SK281093B6

SK281093B6 - Morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a použitie

Info

Publication number: SK281093B6
Application number: SK1600-94A
Authority: SK
Inventors: Conrad P. Dorn; Jeffrey J. Hale; Malcolm Maccoss; Sander G. Mills; Tamara Ladduwahetty; Shrenik K. Shah
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1992-06-29
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 2000-11-07
Also published as: SI9300346A; SK160094A3; RU2140914C1; DK0577394T3; LV12568B; BG99274A; BG62963B1; GR3031824T3; YU45293A; MX9303888A; CN1087902A; DE69326977D1; RO114448B1; EP0577394B1; JP2634372B2; CA2099233A1; KR100301212B1; FI946133A0; FI946133A; MY108836A

Abstract

Sú opísané deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom nároku. Tieto látky antagonizujú receptory tachykinínov a je možné ich použiť na liečenie a prevenciu chorôb, pri ktorých je táto antagonizácia žiaduca. Ďalej je opísaný spôsob výroby týchto látok a farmaceutický prostriedok, ktorý tieto látky obsahuje a je určený na použitie, najmä pri liečení zápalových ochorení, bolestivých stavov, migrény, astmy a tam, kde je potrebné blokovať vápnikové kanály, najmä v prípade srdcových a cievnych ochorení, ako je angina pectoris, zvýšený krvný tlak a ischémia.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových morfolínových derivátov, ktoré antagonizujú receptory tachykinínu aje teda možné ich používať pri liečení zápalových ochorení, bolestivých stavov, migrény a astmy.

Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto nové látky obsahujú ako svoju účinnú zložku a použitie nových zlúčenín na výrobu týchto farmaceutických prostriedkov.

Niektoré z uvedených látok sú tiež schopné blokovať vápnikové kanály a je teda možné ich použiť pri liečení srdcových a cievnych porúch, ako sú angína pectoris, zvýšený krvný tlak alebo srdcová ischémia.

Doterajší stav techniky

Analgézia bola skôr dosahovaná v centrálnom nervovom systéme s použitím opiátov a ich analôgov, ktoré sú všetky návykovými látkami, periférne potom inhibítormi cyklooxygenázy, ktoré majú časté vedľajšie účinky v tráviacej sústave. Látky antagonizujúce látku P môžu vyvolať analgéziu centrálne aj periférne a okrem toho môžu antagonizovať zápal vzniknutý na neurogénnom podklade.

Neuropeptidové receptory pre látku P (neurokinín-1, NK-1) sú široko rozšírené v celom nervovom systéme cicavcov, zvlášť v mozgu a v miechových gangliách, v obehovom systéme a tiež v periférnych tkanivách, zvlášť v dvanástniku a v tenkom čreve a zúčastňujú sa riadenia rôznych biologických pochodov. Ide napríklad o vnímanie čuchových podnetov, o zrakové vnímanie, sluch a vnímanie bolesti, o riadenie pohybu, hybnosť žalúdka, rozšírenie ciev, vylučovanie slín a močenie, ako bolo uvedené v B. Pemow, Pharmacol. Rev., 1983, 35 až 141. Predpokladá sa, že podtypy NK1 a NK2 týchto receptorov sa zúčastňujú prenosu na synapsiách podľa Laneuvilla a ďalší, Life Sci., 42, 1925 až 1305, 1988.

Receptor pre látku P je možné zaradiť do skupiny receptorov viazaných na bielkovinu G. Táto skupina receptorov je veľmi rôznorodá, pokiaľ ide o aktiváciu viazaných reťazcov a o biologické funkcie. Okrem tachykinínových receptorov je do veľkej skupiny receptorov možné zaradiť opsíny, adrenergné receptory, dopamínové receptoiy, serotonínové receptory, receptory pre hormón, stimulujúce činnosť štítnej žľazy, receptor pre luteinizačný hormón a pre chloriogonadotropný hormón, produkt onkogénu rás, receptor pre množenie kvasiniek, receptor Dictyostelium cAMP a receptoiy pre ďalšie hormóny a prenášače nervových vzruchov podľa publikácie A. D. Hershey a ďalší, J. Biol. Chem., 1991,226,4366 až 4373.

Látka P (nazývaná aj SP) je prírodné sa vyskytujúci undekapeptid patriaci do skupiny tachykinínových peptidov a tieto látky sú tak nazývané vzhľadom na svoj rýchly účinok na vyvolanie sťahov extravaskulámych hladkých svalov. Tachykiníny sa vyznačujú konzervovaným karboxy-terminálnym reťazcom Peh-X-Gly-Leu-Met-NH₂. Okrem látky SP zahŕňajú známe tachykiníny cicavcov ešte neurokinín A a neurokinín B. Súčasné názvoslovie označuje receptory pre látku SP, neurokinín A a neurokinín B ako NK1, NK-2aNK-3.

Látka P je farmakologicky účinný neuropeptid, k produkcii ktorého dochádza u cicavcov a ktorý má nasledujúci charakteristický reťazec aminokyselín:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂ reťazec bol opísaný v Chang a ďalší, Náture New Biol., 232, 86,1971, D. F. Veber a ďalší, US patent č. 4 680 283.

Neurokinín A má nasledujúci reťazec aminokyselín:

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂.

Neurokinín B má nasledujúci reťazec aminokyselín:

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NFfy

Látka P pôsobí ako vazodilatačná látka znižujúca krvný tlak, okrem toho podporuje tvorbu slín a zvyšuje permeabilitu kapiláry. Môže tiež vyvolať tak analgéziu, ako aj hyperalgéziu pri živočíchoch v závislosti od dávky a od reakcie živočícha na bolestivé podnety podľa R. C. A. Frederickson a ďalší, Science, 199, 1359, 1978, P. Oehme a ďalší, Science, 208, 305, 1980 a hrá svoju úlohu aj pri prenose v zmyslových orgánoch a pri vnímaní bolesti podľa T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189, 1981. Predpokladá sa napríklad, že sa látka P okrem iného zúčastňuje nervového prenosu pri vnímaní bolestivých pocitov podľa Otsuka a ďalší, „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia“, v 1982, Substance P in the Nervous Systém, Ciba Foundation Symposium 91,13 až 14 (vydané Pitmanom) a Otsuka a Yanagisawa, „Does Substance P Act as a Pain Transmitter? TIPS (december 1987), 8, 506 až 510. Zvlášť bolo dokázané, že sa látka P zúčastňuje prenosu bolestivých pocitov pri migréne podľa B. E. B. Sandberg a ďalší, Joumal of Medicinal Chemistry, 25, 1009, 1982 a pri zápaloch kĺbov podľa Levine a ďalší, Science, 1984, 226, 547 až 549. Predpokladá sa, že sa uvedené peptidy zúčastňujú tiež pri vzniku porúch žalúdočného a črevného systému GI a pri ochoreniach tohto systému, napríklad pri zápalových ochoreniach hrubého čreva, pri ulceratívnej kolitíde a pri Crohnovej chorobe a podobne, podľa Mantyh a ďalší, Neuroscience, 25 (3), 817 až 837, 1988 a D. Regoli v „Trends in Cluster Headache“ vydavateľ F. Sicuteri a ďalší, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 až 95.

Je tiež pravdepodobné, že existuje neurogénny mechanizmus v prípade kĺbových zápalov, pri ktorom môže hrať svoju úlohu aj látka P podľa Kidd a ďalší, „A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis“, v The Lancet,

11. novembra 1989, a Grondblad a ďalší, „Neuropeptides in Synovium of Patiens with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis“, v J. Rheumatol., 1988, 15(12), 1807 až 1810. Je teda zrejmé, že látka P sa pravdepodobne zúčastňuje zápalovej odpovede pri niektorých ochoreniach, napríklad pri reumatoidnej artritíde a osteoartritíde podľa O'Byme a ďalší, v Arthritis and Rheunatism, 1990, 33, 1023 až 1028. Je pravdepodobné, že ďalšou oblasťou, v ktorej bude možné použiť antagonisty tachykinínu, budú alergické stavy podľa Hamelet a ďalší, Can. J. Pharmacol. Physiol., 1988, 66, 1361 až 1367, riadenie imunitných pochodov podľa Lotz a ďalší, Science, 1988,241, 1218 až 1221, Kimball a ďalší, J. Immunol, 1988, 141 (10), 3564 až 3569 a A. Perianin a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520, 1989, ďalej vazodilatácia, kŕče priedušiek, reflexné alebo neurónové riadenie útrob podľa Mantyh a ďalší, PNAS, 1988, 85, 3235 až 3239 a vzhľadom na pravdepodobnosť zastavenia alebo spomalenia neurodegeneratívnych pochodov, sprostredkovaných beta-amyolidom podľa Yanker a ďalší, Science, 1990, 250, 279 až 282, tiež v prípade senilnej demencie Alzheimerovho typu, pri Alzheimerovej chorobe a u Downovom syndróme. Látka P môže hrať svoju úlohu aj pri týchto ochoreniach, pri ktorých dochádza k demyelinizácii, ako je roztrúsená skleróza a amyotroíhá laterálna

SK 281093 Β6 skleróza podľa J. Luber-Nerod a ďalší, poster, uverejnený na C. I. N. P. XVIIIth Congress, 28. júna až 2. júla 1992. Látky schopné selektívne antagonizovať receptor neurokininu 1, NK-1 a/alebo receptor neurokinínu 2, NK-2 bude pravdepodobne možné použiť pri liečení astmy podľa Frossard a ďalší, Life Sci., 49, 1941 až 1953, 1991, Advenier a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418 až 1424,1992.

Zlúčeniny antagonizujúce látku P by mohli byť užitočné aj pri sprostredkovaní sekrécie v dýchacích cestách cicavcov a mohli by teda liečiť alebo aspoň spôsobiť úľavu v prípade ochorenia, ako je cystická íibróza podľa S. Rammarine a ďalší, krátke oznámenie, uverejnené na 1993 ALA/ATS Inťl Conference, 16. až 19. mája 1993 a vytlačené v Am. Rev. of Respirátory Dis., máj 1993.

V poslednom čase boli uskutočňované pokusy získať látky peptidovej povahy schopné antagonizovať látku P a ďalšie peptidy tachykinínu tak, aby bolo možné účinnejšie liečiť rôzne poruchy a rôzne ochorenia tak, ako boli uvedené. Niektoré výsledky týchto snáh boli zverejnené napríklad v európskych patentových spisoch č. 347 802,401 177 a 412 452, v ktorých sa opisujú rôzne peptidy ako látky antagonizujúce neurokinin A. Podobne v EP 336 230 sa opisujú heptapeptidy, antagonizujúce látku P a použiteľné pri liečení astmy. V US patentovom spise č. 4 680 283 (Merck) sa taktiež zavádzajú peptidové analógy látky P.

V US 4 501 733 sú opísané niektoré inhibítory tachykininu, ktoré boli získané náhradou niektorých zvyškov v reťazci látky P zvyškami Trp.

Ďalšia skupina antagonistov tachykinínových receptorov obsahujúcich monomému alebo dimému hexapeptidovú alebo heptapeptidovú jednotku v lineárnej alebo cyklickej forme bola opísaná v GB-A-2 216 529.

Peptidová povaha týchto látok spôsobuje, že uvedené zlúčeniny sú z metabolického hľadiska príliš labilné na to, aby ich bolo možné použiť v praxi na liečenie uvedených ochorení. Na druhej strane zlúčeniny podľa vynálezu nemajú peptidovú povahu a teda nemajú uvedenú nevýhodu a je možné očakávať, že budú z metabolického hľadiska stálejšie než uvedené látky.

Je známe, že baclofen, kyselina beta-(aminoetyl)-4-chlórbenzénpropánová, môže v centrálnom nervovom systéme účinne blokovať excitačnú účinnosť látky P, ale vzhľadom na to, že súčasne dochádza k inhibícii aj pri excitačnom účinku iných látok, napríklad acetylcholinu a glutamátu, nie je možné baclofen považovať za špecifickú látku antagonizujúcu látku P. V medzinárodných patentových prihláškach WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/12151 a WO 92/12152 (Pfizer) a tiež v Science, 251, 435 až 437, 1991, Science, 251, 437 až 439, 1991, J. Med. Chem., 35, 2591 až 2600, 1992 sú opísané 2-arylmetyl-3-substituované aminochinuklidínové deriváty ako látky antagonizujúce látku P a určené na liečenie žalúdočných a črevných porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových ochorení, bolesti a migrény. V EP 360 390 (Glaxo) sa opisujú rôzne aminokyseliny a peptidy, substituované spirolaktámy, ktoré buď antagonizujú alebo pôsobia rovnako ako látka P. V zverejnenej medzinárodnej prihláške č. WO 92/06079 (Pfizer) sa opisujú analógy nearomatických heterocyklických zlúčenín s obsahom dusíka a s kondenzovanými kruhmi ako zlúčeniny použiteľné na liečenie chorôb, vyvolaných prebytkom látky P. V zverejnenej medzinárodnej prihláške č. WO 92/15585 sa opisujú 1-azabicyklo-[3.2.2]nonán-3-amino-deriváty ako zlúčeniny antagonizujúce látku P. V publikácii Life Sci, 50, PL101 až PL106, 1992 (Sanofí) sa opisujú 4-fenylpiperidinové deri váty ako zlúčeniny antagonizujúce receptor NK2 pre neurokinín A.

V publikácii Howson a ďalší, Biorg. a Med. Chem. Lett., 2(6), 559 až 564, 1992 sa opisujú niektoré 3-amino- a

3-oxy-chinuklidínové zlúčeniny a ich väzba na receptory pre látku P. V EP 499 313 sa opisujú niektoré 3-oxy- a

3-tioazabicyklické zlúčeniny ako látky antagonizujúce tachykinín. V US 3 506 673 sa opisujú niektoré 3-hydroxychinuklidínové zlúčeniny ako látky stimulujúce centrálny nervový systém. V EP 436 334 (Pfizer) sa uvádzajú niektoré 3-amino-piperidínové zlúčeniny ako látky antagonizujúce látku P. US 5 064 838 uvádza niektoré 1,4-disubstituované piperidinylové zlúčeniny ako látky s analgetickým účinkom. V medzinárodnej prihláške č. WO 92/12128 sú opísané niektoré piperidínové a pyrolidínové deriváty ako analgetické zlúčeniny. V publikácii Peyronel a ďalší, Biorg. a Med. Chem. Lett., 2 (1), 37 až 40, 1992 sa opisujú pyrolidínové deriváty s kondenzovaným kruhom ako zlúčeniny antagonizujúce látku P. V EP č. 360 390 sú opísané niektoré spirolaktámové deriváty ako zlúčeniny schopné antagonizovať látku P. V US č. 4 804 661 sa uvádzajú niektoré piperazinové zlúčeniny ako látky s analgetickým účinkom. V US patentovom spise č. 4 943 578 sú opísané niektoré piperazinové deriváty, ktoré je možné použiť na liečenie bolestivých stavov. V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 92/01679 sa opisujú niektoré 1,4-disubstituované piperazinové deriváty ako zlúčeniny, ktoré je možné použiť na liečenie mentálnych porúch, pri ktorých je možné predpokladať nedostatok dopaminergných látok.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I)

a ich soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska, kde

R¹ sa volí zo skupiny

L vodík,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorý sa volí zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sa nezávisle volia zo skupiny

i) vodík, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a iv) fenyl,

i) -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

SK 281093 Β6

n) heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí zo skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzotiofenyl,

D) benzoxazolyl,

E) furanyl,

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izotiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

M) pyrazolyl,

N) pyridyl,

O) pyrimidyl,

P) pyrolyl,

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) tiadiazolyl,

T) tiazolyl,

U) tienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) oxanyl,

AA) piperazinyl,

AB) piperidinyl,

AC) pyrolidinyl,

AD) tetrahydrofuranyl a

AE) tetrahydrotienyl, pričom tento heterocyklický zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, -CF₃, -OCH₃ alebo fcnylovým zvyškom, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) hydroxyskupina,

v) tioxoskupina, vi) -SR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, vii) atóm halogénu, viii) kyanoskupina, ix) fenyl,

x) trifluórmetyl, xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m znamená 0, 1 alebo 2, R⁹ a R¹⁰majú uvedený význam, xiii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam a xv) -(CH₂)_m-OR⁹, kde m a R⁹ majú uvedený význam,

3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

k) heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí z uvedených heterocyklických zvyškov,

4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

5. fenyl, pripadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

e) atóm halogénu,

f)-CN,

g)-NO

h)-CF

i) -(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

R² a R³ sa nezávisle volia zo skupiny:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR⁹R ^1o, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

5. fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

e) atóm halogénu,

f)-CN,

g)-NO

h)-CF

i) -(CH₂)_mNR’R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

SK 281093 Β6 pričom skupiny vo význame symbolov R¹ a R² môžu spoločne tvoriť heterocyklický kruh zo skupiny

a) pyrolidinyl,

b) piperidinyl,

c) pyrolyl,

d) pyridinyl,

e) imidazolyl,

f) oxazolyl a

g) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je pripadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, i v) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl, pričom skupiny vo význame R² a R³ môžu spoločne tvoriť uhlíkový kruh zo skupiny

a) cyklopentyl,

b) cyklohexyl,

c) fenyl, pričom tento uhlíkový kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, iv) atóm halogénu a

v) trifluórmetyl, skupiny vo význame R² a R³ môžu byť napojené na heterocyklický kruh zo skupiny

a) pyrolidinyl,

b) piperidinyl,

c) pyrolyl,

d) pyridinyl,

e) imidazolyl,

f) furanyl,

g) oxazolyl,

h) tienyl a

i) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl,

X sa volí zo skupiny

1. -0-,

R^{4 *} sa volí zo skupiny

1.

