi iz etra/heksana da 500 mg (80 %) naslovne spojine. HC1, kot trdne snovi:
NMR 4,20 (širok s, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 7,80 (m, 3 H).
Naslovno spojino . HC1 raztopimo v etil acetatu in 1 N vodni raztopini natrijevega hidroksida. Plasti ločimo; organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino kot prosto bazo.
PRIMER 11
2- (2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etenil)-3-fenil-5-okso-morfolin
Raztopino 1,95 g (5,2 mmol) l-fenil-2-hidroksi-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-but-3enamina (primer 10) v 20 ml toluena dodamo k suspenziji 250 mg (6,2 mmol, 60 % disperzija v mineralnem olju) natrijevega hidrida v 30 ml toluena in nastalo zmes mešamo 15 min. pri sobni temperaturi. Počasi dodamo raztopino 0,60 ml (1,15 mol) etil kloroacetata v 5 ml toluena in nastalo zmes segrevamo 3 h pri refluksu. Reakcijsko zmes ohladimo, pogasimo s 50 ml nasičene vodne raztopine amonijevega klorida, razredčimo s 50 ml etil acetata in plasti ločimo. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija, pri čemer uporabimo etil acetat/heksane (4 : 1 v/v, nato 3 : 1 v/v, nato 1: 1 v/v) nato etil acetat kot eluent, da 300 mg trans-naslovne spojine in 800 mg cis-naslovne spojine (55 % celokupno), obe kot trdni snovi.
Za cis-izomer: Ή NMR 1,20 - 1,40 (m, 1 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 2,60 - 2,98 (m, 2 H), 3,86 (dt, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 6,40 (širok s, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,50 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H).
PRIMER 12
3- fenil-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)-morfolin
Raztopino 95 mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etenil)-3-fenil-5okso-morfolina (primer 11) v 10 ml 1 : 1 v/v etanol/etil acetata obdelamo z 10 mg paladijevega hidroksida in nastalo zmes mešamo 2 h pod atmosfero vodika. Katalizator filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt uporabimo neposredno brez nadaljnjega čiščenja.
Raztopino 65 mg surovega morfolina raztopimo v 10 ml tetrahidrofurana, obdelamo z 0,84 ml 1 M raztopine boran.tetrahidrofuranskega kompleksa v tetrahidrofuranu in nastalo raztopino segrevamo 16 h pri refluksu. Reakcijsko zmes pogasimo z dodajanjem 10 ml metanola in 70 mg kalijevega karbonata in segrevanjem nastale zmesi 3 h pri refluksu. Vse hlapne snovi odstranimo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 20 ml etil acetata in 10 ml nasičene raztopine amonijevega klorida. Organsko plast ločimo, posušimo preko natrijevega karbonata in koncentriramo v vakuumu. Ostanek raztopimo v nasičeni HCl v metanolu in koncentriramo v vakuumu. Ostanek trituriramo z etrom; nastalo trdno snov filtriramo in posušimo, da dobimo 32 mg (46 %) naslovne spojine . HCl, tal. 114 do 116 °C:
Ή NMR 1,42 (m, 1 H), 1,66 -1,84 (m, 1 H), 2,70 - 2,94 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 3,30 3,46 (m, 1 H), 3,80 - 3,94 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,64 (m, 5 H);
CI-MS 402(M+l)+.
PRIMER 13
N-benzil-(S)-fenilglicin
Raztopino 1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenilglicina v 5 ml 2 N vodne raztopine natrijevega hidroksida obdelamo z 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehida in mešamo 20 minut pri sobni temperaturi. Raztopino razredčimo s 5 ml metanola, ohladimo na 0 °C in previdno obdelamo z 200 mg (5,3 mmol) natrijevega borohidrida. Hladilno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 1,5 ure pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo z 20 ml vode in ekstrahiramo z 2 x 25 ml metilenklorida. Vodno plast nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino do pH 6 in trdno snov, ki se obori, filtriramo, speremo s 50 ml vode, 50 ml 1:1 v/v metanola/etil etra in 50 ml etra in posušimo, da dobimo 1,83 g (76 %) produkta, tal. 230 do 232 °C.
Analiza za C15H15NO2: izrač. C 74,66 ugot. C 74,17
N 5,81 N 5,86
H 6,27 H 6,19
PRIMER 14
3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinon
Zmes 4,00 g (16,6 mmol) N-benzil-(S)-fenilglicina (iz primera 13), 5,00 g (36,0 mmol) kalijevega karbonata, 10,0 ml 1,2-dibromoetana in 25 ml N,Ndimetilformamida mešamo 20 h pri 100 °C. Zmes ohladimo in porazdelimo med 200 ml etil etra in 100 ml vode. Plasti ločimo in organsko plast speremo s 3 x 50 ml vode, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 125 g silikagela, pri čemer eluiramo z 9 : 1 v/v, nato 4 : 1 v/v heksani/etil etrom, da dobimo 2,41 g (54 %) produkta kot trdno snov, tal. 98 do 100 °C.
Masni spekter (FAB): m/z 268 (M+H, 100 %).
*H NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): d 2,54 - 2,68 (m, 1 H), 2,96 (dt, J = 12,8, 2,8,1 H), 3,14 (d, J = 13,3,1 H), 3,75 (d, J = 13,3,1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,29 - 4,37 (m, 1 H), 4,53 (dt, J = 3,2,11,0), 7,20 - 7,56 (m, 10 H).
Analiza za C17H1?NO2:
izrač. C 76,38 H 6,41 N 5,24 ugot. C 76,06 H 6,40 N 5,78
PRIMER 15
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Korak A 3,5-bis(trifluorometil)benzil alkohol, trifluorometansulfonatni ester
Raztopino 1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bis(trifluorometil)benzil alkohola in 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina v 45 ml suhega ogljikovega tetraklorida pod atmosfero dušika obdelamo z 0,74 ml (4,38 mmol) trifluorometansulfonskega anhidrida pri sobni temperaturi. Kmalu po dodatku anhidrida se tvori bela oborina. Po 90 min. suspenzijo filtriramo pod dušikom s Schlenk-ovim filtrom in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek, kije dvo-fazno olje, raztopimo pod dušikom v 10 ml suhega toluena. Nastalo bistro raztopino uporabimo neposredno v koraku B spodaj.
Korak B 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifIuorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,500 g (1,87 mmol) N-benzil-3-(S)-fenilmorfolin-2-ona (iz primera 14) v 10 ml suhega THF ohladimo do -75 °C pod dušikom in po kapljicah obdelamo z 2,06 ml (2,06 mmola) IM raztopine litijevega tri(sek.-butil)-borohidrida (L-Selectride®) v THF. Po mešanju raztopine 30 min. pri -75 °C, dodamo po cevki raztopino 3,5bis(trifluorometil)benzil alkohola, trifluorometansulfonatnega estera v toluenu tako da notranjo temperaturo vzdržujemo pod -60 °C. Nastalo raztopino mešamo 1 h pri -75 °C in nato 2 h med -38 °C in -50 °C. Raztopino nato zlijemo v zmes 25 ml etil acetata in 20 ml nasičenega vodnega natrijevega bikarbonata, in plasti ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z 2 x 30 ml etil acetata, združene organske plasti posušimo preko natrijevega sulfata, zmes filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 130 g kremenice, pri čemer eluiramo z 21100.5 heksani.etil acetat, da dobimo 0,68 g (73 %) olja, kije z Ή NMR 20 :1 zmes cis:trans morfolinov.
1H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ večina (cis) izomer:2,37 (td, J = 12, 3,6, 1 H), 2,86 (jasen t, J = 13, 2 H), 3,57 (d, J = 2,6,1 H), 3,63 (dq, J = 11,3,1,6,1 H), 3,89 (d, J = 13,3,1 H), 4,12 (td, J = 11,6, 2,4,1 H), 4,40 (d, J = 13,6,1 H), 4,69 (d, J = 2,9, 1 H), 4,77 (d, J = 13,6), 7,2 - 7,4 (m, 8 H), 7,43 (s, 2 H), 7,55 (širok d, 2 H), 7,69 (s, 1 H)·
Korak C 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Zmes 0,68 g (1,37 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil morfolina in 280 mg 10 % Pd/C v 36 ml 97 : 3 etanola:vode mešamo 15 h pod atmosfero vodika. Zmes filtriramo preko Celite-a, filtrsko pogačo speremo obilno z etanolom in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 68 g kremenice, pri čemer eluiramo z 1133 : 67 heksanhdietil etru, nato 1 1 25 : 75 heksanhdietil etru, da dobimo 0,443 g (80 %) olja, ki je po XH NMR čisti cis morfolin.
JH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (širok s, 1 H), 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1 H), 3,24 (td, J = 12,2, 3,6, 1 H), 3,62 (dd, J = 11,3, 2,5, 1 H), 4,04 (td, J = 11,7, 3, 1 H), 4,11 (d, J = 2,4, 1 H), 4,49 (d, J = 13,5,1 H), 4,74 (d, J = 2,5,1 H), 4,80 (d, J = 13,3, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H), 7,40 (s, 2 H), 7,68 (s, 1 H).
Analiza za C19H17F6NO2: izrač. C 56,30 H 4,23 ugot. C 56,20 H 4,29
N 3,46 F 28,12
N 3,34 F 27,94
PRIMER 16
2(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3(Rl-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo iz (R)-fenilglicina z uporabo postopkov iz primerov 13, 14 in 15.
PRIMER 17
4-(3-(1,2,4-triazoIo)metil)-2-(Sl-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Korak A N-formil-2-kloroacetamidrazon
Raztopino 5 g (66,2 mmol) kloroacetonitrila v 30 ml suhega metanola ohladimo do dušika na 0 °C in obdelamo z 0,1 g (1,8 mmol) natrijevega metoksida. Zmes pustimo, da se segreje do sobne temperature in jo mešamo 30 min. in dodamo 0,106 ml (1,8 mmol) ocetne kisline. K nastali zmesi nato dodamo 3,9 g (64,9 mmol) mravljinčnega hidrazida, in material mešamo 30 min. Reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu do trdne snovi, in jo uporabimo kot tako v koraku B spodaj.
Korak B 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloksi)3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil morfolina (iz primera 15) v 10 ml suhega DMF obdelamo z 0,302 g (2,18 mmol) brezvodnega kalijevega karbonata in nato z 0,168 g (1,24 mmol) N-formil-2kloroacetamidrazona (iz primera 17, korak A) in suspenzijo mešamo 4 h pri 60 °C. Zmes nato segrevamo 4,5 h na 120 °C. Po ohlajanju, reakcijsko zmes razredčimo z 80 ml etil acetata in organsko plast speremo s 3 x 20 ml vode. Organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 67 g kremenice, pri čemer eluiramo s 1,5 1100:2 metilen klorid:metanolu, da dobimo 0,22 g rumene trdne snovi, ki jo prekristaliziramo iz heksanov/metilen klorida, da dobimo 0,213 g (60 %) bele kristalinične trdne snovi, tal. 134 do 135 °C.
Masni spekter (GFAB): m/z 487 (M+H, 100 %), 259 (35 %), 243 (65 %),
227 (40 %), 174 (25 %).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J = 11,9, 3,4, 1 H), 2,90 (širok d, J = 11,7,1 H), 3,43 (d, J = 15,2,1 H), 3,66 (jasen dd, J = 13,1,9, 2 H), 3,88 (d, J = 15,11 H), 4,17 (td, J = 11,7, 2,3,1 H), 4,42 (d, J = 13,5,1 H), 4,69 (d, J = 2,6,1 H), 4,77 (d, J = 13,5,1 H), 7,30 - 7,50 (m, 7 H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H).
PRIMER 18
4-(3-(5-okso-lH,4H-L2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Korak A N-metilkarboksi-2-kloroacetamidrazon
Raztopino 5,0 g (66,2 mmol) kloroacetonitrila v 35 ml suhega metanola ohladimo do 0 °C in obdelamo z 0,105 g (1,9 mmol) natrijevega metoksida. Ledeno kopel odstranimo in zmes pustimo mešati pri sobni temperaturi 30 minut. K reakcijski zmesi nato dodamo 0,110 ml (1,9 mmol) ocetne kisline in nato 5,8 g (64,9 mmol) metil hidrazinkarboksilata. Po mešanju 30 minut na sobni temperaturi, suspenzijo koncentriramo v vakuumu in namestimo na visoko vakuumsko linijo preko noči, da dobimo 10,5 g (98 %) rumenega prahu, ki ga uporabimo v koraku C spodaj.
