CN1049431C - 吗啉衍生物及其用途和含该衍生物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

具有下面通式的取代杂环：
是速激肽(tachkinin)受体拮抗药，用于治疗炎症，疼痛或偏头痛及哮喘而且是钙通道阻塞剂，用于治疗心血管疾病如心绞痛，高血压或局部缺血。

Description

吗啉衍生物及其用途和含该衍生物的药物制剂
本申请是与申请号07/971,448，申请日1992，11，4的申请有关的部分继续申请，而上述申请是申请号07/905,976，申请日1992，6，29的部分继续申请。
本发明涉及由结构式I所代表的新化合物：其中R1，R2，R3，R4，R5和X在后面定义。
本发明也涉及含有这些新化合物作为活性成分的药物制剂，这些新化合物及它们的制剂在治疗某些疾病中的应用。
本发明化合物是速激肽受体拮抗药并且用于治疗炎症，疼痛或偏头痛和哮喘。
当然，这些化合物中的一些也是钙通道阻塞剂并且用于治疗心血管疾病如心绞痛，高血压或局部缺血。
历史上已经成功的止痛法是对中枢神经系统使用鸦片制剂及辅助类似物，以及对未梢神经使用对胃具有副作用效果的环氧合酶对。物质P拮抗药包括既可对中枢神经也可对未梢神经诱发痛觉缺失的药物。另外物质P拮抗药可以抑制神经原炎。
物质P的神经肽受体(神经激肽-1，NK-1)广泛分布在整个哺乳动物的神经系统(特别是脑和脊神经节)，循环系统和末梢组织(特别是十二指肠和空肠)中，并且涉及调节多种性质不同的生物过程。这些包括对嗅觉、视觉、听力、疼痛、运动控制、胃运动、血管舒张、流延，和排尿有感觉性知觉(B.Pernow，Pharmacol.Rev.，1983，35，85-141)。NK1和NK2受体亚型与突触的传递有关(Laneuville等人，Life Sci.，42：1295-1305(1988))。
物质P受体是G蛋白偶合受体总科的一员。根据活化配体和生物功能，该总科具有受体的相当多不同的组。除了速激肽受体以外，该受体总科包括视蛋白类，肾上腺素能受体，蝇蕈碱受体，多巴胺受体，5-羟色胺受体，甲状腺刺激激素受体，黄体素激素-绒毛膜促性腺激素受体，致癌基因碎片产品，酵母结合因子受体，DictyosteliumcAMP受体，及其它激素和神经往传递物的受体(参见A.D.Hershey，等人J.Biol.Chem.，1991，226 4366-4373)。
物质P(本文也称为“SP”)是属于肽的速激肽族中的自然产生的十一肽，后者是由于它们对血管外平滑肌组织的快速收缩作用而如此命名的。速激肽以保存的羧基终端序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2而被识别。除了SP外，已知哺乳动物速激肽，还包括神经激肽A和神经激肽B。通用的命名法指定SP，神经激肽A，和神经激肽B的受体分别为NK-1，NK-2和NK-3。
更准确地说，物质P是一种具有药理活性的神经肽，它产生于哺乳动物中并且具有下面所示特有的氨基酸序列：
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2(Chang等人，Nature New Biol.232，86(1971)；D.F.Veber等人，U.S.专利号4,680,283)
神经激肽A具有下列氨基酸序列：
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2。
神经激肽B具有下列氨基酸序列：
Asp-Met-His-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2。
物质P作为血管舒张药，抑制药，刺激流诞药并且产生增强的毛细渗透性，根据剂量和动物的疼痛的应答性，它也能在哺乳动物中产生痛觉缺失和痛觉过敏，(参见R.C.A.Frederickson等人，Science，199，1359(1978)；P.Oehme等人，Science，208，305(1980))并且在感觉传递和疼痛知觉中起作用(T.M.Jessell，Advan.Biochem.Psychopharmacol.28，189(1981))。例如，据信物质P特别还涉及疼痛感觉的神经传递[Otsuka等人，“Role of Substance P as a SensoryTransmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia”的1982Substance P in the Nervous System，Ciba Foundation Symposium91，13-34(Pitman出版)和Otsuka和Yanagisawa，“DoesSubstance P et as a Pain Transmitter？”TIPS(1987，12)8，506-510]。特别是物质P已经显示出与偏头痛中的疼痛传递有关[参见B.E.B.Sandberg等人，Joural ofMedicinal Chemistry，25，1009(1982))及关节炎中的疼痛传递有关(Levine等人，Science，(1984)226547-549)。这些肽也与胃肠(GI)失调和GI道疾病有关，如肠炎，溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，等[参见Mantyh等人，Neuroscience，25(3)，817-37(1988)和D.Regoli的“Trends in Cluster Headache”Ed.F.Sicuteri等人，Elsevier Scientific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95))。
对于物质P起作用的关节炎也假设有神经原性机理(Kidd等人，“A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis”在TheLancet中，1989，11，11和Gronblad等人，“Neuropeptidesin Synovium of Patients With Rheumatoid Arthritis andOsteoarthritis”在J.Rheumatol.(1988)15(12)1807-10)。因此，可以相信物质P与疾病中的炎症如类风湿关节炎和骨关节炎应答有关(O′Byrne等人，在Arthritis andRheumatism中(1990)33-1023-8)。速激肽拮抗药可适用的其它疾病区是过敏性疾病(Hamelet等人，Can.J.Pharmacol.Physiol.(1988)66，1361-7)，免疫调节(Lotz等人，Science(1988)241，1218-21，Kimball等人，J.Immunol.(1988)141(10)3564-9和A.Perianin等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.161 520(1989))血管舒张，支气管痉挛，内脏的反射或神经元控制(Mantyh等人，PNAS(1988)85 3235-9)和，停止或减慢Alzheimer型老年痴呆症，Alzheimer病和Downs综合症中的β-淀粉样-传递神经变性的改变的可能性(Yankner等人，Science，(1990)250 279-82)。物质P也在脱神经髓梢疾病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化中起作用[J.Luber-Narod等人，在C.I.N.P.XVIII th Congress，介绍的海报，28thJune-2nd July，1992，in Press]。对于神经激肽-1(NK-1)和/或神经激肽-2(NK-2)拮抗药有选择的受体可以用于治疗哮喘病(Frossard等人，Life Sci.，49，1941-1953(1991)；Advenier，等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，184(3)，1418-1424(1992))。
物质P拮抗药可用于调节哺乳动物气道的神经原性粘液分泌因此提供了以粘液分泌，特别是以膀胱纤维变性表征的疾病的治疗和症状的缓解[S.Ramnarine，等人，在1993ALA/ATS Int′1Conference发表的摘要，16-19，1993，5，出版于Am.Rev.of  Respiratory Dis.，1993，5，in Press]。
最近，某些人企图提供一种可作为物质P及其它速激肽类肽拮抗药的肽类似物，以便更有效地治疗各种失调及上面所列疾病。参见，例如欧洲专利申请(EPO公开号0,347,802、0,401,177和0,412,452)公开了各种肽类作为神经激肽A拮抗药。类似地，EPO公开号0,336,230公开了七肽，它是用于治疗哮喘的物质P拮抗药。Merck U.S. 专利4,680,283，也公开了物质P的肽类似物。
在U.S.专利号4,501,733中描述了某些速激肽抑制剂，通过用Trp残基取代物质P序列中的残基。
GB-A-2216529描述了进一步分类的速激肽受体拮抗剂，有以线性或环状型式的单体或二聚的六或七肽单元。
这种物质的类肽性质从新陈代谢的观点来言很不稳定以致于不能在治疗疾病中作为实际治疗剂。另一方面，本发明的非肽类拮抗药没有这个缺点，因为从新陈代谢的观点预料它们比前面讨论的药剂更稳定。
现有技术已知氯苯氨丁酸(β-(氨乙基)-4-氯-苯丙酸)在中枢神经系统内能有效地阻塞物质P的兴奋性活性，但是由于在许多区域，其它化合物如乙酰胆碱和谷氨酸的兴奋性响应也被抑制，因此，不认为氯苯氨丁酸是一种特异性的物质P拮抗药。Pfizer WIPO专利申请(PCT公开号WO90/05525，WO90/05729，WO91/18899，WO92/12151和WO92/12152)和刊物(Science，251，435-437(1991)；Science251，437-439(1991)；J.Med.Chem.，35，2591-2600(1992)公开了2-芳基甲基-3-取代的氨基-奎宁环衍生物，其中公开了它作为有用的物质P拮抗药用于治疗胃肠疾病，中枢神经系统失调，炎症和疼痛或偏头疼。Glaxo欧洲专利申请(EPO公开号0,360,390)公开了各种螺内酰胺-取代的氨基酸和肽类，它们是物质P的拮抗剂或激动剂。PfrizerWIPO专利申请(PCT公开号WO92/06079)公开了含氮非芳香杂环的稠环类似物通过调节过量的物质P进行治病。Pfizer WIPO专利申请(PCT公开号WO92/15585)公开了1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-胺衍生物作为物质P拮抗药。Sanofi刊物(Life Sci.，50PL101-PL106(1992))公开了4-苯基哌啶衍生物作为神经激肽A(NK2)受体的拮抗药。
Howson等人(Biorg. & Med.Chem.Lett.，2(6)559-564(1992))公开了某些3-氨基和3-氧奎宁环化合物并且它们连接到物质P受体上。EPO公开号0,499,313公开了某些3-氧和3-硫代氮杂双环化合物作为速激肽拮抗剂。U.S.专利号3,506,673公开了某些3-羟基奎宁环化合物作为中枢神经系统兴奋剂。Pfizer EPO专利申请(EPO公开号0,436,334)公开了某些3-氨基哌啶化合物作为物质P拮抗药。U.S.专利号5,064,838公开了某些1，4-二取代的哌啶基化合物作为止痛药。PCT公开号WO92/12128公开了某些哌啶和吡咯烷化合物作为止痛药。Peyronel，等人(Biorg& Med.Chem.Lett.，2(1)，37-40(1992))公开了稠环吡咯烷化合物作为物质P拮抗药。EPO公开号0,360,390公开了某些螺内酰胺衍生物作为物质P拮抗药。U.S.专利号4,804,661公开了某些哌嗪化合物作为止痛药。U.S.专利号4,943,578公开了某些哌嗪化合物用于治疗疼痛。PCT公开号WO92/01679公开了某些1，4-二取代哌嗪用于治疗与多巴胺能短缺有关的精神失调。
由结构式I所代表的本发明新化合物：
Figure C9310951700321
或其药学上可接受的盐，其中：R1代表选自下列的基团：
(1)氢；
(2)未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-6烷
   基：
   (a)羟基，
   (b)氧代，
   (c)C1-6烷氧基，
   (d)苯基-C1-3烷氧基，
   (e)苯基，
   (f)-CN，
   (g)卤素，
   (h)-NR9N10，其中R9和R10独立选自：
     (i)氢，
     (ii)C1-6烷基
     (iii)羟基-C1-6烷基，和
(iv)苯基，(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，(k)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，(l)-COR9，其中R9的定义同上，(m)-CO2R9，其中R9的定义同上，(n)杂环，其中该杂环选自：
(A)苯并咪唑基，
(B)苯并呋喃基，
(C)苯并噻吩基，
(D)苯并噁唑基，
(E)呋喃基，
(F)咪唑基，
(G)吲哚基，
(H)异噁唑基，
(I)异噻唑基，
(J)噁二唑基，
(K)噁唑基，
(L)吡嗪基，
(M)吡唑基，
(N)吡啶基，
(O)嘧啶基，
(P)吡咯基，
(Q)喹啉基，(R)四唑基，(S)噻二唑基，(T)噻唑基，(U)噻吩基，(V)三唑基，(W)氮杂环丁烷基，(X)1，4-二噁烷基，(Y)六氢吖庚因基，(Z)环氧乙烷基，(AA)哌嗪基，(AB)哌啶基，(AC)吡咯烷基，(AD)四氢呋喃基，和(AE)四氢噻吩基，并且，其中所述杂环为未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代：
   (i)未取代的或被卤素，-CF3，-OCH3，
      或苯基取代的C1-6烷基，
   (ii)C1-6烷氧基，
   (iii)氧代，
   (iv)羟基，
   (v)硫代，
   (vi)-SR9，其中R9的定义同上，
   (vii)卤素，
   (viii)氰基，
   (ix)苯基，
   (x)三氟甲基，
   (xi)-(CH2)m-NR9N10，其中m
       为0、1或2，R9和R10的定义同上，
   (xii)-NR9COR10，其中R9和R10
       的定义同上，
   (xiii)-CONR9R10，其中R9和R10
       的定义同上，
   (xiv)-CO2R9，其中R9定义同上，
       和
   (xv)-(CH2)m-OR9，其中m和R9
       定义同上；(3)未取代的或被一个或多个选自下列取代基取代的C2-6链
烯基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-COR9，其中R9定义同上，
  (j)-CO2R9，其中R9定义同上，
  (k)杂环，其中该杂环的定义同上；
(4)C2-6炔基；
(5)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的苯基：
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷基，
  (d)C2-5链烯基，
  (e)卤素，
  (f)-CN，
  (g)-NO2，
  (h)-CF3，
  (i)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
    的定义同上，
  (j)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
  (k)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
  (l)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (m)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (n)-COR9，其中R9定义同上，
  (o)-CO2R9，其中R9定义同上；R2和R3独立选自：
(1)氢，
(2)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C1-6烷基：
  (a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，其中R9和R10和定义同上，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(l)-COR9，其中R9定义同上，
(m)-CO2R9，其中R9定义同上；(3)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的C2-6链
烯基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-COR9，其中R9定义同上，
(j)-CO2R9，其中R9定义同上；
(4)C2-6炔基；
(5)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的苯基：
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷基，
  (d)C2-5链烯基，
  (e)卤素，
  (f)-CN，
  (g)-NO2，
  (h)-CF3，
  (i)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
    的定义同上，
  (j)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
  (k)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
  (l)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (m)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (n)-COR9，其中R9定义同上，
  (o)-CO2R9，其中R9定义同上；R1和R2可一同连结形成选自下列基团的杂环：
(a)吡咯烷基，
(b)哌啶基，
(c)吡咯基，
(d)吡啶基，
(e)咪唑基，
(f)噁唑基，和
(g)噻唑基，
其中所述杂环为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代：
     (i)C1-6烷基，
     (ii)氧代，
     (iii)C1-6烷氧基，
     (iv)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
     (v)卤素，和
     (vi)三氟甲基；以及R2和R3可一同连结形成选自下述基团的碳环：
(a)环戊基，
(b)环己基，
(c)苯基，
并且其中所述碳环可以是未取代或被一个或多个选自下述取代基
取代：
    (i)C1-6烷基，
    (ii)C1-6烷氧基
    (iii)-NR9R10，其中R9和R10和定义同上，
    (iv)卤素，和
    (v)三氟甲基；并且R2和R3可一同连结成选自下述基团的杂环：
(a)吡咯烷基，
(b)哌啶基，
(c)吡咯基，
(d)吡啶基，
(e)咪唑基，
(f)呋喃基，
(g)噁唑基，
(h)噻吩基，和
(i)噻唑基，
其中所述杂环为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代：
     (i)C1-6烷基，
     (ii)氧代，
     (iii)C1-6烷氧基，
     (iv)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
     (v)卤素，和
     (vi)三氟甲基；X选自：
(1)-O-，
(2)-S-，
(3)-SO-，和
(4)-SO2-；R4选自下列基团：(2)-Y-C1-a烷基，其中烷基为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代：(a)羟基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)卤素，(h)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，(k)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，(l)-COR9，其中R9定义同上，和(m)CO2R9，其中R9定义同上，(3)-Y-C2-6链烯基，其中该链烯基为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代：(a)羟基，(b)氧代，(c)C1-5烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)卤素，
  (h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (i)-COR9，其中R9定义同上，和
  (j)CO2R9，其中R9定义同上；
(4)-O(CO)-苯基，其中该苯基为未取代或被一个或多
  个R6，R7和R8取代：R5选自下列基团：(1)未取代或被一个或多个R11，R12和R13取代的苯基；(2)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代C1-8烷基：
 (a)羟基，
 (b)氧代，
 (c)C1-6烷氧基，
 (d)苯基-C1-3烷氧基，
 (e)苯基，
 (f)-CN，
 (g)卤素，
 (h)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
 (i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
 (j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
 (k)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，
 (l)-COR9，其中R9定义同上，和
 (m)CO2R9，其中R9定义同上；(3)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C2-6链烯
 基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-COR9，其中R9定义同上，
(j)CO2R9，其中R9定义同上；(4)杂环，其中该杂环定义同上；R6、R7和R8独立选自下列基团：(1)氢；(2)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C1-6烷基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，   (l)-COR9，其中R9定义同上，和(m)CO2R9，其中R9定义同上；(3)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C2-6链烯
基：(a)羟基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)卤素，(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，(i)-COR9，其中R9定义同上，(j)CO2R9，其中R9定义同上；(4)C2-6炔基；(5)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：(a)羟基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷基，(d)C2-5链烯基，(e)卤素，(f)-CN，(g)-NO2，(h)-CF3，
  (i)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
     的定义同上，
  (j)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
  (k)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
  (l)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (m)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (n)-COR9，其中R9定义同上，
  (o)-CO2R9，其中R9定义同上；
(6)卤素，
(7)-CN，
(8)-CF3，
(9)-NO2，
(10)-SR14，其中R14为氢或C1-6烷基，
(11)-SOR14，其中R14的定义同上，
(12)-SO2R14，其中R14的定义同上，
(13)NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(14)CONR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(15)NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(16)NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(17)羟基，
(18)C1-6烷氧基，
(19)COR9，其中R9的定义同上，
(20)CO2R9，其中R9的定义同上；R11，R12和R13独立选自R6，R7和R8的定义；Y选自：
(1)单键，
(2)-O-，
(3)-S-，
(4)-CO-，
(5)-CH2-，
(6)-CHR15-，和
(7)-CR15R16-，其中R15和R16独立选自下列基团：
  (a)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C1-6
     烷基：
    (i)羟基，
    (ii)氧代，
    (iii)C1-6烷氧基，
    (iv)苯基-C1-3烷氧基，
    (v)苯基，
    (vi)-CN，
    (vii)卤素，
    (viii)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
    (ix)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
    (x)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
    (xi)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，
    (xii)-COR9，其中R9定义同上，和
    (xiii)CO2R9，其中R9定义同上；
 (b)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：
    (i)羟基，
    (ii)C1-6烷氧基，
    (iii)C1-6烷基，
    (iv)C2-5链烯基，
    (v)卤素，
    (vi)-CN，
    (vii)-NO2，
    (viii)-CF3，
    (ix)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
       的定义同上，
    (x)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
    (xi)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
    (xii)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
    (xiii)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
    (xiv)-COR9，其中R9定义同上，
    (xv)-CO2R9，其中R9定义同上；Z选自：
(1)氢，
(2)C1-4烷基，和
(3)羟基，条件是当Y为-O-时，Z不能为羟基，或者，
   当Y为-CHR15时，则Z和R15可一同连结成双键。
本发明化合物包含有不对称中心，因而本发明包括所有光学异构体和其混合物。
此外，具有碳-碳双键的本发明化合物可以以Z-和E-形式存在，但这些化合物的所有异构形式均包含在本发明内。