2. -Y-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’r’⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

3. -Y-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, pričom táto alkenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. -O(CO)-fenyl, kde fenylový zvyšok je pripadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny R⁶, R⁷ a R⁸,

R⁵ sa volí zo skupiny

1. fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo väčším počtom skupín R¹¹, R¹² a R¹³,

2. alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina, ₄...

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylpvej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí zo skupiny v uvedenom význame,

R⁶, R⁷ a R⁸ sa nezávisle volia zo skupín

1. atóm vodíka,

SK 281093 Β6

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO2R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’R¹⁰, kde R’ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

e) atóm halogénu,

f)-CN,

g)-NO

h)-CF

i) -(CH₂)_mNR⁵R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

6. atóm halogénu,

7.-CN,

8.-CF

9.-NO

10. -SR¹⁴, kde R¹⁴ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až atómami uhlíka,

11. -SOR¹⁴, kde R¹⁴ má uvedený význam

12. -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má uvedený význam,

13. -NR’COR¹⁰, kde R⁹a R¹⁰majú uvedený význam,

14. -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

15. -NR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

16. -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

17. hydroxyskupina,

18. alkoxyskupina s 1 až atómami uhlíka,

19. -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

20. -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

R¹¹, R¹² a R¹³ sa nezávisle volia z významov symbolov R⁶, R⁷ a R⁸,

Y znamená

1. jednoduchú chemickú väzbu,

2.-0-,

3. -S-,

4.-CO-,

5.-CH

6. -CHR¹⁵a

7. -CR^1SR¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ sa nezávisle volia zo skupiny

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny:

i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

v) fenyl, vi) -CN, vii) atóm halogénu, viii) -NR⁹R^1C, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, ix) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

x) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xi) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, xiii) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

v) atóm halogénu, vi)-CN, vii)-NO viii)-CF ix) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

x) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xi) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xiii) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xiv) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, xv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam, Z sa volí zo skupiny

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a

3. hydroxyskupina, za predpokladu, že v prípade, keď Y znamená atóm kyslíka, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny, v prípade, že Y znamená skupinu -CHR¹⁵, potom Z a R¹⁵ môžu spoločne tvoriť dvojitú väzbu.

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú stredy asymetrie a vynález zahŕňa všetky optické izoméry a ich zmesi vzniknuté na základe tejto asymetrie.

Okrem zlúčenín uvedeného typu môžu ešte existovať zlúčeniny s medziuhlíkovou dvojitou väzbou vo formách Z a E, pričom vynález zahŕňa všetky izoméme formy takýchto zlúčenín, ktoré môžu prichádzať do úvahy.

V prípade, že sa niektorá zo skupín, napríklad alkyl, aryl, R⁶, R\ R⁸, R⁹, R¹⁰, R, R¹², R¹³ a podobne, vyskytuje v zlúčenine všeobecného vzorca (I) alebo v niektorej zo skupín viac než raz, je význam tejto skupiny v každom jej výskyte nezávislý od významu tejto skupiny pri akomkoľvek jej ďalšom výskyte.

Pod pojmom „alkyl“ sa v priebehu prihlášky rozumejú alkylové skupiny s uvedeným počtom uhlíkových atómov s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom. Ako príklady alkylových skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-etylbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl a podobne. Pod pojmom „alkoxyskupina“ sa rozumie alkylová skupina

SK 281093 Β6 s uvedeným počtom uhlíkových atómov viazaná cez kyslíkový mostík, napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a pentoxyskupina. Pod pojmom „alkenyl“ sa rozumie uhľovodíkový reťazec s uvedeným počtom uhlíkových atómov, priamy alebo rozvetvený a obsahujúci aspoň jednu nenasýtenú väzbu kdekoľvek v priebehu reťazca. Ide teda napríklad o etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylpentyl a podobne, v prípade možnosti sú zahrnuté formy E a Z. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Pod pojmom „aryl“ sa rozumie fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, NO₂, CF₃, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina, -N(R⁶)₂, -CO₂R⁶, perfluóralkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluórcykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka a tetrazol-5-yl.

Pod pojmom „heteroaryl“ sa rozumie nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný 5- alebo 6-členný aromatický heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy zo skupiny kyslík, dusík a síra, pričom substituenty sa volia zo skupiny -OH, -SH, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, -CF₃, atóm halogénu, -NO₂, -CO₂R⁹, -N(R⁹R¹⁰) a kondenzovaná benzoskupina.

Je zrejmé, že soli prijateľné z farmaceutického hľadiska zahŕňajú napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako hydrochloridy, sírany, fosfáty, difosfáty, hydrobromidy a nitráty, alebo soli s organickými kyselinami, ako maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, citráty, acetáty, laktáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, 2-hydroxyetyl-fosfonát, pamoát, salicylát a stearát. Podobne zahŕňajú katióny prijateľné z farmaceutického hľadiska napríklad sodík, draslík, vápnik, hliník, lítium a amónny ión.

Výhodné sú zvlášť tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ sa volí zo skupiny

1. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny:

a) heterocyklický zvyšok zo skupiny

A) benzimidazolyl,

B) imidazolyl,

C) izoxazolyl,

D) izotiazolyl,

E) oxadiazolyl,

F) pyrazinyl,

G) pyrazolyl,

H) pyridyl,

I) pyrolyl,

J) tetrazolyl,

K) tiadiazolyl,

L) triazolyl a

M) piperidinyl, pričom tento heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, -CF₃, -OCH₃ alebo fenylovým zvyškom, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlika, iii) oxoskupina, iv) tioxoskupina,

v) kyanoskupina, vi) -SCH₃₎ vi i) fenyl, viii) hydroxyskupina, ix) trifluórmetyl,

x) -(CH₂)_m-NR⁹R'°, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R⁹ a R¹⁰sa nezávisle volia zo skupiny

I. vodík,

II. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

III. hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a

IV. fenyl, xi) -NR⁹COR¹⁰, kde R^? a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

R² a R³ sa nezávisle volia zo skupiny:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

4. fenyl,

X znamená atóm kyslíka,

R⁴ znamená skupinu

R⁵ znamená fenyl, prípadne substituovaný halogénom,

R⁶, R⁷ a R⁸ sa nezávisle volia zo skupín

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. halogén a

4. CF₃,

Y znamená atóm kyslíka a

Z znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka.

V jednom uskutočnení tvoria podstatu vynálezu nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X je atóm kyslíka, R⁴ znamená -YCHZ-fenyl a R⁵ znamená fenylový zvyšok, tieto látky je možné vyjadriť štruktúrnym vzorcom

kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

Vo výhodných uskutočneniach sa R¹ v zlúčeninách podľa vynálezu vôli z nasledujúcej skupiny substituentov:

SK 281093 Β6

Ako špecifické zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:

1. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

2. (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3R)-fenyl-(6R)-metylmorfolin,

3. (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3S)-fenyl-

-(6R)-metylmorfolín,

4. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-metylkarboxamidomorfolín,

5. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-metoxykarbonylmetylmorfolín,

6. 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etylén)-3-fcnyl-5-oxo-morľolín,

7. 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)morfolín,

8. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolín,

9. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolín,

10. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolín,

11. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolín,

12. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)bcnzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolin,

13. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolín,

14. 2-( S)-(3,5 -bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3 -(R)-feny 1-5-

-(R)-metylmorfolín,

15. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyI)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín,

16. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

17. 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

18. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-

-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-feny lmorfol in,

SK 281093 Β6

19. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,

20. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,

21. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,

22. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,

23. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,

24. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,

25. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,

26. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolín,

27. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolin,

28. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,

29. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-metylmorfolín,

30. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-3-3-(S)-fenyl-4-(3-( l ,2,4-triazolo)metyl)morfolín,

31. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

32. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3(R)fenylmorfolín,

33. 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy>3-(R)-fenylmorfolín,

34. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,

35. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3 -(R)-feny lmorfolín,

36. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3 -(R)-feny lmorfolín,

37. 4-(aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,

38. 4-(2-{imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

39. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

40. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,

41. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)- benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,

42. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((6-hydroxy)-hexyl-3-(R)-fenylmorfolín,

43. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(5-(metyl-aminokarbonyl)pentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,

44. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

45. 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

46. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di-(terc.butyl)-benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

47. 4-(3 -(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di-(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

48. 4-(3 -(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc. buty l)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

49. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.-butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

50. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

51. 4-(3 -(5 -oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)mety 1)-2-(3 -(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

52. 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

53. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.-butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

54. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolln,

55. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

56. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

57. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

58. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

59. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzy loxy)-3 -fény lmorfolín,

60. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

61. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórfenyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,

62. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

62. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

63. 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

64. 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

65. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

66. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

67. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((2-amino-etyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

68. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-amino-propyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

69. 4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimctyl-3-(S)-fenylmorfolín a

4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinón,

70. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R)alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,

71. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S)alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,

72. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,

73. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,

74. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metyl-[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,

75. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl-[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyí]-3-(S)-fenylmorfolmón,

76. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(2-(l-(4-benzyl)piperidino)etyl)-3-(S)-fenylmorfolín,

77. 3-(S)-(4-fluórfenyl-4-benzyl-2-morfolinón,

78. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyloxymorfolín,

79. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)morfolín,

80. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylmorfolín,

81. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-pyridyl)•metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolín,

82. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,

83. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-feny lmorfolín,

84. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metylaminokarbonylpentyl)-6-oxo-hexyl)-3-(R)-fenylmorfolin, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

Skúška na antagonizáciu tachykinínu

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na antagonizáciu tachykininov, zvlášť látky P a neurokinínu A pri liečení žalúdočných a črevných porúch, porúch centrálneho nervového systému a astmy u cicavcov. Túto účinnosť je možné dokázať nasledujúcimi testami.

A. Expresia receptora v bunkách COS

Aby bolo možné dosiahnuť expresiu klonovaného ľudského receptora pre neurokinin-1, NK1R aspoň na prechodný čas v bunkách COS, bola cDNA pre ľudský NK1R klonovaná vo vektore na expresiu pCDM9, ktorý bol odvodený od plazmidu pCDM8 (Intvitrogen) pri zaradení génu na odolnosť proti ampicilinu (nukleotidmi 1973 až 2964 z plazmidu Bluescript SK+) do miesta pôsobenia Sac II. Na transfekciu bolo použitých 20 mikrogramov DNA plazmidu na 10 miliónov buniek COS pri otvorení pórov pôsobením elektrického prúdu v 800 mikrolitroch pufra na transfekciu s obsahom 135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCI₂, 2,4 mM K₂HP₄, 0,6 mM KH₂PO₄, 10 mM glukózy a 10 mM Hepes pri pH 7,4 a s použitím napätia 260 V a 950 pF v zariadení IBI Genezapper (IBI, New Haven, CT). Bunkový materiál bol inkubovaný v 10 % fetálnom teľacom sére s 2 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilínu a streptomycínu, zvyšných 90 % tvorilo prostredie DMEM (GIBCO, Grand Island, NY), materiál bol inkubovaný v atmosfére s obsahom ť = oxidu uhličitého pri teplote 37 °C 3 dni pred skúškou na väzbu.

B. Stála expresia v bunkách CHO

Aby bolo možné získať stálu bunkovú líniu, pri ktorej by dochádzalo k expresii klonovaného ľudského NK1R, bola cDNA subklonovaná vo vektore pRcCMV (Intvitrogen). Na transfekciu bolo použitých 20 mikrogramov DNA plazmidu a póty buniek boli otvorené pôsobením elektrického prúdu v 800 mikrolitroch pufra na transfekciu, ktorý bol doplnený 0,625 mg/ml DNA zo spermií haringov, postup bol vykonávaný pri 300 V a 950 pF v zariadení IBI Genezappe (IBI). Bunkový materiál bol po transfekcii inkubovaný v prostredí vhodnom pre bunky CHO s obsahom 10 % fetálneho séra, 100 jednotiek/ml penicilínu a streptomycínu, 2 mM glutaminu, 1/500 hypoxantínu-tymidínu (ATCC), 90 % prostredia IMDM (JHR Biosciences, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO) v prostredí s 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C až do dosiahnutia tvorby viditeľných kolónii. Každá kolónia bola izolovaná a ďalej pestovaná. Bunkový kloň s najvyšším počtom ľudského receptora NK1R bol potom vybraný na ďalšie použitie, napríklad na vyhodnotenie účinnosti rôznych účinných látok.

C. Skúšky na väzbu s použitím buniek COS alebo CHO

Skúšky na väzbu ľudského NK1R po jeho expresii v bunkách COS alebo CHO boli uskutočnené s použitím ^l25I-látky P (prostriedok ^l25I-SP, Du Pont, Boston, MA) ako rádioaktívne značené väzbové látky, ktoré sú v kompetícii s neznačenou látkou P alebo akoukoľvek inou látkou, ktorá sa taktiež viaže na ľudský NK1R. Bunkové kultúry obsahujúce spojitú jednoduchú vrstvu buniek COS alebo CHO boli rozrušené bez použitia enzýmu (Specialty Média, Lavallette, NJ) a potom bol materiál znova uvedený do suspenzie v príslušnom objeme pufra na skončenie väzby, ktorý obsahoval 50 mM tris s pH 7,5, 5 mM MnCl₂, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracínu, 0,004 mg/ml leupeptínu, 0,2 mg/ml BSA a 0,01 mM fosforylovaného škrobu tak, aby 200 mikrolitrov bunkovej suspenzie vyvolalo 10 000 impulzov za minútu pri špecifickej väzbe ^l25I-SP, na to je nutné použiť približne 50 000 až 200 000 buniek. Pri vykonávaní skúšky na väzbu sa pridá 200 mikrolitrov buniek do skúmavky obsahujúcej 20 mikrolitrov 1,5 až 2,5 nM ^l25I-SP a 20 mikrolitrov neznačenej látky P alebo akejkoľvek inej skúmanej látky. Skúmavky potom boli inkubované za opatrného pretrepávania jednu hodinu pri teplote 4 °C alebo pri teplote miestnosti. Viazaná rádioaktivita bola oddelená od neviazaného rádioaktívneho materiálu s použitím filtra GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), ktorý bol vopred zvlhčený 0,1 % polyetylénimínom. Filter bol premytý 3 ml premývacieho pufra s obsahom 50 mM tris s pH 7,5, 5 mM MnCl₂ a 150 mM NaCl celkom trikrát a potom bola stanovená rádioaktivita filtra pomocou počítača žiarenia gama.

Aktivácia fosfolipázy C pôsobením NK1R môže byť taktiež meraná v bunkách CHO, v ktoiých dochádza k expresii ľudského NK1R tak, že sa stanoví hromadenie inositolmonofosfátu, ktorý je degradačným produktom IP₃. Bunky CHO sa naočkujú na platňu s 12 vyhĺbeninami, použije sa 250 000 buniek na jedno vyhĺbenie. Po inkubácii v prostredí vhodnom pre CHO počas 4 dní sa bunkový materiál inkubuje cez noc spolu s 0,025 pCi/ml ³H-myoinisitolu. Rádioaktívny materiál, ktorý je prítomný mimo bunky, sa odstráni premytím fyziologickým roztokom chloridu sodného s fosfátovým pufrom. Do vyhĺbenia sa pridá chlorid lítny do konečnej koncentrácie 0,1 mM so skúmanou látkou alebo bez nej a v inkubácii sa pokračuje ešte 15 minút pri teplote 37 °C. Potom sa do vyhĺbenia pridá látka P v konečnej koncentrácii 0,3 nM na aktiváciu ľudského NK1R. Po ďalších 30 minútach inkubácie pri teplote 27 °C sa prostredie odstráni a pridá sa 0,1 M kyselina chlorovodíková. Potom sa obsah každého vyhĺbenia pri teplote 4 °C spracuje pôsobením ultrazvuku a extrahuje zmesou chloroformu a metanolu v pomere 1:1. Vodná fáza sa nanesie na stĺpec obsahujúci 1 ml ionexu Dowex AG 1X8. Stĺpec sa premyje 0,1 M kyselinou mravčou a potom ešte zmesou 0,025 M mravčanu amónneho a 0,1 N kyselinou mravčou. Potom sa inositolmonofosfät vymýva zmesou 0,2 M mravčanu amónneho a 0,1 M kyseliny mravčej, potom sa jeho množstvo stanoví kvantitatívne s použitím počítača žiarenia beta.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na prevenciu a liečenie najrôznejších klinických stavov, ktoré sú charakterizované prítomnosťou príliš veľkého množstva tachykinínov, zvlášť látky P.