XH NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H).
Korak B 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)fenilmorfolina (izh primera 15), 1,13 g (6,8 mmol) N-metilkarboksi-2kloroacetamidrazona (iz koraka A) in 1,50 ml (8,6 mmol) Ν,Ν-diizopropiletilamina v 25 ml acetonitrila mešamo 20 ur pri sobni temperaturi. Produkt, ki se obori, filtriramo, speremo s 5 ml ledeno hladnega acetonitrila in posušimo, da dobimo 1,83 g bele trdne snovi. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 50 ml metilen klorida in 20 ml vode. Plasti ločimo in organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata. Vodno plast ekstrahiramo s 50 ml metilen klorida; ekstrakt posušimo, združimo s prvotno organsko plastjo in združene organske plasti koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 30 g silikagela, pri čemer eluiramo s 50 : 1 : 0,1 v/v/v metilen klorida/metanola/amonijevega hidroksida, da dobimo dodaten 1,09 g produkta (96 % celokupno).
Masni spekter (FAB): m/Z 535 (M+H, 100 %), 462 (16 %), 291 (30 %), 226 (35 %), 173 (25 %).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J = 3,5,12,2,1 H), 2,59 (d, J = 14,6,1 H), 2,94 (d, J = 11,8, 1 H), 3,37 (d, J = 14,6, 1 H), 3,58 (d, J = 2,8, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,16 (dt, J = 2,2,11,8,1 H), 4,44 (d, J = 13,2,1 H), 4,70 (d, J = 2,8,1 H), 4,79 (d, J = 13,2), 5,55 (širok s, 2 H), 7,30 - 7,46 (m, 7 H), 7,72 (s, 1 H).
Korak C 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz koraka B) v 36 ml ksilenov segrevamo 1,5 ure pri refluksu. Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v 50 ml 3 : 1 v/v heksane/etil acetat, ki povzroči kristalizacijo produkta. Produkt filtriramo in posušimo, da dobimo 1,85 g trdne snovi. Prekristalizacija trdne snovi iz 30 ml 4 :1 v/v heksanov/etil acetat da 1,19 g čistega produkta kot belo trdno snov, tal. = 156 do 157 °C. Vse kristalizacijske tekočine združimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 30 g silikagela, pri čemer eluiramo s 50 : 1 : 0,1 v/v/v metilen klorid/metanol/amonijev hidroksid, da dobimo dodatnega 0,69 g trdne snovi. Tri prekristalizacije iz 20 ml 4 :1 v/v heksani/etil acetat dajo dodatno 0,39 g čistega produkta kot bele trdne snovi (58 % celokupno).
Masni spekter (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55 %), 226 (40 %), 160 (30 %).
*H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (jasen t, J = 9,6,1 H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 3,58 - 3,71 (m, 3 H), 4,18 (jasen t, J = 10,4,1 H), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8,1 H), 4,85 (d, J = 13,6, 1 H), 7,30 - 7,45 (m, 7 H), 7,64 (s, 1 H), 10,40 (širok s, 1 H), 10,73 (širok s, 1 H).
PRIMER 19
N-(2-(R)-hidroksipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal
Zmes 1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-bromo-fenilacetaldehida, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetala (iz primera 12), 1,25 ml (R)-l-amino-2-propanola, 225 mg (1,5 mmol) natrijevega jodida in 3,75 ml izopropanola segrevamo pri refluksu 20 h. Raztopino ohladimo in koncentriramo na —25 % prvotnega volumna v vakuumu. Koncentrirano raztopino porazdelimo med 50 ml etra in 20 ml 2 N vodne raztopine natrijevega hidroksida in plasti ločimo. Organsko plast speremo z 20 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 50 g silikagela, pri čemer uporabimo 65 : 35 v/v eter/heksan kot eluent, da 948 mg (95 %) produkta kot 1 : 1 zmes neločljivih diastereomerov.
Masni spekter (FAB): m/Z 664 (M+H, 25 %), 420 (20 %), 226 (100 %).
PRIMER 20
N-(2-(S)-hidroksipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal
S substitucijo (R)-l-amino-2-propanola s (S)-l-amino-2-propanolom v poizkusu enakem predhodnemu primeru, dobimo 940 mg (95 %) produkta kot 1:1 zmes diastereomerov.
PRIMER 21
N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilglicinal, 3,5bis(trifluorometil)benzil acetal in N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal
Zmes 933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hidroksi-propil)-fenilglicinala, 3,5-bis(trifluorometil)-benzil acetala (iz primera 19), 1 ml alil bromida, 600 mg (4,3 mmol) kalijevega karbonata in 5 ml etanola mešamo 20 ur pri 60 °C. Zmes ohladimo, porazdelimo med 100 ml etil etra in 25 ml vode in plasti ločimo. Flash kromatografija na 50 g silikagela, pri čemer uporabimo 20 : 1 v/v eter/heksane kot eluent, da 380 mg (R,R)-amino alkohola (Rf = 0,72 s 3 : 2 v/v eter/heksani kot eluentom), 220 mg (R,S)-amino alkohola (Rf = 0,62 s 3 : 2 v/v eter/heksani kot eluentom), in 285 mg zmesi diastereomernih amino alkoholov.
Za (R,R)-amino alkohol:
Masni spekter (FAB): m/Z 704 (M+H).
IR (čist) 3476,2932,1624,1454,1361,1278,1175,1132, 760, 704,682.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3 H, J = 6,4), 2,19 in 2,62 (dAB q, 2 H, J ab = 13,0, J219 = 2,3, J 2>62 = 10,4), 2,97 (dd, 1 H, J = 14,0, 8,8), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,77 - 3,85 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H, J = 8,8), 4,49 in 4,55 (AB q, 2 H, J = 12,4), 4,86 in 4,92 (AB q, 2 H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2 H), 5,39 (d, 1 H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (m, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 4 H), 7,35 - 7,40 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,85 (s, 2 H).
Analiza za C^H^F^NO^ izrač. C 54,63 H 4,15 N 1,99 F 32,41 ugot. C 54,72 H 3,94 N 1,95 F 32,17
Za (R.S)-amino alkohol:
Masni spekter (FAB): m/Z 704 (M+l).
IR (čist) 3451,2931,1624,1454,1362,1277, 704,683.
XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,09 (d, 3 H, J = 6,0), 2,48 in 2,71 (dAB q, 2 H, J ab = 13,2, J 248 = 9,6, J 2 62 = 3,6), 3,05 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (m, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,76 - 3,81 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H, J = 8,4), 4,50 in 4,54 (AB q, 2 H, J = 12,8), 4,86 in 4,96 (AB q, 2 H J = 12,4), 5,10 - 5,17 (m, 2 H), 5,39 (d, 1 H, J = 8,4), 5,68 - 5,78 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 4 H), 7,34 - 7,39 (m, 3 H), 7,69 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H).
Analiza za C32H29F12NO3:
izrač. C 54,63 H 4,15 N 1,99 F 32,41 ugot. C 54,80 H 4,16 N 1,90 F 32,36
PRIMER 22
N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinah 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetal in N-f2-fS)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enin-fR)-fenil-glicinat 3,5bis(trifluorometii)benzil acetal
S substitucijo 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hidroksipropil)-fenilglicinala, 3,5bis(trifluorometil)benzil acetala (primer 20) z N-(2-(R)-hidroksipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetalom v postopkih predhodnega primera dobimo 281 mg (S,S)-amino alkohola (Rf = 0,72 s 3 : 2 v/v eter/heksani kot eluentom), 367 mg (S,R)-amino alkohola (Rf = 0,62 z 3 : 2 v/v eter/heksani kot eluentom) in 197 mg zmesi diastereomernih amino alkoholov.
PRIMER 23
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin in 2-(S)(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Korak A 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6(R)-metil morfolin in 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin
Raztopino 355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(R)fenilglicinala, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetala (iz primera 21) in 285 mg (1,5 mmol) monohidrata p-toluensulfonske kisline v 5 ml toluena segrevamo 40 min. pri refluksu. Raztopino ohladimo in porazdelimo med 40 ml etra in 15 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Plasti ločimo; organsko plast speremo z 10ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 10 g silikagela, pri čemer uporabimo 19 : 1 v/v heksani/eter kot eluent, da 122 mg (2R,3R,6R) produkta (Rf = 0,53 s 4 :1 v/v heksani/eter kot eluentom) in 62 mg (2S,3R,6R) produkta (Rf = 0,23 s 4 :1 v/v heksani/eter kot eluentom.
Za (2R.3R.6R) produkt:
Masni spekter (FAB): m/Z 460 (M+H, 65 %)
Ή NMR (CDC13, 430 MHz, ppm) 1,35 (d, 3 H, J = 6,4), 2,53 in 2,63 (dAB q, 2 H, J ab = 12,0, J 2 53 = 3,2, J 2>63 = 6,8), 2,83 - 2,96 (m, 2 H), 3,60 (d, 1 H, J = 4,0), 4,27 4,32 (m, 1 H),’ 4,57 in 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,87 (d, 1 H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m,
Η), 5,76 - 5,86 (m, 1 Η), 7,31 - 7,37 (m, 3 Η), 7,50 - 7,52 (m, 2 Η), 7,58 (s, 2 Η), 7,71 (s, IH).
Za (2S.3R.6R) produkt:
Masni spekter (FAB): m/Z 460 (M+H, 65 %) XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,37 (d, 3 H, J = 6,8), 2,48 - 2,50 (m, 2 H), 2,74 in 3,01 (dtAB q, 2 H, J = 6,4,1,2,12,4) 3,84 (d, 1 H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1 H), 4,70 in 4,93 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,97 (d, 1 H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (m, 2 H), 5,74 - 5,84 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 3 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H).
Korak B 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Raztopino 115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina (iz primera 23, korak A) in 230 mg (0,25 mmol) tris(trifenilfosfin)rodijevega klorida v 15 ml 4 : 1 v/v acetonitrilu/vodi segrevamo 30 min. pri refluksu. Reakcijsko zmes ohladimo in porazdelimo med 50 ml etil acetata in 15 ml vode. Plasti ločimo in organsko plast posušimo preko magnezijevega sulfata. Vodno plast ekstrahiramo z 2 x 25 ml etil acetata; ekstrakte posušimo in združimo s prvotno organsko plastjo. Združene organske faze koncentriramo v vakuumu. Ostanek filtriramo preko blazinice silikagela (~ 20 g), pri čemer uporabimo 2 : 1 v/v eter/heksani kot topilo. Filtrat koncentriramo; flash kromatografija na 5 g silikagela, pri čemer uporabimo 17 : 3 v/v heksane/eter kot eluent, da 67 mg (64 %) 2-(R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin kot olje.
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %) *H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,21 (d, 3 H, J = 6,4), 2,02 (širok s, 1 H), 2,67 in 2,77 (dAB q, 2 H, J = 13,2, J 2 67 = 8,8, J 277 = 3,2), 3,89 (d, 1 H, J = 2,4), 4,07 4,15 (m, 1 H), 4,68 in 4,90 (AB q, 2 H, J = 12,8), 5,03 (d, 1 H, J = 2,4), 7,28 - 7,38 (m,
H), 7,51 - 7,53 (m, 2 H), 7,77 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H).
Korak C 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Izvedemo podobno reakcijo z uporabo 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina (iz primera 23, korak A) in 111 mg (0,12 mmol) tris(trifenilfosfin)rodijevega klorida v 12 ml 4 : 1 v/v acetonitrila/vode. Flash kromatografija na 4 g silikagela, pri čemer uporabimo 50 : 1 v/v metilen klorid/acetonitril kot eluent, da 14 mg (28 %) 2-(S)78 (3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolin kot olje.
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %) XH NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3 H, J = 6,8), 1,92 (širok s, 1 H), 2,84 in 2,95 (dAB q, 2 H, J AB = 12,8, J 284 = 6,4, J295 = 3,6), 3,93 - 4,00 (m, 1 H), 4,07 (d, 1 H, J = 2,8), 4,68 in 4,95 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,93 (d, 1 H, J = 2,8), 7,28 - 7,37 (m, 3 H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 2 H), 7,72 (s, 1 H).