当任何可变基团(如烷基，芳基，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13等)在任何可变结构或式I中的存在超过一处时，其在各存在处的定义与其它存在处的定义是独立的。
此文中术语“烷基”包括指定碳原子数的直链，支链，或环状烷基。“烷基”实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异-，仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基，3-乙基丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，norborny1等等。“烷氧基”表示通过氧桥连结的具有指定碳原子数的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。“链烯基”包括含有给定碳原子数的具有直链或支链构型，且至少含有一个不饱和现象的烃链，不饱和现象可存在在链的任何地方，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，二甲基戊烯基等等，适当时，包括E和Z形式。这里所用的“卤素”或“卤”指氟，氯，溴和碘。
术语“芳基”指苯基或萘基，它们可以为未取代或被一个、二个或三个选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-NO2，CF3，C1-4烷硫基，OH，-N(R6)2，-CO2R6，C1-4-全氟烷基，C3-6全氟环烷基，和四唑-5-基的取代基取代。
术语“杂芳基”指包含1至3个选自O，N和S杂原子的未取代，单取代或二取代的五或六员芳杂环，其中所述取代基选自-OH，-SH，-C1-4烷基，-C1-4烷氧基，-CF3，卤，-NO2，-CO2R9，-N(R9R10)和稠合苯并基团；
本专业人员容易理解，药学上可接受的盐包括，但不局限于，与无机酸形成的盐，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，二磷酸盐(diphosphate)，氢溴酸盐，和硝酸盐或有机酸形成的盐，如苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸盐和硬脂酸盐。同样药学上可接受的阳离子包括，但不局限于，钠，钾，钙，铝，锂和铵。
优选的式(I)化合物中：R1选自下述基团：
(1)被一个或多个选自下列取代基取代的C1-6烷基：
  (a)杂环，其中该杂环选自：
      (A)苯并咪唑基，
      (B)咪唑基，
      (C)异噁唑基，
      (D)异噻唑基，
      (E)噁二唑基，
      (F)吡嗪基，
      (G)吡唑基，
      (H)吡啶基，
      (I)吡咯基，
      (J)四唑基，
      (K)噻二唑基，
      (L)三唑基，和
      (M)哌啶基，
      并且，其中所述杂环为未取代的或被一个或多个选自
      下述取代基取代：
         (i)未取代或被卤素、-CF3，-OCH3，
            或苯基取代的C1-6烷基，
         (ii)C1-6烷氧基
         (iii)氧代
         (iv)硫代
         (v)氰基
         (vi)-SCH3
         (vii)苯基
         (viii)羟基
         (ix)三氟甲基
         (x)-(CH2)m-NR9R10，其中m为0，
            1或2，R9和R10独立选自：
            (I)氢，
            (II)C1-6烷基，
            (III)羟基-C1-6烷基，和
            (IV)苯基，
         (xi)-NR9COR10，其中R9和R10的定义
             同上，和
         (xii)-CONR9R10，其中R9和R10的定
             义同上；R2和R3独立选自：(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C2-6链烯基，和   (4)苯基；X为-O-；R4代表：R5代表未取代或被卤素取代的苯基；R6、R7和R8独立选自：(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，和(4)-CF3；Y为-O-；和Z代表氢或C1-4烷基。
本发明新化合物实例为其中X为O，R4为-YCHZ-苯基以及R5为苯基的下述结构式化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、Y及Z的定义同上。
本发明新化合物的另一实例为其中X为S，R4为-Y-CHZ-苯基，及R5为苯基的下述结构式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9310951700522
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、Y及Z的定义同上。
本发明新化合物的再一实例是下述结构式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9310951700531
其中R1，R2，R3，R6，R7，R8，R11，R12，R13和Z的定义同上。
本发明新化合物的又一实例为其中X为SO，R4为-Y-CHZ-苯基，及R5为苯基的下述结构式化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、Y及Z的定义同上。
本发明新化合物的再一实例为其中X为SO2，R4为-Y-CHZ-苯基，及R5为苯基的下述结构式化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、Y及Z的定义同上。
优选的本发明化合物中，R1选自下列取代基：
Figure C9310951700551
Figure C9310951700561
Figure C9310951700571
本发明范围内的具体化合物包括：1) (+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-吗啉；2) (2R，S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-(3R)-苯基-(6R)-甲基-吗啉；3) (2R，S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-(3S)-苯基-(6R)-甲基-吗啉；4) (+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-甲基甲酰氨基-吗啉；5) (+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-甲氧基-羰基甲基-吗啉；6) 2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-苯基-5-氧代-吗啉；7) 3-苯基-2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)-吗啉；8) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；9) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；10) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉：11) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；12) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；13) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；14) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；15) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；16) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基吗啉；17) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-
(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗
啉；18) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基吗啉；19) 2-(R)-(3，5-二三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；20) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；21) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；22) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；23) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；24) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；25) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；26) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-苯基-吗啉；27) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-苯基-吗啉；28) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-苯基-吗啉；29) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-苯基-吗啉；30) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-
(R)-甲基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2，
4-三唑基)甲基)-吗啉；31) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-
(R)-甲基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，
2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；32) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-吗啉；33) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基-2-(S)-
(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-
吗啉；34) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-
3-(R)-苯基-吗啉；35) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；36) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；37) 4-(氨基羰基甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟
甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；38) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-吗啉；39) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-吗啉；40) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-
甲基-吗啉；41) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-
甲基-吗啉；42) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((6-羟基)己基)-3-(R)-苯基-吗啉；43) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(5-(甲基氨基羰基)戊基)-3-(R)-苯基-吗啉；44) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3，5
-二甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；45) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(3，5-二甲基)苄氧基)-3-苯基-吗
啉；46) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3，5
-二(叔丁基)-苄氧基)-3-苯基-吗啉；47) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基
甲基)-2-(3，5-二(叔丁基)-苄氧基)-3-苯
基-吗啉；48) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3-
(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；49) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-
苯基-吗啉；50) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3-
(三氟甲基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；51) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(3-(三氟甲基)-5-甲基苄氧基)-3
-苯基吗啉；52) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基-2-(3-(叔
丁基)-5-(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-吗啉；53) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苄氧基)
-3-苯基-吗啉；54) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3，5-二甲基苄氧
基)-3-苯基吗啉；55) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3，5-二甲基苄氧
基)-3-苯基-吗啉；56) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3，5-二(叔丁基)
-苄氧基)-3-苯基-吗啉；57) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3，5-二(叔丁基)
-苄氧基)-3-苯基-吗啉；58) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5
-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；59) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5
-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；60) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-
5-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；61) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-
5-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；62) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5
-(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-吗啉；62′)  4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-
   5-(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-吗啉；63) 2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基
吗啉；64) 2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-
氧代-1，2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗
啉；65) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氧羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；66) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(羧甲基)-3-(S)-苯基吗啉；67) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((2-氨乙基)氨基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；68) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((3-氨丙基)氨基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；69) 4-苄基-5-(S)，6-(R)-二甲基-3-(S)
-苯基吗啉酮和4-苄基-5-(R)，6-(S)-二甲
基-3-(S)-苯基-吗啉酮(-morpholinone)；70) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
(S)，6-(R)-或5-(R)，6-(S)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；71) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；72) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(S)，
6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-
(S)-苯基吗啉酮；73) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(5-氧代-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-
(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；74) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(R)，
6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-
(S)-苯基吗啉酮；75) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(5-氧代-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-
(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；76) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(2-(1-(4-苄基)哌啶子基)乙基)-3-(S)
-苯基吗啉；77) 3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮；78) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉；79) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)吗啉；80) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，
4H-1，2，4-三唑基)甲基吗啉；81) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((3-吡啶基)甲基羰基)-3-(R)-苯基吗啉；82) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氧羰基戊基)-3-(R)-苯基-吗啉；83) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(羧基戊基)-3-(R)-苯基-吗啉；84) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氨基羰基戊基)-6-氧代-己基)-3-(R)-苯
基吗啉；和它们的药学上可接受的盐。
本发明化合物在治疗患有胃肠病，中枢神经系统紊乱，炎症，头痛或偏头痛以及哮喘的哺乳动物中可用于拮抗速激肽(tachykinins)，尤其是P物质和神经激肽A。其拮抗活性可由下列试验证实。A.在COS中的受体表达
为了瞬时表达COS中的克隆人神经激肽-1受体(NK1R)，将人NK1R的cDNA克隆到表达载体pCDM9内，其中的pCDM9由pCDM8(体内基因)通过将氨苄青霉素抵抗性基因(取自BLUESCRIPTSK+的核苷1973至2964)插入到Sac II部位产生。将20μg质粒DNA转染入10×106COS细胞内，转染过程通过利用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)在260V和950μF于800μL转染缓冲液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH7.4)中电操作(electroporation)完成。结合试验之前将细胞在10％胎腓肠血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素-链霉素，和90％DMEM培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中于5％CO2和37℃下培养三天。B.在CNO中的稳定表达
为建立稳定细胞系表达克隆人NK1R，将cDNA亚克隆到载体pRcCMV(INVITROGEN)。20μg质粒DNA转染入CHO细胞内的过程通过利用IBI GENEZAPPER(IBI)在300V和950μF于补充有0.625mg/mlHerring精液DNA的800μl转染缓冲液中电操作完成。将转染的细胞在CHO培养基[10％胎腓肠血清，100U/mL青霉素-链霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黄嘌呤-胸甙(ATCC)，90％IMDM培养基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]于5％CO2和37℃培养至菌落可见。分离各菌落并持续培养。选择具有最多数量人NK1R的细胞克隆以便以后应用如药物筛选。C.利用COS或CHO的试验记录
在COS或者CHO细胞中人NK1R表达的结合试验是基于125I-P物质(125I-SP，由DU PONT得到，Boston，MA)作为具有放射活性的标记配体，该物质与未标记的P物质或任何其它配体争夺与人NK1R的结合。COR或CHO的单层细胞培养物由非酶催化的溶液(SPECIALTY培养基，Lavallette，NJ)溶解并再悬浮在适当体积的结合缓冲液中(50mM TrispH7.5、5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/mlBSA，0.01mM phoshoramidon)，这样200μl细胞悬浮液将产生10,000cpm特殊的125I-SP结合(大约50,000至200,000细胞)。在该结合试验中，将200μl细胞加到含有20μl 1.5至2.5nM 125I-SP和20μl未标记的P物质或任何其它测试化合物的试管内。试管在4℃或室温下缓慢摇动培养1小时。利用GF/C滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将结合放射性与非结合放射性分离开，其中所述滤器用0.1％聚乙烯亚胺预湿润。滤器用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5、5mM MnCl2，150mMNaCl)洗涤三次用伽马计数器测定其放射活性。
NK1R引起的磷酯酶的激活也可在表达人NK1R的的CHO细胞中通过测定IP3的降解产物的肌醇单磷酸酯的积累来测量。将CHO细胞接种到在12-孔板中，每孔250,000个细胞。在CHO培养基中培养4天后，通过过夜培养用0.025μCi/ml 3H-肌醇装载细胞。利用磷酸盐缓冲的盐水洗涤除去细胞外放射活性。在有或没有试验化合物存在下下向孔内加入LiCl，其最终浓度为0.1mM，并在37℃续培养15分钟。向孔内加入P物质，其最终浓度为0.3nM，用于激活人NK1R。在37℃培养30分钟后，移去培养基并加入0.1N HCl。将各孔在4℃用声波处理并用CHCl3/甲醇(1∶1)提取，水相施加到1mlDowex AG 1×8离子交换柱内。柱用0.1N甲酸继之用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸洗脱肌醇单磷酸酯并用β-射线计数器定量。
本发明化合物可用于预防和治疗多种由过量速激肽，尤其是P物质的存在活性表征的临床病症。
这些疾病包括中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁，精神病和精神分裂症；神经变性疾病如艾滋病有关的痴呆，Alzheimer型老年痴呆，Alzheimer病的Down综合症；脱髓鞘疾病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou，Gehrig病)和其它神经病毒性疾病如末梢神经病，例如艾滋病有关的神经病，糖尿病性神经病，化学疗法诱导的神经病变，以及带状疱疹后的和其它神经痛，呼吸系统疾病如慢性气管阻塞性病，支气管炎，支气管痉挛和哮喘；由神经原粘液分泌表征的疾病，如囊性纤维变性；炎症如炎症性肠病，牛皮癣，纤维织炎，骨关节炎以及类风湿性关节炎；变应性病如湿疹和鼻炎；过敏性病症如毒葛；眼病如结膜炎，春季结膜炎等等；皮肤病如接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻疹，以及其它湿疹皮炎；癖嗜症如酒精中毒；应力有关躯体病症；交感反射性营养不良如肩/手综合症；情绪恶劣性障碍；逆免疫学反应如移植组织排斥和与免疫增强或抑制有关病症，如系统性红斑狼疮；胃肠(GI)病以及胃肠道病如与内腔神经元控制有关的疾病如溃疡性结肠炎，Crohn病和失禁；呕吐，包括急性，延迟和预期性呕吐，例如由化学疗法，辐射，毒素，妊娠，前庭病症，运动，外科手术，偏头痛以及颅内压力变化诱发的呕吐；膀胱机能病症如膀胱逼肌反射亢进；纤维性胶原病如硬皮病和嗜酸性片吸收虫病，由血管舒张和血管痉挛病引起的血液流动障碍如心绞痛，偏头痛和Reynaud病；疼痛或感受伤害(nociception)，例如，归结于或与任何前述病源有关的感受，尤其是偏头痛中疼痛的传递。因而，这些化合物十分适合用于治疗与过量速激肽受体，尤其是神经激肽-1的过量刺激有关的生理病症，并且可作为神经激肽-1拮抗物可用于控制和/或治疗任何前述的哺乳动物，包括人的临床病症。