Tieto stavy môžu zahrnovať napríklad poruchy centrálneho nervového systému, ako sú úzkostné stavy, depresie, psychózy a schizofrénie, neurodegenerativne poruchy, napríklad demencia na báze AIDS, senilná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Downov syndróm, ďalej môže isť o demyelinizačné ochorenia, ako je roztrúsená skleróza a amyotrofická laterálna skleróza (ALS, Lou Gehrigova choroba) a rôzne ďalšie neuropatologické poruchy, napríklad periférna neuropatia, ako neuropatia pri chorobe AIDS, neuropatia pri cukrovke, neuropatia vyvolaná pôsobením chemických látok použitých na liečebné účely a tiež posterpetické a iné neuralgie, ďalej ochorenia dýcha

SK 281093 Β6 cieho systému, ako chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest, zápal pľúc, kŕče priedušiek a astma, ďalej môže ísť o neurogénne poruchy sekrécie žliaz, ako je cystická fibróza, o zápalové ochorenia, napríklad zápalové ochorenia hrubého čreva, lupienku, fibrositis, osteoartritídu a reumatoidnú artritídu, alergické ochorenia, ako ekzémy a nádcha, precitlivenosť na rôzne chemické látky, očné choroby, ako zápal spojiviek, alergický zápal spojiviek a podobne, kožné choroby, ako kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, žihľavka a ďalšie ekzematoidné dermatitídy, návykové ochorenia, ako alkoholizmus, poruchy telesných funkcií na podklade stresu, reflexná dystrofia na nervovom podklade, ako je syndróm ramena a ruky, poruchy nálad a rôzne nežiaduce reakcie imunologického systému, ako je odmietnutie transplantovaných tkanív a poruchy spojené so zvýšenou alebo so zníženou reaktivitou imunitného systému, napríklad systemický lupus erythematosus, ďalej môže ísť o poruchy tráviaceho a črevného systému a o poruchy celého tráviaceho traktu, napríklad o poruchy spojené s nervovým riadením vnútorných orgánov, ako je ulceratívny colitis, Crohnova choroba a pomočovanie, zvracanie vrátane akútneho a chronického zvracania, ktoré môže byť vyvolané napríklad liečením chemickými látkami, ožiarením, pôsobením jedov, tehotenstvom, poruchami vnútorného ucha, nevhodným pohybom, chirurgickými zákrokmi, migrénou a zmenami intrakraniálneho tlaku, môže ísť taktiež o poruchy funkcie močového mechúra, napríklad zvýšenú reaktivitu močového mechúra, o poruchy kolagénového tkaniva a väzbového tkaniva, ako scleroderma a eosinofilná fascioliáza, poruchy prietoku krvi spôsobené rozšírením cievneho riečišťa alebo kŕčmi ciev, ako sú angína pectoris, migréna a Reynaudova choroba a bolestivé stavy alebo panické reakcie, ktoré môžu byť spojené aj s uvedenými chorobami, zvlášť v prípade bolestivých stavov pri migréne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné ľahko spracovať na použitie na liečebné účely v prípade fyziologických porúch, ktoré sú spojené s príliš veľkou stimuláciou tachykinínových receptorov, zvlášť neurokinínu-1 vzhľadom na to, že ide o látky, ktorými je možné dosiahnuť antagonizáciu neurokinínu-1 a tým aj zlepšenie klinického stavu v prípade uvedených porúch u cicavcov vrátane človeka.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú napríklad vhodné na použitie pri liečení porúch centrálneho nervového systému, napríklad pri liečení úzkostných stavov, psychotických stavov a schizofrénie, pri liečení neurodegeneratívnych porúch, ako je napríklad senilná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Downov syndróm, ďalej môže ísť o ochorenia dýchacích ciest, zvlášť také, ktoré sú spojené s príliš veľkou sekréciou, ako je tomu napríklad v prípade chronických obštruktivnych ochorení dýchacích ciest, zápalu pľúc, chronického zápalu priedušiek, pri cystickej fibróze, pri astme a v prípade kŕčov priedušiek, ďalej môže ísť o zápalové ochorenia, napríklad zápalové choroby hrubého čreva, osteoartritídu a reumatoidnú artritídu a tiež o nežiaduce imunologické reakcie, napríklad o odmietnutie transplantovaných tkanív, ďalej o poruchy žalúdočného a črevného systému a o choroby celej tráviacej sústavy, zvlášť také, ktoré sú spojené s poruchami nervového riadenia činnosti vnútorných orgánov, ako sú ulceratívna colitis, Crohnova choroba a pomočovanie, ďalej môže ísť o poruchy prekrvenia, ktorých príčinou je vazodilatácia, a o bolestivé a panické reakcie, napríklad o také reakcie, ktoré sú spojené s akýmkoľvek z uvedených stavov alebo o prenos bolestivých pocitov pri migréne.

Ako blokátory vápnikových kanálov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri prevencii alebo liečení takých klinických stavov, ktoré je možné priaznivo ovplyv niť inhibíciou prenosu vápnikových iónov cez plazmatickú bunkovú membránu. Tieto ochorenia zahŕňajú choroby a poruchy srdcového a cievneho systému, ako sú angína pectoris, infarkt srdcového svalu, srdcová arytmia, hypertrofia srdca, kŕče srdcových ciev, zvýšený krvný tlak, kŕče mozgových ciev a iné ischemické ochorenia. Okrem toho môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu schopné znížiť zvýšený vnútroočný tlak pri miestnom podaní do oka so zvýšeným vnútroočným tlakom v roztoku vo vhodnom nosiči použiteľnom na podávanie do oka. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použiteľné aj v prípade, že je potrebné dosiahnuť odstránenie odolnosti nádorových buniek proti celému radu chemických liečiv tým, že sa zvýši účinnosť týchto liečiv. Okrem toho môžu zlúčeniny podľa vynálezu byť účinné aj pri blokovaní vápnikových kanálov v membránach hmyzieho mozgu a takéto zlúčeniny je možné použiť ako účinné insekticidne prostriedky.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť užitočné pri liečení bolestivých stavov alebo reakcií organizmu, snažiacich sa uniknúť vplyvu, ktorý ho poškodzuje, a/alebo zápalových stavov a porúch, ktoré sú so zápalom spojené, môže ísť napríklad o neuropatie, napríklad neuropatie periférnych nervov pri cukrovke alebo neuropatie vyvolané pôsobením chemických látok použitých na liečebné účely, o posterpetické a iné neuralgie, astmu, osteoartritídu, reumatoidnú artritídu a zvláštne migrény. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na použitie pri liečení chorôb, pri ktorých dochádza k nervovým poruchám sekrécie, ako je napríklad cystická fibróza.

Pri liečení opísaných klinických stavov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité vo forme farmaceutických prostriedkov, ako sú tablety, kapusly alebo elixíry na perorálne podanie, čapíky na rektálne podanie, sterilné roztoky alebo suspenzie na parenterálne alebo vnútrosvalové podanie a podobne. , .

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu mať najrôznejšie formy, tak ako sú zvyčajne používané, môže ísť napríklad o prostriedky v tuhej, polotuhej alebo tekutej forme, tieto prostriedky môžu obsahovať ako svoju účinnú zložku jednu alebo väčší počet zlúčenín podľa vynálezu spolu s organickými alebo anorganickými nosičmi alebo, inými pomocnými látkami a môžu byť určené na vonkajšie, enterálne alebo parenterálne podanie. Pri výrobe farmaceutických prostriedkov je napríklad možné postupovať tak, že sa účinná zložka spracuje spolu s bežnými netoxickými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými nosičmi na tablety, pelety, kapsuly, čapíky, roztoky, emulzie, suspenzie alebo akúkoľvek inú liekovú formu vhodnú na bežné použitie. Z nosičov, ktoré je možné použiť, je možné uviesť napríklad vodu, glukózu, laktózu, akáciovú gumu, želatínu, manitol, škrob, trisilikát horčíka, mastenec, kukuričný škrob, močovinu a ďalšie nosiče, ktoré sú vhodné na použitie pri výrobe tuhých, polotuhých alebo kvapalných farmaceutických prostriedkov, okrem uvedených pomocných látok je možné použiť ešte iné bežné prísady, ako sú stabilizačné činidlá, zahusťovadlá, farbivá a parfumy. Účinná zlúčenina podľa vynálezu je vo farmaceutickom prostriedku obsiahnutá v množstve dostatočnom na vyvolanie požadovaného účinku na poruchu alebo ochorenie.

Pri výrobe tuhých farmaceutických prostriedkov, ako sú napríklad tablety, sa účinná zlúčenina podľa vynálezu zmieša s farmaceutickým nosičom, napríklad s bežnými zložkami na výrobu tabliet, ako sú kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, rôzne gumy a ďalšie farmaceutické riedidlá, napríklad voda, čim vznikne v tuhom stave homogénna zmes zlúčeniny podľa vynálezu

SK 281093 Β6 alebo jej soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska a použitých pomocných látok. V prípade, že sa táto zmes uvádza ako homogénna, znamená to, že účinná látka podľa vynálezu je v tejto zmesi rovnomerne dispergovaná, takže je možné uvedenú zmes okamžite deliť na rovnako účinné podiely, ktoré je potom možné spracovať na jednotlivé dávky, napríklad na tablety alebo kapsuly. Táto tuhá zmes na výrobu liekových foriem sa potom rozdelí na podiely, ktoré sa spracujú na liekové formy uvedených typov, ktoré obsahujú dávku 0,1 až 500 mg účinnej látky podľa vynálezu. Tablety alebo pilulky získané uvedeným spôsobom je potom možné poťahovať alebo inak ďalej spracovať, čím sa získa napríklad lieková forma s predĺženým pôsobením účinnej látky podľa vynálezu. Tableta alebo pilulka môže napríklad obsahovať dve vrstvy, vnútornú vrstvu a vonkajšiu zložku, pričom vonkajšia zložka celkom obklopuje ako obal vnútornú zložku. Obe uvedené zložky je potom možné oddeliť napríklad enterosolventnou vrstvou, ktorá odoláva rozkladu v žalúdku pôsobením žalúdočnej šťavy, takže sa vnútorná vrstva prostriedku bez porušenia dostáva do dvanástnika a jej uvoľnenie je teda odložené alebo oneskorené. Na tvorbu enterosolventného povlaku alebo vrstvy je možné použiť celý rad materiálov, najmä zo skupiny polymémych kyselín a zmesí polymémych kyselín, a ďalšími materiálmi, ako sú šelak, cetylalkohol a acetät celulózy.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované aj na kvapalné liekové formy, ktoré môžu byť určené na perorálne podanie alebo aj na injekčné podanie. Tieto liekové formy môžu byť tvorené vodnými roztokmi, vhodne upravenými sirupmi, môže ísť aj o suspenzie vo vode alebo v oleji a o emulzie v jedlých olejoch s upravenou chuťou, napríklad v bavlníkovom oleji, sezamovom oleji, kokosovom oleji alebo arašidovom oleji, môže ísť aj o elexíry, pri ktorých je možné použiť obdobné farmaceutické nosné prostredia. Ako dispergačné činidlá pre vznik suspenzie je v prípade vodných suspenzií možné použiť syntetické a prírodné gumy, ako tragakant, akáciu, alginát, dextrán, sodnú soľ karboxyetylcelulózy, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.

Farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na inhaláciu alebo insufláciu, zahŕňajú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľných vodných alebo organických rozpúšťadlách, alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, je možné použiť aj práškové formy. Tuhé alebo kvapalné farmaceutické prostriedky môžu obsahovať z farmaceutického hľadiska prijateľné pomocné látky tak, ako boli uvedené. Výhodným spôsobom podanie týchto farmaceutických prostriedkov je perorálne podanie alebo podanie do nosa, a to na dosiahnutie miestneho a systemického účinku. Farmaceutické prostriedky vo forme sterilných roztokov vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách môžu byť rozprašované s použitím inertných plynov. Takto rozprášené roztoky môžu byť priamo vdychované z rozprašovacieho zariadenia alebo je možné rozprašovacie zariadenie spojiť s tvárovou maskou alebo s dýchacím prístrojom s prerušovaným pozitívnym tlakom. Roztoky, suspenzie alebo prostriedky vo forme práškov je možné podávať výhodne perorálne alebo do nosa pomocou rôznych dávkovacích zariadení, ktoré uvoľnia vopred určenú dávku účinnej látky.

Na liečenie uvedených klinických stavov a ochorení je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať perorálne, miestne, parenterálne, vo forme spreja inhaláciou alebo rektálne vo forme prostriedkov, ktoré obsahujú jednotlivú dávku účinnej látky spolu s netoxickými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými nosičmi a pomocnými látkami. Pod pojmom „parenterálny“, tak ako je v priebehu prihlášky použitý, sa rozumie podkožné podanie vo forme injek cie, vnútrožilové podanie, vnútrosvalové podanie, intrasternálne injekcie a tiež podanie pomocou infúzie.

Pri liečení niektorých chorobných stavov môže byť žiaduce použiť účinné látky podľa vynálezu spolu s ďalšími látkami s farmakologickým účinkom. Napríklad pri liečení ochorení dýchacích ciest, ako je astma, je možné použiť zlúčeninu podľa vynálezu spolu s bronchodilatačnými látkami, ako sú napríklad agonisty beta₂-adrenergných receptorov alebo látky antagonizujúce tachykinín, ktorý pôsobí na receptoroch NK-2. Zlúčeninu podľa vynálezu a bronchodilatačnú látku je možné chorému podávať súčasne, jednu po druhej alebo vo forme zmesi oboch látok.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať chorým ľuďom a iným živočíchom v takých dávkach, ktoré zaistia optimálnu farmaceutickú účinnosť. Táto dávka sa bude u jednotlivých pacientov meniť v závislosti od rôznych okolností, napríklad od povahy a závažnosti liečeného ochorenia, od hmotnosti chorého, od diéte, ktorú chorý musí dodržiavať, od ďalších účinných látok, ktoré choiý užíva, a od radu ďalších faktorov, ktoré môže vziať do úvahy každý ošetrujúci lekár.

V prípade liečenia chorobných stavov, ktoré sú spojené s príliš vysokým množstvom tachykinínu, sa vhodná dávka účinnej látky podľa vynálezu bude zvyčajne pohybovať v rozmedzí 0,001 až 50 mg/kg hmotnosti chorého denne, túto dávku je možné podať naraz alebo rozdelene vo forme niekoľkých čiastkových dávok. Výhodné rozmedzie dávok je 0,01 až 25 mg/kg denne, ešte výhodnejšie rozmedzie je 0,05 až 10 mg/kg denne. Napríklad pri liečení chorobných stavov, pri ktorých dochádza k nervovému prenosu bolestivých pocitov, sa vhodná denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,001 až 25 mg/kg, výhodne 0,005 až 10 mg/kg denne, najvýhodnejšie rozmedzie je 0,005 až 5 mg/kg denne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať jedenkrát až štyrikrát denne výhodne raz alebo dvakrát denne.

V nasledujúcich schémach a potom v príkladovej časti prihlášky bude uvedený rad postupov vhodných na výrobu nových zlúčenín podľa vynálezu. V týchto schémach a príkladoch majú jednotlivé symboly uvedený význam.

Skratky, ktoré sú v schémach a v príkladovej časti uvedené, budú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1:

Tabuľka 1

Reakčné činidlá
Et₃N	trietylamín
Ph₃P	trifenylfosfín
TFA	kyselina trifluóroctová
NaOEt	etoxid sodíka
DCC	Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid
DCU	N,N'-dicyklohexylmočovina
CDI	1,1 '-karbonyldiimidazoí
MCPBA	kyselina m-chlórperbenzoová
DBU	1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Cbz-Cl iPr₂NET alebo	benzylchlórmravčan
EDTA	N,N-diizopropyletylamín
NHS	N-hydroxysukcínimid
DIBAL	diizobutylalumíniumhydrid
Me₂SO₄	dimetylsulfát
HOBt	1 -hydroxybenzotriazolhydrát
EDAC	l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)- karbodiimidhydrochlorid

Rozpúšťadlo DMF	dimetylformamid
THF	tetrahydrofurán
MeOH	metanol
EtOH	etanol
AmOH	n-amylalkohol
AcOH	kyselina octová
MeCN	metylkyanid
DMSO	dimetylsulfoxid
Ďalšie
Ph	fenyl
Ar	aryl
Me	metyl
Et	etyl
iPr	izopropyl
Am	n-amyl
Cbz	benzyloxykarbonyl
BOC	terc.butoxykarbonyl
PTC	katalyzátor na prenos fázy
cat.	katalytický
FAB-MS	hmotnostná spektrometria s bombardovaním rýchlymi atómami
rt	teplota miestnosti

Schéma 1

IV

H* toluén Δ

Schéma 2

VI

VII

R³ «A-™·

R³

1ΡΓΟΗ, Δ

1) NaBH,

2) TFA

VIII

R¹-X

K₂CO3, IPrOH, Δ

SK 281093 Β6

NaIO₄

HDAc rt ζη=ΐ) alebo

60C (n=2)

1) H_a, PdCOH)_s

2) BHjTHF

XV

XI

Schéma 4 hd-b⁴

R’ --------------► R⁵

Schéma 3

CHAOSE ' I

Ph₃P, deäd THF r* R'-X iPrOH Δ KjCOj, ÍPrOH, Λ

CHjCOS

OH-a] [H]