PRIMER 24
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolin in 2-(R)(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolin
S substitucijo 350 mg N-(2-(S)-hidroksipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinal, 3,5bis(trifluorometil)benzil acetala (iz primera 22) s N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(2propenil)-(R)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetalom v poizkusu podobnem predhodnemu primeru, da 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3(S)-fenil-6-(S)-metil morfolina in 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3(S)-fenil-6-(S)-metil morfolina.
PRIMER 25
2-(R)-(3.5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin in 2-(S)~ (3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolin
Korak A 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6(R)-metil morfolin in 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(S)fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolin
Naslovni spojini pripravimo na način podoben primeru 23, korak A. Kristalizacijo 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal, 3,5bis(trifluorometil)-benzil acetala (iz primera 23) izvedemo z uporabo 246 mg (1,29 mmol) monohidrata p-toluensulfonske kisline in 5 ml toluena. Flash kromatografija na 8 g silikagela, pri čemer uporabimo 20 : 1 v/v heksani/eter kot eluent, da 149 mg (75 %) produktov kot neločljive diastereomere.
Masni spekter (FAB): m/Z 460 (M+H, 65 %).
Korak B _ 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolin in 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)metilmorfolin
Raztopino 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina in 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolina (iz primera 25, korak A) in 318 mg (0,32 mmol) tris(trifenilfosfin)-rodijevega klorida v 20 ml 4 : 1 v/v acetonitrila/vode segrevamo 1 h pri refluksu. Flash kromatografija na 5 g silikagela, pri čemer uporabimo 9 : 1 v/v heksani/eter kot eluent, da 35 mg produktov kot zmesi in 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (Rf = 0,22 s 3 : 2 v/v heksani/eter kot eluentom. Kromatografija zmesi na 5 g silikagela, pri čemer uporabimo 20 : 1 v/v, da 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)fenil-6-(R)-metil morfolina (Rf = 0,14 s 3 : 2 v/v heksani/eter kot eluentom) in 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (41 % celokupni dobitek).
Za (2R,3S,6R) produkt:
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,30 (d, 3 H, J = 6,4), 1,74 (širok s, 1 H), 2,73 in 2,98 (dAB q, 2 H, J = 11,6, J 273 = 10,0, J 298 = 2,4), 3,65 (d, 1 H, J = 7,2), 3,89 3,94 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J = 7,2), 4,53 in 4,90 (AB q, 2 H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (m, 3 H), 7,41 - 7,43 (m, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H).
Za (2S,3S,6R) produkt:
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 90 %) ]H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) 1,20 (d, 3 H, J = 6,4), 2,04 (širok s, 1 H), 2,84 in
3.15 (dAB q, 2 H, J = 12,8, J 2 84 = 10,8, J 315 = 2,8), 4,08 (d, 1 H, J = 2,8), 4,08 4.15 (m, 1 H), 4,53 in 4,80 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,79 (d, 1 H, J = 2,8), 7,28 - 7,38 (m, 5 H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, IH).
PRIMER 26
2- (Sl-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolin in 2-(R)(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolin
S substitucijo 250 mg N-(2-(S)-hidroksi-propil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinala, 3,5bis-(trifluorometil)benzil acetala (iz primera 22) z N-(2-(R)-hidroksipropil)-N-(2propenil)-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzil acetalom v poizkusu podobnem predhodnemu primeru dobimo 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)3- (R)-fenil-6-(S)-metil morfolina in 17 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolina.
PRIMER 27
2-(R)-(3'5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin, 2-(S)-(3,5bis-(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin, 2-R ali S)-(3,5bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolin in 2-(S ali R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolin
Izvedba sekvence, ki je opisana v primeru 19, pri čemer substituiramo (R)-l-amino2-propanol z (R)-2-amino-l-propanolom zagotovi zmes 55 mg materiala z visokim Rf in 56 mg materiala z nizkim Rf Material z visokim Rf pridobimo po primeru 23, korak A zgoraj, da zagotovimo 10 mg materiala z visokim Rf (2-(R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-l-5-(R)-metil morfolina in 7 mg materiala z nizkim Rf (2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolina. Material z nizkim Rf (po tem, ko smo ga združili z dodatnimi 30 mg materiala) pridobimo po primeru 23, korak A, da zagotovimo 24 mg materiala z visokim Rf (2(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolina in 18 mg materiala z nizkim Rf (2-(S ali R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil5-(R)-metilmorfolina.
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 100 %), 227 (50 %), 192 (75 %), 176 (65 %). NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 3,16 - 3,20 (m, 1 H), 3,43 - 3,47 (m, 1 H), 3,79 (d, 1 H), J = 7,5 Hz), 3,91 ( dd, 1 H, J = 3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2 H, J = 13,4 Hz), 4,85 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,29 -7,45 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H).
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolin
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 48 %), 227 (35 %), 192 (39 %), 176 (100 %).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3 H, J = 6,4 Hz), 3,23 - 3,26 (m, 1 H), 3,56
- 3,61 (m, 2 H), 4,17 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1 H, J = 13,7 Hz), 4,71 (d, 1 H, J =
2,4 Hz), 4,78 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m, 7 H), 7,68 (s, 1 H).
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolin
Masni spekter (FAB): m/Z 281 (35 %), 221 (55 %), 207 (45 %), 192 (40 %), 147 (100 %).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 3,10 - 3,14 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H, J = 6,6 & 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1 H, J = 3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 4,61 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,74 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1 H, 13,2 Hz), 7,26 7,35 (m, 3 H), 7,47 - 7,49 (m, 2 H); 7,64 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): d 1,36 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 3,39 (dd, 1 H, J = 2,2 & 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1 H, J = 3,2 & 11,0 Hz), 4,37 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 4,53 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d, 1 H, 13,6 Hz), 7,26
- 7,35 (m, 3 H), 7,26 - 7,43 (m, 7 H), 7,68 (s, 1 H).
PRIMER 28
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolin, 2-(S ali
R)-(3,5-(-bis-(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolin in 2-(R)(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metilmorfolin
Izvedba sekvence, ki je opisana v primeru 19, s substitucijo (R)-l-amino-2-propanola s (S)-2-amino-l-propanolom zagotovi zmes 78 mg materiala z visokim Rf in 70 mg materiala z nizkim Rf Material z visokim Rf pridobimo po primeru 23, korak A zgoraj, da zagotovimo manj kot 1 mg materiala z visokim Rf 2-(R)(3,5)bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina) in 9 mg materiala z nizkim Rf (2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolina. Material z nizkim Rf pridobimo po primeru 23, korak A, da zagotovimo 20 mg materiala z visokim Rf (2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5(S)-metilmorfolina in 14 mg materiala z nizkim Rf (2-(S ali R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina.
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolin
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 60 %), 227 (68 %), 192 (56 %), 176 (100 %). NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 3,09 - 3,14 (m, 1 H), 3,65 (dd, 1 H, J = 6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1 H, J = 3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 4,61 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,73 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1 H, 13,2 Hz), 7,28 7,35 (m, 3 H), 7,47 (d, 2 H, 7,0 Hz), 7,64 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H).
2-(S ali R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolin
Masni spekter (FAB): m/Z 420 (M+H, 50 %), 227 (45 %), 192 (40 %), 176 (100 %). NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,27 - 3,29 (m, 1 H), 3,39 (dd, 1 H, J = 2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1 H, J = 3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 4,52 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 4,75 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 4,81 (d, 1 H, 13,5 Hz), 7,28 7,43 (m, 7 H), 7,68 (s, 1 H).
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil morfolin NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3 H, J = 6,4 Hz), 3,22 - 3,25 (m, 1 H), 3,55 - 3,60 (m, 2 H), 4,17 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,71 (d, 1 H, J =
2,4 Hz), 4,77 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H).
PRIMER 29
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolin, 2-S)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-fS)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin in 2-(R ali S)-(3,5bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolin
Izvedba sekvence, kije opisana v primeru 19, s substitucijo (R)-l-amino-2-propanola z (R)-2-amino-2-feniletanolom zagotovi zmes 62 mg materiala z visokim Rf in 52 mg materiala z nizkim Rf Material z visokim Rf pridobimo po primeru 23, korak A zgoraj, da zagotovimo 16 mg materiala z visokom Rf (2-(R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina in 4 mg materiala z nizkim Rf (2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina. Material z nizkim Rf pridobimo po primeru 23, korak A, da zagotovimo 4 mg produkta (2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benzil-oksi)-3-(R)-fenil-5-(R)fenilmorfolina.
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometiObenziloksi)-3-(S)-feniI-5-fR)-fenilmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1 H, J = 10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1 H, J =
7,4 Hz), 3,99 (dd, 1 H, J = 3,1 & 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1 H, J = 3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 7,28 - 7,55 (m, 12H), 7,69(s, IH).
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1 H, J = 3,5 & 11,0 Hz), 3,89 (d, 1 H, J = 10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1 H, J = 3,3 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,52 (d, 1 H, J = 13,8 Hz), 4,78 - 4,87 (m, 2 H), 7,28 - 7,51 (m, 12 H), 7,69 (s, 1 H).
2-(R ali S)-(3.5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolin NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 4,10 - 4,25 (m, 2 H), 4,30 - 4,38 (m, 1 H), 4,48 4,54 (m, 1 H), 4,59 - 4,66 (m, 1 H), 4,86 - 5,00 (m, 2 H), 7,25 - 7,74 (m, 13 H).
PRIMER 30
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin, 2-(R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin, 2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin in 2-(R ali S)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin
Izvedba sekvence, ki je opisana v primeru 19, s substitucijo (R)-l-amino-2-propanola s (S)-2-amino-2-feniletanolom zagotovi zmes 75 mg materiala z visokim Rf in 64 mg materiala z nizkim Rf Material z visokim Rf pridobimo po primeru 23, korak A zgoraj, da zagotovimo 23 mg materiala z visokim Rf (2-(S)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina [L-740, 930] in 7 mg materiala z nizkim Rf (2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)fenilmorfolina. Material z nizkim Rf pridobimo po primeru 23, korak A, da zagotovimo 26 mg materiala z višjim Rf (2-(R ali S)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina in 6 mg materiala z nižjim Rf (2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)fenilmorfolina.
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,60 - 3,74 (m, 1 H), 3,94 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,00 (dd, 1 H, J = 3,2 & 11,3 Hz), 4,18 - 4,21 (m, 1 H), 4,50 - 4,55 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H),
7.26 - 7,55 (m, 12 H), 7,69 (s, 1 H).
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1 H, J = 3,0 & 11,0 Hz), 3,88 - 3,94 (m, 1 H), 4,26 - 4,30 (m, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,52 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,77 - 4,86 (m, 2 H),
7.27 - 7,51 (m, 12 H), 7,69 (s, 1 H).
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolin NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,93 - 3,95 (m, 1 H), 4,06 - 4,21 (m, 2 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 4,59 - 4,68 (m, 2 H), 4,83 - 4,94 (m, 2 H), 7,25 - 7, 81 (m, 13 H).