例如，本发明化合物适宜用于治疗中枢神经系统疾病如焦虑，精神病和精神分裂症；神经变性疾病如Alzheimer型老人痴呆，Alzheimer病和Down综合症；呼吸系统疾病，特别是与过量粘液分泌有关疾病，如慢性气管阻塞性病，支气管炎，慢性支气管炎，囊性纤维变性和哮喘，以及支气管痉挛；炎症如炎症性肠病，骨关节炎以及类风湿性关节炎；逆免疫学反应如移植组织排斥；胃肠(GI)病和胃肠道病如与内腔神经元控制有关疾病如溃疡性结肠炎，Crohn病以及失禁；血管舒张引起的血流动障碍；以及疼痛或感受伤害，例如，归结于或与任何前述病症有关的感受伤害或者偏头痛中疼痛的传递。
作为钙通道阻断剂，本发明某些化合物可用于预防或治疗临床病症，该病症可通过抑制钙离子经细胞质膜的转移而被治疗。这些病症包括心脏和血管系统的疾病和障碍如心绞痛，心肌梗塞，心律失常，心肥大，心血管痉挛，高血压，脑血管痉挛以及其它局部缺血病。而且，当以在适宜眼媒介物中的溶液形式局部给入高压眼内时这些化合物还能够降低升高的眼内压。同样，通过增强化学治疗剂的功效，本发明化合物可用于逆转肿瘤细胞的抗多药性。此外，这些化合物具有阻断昆虫脑膜中钙通道的活性，因而可用作杀虫剂。
本发明化合物尤其适用于治疗疼痛或感受伤害和/或炎症以及有关病症象，例如：神经病，如糖尿病性神经病或末梢神经病以及化学疗法诱发的神经病，带状疱疹后的和其它神经痛；哮喘，骨关节炎；类风湿性关节炎；尤其是偏头痛。本发明化合物还特别用于治疗由神经元粘液分泌，尤其是囊性纤维变性表征的疾病。
在治疗上述临床病症时，本发明化合物可以以组合物形式如适于口服的片剂，胶囊或酏剂，直肠给药的栓剂，非肠道或肌内给药的灭菌溶液或悬浮液等形式使用。
本发明药物组合物可以以药物制剂形式，如固体，半固体或液体形式使用，所述制剂包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物以及与其混合的适于外部，肠内或非肠道使用的有机或无机载体或赋形剂。活性成分可以与，例如，通常无毒的，药学上可接受的载体混合成片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，溶液，乳液，悬浮液，以及任何其它适于使用剂型。能够使用的载体为水，葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露糖醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石，玉米淀粉，角蛋白，胶态二氧化硅，马铃薯淀粉，尿素以及其它适于在药剂制备中使用的固体，半固体，或液体形式的载体，此外还可使用助剂，稳定剂，增稠剂以及着色剂和香料。药物组合物中活性目的化合物的用量为足以对疾病的处理或治疗产生所需效果的量。
为了制备如片剂这样的固态组合物，将它要活性成分与药学上可接受的载体，如常规片剂化成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶，以及其它药学上可接受的稀释剂，如水混合形成包含本发明化合物，或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固态制剂前组合物。当将这些制剂前组合物称为均相组合物时，这表示活性成分均匀分布在全部组合物内，因而该组合物可以很容易在细分成等效单位形式如片剂，丸剂和胶囊剂。然后这种固态制剂前组合物细分成含有0.1至500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。新组合物的片剂或丸剂可被涂敷或另外组合得到具有长期作用优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者包裹着前者。两种组分可被肠层分隔开，肠层用于防止在胃内分解并允许内组分完整进行十二指肠内或延迟释放许多物质可用于肠层和包衣，这类物质包括许多聚合酸和聚合酸混合物，如紫胶片，鲸蜡醇和纤维素乙酸酯。
其中本发明新组合物可被混合成口服或注射用的液体形式包括水溶液，合适加味糖浆，水或油悬浮液，和含有食用油的加味乳液，其中所述食用油如棉子油，芝麻油，椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物赋形剂。适宜的水悬浮液使用的分散或悬浮剂包括合成和天然树胶如黄蓍胶，阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
吸入或吹入法用组合物包括在药学上可接受的水或有机溶剂，或它们的混合溶剂中形成的溶液和悬浮液，和粉末。该液体或固体组合物可以含有如上所述的药学上可接受的赋形剂。最好将该组合物通过口或鼻吸入途径给药以得到局部或全身效果。在优选的无菌且药学上可接受的溶液中的组合物可通过利用隋性气体雾化。雾化溶液可从雾化装置或可靠近脸面，伤口的雾化装置或间歇性压力吸入装置中直接吸入。溶液，悬浮液或粉状组合物可用能够以适当方式释放制剂的装置给药，优选口服或鼻给药。
为治疗上述的临床症状和疾病，本发明化合物可通过口服，局部，非肠道，吸入喷雾或直肠给药方式，以含有常规无毒性药学上可接受的载体，佐剂和赋形剂的剂量单位制剂给药。本文中所述的非肠道包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或输注技术。
为治疗某些病症，最好将本发明化合物与其它药理活性剂结合使用。例如，为治疗呼吸系统疾病如哮喘，可以将本发明化合物与支气管扩张药，如β2-肾上腺素能受体拮抗剂或对NK-2受体作用的速激肽拮抗剂结合使用。本发明化合物和支气管扩张药可以同时，顺序或结合给病人给用。
本发明化合物以能提供最佳药学效果的剂量给需要治疗的患者(动物和人)施用。依据疾病的性质和程度，患者体重，特定的饮食习惯，然后加上并行的药物，和其它专业人员能够意其到的因素，各个病人需要的剂量相互变化。
对于治疗与过量速激肽有关的病症，适宜的剂量水平通常为每天每千克患者体重约0.001至50mg。该剂量可以单或多剂量形式给用。作为优选，剂量水平为每天约0.01至25mg/Kg；较优选为每天约0.05至10mg/Kg；例如，对于治疗涉及疼痛感觉的神经传递的病症，适宜剂量水平为每天约0.001至25mg/Kg，优选为每天0.005至10mg/Kg，尤其为每天约0.005至5mg/Kg。上述化合物可以以每天1至4次，优选每天一或两次的方式施用。
制备本发明化合物的几种方法见下合成路线和实施例所述，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13的定义同前。
合成路线和实施例中所用的略语：
                       表1试剂：Et3N                     三乙胺Ph3P                     三苯基膦TFA                       三氟乙酸NaOEt                     乙醇钠DCC                     N，N′-二环己基碳二亚胺DCU                     N，N′-二环己脲CDI                     1，1′-羰基二咪唑MCPBA                   间-氯过苯甲酸DBU                     1，8-二氮杂二环[5.4.0]
                    十一碳-7-烯Cbz-Cl                  氯甲酸苄酯iPr2NEt或DIEA          N，N-二异丙基乙胺NHS                     N-羟基琥珀酰亚胺DIBAL                   二异丁基氢化铝Me2SO4                硫酸二甲酯HOBt                    1-羟基苯并三唑水合物EDAC                    1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)
                    碳二亚胺盐酸盐溶剂：DMF                     二甲基甲酰胺THF                     四氢呋喃MeOH                    甲醇EtOH                    乙醇AmOH                    正戊醇AcOH                    乙酸MeCN                    乙腈DMSO                    二甲亚砜其它：Ph                           苯基Ar                           芳基Me                           甲基Et                           乙基iPr                          异丙基Am                           正戊基CbZ                          苄酯基(苄氧羰基)BOC                          叔丁氧羰基PTC                          相转移催化剂Cat.                         催化FAB-MS                       快原子轰击质谱rt                           室温
路线1
Figure C9310951700761
路线1续
Figure C9310951700771
路线2
Figure C9310951700781
路线2续
Figure C9310951700791
路线3
路线3续
Figure C9310951700811
路线4
Figure C9310951700821
路线5
Figure C9310951700831
路线5续
Figure C9310951700841
路线5续
Figure C9310951700851
路线6
路线6续
Figure C9310951700871
路线6(续)
Figure C9310951700881
路线7
Figure C9310951700891
其中X＝Y＝O的本发明化合物可按路线1中所列的一般路线制备。这样，在酸催化剂存在下，通过搅拌I和少许过量的苄醇，伴随移去甲醇使适当取代的α-溴-苯基乙醛，二甲基缩醛I(按Jacobs在Journal of the American Chemical Society，1953，75，5500中所用方法制备)转换成二苄基缩醛II。利用苄基溴II使取代的氨基醇烷基化得到N-烷基氨基醇III；使用手性氨基醇将导致非对映体的生成，且可按照常规色谱技术使产物在该步(或以后步骤)分离。III的N-烷基化或N-酰基化可以得到二烷基-或酰基/烷基-氨基醇IV，其中R1可充当保护基或在最后目标化合物中用作为取代基。通过加热IV溶液和酸催化剂可以使环化成被取代的吗啉V。如此得到的非对映体V可用常规的色谱技术分离。当R1为保护基时，可按已知方法除去(Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)。如果I-V的制备产生了对映体，其拆分包括用手性助剂使V(R1＝H)烷基化或酰基化，并按常规色谱技术分离如此形成的非对映体，并移去手性助剂得到V的对映体。或者，非对映体V通过将V和手性有机酸形成的非对映体盐用适宜溶剂分级结晶分离。
其中X＝O和Y＝CH2的本发明化合物可以按路线2中所列的一般路线制备。这样，被护的苯基甘氨酸VI的N-甲氧基-N-甲基酰胺(按Rapoport在Journal of Organic Chemistry，1985，50，3972中的方法由羧酸借助于混合酸酐制得)可用于酰化甲基二乙基磷酸酯的烯醇锂，得到氧代磷酸酯VII。VII的钠盐可与适当取代的苯甲醛缩合成α，β-不饱和酮VIII。将酮还原并移去叔丁基氨基甲酸酯保护基可以得到氨基醇IX；有可能形成的非对映体可以在该步(或在以后步骤)用常规色谱技术分离。利用取代的氯乙酸酯使IX进行威廉逊醚化作用，继之加热可以生成吗啉酮X。用前面的方法将双键和酰胺羰基还原得到取代的吗啉XI。如果在制备VI-XI中有非对映体生成，其拆分可通过用手性助剂使XI(R1＝H)烷基化或酰基化，按已知色谱方法分离如此形成的非对映体，以及移去手性助剂来得到对映体XI。或者，XI的非对映体可经过在适宜溶剂中分级结晶由XI和手性有机酸所形成的非对映体盐来拆分。如果需要，当R1不是氢时，XI的吗啉氮可进一步用常规的仲胺烷基化或酰基化方法官能化。如果需要，当R2不是氢时，吗啉酮X可制成中间体甲醇氨基甲酸酯(R1＝RO2C，R2＝OH)，该中间体可被烷基化并允许R2基团有所变化。
其中X＝S-(O)n(n＝0，1，2)和Y＝0的本发明化合物可按路线3中所列的一般路线制备。这样，醇IV(按路线1制备)可利用已知的方法(Volante，R.P，Tetrahedron Letters，1981，22，3119)转换成硫代乙酸酯XII。将酯部分裂解得到硫醇XIII的过程可根据所存在的其它功能基团所施加的约束，采用碱水溶液或还原方式进行。通过加热XIII溶液和酸催化剂使得XIII环合成硫代吗啉XIV。利用偏高碘酸钠在乙酸中氧化XIV可以得到亚砜或砜XV。可能形成的XIV或XV的非对映体可按常规色谱技术分离。如果R1为保护基，可用已知方法除去(Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed，JohnWiley & Sons.Inc.，New York，1991)。如果在制备XII-XV中有对映体产生，其拆分包括使XIV或XV(R1＝H)用手性助剂烷基化或酰基化，用已知色谱技术分离如此形成的非对映体，以及移去手性助剂，得到XVI或XV的对映体。或者，XIV或XV的非对映体可通过在适宜溶剂中分级结晶由XIV或XV与手性有机酸所形成的非对映体盐的方式分离。
其中X＝Y＝O的本发明化合物也可按路线4中所列的一般路线制备。这样，在酸催化剂存在下，通过与少许过量的适当醇一起搅拌，伴随移去甲醇使适当取代的α-溴-乙醛，二甲基缩醛(按Jacobs在Journal of the American Chemical Society 1953，75，5500中所述方法制备)转换成缩醛。利用溴化物使取代的氨基醇烷基化得到N-烷基氨基醇；使用手性氨基醇将导致非对映体的生成，且可按照常规色谱技术使该产物在该步(或以后步骤)被分离。N-烷基化或N-酰基化可以得到二烷基-或酰基/烷基-氨基醇，其中R1可充当保护基或用作或加工成最终目的产物中的取代基。通过加热其溶液和酸催化剂可以环化可取代吗啉。有可能形成的非对映体可按常规色谱技术分离。如果R1为一保护基，则可通过已知方法除去(Green，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)，如果制备该化合物导致产生了对映体，则可通过用手性助剂使最终产生(R1＝H)烷基化或酰基化，并用已知色谱方法分离如此形成的非对映体，以及移去手性助剂的方法拆分得到所要的对映体。或者，所述非对映体通过用适宜溶剂分级结晶由手性有机酸化合物形成的非对映体盐的方式分离。
路线5描述了一种合成对映体纯的取代吗啉的方法。将对映体纯的苯基甘氨酸保护成N-苄基衍生物，继之用1，2-二溴乙烷衍生物双烷基化产生吗啉酮。用活性氢化物试剂如二异丁基氢化铝，氢化铝锂，三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)或其它还原试剂还原主要产生2，3-反式吗啉衍生物。将所得醇烷基化，移去氮上保护基团(例如，用钯氢化催化剂或用1-氯乙基氯甲酸酯(Olofson  J.Org.Chem.，1984，2081和2795)，将氮烷基化产生2，3-反式化合物。
路线6描述了一种制备对映体纯的2，3-顺式吗啉的方法，第一步由适当苄基醇(特别是被如-NO2，-F，-Cl，-Br，-COR，-CF3等吸电子基团取代的苄基醇)形成三氟甲磺酸酯的过程是在惰性溶剂中，于反应惰性碱存在下进行。其它离去基团如碘化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，对-硝基苯磺酸酯等也可使用。适宜的碱包括2，6-二叔丁基吡啶，2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠等等。适宜溶剂包括甲苯，己烷，苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等以及它们的混合物。过滤后的上述三氟甲磺酸酯(triflate)溶液然后加到由吗啉酮与活性氢化物试剂在低温，优选-78℃至-20℃接触所生成的中间体溶液中，上述氢化物试剂有如二异丁基氢化铝，氢化铝锂，或三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)，低温反应几小时后，处理反应并纯化，主要得到2，3-顺式取代产物，如路线6所示，该产物可被继续用于合成最终产物。
苯环上被取代的对映体纯苯基甘氨酸可按照路线7所述方法制备(D.A.Evans，et al，J.Am，Chem.Soc.，1990，112，4011)。
路线5和6中所用氮烷基化试剂R1CH2X的制备方法基于已知的文献方法(对于R1＝3-(1，2，4-三唑基)或5-(1，2，4-三唑-3-酮)-基以及X＝Cl可参见Yanagisawa，I.，Hirata，Y.；I Shii，Y.Journal of Medicinal Chemistry，1984，27，849；对于R1＝4((2H)-咪唑-2-酮)-基或5-(4-乙氧羰基-(2H)-咪唑-2-酮)-基和X＝Br，参见Ducschinsky，R.，Dolan，L.A.Journal of theAmerican Chemical Society，1948，70，657)。
按照上述反应所得的式(I)目的化合物可按常规方法分离和纯化，例如，萃取，沉淀，分级结晶，重结晶，层析等等。
本发明化合物能够与各种无机和有机酸以及碱成盐，并且这些盐也包括在本发明范围内。这种酸加成盐实例包括乙酸盐，己二酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，以及十一烷酸盐，碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱形成的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D葡糖胺，以及与氨基酸如精氨酸，赖氨酸等成的盐。同样，包含氮碱基可与下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯，二戊基酯；长链卤化物如癸基，十二烷基，十四烷基和硬脂酰氯化物，溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基溴  及其它。优选无毒的生理上可接受的盐，但其他盐也是有用的，如用于分离或纯化产物。Z
上述盐按常规方法制备，如使产物的游离碱形式与一或多当量适宜酸在所得盐不溶解的溶剂或媒介中反应，或在如水这样的溶剂中反应，水可通过真空移去或通过冷冻干燥或者利用离子交换树脂使原在盐的阴离子交换成其它阴离子的方法制备。
尽管本文中所述的反应路线为合理性梗概，但有机合成专业人员能够理解，给定通式I化合物中所存在的一个或多个官能团可能使得该分子的合成步骤与特定的合成次序不一致。
在这种情况上，可以采用另一种途径，改变步骤的顺序或采用保护或去保护策略。在所有的情况中，应该选择特殊的反应条件，包括试剂，溶剂，温度和时间以使其与分子中存在的官能度的性质相一致。
下列实施例用于说明本发明，不应被认为是对本发明范围或内容的限制。
                实施例1(+/-)-α-溴-苯基乙醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
将2.50g(10.2mmol)α-溴-苯基乙醛，二甲基缩醛，8.00g(32.8mmol)3，5-二(三氟甲基)苄醇和0.50g(2.6mmol)对甲苯磺酸单水合物的10ml甲苯溶液在真空(35mmHg)及室温下搅拌3天。将反应混合物分配在100ml乙醚和和50ml饱和碳酸氢钠水溶液中并分开两层，将有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩在200g硅胶上进行快速色谱分离，用9∶1 V/V的己烷/二氯甲烷作洗脱剂得到5.41g(81％)固体状标题化合物，m.p.79-82℃：1H NMR 4.47和4.62(AB q，2H，J＝12.5)，4.78-4.93(2H)，5.09和5.21(AB q，2H，J＝7.7)，7.31-7.44(m，7H)，7.70(app s，1H)，7.82(app s，1H)，7.84(app s 2H)；IR(薄膜)1363，1278，1174，1130，704，682.元素分析 C26H17BrF12O2：计算值C，46.76；H，2.23；Br，11.64；F，33.70.实测值：C，46.65；H，2.56；Br，11.94；F，34.06.
                    实施例2(+/-)-N-(2-羟乙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
将1.50g(2.2mmol)(+/-)-α-溴-苯基乙醛3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(实施例1)100mg(0.67mmol)碘化钠和3ml乙醇胺的6ml异丙醇溶液加热回流20h。将溶液冷却并真空浓缩至原来体积的～25％。将浓缩溶液分配在50ml乙醚和20ml 2N氢氧化钠水溶液中并分离两层。将有机层用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在50g硅胶上进行快速色谱分离，用65∶35V/V乙醚/己烷作洗脱剂得到1.18g(83％)油状标题化合物：1H NMR2.66(br s，2H)，2.61和2.68(ddAB q，2H，JAB＝12.4，J2.61＝6.8，6.2，J2.68＝6.2，6.2)，3.57和3.66(ddAB q，2H，JAB＝10.8，J3.57＝6.2，6.2)，J3.66＝6.8，6.2)，4.02(d，1H，J＝7.0)，4.37和4.64(AB q，2H，J＝12.5)，4.80和4.87(AB q，2H，J＝12.8)，4.87(d，1H，J＝7.0)，7.31-7.40(7H)，7.73(app s，1H)，7.81(app s，3H)；IR(纯的)3342，1456，1373，1278，1173，1128，704，682；FAB-MS 650(M+1)+.元素分析 C28H23F12NO3  计算值：C，51.78；H，3.57；N，2.16；F，35.11.  实测值：C，51.80；H，3.67；N，2.10；F，35.41.
                    实施例3(+/-)-N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-烯基)苯基甘氨醛3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
将1.45g(2.2mmol)(+/-)-N-(2-羟乙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(实施例2)，1.0g(7.2mmol)碳酸钾，3.0ml(35.0mmol)烯丙基溴和15ml乙醇的混合物在60℃搅拌20h。将混合物冷却，分配在100乙醚和25ml不中并分开两层。将有机层硫酸镁干燥。将水层用100ml乙醚萃取；将乙醚萃取液干燥并与原来的有机层合并。将合并的有机层真空浓缩，在50g硅胶上进行快速色谱分离，用4∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到1.36g(88％)油状标题化合物：1H NMR2.4(dt.1H，J＝13.2，2.8)，2.93-3.08(3H)，3.30(ddt，1H，J＝12.0，2.8，1.6)，3.54(br m，2H)，3.65(dt，1H，J＝10.0，2.8)，4.23(d，1H，J＝8.4)，4.52和4.58(AB q，2H，J＝12.4)，4.85和4.95(AB q，2H，J＝12.4)，5.25(d，1H，J＝9.6)，5.28(d，1H，J＝16.4)，5.39(d，1H，J＝8.4)，5.81(m，1H)，7.24-7.40(7H)，7.68(s 1H)，7.83(s，1H)，7.86(s，2H)；IR(纯的)3457，1362，1278，1174，1132，1056，759，705，682；FAB-MS 690(M+1)+.元素分析 C31H27F12NO3：计算值C，53.99；H，3.95；N，2.03；F，33.07.实测值：C，54.11；H，4.08；N，1.78；F，32.75.
                    实施例4(+/-)-2-3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉步骤A：将850mg(1.2mmol)(+/-)-N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-烯基)苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(实施例3)和700mg(3.7mmol)对甲苯磺酸单水合物的15ml甲苯溶液加热回流1.5h。将反应混合物冷却并分配100ml乙醚和25ml饱和碳酸氢钠中。分开两层；将有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在30g硅胶上进行快速色谱分离，用50∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到426mg(78％)的N-烯丙基吗啉，它无需进一步纯化而用于下一步骤。步骤B：向一个装配有一个塞子和一个短径蒸馏仪的50ml 2-颈烧瓶中装入N-烯丙基吗啉(实施例4，步骤A)(540mg，1.2mmol)和80mg(0.09mmol)三(三苯基膦)铑氯化物(Wilkinson催化剂)的25ml 4∶1V/V乙腈/水溶液，将反应混合物加热至沸并将溶剂从反应混合物中蒸出。通过塞着塞子的入口加入溶剂以使反应混合物的体积保持在10至20ml之间，1h及4h后，将反应物用另外一份的80mg Wilkinson催化剂处理。6h后，将反应混合物冷却分配在75ml乙醚和50ml水中，将两层分开，将有机层用硫酸镁干燥。将水层用75ml乙醚萃取；将萃取液干燥并与原来的有机层合并。将合并的有机层真空浓缩。在35g硅胶上进行快速色谱分离，用1∶1 V/V乙醚/己烷作洗脱剂得到200mg反式异构体以及130mg顺和反式异构体的混合物(总产率为68％)。将混合物在8g硅胶上进行色谱分离，用4∶1 V/V己烷/乙醚作洗脱剂得到标题化合物的64mg顺式V和57mg顺式和反式异构体混合物。对于反式-V：1H NMR 2.03(br s，1H)，2.94(ddd，1H，J＝11.0，2.5，2.5)，3.08(dt，1H，J＝11.0，3.2)，3.71(d，1H，J＝7.0)，3.83(dt，1H，J＝11.2，2.8)，4.05(ddd，1H，J＝11.2，3.2，3.2)，4.43(d，1H，J＝7.0)，4.53和4.88(AB q，2H，J＝13.3)，7.26-7.45(7H)，7.70(s，1H)；IR(纯的)3333，2859，1456，1374，1278，1173，1131，1082，757，702，682；FAB-MS 406(M+1)+.元素分析 C19H17F6NO2  计算值：C，56.30；H，4.23；N，3.46；F，28.12.  实测值：C，56.39；H，4.28；N，3.36；F，28.32.对于顺式-V：1H NMR 2.10(br s，1H)，3.13(dd，1H，J＝12.4，3.0)，3.26(dt，1H，J＝12.4，3.6)，3.65(dd，1H，J＝11.6，3.6)，4.07(dt，1H，J＝11.6，3.0)，4.14(d，1H，J＝2.4)，4.52和4.82(AB q，2H，J＝13.6)，4.76(d，1H，J＝2.4)，7.30-7.42(6H)，7.70(s，1H)，FAB-MS 406(M+1)+.