R² R⁵ ir toluán Δ

Schéma 5

1) PhCHO, OH ~

2) NaBH,, MäOH/HjO

H* toluén Δ

BrCHR³CHR³Br K₂CO₃, DMF 100’C

DIBM.H •lefcoL-Selectrid

-78°C

XIII

SK 281093 Β6

NaH THF

X^^R¹ DIER

DMF aleb.CHjCN Δ alebo

R¹ Cm, NaBHjCN THF, MaOH

Schéma 7

R⁷

1) pivaloyl chlorid

RjN, éter, O’C ²) OLi*

THF. -78^eC to O’C

Ph

1) KHMDS, THF, -78’C

2) Rr' SOjNj, THF, -78’C

3) HORc

X^^R¹ DIER

DMF «Ub.cHjCN Δ alebo r’CHO, NaBHjCN THF, MaOH

Schéma 6

R⁶

1) LiOH, THF/eoda

2) H₂, Pd/C, HO Ac/voda

1)CCF₃SPj)jO, cci<

2) filtrácia pod

3) οφβΝηίβ, rozpustenie v toluéne

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých X a Y znamená atóm kyslíka, môžu byť pripravené všeobecným postupom, ktorý je uvedený v schéme 1. Postupuje sa tak, že sa príslušne substituovaný alfa-brómfenylacetáldehyddimetylacetál vzorca (I), pripravený podľa publikácie Jacobs, Journal of the Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500 prevedie na dibenzylacetál vzorca (II) tak, že sa dimetylacetál vzorca (I) mieša spolu s miernym prebytkom benzylalkoholu v prítomnosti kyslého katalyzátora za súčasného odstránenia metanolu. Alkyláciou substituovaného aminoalkoholu pôsobením benzylbromidu je z dibenzylacetálu vzorca (II) možné získať N-alkylaminoalkohol vzorca (III). S použitím chirálneho aminoalkoholu sa môžu vytvoriť diastereoméry, ktoré je možné od seba oddeliť v tomto alebo v ktoromkoľvek ďalšom stupni s použitím bežných chromatografických postupov. N-alkyláciou alebo N-acyláciou aminoalkoholu vzorca (III) je možné získať dialkylalebo acylalkylaminoalkohol vzorca (IV), v ktorom symbol R¹ môže znamenať ochrannú skupinu alebo môže byť premenený na požadovaný substituent vo výslednom produkte. Cyklizáciu na substituovaný morfolín vzorca (V) je možné uskutočniť tak, že sa roztok zlúčeniny vzorca (IV) a kyslého katalyzátora zohreje. V prípade, že morfolín vzorca (V) vytvorí vo forme diastereomérov, je možné ich od seba oddeliť bežnými chromatografickými postupmi. V prípade, že R¹ znamená ochrannú skupinu, je túto skupinu možné od15

SK 281093 Β6 strániť bežnými postupmi, napríklad podľa Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. V prípade, že pri výrobe zlúčenín vzorcov (I) až (V) dôjde k tvorbe enantiomérov, je možné ich oddeliť alkyláciou alebo acyláciou morfolínu vzorca (V), v ktorom R¹ je atóm vodíka s použitím chirálnej pomocnej látky, vytvorené diastereoméry sa oddelia známymi chromatografickými postupmi a použitá chirálna pomocná látka sa odstráni, čím sa získajú enantioméry morfolínu vzorca (V).

Diastereoméry morfolínu vzorca (V) je možné od seba oddeliť aj frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla. Na kryštalizáciu sa použije diastereoméma soľ, vytvorená z morfolínu vzorca (V) a chirálnej organickej kyseliny.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých X je atóm kyslíka a Y je skupina CH₂, je možné pripraviť všeobecným postupom, znázorneným v schéme 2. Pri tomto postupe je možné použiť N-metoxy-N-metylamid chráneného fenylglycínu vzorca (VI), pripravený z karboxylovej kyseliny cez zmesový anhydrid spôsobom podľa publikácie Rapoport, Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972 na acyláciu enolátu lítia s metyldietylfosfonátom za vzniku ketofosfonátu vzorca (VII). Sodnú soľ ketofosfonátu vzorca (VII) je možné kondenzovať s príslušne substituovaným benzaldehydom, čím sa získa β-nenasýtený ketón vzorca (VIII). Tento ketón sa potom redukuje a súčasne sa odstráni terc.butylkar-bamátová ochranná skupina, čím sa získa aminoalkohol vzorca (IX). Diastereoméry, ktoré pri tomto postupe môžu vzniknúť, je možné oddeliť v tomto alebo v ktoromkoľvek nasledujúcom stupni s použitím bežných chromatografických postupov. Aminoalkohol vzorca (IX) sa potom podrobí Williamsonovej éterifikácii s použitím substituovaného chlóracetátu s následným zohriatím, čím sa vytvorí morfolinón vzorca (X). Redukciu dvojitej väzby a amidokarbonylovej skupiny v tejto zlúčenine je potom možné uskutočniť za získania substituovaného morfolínu vzorca (XI). V prípade, že v priebehu výroby zlúčenín všeobecných vzorcov (VI) až (XI) dôjde k vzniku enantiomérov, je možné tieto látky od seba oddeliť alkyláciou alebo acyláciou substituovaného morfolínu vzorca (XI), v ktorom R¹ je atóm vodíka, chirálnou pomocnou látkou s následným oddelením vytvorených diastereomérov známymi chromatografickými postupmi a odstránením chirálnej pomocnej látky za získania enantiomérov substituovaného morfolínu vzorca (XI). Diastereoméry substituovaného morfolínu vzorca (XI) je však možné od seba oddeliť aj frakčnou kryštalizáciou diastereomérnej soli vytvorenej zo substituovaného morfolínu vzorca (XI) a chirálnej organickej kyseliny z vhodného rozpúšťadla. Ak má mať R¹ význam odlišný od atómu vodíka, je možné zaviesť na dusíkový atóm morfolínového zvyšku v zlúčenine vzorca (XI) ďalšiu funkčnú skupinu bežnou alkyláciou alebo acyláciou sekundárnych amínov.

V prípade, že R² má mať význam odlišný od atómu vodíka, je možné morfolinón vzorca (X) spracovať na karbinolkarbamát, v ktorom R¹ je skupina RO₂C a R² je hydroxyskupina, tento medziprodukt je možné alkylovať a tým meniť význam R².

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých X je skupina S-(O)_n, kde n = 0, 1 alebo 2 a Y je atóm kyslíka, je možné pripraviť všeobecným postupom podľa schémy 3. Postupuje sa tak, že sa alkohol vzorca (IV), pripravený podľa schémy 1 prevedie na tioacetát vzorca (XII) s použitím známeho postupu podľa Volante R. P., Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3119. Odštiepenie esterovej skupiny za vzniku tiolu vzorca (XIII) je možné uskutočniť vodnou bázou alebo redukciou v závislosti od obmedzení, ktoré vznikajú prítomnosťou ďalších funkčných skupín. Cyklizáciu tiolu vzorca (XIII) na tiomorfolín vzorca (XIV) je možné uskutočniť zohriatím roztoku tiolu vzorca (XIII) s obsahom kyslého katalyzátora. Oxidáciou tiomorfolínu vzorca (XIV) metajodistanom sodným v kyseline octovej je možné získať sulfoxid alebo sulfón vzorca (XV). Diastereoméry tiomorfolínu vzorca (XIV) alebo sulfónu vzorca (XV), ktoré sa pripadne vytvoria, je možné oddeliť bežnými chromatografickými postupmi. V prípade, že R¹ je ochranná skupina, je túto skupinu možné odstrániť známym spôsobom podľa Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Group in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. V prípade, že pri výrobe zlúčenín vzorcov (XII) až (XV) dôjde k vzniku enantiomérov, je tieto enantioméry možné oddeliť alkyláciou alebo acyláciou tiomorfolínu vzorca (XIV) alebo sulfónu vzorca (XV), v ktorých R¹ je atóm vodíka s použitím chirálnej pomocnej látky, vzniknuté diastereoméry sa od seba oddelia známymi chromatografickými postupmi a chirálna pomocná látka sa odstráni, čím sa získajú enantioméry zlúčenín vzorca (XIV) alebo (XV). Diastereoméry zlúčenín vzorca (XIV) alebo (XV) je možné od seba oddeliť aj frakčnou kryštalizáciou diastereomémych soli vytvorených zo zlúčenín vzorca (XIV) alebo (XV) a chirálnej organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Y znamenajú atóm kyslíka, je možné pripraviť aj všeobecným postupom, znázorneným v schéme 4. Postupuje sa tak, že sa príslušne substituovaný -brómacetáldehyddimetylacetál, pripravený podľa publikácie Jacobs, Joumal of the Američan Chemical Society, 1953, 75, 5500 prevedie na cetál miešaním s miernym prebytkom príslušného alkoholu v prítomnosti kyslého katalyzátora za súčasného odstraňovania metanolu. Alkyláciou substituovaného aminoalkoholu pôsobením bromidu sa získa N-alkylaminoalkohol, s použitím chirálneho aminoalkoholu môže dôjsť pri tejto reakcii k tvorbe diastereomérov, ktoré je potom možné oddeliť v tomto stupni alebo v ktoromkoľvek nasledujúcom stupni s použitím bežných chromatografických postupov. Pomocou N-alkylácie alebo N-acylácie je možné získať dialkyl- alebo acylalkylaminoalkohol, v ktorom R* je ochranná skupina alebo má R¹ význam, aký je predpokladaný vo výslednom produkte. Cyklizáciu na substituovaný morfolín je možné uskutočniť zohriatím roztoku s kyslým katalyzátorom. Diastereoméry, ktoré sa môžu pri tejto reakcii vytvoriť, je možné oddeliť bežnými chromatografickými postupmi. V prípade, že R¹ znamená ochrannú skupinu, je túto skupinu možné odstrániť známymi postupmi podľa Greene T. W., Wuts P. G. M., Protective Group in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. V prípade, že pri príprave týchto látok dôjde k tvorbe enantiomérov, je tieto látky možné od seba oddeliť alkyláciou alebo acyláciou výsledného produktu, v ktorom R¹ je atóm vodíka, pomocou chirálnej pomocnej látky, vytvorené diastereoméry sa od seba oddelia známymi chromatografickými postupmi a chirálna pomocná látka sa odstráni, čím sa získajú požadované enantioméry. Diastereoméry je od seba možné oddeliť aj frakčnou kryštalizáciou diastereomémych solí, vytvorených spolu s chirálnou organickou kyselinou, z vhodného rozpúšťadla.

Jeden z možných postupov na prípravu enantioméme čistých substituovaných morfolínových derivátov jc uvedený v schéme 5. Ochrana enantioméme čistého fenylglycínu vo forme N-benzylového derivátu s následnou dvojnásobnou alkyláciou s použitím 1,2-dibrómmetánového derivátu vedie k vzniku morfolinónu. Redukciou účinným reakčným činidlom typu hydridu, napríklad diizobutylalumíniumhyd16

SK 281093 Β6 ridom, lítiumalumíniumhydridom, lítiumtri(sek.butyl)hydroborátom (L-Se-lectridom^R) alebo inými redukčnými činidlami sa potom získajú prevažne 2,3-transmorfolínové deriváty. V prípade, že sa alkohol alkyluje, odstráni sa ochranná skupina na dusíkovom atóme napríklad hydrogenačným katalyzátorom na báze paládia alebo 1-chlóretylchlórmravčanom podľa Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 a 2795 s následnou alkyláciou dusíkového atómu, získa sa

2,3-transderivát.

Jeden z možných postupov na prípravu enantioméme čistých 2,3-cis-morfolínových derivátov je uvedený v schéme 6. V prvom stupni sa vykonáva tvorba trifluórmetánsulfonátového esteru príslušného benzylalkoholu (zvlášť benzylalkoholu, substituovaného skupinami, odoberajúcimi elektróny, ako -NO₂, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF₃ a podobne) v prítomnosti nereaktívnej bázy v inertnom rozpúšťadle. Je možné použiť aj iné odštiepiteľné skupiny, ako je jodidový zvyšok, mesylát, tosylát, p-nitrofenylsulfonát a podobne. Príslušné bázy zahŕňajú 2,6-di-terc.butylpyridín, 2,6-di.terc.butyl-4-metylpyridín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobne. Vhodným rozpúšťadlom je napríklad toluén, hexány, benzén, tetrachlórmetán, dichlórmetán, chloroform, dichlóretán a podobne a zmesi týchto látok. Prefiltrovaný roztok trifluóracetátu sa potom pridá k roztoku medziproduktu, ktorý sa vytvorí pri styku morfolinónu s reakčným činidlom typu aktívneho hydridu, ako je diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumtri(sek.butyl)hydroborát (L-Selectrid¹¹) pri nízkych teplotách, výhodne pri teplote -78 až 20 °C. Po niekoľkých hodinách reakcie pri nízkej teplote, spracovaním reakčnej zmesi a čistením získaných produktov sa týmto spôsobom získavajú prevažne 2,3-cis-substituované produkty, ktoré je možné ďalej pracovať na výsledné produkty spôsobom podľa schémy 6.

Enantioméme čisté fenylglycínové deriváty substituované na fenylovom kruhu je možné pripraviť spôsobom podľa schémy 7 podľa D. A. Evans a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1990,112,4011.

Príprava alkylačných činidiel na alkyláciu atómu dusíka R’CH^, použitých v schéme 5 a v schéme 6, je založená na postupoch známych z literatúry, pre prípad, že R¹ znamená 3-(l,2,4-triazolyl) alebo 5-(l,2,4-triazol-3-on)yl a X je atóm chlóru, je možné postupovať podľa Yanagisawa I., Hirata Y., Ishii Y, Joumal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 849, v prípade, že R¹ je 4-((2H)-imidazol-2-on)yl alebo

5-(4-etoxykarbonyl-(2H)-imidazol-2-on)yl a X je atóm brómu, je možné použiť publikáciu Ducschinsky R., Dolan L. A., Joumal of the Američan Chemical Society, 1984, 70, 657.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré boli získané uvedenými reakciami, je možné izolovať a potom ďalej čistiť niektorým z bežných postupov, ako je napríklad extrakcia, postupné zrážanie, frakčná kryštalizácia, prekryštalizovanie, chromatografia a podobne.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami a bázami, všetky takéto soli taktiež patria do rozsahu vynálezu. Ako príklad adičných solí týchto zlúčenín s kyselinami je možné uviesť acetáty, adipáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogensírany, butyráty, citráty, soli kyseliny gáfrovej alebo gáforsulfónovej, etánsulfonáty, ftunaráty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, metánsulfonáty, laktáty, maleáty, etánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, oxaláty, pamoáty, persulfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tosyláty a undekanoáty. Ako soli s bázami je možné uviesť napríklad amónne soli, soli s alkalickými kovmi, napríklad soli sodné, lítne a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, ako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázami, napríklad s dicyklohexylamínom alebo N-metyl-D-glukamínom, a soli s aminokyselinami, ako s arginínom, lyzínom a podobne. Skupiny, ktoré obsahujú bázický atóm dusíka, je možné kvartemizovať s použitím rôznych činidiel, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid alebo -jodid, dialkylsulfáty, ako dimetyl sulfát, dietylsulfát alebo dibutylsulfát, diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, napríklad decyl-, aluryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid alebo -jodid, aralkylhalogenidy, ako benzylbromid a ďalšie látky. Výhodnými soľami sú netoxické, fyziologicky prijateľné soli, ale ostatné soli sú taktiež použiteľné napríklad pri izolácii alebo čistení výsledného produktu.

Soli je možné vytvoriť bežnými postupmi, napríklad reakciou voľnej bázy výsledného produktu s jedným alebo väčším počtom ekvivalentov príslušnej kyseliny v rozpúšťadle alebo v prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná alebo tiež v rozpúšťadle, ako je voda, ktoré je možné odpariť vo vákuu alebo lyofilizáciou, alebo výmenou aniónov existujúcej soli za iný anión s použitím vhodnej ionenxovej živice.

Aj napriek tomu, že sú uvedené reakčné schémy všeobecné, je zrejmé, že v prípade, že v danej zlúčenine budú prítomné určité funkčné skupiny, alebo že budú pre zlúčeninu vzorca (I) požadované určité substituenty, nebude možné použiť niektoré z uvedených schém.

V takomto prípade je možné použiť iný postup alebo je možné zmeniť poradie v jednotlivých stupňoch, alebo je možné pozmeniť zavedenie a odštiepenie ochranných skupín. Vo všetkých prípadoch je nutné voliť reakčné podmienky vrátane reakčných zložiek, rozpúšťadiel, teploty a času tak, aby to zodpovedalo povahe funkčných skupín >v danej molekule.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava (+/-)-bróm-fenylacetálaldehydu, 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetálu

Počas trojdenného miešania pri teplote miestnosti bol pripravený za vákua (4,433 kPa) v 10,0 ml toluénu roztok -bróm-fenylaldehydu, dimetylacetálu (2,50 g/10,2 mmólu);

3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylalkoholu (8,0 g/32,8 mmólu) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (0,50 g/2,6 mmólu). Vzniknutá reakčná zmes bola vytrepaná medzi 100,0 ml éteru a 50,0 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola premytá s 25,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 200 g silikagélu s použitím zmesi hexán/metylénchlorid (9 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (5,41 g/81 %) vo forme tuhej látky.

Teplota topenia: 79 až 82 °C 'H-NMR: 4,47 a 4,62 (AB k., 2H, J = 12,5), 4,78 - 4,93 (2H), 5,09 a 5,21 (AB k., 2H, J = 7,7), 7,31 - 7,44 (m., 7H),

7,7 % (približne s., III), 7,82 (približne s., 1H), 7,84 (približne s., 2H).