2-(R ali S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-5-(Sj-fenilmorfolin NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,43 - 3,59 (m, 2 H), 3,82 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,25 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 (m, 3 H), 4,80 - 4,90 (širok s, 1 H), 7,11 - 7,81 (m, 13 H)·
PRIMER 31
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6-fR)-metil-3-(S)-fenil-4-f3-fl,2,4-triazolo)metil)-morfolin
Po postopku podanem v primeru 17, korak B, da 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolina (iz primera 25 zgoraj), 38 mg (0,28 mmol) N-formil-2-kloroacetamidrazona (iz primera 17, korak A zgoraj) in 97 mg (0,7 mmol) brezvodnega kalijevega karbonata, po flash kromatografiji na 28 g kremenice, pri čemer eluiramo z 1 1 100 : 4 : 0,5 metilen klorid: metanol :amoniakalna voda, rahlo rumeno trdno snov, ki po prekristalizaciji iz heksanov/metilen klorida zgotovi 77 mg (66 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina kot bel prah.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J = 6,3, 3 H), 2,29 (t, J = 11,1, 1 H), 2,92 (d, J = 11,1, 1 H), 3,42 (d, J = 15,3,1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 15,4 1 H), 4,20 4,33 (m, 1 H), 4,43 (d, 13,5,1 H), 4,71 (d, J = 2,4,1 H), 4,74 (d, J = 13,3,1 H), 7,30 7,55 (m, 7 H),7,69 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
PRIMER 32
2-(s)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolin
Zmes 96 mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenil-6-(R)metil morfolina (iz primera 25 zgoraj), 46 mg (0,28 mmol) N-metilkarboksi-2kloroacetamidrazona in 95 mg (0,69 mmol) brezvodnega kalijevega karbonata v 3 ml suhega DMF mešamo 20 min. pri sobni temperatturi, pri 60 °C 90 min. in nato 2 h pri 120 °C. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, prevzamemo v 15 ml etil acetata in speremo s 3 x 10 ml vode. Združene vodne plasti povratno ekstrahiramo z 10 ml etil acetata, združene organske plasti speremo z 10 ml slanice, posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s falsh kromatografijo na 28 g kremenice, pri čemer eluiramo z 1 1 100 : 4 metilen klorid:metanol, da dobimo 65 mg (55 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)6-(R)-metil-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-3-(S)-fenilmorfolina kot rahlo rumen prah.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J = 6,2, 3 H), 2,15 (t, J = 11,1, 1 H), 2,89 (d, J = 14, 2 H), 3,49 (d, J = 2,2,1 H), 3,61 (d, J = 14,4,1 H), 4,20 - 4,30 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 13,6,1 H), 4,67 (d, J = 2,5,1 H), 4,79 (d, J = 13,5,1 H), 7,25 - 7,50 (m, 7 H), 7,62 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
PRIMER 33
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenil morfolin
Korak A 4-benzil-2-(S)-hidroksi-3-(R)-fenilmorfolin
Raztopino 3,72 g (13,9 mmol) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolinona, pripravljenega iz (R)-fenilglicina, kot je opisano v primeru 14, v 28 ml CH2C12 ohladimo v -78 °C kopeli pod N2 atmosfero in dodamo 14 ml 1,5 M raztopine DIBAL-H (21 mmol) v toluenu. Po mešanju nastale raztopine 0,5 h, pustimo, da se segreje na -50 °C in jo vzdržujemo pri tej temperaturi 0,5 h. Reakcijsko zmes pogasimo z dodatkom 10 ml vodnega kalijevega natrijevega tartrata. Zmes razredčimo z CH2C12 in plasti ločimo. Vodno plast ekstrahiramo 3-krat s CF^C^. CH2C12 plasti speremo s slanico, posušimo preko Na2SO4 in filtriramo. Koncentracija filtrata nudi 3,32 g (88 %) 4-benzil-2-(S)-hidroksi-3-(R)-fenilmorfolina, primernega za uporabo v naslednjem koraku.
NMR (CDC13) 2,28 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,91 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,82 (td, J = 10 Hz in 2 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,2 - 7,52 (m, 10 H).
Korak B 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
K suspenziji 0,592 g (14,8 mmol) NaH v 30 ml suhega THF pri 0 °C dodamo 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzil-2-(S)-hidroksi-3-(R)-fenilmorfolina pripravljenega v koraku A. Po 15 min. dodamo 0,915 g tetrabutilamonijevega jodida (2,47 mmol) in 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bis(trifluorometil)benzil bromida. Nastalo zmes mešamo 1 h pri temperaturi ledene kopeli, nato vanjo zlijemo nasičeno raztopino NaHCO3 in ekstrahiramo z etil acetatom (EtOAc). Organske plasti združimo, speremo s slanico, posušimo preko Na2SO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na Waters Prep500 HPLC sistemu, pri čemer uporabimo 50 % EtOAc/heksan, da izoliramo 3,6 g (59 %)4-benzil-2-(S)-(3,5bis(trilfuorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolina.
XH NMR (CDC13) 2,3 (td, J = 11 Hz in 3 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,19 - 7,5 (m, 12 H), 7,67 (s, IH).
Korak C 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Raztopino 3,6 g (7,27 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)fenilmorfolina v 100 ml etanola in 5 ml vode, ki vsebuje 0,72 g 10 % Pd/C hidrogeniramo na Parr-ovi aparaturi 36 h. Katalizator filtriramo in temeljito speremo z EtOAc. Filtrat koncentriramo in ostanek porazdelimo med vodo in EtOAc. EtOAc plast speremo s slanico, posušimo preko Na2SO4, filtriramo in koncentriramo. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo, pri čemer uporabimo gradient 10 - 60 % EtOAc/heksan, da izoliramo 2,05 g (70 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)3-(R)-fenilmorfolina.
Ή NMR (CDC13) 1,92 (širok s, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 3,05 (td, J = 11 Hz in 3 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,81 (td, J = 11 Hz in 3 Hz, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,28 - 7,42 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H)·
PRIMER 34
4-(3-(1.2.4-triazolo)metil)-2-(S)-(3.5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 17, korak B, pri čemer uporabimo produkt primera 33, korak C, kot izhodni material.
XH NMR (CDC13) 1,75 (širok s, 1 H), 2,61 (td, J = 12 Hz in 2 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,33 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,23 - 7,45 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H).
PRIMER 35
4-(3-(5-okso-lH,4H-1.2.4-triazolo)metil-2-(S)-(3.5-bis-(trifluorometilbenziloksi)-3(R)-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 18, koraka B in C, pri čemer uporabimo produkt primera 33, korak C, kot izhodni material.
PRIMER 36
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)fenilmorfolina (primer 15), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karboksaldehida in 5 kapljic ledocetne kisline v 3 ml metanola obdelamo z 1,5 ml IM raztopine natrijevega cianoborohidrida v THF. Po 16 h, reakcijsko zmes pogasimo s 5 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata in porazdelimo med 40 ml etil acetata in 20 ml vode. Organsko plast ločimo, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 8 g silikagela, pri čemer uporabimo 50 : 1 : 0,1 metilen klorid/metanol/amonijev hidroksid kot eluent, da 54 mg (44 % dobitek) naslovne spojine kot belo trdno snov.
JH NMR (CDC13) 2,60 (dt, J = 3,2 Hz in 12,4 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1 H),
3,28 (d, J = 14,4 Hz, IH), 3,59 (d, J = 2,8 H z, 1 H), 3,66 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,94 (jasen s, 2 H), 4,14 (dt, J = 2,0,12,0 Hz, 1 H), 4,43 (d,
J = 13,6 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 6,99 (jasen s,
H), 7,25 - 7,48 (m, 6 H), 7,72 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB): m/z 486 (100 %, M+H).
PRIMER 37
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 36, pri čemer uporabimo ustrezne izhodne materiale.
JH NMR (CDC13) 2,53 (td, J = 11 Hz in 3 Hz, 1 H), 2,74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,77 (td, J = 11 Hz in 2 Hz, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 4,8 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,94 (s, 2 H), 7,2 7,45 (m, 7H), 7,67(s, IH).
PRIMER 38
4-(5-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 36, pri čemer uporabimo ustrezne izhodne materiale.
*H NMR (CDC13) 2,47 (td, J = 12 Hz in 3 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,61 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,79 (td, J = 12 Hz in 2 Hz, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 480 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,28 - 7,45 (m, 7 H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H).
PRIMER 39
4-(aminokarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)-fenilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo s postopkom primera 15, pri čemer uporabimo ustrezne izhodne materiale.
Ή NMR (CDC13) 2,54 (td, J = 11 Hz in 2 Hz, 1 H), 2,64 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2,93 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,14 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,83 (td, J = 11 Hz in 2 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,62 (širok s, 1 H), 6,80 (širok s, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H).
PRIMERI 40 do 43
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin,
4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(3-terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenilmorfolin, 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-terc.-butil)-5-metilbenziloksi)-3-fenil-morfolin,
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terc.-butil)-5-metil-benziloksi)-3-fenil-morfolin
Vsako od naslovnih spojin pripravimo s postopki primerov 15, 17 in 18, pri čemeruporabimo ustrezno substituirane izhodne materiale in reagente.
PRIMER 44
2-fSl-(3,5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Korak A 3,5-diklorobenzil alkohol, trifluorometansulfonatni ester
Raztopino 6,09 g (34,4 mmol) 3,5-diklorobenzil alkohola in 8,48 g (41,3 mmol) 2,6di-t-butil-4-metilpiridina v 280 ml suhega ogljikovega tetraklorida pod atmosfero dušika obdelamo s 5,95 ml (35,4 mmol) trifluorometansulfonskim anhidridom pri sobni temperaturi. Bela oborina se tvori kmalu po dodajanju anhidrida. Po 90 min. suspenzijo filtriramo pod dušikom s Schlenk-ovim filtrom in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek, ki je dvo-fazno olje, raztopimo pod dušikom v 60 ml suhega toluena. Nastalo raztopino uporabimo neposredno v koraku B spodaj.
Korak B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 5,11 g (19,1 mmol) N-benzil-3-(S)-fenilmorfolin-2-ona (iz primera 14) v 100 ml suhega THF ohladimo do -75 °C pod dušikom in obdelamo po kapljicah z 20,5 ml (20,5 mmol) IM raztopine litijevega tri(sek.-butil)-borohirida (LSelectride —) v THF. Po mešanju raztopine 30 min. pri - 75 °C, dodamo po cevki raztopino 3,5-diklorobenzil akohol, trifluorometansulfonatnega estra v toluenu (iz primera 44, korak A) tako, da notranjo temperaturo vzdržujemo pod -60 °C. Nastalo raztopino mešamo 9 h med -38 °C in -50 °C in jo nato obdelamo s 14 ml vodnega amoniaka in shranimo za 12 h pri -20 °C. Raztopine nato zlijemo v zmes 50 ml etil acetata in 100 ml vode, in plasti ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z 2 x 100 ml etil acetata, vsak ekstrakt speremo s slanico, združene organske plasti posušimo preko natrijevega sulfata, zmes filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 235 g kremenice, pri čemer eluiramo z 1,5 1100 : 2 heksani:etil acetatom, nato 1,5 1100 : 3 heksani:etil acetatom in nato 1,9 1100 : 5 heksani:etil acetatom, da dobimo 4,4 g (54 %) olja, ki je po JH NMR 8 : 1 zmes cis:trans morfolinov.
Masni spekter (FAB); m/Z 430, 428, 426 (M+H, -60 %), 268 (M-ArCH^ 100 %), 252 (M-ArCHjO, 75 %), 222 (20 %), 159 (45 %).
*H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ glavni (cis) izomer: 2,32 (td, J = 12, 3,6, 1 H), 2,84 (jasen t, J = 13, 2 H), 3,52 (d, J = 2,6,1 H), 3,55 (dq, J = 11,3,1,6,1 H), 3,91 (d, J = 13,3, 1 H), 4,12 (td, J = 11,6, 2,4 1 H), 4,29 (d J = 13,6,1 H), 4,59 (d, J = 2,9, 1 H), 4,60 (d, J = 13,6), 6,70 (s, 2 H), 7,13 (t, J = 1,9, 1 H), 7,2 - 7,6 (m, 8 H), 7,53 (širok d, 2 H).
Korak C: 2-(S)-(3.5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,33 g (0,77 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz primera 44, korak B) in 0,22 g (1,54 mmol) 1-kloroetil kloroformata v 4,5 ml 1,2-dikloroetana damo v tlačno posodo, ki jo potopimo v oljno kopel, ki jo segrevamo do 110 °C. Po mešanju 60 h raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 7 ml metanola in nastalo raztopino segrevamo 30 min. pri refluksu. Zmes ohladimo in obdelamo z nekaj kapljicami koncentriranega vodnega amoniaka in raztopino koncentriramo. Ostanek delno prečistimo s flash kromatografijo na 67 g kremenice, pri čemer eluiramo z 1,5 1 100 : 1 metilen klorid metanol in bogate deleže prečistimo s flash kromatografijo na 32 g kremenice, pri čemer eluiramo s 50 : 50 heksanketil acetatom in nato 50 : 50 : 5 heksanketil acetat:metanol, da dobimo 0,051 g (20 %) olja, kije po XH NMR čist cis morfolin.