                实施例5(+/-)2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-甲基甲酰氨基吗啉
将105mg(0.26mmol)(+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基-3-苯基吗啉的反式异构体(实施例4)和0.09ml(0.50mmol)N，N-二异丙基乙胺的3ml乙腈溶液用90mg(0.50mmol)碘乙酰胺处理并将所得溶液在室温下搅拌16h。将溶液真空浓缩并将残余物分配在20ml乙酸乙酯和10ml0.5N硫酸氢钾水溶液中。分开两层，将有机层用10ml 5％硫代硫酸钠水溶液，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在5g硅胶上进行快速色谱分离，用2∶1 V/V的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂得到99mg(82％)油状标题化合物的反式异构体：
1H NMR 2.56(dt，1H，J＝3.2，11.6)，2.67和3.16(AB q，2H，J＝16.4)，2.96(dt，1H，J＝12.0，1.6)，3.30(d，1H，J＝7.0)，3.86(dt，1H，J＝3.2，12.0)，4.08(ddt，1H，J＝11.6，3.2，1.6)，4.48和4.84(AB q，2H，J＝13.2)，4.49(d，1H，J＝7.0)，5.98(br s，1H)，6.83(br s，1H)，7.33(app s，7H)，7.70(s，1H)；IR(纯的)3445，2838，1682，1278，1173，1132，760，704，682；FAB-MS 463(M+1)+.元素分析 C21H20F6NO3  计算值：C，54.54；H，4.36；N，6.06；F，24.65.  实测值：C，54.54；H，4.52；N，5.61；F，24.45.
反应中使用0.035ml(0.2mmol)N，N-二异丙基乙胺和37mg(0.2mmol)碘乙酰胺对40mg(0.99mmol)(+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)-苄氧基)-3-苯基吗啉的顺式异构体(实施例4)进行类似的实验。进行处理并进行快速色谱分离得到30mg(65％)油状标题化合物的顺式异构体：
1H NMR 2.54和3.04(AB q，2H，J＝16.8)，2.63(dt，1H，J＝3.6，12.0)，3.04(d，1H，J＝11.6)，3.65(d，1H，J＝2.8)，3.71(ddt，1H，J＝11.6，3.2，1.2)，4.21(dt，1H，J＝11.6，2.4)，4.44 and 4.89(AB q，2H，J＝13.6)，4.71(d，1H，J＝2.8)，5.86(br s，1H)，7.15(br s，1H)，7.27-7.45(7H)，7.73(s，1H)；FAB-MS463(M+1)+.
                    实施例6(+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-(甲氧羰基甲基)吗啉
将150mg(0.37mmol)(+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉的反式异构体(实施例4)(R1＝H)和0.18ml(1.00mmol)N，N-二异丙基乙胺的2ml乙腈溶液用0.095ml(1.00mmol)溴乙酸甲酯处理并将所得溶液在室温下搅拌20h。将溶液真空浓缩并将残余物分配在20ml乙酸乙酯和5ml 0.5N硫酸氢钾水溶液中。将两层分开，将有机层用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在10g硅胶上进行快速色谱分离，用4∶1 V/V己烷/乙醚作洗脱剂，得到164mg(93％)油状标题化合物的反式异构体：1H NMR 2.79(dt，1H，J＝3.2，11.2)，2.93(dt，1H，J＝11.2，1.6)，3.52(d，1H，J＝7.2)，3.63(s，3H)，3.92(dt，1H，J＝2.8，11.6)，4.04(ddd，1H，J＝11.6，3.2，1.6)，4.45和4.84(AB q，2H，J＝13.2)，4.46(d，1H，J＝7.2)，7.31-7.38(m，6H)，7.68(s，1H)；IR(纯的)2861，1744，1455，1375，1346，1278，1170，887，759，704，682；FAB-MS 478(M+1)+.元素分析  C22H21F6NO4  计算值；C，55.35；H，4.43；N，2.93；F，23.88.  实测值：C，55.74；H，4.50；N，2.79；F，24.01.
                    实施例7N-甲氧基-N-甲基-(N-叔-丁氧羰基)-苯基甘氨酰胺
在-10℃将20.0g(79.7mmol)(N-叔-丁氧羰基)苯基甘氨酸的150ml乙酸乙酯溶液用8.8ml(79.7mmol)4-甲基吗啉处理。在10分钟内滴加氯甲酸异丁酯(10.3ml，79.7mmol)并保持温度在-10℃；将所得悬浮液搅拌冷却15分钟。将混合物用11.6g(119.0mmol)N，O-二甲基羟胺·HCl处理。再加入一份4-甲基吗啉(13.0ml，119.0mmol)并将反应物在-10℃搅拌15分钟，在25℃搅拌2h。将反应混合物分配在100ml乙酸乙酯和100ml 10％柠檬酸水溶液中并分开两层。将有机层用100ml饱和碳酸氢钠水溶液，100ml饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在-20℃下从己烷中结晶72h得到8.0g(34％)固体状标题化合物：
1H NMR 1.40(s，9H)，3.20(s，3H)，3.40(s，3H)，5.80(m，2H)，7.40(m，5H).
                    实施例8(2-氧-3-叔-丁氧甲酰氨基-3-苯基)丙基磷酸二乙酯
在-78℃将7.45ml(51.0mmol)甲基磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液用31.8ml(51.0mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液处理并将所得的混合物搅拌冷却30分钟。加入4.0g(14.0mmol)N-甲氧基-N-甲基-(N-叔-丁氧羰基)苯基甘氨酰胺(实施例7)的20ml四氢呋喃溶液并将反应物在-78℃搅拌15分钟，在25℃搅拌15分钟。将反应物用150ml饱和氯化铵水溶液淬灭，用300ml乙酸乙酯稀释并将两层分开。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶上进行快速色谱分离，用7∶3V/V乙酸乙酯/己烷作洗脱剂得到4.8g(92％)油状标题化合物：1H NMR 1.20-1.42(15H)，2.84(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.00-4.20(m，4H)，5.50(d，1H)，5.94(br s，1H)，7.32(m，5H).
                实施例9N-叔-丁氧羰基-1-苯基-2-氧-4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-丁-3-烯胺
在0℃下将4.80g(12.5mmol)(2-氧-3-叔-丁氧甲酰氨基-3-苯基)丙基磷酸二乙酯(实施例8)的20mlTHF溶液滴加到1.05g(26.3mmol，矿物油的60％分散体)氢化钠的30ml四氢呋喃悬浮液中。15分钟后，缓慢地加入2.06ml(12.5mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲醛并将所得混合物搅拌冷却15分钟。将反应物用50ml饱和氯化铵水溶液淬灭，用50ml乙酸乙酯稀释，并将两层分开。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶上进行快速色谱分离，用19∶1V/V及9∶1 V/V的乙酸乙酯/石油醚作洗脱剂，得到3.30g(56％)固体状标题化合物：
1H NMR 1.40(s，9H)，5.38(d，1H)，5.90(d，1H)，6.80(d，1H)，7.39(m，5H)，7.70(s，1H)，7.84(s，3H).
                实施例101-苯基-2-羟基-4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-丁-3-烯胺.HCl
在0℃下将1.00g(2.1mmol)N-叔丁氧羰基-1-苯基-2-氧-4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-丁-3-烯胺(实施例8)的30ml甲醇溶液用241mg(6.3mmol)硼氢化钠处理。30分钟后，将反应物用50ml水淬灭并真空浓缩以除去甲醇。将混合物分配在100ml乙酸乙酯和50ml水中并将两层分开。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。从乙醚/己烷中结晶得到680mg(68％)标题化合物，是非对映异构体的5∶1混合物(分别被保护为叔丁基氨基甲酸酯)：1H NMR(*含量较少的非对映异构体的共振)1.40(s，9H)，4.60(dd，1H)，4.90(br s，1H)，5.20(br d，1H)，6.30(dd，1H)，6.40(dd.1H*)，6.70(dd，1H)，6.80(dd，1H*)，7.40(m，5H)，7.80(m，3H).
将BOC-保护的标题化合物的甲醇溶液(用HCl饱和)放置72h。将溶液真空浓缩。将所得固体从乙醚/己烷中重结晶得到500mg(80％)固体状标题化合物·HCl：
1H NMR 4.20(br s，1H)，4.40(d，1H)，6.20(dd，1H)，6.60(dd，1H)，7.30(m 5H)，7.80(m，3H).
将标题化合物·HCl溶解在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将两层分开；将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到游离碱的标题化合物。
                        实施例112-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-苯基-5-氧-吗啉
将1.95g(5.2mmol)1-苯基-2-羟基-4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-丁-3-烯胺(实施例10)的20ml甲苯溶液加到250mg(6.2mmol，矿物油的60％分散体)氢化钠的30ml甲苯悬浮中并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将0.60ml(1.15mol)氯乙酸乙酯的5ml甲苯溶液缓慢地加入并将所得混合物加热回流3h。将反应物冷却，用50ml饱和氯化铵溶液淬灭，用50ml乙酸乙酯稀释并将两层分开。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。进行快速色谱分离，先后用乙酸乙酯/己烷(4∶1 V/V，然后3∶1 V/V然后1∶1 V/V)和乙酸乙酯作洗脱剂得到300mg反式标题化合物和800mg顺式标题化合物(总55％)，二者均为固体。对于顺式异构体：1H NMR 1.20-1.40(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，2.60-2.98(m，2H)，3.86(dt，1H)，4.24(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.45(d，1H)，6.40(br s，1H)，7.24(m，2H)，7.40(m，3H)，7.50(s，2H)，7.70(s，1H).
                    实施例123-苯基-2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉
将95mg(0.23mmol)2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基-3-苯基-5-氧吗啉(实施例11)的10ml 1∶1 V/V乙醇/乙酸乙酯溶液用10mg氢氧化钯处理并将所得混合物在氢气氛下搅拌2h，滤除催化剂并将滤液真空浓缩。粗品不用进一步纯化直接使用。
将65mg粗吗啉酮溶解在10ml四氢呋喃中并用0.84ml在四氢呋喃中的1M甲硼烷·四氢呋喃复合溶液处理，将所得溶液加热回流16h。将反应物通过加入10ml甲醇和70mg碳酸钾而淬灭并将所得混合物加热回流3h。真空除去有挥发性物并将残余物分配在20ml乙酸乙酯和10ml饱和氢化铵溶液中。分出有机层，用碳酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶解在饱和HCl的甲醇液中并真空浓缩。将残余物用乙醚研制；滤出所得固体并干燥得到32mg(46％)标题化合物·HCl，mp.114-116℃：1H NMR 1.42(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.00(m，1H)，3.30-3.46(m，1H)，3.80-3.94(m，2H)，4.10(m，1H)，4.20(d，1H)，7.40(m，3H)，7.64(m，5H)；CI-MS 402(M+1)+
                    实施例13N-苄基-(S)-苯基甘氨酸
将1.51g(10.0mmol)(S)-苯基甘氨酸在5ml 2N氢氧化钠水溶液中的溶液用1.0ml(10.0mmol)苯甲醛处理并在室温下搅拌20分钟。将溶液用5ml甲醇稀释，冷至0℃并小心地用200mg(5.3mmol)硼氢化钠处理。移去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物用20ml水稀释并用2×25ml二氯甲烷萃取。将水层用浓盐酸酸化至pH6并过滤沉淀出的固体。用50ml水，50ml 1∶1V/V甲醇/乙醚和50ml乙醚洗涤并干燥得到1.83g(76％)产品，mp230-232℃。元素分析：C15H15NO2计算值：C-74.66，H-6.27，
                N-5.81
        实测值：C-74.17，H-6.19，
                N-5.86
                实施例143-(S)-苯基-4-苄基-2-吗啉酮
将4.00g(16.6mmol)N-苄基-(S)-苯基甘氨酸(得自实施例13)，5.00g(36.0mmol)碳酸钾，10.0ml1，2-二溴乙烷和25ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃搅拌20小时。将混合物冷却并分配在200ml乙醚和100ml水中。将两层分开并将有机层用3×(50ml水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物在125g硅胶上通过快速色谱法纯化，用9∶1 V/V，及4∶1的己烷/乙醚洗脱得到2.41g(54％)固体状产品，mp.98-100℃。质谱(FAB)：m/z 268(M+H，100％)。1H NMR(CDCl3，200MHz，ppm)：d 2.54-2.68(m，1H)，2.96(dt，J＝12.8，2.8，1H)，3.14(d，J＝13.3，1H)，3.75(d，J＝13.3，1H)，4.23(s，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.53(dt，J＝3.2，11.0)，7.20-7.56(m，10H).元素分析：C17H17NO2计算值：C-76.38 H-6.41 N-5.24
        实测值：C-76.06 H-6.40 N-5.78
            实施例152-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉步骤A：3，5-二(三氟甲基)苄醇，三氟甲磺酸酯
在氮气氛及室温下将1.00g(4.1mmole)3，5-(三氟甲基)苄醇和1.05g(5.12mmole)2，6-二叔-丁基-4-甲基吡啶的45ml无水四氯化碳溶液用0.74ml(4.38mmole)三氟甲磺酸酐处理。加完酐后不久即生成白色沉淀。90分钟后，在氮气下将浆状物用Schlenk过滤器过滤，并将滤液真空浓缩。将两相油状的残余物在氮气下溶解在10ml无水甲苯中。将所得的澄清溶液直接用于下面步骤B中。步骤B：4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)
   -3-(S)-苯基吗啉
将0.500g(1.87mmole)N-苄基-3-(S)-苯基吗啉-2-酮(得自实施例14)的10ml无水THF溶液在氮气下冷至-75℃并用滴加了2.06ml(2.06mmole)1M三(仲-丁基)硼氢化锂(L-Selectride)的THF溶液处理。在-75℃将溶液搅拌30分钟后，将3，5-二(三氟甲基)苄醇，三氟甲磺酸酯的甲苯溶液通过套管加入以使其内部温度保持在-60℃以下。将所得溶液在-75℃搅拌1h，然后在-38℃与-50℃之间搅拌2h。然后将溶液倒入25ml乙酸乙酯和20ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并将各层分开。将水相用2×30ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤混合物并将滤液真空浓缩。将残余物在130g硅胶上通过快速色谱法纯化，用2L 100∶5的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.68g(73％)油状物，1H NMR测得是顺式：反式吗啉的20∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ主要是(顺式)异构体：2.37(td，J＝12，3.6，1H)，2.86(app t，J＝13，2H)，3.57(d，J＝2.6，1H)，3.63(dq，J＝11.3，1，6，1H)，3.89(d，J＝13.3，1H)，4.12(td，J＝11.6，2.4，1H)，4.40(d，J＝13.6，1H)，4.69(d，J＝2.9，1H)，4.77(d，J＝13.6)，7.2-7.4(m，8H)，7.43(s，2H)，7.55(br d，2H)，7.69(s，1H).步骤C：2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (S)-苯基吗啉
将0.68g(1.37mmole)4-苄基-2(S)-.(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉和280mg 10％pd/c在36ml 97∶3乙醇∶水中的混合物在1个氢气压下搅拌15h。将混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用乙醇充分洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物在68g硅胶上通过快速色谱法纯化，用1L 33∶67的己烷∶二乙醚洗脱，然后用1L 25∶75的己烷∶二乙醚洗脱得到0.443g(80％)油状物，1H NMR测得是纯的顺式吗啉。1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.8(br s，1H)，3.10(dd，J＝12.5，2.9，1H)，3.24(td，J＝12.2，3.6，1H)，3.62(dd，J＝11.3，2.5，1H)，4.04(td，J＝11.7，3，1H)，4.11(d，J＝2.4，1H)，4.49(d，J＝13.5，1H)，4.74(d，J＝2.5，1H)，4.80(d，J＝13.3，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.40(s，2H)，7.68(s，1H).元素分析：C19H17F6NO2计算值：C-56.30 H-4.23  N-3.46 F-28.12
            实测值：C-56.20 H-4.29  N-3.34 F-27.94
                实施例162(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3(R)-苯基吗啉
采用实施例13、14和15的方法从(R)-苯基甘氨酸制得标题化合物。
                实施例174-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉步骤A：N-甲酰基-2-氯氨基乙腙(Chloroacetamidrazone)
将5g(66.2mmole)氯乙腈的30ml无水甲醇溶液在氮气下冷至0℃并用0.1g(1.8mmole)甲醇钠处理。将混合物升至室温并搅拌30分钟，加入0.106ml(1.8mmole)乙酸。然后向所得混合物中加入3.9g(64.9mmole)甲酰肼，并将该物搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩成一固体，并用于下面步骤B中。步骤B：4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-
   (3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗
   啉
将0.295g(0.73mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15)的10ml无水DMF溶液先后用0.302g(2.18mmole)无水碳酸钾和0.168g(1.24mmole)N-甲酰基-2-氯氨基乙腙(得自实施例17，步骤A)处理，并将悬浮液在60℃搅拌4h。然后将混合物加热至120℃共4.5h。冷却后，将反应物用80ml乙酸乙酯稀释并将有机层用3×20ml水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在67g硅胶上通过快速色谱法纯化，用1.5L 100∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱得到0.22g黄色固体，将其从己烷/二氯甲烷中重结晶得到0.213g(60％)白色结晶状固体，mp.134-135℃。
质谱(FAB)：m/z 487(M+H，100％)，259(35％)，243(65％)，227(40％)，174(25％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.67(td，J＝11.9，3.4，1H)，2.90(br d，J＝11.7，1H)，3.43(d，J＝15.2，1H)，3.66(app dd，J＝13，1.9，2H)，3.88(d，J＝15.1，1H)，4.17(td，J＝11.7，2.3，1H)，4.42(d，J＝13.5，1H)，4.69(d，J＝2.6，1H)，4.77(d，J＝13.5，1H)，7.30-7.50(m，7H)，7.70(s，1H)，7.94(s，1H).