SK 281093 Β6

IR (tenký film): 363,1278,1174,1130, 704,862. Analýza pre vzorec C₂₆H_l7BrF|₂O₂: Teória: C 46,76, H 2,23, Br 11,64, F 33,70 Analýza: C 46,65, H 2,56, Br 11,94, F 34,06

Príklad 2

Príprava (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)fenylglycinál, 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetálu

Roztok 1,50 g (2,2 mmólu) (+/-)-bróm-fenylacetálaldehydu, 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetálu (príklad 1), 100 mg (0,67 mmólu) jodidu sodného a 3,0 ml etanolamínu v 6,0 ml izopropanolu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 20,0 hodín. Potom bol roztok ochladený a zahustený za vákua na 25 % pôvodného objemu. Potom bol koncentrovaný roztok vytrepaný medzi 50,0 ml éteru a 20,0 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola premytá s 20,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 50,0 g silikagélu s použitím zmesi éter/hexán (65 : 35/objem/objem) ako elučného činidla (1,18 g/93 %) vo forme olejovitej kvapaliny. 'H-NMR: 2,66 (š.s., 2H), 2,61 a 2,68 (d.d. AB k., 2H, Jab = = 12,4, J₂₆i = 6,8, J₂₆₈ = 6,2, 6,2), 3,57 a 3,66 (d.d. AB k., 2H, Jab =10,8, J_{3 57}= 6,2, 6,2), 3,57 a 3,66 (d.d. AB k., 2H, Jab = 10,8, J_{3 57} = 6,2, 6,2, J_{3 66} = 6,8, 6,2), 4,02 (d., 1H, J = = 7,0), 4,37 a 4,64 (AB k., 2H, J = 12,5), 4,80 a 4,87 (AB

k. , 2H, J = 12,8), 4,87 (d., 1H, J = 7,0), 7,31 - 7,40 (7H), 7,73 (približne s., 1H), 7,81 (približne s., 3H).

IR (neriedené): 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682.

FAB-MS (ionizácia rýchlymi atómami - hmotnostná spektrometria): 650 (M+l)⁺.

Analýza pre vzorec C_2SH₂₃F₁₂NO₃: Teória: C 51,78, H 3,57, N 2,16, F 35,11 Analýza: C 51,80, H 3,67, N 2,10, F 35,41

Príklad 3

Príprava (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)-N-(prop-2-enyI)fenylglycinál, 3,5-bis-(trifluórmetyl) benzylacetálu

Zmes 1,45 g (2,2 mmólu) (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)fenylglycinál, 3,5-bis-(trifluórmetyl) benzylacetálu (príklad 2), l, 0 g (7,2 mmólu) uhličitanu draselného, 3,0 ml (35,0 mmólu) alylbromidu a 15,0 ml etanolu bola miešaná pri teplote 60 °C počas 20,0 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená a vytrepaná medzi 100,0 ml éteru a 25,0 ml vody. Po oddelení oboch vrstiev bola organická fáza vysušená síranom horečnatým a vodná fáza bola vytrepaná so 100,0 ml éteru. Eterový extrakt bol vysušený a spojený s pôvodnou organickou fázou. Spojené organické fázy boli potom za vákua zahustené.

Urýchlenou chromatografiou na 50,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (4 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (1,36 g/88 %) vo forme olejovitej kvapaliny.

'H-NMR: 2,40 (d.t., 1H, J = 13,2, 2,8), 2,93 - 3,08 (3H), 3,30 (d.d.t., 1H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (š.m., 2H), 3,65 (d.t., 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d., 1H, J = 8,4), 4,52 a 4,58 (AB k., 2H, J = 12,4), 4,85 a 4,95 (AB k„ 2H, J = 12,4), 5,25 (d., 1H, J = 9,6), 5,28 (d., 1H, J = 16,4), 5,39 (d., 1H, J = 8,4), 5,81 (m., 1H), 7,24 - 7,40 (7H), 7,68 (s., 1H), 7,83 (s., 1H), 7,86 (s., 2H).

IR (neriedené): 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 862.

FAB-MS: 690 (M+l/ Analýza pre vzorec C₃]H₂₇F₁₂NO₃: Teória: C 53,99, H 3,95, N 2,03, F 33,07 Analýza: C 54,11, H 4,08, N 1,78, F 32,75

Príklad 4

Príprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolínu

Stupeň A:

Roztok 850 mg (1,2 mmólu) (+/-)-N-(2-hydroxyetyl)-N-(prop-2-enyl)fenylglycinál, 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetálu (príklad 3) a 700 mg (3,7 mmólu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 15,0 ml toluénu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Vzniknutá reakčná zmes bola ochladená a vytrepaná medzi 100,0 ml éteru a 25,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola premytá s 25,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 30,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (50 :1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 426 mg (78 %) N-alylmorfolinov, ktoré boli použité v ďalšom stupni B bez ďalšieho čistenia.

Stupeň B

Dvojhrdlová banka s obsahom 50 ml, vybavená uzávermi a krátkocestnou destilačnou aparatúrou, bola naplnená roztokom N-alylmorfolínov (príklad 4, stupeň A) (540 mg, 1,2 mmólu) a 80 mg (0,09 mmólu) tris(trifenylfosfín)ródiumchloridu (Wilkinsonov katalyzátor) v 25,0 ml zmesi acetonitrilu a vody (4 : 1/objem/objem). Vzniknutá reakčná zmes bola zohriata do varu a rozpúšťadlo bolo zo zmesi oddestilované a objem bol udržovaný medzi 10 až 20 ml pridávaním rozpúšťadla prívodným hrdlom. Po 1,0 hodine a potom po 4,0 hodinách bolo k reakčnej zmesi pridaných 80 mg Wilkinsonovho katalyzátora. Po 6,0 hodinách bola reakčná zmes ochladená a vytrepaná medzi 75,0 ml éteru a 50,0 ml vody. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola vysušená síranom horečnatým. Vodná fáza bola vytrepaná so 75,0 ml éteru. Éterový extrakt bol vysušený a spojený s pôvodnou organickou fázou. Spojené organické fázy boli za vákua zahustené.

Urýchlenou chromatografiou na 35,0 g silikagélu s použitím zmesi éter/hexán (1 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 200 mg trans-izoméru a 130 mg zmesi cis- a trans-izomérov (celkom 68 %).

Chromatografiou tejto zmesi na 8,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (4 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 64 mg cis-V izoméru a 57 mg zmesi cis- a trans-izomérov v nadpise uvedenej zlúčeniny. Izomér trans-V:

'H-NMR: 2,03 (š.s., 1H), 2,94 (d.d.d., 1H, J = 11,0, 2,5 2,5), 3,08 (d.t„ 1H, J = 11,0, 3,2), 3,71 (d., 1H, J = 7,0), 3,83 (d.t., 1H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (d.d.d., 1H, J = 11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d., 1H, J = 7,0), 4,53 a 4,88 (AB k., 2H, J = = 13,3), 7,26 - 7,45 (7H), 7,70 (s., 1H).

IR (neriedené): 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131,

1082, 757,702,682.

FAB-MS: 406 (M+l)⁺

Analýza pre vzorec C₁₉H|₇F₆NO₂:

SK 281093 Β6

Teória: C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12 Analýza: C 56,39, H 4,28, N 3,36, F 28,32 Izomér cis-V:

'H-NMR: 2,10 (š.s„ 1H), 3,13 (d.d., 1H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (d.t., 1H, J = 12,4, 3,6), 3,65 (d.d., 1H, J = 11,6, 3,6), 4,07 (d.t., 1 H, J = 11,6, 3,0), 4,14 (d., 1H, J = 2,4), 4,52 a 4,82 (AB k., 2H, J = 13,6),4,76 (d., 1H, J = 2,4), 7,30 - 7,42 (6H), 7,70 (s., 1H).

FAB-MS: 406 (M+l)⁺

Príklad 5

Príprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-metylkarboxamidomorfolínu

Roztok 105 mg (0,26 mmólu) trans-izoméru (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-morfolínu (príklad 4) a 0,09 ml (0,50 mmólu) N,N-diizopropyletylamínu v 3,0 ml acetonitrilu bol zmiešaný s 90 mg (0,50 mmólu) jódacetamidu a vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote miestnosti počas 16,0 hodín. Po zahustení vo vákuu bol zvyšok vytrepaný medzi 20,0 ml etylacetátu a 10,0 ml 0,5 M vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Po oddelení vzniknutých vrstiev bola organická fáza premytá s 10,0 ml 10 %-ného vodného roztoku tiosiranu sodného, 10,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 5,0 g silikagélu s použitím zmesi etylacetát/hexán (2 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 99 mg (82 %) trans-izoméru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny. ’H-NMR: 2,56 (d.t., 1H, J = 3,2, 11,6), 2,67 a 3,16 (AB k., 2H, J = 16,4), 2,96 (d.t, 1H, J = 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J = = 7,0), 3,86 (d.t, 1H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (d.d.t., 2H, J = = 13,2), 4,49 (d, 1H, J = 7,0), 5,98 (š.s., 1H), 6,83 (š.s., 1H), 7,33 (približne s, 7H), 7,70 (s, 1H).

IR (neriedené): 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682.

FAB-MS: 483 (M+l)⁺Analýza pre vzorec C₂|H₂oF₆N0₃: Teória: C 54,54, H 4,36, N 6,06, F 24,65 Analýza: C 54,54, H 4,52, N 5,61, F 24,45

Podobný postup bol analogicky vykonaný so 40 mg (0,99 mmólu) cis-izoméru (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-morfolínu (príklad 4) s použitím 0,035 ml (0,2 mmólu) Ν,Ν-díizopropyletylammu a 37 mg (0,2 mmólu) jódacetamidu v reakcii.

Po celkovom spracovaní a urýchlenej chromatografii bolo získaných 30 mg (65 %) cis-izoméru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny.

’H-NMR: 2,54 a 3,04 (AB L, 2H, J = 16,8), 2,63 (d.t., 1H, J = 3,6,12,0), 3,04 (d., 1H, J = 11,6), 3,65 (d., 1H, I = 2.8), 3,71 (d.d.t., 1H, J = 11,6, 3,2, 1,2), 4,21 (d.t., 1H, J = 11,6, 2,4), 4,44 a 4,89 (AB k., 2H, J = 13,6), 4,71 (d., 1H, J = = 2,8), 5,86 (Š.S., 1H), 7,15 (š.s., 1H), 7,27 - 7,45 (7H), 7,73 (s, 1H)

FAB-MS: 463 (M+l)⁺.

Príklad 6

Príprava (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-(metylkarbonylmetyl)morfolínu

Roztok 150 mg (0,37 mmólu) trans-izoméru (+/-)-2-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolínu (prí klad 4) (R¹ = H) a 0,18 ml (1,00 mmólu) N,N-diizopropyletylamínu v 2,0 ml acetonitrilu bol zmiešaný s 0,095 ml (1,00 mmólu) metylbrómacetátu a vzniknutý roztok bol miešaný pri teplote miestnosti počas 20,0 hodín. Po zahustení roztoku za vákua bol zvyšok vytrepaný medzi 20,0 ml etylacetátu a 5,0 ml 0,5 N roztoku hydrogensíranu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10,0 ml), vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 10,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (4 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 164 mg (93 %) trans-izoméru v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny. ’H-NMR: 2,79 (d.t., 1H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (d.t., 1H, J = = 11,2, 1,6), 3,52 (d., 1H, J = 7,2), 3,63 (s., 3H), 3,92 (d.t.,

IH, I = 2,8,11,6), 4,04 (d.d.d., 1H, J = 11,6, 3,2, 1,6), 4,45 a 4,84 (AB k., 2H, J = 13,2), 4,46 (d., 1H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m., 6H), 7,68 (s., 1 H).

IR (neriedené): 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887,759, 704,682.

FAB-MS: 478 (M+l)⁺Analýza pre vzorec C₂₂H₂₁F₆NO₄: Teória: C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88 Analýza: C 55,74, H 4,50, N 2,79, F 24,01

Príklad 7

Príprava N-metoxy-N-metyl-(N-t-butoxykarbonyl)-fenylglyclnamidu

K roztoku 20,0 g (79,7 mmólu) (N-t-butoxykarbonyl)fenylglycínu v 150,0 ml etylacetátu bolo pri -10 °C pridaných 8,8 ml (79,7 mmólu) 4-metylmorfolínu. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný pri teplote -10 °C po kvapkách počas 10 minút izobutylchlórformiát (10,3 ml/79,7 mmólu) a vzniknutá suspenzia bola za chladenia miešaná počas 15,0 minút. Potom boia reakčná zmes uvedená do reakcie s

II, 6 g (119,0 mmólu) Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu.HCl a bol pridaný druhý podiel 4-metylmorfolinu (13,0 ml/ /119 mmólu) a zmes bola potom miešaná pri -10 °C počas 15 minút a potom pri 25 °C počas 2,0 hodiny. Po vytrepani reakčnej zmesi medzi 100,0 mi etylacetátu a 100,0 ml 10 % vodného roztoku kyseliny citrónovej boli vzniknuté vrstvy oddelené. Organická fáza bola premytá so 100,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a po vysušení síranom horečnatým bola za vákua zahustená.

Po kryštalizácii z hexánu pri -20 °C prebiehajúcej 72,0 hodin bolo získaných 8,0 g (34 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky.

’H-NMR: 1,40 (s., 9H), 3,2 % (s., 3H), 3,40 (s., 3H), 5,80 (m., 2H), 7,40 (m, 5H).

Príklad 8

Príprava dietyl (2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)-propylfosfonátu

Roztok 7,45 ml (51,0 mmólu) dietylmetylfosfonátu v tetrahydrofuráne bol pri -78 °C uvedený do reakcie s

31,8 ml (51,0 mmólu) 1,6 M n-butyllítia v hexáne a vzniknutá reakčná zmes bola za uvedenej teploty miešaná počas 30 minút. Potom bol pridaný roztok 4,0 g (14,0 mmólu) N-metoxy-N-metyl-(N-t-butoxykarbonyl)fenylglycínamidu (príklad 7) v 20,0 ml tetrahydrofuránu a táto zmes bola miešaná pri -78 °C počas 15 minút a potom pri 25 °C d’al

SK 281093 Β6 ších 15 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 150,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, potom bola zriedená 300,0 ml etylacetátu a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexán (7 : 3/objem/objem) a potom v pomere 4 : 1 (objem/objem) ako elučného činidla, bolo získaných 4,8 g (92 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny.

'H-NMR: 1,20 - 1,42 (15H), 2,84 (d.d., 1H), 3,20 (d.d., 1H), 4,00 - 4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (š.s., 1H), 7,32 (m, 5H).

Príklad 9

Príprava N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)but-3-enamínu

Roztok 4,80 g (12,5 mmólu) dietyl-(2-oxo-3-t-butoxykarbamido-3-fenyl)propylfosfonátu (príklad 8) v 20,0 ml tetrahydrofuránu bol pridaný pri teplote 0 °C po kvapkách k suspenzii 1,05 g (26,3 mmólu, 60 %-ná disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného v 30,0 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach bolo pomaly pridaných 2,06 ml (12,5 mmólu) 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzaldehydu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná za chladenia počas 15 minút. Potom bola reakcia zastavená pridaním 50,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedená s 50,0 ml etylacetátu a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/petroléter (19 : 1/objem/objem) a potom s použitím rovnakej zmesi v pomere 9 : 1/objem/objem ako elučného činidla bolo získaných 3,30 g (56 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky.

‘H-NMR: 1,40 (s., 9H), 5,38 (d., 1H), 5,90 (d., 1H), 6,80 (d., 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).

Príklad 10

Pripraval-fenyl-2-hydroxy-4-(3,5bis(trifluórmetyl)fenyl)but-3-enamínu.HCl

Roztok 1,00 g (2,1 mmólu) N-t-butoxykarbonyl-l-fenyl-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)but-3-enamínu (príklad 8) v 30,0 ml metanolu bol pri teplote 0 °C uvedený do reakcie s 241 mg (6,3 mmólu) tetraboritanu sodného. Po 30,0 minútach bola reakcia zastavená pridaním 50,0 ml vody a reakčná zmes bola za vákua zahustená tak, aby sa odstránil metanol. Potom bola zmes vytrepaná medzi 100,0 ml etylacetátu a 50,0 ml vody a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Kryštalizáciou zo zmesi éter/hexán bolo získaných 680 mg (68 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme zmesi diastereomérov (5:1) (každý s chrániacou t-butylkarbamátovou skupinou).

'H-NMR (^x) označuje rezonancie menšieho diastereoméru): 1,40 (s., 9H), 4,60 (d.d., 1H), 4,90 (š.s., 1H), 5,20 (š.d., 1H), 6,30 (d.d., 1H), 6,40 (d.d., 1H^X), 6,70 (d.d., 1H), 6,80 (d.d., 1H^X), 7,40 (m., 5H), 7,80 (m, 3H).

Roztok s BOC-chránenej v nadpise uvedenej zlúčeniny v metanole (nasýtenom s HC1) bol ponechaný stáť v pokoji počas 72,0 hodín a potom bol za vákua zahustený.

Rekryštalizáciou získanej tuhej látky zo zmesi éter/hexán bolo získaných 500 mg (80 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ako HC1 vo forme tuhej látky.