Masni spekter (FAB): m/Z 468, 466, 464 (maks. 8 %), 338, 340 (M+H, 25 %), 178 (20 %), 162 (100 %), 132 (20 %).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (širok s, 1 H), 3,08 (dd, J = 12,5, 2,9,1 H), 3,23 (td, J = 12,2, 3,6, 1 H), 3,59 (dd, J = 11,3, 2,5, 1 H), 4,03 (td, J = 11,7, 3, 1 H), 4,09 (d, J = 2,4,1 H), 4,37 (d, J = 13,5,1 H), 4,62 (d, J = 13,3,1 H), 4,67 (d, J = 2,5, 1 H), 6,72 (d, J = 1,8, 2 H), 7,14 (t, J = 1,8,1 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H).
PRIMER 45
2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-4-(3-(5-okso-L2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenilmorfolin
Korak A: N-metilkarboksi-2-kloroacetamidrazon
Raztopino 5,0 g (66,2 mmol) kloroacetonitrila v 35 ml suhega metanola ohladimo do 0 °C in obdelamo z 0,105 g (1,9 mmol) natrijevega metoksida. Ledeno kopel odstranimo in zmes pustimo mešati pri sobni temperaturi 30 minut. K reakcijski zmesi nato dodamo 0,110 ml (1,9 mmol) ocetne kisline in nato 5,8 g (64,9 mmol) metil hidrazinkarboksilata. Po mešanju 30 minut pri sobni temperaturi, suspenzijo koncentriramo v vakuumu, in damo na visok vakuum preko noči, da dobimo 10,5 g (98 %) rumenega prahu, katerega del uporabimo v koraku C spodaj.
Korak B: 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz primera 44, korak C), 0,034 g (0,21 mmol) N-metilkarboksi-2-kloroacetamidrazona (iz koraka A) in 0,044 ml (0,25 mmol) Ν,Ν-diizopropiletilamina v 1 ml acetonitrila mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Zmes porazdelimo med 20 ml metilen klorida in 10 ml vode. Plasti ločimo, organsko plast posušimo preko natrijevega sulfata in nato koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 35 g kremenice, pri čemer eluiramo z 11 50 : 1 : metilen klorid/metanol, nato 500 ml 25 : 1 : 0,05 metilen klorid:metanol:vodni amoniak, da dobimo 70 mg (~ 100 %) produkta kot belo trdno snov.
Masni spekter (FAB): m/Z 469 (M+H, 60 %), 467 (M+H, 100 %), 291 (40 %), 160 (20 %), 158 (25 %).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, J = 3,5, 12,2, 1 H), 2,53 (d, J = 14,6, 1 H), 2,90 (d, J = 11,8,1 H), 3,37 (d, J = 14,6,1 H), 3,52 (d, J = 2,8, 1 H), 3,62 (dm, J = 11,4, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,14 (td, J = 2,2, 11,8, 1 H), 4,28 (d, J = 13,5, 1 H), 4,58 (d, J = 13,6), 4,60 (d, J = 2,8,1 H), 5,45 (širok s, 2 H), 6,74 (d, J = 1,9,2 H), 7,15 (t, J = 1,9, IH), 7,30-7,46 (m, 6 H).
Korak C: 2-(S)-(3,5-diklorobenziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metil)3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metilkarboksi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5diklorobenziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (iz koraka B) v 6 ml ksilenov segrevamo 2 uri pri refluksu. Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 35 g silikagela, pri čemer eluiramo s 500 ml 50 : 1 : 0,1 metilen klorid/metanol/vodni amoniak, nato 500 ml 20 : 1 : 0,1 metilen klorid/metanol/vodni amoniak, da dobimo 56 mg (88 %) produkta kot bel prah.
Masni spekter (FAB): m/Z 437 (M+H, 65 %), 435 (M+H, 100 %), 259 (85 %), 161 (55 %).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J = 11,7, 3,6, 1 H), 2,88 (d, J = 11,6, 1 H), 2,96 (d, J = 14,3,1 H), 3,54 (d, J = 2,6,1 H), 3,63 (dd, J = 11,6,1,9,1 H), 3,68 (d, J = 14,6, 1 H), 4,16 (t, J = 11,7, 2,2, 1 H), 4,30 (d, J = 13,6), 4,58 (d, J = 2,7, 1 H), 4,67 (d, J = 13,6, 1 H), 6,65 (d, J = 1,8, 2 H), 7,07 (t, J = 1,9, 1 H), 7,29 - 7,44 (m, 5 H), 10,25 (širok s, 1 H), 10,75 (širok s, 1 H).
PRIMER 46
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-4-(metoksikarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)fenilmorfolina (iz primera 15, korak C) in 0,35 ml (2,0 mmol) DIEA v 5 ml acetonitrila obdelamo z 0,19 ml (2,0 mmol) metil bromoacetata in zmes mešamo 16 ur pri sobni temperaturi. Raztopino nato koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 30 ml etra in 15 ml 0,5 N vodnega KHSO4. Plasti ločimo in organsko fazo speremo z 10 ml slanice in posušimo preko magenzijevega sulfata. Sledi filtracija, organsko fazo koncentriramo v vakuumu in ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 20 g kremenice, pri čemer eluiramo z 80 : 20 heksanketer, da dobimo 351 mg (99 %) produkta.
[a]D + 147,3° (c = 1,6, CHC13).
Masni spekter (FAB); m/Z 478 (M+H, 40 %), 477 (65 %), 418 (50 %), 250 (95 %), 234 (90 %), 227 (100 %).
Td NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (širok d, 2 H), 3,13 (d, J = 16,9,1 H), 3,36 (d, J = 16,8), 3,62 (s, 3 H), 3,69 (dt, J = 11,7, 2,2,1 H), 4,03 (širok s, 1 H), 4,23 - 4,32 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 13,3,1 H), 4,68, (d, J = 2,6,1 H), 4,81 (d, J = 13,5,1 H), 7,30 7,38 (m, 3 H), 7,4 - 7,5 (m, 3 H), 7,70 (s, 1 H).
Analiza za C^H^^NO*:
izrač. C 55,35 H 4,43 N 2,93 F 23,88 ugot. C 55,09 H 4,43 N 2,83 F 24,05
PRIMER 47
2-(S)-(3.5-bis(trifluorometil)benziloksi_4-(karboksimetil)-3-(S)-fenilmorfolin
Raztopino 0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4(metoksikarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina (iz primera 46) v 2 ml THF in 0,5 ml vode obdelamo z 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5 N vodnega natrijevega hidroksida in zmes mešamo 5 h pri sobni temperaturi. Zmes obdelamo z 2 kapljicama 2 N vodne HC1 in 3 ml vode in raztopino ekstrahiramo s 15 ml 1 : 1 heksani:etil acetatom. Organsko fazo posušimo preko magnezijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 13 g kremenice, pri čemer eluiramo z 250 ml 100 : 3 : 0,1 metilen klorid:metanol:ocetna kislina, nato 100 ml 50: 2: 0,1 metilen klorid:metanol:ocetna kislina, da dobimo 0,014 g (90 %) olja.
Masni spekter (FAB): m/Z 464 (M+H, 90 %), 420 (M-CO2, 10 %), 227 (ArCH2, 35 %), 220 (M-OCH2Ar, 100 %), 161 (20 %).
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (jasen d, 2 H), 3,03 (d, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 4,25 (t, 1 H), 4,44 (d, 1 H), 4,71 (d, 1 H), 4,79 (d, 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 5 H), 7,44 (s, 2 H), 7,71 (s, 1 H).
PRIMER 48
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((2-aminoetil)aminokarbonilmetil)-3-(S)fenilmorfolin hidroklorid
Raztopino 54 mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4(karboksimetil)-3-(S)-fenilmorfolina (iz primera 46) in 0,15 ml etilendiamina (2,3 mmol) v 1 ml metanola mešamo 48 ur pri 55 °C. Zmes koncentriramo in ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 16 g kremenice, pri čemer eluiramo s 500 ml 50 : 4 : 0,1 metilen klorid:metanol:vodni amoniak, da zagotovimo 57 mg (100 %) olja.
Olje raztopimo v etru in obdelamo z etrom nasičenim s plinasto HC1. Po koncentraciji v vakuumu dobimo 58 mg (95 %) stabilnega olja.
Masni spekter (FAB; prosta baza): m/Z 506 (M+H, 100 %), 418 (15 %), 262 (35 %), 227 (30 %), 173 (40 %).
*H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J = 15,5,1 H), 2,59 (td, J = 12,0, 3,6,1 H), 2,82 (t, J = 6,5, 2 H), 2,96 (d, J = 11,8, 1 H), 3,21 (d, J = 15,8, 1 H), 3,25 - 3,40 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 2,6,1 H), 3,67 (jasen dt, J = 11,4, ~2,1 H), 4,18 (td, J = 11,8, 2,6,1 H), 4,33, (d, J = 13,5,1 H), 4,69 (d, J = 2,7,1 H), 4,79 (d, J = 13,5,1 H), 7,25 7,40 (m, 5 H), 7,46 (s, 2 H), 7,59 (širok t, 1 H), 7,71 (s, 1 H).
PRIMER 49
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((3-aminopropil)amino karbonilmetil)-3(S)-fenilmorfolin hidroklorid
Raztopino 59 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4(karboksimetil)-3-(S)-fenilmorfolina (iz primera 46) in 0,21 ml 1,3-propilendiamina (2,5 mmol) v 1 ml metanola mešamo 72 ur pri 55 °C. Zmes koncentriramo in ostanek prečistimo s flash kromatografijo na 16 g kremenice, pri čemer eluiramo s 500 ml 10 : 1 : 0,05 metilen klorid:metanol:vodni amoniak, da zagotovimo 56 mg (88 %) olja. Olje raztopimo v metilen kloridu in obdelamo z metilen kloridom, ki je nasičen s plinasto HC1. Po koncentraciji v vakuumu dobimo belo pasto.
Masni spekter (FAB; prosta baza): m/Z 520 (M+H, 100 %), 418 (10 %), 276 (30 %), 227(20 %), 174 (30 %).
*H NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (pentet, J = 6,6 2 H), 2,53 (d, J = 15,5, 1 H), 2,58 (td, J = 12,0, 3,6 1 H), 2,73 (t, J = 6,5, 2 H), 2,92 (d, J = 11,8,1 H), 3,19 (d, J = 15,8,1 H), 3,25 - 3,40 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 2,6,1 H), 3,65 (jasen dt, J = 11,4, ~2,
H), 4,16 (td, J = 11,8, 2,6,1 H), 4,41 (d, J = 13,5,1 H), 4,68 (d, J = 2,7, 1 H), 4,79 (d, J = 13,5,1 H), 7,25 - 7,40 (m, 5 H), 7,45 (s, 2 H), 7,57 (širok t, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
PRIMER 50
4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolin-on in 4-benzil-5-(R),6-(S)-dimetil-3(S)-fenilmorfolinon
K raztopini 1,7 g (7,0 mmol) N-benzil-(S)-fenilglicina (primer 13) v 15 ml metilen klorida pri 0 °C dodamo 6,9 ml (13,9 mmol) trimetilaluminija (2,0 M v toluenu). Po eni uri pri 0 °C po kapljicah dodamo 0,625 ml (7,0 mmol) (+/-)-trans-2,3-epoksi butana (raztopljenega v 2,0 ml metilen klorida) in nato pustimo mešati 16 ur pri 22 °C. Reakcijsko zmes nato prenesemo v drugo bučko, ki vsebuje 30 ml 1 : 1 heksammetilen klorida in 30 ml IM kalijevega natrijevega tartrata in mešamo 2 uri pri 22 °C. Plasti ločimo in vodno plast ekstrahiramo z metilen kloridom (3 x 100 ml). Združene organske plasti speremo s 25 ml nasičene raztopine natrijevega klorida, posušimo preko brezvodnega natrijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu.