            实施例184-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉步骤A：N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙
将5.0g(66.2mmol)氯乙腈的35ml无水甲醇溶液冷至0℃并用0.105g(1.9mmol)甲醇钠处理。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后向反应物中加入0.110ml(1.9mmol)乙酸和5.8g(64.9mmol)肼羧酸甲酯。在室温下搅拌30分钟后，将悬浮液真空浓缩，并在高真空下放置过夜，得到10.5g(98％)黄色粉末，将其用于下面步骤C中。1H NMR(CD3OD，400MHz，ppm)：δ3.71(s，3H)，4.06(s，2H).步骤B：4-(2-(N-甲基羧基氨基乙腙基)-2-(S)-
   (3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗
   啉
将2.30g(5.7mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15)，1.13g(6.8mmol)N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙(得自步骤A)和1.50ml(8.6mmol)N，N-二异丙基乙胺的25ml乙腈溶液在室温下搅拌20小时。将沉淀出的产品过滤，用5ml冰冷的乙腈洗涤并干燥得到1.83g白色固体。将滤液真空浓缩并将残余物分配在50ml二氯甲烷和20ml水中。将两层分开并将有机层用硫酸镁干燥，将水层用50ml二氯甲烷萃取；将萃取液干燥，与原来的有机层合并，并将合并的有机物真空浓缩。将残余物在30g硅胶上通过快速色谱法纯化，用50∶1∶0.1 V/V/V二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱得到1.09g产品(总产率96％)。质谱(FAB)：m/Z 535(M+H，100％)，462(16％)，291(30％)，226(35％)，173(25％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.53(dt，J＝3.5，12.2，1H)，2.59(d，J＝14.6，1H)，2.94(d，J＝11.8，1H)，3.37(d，J＝14.6，1H)，3.58(d，J＝2.8)，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.75(s，3H)，4.16(dt，J＝2.2，11.8，1H)，4.44(d，J＝13.2，1H)，4.70(d，J＝2.8，1H)，4.79(d，J＝13.2)，5.55(br s，2H)，7.30-7.46(m，7H)，7.72(s，1H).步骤C：2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
   (3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)
   -3-(S)-苯基吗啉
将2.89g(5.4mmol)4-(2-(N-甲基羧基-氨基乙腙基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自步骤B)的36ml二甲苯溶液加热回流1.5小时。将溶液冷却并真空浓缩。将残余物用50ml 3∶1 V/V的己烷/乙酸乙酯溶解，结晶出产品。将产品过滤并干燥得到1.85g固体。将该固体从30ml 4∶1 V/V的己烷/乙酸乙酯中重结晶得到1.19g白色固体状纯产品，mp＝156-157℃。将所有结晶液合并并真空浓缩。将残余物在30g硅胶上通过快速色谱法纯化，用50∶1∶0.1 V/V/V的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱又得到0.69g固体。将其从20ml 4∶1 V/V的己烷/乙酸乙酯中重结晶三次又得到0.39g白色固体状纯产品(总产率58％)。质谱(FAB)：m/Z 503(M+H)，259(55％)，226
       (40％)，160(30％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.57(app t，J＝9.6，1H)，2.87-2.97(m，2H)，3.58-3.71(m，3H)，4.18(appt，J＝10.4，1H)，4.46(d，J＝13.6)，4.68(d，J＝2.8，1H)，4.85(d，J＝13.6，1H)，7.30-7.45(m，7H)，7.64(s，1H)，10.40(br s，1H)，10.73(br s，1H).
                    实施例19N-(2＇-(R)-羟丙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
将1.00g(1.5mmol)(+/-)-α-溴苯基乙醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例12)，1.25ml(R)-1-氨基-2-丙醇，225mg(1.5mmol)碘化钠和3.75ml异丙醇加热回流20h。将溶液冷却并真空浓缩至原体积的～25％。将浓缩液分配在50ml乙醚和20ml 2N氢氧化钠水溶液中并将两层分开。将有机层用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在50g硅胶上进行快速色谱分离，用65∶35 V/V的乙醚/己烷作洗脱剂得到948mg(95％)不可拆分的非对映异构体1∶1混合物的产品。质谱(FAB)：m/z 664(M+H，25％)，420(20％)，226(100％)。
                实施例20N-(2-(S)-羟丙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
按前面实施例相同的实验用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(R)-1-氨基-2-丙醇，得到940mg(95％)非对映异构体1∶1混合物的产品。
                实施例21N-(2-(R)-羟丙基)-N-(丙-2-烯基)-(R)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛和N-(2-(R)-羟丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
将933mg(1.40mmol)N-(2-(R)-羟丙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例19)，1ml烯丙基溴，600mg(4.3mmol)碳酸钾和5ml乙醇的混合物在60℃搅拌20小时。将混合物冷却，分配在100ml乙醚和25ml水中并将两层分开。在50g硅胶上进行快速色谱分离，用20∶1V/V乙醚/己烷作洗脱剂得到380mg(R，R)-氨基醇(Rf＝0.72，用3∶2 V/V乙醚/己烷作展开剂)，220mg(R，S)-氨基醇(Rf＝0.62，用3∶2V/V的乙醚/己烷作展开剂)以及285mg非对映氨基醇的混合物。对于(R，R)-氨基醇：质谱(FAB)：m/z 704(M+H)。IR(纯的)3476，2932，1624，1454，1361，1278，1175，1132，760，704，682.1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.12(d，3H，J＝6.4)，2.19和2.62(dAB q，2H，JAB＝13.0，J2.19＝2.3，J2.62＝10.4)，2.97(dd，1H，J＝14.0，8.8)，3.25-3.30(m，1H)，3.76(s，1H)，3.77-3.85(m，1H)，4.21(d，1H，J＝8.8)，4.49和4.55(AB q，2H，J＝12.4)，4.86和4.92(AB q，2H，J＝12.4)，5.27-5.33(m，2H)，5.39(d，1H，J＝8.8)，5.79-5.89(m，1H)，7.21-7.26(m，4H)，7.35-7.40(m，3H)，7.67(s，1H)，7.81(s，1H)，7.85(s，2H).元素分析C32H29F12NO3：计算值：C，54.63；H，4.15；N，1.99；F，32.41。实测值：C，54.72；H，3.94；N，1.95；F，32.17。对于(R，S)-氨基醇：质谱(FAB)：m/z 704(M+1)。IR(纯的)3451，2931，1624，1454，1362，1277，704，683.1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.09(d，3H，J＝6.0)，2.48和2.71(dAB q，2H，JAB＝13.2，J2.48＝9.6，J2.62＝3.6)，3.05(dd，1H，J＝14.4，6.8)，3.34-3.39(m，1H)，3.35(s，1H)，3.76-3.81(m，1H)，4.21(d，1H，J＝8.4)，4.50和4.54(AB q，2H，J＝12.8)，4.86和4.96(AB q，2H，J＝12.4)，5.10-5.17(m，2H)，5.39(d，1H，J＝8.4)，5.68-5.78(m，1H)，7.23-7.32(m，4H)，7.34-7.39(m，3H)，7.69(s，1H)，7.83(s，1H)，7.86(s，2H).元素分析C32H29F12NO3：计算值：C，54.63；H，4.15；N，1.99；F，32.41。实测值：C，54.80；H，4.16；N，1.90；F，32.36。
                实施例22N-(2-(S)-羟丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛和N-(2-(S)-羟丙基)-N-(丙-2-烯基)-(R)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛
按前面实施例所用的方法，用880mg(1.33mmol)N-(2-(S)-羟丙基)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(实施例20)代替N-(2-(R)-羟丙基)苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛，得到281mg(S，S)-氨基醇(Rf＝0.72，用3∶2V/V的乙醚/己烷作展开剂)，367mg(S，R)-氨基醇(Rf＝0.62，用3∶2V/V乙醚/己烷作展开剂)和197mg非对映氨基醇的混合物。
                实施例232-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉步骤A：2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗
   啉和2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3
   -(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基
   吗啉
将355mg(0.50mmol)N-(2-(R)-羟丙基)-N-(2-丙烯基)-(R)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例21)和285mg(1.5mmol)对-甲苯磺酸单水合物的5ml甲苯溶液加热回流40分钟。将溶液冷却并分配在40ml乙醚和15ml饱和碳酸氢钠水溶液中。将两层分开并将有机层用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在10g硅胶上进行快速色谱分离，用19∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到122mg(2R，3R，6R)产品(Rf＝0.53，用4∶1V/V己烷/乙醚作展开剂)和62mg(2S，3R，6R)产品(Rf＝0.23，用4∶1V/V己烷/乙醚作展开剂)。对于(2R，3R，6R)产品：质谱(FAB)：m/z 460(M+H，65％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.35(d.3H，J＝6.4)，2.53和2.63(dAB q，2H，JAB＝12.0，J2.53＝3.2，J2.63＝6.8)，2.83-2.96(m，2H)，3.60(d，1H，J＝4.0)，4.27-4.32(m，1H)，4.57和4.84(AB q，2H，J＝13.2)，4.87(d，1H，J＝4.0)，5.08-5.13(m，2H)，5.76-5.86(m，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.50-7.52(m，2H)，7.58(s，2H)，7.71(s，1H).对于(2S，3R，6R)产品：质谱(FAB)：m/z 460(M+H，65％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.37(d.3 H，J＝6.8)，2.48-2.50(m，2H)，2.74和3.01(dtAB q，2H，J＝6.4，1.2，12.4)3.84(d，1H，J＝3.6)，3.92-3.99(m，1H)，4.70和4.93(AB q，2H，J＝13.6)，4.97(d，1H，J＝3.6)，5.08-5.14(m，2H)，5.74-5.84(m，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.43-7.46(m，2H)，7.64(s，2H)，7.75(s，1H).步骤B：2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉
将115mg(0.25mmol)2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉(得自实施例23，步骤A)和230mg(0.25mmol)三(三苯基膦)铑氯化物的15ml 4∶1 V/V乙腈/水溶液加热回流30分钟。将反应物冷却并分配在50ml乙酸乙酯和15ml水中。将两层分开并将有机层用硫酸镁干燥。将水层用2×25ml乙酸乙酯萃取；将萃取液干燥并与原有机层合并。将合并的有机液真空浓缩。将残余物通过一层硅胶(～20g)过滤，用2∶1 V/V乙醚/己烷作溶剂。将滤液浓缩，在5g硅胶上进行快速色谱分离，用17∶3己烷/乙醚作洗脱剂得到67mg(64％)油状2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉。质谱(FAB)：m/z420(M+H，90％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.21(d，3H，J＝6.4)，2.02(br s，1H)，2.67和2.77(dAB q，2H，JAB＝13.2，J2.67＝8.8，J2.77＝3.2)，3.89(d，1H，J＝2.4)，4.07-4.15(m，1H)，4.68和4.90(AB q，2H，J＝12.8)，5.03(d，1H，J＝2.4)，7.28-7.38(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.77(s，2H)，7.79(s，1H).步骤C：2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉
使用55mg(0.12mmol)2-(S)-3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉(得自实施例23，步骤A)和111mg(0.12mmol)三(三苯基膦)铑氯化物的12ml 4∶1V/V乙腈/水进行类似的反应。在4g硅胶上进行快速色谱分离，用50∶1 V/V二氯甲烷/乙腈作洗脱剂得到14mg(28％)油状2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉。质谱(FAB)：m/z 420(M+H，90％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)1.39(d，3H，J＝6.8)，1.92(br s，1H)，2.84和2.95(dAB q，2H，JAB＝12.8，J2.84＝6.4，J2.95＝3.6)，3.93-4.00(m，1H)，4.07(d，1H，J＝2.8)，4.68和4.95(AB q，2H，J＝13.2)，4.93(d，1H，J＝2.8)，7.28-7.37(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(s，1H).
            实施例242-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基吗啉
按照与前面实施例相似的实验，用350mg N-(2-(S)羟丙基)-N-(2-丙烯基)-(S)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例22)代替N-(2-(R)-羟丙基)-N-(2-丙烯基)-(R)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛得到50mg 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和14mg2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基吗啉。
                实施例252-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉步骤A：2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗
   啉和2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3
   -(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基
   吗啉
按照类似于实施例23，步骤A的方法制备标题化合物。用246mg(1.29mmol)对-甲苯磺酸单水合物和5ml甲苯将300mg(0.43mmol)N-(2-(R)-羟丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例23)环化。在8g硅胶上进行快速色谱分离。用20∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂，得到149mg(75％)不可拆分的非对映异构体产物。质谱(FAB：m/z 460(M+H 65％)，步骤B：2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3，
   5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-
   (R)-甲基吗啉
将150mg(0.33mmol)2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉(得自实施例25，步骤A)和318mg(0.32mmol)三(三苯基膦)铑氯化物的20ml 4∶1 V/V乙腈/水溶液加热回流1h。在5g硅胶上进行快速色谱分离，用9∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到35mg产品混合物及26mg 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(Rf＝0.22，用3∶2V/V的己烷/乙醚作展开剂)。将混合物在5g硅胶上进行快速色谱分离，用20∶1 V/V的，得到14mg2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(Rf＝0.14，用3∶2V/V的己烷/乙醚作展开剂)和17mg2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(总产率41％)。对于(2R，3S，6R)产品：质谱(FAB)：m/z420(M+H，90％)1H NMR(CDCl3，400Mhz.ppm)1.30(d，3H，J＝6.4)，1.74(br s，1H)，2.73和2.98(dAB q，2H，JAB＝11.6，J2.73＝10.0，J2.98＝2.4)，3.65(d，1H，J＝7.2)，3.89-3.94(m，1H)，4.45(d，1H，J＝7.2)，4.53和4.90(AB q，2H，J＝13.2)，7.28-7.38(m，3H)，7.41-7.43(m，2H)，7.45(s，2H)，7.70(s，1H).对于(2S，3S，6R)产品：质谱(FAB)：m/z420(M+H，90％).1H NMR(CDCl3，400Mhz.ppm)1.20(d，3H，J＝6.4)，2.04(br s，1H)，2.84和3.15(dAB q，2H，JAB＝12.8，J2.84＝10.8，J3.15＝2.8)，4.08(d，1H，J＝2.8)，4.08-4.15(m，1H)，4.53和4.80(AB q，2H，J＝13.2)，4.79(d，1H，J＝2.8)，7.28-7.38(m，5H)，7.43(s，2H)，7.70(s，1H).
                实施例262-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基吗啉
按前面实施例相似的实验用250mg N-(2-(S)-羟丙基)-N-(2-丙烯基)-(S)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛(得自实施例22)代替N-(2-(R)-羟丙基)-N-(2-丙烯基)-(R)-苯基甘氨醛，3，5-二(三氟甲基)苄基缩醛得到42mg 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和17mg2-(S)-3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基吗啉。
                实施例272-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉，2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉，2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉
按实施例19所述程序进行反应，用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-1-氨基-2-丙醇得到55mg高Rf值物质和56mg低Rf值物质的混合物。将高Rf值物质按上面实施例23步骤A进行处理，得到10mg高Rf值物质2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和7mg低Rf值物质2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉。将低Rf值物质(与另外30mg物质混合后)按实施例23步骤A进行处理得到24mg高Rf值物质2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和18mg低Rf值物质2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉。2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉质谱(FAB)：m/Z 420(M+H，100％)，227(50％)，
       192(75％)，176(65％).NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ0.98(d，3H，J＝6.3Hz)，3.16-3.20(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.79(d，1H，J＝7.5Hz)，3.91(dd，1H，J＝3.2 &11.5 Hz)，4.51(d，2H，J＝13.4Hz)，4.85(d，1H，J＝13.2Hz)，7.29-7.45(m，7H)，7.67(s，1H).2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉质谱(FAB)：m/Z 420(M+H，48％)，227(35％)，
192(39％)，176(100％).NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，3.23-3.26(m，1H)，3.56-3.61(m，2H)，4.17(d，1H，J＝2.3Hz)，4.51(d，1H，J＝13.7Hz)，4.71(d，1H，J＝2.4Hz)，4.78(d，1H，J＝13.5Hz)，7.28-7.39(m，7H)，7.68(s，1H).2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉质谱(FAB)：m/Z 281(35％)，221(55％)，207
(45％)，192(40％)，147(100％).NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.13(d，3H，J＝6.6Hz)，3.10-3.14(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝6.6 & 11.4Hz)，3.76(dd，1H，J＝3.5 & 11.2Hz)，4.04(d，1H，J＝4.0Hz)，4.61(d，1H，J＝13.2Hz)，4.74(d，1H，J＝3.9Hz)，4.89(d，1H，13.2Hz)，7.26-7.35(m，3H)，7.47-7.49(m，2H)，7.64(s，1H)，7.74(s，1H).2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-甲基吗啉NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：d 1.36(d，3H，J＝6.7Hz)，3.27-3.31(m，1H)，3.39(dd，1H，J＝2.2 & 11.3Hz)，4.16(dd，1H，J＝3.2 & 11.0Hz)，4.37(d，1H，J＝2.3Hz)，4.53(d，1H，J＝13.5Hz)，4.75(d，1H，J＝2.5Hz)，4.81(d，1H，13.6Hz)，7.26-7.35(m，3H)，7.26-7.43(m，7H)，7.68(s，1H).
                实施例282-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉，2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉，和2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-甲基吗啉
按实施例19所述程序进行反应，用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-1-氨基-2-丙醇，得到78mg高Rf值物质和70mg低Rf值物质的混合物。将高Rf值物质按实施例23步骤A进行处理得到小于1mg的高Rf值物质(2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉和9mg低Rf值物质(2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉。将低Rf值物质按实施例23步骤A进行处理得到20mg高值物质(2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉和14mg低Rf值物质(2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉。2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉质谱(FAB)：m/Z 420(M+H，60％)，227(68％)，
       192(56％)，176(100％).NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，3.09-3.14(m，1H)，3.65(dd，1H，J＝6.6 & 11.0Hz)，3.75(dd，1H，J＝3.6 & 11.1Hz)，4.04(d，1H，J＝3.9Hz)，4.61(d，1H，J＝13.2Hz)，4.73(d，1H，J＝3.9Hz)，4.89(d，1H，13.2Hz)，7.28-7.35(m，3H)，7.47(d，2H，7.0Hz)，7.64(s，1H)，7.74(s，1H).2-(S或R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉质谱(FAB)：m/Z 420(M+H，50％)，227(45％)，
       192(40％)，176(100％).NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.36(d，3H，J＝6.9Hz)，3.27-3.29(m，1H)，3.39(dd，1H，J＝2.2 & 11.1Hz)，4.15(dd，1H，J＝3.3 & 11.1Hz)，4.37(d，1H，J＝2.5Hz)，4.52(d，1H，J＝13.3Hz)，4.75(d，1H，J＝2.4Hz)，4.81(d，1H，13.5Hz)，7.28-7.43(m，7H)，7.68(s，1H).2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-甲基吗啉NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，3.22-3.25(m，1H)，3.55-3.60(m，2H)，4.17(d，1H，J＝2.3Hz)，4.51(d，1H，J＝13.5Hz)，4.71(d，1H，J＝2.4Hz)，4.77(d，1H，J＝13.6Hz)，7.28-7.38(m，7H)，7.67(s，1H).
                    实施例292-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉，2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉和2-(R或S)-3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-苯基吗啉
按实施例19所述程序进行反应，用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇代替(R)-1-氨基-2-丙醇，得到62mg高Rf值物质和52mg低Rf值物质的混合物。将高Rf值物质按实施例23步骤A进行处理，得到16mg高Rf值物质(2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉和4mg低Rf值物质(2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉。将低Rf值物质按照实施例23步骤A进行处理得到4mg产物(2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-苯基吗啉。2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.62(t，1H，J＝10.7 &21.5Hz)，3.93(d，1H，J＝7.4Hz)，3.99(dd，1H，J＝3.1 & 11.2Hz)，4.18(dd，1H，J＝3.0 & 10.2Hz)，4.46(d，1H，J＝7.4Hz)，4.53(d，1H，J＝13.5Hz)，4.89(d，1H，J＝13.3Hz)，7.28-7.55(m，12H)，7.69(s，1H).2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉NMR(CDC13，400MHz，ppm)：δ3.67(dd，1H，J＝3.5 &11.0Hz)，3.89(d，1H，J＝10.8 & 21.6Hz)，4.25(dd，1H，J＝3.3 & 11.0Hz)，4.34(d，1H，J＝2.2Hz)，4.52(d，1H，J＝13.8Hz)，4.78-4.87(m，2H)，7.28-7.51(m，12H)，7.69(s，1H).2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-苯基吗啉NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ4.10-4.25(m，2H)，4.30-4.38(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.59-4.66(m，1H)，4.86-5.00(m，2H)，7.25-7.74(m，13H).