’H-NMR: 4,20 (š.s., 1H), 4,40 (d., 1H), 6,20 (d.d., 1H), 6,60 (d.d., 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

V nadpise uvedená zlúčenina.HCl bola rozpustená v etylacetáte a 1 M vodnom roztoku hydroxidu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Príklad 11

Príprava 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyl)-3-fenyl-5-oxo-morfolínu

Roztok 1,95 g (5,2 mmólu) l-fenyl-2-hydroxy-4-(3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl)-but-3-enamínu (príklad 10) v 20,0 ml toluénu bol pridaný k suspenzii 250 mg (6,2 mmólu, 60 % disperzia v minerálnom oleji) hydridu sodného v 30,0 ml toluénu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 15 minút. Potom bol pridaný pomaly roztok etylchlóracetátu (0,60 ml, 1,15 mmólu) v 5,0 ml toluénu a zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 3,0 hodín. Po ochladení bola reakcia zastavená pridaním 50,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedená 50,0 ml etylacetátu a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou s použitím zmesi etylacetát/hexán (4 : 1/objem/objem), potom rovnakej zmesi, ale v pomere 3 : 1/objem/objem), potom v pomere 1 : 1/objem/objem a nakoniec samotného etylacetátu ako elučného činidla bolo získaných 300 mg trans-izoméru v nadpise uvedenej zlúčeniny a 800 mg cis-izoméru, t. j. celkom 55 % oboch izomérov vo forme tuhej látky.

'H-NMR (pre cis-izomér): 1,20 - 1,40 (m, 1H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 2,60 - 2,98 (m, 2H), 3,86 (d.t., 1H), 4,24 (d., 1H), 4,34 (d.d., 1H), 4,45 (d., 1H), 6,40 (š.s., 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s., 2H), 7,70 (s., 1H).

Príklad 12

Príprava 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)morfolínu

Roztok 95 mg (0,23 mmólu) 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etenyl)-3-fenyl-5-oxo-morfolínu (príklad 11) v 10 ml zmesi etanol/etylacetát (1:1/objem/objem) bol zmiešaný s 10 mg hydroxidu paladnatého a vzniknutá zmes bola miešaná v atmosfére vodíka počas 2,0 hodín. Potom bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol za vákua zahustený.

Získaný surový produkt bol ďalej použitý priamo bez akéhokoľvek čistenia.

Roztok 65 mg surového morfolinónu bol pripravený rozpustením v 10,0 ml tetrahydrofuránu a potom zmiešaný s 0,84 ml 1 M roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Takto pripravený roztok bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 16,0 hodín. Potom bola reakcia zastavená pridaním 10,0 ml metanolu a 70 mg uhličitanu draselného a vzniknutá zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 3,0 hodín. Potom boli všetky prchavé zložky za vákua odstránené a zvyšok bol vytrepaný medzi 20,0 ml etylacetátu a 10,0 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vzniknuté organické vrstvy boli oddelené a organická fáza bola

SK 281093 Β6 vysušená uhličitanom sodným a za vákua zahustená. Zvyšok bol rozpustený v metanole nasýtenom chlorovodíkom a za vákua zahustený.

Zvyšok bol mechanicky spracovaný a vybratý s éterom a výsledná tuhá látka bola odfiltrovaná a vysušená.

Bolo získaných 32,0 mg (46 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny.HCl.

Teplota topenia: 114 až 116 °C 'H-NMR: 1,42 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 2,70 - 2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30 - 3,46 (m, 1H), 3,80 - 3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H).

CI-MS: 402 (M+l)⁺

Príklad 13

Príprava N-benzyl-(S)-fenylglycínu

Roztok 1,51 g (10,00 mmólu) (S)-fenylglycínu v 5,0 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného bol zmiešaný s 1,0 ml (10,0 mmólu) benzaldehydu a miešaný pri teplote miestnosti počas 20 minút. Potom bol roztok zriedený 5,0 ml metanolu, ochladený na teplotu 0 °C a opatrne bol uvedený do reakcie s 200 mg (5,3 mmólu) tetrahydroboritanu sodného). Po odstavení chladiaceho kúpeľa bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, potom zriedená 20,0 ml vody a vytrepaná s 2 x x 25,0 ml metylénchloridu. Po okyslení vodnej fázy koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,0 sa vyzrážala tuhá látka, ktorá bola odfiltrovaná, premytá s 50,0 ml vody, 50,0 ml zmesi metanol/etyléter (1 : 1/objem/objem) a vysušená.

Bolo získaných 1,83 g (76 %) žiadaného produktu. Teplota topenia: 230 až 232 °C Analýza pre vzorec Ci₅H₁₅NO₂: Teória: C 74,66, H 6,27, N 5,81 Analýza: C 74,17, H 6,19, N 5,86

Príklad 14

Príprava 3-(S)-fenyl-4-benzyl-2-morfolinónu

Zmes 4,00 g (16,6 mmólu) N-benzyl-(S)-fenylglycínu (z príkladu 13), 5,00 g (36,0 mmólu) uhličitanu draselného, 10,0 ml 1,2-dibrómmetánu a 25,0 ml Ν,Ν-dimetylformamidu bola miešaná pri teplote 100 °C počas 20,0 hodín. Po ochladení bola zmes vytrepaná medzi 200,0 ml etyléteru a 100,0 ml vody. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola premytá s 3 x 50,0 ml vody, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 125 g silikagélu s použitím zmesi hexán/etyléter najskôr v pomere 9 : 1/objem/objem a potom v pomere 4 : l/objem/objem.

Bolo získaných 2,41 g (54 %) žiadaného produktu vo forme tuhej látky.

Teplota topenia: 98 až 100 °C Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 269 (M + H, 100 %). 'H-NMR (CDClj, 200 MHz, ppm): d 2,54 - 2,68 (m, 1H),

2,96 (d.t., J = 12,8,2,8,1H), 3,14 (d, J = 13,3,1H), 3,75 (d, J = 13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29 - 4,37 (m, 1H), 4,53 (d.t., J = 3,2,11,0), 7,20 - 7,56 (m, 10H).

Analýza pre vzorec Ci₇Hi7NO₂: Teória: C 76,38, H 6,41, N 5,24 Analýza: C 76,06, H 6,40, N 5,78

Príklad 15

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

Stupeň A

Príprava (3,5-bis(trifluórmetyl)benzylalkoholu trifluórmetánsulfonátového esteru

Roztok 1,00 g (4,1 mmólu) 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylalkoholu a 1,05 g (5,12 mmólu) 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridínu v 45,0 ml vysušeného tetrachlórmetónu bol uvedený do reakcie v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti s 0,74 ml (4,38 mmólu) s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Skoro po pridaní anhydridu sa vytvorila v reakčnej zmesi bielo sfarbená zrazenina. Po 90 minútach bola kaša odfiltrovaná v atmosfére dusíka s použitím Schlenkovho filtra a filtrát bol za vákua zahustený. Zvyšok, ktorý tvorila dvojfázová olejovitá kvapalina, bol v atmosfére dusíka rozpustený v 10,0 ml vysušeného toluénu.

Výsledný číry roztok bol bezprostredne použitý v ďalšom stupni B opísanom ďalej.

Stupeň B

Príprava 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

Roztok 0,500 g (1,87 mmólu) N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-ónu (z príkladu 14) v 10,0 ml vysušeného tetrahydrofúránu bol po vychladení na -75 °C uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s 2,06 ml (2,06 mmólu) 1 M roztoku lítium tri(sek.butyl)-tetrahydroboritanu (L-Selectrid^fyv tetrahydrofúráne, pridávaného po kvapkách. Po miešaní roztoku pri teplote -75 °C počas 30,0 minút bol pridaný roztok 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylalkoholu, trifluórmetánsulfonátového esteru takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota reakčnej zmesi nevystúpila nad -60 °C. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote -75 °C počas 1,0 hodiny a potom pri teplote medzi -38 °C až 50 °C počas 2,0 hodín. Po naliatí reakčného roztoku do zmesi 25,0 ml etylacetátu a 20,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného boli vzniknuté vrstvy oddelené. Vodná fáza bola vytrepaná s 2 x 30,0 ml etylacetátu, spojené organické fázy boli vysušené síranom sodným a táto zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený.

Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 130,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/etylacetát (100 : : 5) ako elučného činidla. Boli použité 2,0 1 uvedenej zmesi.

Bolo získaných 0,67 g (73 %) oiejovitej kvapaliny, ktorá podľa 'H-NMR predstavuje zmes cis- a trans morfolinónov v pomere 20 :1.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): Hlavný (cis) izomér:

2,37 (t.d., J = 12, 3,6, 1H), 2,86 (približne t., J = 12, 2H),

3,57 (d., J = 2,6,1H), 3,63 (d.k., J = 11,3,1,6,1H), 3,89 (d., J = 13,3, 1H), 4,12 (t.d., J = 11,6, 2,4, 1H), 4,40 (d., J = = 13,6, 1H), 4,69 (d., J = 2,9, 1H), 4,77 (d., J = 13,6), 7,2 - 7,4 (m., 8H), 7,43 (s., 2H), 7,55 (š.d., 2H), 7,69 (s., 1H).

Stupeň C

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

SK 281093 Β6

Zmes 0,68 g (1,37 mmólu) 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu a 280 mg 10 % Pd/C v 36,0 ml zmesi etanol/voda (97 : 3) bola miešaná v atmosfére dusíka počas 15,0 hodín. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná cez kremelinu a filtračný koláč bol premytý ľubovoľne s etanolom s filtrát bol za vákua zahustený. Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 68,0 g oxidu kremičitého s použitím 1,0 1 zmesi hexán/dietyléter (33 : 67) ako elučného činidla a potom ešte 1,0 1 zmesi hexán/dietyléter (25 : 75).

Bolo získaných 0,443 g (80 %) olejovitej kvapaliny, ktorá podľa hodnotenia s 'H-NMR predstavovala čistý cis-morfolín.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,8 (š.s., IH), 3,10 (d.d., J = 12,5, 2,9, IH), 3,24 (t.d., J = 12,2, 3,6, IH), 3,62 (d.d., J = 11,3, 2,5 IH), 4,04 (t.d., J = 11,7, 3,0, IH), 4,11 (d., J = 2,4, IH), 4,49 (d., J = 13,5, IH), 4,74 (d., J = 2,5, IH), 4,80 (d., J = 13,3, IH), 7,25 - 7,40 (m., 5H), 7,40 (s., 2H), 7,68 (s., IH).

Analýza pre vzorec C₁₉H|₇F₆NO₂: Teória: C 56,30, H 4,23, N 3,46, F 28,12 Analýza: C 56,20, H 4,29, N 3,34, F 27,94

Príklad 16

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fcnylmorfolínu

V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z (R)-fenylglycínu analogickými postupmi opísanými už v príkladoch 13, 14 a 15.

Príklad 17

Príprava 4-(3-(1,2,4-triazol)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

Stupeň A

Príprava N-formyl-2-chlóracetamidrazónu

Roztok 5,0 g (66,2 mmólu) chlóracctonitrilu v 30,0 ml vysušeného metanolu bol po ochladení na 0 °C uvedený do reakcie v atmosfére dusíka s 0,1 g (1,8 mmólu) metoxidu sodného. Teplota reakčnej zmesi bola ponechaná, aby vystúpila samovoľne na teplotu miestnosti a potom bola reakčná zmes miešaná 30 minút a pridaných bolo 0,106 ml (1,8 mmólu) kyseliny octovej. K vzniknutej reakčnej zmesi bolo potom pridaných 3,9 g (64,9 mmólu) hydrazidu kyseliny mravčej a zmes bola miešaná počas 30 minút.

Po zahustení reakčnej zmesi za vákua bola získaná tuhá látka, ktorá bola použitá v ďalej opísanom stupni B.

Stupeň B

Príprava 4-(3-( 1,2,4-triazol)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

Roztok 0,295 g (0,73 mmólu) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (z príkladu 15) v 10,0 ml vysušeného dimetylformamidu bol uvedený do reakcie s 0,302 g (2,18 mmólu) bezvodého uhličitanu draselného a potom s 0,168 g (1,24 mmólu) s N-formyl-2-chlóracetamidrazónom (z príkladu 17, stupeň A). Vzniknutá suspenzia bola miešaná pri teplote 60 °C počas 4,0 hodín. Potom bola reakčná zmes zohrievaná počas 4,5 hodiny pri 120 °C. Po ochladení bola zmes zriedená

80,0 ml etylacetátu a organická fáza bola premytá 3 x x 20,0 ml vody. Organická fáza bola potom vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a za vákua zahustená.

Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 67 g oxidu kremičitého s použitím 1,5 1 zmesi metylénchlorid/metanol (100 : 2) a získaných bolo 0,22 g žltej tuhej látky, ktorá bola ďalej prekryštalizovaná zo zmesi hexán/metylénchlorid.

Bolo získaných 0,213 g (60 %) bielej žiadanej zlúčeniny vo forme tuhej kryštalickej látky.

Teplota topenia: 134 až 135 °C Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 487 (M + H, 100 %), 259 (35 %), 243 (65 %), 227 (40 %), 174 (25 %).

’H-NMR (CDC1₃₎ 400 MHz, ppm): 2,67 (t.d., J = 11,9, 3,4, IH), 2,90 (š.d., J = 11,7, IH), 3,43 (d., J = 15,2, IH), 3,66 (približne d.d., J = 13, 1,9, IH), 4,17 (t.d„ J = 11,7, 2,3, IH), 4,42 (d., J = 13,5, IH), 4,69 (d., J = 2,6, IH), 4,77 (d., J = 13,5, IH), 7,30 - 7,50 (m., 7H), 7,70 (s., IH), 7,94 (s., IH).

Príklad 18

Príprava 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu

Stupeň A

Príprava N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu

Roztok 5,0 g (66,2 mmólu) chlóracetonitrilu v 35,0 ml vysušeného metanolu bol po vychladení na teplotu 0 °C uvedený do reakcie s 0,105 g (1,9 mmólu) metoxidu sodného. Po odstavení chladiaceho kúpeľa bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 30,0 minút. K reakčnej zmesi bolo potom pridaných 0,110 ml (1,9 mmólu) kyseliny octovej a potom ešte 5,8 g (64,9 mmólu) metylhydrazínkarboxylátu. Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti bola suspenzia za vákua zahustená a umiestnená cez noc vo vysokovákuovom zariadení.

Bolo získaných 10,5 g (98 %) žiadanej zlúčeniny vo forme žltej práškovitej látky, ktorá bola použitá v ďalšom stupni C opísanom ďalej.

‘H-NMR (CDjOD, 400 MHz, ppm): 3,71 (s., 3H), 4,06 (s., 2H).

Stupeň B

Príprava 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolinu

Roztok 2,30 g (5,7 mmólu) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (z príkladu 15), 1,13 g (6,8 mmólu) N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu (zo stupňa A) a 1,50 ml (8,6 mmólu) N,N-diizopropyletylaminu v 25,0 ml acetonitrilu bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 20,0 hodín. Vyzrážaný produkt bol odfiltrovaný, premytý s 5, 0 ml ľadom vychladeného acetonitrilu. Po vysušení bolo získaných 1,83 g bielej tuhej látky.

Filtrát bol za vákua zahustený a zvyšok bol vytrepaný medzi 50,0 ml metylénchloridu a 20,0 ml vody. Po oddelení vzniknutých vrstiev bola organická fáza vysušená síranom horečnatým. Vodná fáza bola vytrepaná s 50,0 ml metylénchloridu a získaný extrakt bol vysušený, spojený s pôvodnou organickou fázou a tieto spojené organické výtrepky boli za vákua zahustené.

SK 281093 Β6

Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 30,0 g silikagélu s použitím zmesi metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny (50 : 1,0 : 0,1/objem/objem/objem) a bolo získaných ďalších 1,09 g žiadaného produktu, t. j. 96 % celkom.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 535 (M + H, 100 %), 462 (16 %), 291 (30 %), 226 (35 %), 173 (25 %).

’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 2,53 (d.t., J = 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d., J = 14,6), 1H), 3,37 (d., J = 14,6, 1H), 3,58 (d., J = 2,8, 1H), 3,62 - 3,72 (m., 1H), 3,75 (s., 3H), 4,16 (d.t., J = 2,2,11,8,1H), 4,44 (d., J = 13,2,1H), 4,70 (d., J = = 2,8, 1H), 4,79 (d., J = 13,2), 5,55 (Š.S., 2H), 7,30 - 7,46 (m., 7H), 7,72 (s., 1H), 2,94 (d., J = 11,8,1H).

Stupeň C

Príprava 2-(S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol)metyl)-3-(S)-fcnylmorfolínu

Roztok 2,89 g (5,4 mmólu) 4-(2-(N-metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (zo stupňa B) v 36,0 ml xylénu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Potom bol roztok ochladený a za vákua zahustený. Po vybratí zvyšku do zmesi 50,0 ml hexán/etylacetát (3 : : 1/objem/objem) vykryštalizoval produkt, ktorý bol potom prefiltrovaný a vysušený.

Bolo získaných 1,85 g tuhej látky, ktorá bola prekryštalizovaná zo zmesi 30,0 ml hexán/etylacetát (4 : 1/objem/objem) a získaných bolo 1,19 g čistého žiadaného produktu vo forme bielej tuhej látky.

Teplota topenia: 156 až 157°C.

Spracovanie materských lúhov po kryštalizácii:

Všetky materské lúhy boli po kryštalizácii spojené a za vákua zahustené.

Zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 30,0 g silikagélu s použitím zmesi metylénchlorid/metanol/hydroxid amónny (50 : 1 : 0,1/objem/objem/objem) a bolo získaných ďalších 0,69 g tuhej látky.

Trojnásobnou prekryštalizáciou z 20,0 ml zmesi hexán/etylacetát (4 : 1/objem/objem) bolo získaných ďalších 0,39 g Čistej žiadanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Celkový výťažok bol 58 %.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 503 (M + H), 259 (55 %), 226 (40 %), 160 (30 %).

’H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 2,57 (približne t., J = = 9,6, 1H), 2,87 - 2,97 (m., 2H), 2,58 - 3,71 (m., 3H), 4,18 (približne t., J = 10,4, 1H), 4,46 (d., J = 13,6), 4,68 (d., J = = 2,8, 1H), 4,85 (d., J = 13,6, 1H), 7,30 - 7,45 (m., 7H),

7,64 (s., 1H), 10,40 (š.s., 1H), 10,73 (š.s., 1H).

Príklad 19

Príprava N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu

Zmes 1,00 g (1,5 mmólu) (+/-)-bróm-fenylacetálaldehydu, 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylacetálu (z príkladu 12),

1,25 ml (R)-l-amino-2-propanolu, 225 mg (1,5 mmólu) jodidu sodného a 3,75 ml izopropanolu bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 20,0 hodín. Potom bol roztok ochladený a za vákua zahustený na 25 % pôvodného objemu. Zahustený roztok bol vytrepaný medzi 50,0 ml éteru a 20,0 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Organická fáza bola premytá s 20,0 ml nasýteného vodného roztoku chlo ridu sodného, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou zvyšku na 50,0 g silikagélu s použitím zmesi éter/hexán (65 : 35/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 948 mg (95 %) žiadanej zlúčeniny vo forme zmesi (1:1) neoddeliteľných diastereoizomérov.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 664 (M + H, 25 %), 420 (20 %), 226 (100 %).

Príklad 20

Príprava N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu

Náhradou (S)-l-amino-2-propanolu za (R)-l-amino-2-propanol a s použitím analogického postupu ako v predchádzajúcom príklade bolo získaných 940 mg (95 %) produktu vo forme zmesi (1 : 1) diastereoizomérov.

Príklad 21

Príprava N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu a N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu

Zmes 933 mg (1,40 mmólu) N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu (z príkladu 19), 1,0 ml alylbromidu, 600 mg (4,3 mmólu) uhličitanu draselného a 5,0 ml etanolu bola miešaná pri teplote 60 °C počas 20,0 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená, vytrepaná medzi 100,0 ml éteru a 25,0 ml vody a vzniknuté vrstvy boli oddelené.

Urýchlenou chromatografiou na 50,0 g silikagélu s použitím zmesi éter/hexán (20 :1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných za zvyšku 380,0 mg (R,R)-aminoalkoholu.

(R_f= 0,72 s použitím zmesi éter/hexán (3 : 2/objem/objem) ako elučného činidla) a 220,0 mg (R,S)-aminoalkoholu, (R_f= 0,62 s použitím zmesi éter/hexán (3 : 2/objem/objem) ako elučného činidla) a 285 mg zmesi diastereoizomémych aminoalkoholov.

Analytické údaje pre (R,R)-aminoalkohol:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 704 (M + H).

IR (neriedené): 3476, 2932,1624,1454,1361,1278,1175, 1132,760,704,682.

’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1,12 (d„ 3H, J = 6,4),

2,19 a 2,62 (d AB k., 2H, Ι_ω = 13,0, J₂₁₉ - 2,3, Jj,₆₂ = = 10,4), 1,97 (d.d., 1H, J = 14,0, 8,8), 2,25 - 3,30 (m., 1H), 3,76 (s., 1H), 3,77 - 3,85 (m„ 1H), 4,21 (d., 1H, J = 8,8), 4,49 a 4,55 (AB k., 2H, J = 12,4), 4,86 a 4,92 (AB k., 2H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m., 2H), 5,39 (d., 1H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (m., 1H), 7,21 - 7,26 (m., 4H), 7,35 - 7,40 (m., 3H),

7,67 (s., 1H), 7,81 (s., 1H), 7,85 (s., 2H).

Analýza pre vzorec C3₂H₂₉F₁₂NO₃:

Teória: C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41 Analýza: C 54,72, H 3,94, N 1,95, F 32,17. Analytické údaje pre (R,S)-aminoalkohol: Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 704 704 (M+l).

IR (neriedené): 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.

’H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,09 (d., 3H, J = 6,0),

2,48 a 2,71 (d AB k., 2H, J_AB = 13,2, J = ₂₄₈ = 9,6, J₂₆₂ = = 3,6), 3,05 (d.d., 1H, J = 14,4, 6,8), 3,34 -’ 3,39 (m., Í H),

3,35 (s., 1H), 3,76 - 3,81 (m., 1H), 4,21 (d., lh, J = 8,4),

SK 281093 Β6

4,50 a 4,54 (AB k., 2H, J = 12,8), 4,86 a 4,96 (AB k., 2H, J = 12,4), 5,10 - 5,17 (m., 2H), 5,39 (d., 1H, J = 8,4), 5,68 - 5,78 (m., 1H), 7,23 - 7,32 (m., 4H), 7,34 - 7,39 (m., 3H), 7,69 (s., 1H), 7,83 (s., 1H), 7,86 (s., 2H).

Analýza pre vzorec C₃₂H₂₉F₁₂NO₃: Teória: C 54,63, H 4,15, N 1,99, F 32,41 Analýza: C 54,80, H 4,16, N 1,90, F 32,36.

Príklad 22

Príprava N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu a N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu

Náhradou 880 mg (1,33 mmólu) N-(2-(S)-hydroxypropyl)fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu (príklad 20) za N-(2-(R)-hydroxypropyl)fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu a s použitím analogického postupu ako v predchádzajúcom príklade bolo získaných 281 mg (S,S)-aminoalkoholu.

(R_f= 0,72 s použitím zmesi éter/hexán ako elučného činidla (3; 2/objem/objem)

367 mg (S,R)-aminoalkoholu (R_f= 0,62 s použitím zmesi éter/hexán ako elučného činidla (3 : 2/objem/objem) a 197 mg zmesi diastereoizomérnych aminoalkoholov.

Príklad 23

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu

Stupeň A

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu

Roztok 355 mg (0,50 mmólu) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis(triiluórmetyljbenzylacetálu (z príkladu 21) a 285 mg (1,5 mmólu) mohohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 5,0 ml toluénu bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 40,0 minút. Potom bol roztok ochladený a vytrepaný medzi 40,0 ml éteru a 15,0 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola premytá s 10,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým a za vákua zahustená.

Urýchlenou chromatografiou na 10,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (19 :1/objem/objem) ako elučného činidla bolo zo zvyšku získaných 122 mg (2R,3R,6R) produktu.

(R_f= 0,53 s použitím zmesi hexán/éter ako elučného činidla (4 : 1/objem/objem) a 62 mg (2S,3R,6R) produktu (R_f= 0,23 s použitím zmesi hexán/éter ako elučného činidla (4 : 1/objem/objem).

Analytické údaje pre (2R,3R,6R) produkt: Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 460 (M + H, 65 %). ‘H-NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): 1,35 (d., 3H, J = 6,4), 2,53 a 2,63 (d AB k., 2H, Jab = 12,0, Jyj = 3,2, J_{2 63} = 6,8), 2,83 - 2,96 (m., 2H), 3,60 (d., 1H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m., 1H), 4,57 a 4,84 (AB k., 2H, J = 13,2), 4,87 (d., 1H, J = = 4,0), 5,08 - 5,13 (m., 2H), 5,76 - 5,86 (m., 1H), 7,31 -

- 7,37 (m., 3H), 7,50 - 7,52 (m., 2H), 7,58 (s., 2H), 7,71 (s., 1H).

Analytické údaje pre (2S,3S,6S) produkt: Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 460 (M + H, 65 %). ‘H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,37 (d., 3H, J = 6,8), 2,48 - 2,50 (m., 2H), 2,74 a 3,01 (d.t.AB k., 2H, J = 6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d., 1H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m., 1H), 4,70 a 4,93 (AB k., 2H, J = 13,6), 4,97 (d., 1H, J = 3,6), 5,08 -

- 5,14 (m., 2H), 5,74 - 5,84 (m., 1H), 7,28 - 7,36 (m., 3H), 7,43 - 7,46 (m., 2H), 7,64 (s., 2H), 7,75 (s., 1H).

Stupeň B

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolinu

Roztok 115 mg (0,25 mmólu) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu (z príkladu 23, stupeň A) a 230 mg (0,25 mmólu) tris(trifenylfosfin)ródiumchloridu v 15,0 ml zmesi acetonitril/voda (4 : 1/objem/objem) bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 30,0 minút. Potom bola reakčná zmes ochladená a vytrepaná medzi 50,0 ml etylacetátu a 15,0 ml vody. Vzniknuté vrstvy boli oddelené a organická fáza bola vysušená síranom horečnatým a vodná fáza bola vytrepaná 2 x 25,0 ml etylacetátu. Extrakty boli vysušené a spojené s pôvodnou organickou vrstvou. Spojené organické fázy boli za vákua zahustené a získaný zvyšok bol prefiltrovaný cez vrstvu silikagélu (cca 20 g) s použitím zmesi éter/hexán (2 : 1/objem/objem) ako elučného činidla. Potom bol filtrát zahustený.

Urýchlenou chromatografiou na 5,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (17 : 3/objem/objem) ako elučného činidla bolo zo zvyšku získaných 67 mg (64 %) 2-(R)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fcnyl-6-(R)-metylmorfolínu vo forme olejovitej kvapaliny.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 90 %). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): 1,21 (d., 3H, J = 6,4), 2,02 (š.s., 1H), 2,67 a 2,77 (d AB k., 2H, Jab = 13,2, J_{2 67} = = 8,8, J₂₇₇= 3,2), 3,89 (d., 1H, J = 2,4), 4,07 - 4,15 (m., 1H), 4,68 a 4,90 (AB k., 2H, J = 12,8), 5,03 (d., 1H, J = = 2,4), 7,28 - 7,38 (m., 3H), 7,51 - 7,53 (m., 2H), 7,77 (s., 2H), 7,79 (s., 1H).

Stupeň C

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu

Bola vykonaná podobná reakcia s použitím 55 mg (0,12 mmólu) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu (z príkladu 23, stupeň A) a 111 mg (0,12 mmólu) tris(trifenylfosfln)ródiumchloridu v 12,0 ml zmesi acetonitril/voda (4 : 1/objem/objem).

Urýchlenou chromatografiou na 4,0 g silikagélu s použitím zmesi metylénchlorid/acetonitril (50 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 14 mg (28 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu vo forme olejovitej kvapaliny. Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 90 %). 'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,39 (d., 3H, J = 6,8), 1,92 (š.s., 1H), 2,84 a 2,95 (dAB k., 2H, Jab= 12,8, J_2S4 = = 6,4, J₂₉₅ = 3,6), 3,93 - 4,00 (m., 1H), 4,07 (d., 1H, J = = 2,8), 4’,68 a 4,95 (AB k., 2H, J = 13,2), 4,93 (d., 1H, J= = 2,8), 7,28 - 7,37 (m., 3H), 7,48 - 7,52 (m., 2H), 7,55 (s., 2H), 7,72 (s., 1H).

SK 281093 Β6

Príklad 24

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu a 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu

Náhradou 350 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal 3,5bis(trifluórmetyl)benzylacetálu (z príkladu 22) s N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálom a s použitím analogického postupu ako v predchádzajúcom príklade bolo získaných 50 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu a 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu.

Príklad 25

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórnietyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu

Stupeň A

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu

V nadpise uvedené zlúčeniny boli pripravené analogickým postupom opísaným v príklade 23, stupeň A. Cyklizácia 300 mg (0,43 mmólu) N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(prop-2-enyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu (z príkladu 23) bola vykonaná s použitím 246 mg (1,29 mmólu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a 5,0 ml toluénu.

Urýchlenou chromatografiou na 8,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (20 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 149 mg (75 %) produktu vo forme neoddeliteľných diastereoizomérov. Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 460 (M + H, 65 %).

Stupeň B

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu

Roztok 150 mg (0,33 mmólu) 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(3,5-bis(trifIuórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-4-(2-propenyl)-6-(R)-metylmorfolínu (z príkladu 25, stupeň A) a 318 mg (0,32 mmólu) tris(trifenylfosfln)ródiumchloridu v 20 ml zmesi acetonitril/voda (4 : 1/objem/objem) bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 1,0 hodiny.

Urýchlenou chromatografiou na 5,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (9 : 1/objem/objem) ako elučného činidla bolo získaných 35 mg produktov vo forme zmesi a 26 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu,

Rf= 0,22 s použitím zmesi hexán/éter ako elučného činidla (3 :2/objem/objem).

Chromatografiou zmesi na 5,0 g silikagélu s použitím zmesi hexán/éter (20 : 1/objem/objem) bolo získaných 14 mg 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu, (R_f= 0,14 s použitím zmesi hexán/éter ako elučného činidla (3 : 2/objem/objem) a 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfblínu (celkový výťažok bol 41 %).

Analytické údaje pre (2R,3S,6R) produkt:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H), 90 %). 'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,30 (d., 3H, J = 6,4), 1,74 (Š.S., 1H), 2,73 a 2,98 (dAB k., 2H, Jab = 11,6, J_{2 73} = = 10,0, J₂,₉₈= 2,4), 3,65 (d., 1H, J = 7,2), 3,89 - 3,94 (m., 1H), 4,45 (d., 1H, J = 7,2), 4,53 a 4,90 (AB k., 2H, J » = 13,2), 7,28 - 7,38 (m., 3H), 7,41 - 7,43 (m., 2H), 7,45 (s., 2H), 7,70 (s., 1H).

Analytické údaje pre (2S,3S,6R) produkt:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H), 90 %). 'H-NMR (CDCI₃, 400 MHz, ppm): 1,20 (d., 3H, J = 6,4), 2,04 (š.s., 1H), 2,84 a 3,15 (dAB k., 2H, Jab= 12,8, J₂₈₄ = = 10,8, J₃₁₅ = 2,8), 4,08 (d., 1H, J = 2,8), 4,08 - 4,15 (m., 1H), 4,53 a 4,80 (AB k., 2H, J = 13,2), 4,79 (d., 1H, J = = 2,8), 7,28 - 7,38 (m., 5H), 7,43 (s., 2H), 7,70 (s„ 1H).

Príklad 26

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfo!ínu a 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu

Náhradou 250 mg N-(2-(S)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(S)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetálu (z príkladu 22) za N-(2-(R)-hydroxypropyl)-N-(2-propenyl)-(R)-fenylglycinal, 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylacetál a s použitím analogického postupu opísaného v predošlom príklade bolo získaných 42 mg 2-(S)-(3,5-bis(triíluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolínu a 17 mg 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolinu.

Príklad 27

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu; 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu; 2-(R)-(alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fcnyl-5-(R)-metylmorfolínu a 2-(S)-(alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu

Postupom opísaným v príklade 19 bolo pri nahradení (R)-2-amino-l-propanolom za (R)-l-amino-2-propanol získaných 55 mg zmesového materiálu s vysokým Rf a 56 mg materiálu s nízkym Rf.

Materiál s vysokým R_f bol ďalej spracovaný analogicky postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 10 mg materiálu s vysokým R_f, t. j. 2-(R)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu a 7 mg materiálu s nízkym R_f, t. j. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu.

Materiál s nízkym R_f bol po zmiešaní s dodatočne získanými 30 mg látok tohto typu spracovaný analogickým postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 24 mg materiálu s vysokým Rf, t. j. 2-(R alebo S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu a 18 mg materiálu s nízkym R₆ t. j. 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolínu.

Analytické údaje pre 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín:

SK 281093 Β6

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 100 %), 227 (50 %), 192 (75 %), 176 (65 %).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 0,98 (d., 3H, J = 6,3 Hz), 3,16 - 3,20 (m., 1H), 3,43 - 3,47 (m., 1H), 3,79 (d., 1H, J = 7,5 Hz), 3,91 (d.d, 1H, J = 3,2, 11,5 Hz), 4,51 (d., 2H, J = 13,4 Hz), 4,85 (d., 1H, J = 13,2 Hz), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s., 1H).

Analytické údaje pre 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 48 %), 227 (35 %), 192 (39 %), 176 (100 %).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,10 (d., 3H, J = 6,4 Hz),

3,23 - 3,26 (m., 1H), 3,56 - 3,61 (m., 2H), 4,17 (d., 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d., 1H, J = 13,7 Hz), 4,71 (d., 1H, J = 2,4 Hz), 4,78 (d., 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m., 7H), 7,68 (s., 1H).