Surovi alkohol raztopimo v 25 ml toluena, obdelamo s 93 mg (0,49 mmol) p-toluensulfonske kisline in segrevamo 20 ur na 50 °C. Reakcijsko zmes nato ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek porazdelimo med 15 ml dietil etra in 10 ml nasičenega natrijevega bikarbonata. Plasti ločimo in organsko plast speremo z vodo (3 x 10 ml). Združene organske plasti speremo s 25 ml nasičene raztopine natrijevega klorida, posušimo preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 145 g silikagela, pri čemer uporabimo 1 : 4 v/v etil acetat/heksan kot eluent, da 567 mg laktona z visokim Rf (izomer A) in 388 mg laktona z nizkim Rf (izomer B).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ izomer A: 1,04 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 1,24 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 2,92 (širok qd, 1 H), 3,41 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 4,38 (s, 1 H), 4,96 (širok qd, 1 H), 7,20 - 7,42 (m, 8 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H); izomer B: 1,04 (d, 3 H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3 H, J = 10,0 Hz), 3,06 (širok qd, 1 H), 3,53 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1 H), 4,67 (širok qd, 1 H), 7,18 7,50 (m, 10 H).
Masni spekter (FAB): m/Z izomer A: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %); izomer B: 296 (M+H, 100 %), 294 (50 %).
PRIMER 51
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)fenilmorfolinon
Korak A: 4-benzil-2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali
5-(R\6-(S)-dimetil1-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 15, korak B, 251 mg (0,85 mmol) izomera A iz primera 50 (4-benzil-[5-(S),6-(R) ali 5-(R)-6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona zagotovi 238 mg (53 %) produkta kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDCy δ 1,03 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1 H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,01 (qd, 1 H, J = 2,3 & 6,6 Hz), 4,44 (d, 1 H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1 H), 4,85 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,20 - 7,35 (m, 9 H), 7,46 - 7,48 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB); m/Z 523 (M+H, 100 %), 296 (95 %), 280 (40 %), 227 (50 %).
Korak B: 2-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali
5-(R),6-(S)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 15, korak C, 260 mg izhodnega materiala iz koraka A [pridobljenega iz izomera A v primeru 50 (4-benzil-2-(R)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)fenilmorfolinona)] zagotovi 122 mg (57 %) produkta kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1 H, J = 2,9 & 6,9 Hz), 3,96 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2 H), 4,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 3 H), 7,40 - 7,42 (m, 4 H), 7,67 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB): m/Z 434 (M+H, 45 %), 227 (35 %), 206 (40 %), 190 (100 %).
PRIMER 52
2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloksi)-[5-(R),6-(Sl ali
5-(S),6-(R)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Korak A: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloksi)-[5-(R),6-(S) ali
5-(S\6-(R)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 15 korak B, 449 mg (1,52 mmol) izomera B iz primera 50 (4benzil-[5-(R),6-(S) ali 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona zagotovi 400 mg (51 %) produkta kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 2,86 - 2,89 (širok qd, 1 H), 3,47 (d, 1 H, J = 15,0 Hz), 3,82 - 3,85 (m, 2 H), 3,99 - 4,02 (širok qd, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 4,81 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 7,17 - 7,83 (m, 13 H).
Korak B: 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali
5-(R).6-(S)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 15, korak C, 400 mg izhodnega materiala iz koraka A [pridobljenega iz izomera B v primeru 50 (4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona)] zagotovi 230 mg (69 %) produkta kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,38 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (širok qd, 1 H), 3,85 - 3,89 (širok qd, 1 H), 4,16 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7 H), 7,66 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB); m/Z 434 (M+H, 35 %), 227 (40 %), 206 (40 %), 190 (100 %).
PRIMER 53
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-[5-(S),6-(R) ali
- (R) ,6-(S)-dimetill -3-(S) -fenilmorfolinon
2'mes 62 mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz primera 51, korak B), 62 mg (0,45 mmol) brezvodnega kalijevega karbonata in 26 mg (0,19 mmol) N-formil-2kloroacetamidrazona (iz primera 17, korak A) v 2,0 ml N,N-dimetilformamida segrevamo 2 uri do 60 °C in nato 1,5 ure na 118 °C. Zmes nato pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in jo nato pogasimo s 5 ml vode in razredčimo s 15 ml etil acetata. Plasti ločimo in organsko plast speremo z etil acetatom (2 x 10 ml). ŽSdružene organske plasti speremo z 10 ml slanice, posušimo preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 42 g silikagela, pri čemer uporabimo 95 : 5 metilen klorid/metanol kot eluent, da 42 mg (57 %) bistrega olja.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,13 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1 H, J = 1,96 & 6,5 Hz), 3,58 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1 H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 4,45 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1 H), J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7 H), 7,67 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB); m/Z 516 (M+H, 52 %), 287 (28 %), 271 (100 %), 227 (40 %), 202 (38 %).
PRIMER 54
2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazolo)metil)-[5-(S),6-(R) ali 5-(R).6-(S)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Raztopino 96 mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(S),6-(R) ali 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz primera 51, korak B), 92 mg (0,66 mmol) kalijevega karbonata in 48 mg (0,29 mmol) N-metilkarboksi-2Idoroacetamidrazona (iz primera 18, korak A) v 4 ml DMF segrevamo 1,5 h pri 60 °C in 3,5 h pri 120 °C. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in porazdelimo med 15 ml vode in 25 ml etil acetata. Vodno plast ekstrahiramo s 3 x 10 ml etil acetata, združene organske plasti speremo z 10 ml slanice, posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek delno prečistimo s flash kromatografijo na 42 g silikagela, pri čemer uporabimo 2 1 98 : 2 v/v metilen klorid/metanol kot eluent, in bogate dele prečistimo pod enakimi pogoji, da dobimo 38 mg (33 %) bistrega olja.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,09 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1 H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 3,33 (s, 1 H), 3,56 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1 H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 4,41 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1 H), J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 5 H), 7,40 (d, 2 H), J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H).
Masni spekter (FAB): m/Z 531 (M+H, 98 %), 287 (100 %), 227 (80 %), 189 (65 %).
PRIMER 55
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-i5-(R),6-(S) ali
5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 53, 75 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz primera 52, korak B) zagotovi po flash kromatografiji na 73 g silikagela, pri čemer uporabimo 98: 2 v/v metilen klorid/metanol kot eluent, 46 mg (52 %) rumenega olja.
jH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,04 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,46 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 3,05 - 3,08 (m, 1 H), 3,74 - 3,81 (m, 2 H), 3,91 - 3,95 (m, 2 H), 4,41 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,69 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 7,31 - 7,35 (m, 5 H), 7,43 7,45 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
Masni spekter (ΕΙ): m/Z 432 (36 %), 287 (60 %), 270 (65 %), 227 ( 30 %), 187 (48 %), 83 (100 %).
100
PRIMER 56
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(3-(5-okso-l,2,4-triazoIo)metil)-[5-(R),6(S) ali 5-(S).6-(R)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinon
Po postopku v primeru 54, 86 mg (0,2 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-[5-(R),6-(S) ali 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (iz primera 47, korak B) zagotovi, po flash kromatografiji na 73 g silikagela, pri čemer uporabimo 95 : 5 v/v metilen klorid/metanol kot eluent, 32 mg (30 %) rumenega olja.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,03 (d, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1 H, J = 3,8 & 6,8 Hz), 3,44 (d, 1 H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1 H, J = 3,7 & 6,7 Hz), 4,43 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 7,28 : 7,47 (m, 7 H), 7,68 (s, IH), 9,52 (d, 2 H).
Masni spekter (FAB): m/Z 531 (M+H, 100 %), 287 (55 %), 227 (25 %), 147 (50 %).
PRIMER 57
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(2-(l-(4-benzil)piperidino)etil)-3-(S)-fenilmorfolin
K raztopini 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-fenilmorfolina (50 mg, 0,12 mmol) in 4-benzil-l-(2-kloroetil)piperidin hidroklorida (50 mg, 0,18 mmol) v acetonitrilu (0,5 ml) dodamo diizopropiletilamin (0,065 ml,0,36 mmol) pri sobni temperaturi. Po 60 urah, tankoplastna tekočinska kromatografija (5 % MeOH/2 % Et3N/93 % EtOAc) kaže, da je reakcija le delno končana. Reakcijsko zmes razredčimo z metilen kloridom in speremo z vodo, nato slanico, posušimo preko natrijevega sulfata in uparimo. Tankoplastna tekočinska kromatografija (5 % MeOHN/ 2 % Et3N/93 % EtOAc) zagotovi 36 mg (50 %) naslovne spojine kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,1 -1,4 (m, 2 H), 1,4 -1,65 (2 m, 4 H), 1,65 - 2,05 (m, 3 H), 2,05 - 2,3 (m, 1 H), 2,35 - 2,5 (m in d, J = 7 Hz, 3 H), 2,55 (širok t, J = 11 Hz, 1 H), 2,65 - 2,8 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 2 in 11 Hz, 1 H), 4,15 (dt, J = 2 in 12 Hz, 1 H), 4,38 in 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,15 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,2 - 7,35 (m, 5 H), 7,36 (m, 4 H), 7,75 (s, 1 H).
101
PRIMER 58 (S)-(4-fluorofenil)glicin
Korak A: 3-(4-fluorofenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinon
V peči posušeno, 11 3-vratno bučko, opremljeno s prekatom, vhodom za dušik, termometrom in magnetnim mešalom, izperemo z dušikom in napolnimo z raztopino 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluorofenilocetne kisline v 100 ml brezvodnega etra. Raztopino ohladimo do -10 °C in jo obdelamo s 5,60 ml (40,0 mmol) trietilamina, čemur sledijo 4,30 ml(35,0 mmol) trimetilacetil klorida. Takoj se tvori bela oborina. Nastalo zmes mešamo pri -10 °C 40 minut, nato jo ohladimo do -78 °C.
V peči posušeno, 250 ml bučko z okroglim dnom, opremljeno s prekatom in magnetnim mešalom, speremo z dušikom in napolnimo z raztopino 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzil-2-oksazolidinona v 40 ml suhega THF. Raztopino mešamo v suhi led/aceton kopeli 10 minut, nato počasi dodamo 18,8 ml 1,6 M n-butillitijeve raztopine v heksanih. Po 10 minutah k zmesi v 3-vratni bučki preko cevke dodamo raztopino litiiranega oksazolidinona. Hladilno kopel odstranimo od nastale zmesi in temperaturo pustimo, da se dvigne do 0 °C. Reakcijsko zmes pogasimo s 100 ml nasičene raztopine vodnega amonijevega klorida, prenesemo v 11 bučko, in eter in THF odstranimo v vakuumu. Koncentrirano zmes porazdelimo med 300 ml metilen klorida in 50 ml vode in plasti ločimo. Organsko plast speremo z 200 ml 2 N vodne raztopine klorovodikove kisline, 300 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 400 g silikagela, pri čemer uporabimo 3 : 2 v/v heksani/eter kot eluent, da 8,95 g olja, ki se ob stanju počasi strdi. Prekristalizacija iz 10 : 1 heksani/eter zagotovi 7,89 g (83 %) naslovne spojine kot bele trdne snovi, tal. 64 do 66 °C.
Masni spekter (FAB); m/Z 314 (M+H, 100 %), 177 (M-ArCH2CO+H, 85 %).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,76 (dd, 1 H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16 - 4,34 (m, 4 H), 4,65 - 4,70 (m, 1 H), 7,02 - 7,33 (m, 9 H).