                实施例302-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉，2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉，2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉和2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉
按照实施例19所述的程序进行反应，用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇代替(R)-1-氨基-2-丙醇，得到75mg高Rf值物质和64mg低Rf值物质和混合物。将高Rf值物质按照实施例23步骤A进行处理得到23mg高值物质(2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉[L-740，930])和7mg低Rf值物质(2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。将低Rf值物质按实施例23步骤A进行处理得到26mg较高Rf值物质(2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉和6mg较低Rf值物质(2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.60-3.74(m，1H)，3.94(d，1H，J＝7.6Hz)，4.00(dd，1H，J＝3.2 & 11.3Hz)，4.18-4.21(m，1H)，4.50-4.55(m，2H，)，4.89(m，1H)，7.26-7.55(m，12H)，7.69(s，1H).2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.68(dd，1H，J＝3.0 &11.0Hz)，3.88-3.94(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.36(s，1H)，4.52(d，1H，J＝13.5Hz)，4.77-4.86(m，2H)，7.27-7.51(m，12H)，7.69(s，1H).2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.93-3.95(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，4.38-4.42(m，1H)，4.59-4.68(m，2H)，4.83-4.94(m，2H)，7.25-7.81(m，13H).2-(R或S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.43-3.59(m，2H)，3.82(d，1H，J＝7.2Hz)，4.25(d，1H，J＝12.5Hz)，4.52-4.63(m，3H)，4.80-4.90(br s，1H)，7.11-7.81(m，13H).
                实施例312-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)吗啉
按照实施例17步骤B给出的方法，从98mg(0.24mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(得自上面实施例25)，38mg(0.28mmol)N-甲酰基-2-氯氨基乙腙(得自上面实施例17步骤A)和97mg(0.7mmol)无水碳酸钾进行反应所得的产物在28g硅胶上进行快速色谱分离并用1L 100∶4∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱得到浅黄色固体，将其从己烷/二氯甲烷中重结晶后得到77mg(66％)白色粉末状2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.17(d，J＝6.3，3H)，2.29(t，J＝11.1，1H)，2.92(d，J＝11.1，1H)，3.42(d，J＝15.3，1H)，3.58(s，1H)，3.88(d，J＝15.4，1H)，4.20-4.33(m，1H)，4.43(d，13.5，1H)，4.71(d，J＝2.4，1H)，4.74(d，J＝13.3，1H)，7.30-7.55(m，7H)，7.69(s，1H)，7.95(s，1H).
            实施例322-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将96mg(0.23mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(得自上面实施例25)，46mg(0.28mmole)N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙和95mg(0.69mmole)无水碳酸钾在3ml无水DMF中的混合物在室温下搅拌20分钟，在60℃搅拌90分钟并在120℃搅拌2h。将混合物冷至室温，用15ml乙酸乙酯溶解并用3×10ml水洗涤。将合并的水层用10ml乙酸乙酯反萃取，将合并的有机层用10ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在28g硅胶上通过快速色谱法纯化，用1L 100∶4的二氯甲烷∶甲醇洗脱得到65mg(55％)浅黄色粉末状2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉。NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.18(d，J＝6.2，3H)，2.15(t，J＝11.1，1H)，2.89(d，J＝14，2H)，3.49(d，J＝2.2，1H)，3.61(d，J＝14.4，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.45(d，J＝13.6，1H)，4.67(d，J＝2.5，1H)，4.79(d，J＝13.5，1H)，7.25-7.50(m，7H)，7.62(s，1H)，10.07(s，1H)，10.35(s，1H).
            实施例332-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉步骤A：4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)-苯基吗啉
将3.72g(13.9mmol)4-苄基-3-(R)-苯基-2-吗啉酮(如实施例14所述从(R)-苯基甘氨酸制备)的28ml CH2Cl2溶液在-78℃浴中在N2气氛下冷却并加入14ml1.5M DIBAL-H(21mmol)的甲苯溶液。将所得溶液搅拌0.5h后，将其热至-50℃并在此温度下保持0.5h。通过加入10ml酒石酸钾钠水溶液将反应混合物淬灭。将混合物用CH2Cl2稀释并将两层分开。将水层用CH2Cl2萃取3次。将CH2Cl2层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩得到3.32g(88％)4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)-苯基吗啉，它适用于下一步骤。NMR(CDCl3)2.28(m，1H)，2.71(m，1H)，2.91(d，J＝13Hz，1H)，3.09(d，J＝6Hz，1H)，3.69(d，J＝13Hz，1H)，3.82(td，J＝10Hz和2Hz，1H)，3.91(d，J＝10Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，7.2-7.52(m，10H).步骤B：4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
在0℃下向0.592g(14.8mmol)NaH的30ml无水THF悬浮液中加入步骤A制得的3.32g(12.3mmol)4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)-苯基吗啉。15分钟后，加入0.915g四丁基碘化铵(2.47mmol)和2.4ml(13mmol)3，5-二(三氟甲基)苄基溴。将所得混合物在冰浴温度下搅拌1h，然后倒入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物在Waters Prep 500 HPLC系统上色谱分离，用50％EtOAc/己烷洗脱分离到3.6g(59％)4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉。1H NMR(CDC13)2.3(td，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.71(d，J＝11Hz，1H)，2.90(d，J＝13Hz，1H)，3.22(d，J＝7.3Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.93(m，1H)，4.43(d，J＝13Hz，1H)，4.45(d，J＝7.3Hz，1H)，4.82(d，J＝13Hz，1H)，7.19-7.5(m，12H)，7.67(s，1H).步骤C：2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
   (R)-苯基吗啉
将含有0.72g10％pd/c的3.6g(7.27mmol)4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉的100ml乙醇和5ml水溶液在Parr仪上氢化36h。滤除催化剂并用EtOAc充分洗涤，将滤液浓缩并将残余物分配在水和EtOAc中。将EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用10-60％EtOAc/己烷的梯度洗脱分离，得到2.05g(70％)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)苯基吗啉。1H NMR(CDCl3)1.92(br s，1H)，2.91(m，1H)，3.05(td，J＝11Hz和3Hz，1H)，3.68(d，J＝7Hz，1H)，3.81(td，J＝11Hz和3Hz，1H)，4.01(m，1H)，4.44(d，J＝7Hz)，4.5(d，J＝13Hz，1H)，4.85(d，J＝13Hz，1H)，7.28-7.42(m，7H)，7.67(s，1H).
            实施例344-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用实施例33步骤C产品作起始物质，通过实施例17步骤B的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.75(br s，1H)，2.61(td，J＝12Hz和2Hz，1H)，2.83(d，J＝12Hz，1H)，3.33(d，J＝7Hz，1H)，3.48(d，J＝15Hz，1H)，3.78(d，J＝15Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.99(m，1H)，4.44(d，J＝13Hz，1H)，4.49(d，J＝7Hz，1H)，4.81(d，J＝13Hz，1H)，7.23-7.45(m，7H)，7.67(s，1H)，7.96(s，1H).
            实施例354-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用实施例33步骤C产品作起始物质，通过实施例18步骤B和C的方法制备标题化合物。
                实施例364-(2-(咪唑基)甲基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将101mg(0.25mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(实施例15)，98mg(1.0mmol)咪唑-2-甲醛和5滴冰醋酸的3ml甲醇溶液用1.5ml1M氰基硼氢化钠的THF溶液处理，16h后，将反应物用5ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并分配在40ml乙酸乙酯和20ml水中。分出有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在8g硅胶上进行快速色谱分离，用50∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作洗脱剂得到54mg(产率44％)白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.60(dt，J＝3.2Hz和12.4Hz，1H)，2.85(d，J＝12.4Hz，1H)，3.28(d，J＝14.4Hz，1H)，3.59(d，J＝2.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝2.0，11.6Hz，1H)，3.84(d，J＝14.4Hz，1H)，3.94(app s，2H)，4.14(dt，J＝2.0，12.0Hz，1H)，4.43(d，J＝13.6Hz，1H)，4.71(d，J＝2.8Hz，1H)，4.78(d，J＝13.6Hz，1H)，6.99(app s，2H)，7.25-7.48(m，6H)，7.72(s，1H)。质谱(FAB)：m/z486(100％，M+H)
            实施例374-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用适当的起始物质通过实施例36的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.53(td，J＝11Hz和3Hz，1H)，2.74(d，J＝12Hz，1H)，3.23(d，J＝7Hz，1H)，3.32(d，J＝15Hz，1H)，3.66(d，J＝15Hz，1H)，3.77(td，J＝11Hz和2Hz，1H)，3.99(m，1H)，4.44(m，2H)，4.8(d，J＝13Hz，1H)，6.94(s，2H)，7.2-7.45(m，7H)，7.67(s，1H).
                实施例384-(5-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用适当的起始物质通过实施例36的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.47(td，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.83(d，J＝12Hz，1H)，3.2(m，2H)，3.61(d，J＝14Hz，1H)，3.79(td，J＝12Hz和2Hz，1H)，3.96(m，1H)，4.44(m，2H)，4.80(d，J＝13Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.28-7.45(m，7H)，7.60(s，1H)，7.66(s，1H).
                实施例394-(氨基羰基甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用适当的起始物质通过实施例15的方法制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.54(td，J＝11Hz和2Hz，1H)，2.64(d，J＝17Hz，1H)，2.93(d，J 12Hz，1H)，3.14(d，J＝17Hz，1H)，3.27(d，J＝7Hz，1H)，3.83(td，J＝11Hz和2Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.46(m，2H)，4.81(d，J＝13Hz，1H)，5.62(br s，1H)，6.80(br s，1H)，7.28-7.32(m，7H)，7.67(s，1H).
                实施例40-434-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔-丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉，4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔-丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉，4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔-丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉，4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔-丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉
使用适当取代的起始物质和试剂通过实施例15，17和18的方法制备标题化合物。
                实施例442-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉步骤A：3，5-二氯苄醇，三氟甲磺酸酯
在氮气氛及室温下，将6.09g(34.4mmole)3，5-二氯苄醇和8.48g(41.3mmole)2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的280ml无水四氯化碳溶液用5.95ml(35.4mmole)三氟甲磺酸酐处理。加完酐后立即形成白色沉淀。90分钟后，将浆状物在氮气下用Schlenk过滤器过滤，并将滤液真空浓缩。将为两相油状的残余物在氮气下溶解在60ml无水甲苯中。将所得溶液直接用于下面步骤B中。步骤B：4-苄基-2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-
   (S)-苯基吗啉
将5.11g(19.1mmole)N-苄基-3-(S)-苯基吗啉-2-酮(得自实施例14)的100ml无水THF溶液在氮气下冷至-75℃并用滴加的20.5ml(20.5mmole)1M三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectriole)THF溶液处理。在-75℃将溶液搅拌30分钟后，通过套管加入3，5-二氯苄醇，三氟甲磺酸酯的甲苯溶液(得自于实施例44，步骤A)以使其内部温度保持在-60℃以下。将所得溶液在-38℃和-50℃间搅拌9h，并用14ml氨水处理并在-20℃放置12小时。然后将溶液倒入50ml乙酸乙酯和100ml水的混合物中，并将两层分开，将水层用2×100ml乙酸乙酯萃取，每次的萃取液用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物在235g硅胶上通过快速色谱法纯化，用1.5L的100∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱，然后用1.5L 100∶3的己烷∶乙酸乙酯及1.9L 100∶5的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到4.4g(54％)油状物，通过1H NMR表明是顺式：反式吗啉的8∶1混合物。质谱(FAB)∶m/Z 430，428，426(M+H，～60％)，268(M-ArCH2，100％)，252(M-ArCH2O，75％)，222(20％)，159(45％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ-r主要是(顺式)异构体er：2.32(td，J＝12，3.6，1H)，2.84(app t，J＝13，2H)，3.52(d，J＝2.6，1H)，3.55(dq，J＝11.3，1.6，1H)，3.91(d，J＝13.3，1H)，4.12(td，J＝11.6，2.4，1H)，4.29(d，J＝13.6，1H)，4.59(d，J＝2.9，1H)，4.60(d，J＝13.6)，6.70(s，2H)，7.13(t，J＝1.9，1H)，7.2-7.6(m，8H)，7.53(br d，2H).步骤C：2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基
   吗啉
将0.33g(0.77mmole)4-苄基-2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例44，步骤B)和0.22g(1.54mmole)氯甲酸1-氯乙酯的4.5ml1，2-二氯乙烷溶液放在一个压力瓶中，将该瓶降到加热至110℃的油浴中。搅拌60h后，将溶液冷却并真空浓缩。将残余物溶解在7ml甲醇中并将所得溶液加热回流30分钟。将混合物冷却并用几滴浓氨水处理，将溶液浓缩。将残余物在67g硅胶上通过快速色谱法部分纯化，用1.5L 100∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，并将富集的部分在32g硅胶上通过快速色谱法纯化，用50∶50的己烷∶乙酸乙酯及50∶50∶5的己烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到0.051g(20％)油状物，1H NMR表明是纯的顺式吗啉。质谱(FAB)：m/Z 468，466，464(max 8％))，338，340(M+H，25％)，178(20％)，162(100％)，132(20％)，.1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.89(br s，1H)，3.08(dd，J＝12.5，2.9，1H)，3.23(td，J＝12.2，3.6，1H)，3.59(dd，J＝11.3，2.5，1H)，4.03(td，J＝11.7，3，1H)，4.09(d，J＝2.4，1H)，4.37(d，J＝13.5，1H)，4.62(d，J＝13.3，1H)，4.67(d，J＝2.5，1H)，6.72(d，J＝1.8，2H)，7.14(t，J＝1.8，1H)，7.25-7.40(m，5H).
                实施例452-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-氧-1，2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉步骤A：N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙
将5.0g(66.2mmol)氯乙腈的35ml无水甲醇溶液冷至0℃并用0.105g(1.9mmol)甲醇钠处理。移去冰浴并将混合物在室温搅拌30分钟。然后先后向反应物中加0.110ml(1.9mmol)乙酸和5.8g(64.9mmol)肼羧酸甲酯。在室温下搅拌30分钟后，将悬浮液真空浓缩，并在高真空管上放置过夜，得到10.5g(98％)黄色粉末，将其一部分用于下面步骤C中。步骤B 4-(2-(N-甲基羧基-氨基乙腙基)-2-(S)-
  (3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.050g(0.15mmol)2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例44，步骤C)，0.034g(0.21mmol)N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙(得自步骤A)和0.044ml(0.25mmol)N，N-异丙基乙胺的1ml乙腈溶液在室温下搅拌3小时。将混合物分配在20ml二氯甲烷和10ml水中。将两层分开，将有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物在35g硅胶上通过快速色谱法纯化，用1L 50∶1的二氯甲烷/甲醇以及500ml 25∶1∶0.05的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱得到70mg(～100％)白色固体体状产物。质谱(FAB)：m/Z 469(M+H，60％)，467(M+H，
100％)，291(40％)，160(20％)，158(25％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.48(td，J＝3.5，12.2，1H)， 2.53(d，J＝14.6，1H)，2.90(d，J＝11.8，1H)，3.37(d，J＝14.6，1H)，3.52(d，J＝2.8)，1H)，3.62(dm，J＝11.4，1H)，3.75(s，3H)，4.14(td，J＝2.2，11.8，1H)，4.28(d，J＝13.5，1H)，4.58(d，J＝13.6)，4.60(d，J＝2.8，1H)，5.45(br s，2H)，6.74(d，J＝1.9，2H)，7.15(t，J＝1.9，1H)，7.30-7.46(m6H).步骤C：2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-
   氧-1，2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.069g(0.15mmol)4-(2-(N-甲基羧基氨基乙腙基)-2-(S)-(3，5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自步骤B)的6ml二甲苯溶液加热回流2小时。将溶液冷却并真空干燥。将残余物在35g硅胶上通过快速色谱法纯化，用500ml 50∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱得到56mg(88％)白色粉末状产品。质谱(FAB)：m/Z 437(M+H，65％)，435(M+H，
100％)，259(85％)，161(55％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.53(t，J＝11.7，3.6，1H)，2.88(d，J＝11.6，1H)，2.96(d，J＝14.3，1H)，3.54(d，J＝2.6，1H)，3.63(dd，J＝11.6，1.9，1H)，3.68(d，J＝14.6，1H)，4.16(t，J＝11.7，2.2，1H)，4.30(d，J＝13.6)，4.58(d，J＝2.7，1H)，4.67(d，J＝13.6，1H)，6.65(d，J＝1.8，2H)，7.07(t，J＝1.9，1H)，7.29-7.44(m，5H)，10.25(br s，1H)，10.75(br s，1H).
                实施例462-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧羰甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将300mg(0.74mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15，步骤C)和0.35ml(2.0mmole)DIEA的5ml乙腈溶液用0.19ml(2.0mmole)溴乙酸甲酯处理并将混合物在室温下搅拌16h。然后将溶液真空浓缩并将残余物分配在30ml乙醚和15ml 0.5NKHSO4水溶液中。将两层分开并将有机相用10ml盐水洗脱，用硫酸镁干燥。过滤后，将有机相真空浓缩并将残余物在20g硅胶上通过快速色谱法纯化，用80∶20己烷∶乙醚洗脱得到351mg(99％)产品。[α]D＝+147.3°(C＝1.6，CHCl3)。质谱(FAB)：m/Z 478(N+H，40％)，477(65％)，
       418(50％)，250(95％)，234(90％)，227(100％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ3.02(br d，2H)，3.13(d，J＝16.9，1H)，3.36(d，J＝16.8)，3.62(s，3H)，3.69(dt，J＝11.7，2.2，1H)，4.03(br s，1H)，4.23-4.32(m，1H)，4.44(d，J＝13.3，1H)，4.68，(d，J＝2.6，1H)，4.81(d，J＝13.5，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.70(s，1H).元素分析：C22H21F6NO4计算值：C-55.35 H-4.43 N-2.93 F-23.88
            实测值：C-55.09 H-4.43 N-2.83 F-24.05。
                实施例472-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.016g(0.034mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧羰甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)的2ml THF和0.5ml水溶液用0.027ml(0.067mmole)2.5N氢氧化钠水溶液处理并将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用2滴2N HCl水溶液和3ml水处理并将溶液用15ml 1∶1的己烷∶乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在13g硅胶上通过快速色谱法纯化，用250ml 100∶3∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸及1000ml 50∶2∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗脱得到0.14g(90％)油状物。质谱(FAB)：m/Z 464(M+H，90％)，420(M-CO2，10％)，227(ArCH2，35％)，220(M-OCH2Ar，100％)，161(20％).1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.9(app d，2H)，3.03(d，1H)，3.33(d，1H)，3.72(d，1H)，3.90(d，1H)，4.25(t，1H)，4.44(d，1H)，4.71(d，1H)，4.79(d，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.44(s，2H)，7.71(s，1H).
                实施例482-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((2-氨基乙基)氨基羰甲基)-3-(S)-苯基吗啉盐酸化物
将54mg(0.11mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)和0.15ml乙二胺(2.3mmole)的1ml甲醇溶液在55℃搅拌48h。将混合物浓缩并将残余物在16g硅胶上通过快速色谱法纯化，用500ml 50∶4∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱得到57mg(100％)油状物。将油状物溶解在乙醚中并用HCl气体饱和的乙醚处理。真空浓缩后，得到58mg(95％)硬质油。质谱(FAB；游离碱)：m/Z 506(M+H，100％)，418(15％)，262(35％)，227(30％)，173(40％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ2.56(d，J＝15.5，1H)，2.59(td，J＝12.0，3.6，1H)，2.82(t，J＝6.5，2H)，2.96(d，J＝11.8，1H)，3.21(d，J＝15.8，1H)，3.25-3.40(m，2H)，3.65(d，J＝2.6，1H)，3.67(appdt，J＝11.4，～2，1H)，4.18(td，J＝11.8，2.6，1H)，4.33(d，J＝13.5，1H)，4.69(d，J＝2.7，1H)，4.79(d，J＝13.5，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.46(s，2H)，7.59(br t，1H)，7.71(s，1H).
                实施例492-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((3-氨基丙基)氨基羰甲基)-3-(S)-苯基吗啉盐酸化物将59mg(0.12mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)和0.21ml1，3-丙二胺(2.5mmole)的1ml甲醇溶液在55℃搅拌72h。将混合物浓缩并将残余物在16g硅胶上通过快速色谱法纯化，用500ml 10∶1∶0.05的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱得到56mg(88％)油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中并用HCl气体饱和的二氯甲烷处理。真空浓缩后，得到白色糊状物。质谱(FAB；游离碱)：m/Z 520(M+H，100％)，418(10％)，276(30％)，227(20％)，174(30％)1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)：δ1.64(五重峰，J＝6.6，2H)，2.53(d，J＝15.5，1H)，2.58(td，J＝12.0，3.6，1H)，2.73(t，J＝6.5，2H)，2.92(d，J＝11.8，1H)，3.19(d，J＝15.8，1H)，3.25-3.40(m，2H)，3.62(d，J＝2.6，1H)，3.65(app dt，J＝11.4，～2，1H)，4.16(td，J＝11.8，2.6，1H)，4.41(d，J＝13.5，1H)，4.68(d，J＝2.7，1H)，4.79(d，J＝13.5，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.45(s，2H)，7.57(br t，1H)，7.70(s，1H).
                实施例504-苄基-5-(S)，6-(R)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮和4-苄基-5-(R)，6-(S)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮
在0℃下向1.7g(7.0mmole)N-苄基-(S)-苯基甘氨酸(实施例13)的15ml二氯甲烷悬浮中加入6.9ml(13.9mmol)三甲基铝(2.0M甲苯溶液)。在0℃1小时后，滴加0.625ml(7.0mmole)(+/-)-反式-2，3-环氧丁烷(溶解在2.0ml二氯甲烷中)，然后在22℃搅拌16小时。然后将反应物移至含30ml 1∶1己烷∶二氯甲烷和30ml 1M酒石酸钾钠的烧瓶中并在22℃搅拌2小时。将两层分开，将水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的有机层用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。
将粗品醇溶解在25ml甲苯中，用93mg(0.49mmole)对甲苯磺酸处理并在50℃加热20小时。然后将反应物冷却并真空浓缩。将残余物分配在15ml二乙醚和10ml饱和碳酸氢钠中。将两层分开，并将有机层用水(3×10ml)洗涤。将合并的有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩。在145g硅胶上进行快速色谱分离，用1∶4 V/V乙酸乙酯/己烷作洗脱剂得到567mg高Rf值内酯(异构体A)和388mg低Rf值内酯(异构体B)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ异构体  A：1.04(d，3H，J＝8.0Hz)，1.24(d，3H，J＝8.0Hz)，2.92(br qd，1H)，3.41(d，1H，J＝16.0Hz)，3.62(d，1H，J＝16.0Hz)，4.38(s，1H)，4.96(br qd，1H)，7.20-7.42(m，8H)，7.58-7.64(m，2H)；异构体 B：1.04(d，3H，J＝10.0Hz)，1.39(d，3H，J＝10.0Hz)，3.06(br qd，1H)，3.53(d，1H，J＝16.0Hz)，3.81(d，1H，J＝16.0Hz)，4.33(s，1H)，4.67(br qd，1H)，7.18-7.50(m，10H).
质谱  (FAB)：m/z  异构体 A：296(M+H，100％)，294(50％)；I异构体r B：296(M+H，100％)，294(50％).
                实施例512-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮步骤A：4-苄基-2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)
   -[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-
   二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤B的方法，从实施例50的251mg(0.85mmole)异构体A(4-苄基-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮得到238mg(53％)油状产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，3H，J＝6.7Hz)，1.13(d，3H，J＝6.6Hz)，2.61(qd，1H，J＝2.2 & 6.6Hz)，3.26(d，1H，J＝13.9Hz)，3.55(d，1H，J＝13.9Hz)，3.63(d，1H，J＝7.6Hz)，4.01(qd，1H，J＝2.3& 6.6Hz)，4.44(d，1H，J＝13.1Hz)，4.53(d，1H，J＝7.7Hz)，4.71(s，1H)，4.85(d，1H，J＝13.2Hz)，7.20-7.35(m，9H)，7.46-7.48(m，2H)，7.67(s，1H)，7.81(s，1H).
质谱  (FAB)：m/z 523(M+H，100％)，296(95％)，280(40％)，227(50％).步骤B：2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
   (S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]
   -3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤C的方法，从步骤A得到的260mg起始物质[从实施例50异构体A(4-苄基-2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮)得到]得到122mg(57％)油状产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(d，3H，J＝6.5Hz)，1.27(d，3H，J＝6.7Hz)，2.97(qd，1H，J＝2.9 & 6.9Hz)，3.96(d，1H，J＝7.7Hz)，4.08-4.11(m，2H)，4.39(d，1H，J＝7.7Hz)，4.50(d，1H，J＝13.3Hz)，4.88(d，1H，J＝13.2Hz)，7.27-7.33(m，3H)，7.40-7.42(m，4H)，7.67(s，1H).
质谱  (FAB)：m/z 434(M+H，45％)，227(35％)，206(40％)，190(100％).
                实施例522-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮步骤A：4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)
   -[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-
   二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤B方法，从实施例50的449mg(1.52mmole)异构体B(4-苄基-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮)得到400mg(51％)油状产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(d，3H，J＝6.8Hz)，1.37(d，3H，J＝6.6Hz)，2.86-2.89(br qd，1H)，3.47(d，1H，J＝15.0Hz)，3.82-3.85(m，2H)，3.99-4.02(br qd，1H)，4.45(d，1H，J＝13.6Hz)，4.81(d，1H，J＝2.0Hz)，4.87(d，1H，J＝13.5Hz)，7.17-7.83(m，13H).步骤B：2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
   (S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]
   -3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤C的方法，从步骤A的得到的400mg起始物质[取自于实施例50异构体B(4-苄基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮)]得到230mg(69％)油状产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝6.7Hz)，1.38(d，3H，J＝7.0Hz)，3.41-3.45(br qd，1H)，3.85-3.89(br qd，1H)，4.16(d，1H，J＝2.9Hz)，4.49(d，1H，J＝13.6Hz)，4.71(d，1H，J＝2.9Hz)，4.82(d，1H，J＝13.6Hz)，7.25-7.36(m，7H)，7.66(s，1H).
质谱  (FAB)：m/z 434(M+H，35％)，227(40％)，206(40％)，190(100％).
                    实施例532-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-1，2，4-三唑基)甲基-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
将62mg(0.14mmole)2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例51，步骤B)，62mg(0.45mmole)无水碳酸钾和26mg(0.19mmole)N-甲酰基-2-氯氨基乙腙(得自实施例17，步骤A)在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热至60℃共2小时，然后118℃共1.5小时。然后将混合物冷至室温并5ml水淬灭，用15ml乙酸乙酯稀释。将各层分开并将有机层用乙酸乙酯洗涤(2×10ml)。将合并的有机层用10ml盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在42g硅胶上进行快速色谱分离，用95∶5 V/V的二氯甲烷/甲醇作洗脱剂得到42mg(57％)澄清油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，3H，J＝6.5Hz)，1.19(d，3H，J＝6.5Hz)，2.65(qd，1H，J＝1.9 & 6.5Hz)，3.58(d，1H，J＝15.5Hz)，3.65(d，1H，J＝7.7Hz)，3.75(d，1H，J＝15.4Hz)，4.06(qd，1H，J＝2.2& 6.6Hz)，4.45(d，1H，J＝13.2Hz)，4.54(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84(d，1H，J＝13.2Hz)，7.28-7.37(m，7H)，7.67(s，1H)，7.89(s，1H).
质谱  (FAB)：m/z 516(M+H，52％)，287(28％)，271(100％)，227(40％)，202(38％).
            实施例542-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
将96mg(0.22mmole)2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例51，步骤B)，92mg(0.66mmole)碳酸钾和48mg(0.29mmole)N-甲基羧基-2-氯氨基乙腙(得自实施例18，步骤A)的4ml DMF溶液在60℃加热1.5h及在120℃加热3.5h。将混合物冷至室温并分配在15ml和25ml乙酸乙酯中。将水层用3×10ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用10ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在42g硅胶上通过快速色谱法部分纯化，用2L 98∶2V/V二氯甲烷/甲醇作洗脱剂并将富集部分在相同条件下纯化，得到38mg(33％)澄清油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(d，3H，J＝6.5Hz)，1.20(d，3H，J＝6.6Hz)，2.64(qd，1H，J＝2.4 & 6.6Hz)，3.33(s，1H)，3.56(d，1H，J＝7.6Hz)，4.11(qd，1H，J＝2.4 & 6.6Hz)，4.41(d，1H，J＝13.2Hz)，4.57(d，1H，J＝7.7Hz)，4.82(d，1H，J＝13.2Hz)，7.25-7.30(m，5H)，7.40(d，2H，J＝5.7Hz)，7.65(s，1H)，9.46(s，1H)，10.51(s，1H).
质谱  (FAB)：m/z 531(M+H，98％)，287(100％)，227(80％)，189(65％).
                实施例552-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例53的方法，在73g硅胶上进行快速色谱分离并用98∶2V/V的二氯甲烷/甲醇洗脱后，从75mg(0.17mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例52，步骤B)得到46mg(52％)黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(d，3H，J＝6.6Hz)，1.46(d，3H，J＝6.7Hz)，3.05-3.08(m，1H)，3.74-3.81(m，2H)，3.91-3.95(m，2H)，4.41(d，1H，J＝13.2Hz)，4.69(d，1H，J＝3.2Hz)，4.82(d，1H，J＝13.5Hz)，7.31-7.35(m，5H)，7.43-7.45(m，2H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H).
质谱  (EI)：m/z 432(36％)，287(60％)，270(65％)，227(30％)，187(48％)，83(100％).
                实施例562-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例54的方法，在73g硅胶上进行快速色谱分离并用95∶5V/V二氯甲烷/甲醇洗脱后，从86mg(0.2mmole)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例47，步骤B)得到32mg(30％)黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，3H，J＝6.7Hz)，1.40(d，3H，J＝6.8Hz)，3.00(qd，1H，J＝3.8 & 6.8Hz)，3.44(d，1H，J＝16.1Hz)，3.63(d，1H，J＝16.0Hz)，3.82(d，1H，J＝3.3Hz)，3.95(qd，1H，J＝3.7& 6.7Hz)，4.43(d，1H，J＝13.5Hz)，4.73(d，1H，J＝3.3Hz)，4.84(d，1H，J＝13.6Hz)，7.28-7.47(m，7H)，7.68(s，1H)，9.52(d，2H).
质谱  (FAB)：m/z 531(M+H，100％)，287(55％)，227(25％)，147(50％).
                实施例572-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-(1-(4-苄基)哌啶子基)乙基)-3-(S)-苯基吗啉
在室温下向2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(50mg，0.12mmol)和4-苄基-1-(2-氯乙基)哌啶盐酸化物(50mg，0.18mmol)的乙腈(0.5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.065ml，0.36mmol)。60小时后，TLC(5％MeOH/2％Et3N/93％EtOAc)显示反应仅部分完成。将反应物用二氯甲烷稀释并用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。进行制备性TLC(5％MeOH/2％Et3N/93％EtOAc)得到36mg(50％)油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1-1.4(m，2H)，1.4-1.65(2m，4H)，1.65-2.05(m，3H)，2.05-2.3(m，1H)，2.35-2.5(m和d，J＝7Hz，3H)，2.55(br t，J＝11Hz，1H)，2.65-2.8(m，2H)，3.09(d，J＝11Hz，1H)，3.50(d，J＝2.5Hz，1H)，3.66(dd，J＝2和11Hz，1H)，4.15(dt，J＝2和12Hz，1H)，4.38和4.75(AB q，J＝13Hz，2H)，4.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7Hz，2H)，7.15(t，J＝7Hz，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.36(m，4H)，7.75(s，1H).
                实施例58(S)-(4-氟苯基)甘氨酸步骤A：3-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S)-苄基-2-噁唑
   烷酮
将一个烘箱干燥过的，装配有隔片，氮气入口，温度计和磁搅拌棒的1L三颈瓶用氮气冲洗并加入5.09g(33.0mmol)4-氟苯乙酸的100ml无水乙醚溶液。将溶液冷至-10℃并先后用5.60ml(40.0mmol)三乙胺和4.30ml(35.0mmol)三甲基乙酰氯处理，立即形成白色沉淀。将所得混合物在-10℃搅拌40分钟，然后冷至-78℃。
将烘箱干燥过的，装配有隔片和磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶用氮气冲洗并加入5.31g(30.0mmol)4-(S)-苄基-2-噁唑烷酮的40ml无水THF溶液。将溶液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，然后缓慢加入18.8ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。10分钟后，通过套管向在3颈瓶中的混合物中加入锂化(lithated)的噁唑烷酮溶液。将冷却浴撤离所得混合物并使温度升至0℃。将反应物用100ml饱和氯化铵水溶液淬灭，移至1L烧瓶中并真空除去乙醚和THF。将浓缩的混合物分配在300ml二氯甲烷和50ml水中并将两层分开。将有机层用200ml 2N盐酸水溶液，300ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在400g硅胶上进行快速色谱分离，用3∶2V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到8.95g放置慢慢固化的油状物。将其从10∶1己烷/乙醚中重结晶得到7.89g(83％)白色固体状标题化合物，mp.64-66℃。
质谱  (FAB)：m/Z 314(M+H，100％)，177(M-ArCH2CO+H，85％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.76(dd，1H，J＝13.2，9.2)，3.26(dd，J＝13.2，3.2)，4.16-4.34(m，4H)，4.65-4.70(m，1H)，7.02-7.33(m，9H).元素分析：C18H16FNO3计算值：C-69.00 H-5.15 N-4.47 F-6.06
         实测值：C-68.86 H-5.14 N-4.48 F-6.08。步骤B：3-(S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S)
   -苄基-2-噁唑烷酮
将烘箱干燥过的，装配有隔片，氮气入口，温度计和磁搅拌棒的1L 3颈瓶用氮气冲洗后加入58.0ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶液和85ml THF并冷却至-78℃。将烘箱干燥过的，装配有隔片和磁搅拌棒的250ml园底烧瓶用氮气冲洗并加入7.20g(23.0mmol)3-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S)-苄基-2-噁唑烷酮(得自实施例58，步骤A)的40ml THF溶液。将乙酰基噁唑烷酮溶液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，然后通过套管以使混合物内部温度保持在-70℃以下的速度移至双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液中。将装乙酰基噁唑烷酮的烧瓶用15mlTHF清洗并将洗液通过套管加到反应混合物中，将所得混合物在-78℃搅拌30分钟。将烘箱干燥过的，装配有隔片和磁搅拌棒的250ml园底烧瓶用氮气冲洗并加入10.89g(35.0mmol)2，4，6-三异丙基苯基磺酰叠氮化物的40ml THF溶液。将叠氮化物溶液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，然后通过套管以使混合物的内部温度保持在-70℃以下的速度移至反应混合物中。2分钟后，将反应物用6.0ml冰醋酸淬灭，移去冷却浴并将混合物在室温下搅拌18小时。将淬灭的反应混合物分配在300ml乙酸乙酯和300ml 50％饱和碳酸氢钠水溶液中。分出有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。在500g硅胶上进行快速色谱分离，用2∶1 V/V及1∶1己烷/二氯甲烷作洗脱剂，得到5.45g(67％)油状标题化合物。IR光谱(纯的，cm-1)：2104，1781，1702.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.86(dd，1H，J＝13.2，9.6)，3.40(dd，1H，J＝13.2，3.2)，4.09-4.19(m，2H)，4.62-4.68(m，1H)，6.14(s，1H)，7.07-7.47(m，9H).元素分析：C18H15FN4O3计算值：C-61.01 H-4.27 N-15.81 F-5.36
            实测值：C-60.99 H-4.19 N-15.80 F-5.34。步骤C：(S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酸
将5.40g(15.2mmol)3-((S)-叠氮基-(4-氟苯基))乙酰基-4-(S)-苄基-2-噁唑烷酮(得自实施例58，步骤B)的200ml 3∶1V/V THF/水溶液在冰浴中搅拌10分钟。一次加1.28g(30.4mmol)氢氧化锂单水合物并将所得溶液搅拌冷却30分钟。将反应混合物分配在100ml二氯甲烷和100ml 25％饱和碳酸氢钠水溶液中并将两层分开。将水层用2×100ml二氯甲烷洗涤并用2N盐酸水溶液酸化至pH2。将所得混合物用2×100ml乙酸乙酯萃取；合并萃取液，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到2.30g(77％)油状标题化合物，它无需进一步纯化而用于下面步骤中。IR光谱(纯的，cm-1)：2111，1724.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.06(s，1H)，7.08-7.45(m，4H)，8.75(br s，1H).步骤D：(S)-(4-氟苯基)甘氨酸
将2.30g(11.8mmol)(S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酸(得自实施例58，步骤C)，250mg 10％钯碳催化剂和160ml 3∶1V/V水/乙酸混合物在氢气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将烧瓶和滤饼用～1L 3∶1V/V的水/乙酸充分洗涤。将滤液真空浓缩至体积约为50ml。加入300ml甲苯并将混合物浓缩得到一固体。将该固体悬浮在1∶1 V/V甲醇/乙醚中，过滤并干燥得到1.99g(100％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，D2O+NaOD)：δ3.97(s，1H)，6.77(app t，2H，J＝8.8)，7.01(app t，2H，J＝5.6).