Analiza za ClgH16FNO3: izrač. C 69,00 ugot. C 68,86
H 5,15 H 5,14
N 4,47 N 4,48
F 6,06 F 6,08
102
Korak B: 3-((S)-azido-(4-fluorofenil))acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinon
V peči posušeno, 11 3-vratno bučko, opremljeno s prekatom, vhodom za dušik, termometrom in magnetnim mešalom, speremo z dušikom in napolnimo z raztopino 58,0 ml 1 M raztopine kalijevega bis(trimetilsilil)amida v toluenu in 85 ml THF, in ohladimo do -78 °C. V peči posušeno, 250 ml bučko z okroglim dnom, opremljeno s prekatom in magnetnim mešalom, speremo z dušikom in napolnimo z raztopino 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluorofenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oksazolidinona (iz primera 58, korak A) v 40 ml THF. Raztopino acil oksazolidinona mešamo v suhi led/aceton kopeli 10 minut, nato prenesemo preko cevke k raztopini kalijevega bis(trimetilsilil)amida tako hitro, da notranjo temperaturo zmesi ohranimo pod -70 °C. Bučko acil oksazolidinona splaknemo s 15 ml THF in splahovalo dodamo preko cevke k reakcijski zmesi in nastalo zmes mešamo 30 minut pri -78 °C. V peči posušeno, 250 ml bučko z okroglim dnom, opremljeno s prekatom in magnetnim mešalom, splaknemo z dušikom in napolnimo z raztopino 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6triizopropilfenilsulfonil azida v 40 ml THF. Azidno raztopino mešamo v suhi led/aceton kopeli 10 minut, nato preko cevke prenesemo k reakcijski zmesi tako hitro, da notranjo temperaturo zmesi ohranimo pod -70 °C. Po 2 minutah reakcijo pogasimo s 6,0 ml ledocetne kisline, hladilno kopel odstranimo in zmes mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Pogašeno reakcijsko zmes porazdelimo med 300 ml etil acetata in 300 ml 50 %-ne nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Organsko plast ločimo, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 500 g silikagela, pri čemer uporabimo 2 : 1 v/v, nato 1 : 1 v/v heksani/metilen klorid kot eluent, zagotovi 5,45 g (67 %) naslovne spojine kot olje.
IRspekter (čist, cm4): 2104,1781,1702.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,86 (dd, 1 H, J = 13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1 H, J = 13,2), 4,09 - 4,19 (m, 2 H), 4,62 - 4,68 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 7,07 - 7,47 (m, 9 H).
Analiza za ClgH15FN4O3: izrač. C 61,01 H 4,27 ugot. C 60,99 H 4,19
N 15,81 F 5,36
N 15,80 F 5,34
103
Korak C: (S)-azido-(4-fluorofenil)ocetna kislina
Raztopino 5,40 g (15,2 mmol) 3-((S)-azido-(4-fluorofenil))acetil-4-(S)-benzil-2oksazolidinona (iz primera 58, korak B) v 200 ml 3 :1 v/v THF/vode mešamo v ledeni kopeli 10 minut. V enem delu dodamo 1,28 g (30,4 mmol) litijevega hidroksida monohidrata in nastalo zmes hladno mešamo 30 minut.
Reakcijsko zmes porazdelimo med 100 ml metilen klorida in 100 ml 25 %-ne nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata in plasti ločimo. Vodno plast speremo z 2 x 100 ml metilen klorida in nakisamo do pH 2 z 2 N vodno raztopino klorovodikove kisline. Nastalo zmes ekstrahiramo z 2 x 100 ml etil acetata; ekstrakte združimo, speremo s 50 ml nasičene vodne raztopine natrijevega klorida, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 2,30 g (77 %) naslovne spojine kot olje, ki jo uporabimo v naslednjem koraku brez nadaljnjega čiščenja.
IR spekter (čist, cm-1): 2111,1724.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 5,06 (s, 1 H), 7,08 - 7,45 (m, 4 H), 8,75 (širok s, 1 H).
Korak D: (S)-4-(fluorofenil)glicin
Zmes 2,30 g (11,8 mmol) (S)-azido-(4-fluorofenil)ocetne kisline (iz primera 58, korak C), 250 mg 10 % paladija na ogljenem katalizatorju in 160 ml 3 : 1 v/v vode/ocetna kislina mešamo 18 ur pod atmosfero dušika. Reakcijsko zmes filtriramo skozi Celite in bučko in filtrno pogačo dobro splaknemo z ~ 1 1 3 : 1 v/v vodo/ocetno kislino. Filtrat koncentriramo v vakuumu do okoli 50 ml volumna. Dodamo 300 ml toluena in zmes koncentriramo, da dobimo trdno snov. Trdno snov suspendiramo v 1 : 1 v/v metanolu/etru, filtriramo in posušimo, da dobimo 1,99 g (100 %) naslovne spojine.
Ή-NMR (400 MHz, D2O + NaOD) δ 3,97 (s, 1 H), 6,77 (jasen t, 2 H, J = 8,8), 7,01 (jasen t, 2 H, J = 5,6).
104
PRIMER 59
3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinon
Korak A: N-benzil (S)-(4-fluorofenil)glicin
Raztopino 1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluorofenil)glicina (iz primera 58) inl,12 ml (11,1 mmol) benzaldehida v 11,1 ml 1N vodne raztopine natrijevega hidroksida in 11 ml metanola pri 0 °C obdelamo s 165 mg (4,4 mmol) natrijevega borohidrida. Hladilno kopel odstranimo in nastalo zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. K reakcijski zmesi dodamo druge dele benzaldehida (1,12 ml (11,1 mmol)) in natrijevega borohidrida (165 mg, 4,4 mmol) in mešanje nadaljujemo 1,5 ure). Reakcijsko zmes porazdelimo med 100 ml etra in 50 ml vode in plasti ločimo. Vodno plast ločimo in filtriramo, da odstranimo majhno količino netopnega materiala. Filtrat nakisamo do pH 5 z 2 N vodno raztopino klorovodikove kisline in trdno snov, ki se obori, filtriramo, dobro splaknemo z vodo, nato etrom, in jo posušimo, da dobimo 1,95 g naslovne spojine.
^-NMR (400 MHz, D2O + NaOD) δ 3,33 (AB q, 2 H J = 8,4), 3,85 (s, 1 H), 6,79 7,16 (m, 4 H).
Korak B: 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinon
Zmes 1,905 g (7,5 mmol) N-benzil (S)-(4-fluorofenil)glicina, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropiletilamina, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibromoetana in 40 ml N,Ndimetilformamida mešamo 20 ur pri 100 °C (raztopitev vseh trdnih snovi se pojavi pri segrevanju). Reakcijsko zmes ohladimo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek porazdelimo med 250 ml etra in 100 ml 0,5 N raztopine kalijevega hidrogen sulfata in plasti ločimo. Organsko plast speremo s 100 ml nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata, 3 x 150 ml vode, posušimo preko magnezijevega sulfata, in koncentriramo v vakuumu. Flash kromatografija na 125 g silikagela, pri čemer uporabimo 3 : 1 v/v heksane/eter kot eluent, da 1,58 g (74 %) naslovne spojine kot olje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,65 (dt, 1 H, J = 3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1 H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1 H, J = 13,6), 3,76 (d, 1 H, J = 13,6), 4,24 (s, 1 H), 4,37 (dt, 1 H, J = 13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1 H, J = 2,8,13,2), 7,07 - 7,56 (m, 9 H).
105
PRIMER 60
2-(S)-(3.5-bis(trifluorometil)benziloksil-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo v 72 %-nem dobitku iz 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2morfolinona (iz primera 59), pri čemer uporabimo postopke analogne tistim v primeru 15, koraka A in B.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2,37 (dt, 1 H, J = 3,6,11,8), 2,83 - 2,90 (m, 2 H), 3,55 3,63 (m, 2 H), 3,85 (d, 1 H, J = 13,4), 4,14 (dt, 1 H, J = 2,0,11,8), 4,44 (d, 1 H, J = 13,6), 4,66 (d, 1 H, J = 2,8), 4,79 (d, 1 H, J = 13,4), 7,00 - 7,70 (12 H).
PRIMER 61
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolin
Naslovno spojino pripravimo v 70 %-nem dobitku iz 2-(S)-(3,5bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzilmorfolina (iz primera 60), pri čemer uporabimo postopek analogen tistemu v primeru 15, korak C.
Masni spekter (FAB): m/Z 424 (M+H, 40 %).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80 (širok s, 1 H), 3,11 (jasen dd, 1 H, J = 2,2,12,4), 3,25 (dt, 1 H, J = 3,6,12,4), 3,65 (jasen dd, 1 H, J = 3,6,11,4), 4,05 (dt, 1 H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1 H, J = 2,2), 4,53 (d, 1 H, J = 13,6), 4,71 (d, 1 H, J = 2,2), 4,83 (d, 1 H, J = 13,6), 7,04 (t, 2 H, J = 7,2), 7,33 - 7,37 (m, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 7,72 (s, 1 H).
PRIMER 62
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metilmorfolin
Naslovno spojino pripravimo v 69 %-nem dobitku iz 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(S)-(4-flurofenil)morfolina (iz primera 61), pri čemer uporabimo postopek analogen tistemu v primeru 18.
106
Masni spekter (FAB): m/Z 521 (M+H, 100 %).
4H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,55 (dt, 1 H, J = 3,6, 12,0), 2,91 (d, 1 H, J = 11,6), 2,93 (d, 1 H, J = 14,4), 3,57 (d, 1 H, J = 2,8), 3,59 (d, 1 H, J = 14,4), 3,67 - 3,70 (m, 1 H), 4,18 (dt, 1 H, J = 2,4,11,6), 4,48 (d, 1 H, J = 13,6), 4,65 (d, 1 H, J = 2,8), 4,84 (d, 1 H, J = 13,6), 7,07 (t, 2 H, J = 8,4), 7,40 (s, 2 H), 7,45 - 7,48 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 10,04 (širok s, 1 H), 10,69 (širok s, 1 H).
Analiza za C22H19F?N4O3:
izrač. C 50,78 H 3,68 N 10,77 F 25,55 ugot. C 50,89 H 3,76 N 10,62 F 25,56
PRIMER 63
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-((3-piridil)metilkarbonil)-3-(R)-fenilmorfolin
Raztopino 55 mg (0,315 mmol) 4-piridilocetne kisline v 1 ml CH2C12, ki vsebuje 0,079 ml (0,715 mmol) N-metilmorfolina, 53 mg (0,37 mmol) HOBt in 73 mg (0,37 mmol) EDC mešamo 10 min. Dodamo raztopino 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3(R)-fenilmorfolina (iz primera 33) v 1 ml CH2C12. Po mešanju zmesi 2 h, jo porazdelimo med vodo in CH2C12. Organsko plast speremo z vodo, slanico in jo posušimo s filtriranjem preko Na2SO4. Filtrat koncentriramo in ostanek prečistimo s flash kromatografijo, pri čemer uporabimo 70 % EtOAc/heksan, da dobimo 152 mg (100 % dobitek) produkta.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,0 - 3,85 (m, 5 H), 3,95 & 4,4 (širok s, 1 H), 4,66 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,0 & 5,9 (širok s, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 7,1 7,65 (m, 7 H), 7,8 (m, 3 H), 8,43 (širok s, 2 H).
PRIMER 64
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(metoksikarbonilpentil)-3-(R)fenilmorfolin
K raztopini 0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-3-(R)107 fenilmorfolina (iz primera 33) v 2 ml DMF dodamo 0,16 g (0,77 mmol) metil 6-bromoheksanoata, 0,155 g (1,12 mmol) K^COj in 2 kristala nBu4NI. Nastalo raztopino segrevamo 36 h v 60 °C kopeli, v tem času tankoplastna tekočinska kromatografija kaže na nedokončano reakcijo. Temperaturo kopeli povišano do 100 °C. Po 3 h reakcijsko zmes ohladimo in razredčimo z EtOAc. EtOAc raztopino speremo z vodo (2 x), slanico in jo posušimo preko Na2SO4. Filtrat koncentriramo in ostanek kromatografiramo z uporabo 30 % EtOAc/heksana, da izoliramo 220 mg (65 %) produkta.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,0 -1,4 (m, 4 H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,81 (td, J = 8 Hz in 2 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 10 Hz in 2 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1 H) 4,79 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 7 H), 7,66 (s, 1 H).
PRIMER 65
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4-(karboksipentil)-3-(R)-fenilmorfolin
Raztopino 0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi)-4(metoksikarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolina (iz primera 64) v 3 ml MeOH umilimo z obdelovanjem 40 min. pri 65 °C z 0,5 ml 5 N NaOH. Raztopino ohladimo, koncentriramo in ostanek razredčimo z vodo. Vodno raztopino naravnamo na pH 6 z dodajanjem 2 N HC1 in jo ekstrahiramo z EtOAc. Organsko plast speremo s slanico, posušimo in koncentriramo. Ostanek po kromatografiji na flash koloni s 50 % EtOAc/heksanom zagotovi 0,13 g (89 %) produkta.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,0 -1,5 (m, 4 H), 1,5 (m, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 7 Hz, 1 H) 4,38 (s, 1 H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 7 H), 7,66 (s, 1 H).