                实施例593-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮步骤A：N-苄基-(S)-(4-氟苯基)甘氨酸
在0℃下，将1.87g(11.05mmol)(S)-(4-氟苯基)甘氨酸(得自实施例58)和1.12ml(11.1mmol)苯甲醛在11.1ml 1N氢氧化钠水溶液和11ml甲醇中的溶液用165mg(4.4mmol)硼氢化钠处理。移去冷却浴后将所得混合物在室温下搅拌30分钟，向反应混合物中加入第二份苯甲醛(1.12ml(11.1mmol))和硼氢化钠165mg(4.4mmol)并继续搅拌1.5小时。将反应混合物分配在100ml乙醚和50ml水中并将两层分开。分出水层并过滤以除去少量不溶物。将滤液用2N盐酸水溶液酸化至pH5并将沉淀出的固体过滤，先后用水和乙醚充分洗涤，并干燥得到1.95g标题化合物。1H-NMR(400MHz，D2O+NaOD)：δ3.33(ABq，2H，J＝8.4)，3.85(s，1H)，6.79-7.16(m，4H).步骤B：3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮
将1.95g(7.5mmol)N-苄基-(S)-(4-氟苯基)甘氨酸，3.90ml(22.5mmol)N，N-二异丙基乙胺，6.50ml(75.0mmol)1，2-二溴乙烷和40ml N，N-二甲基甲酰胺混合物在100℃搅拌20小时(加热下所有固体均溶解)。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物分配在250ml乙醚和100ml 0.5N硫酸氢钾溶液中并将两层分开。将有机层用100ml饱和碳酸氢钠水溶液，3×150ml水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。在125g硅胶上进行快速色谱分离，用3∶1 V/V的己烷/乙醚作洗脱剂得到1.58g(74％)油状标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.65(dt，1H，J＝3.2，12.8)，3.00(dt，1H，J＝12.8，2.8)，3.16(d，1H，J＝13.6)，3.76(d，1H，J＝13.6)，4.24(s，1H)，4.37(dt，1H，J＝13.2，3.2)，4.54(dt，1H，J＝2.8，13.2)，7.07-7.56(m，9H).
                实施例602-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉
用类似于实施例15，步骤A和B的方法从3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮(得自实施例59)以72％的产率制得标题化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ2.37(dt，1H，J＝3.6，11.8)，2.83-2.90(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.85(d，1H，J＝13.4)，4.14(dt，1H，J＝2.0，11.8)，4.44(d，1H，J＝13.6)，4.66(d，1H，J＝2.8)，4.79(d，1H，J＝13.4)，7.00-7.70(12H).
                实施例612-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉
用类似于实施例15步骤C的方法从2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉(得自实施例60)以70％的产率制得标题化合物。质谱(FAB)：m/z424(M+H，40％)
质谱  (FAB)：m/Z 424(M+H，40％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(br s，1H)，3.11(app dd，1H，J＝2.2，12.4)，3.25(dt，1H，J＝3.6，12.4)，3.65(app dd，1H，J＝3.6，11.4)，4.05(dt，1H，J＝2.2，11.8)，4.11(d，1H，J＝2.2)，4.53(d，1H，J＝13.6)，4.71(d，1H，J＝2.2)，4.83(d，1H，J＝13.6)，7.04(t，2H，J＝7.2)，7.33-7.37(m，2H)，7.42(s，2H)，7.72(s，1H).
            实施例622-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基吗啉
用类似于实施例18的方法，从2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(得自实施例61)以69％的产率制得标题化合物。
质谱  (FAB)：m/Z 521(M+H，100％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55(dt，1H，J＝3.6，12.0)，2.91(d，1H，J＝11.6)，2.93(d，1H，J＝14.4)，3.57(d，1H，J＝2.8)，3.59(d，1H，J＝14.4)，3.67-3.70(m，1H)，4.18(dt，1H，J＝2.4，11.6)，4.48(d，1H，J＝13.6)，4.65(d，1H，J＝2.8)，4.84(d，1H，J＝13.6)，7.07(t，2H，J＝8.4)，7.40(s，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.68(s，1H)，10.04(br s，1H)，10.69(br s，1H).元素分析：C18H19F7N4O3计算值：C-50.78 H-3.68 N-10.77 F-25.55
              实测值：C-50.89 H-3.76 N-10.62 F-25.56
                    实施例632-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((3-吡啶基)甲基羰基)-3-(R)-苯基吗啉
将含有0.079ml(0.715mmol)N-甲基吗啉，53mg(0.37mmol)HOBt和73mg(0.37mmol)EDC的55mg(0.315mmol)4-吡啶基乙酸的1ml CH2Cl2溶液搅拌10分钟。加入2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例33)的1ml CH2Cl2溶液。将混合物搅拌2h后，将其分配在水和CH2Cl2中。将有机层用水，盐水洗涤并通过Na2SO4过滤来干燥。将滤液浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化，用70％EtOAc/己烷洗脱得到152mg(产率100％)产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.0-3.85(m，5H)，3.95 &4.4(br s，1H)，4.66(d，J＝13Hz，1H)，4.82(d，J＝13Hz，1H)，5.0 & 5.9(br s，1H)，5.23(s，1H)，7.1-7.65(m，7H)，7.8(m，3H)，8.43(br s，2H).
            实施例642-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲基羰戊基)-3-(R)-苯基吗啉
向0.259g(0.64mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例33)的2ml DMF溶液中加入0.16g(0.77mmol)6-溴己酸甲酯，0.155g(1.12mmol)K2CO3和2个晶体正Bu4 NI。将所得溶液在60℃浴中加热36h，此时TLC显示反应未完成。将浴温升至100℃。3h后，将反应混合物冷却并用EtOAc稀释。将EtOAc溶液用水(2×)，盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将滤液浓缩并将残余物进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱，分离到220mg(65％)产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.0-1.4(m，4H)，1.47(m，J＝8Hz，2H)，1.95(m，1H)，2.2(t，J＝8Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.9(d，J＝13Hz，1H)，3.07(d，J＝7Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.81(td，J＝8Hz和2Hz，1H)，4.04(dd，J＝10Hz和2Hz，1H)，4.36(d，J＝7Hz，1H)，4.4(d，J＝13Hz，1H)，4.79(d，J＝13Hz，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.66(s，1H).
            实施例652-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧戊基)-3-(R)-苯基吗啉
在65℃，将0.15g(0.28mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧羰基戊基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例64)的3ml MeOH溶液通过用0.5ml5N NaOH处理40分钟而皂化。将溶液冷却，浓缩并将残余物用水稀释。将水溶液通过加入2N HCl调至pH6并将其用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在快速柱上进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷洗脱得到0.13g(89％)产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.0-1.5(m，4H)，1.5(m，2H)，2.2(m，2H)，2.35(m，2H)，2.9(d，J＝13Hz，1H)，3.08(d，J＝7Hz，1H)，3.82(t，J＝8Hz，1H)，4.09(d，J＝7Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.4(d，J＝13Hz，1H)，4.79(d，J＝13Hz，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.66(s，1H).
            实施例662-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氨羰戊基)-6-氧-己基)-3-(R)-苯基吗啉
将116mg(0.22mmol)2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧戊基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例65)的1ml CH2Cl2溶液用40mg(0.29mmol)HOBt，57mg(0.29mmol)EDC和0.037ml N-甲基吗啉处理。10分钟后，加入0.027ml(0.3mmol)甲胺水溶液(40％)并将所得混合物搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层用水，盐水洗涤并用Na2SO4干燥并将滤液浓缩。将残余物在快速柱上纯化，用EtOAc洗脱得到0.10g产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.0-1.4(m，4H)，1.47(m，2H)，1.95(m，1H)，2.04(t，J＝8Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.74(d，J＝5Hz，3H)，2.89(d，J＝12Hz，1H)3.08(d，J＝7Hz，1H)，3.81(t，J＝7Hz，1H)，4.02(d，J＝11Hz，1H)，4.36(d，J＝7Hz，1H)，4.39(d，J＝13Hz，1H)，4.79(d，J＝13Hz，1H)，5.03(brs，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.65(s，1H).
                实施例67含有本发明化合物的典型药物组合物A：每个胶囊含50mg活性组分的干填充胶囊
 组  分                           每胶囊的量(mg)
活性组分                              50
乳  糖                               149
硬脂酸镁                               1
胶囊(尺寸号1)                        200
将活性组分研细成60号粉末，然后将乳糖和硬脂酸镁通过60号吸墨布吸在粉末上。然后将混合组分混合约10分钟并填充入1号干明胶胶囊中。B：片剂
一种典型的片剂含有活性组分(25mg)，预胶凝化淀粉USP(82mg)，微晶纤维素(82mg)和硬脂酸镁(1mg)。C：栓剂
典型的直肠用栓剂含有活性组分(0.08-1.0mg)，乙二胺四乙酸钙二钠(0.25-0.5mg)和聚乙二醇(775-1600mg)。其它的栓剂可以通过用例如丁基化羟甲苯(0.04-0.08mg)代替乙二胺四乙酸钙二钠并用氢化植物油(675-1400mg)如Suppocire L，Wecobee FS，Wecobee M，Witepsols等代替聚乙二醇来制备。D：注射剂
一种典型的注射剂包括作用组分二碱基无水磷酸钠(11.4mg)，苄醇(0.01ml)和注射用水(1.0ml)。
前面说明书讲述了本发明的主要内容。实施例说明了本发明的目的，应该理解本发明的实际内容包括这里所述方法及内容(如下面权利要求书的范围及其相当内容)的任意变化，改编，限定，删除或添加。

Claims (7)

1.下式结构的化合物
Figure C9310951700021
或其药学上可接受的盐，其中：R1选自下列基团：
(1)氢；
(2)未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-6烷
   基：
   (a)羟基，
   (b)氧代，
   (c)C1-6烷氧基，
   (d)苯基-C1-3烷氧基，
   (e)苯基，
   (f)-CN，
   (g)卤素，
   (h)-NR9N10，其中R9和R10独立选自：
     (i)氢，
     (ii)C1-6烷基
(iii)羟基-C1-6烷基，和
(iv)苯基，(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，(k)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，(l)-COR9，其中R9的定义同上，(m)-CO2R9，其中R9的定义同上，(n)杂环，其中该杂环选自：
(A)苯并咪唑基，
(B)苯并呋喃基，
(C)苯并噻吩基，
(D)苯并噁唑基，
(E)呋喃基，
(F)咪唑基，
(G)吲哚基，
(H)异噁唑基，
(I)异噻唑基，
(J)噁二唑基，
(K)噁唑基，
(L)吡嗪基，
(M)吡唑基，
(N)吡啶基，
(O)嘧啶基，
(P)吡咯基，(Q)喹啉基，(R)四唑基，(S)噻二唑基，(T)噻唑基，(U)噻吩基，(V)三唑基，(W)氮杂环丁烷基，(X)1，4-二噁烷基，(Y)六氢吖庚因基，(Z)环氧乙烷基，(AA)哌嗪基，(AB)哌啶基，(AC)吡咯烷基，(AD)四氢呋喃基，(AE)四氢噻吩基，并且，其中杂环是未取代或被选自下列一个或多个取代基所取代
(i)C1-6烷基，未被取代的或被卤，-CF3，
    -OCH3或苯基取代，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)氧代，
(iv)羟基，
(v)硫代，
(vi)-SR9，其中R9的定义同上，
             (vii)卤素，
             (viii)氰基，
             (ix)苯基，
             (x)三氟甲基，
             (xi)-(CH2)m-NR9N10，其中m
                 为0、1或2，R9和R10如上定义，
             (xii)-NR9COR10，其中R9和R10
                 如上定义，
             (xiii)-CONR9R10，其中R9和R10
                 如上定义，
             (xiv)-CO2R9，其中R9如上定义，
                 和
             (xv)-(CH2)m-OR9，其中m和R9
                 如上定义；R2和R3独立选自：
(1)氢，
(2)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C1-6烷基：
  (a)羟基，
  (b)氧代，
  (c)C1-6烷氧基，
  (d)苯基-C1-3烷氧基，
  (e)苯基，
  (f)-CN，
  (g)卤素，
(h)-NR9R10，其中R9和R10和定义同上，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(l)-COR9，其中R9定义同上，
(m)-CO2R9，其中R9定义同上；(3)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的C2-6链
烯基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-COR9，其中R9定义同上，
(j)-CO2R9，其中R9定义同上；(4)C2-6炔基；(5)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的苯基：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-5链烯基，
(e)卤素，
(f)-CN，
(g)-NO2，
(h)-CF3，
(i)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
   的定义同上，
(j)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(l)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(n)-COR9，其中R9定义同上，
(o)-CO2R9，其中R9定义同上；X是O；R4是以下基团：
Figure C9310951700071
R5是未取代或被一个或多个R11和R13取代的苯基；R6、R7和R8独立选自下列基团：
(1)氢；
(2)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C1-6烷基：
  (a)羟基，
  (b)氧代，
  (c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，
(l)-COR9，其中R9定义同上，和
(m)CO2R9，其中R9定义同上；(3)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C2-6链烯
基：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(i)-COR9，其中R9定义同上，
(j)CO2R9，其中R9定义同上；(4)C2-6炔基；(5)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-5链烯基，
(e)卤素，
(f)-CN，
(g)-NO2，
(h)-CF3，
(i)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
   的定义同上，
(j)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(l)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
(n)-COR9，其中R9定义同上，
(o)-CO2R9，其中R9定义同上；(6)卤素，(7)-CN，(8)-CF3，(9)-NO2，(10)-SR14，其中R14为氢或C1-6烷基，(11)-SOR14，其中R14的定义同上，(12)-SO2R14，其中R14的定义同上，(13)NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(14)CONR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
(15)NR9R10，其中R9和R10折定义同上，
(16)NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
(17)羟基，
(18)C1-6烷氧基，
(19)COR9，其中R9的定义同上，
(20)CO2R9，其中R9的定义同上；R11，R12和R13独立选自R6，R7和R8的定义；Y是-O-或-CHR15，其中R15选自下列基团；
(a)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C1-6
   烷基：
  (i)羟基，
  (ii)氧代，
  (iii)C1-6烷氧基，
  (iv)苯基-C1-3烷氧基，
  (v)苯基，
  (vi)-CN，
  (vii)卤素，
  (viii)-NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
  (ix)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
  (x)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
  (xi)-CONR9R10，其中R9和R10定义同上，
  (xii)-COR9，其中R9定义同上，和
  (xiii)CO2R9，其中R9定义同上；
(b)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基：
  (i)羟基，
   (ii)C1-6烷氧基，
   (iii)C1-6烷基，
   (iv)C2-5链烯基，
   (v)卤素，
   (vi)-CN，
   (vii)-NO2，
   (viii)-CF3，
   (ix)-(CH2)m-NR9R10，其中m，R9和R10
      的定义同上，
   (x)-NR9COR10，其中R9和R10的定义同上，
   (xi)-NR9CO2R10，其中R9和R10的定义同上，
   (xii)-CONR9R10，其中R9和R10的定义同上，
   (xiii)-CO2NR9R10，其中R9和R10的定义同上，
   (xiv)-COR9，其中R9定义同上，
   (xv)-CO2R9，其中R9定义同上；Z选自：
  (1)氢，
  (2)C1-4烷基，和
  (3)羟基，条件是当Y为-O-时，Z不能为羟基，或者，
     当Y为-CHR15时，则Z和R15可一同连结成双键。
2.根据权利要求1的化合物，其中：R1选自下述基团：
(1)C1-6烷基，被一个或多个选自下列取代基所取代：
  (a)杂环，其中该杂环选自：(A)苯并咪唑基，(B)咪唑基，(C)异噁唑基，(D)异噻唑基，(E)噁二唑基，(F)吡嗪基，(G)吡唑基，(H)吡啶基，(I)吡咯基，(J)四唑基，(K)噻二唑基，(L)三唑基，和(M)哌啶基，并且，其中所述杂环为未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代：
(i)C1-6烷基，未取代或被卤素、-CF3，
   -OCH3，或苯基取代，
(ii)C1-6烷氧基
(iii)氧代
(iv)硫代
(v)氰基
(vi)-SCH3
(vii)苯基
(viii)羟基
          (ix)三氟甲基
          (x)-(CH2)m-NR9R10，其中m为0，
             1或2，R9和R10独立选自：
             (I)氢，
             (II)C1-6烷基，
             (III)羟基-C1-6烷基，和
             (IV)苯基，
          (xi)-NR9COR10，其中R9和R10的定义
               同上，和
          (xii)-CONR9R10，其中R9和R10的定
              义同上；R2和R3独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C2-6链烯基，和
(4)苯基；X为-O-；R4代表：
Figure C9310951700131
R5代表未取代或被卤素取代的苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)卤素，和
(4)-CF3；Y为-O-；和Z代表氢或C1-4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1选自下列基团：
Figure C9310951700151
Figure C9310951700161
Figure C9310951700171
4.根据权利要求1的化合物，该化合物是下述结构式化合物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R6，R7，R8，R11，R12，R13和Z如权利要求1中的定义。
5.根据权利要求1的化合物，该化合物是选自：1) 2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉；2)  (+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
苯基-4-甲基甲酰氨基-吗啉；3)  (+/-)-2-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
苯基-4-甲氧基-羰基甲基-吗啉；4)  2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-
苯基-5-氧代-吗啉；5)  3-苯基-2-(2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基)
-吗啉；6)  2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)
-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；7)  2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；8)  2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(S)-甲基-吗啉；9)  2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；10) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；11) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；12) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-甲基-吗啉；13) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基吗啉；14) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(S)-
(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗
啉；15) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基吗啉；16) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；17) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；18) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；19) 2-(S)-(3，5-(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-6-(R)-甲基-吗啉；20) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；21) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；22) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-甲基-吗啉；23) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-苯基-吗啉；24) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-苯基-5-(R)-苯基-吗啉；25) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-苯基-吗啉；26) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-5-(S)-苯基-吗啉；27) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-
(R)-甲基-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2，
4-三唑基)甲基)-吗啉；28) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-
(R)-甲基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，
2，4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；29) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基-吗啉；30) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基-2-(S)-
(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-
吗啉；31) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基-2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-
3-(R)-苯基-吗啉；32) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；33) 4-(5-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；34) 4-(氨基羰基甲基)-2-(S)-(3，5-二(三氟
甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉；35) 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3，5-二
(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-吗啉；36) 4-(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-2-(3-
(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；37) 4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)
甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-38) 4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5
-甲基苄氧基)-3-苯基-吗啉；39) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氧羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；40) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(羧甲基)-3-(S)-苯基吗啉；41) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((2-氨乙基)氨基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；42) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((3-氨丙基)氨基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉；43) 4-苄基-5-(S)，6-(R)-二甲基-3-(S)
-苯基吗啉酮和4-苄基-5-(R)，6-(S)-二甲
基-3-(S)-苯基-吗啉酮；44) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
(S)，6-(R)-或5-(R)，6-(S)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；45) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-
(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；46) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(S)，
6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-
(S)-苯基吗啉酮；47) 2-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(5-氧代-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-
(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；48) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(1，2，4-三唑基)甲基)-[5-(R)，
6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-
(S)-苯基吗啉酮；49) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(3-(5-氧代-1，2，4-三唑基)甲基)-[5-
(R)，6-(S)或5-(S)，6-(R)-二甲基]
-3-(S)-苯基吗啉酮；50) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(2-(1-(4-苄基)哌啶子基)乙基)-3-(S)
-苯基吗啉；51) 3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮；52) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉；53) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)吗啉；54) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，
4H-1，2，4-三唑基)甲基吗啉；55) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
((3-吡啶基)甲基羰基)-3-(R)-苯基吗啉；56) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氧羰基戊基)-3-(R)-苯基-吗啉；57) 2-(S)-(3，5-(三氟甲基)苄氧基)-4-
(羧基戊基)-3-(R)-苯基-吗啉；58) 2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-
(甲氨基羰基戊基)-6-氧代-己基)-3-(R)-苯
基吗啉；和它们的药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，含有一种药学上可接受的载体和一种有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求1-5中任一所述化合物用于制备可用于治疗哺乳动物中有关速激肽过量或速激肽受体阻塞引起的生理失调的药物。
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