108
PRIMER 66
2- (S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-4-(metilaminokarbonilpentil)-6-okso-heksil)~
3- (R)-fenilmorfoIin
Raztopino 116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloksi-4(karboksipentil)-3-(R)-fenilmorfolina (iz primera 65) v 1 ml CH2C12 obdelamo s 40 mg (0,29 mmol) HOBt, 57 mg (0,29 mmol) EDC in 0,037 ml N-metilmorfolina. Po 10 min. dodamo 0,027 ml (0,3 mmol) vodnega metilamina (40 %) in nastalo zmes mešamo 4 h. Reakcijsko zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo s CH2C12. Združeno CH2C12 plast speremo z vodo, slanico in jo posušimo preko Na2SO4, in filtrat koncentriramo. Prečiščenje ostanka na flash koloni z EtOAc zagotovi 0,10 g produkta.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,0 -1,4 (m, 4 H), 1,47 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 2,04 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3 H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1 H) 3,08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,03 (širok s, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 7 H), 7,65 (s, 1 H).
PRIMER 67
Značilni farmacevtski sestavki, ki vsebujejo spojino v smislu izuma
A: Suho polnjene kapsule, ki vsebujejo 50 mg aktivne sestavine na kapsulo
Sestavina aktivna sestavina laktoza magnezijev stearat kapsula (velikost št. 1)
Količina na kapsulo (mg)
149
200
109
Aktivno sestavino lahko zmanjšamo do št. 60 praška in laktozo in magnezijev stearat lahko spustimo preko št. 60 pivnate podlage na prašek. Združene sestavine lahko nato mešamo okoli 10 minut in napolnimo v št. 1 suho želatinsko kapsulo.
B: Tableta
Značilna tableta bo vsebovala aktivno sestavino (25 mg), preželatiniran škrob USP (82 mg), mikrokristalinično celulozo (82 mg) in magnezijev stearat (1 mg).
C: Svečka
Značilni supozitorni pripravki za rektalno dajanje vsebujejo aktivno sestavino (0,08 1,0 mg), dinatrijev kalcijev edetat (0,25 - 0,5 mg) in polietilen glikol (775 - 1600 mg). Ostale supozitorne pripravke lahko naredimo z npr. substitucijo dinatrijevega kalcijevega edetata z butiliranim hidroksi toluenom (0,04 - 0,08 mg) in s substitucijo polietilen glikola s hidrogeniranim raslinskim oljem (675 - 1400 mg) kot je Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols, in podobni.
D: Injekcija
Značilni injekcijski pripravki vsebujejo aktivno sestavino natrijev fosfat dibazičen anhidrid (11,4 mg), benzil alkohol (0,01 ml) in vodo za injekcijo (1,0 ml).
Medtem ko predhodne specifikacije navajajo principe v smislu predloženega izuma, s primeri, podanimi za ilustrativni namen, je razumeti, da praksa predloženega izuma vključuje vse običajne variacije, prilagoditve, modifikacije, brisanja ali dodajanja postopkov in protokolov opisanih tu notri, kot pridejo znotraj obsega naslednjih zahtevkov in njihovih ekvivalentov.
Za
MERCK &CO., INC.:
patentna pisarna
UJUBLJANA
110
PATENTNI ZAHTEVKI

Claims (2)

1. Spojina s strukturno formulo:
ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, daje:
R1 izbran iz skupine, ki sestoji iz:
(1) vodika;
(2) alkila, nesubstituiranega ali substituiranega z enim ali večimi izmed substituentov, izbranih iz:
(a) hidroksi, (b) okso, (c) C145 alkoksi, (d) fenil-Cj 3 alkoksi, (e) fenila, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR2 * * * * * * 9R1(), kjer sta R9 in R10 neodvisno izbrana iz:
(i) vodika, (ii) Cw alkila, (iii) hidroksi-C^ alkila in (iv) fenila, (i) -NR9COR10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (j) -NR9CO2R10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (k) -CONR9R10, kjer sta R9 in R10 kot je definirano zgoraj, (l) -COR9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj, (m) -CO2R9, kjer je R9, kot je definirano zgoraj;
(n) heterocikla, kjer je heterocikel izbran iz skupine, ki sestoji iz:
111
(A) benzimidazolila, (B) benzofuranila, (C) benzotiofenila, (D) benzoksazolila, (E) furanila, (F) imidazolila, (G) indolila, (H) izooksazolila, (I) izotiazolila, (J) oksadiazolila, (K) oksazolila, (L) pirazinila, (M) pirazolila, (N) piridila, (0) pirimidila, (P) pirolila, (Q) kinolila, (R) tetrazolila, (S) tiadiazolila, (O tiazolila, (U) tienila, (V) triazolila, (W) azetidinila, (X) 1,4-dioksanila, (Y) heksahidroazepinila, (Z) oksanila, (AA) piperazinila, (AB) piperidinila, (AC) pirolidinila, (AD) tetrahidrofuranila in (AE) tetrahidrotienila, in kjer je heterocikel nesubstituiran ali substituiran z enim ali večimi substituenti, izbranimi iz: (i) alkila, nesubstituiranega ali substituiranega s halo, -CF3, -OCH3 ali fenilom, (h) Cj 6 alkoksi, (iii) okso, (iv) hidroksi,
112 (v) tiokso, (vi) -SR9, kjer je R9 kot je definirano zgoraj, (vii) halo, (viii) ciano, (ix) fenila, (x) trifluorometila,
SI9300346A 1992-06-29 1993-06-29 Morfolin in tiomorfolin tahikinin receptorski antagonisti SI9300346B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90597692A 1992-06-29 1992-06-29
US97144892A 1992-11-04 1992-11-04
US6191493A 1993-05-19 1993-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9300346A true SI9300346A (sl) 1993-12-31
SI9300346B SI9300346B (sl) 2003-10-31

Family

ID=27370159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300346A SI9300346B (sl) 1992-06-29 1993-06-29 Morfolin in tiomorfolin tahikinin receptorski antagonisti

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0577394B1 (sl)
JP (1) JP2634372B2 (sl)
KR (1) KR100301212B1 (sl)
CN (1) CN1049431C (sl)
AT (1) ATE186532T1 (sl)
AU (1) AU4656193A (sl)
BG (1) BG62963B1 (sl)
BR (1) BR1100375A (sl)
CA (1) CA2099233A1 (sl)
CY (1) CY2200B1 (sl)
CZ (1) CZ288530B6 (sl)
DE (1) DE69326977T2 (sl)
DK (1) DK0577394T3 (sl)
DZ (1) DZ1700A1 (sl)
ES (1) ES2141133T3 (sl)
FI (1) FI111363B (sl)
GR (1) GR3031824T3 (sl)
HK (1) HK1009268A1 (sl)
HR (1) HRP931003B1 (sl)
HU (1) HU219713B (sl)
IL (1) IL106142A (sl)
LV (1) LV12568B (sl)
MX (1) MX9303888A (sl)
MY (1) MY108836A (sl)
NO (1) NO305698B1 (sl)
NZ (1) NZ254476A (sl)
RO (1) RO114448B1 (sl)
RU (1) RU2140914C1 (sl)
SI (1) SI9300346B (sl)
SK (1) SK281093B6 (sl)
TW (1) TW358808B (sl)
WO (1) WO1994000440A1 (sl)
YU (1) YU49036B (sl)
ZA (1) ZA934624B (sl)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
CA2195972A1 (en) * 1994-08-15 1996-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) * 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
FR2728165A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9426103D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19504627A1 (de) * 1995-02-13 1996-08-14 Bayer Ag Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505492D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511031D0 (en) * 1995-06-01 1995-07-26 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513121D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE59605542D1 (de) * 1996-01-19 2000-08-10 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol
GB9603136D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9603137D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
ATE333879T1 (de) * 1996-10-07 2006-08-15 Merck Sharp & Dohme Zns-penetrierende nk-1 rezeptorantagonisten als antidepressivum und / oder anxiolytikum
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
JP2001504850A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 不安を伴う重抑鬱性障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024445A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
US6613765B1 (en) 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
DE69732133T2 (de) * 1996-12-02 2005-12-22 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Verwendung von NK-1 Rezeptorantagonisten zur Behandlung von schweren Depressionen
AU731674B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating substance use disorders
DE69730515T2 (de) * 1996-12-02 2005-09-01 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlungen von stress störungen
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
DE69801820T2 (de) * 1997-01-09 2002-04-11 Bifodan A/S, Hundested Verwendung von Dichlorobenzyl Alkohol zur Herstellung einer Zusammenstellung zur topischen Behandlung von Entzündungen
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
ZA985765B (en) 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
US6271230B1 (en) 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6156749A (en) * 1997-12-01 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9819888D0 (en) * 1998-09-11 1998-11-04 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
US6218390B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Morpholinone and morpholine derivatives and uses thereof
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
SI1103545T1 (sl) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil- piridin-3-il)-izobutiramid
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
GB0022988D0 (en) * 2000-09-19 2000-11-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
PL375889A1 (en) * 2002-10-11 2005-12-12 Cytokinetics, Inc. Compounds for treating cellular proliferative diseases, compositions containing them and their application
JP4880583B2 (ja) 2004-03-17 2012-02-22 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
WO2009124756A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Use of aprepitant and derivatives thereof for the treatment of cancer
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN115650969B (zh) * 2022-10-29 2024-10-01 河南师范大学 一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
JPS5739599A (en) * 1980-08-20 1982-03-04 Fuji Machine Mfg Method and device for automatically mounting leadless electronic part on printed board or like
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU663595B2 (en) 1995-10-12
HK1009268A1 (en) 1999-05-28
FI946133A0 (fi) 1994-12-28
WO1994000440A1 (en) 1994-01-06
NO945064D0 (no) 1994-12-28
JPH06172178A (ja) 1994-06-21
AU4656193A (en) 1994-01-24
ES2141133T3 (es) 2000-03-16
TW358808B (en) 1999-05-21
BG99274A (bg) 1996-04-30
EP0577394B1 (en) 1999-11-10
HRP931003A2 (en) 1995-02-28
CN1087902A (zh) 1994-06-15
HU219713B (hu) 2001-06-28
MY108836A (en) 1996-11-30
CZ333094A3 (en) 1995-09-13
YU49036B (sh) 2003-07-07
HU9403804D0 (en) 1995-02-28
KR950702193A (ko) 1995-06-19
NO945064L (no) 1995-02-28
MX9303888A (es) 1994-03-31
CN1049431C (zh) 2000-02-16
SI9300346B (sl) 2003-10-31
EP0577394A1 (en) 1994-01-05
IL106142A (en) 1997-03-18
NO305698B1 (no) 1999-07-12
JP2634372B2 (ja) 1997-07-23
ZA934624B (en) 1994-06-20
CA2099233A1 (en) 1993-12-30
GR3031824T3 (en) 2000-02-29
IL106142A0 (en) 1993-10-20
RO114448B1 (ro) 1999-04-30
HUT71809A (en) 1996-02-28
CY2200B1 (en) 2002-11-08
CZ288530B6 (cs) 2001-07-11
RU94046364A (ru) 1996-10-10
RU2140914C1 (ru) 1999-11-10
BG62963B1 (bg) 2000-12-29
LV12568A (en) 2000-11-20
KR100301212B1 (ko) 2001-10-22
DZ1700A1 (fr) 2002-02-17
DK0577394T3 (da) 2000-03-27
YU45293A (sh) 1996-10-18
DE69326977D1 (de) 1999-12-16
NZ254476A (en) 1996-09-25
ATE186532T1 (de) 1999-11-15
SK281093B6 (sk) 2000-11-07
HRP931003B1 (en) 2000-10-31
FI111363B (fi) 2003-07-15
SK160094A3 (en) 1995-07-11
FI946133A (fi) 1994-12-28
BR1100375A (pt) 2000-03-14
LV12568B (lv) 2001-04-20
AU4156893A (en) 1994-01-06
DE69326977T2 (de) 2000-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300346A (sl) Morfolin in tiomorfolin tahikinin receptorski antagonisti
AU701862B2 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5512570A (en) Treatment of emesis with morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.; US

Effective date: 20100329

SP73 Change of data on owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.; US

Effective date: 20121204