Analytické údaje pre 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 281 (35 %), 221 (55 %), 207 (45 %), 192 (40 %), 147 (100 %).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,13 (d., 3H, J = 6,6 Hz), 3,10-3,14 (m., 1H), 3,66 (d.d., 1H, J = 6,6, 11,4 Hz), 3,76 (d.d, 1H, J = 3,5, 11,2 Hz), 4,04 (d., 1H, J = 7,0 Hz), 4,61 (d., 1H, J = 13,2 Hz), 7,26 - 7,35 (m., 3H), 7,47 - 7,49 (m., 2H), 7,64 (s., 1H), 7,74 (s., 1H).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): d 1,36 (d., 3H, J = 6,7 Hz),

3,27 - 3,31 (m., 1H), 3,39 (d.d., 1H, J = 2,2,11,3 Hz), 4,16 (d.d., 1H, J = 3,2 -11,0 Hz), 4,37 (d., 1H, J = 2,3 Hz), 4,53 (d., 1H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d„ 1H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d., 1H, 13,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m., 3H), 7,26 - 7,43 (m., 7H),

7,68 (s, 1H).

Príklad 28

Príprava 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu; 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfblínu a 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-metylmofolínu

Postupom opísaným v príklade 19 bolo pri nahradení (S)-l-amino-2-propanolom za (R)-l-amino-2-propanol získaných 78 mg zmesového materiálu s vysokým R_f a 70 mg materiálu s nízkym R_f.

Materiál s vysokým R_fbol ďalej spracovaný analogicky postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných menej než 1 mg materiálu s vysokým R_fi t. j. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu.

Materiál s nízkym R_f bol spracovaný analogickým postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 20 mg materiálu s vysokým R_f, t. j. 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolínu a 14 mg materiálu s nízkym R_f, t. j. 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolinu.

Analytické údaje pre 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolín: Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 60 %), 227 (68 %), 192 (56 %), 176 (100 %).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,12 (d., 3H, J = 6,6 Hz), 3,09 - 3,14 (m., 1H), 3,65 (d.d., 1H, J = 6,6 -11,0 Hz), 3,75 (d.d., 1H, J = 3,6 - 11,1 Hz), 4,04 (d., 1H, J = 3,9 Hz), 4,61 (d., 1H, J = 13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d.,

1H, 13,2 Hz), 7,28 - 7,35 (m., 3H), 7,47 (d., 2H, 7,0 Hz),

7,64 (s., 1H), 7,74 (s., 1H).

Analytické údaje pre 2-(S alebo R)-(3,5-bis(trifluórmctyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-metylmorfolín:

Hmotnostné spektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 50 %), 227 (45 %), 192 (40 %), 176 (100 %).

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,36 (d., 3H, J = 6,9 Hz),

3.27 - 3,29 (m., 1H), 3,39 (d.d., 1H, J = 2,2 -11,1 Hz), 4,15 (d.d, 1H, J = 3,3 - 11,1 Hz), 4,37 (d., 1H, J = 2,5 Hz), 4,52 (d., 1H, 13,5 Hz), 7,28 - 7,43 (m., 7H), 7,68 (s., 1H).

Analytické údaje pre 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-metylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,10 (d., 3H, J = 6,4 Hz), 3,22 - 3,25 (m., 1H), 3,55 - 3,60 (m., 2H), 4,17 (d., 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d., 1H, J = 13,5 Hz), 4,71 (d., 1H, J = 2,4 Hz), 4,77 (d., 1H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m, 7H), 7,67 (s., 1H).

Príklad 29

Príprava 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolinu; 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu; 2-(R)-(alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu

Postupom opísaným v príklade 19 bolo pri nahradení (R)-2-amino-2-fenyletanolu za (R)-l-amino-2-propanol získaných 62 mg zmesového materiálu s vysokým R_f a 52 mg materiálu s nízkym R_f.

Materiál s vysokým Rfbol ďalej spracovaný analogicky postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 16 mg materiálu s vysokým Rf, t. j. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfblínu a 4 mg materiálu s nízkym R_f, t. j. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórtnetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fcnylmorfolínu.

Materiál s nízkym Rfbol spracovaný analogickým postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 4 mg 2-(R alebo S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolínu.

Analytické údaje pre 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,62 (t., 1H, J = 10,7 - 21,5 Hz), 3,93 (d., 1H, J = 7,4 Hz), 3,99 (d.d., 1H, J = 3,1 -11,2 Hz), 4,18 (d.d., 1H, J = 3,0 - 10,2 Hz), 4,46 (d., 1H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d., 1H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d., 1H, J = 13,3 Hz),

7.28 - 7,55 (m., 12H), 7,69 (s, 1H).

Analytické údaje pre 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3 -(S)-feny l-5-(R)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,67 (d.d., 1H, J = 3,5 -11,0 Hz), 3,89 (d., 1H, J = 10,8 - 21,6 Hz), 4,25 (d.d., 1H, J = 3,3 - 11,0 Hz), 4,34 (d., 1H, J = 2,2 Hz), 4,52 (d., 1H, J = 13,8 Hz), 4,78 - 4,87 (m., 2H), 7,28 - 7,51 (m., 12H),

7,69 (s., 1H).

Analytické údaje pre 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(R)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 4,10 - 4,25 (m., 2H), 4,30 - 4,38 (m., 1H), 4,48 - 4,54 (m., 1H), 4,59 - 4,66 (m., 1H), 4,86 - 5,00 (m., 2H), 7,25 - 7,74 (m., 13H).

Príklad 30

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(triíluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu; 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu; 2-(R alebo

S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fe26

SK 281093 Β6 nylmorfolínu a 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu

Postupom opísaným v príklade 19 bolo pri nahradení (S)-2-amino-2-fenyletanolu za (R)-l-amino-2-propanol získaných 75 mg zmesového materiálu s vysokým R_f a 64 mg materiálu s nízkym R_f.

Materiál s vysokým R_f bol ďalej spracovaný analogicky postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 23 mg materiálu s vysokým R_f, t. j. 2-{S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu (L-740, 930) a 7 mg materiálu s nízkym Rf, t. j. 2-(R)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu.

Materiál s nízkym R_f bol spracovaný analogickým postupom opísaným v príklade 23, stupeň A a bolo získaných 26 mg materiálu s vyšším R_f, t. j. 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolínu a 6 mg materiálu s nižším R_f, t. j. 2-(R alebo 5)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolinu.

Analytické údaje pre 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,60 - 3,74 (m., IH), 3,94 (d., IH, J = 7,6 Hz), 4,00 (d.d., IH, J = 3,2 -11,3 Hz), 4,18

- 4,21 (m., IH), 4,50 - 4,55 (m., 2H), 4,89 (m., IH), 7,26 -

- 7,55 (m., 12H), 7,69 (s., IH).

Analytické údaje pre 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,68 (d.d., IH, J = 3,0 -

- 11,0 Hz), 3,88 - 3,94 (m., IH), 4,26 - 4,30 (m., IH), 4,36 (s., IH), 4,52 (d., IH), J = 13,5 Hz), 4,77 - 4,86 (m., 2H), 7,27 - 7,51 (m., 12H), 7,69 (s, IH).

Analytické údaje pre 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,93 - 3,95 (m., IH), 4,06 -

- 4,21 (m., 2H), 4,38 - 4,42 (m., IH), 4,59 - 4,68 (m., 2H),

4,83 - 4,94 (m., 2H), 7,25 - 7,81 (m., 13H).

Analytické údaje pre 2-(R alebo S)-(3,5-bis(trifluórmetyi)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(S)-fenylmorfolín:

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,43 - 3,59 (m., 2H), 3,82 (d., IH, J = 7,2 Hz), 4,25 (d., IH, J = 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 (m., 3H), 4,80 - 4,90 (š.s., IH), 7,11 - 7,81(m.,13H).

Príklad 31

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-3-(S)-fenyl-4-(3-(l,2,4-triazol)metyl)morfolínu

Postupom opísaným v príklade 17, stupeň B bola zo zmesi 98 mg (0,24 mmólu) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (z uvedeného príkladu 25), 38 mg (0,28 mmólu) N-formyl-2-chlóracetamidrazónu (z uvedeného príkladu 17, stupeň A) a 97 mg (0,7 mmólu) bezvodého uhličitanu draselného bola po urýchlenej chromatografii na 28,0 g oxidu kremičitého s použitím 1,0 1 zmesi metylénchlorid/metanol/čpavková voda (100 : 4 : 0,5) ako elučného činidla získaná žltá tuhá látka, ktorá po rekryštalizácii zo zmesi hexán/metylénchlorid, poskytla 77 mg (66 %) 2-(S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-3-(S)-fenyl-4-(3-( 1,2,4-triazol)metyl)morfolínu vo forme bielej práškovitej zlúčeniny.

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,17 (d., J = 6,3, 3H), 2,29 (t., J = 11,1, IH), 2,92 (d., J = 11,1, IH), 3,42 (d., J = 15,3, IH), 3,58 (s., IH), 3,88 (d., J = 15,4, IH), 4,20 - 4,33 (m., IH), 4,43 (d., 13,5, IH), 4,71 (d., J = 2,4, IH), 4,74 (d.,

J = 13,3, IH), 7,30 - 7,55 (m., 7H), 7,69 (s., IH), 7,95 (s., IH).

Príklad 32

Príprava 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyi)benzyloxy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H,-l,2,4-triazol)metyl)-3-(S)-morfolinu

Zmes 96 mg (0,23 mmólu) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolínu (z príkladu 25), 46 mg (0,28 mmólu) N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu a 95 mg (0,69 mmólu) bezvodého uhličitanu draselného v 3,0 ml vysušeného dimetylformamidu bola miešaná pri teplote miestnosti počas 20 minút, potom 90 minút pri teplote 60 °C a nakoniec počas 2,0 hodiny pri teplote 120 °C. Potom bola zmes ochladená na laboratórnu teplotu, vybraná do 15,0 ml etylacetátu a premytá 3 x 10,0 ml vody.

Spojené vrstvy boli znova vytrepané s 10,0 ml etylacetátu a spojené organické fázy boli premyté s 10,0 ml soľanky, vysušené síranom sodným, prefiltrované a za vákua zahustené.

Získaný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na 28,0 g oxidu kremičitého s použitím 1,0 1 zmesi metylénchlorid/metanol (100 : 4) a bolo získaných 65 mg (55 %) 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-oxo-1 H,4H,-1,2,4-triazol)metyl)-3-(S)-morfolínu vo forme svetložltej práškovitej zlúčeniny.

NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,18 (d., J = 6,2, 3H), 2,15 (t., J = 11,1, IH), 2,89 (d., J = 14, 2H), 3,49 (d., J = 2,2, IH), 3,61 (d., J = 14,4, IH), 4,20 - 4,30 (m., IH), 4,45 (d., J = 13,6, IH), 4,67 (d., J = 2,5, IH), 4,79 (d, J = 13,5, IH),

7,25 - 7,50 (m., 7H), 7,62 (s., IH), 10,07 (s., IH), 10,35 (&, IH).

Príklad 33

Stupeň A

4-Benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolin

Roztok 3,72 g, 13,9 mmólu 4-benzyl-3-(R)-fenyl-2-morfolinu, ktorého príprava z (R)-fenylglycinu je opísaná v príklade 14, v 28 ml metylénchloridu sa chladí v kúpeli s teplotou -78 °C v atmosfére dusíka. Po pridaní 14 ml, 21 mmólov, 1,5 M roztoku DIBAL-H v toluéne sa vzniknutý roztok mieša 0,5 hodiny a potom sa nechá otepliť na teplotu -50 °C a táto teplota sa udržuje 0,5 hodiny. Reakcia sa zastaví pridaním 10 ml vodného vinami sodno-draselného. Zmes sa zriedi metylénchloridom a po oddelení podielov sa vodný podiel trikrát extrahuje metylénchloridom a metylénchloridový podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom sodným a potom sa filtruje. Odparením filtrátu vzniklo 3,32 g, 88 % 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolínu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.

NMR spektrum (CDClj): 2,28 (m, IH), 2,71 (m, IH), 2,91 (d, J = 13 Hz, IH), 3,09 (d, J = 6 Hz, IH), 3,69 (d, J = 13 Hz, IH), 3,82 (td, J = 10 Hz a 2 Hz, IH), 3,91 (d, J = 10 Hz, IH), 4,73 (t, J = 6 Hz, IH), 7,2 - 7,52 (m, 10H).

SK 281093 Β6

Stupeň B

4-Benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Do suspenzie 0,592 g, 14,8 mmólov hydridu sodného v 30 ml suchého THF sa pri teplote 0 °C pridá 3,32 g, 12,3 mmólov 4-benzyl-2-(S)-hydroxy-3-(R)-fenylmorfolínu pripraveného v stupni A. Po 15 minútach sa pridá 0,915 g, 2,47 mmólov tetrabutylamóniumjodídu a 2,4 ml, 13 mmólov 3,5-bis(tri-(fluórmetyl)benzylbromidu. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote ľadového kúpeľa jednu hodinu. Po preliatí zmesi do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po extrakcii etylacetátom sa organické podiely zlúčia, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahusti vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na systéme Waters Prep500 HPLC pri elúcii 50 % etylacetátom v hexáne. Vznikne 3,6 g, 59 % 4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fcnylmorfolmu.

NMR spektrum (CDClj): 2,3 (td, J = 11 Hz a 3 Hz, IH), 2,71 (d, J = 11 Hz, IH), 2,90 (d., J = 13 Hz, IH), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, IH), 4,43 (d, J = 13 Hz, IH), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, IH), 4,82 (d, J = 13 Hz, IH), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, IH).

Stupeň C

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Roztok 3,6 g, 7,27 mmólov 4-benzyI-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu v 100 ml etanolu a 5 ml vody a obsahujúci 0,72 g 10 % paládia na aktívnom uhlí sa hydrogenuje 36 hodín v parrovom prístroji. Katalyzátor sa oddelí filtráciou a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahusti a zvyšok sa rozdelí do vody a etylacetátu. Etylacetátový podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa síranom sodným, prefiltruje sa a zahustí. Zvyšok sa čistí s použitím gradientu koncentrácií elučnej zmesi 10 až 60 % etylacetátu v hexáne. Vzniklo 2,05 g 70 % 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu.

NMR spektrum (CDClj): 1,92 (široký s, IH), 2,91 (m, IH), 3,05 (td, J = 11 Hz a 3 Hz, IH), 3,68 (d, J = 7 Hz, IH), 3,81 (td, J = 11 Hz a 3 Hz, IH), 4,01 (m, IH), 4,44 (d, J = 7 Hz),

4,5 (d, J - 13 Hz, IH), 4,85 (d, J = 13 Hz, IH), 7,28 - 7,42 (m, 7H), 7,67 (s, IH).

Príklad 34

4-(3-(1,2,4-Triazol)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Zlúčenina bola pripravená podľa postupu uvedeného v príklade 17, v stupni B, s použitím výsledného produktu z príkladu 33, stupňa B ako východiskovej zlúčeniny. Ή-NMR (CDClj): 1,75 (široký s, IH), 2,61 (td, J = 12 Hz a 2 Hz, IH), 2,83 (d, J = 12 Hz, IH), 3,33 (d, J = 7 Hz, IH), 3,48 (d, J = 15 Hz, IH), 3,78 (d, J = 15 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 3,99 (m, IH), 4,44 (d, J = 13 Hz, IH), 4,49 (d, J = 7 Hz, IH), 4,81 (d, J = 13 Hz, IH), 7,23 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, IH), 7,96 (s, IH).

Príklad 35

4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-Triazol)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Zlúčenina bola pripravená podľa postupu uvedeného v príklade 18, v stupni B a C, s použitím výsledného produktu z príkladu 33, stupňa C ako východiskovej zlúčeniny.

Príklad 36

4-(2-(Imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín

Na roztok 101 mg, 0,25 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 15), 98 mg, 1,0 mmólov imidazol-2-karboxoaldehydu a piatich kvapiek ľadovej kyseliny octovej v 3 ml metanolu sa pôsobí 1,5 ml 1 M roztoku kyánbórchloridu sodného v THF. Po 16 hodinách sa reakcia zastaví pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa rozdelí medzi 40 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organický podiel sa oddelí, suší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Po absorpcii na 8 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 50 : 1 : 0,1. Vzniklo 54 mg (výťažok 44 %) výslednej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

'Η-NMR (CDClj): 2,60 (td, J = 3,2 Hz a 12,4 Hz, IH), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, IH), 3,59 (d, J = 2,8 Hz, IH), 3,66 (dd, J = 2,0 Hz a 11,6 Hz, IH), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, IH), 3,94 (app s, 2H), 4,14 (td, J = 2,0 a 12,0 Hz, IH), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, IH), 4,71 (d, J = 2,8 Hz, IH), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, IH), 6,99 (app s, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 6H), 7,72 (s, IH).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 486 (100 %, M + H).

Príklad 37

4-(2-(Imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 36 s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín.

’H-NMR (CDClj): 2,53 (td, J = 11 Hz a 3 Hz, IH), 2,74 (d, J = 12 Hz, IH), 3,23 (d, J = 7 Hz, IH), 3,32 (d, J = 15 Hz, IH), 3,66 (d, J = 15 Hz, IH), 3,77 (td, J = 11 Hz a 2 HZ, IH), 3,99 (m, IH), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J = 13 Hz, IH), 6,94 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, IH).

Príklad 38

4-(5-(Imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Ή-NMR (CDClj): 2,47 (td, J = 12 Hz a 3 Hz, IH), 2,83 (d,

J = 12 HZ, IH), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14 Hz, IH), 3,79 (td, J = 12 Hz a 2 Hz, IH), 3,96 (m, IH), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J = 13 Hz, IH), 6,81 (s, IH), 7,28 - 7,45 (m, 7H), 7,60 (s, IH), 7,66 (s, IH).

SK 281093 Β6

Príklad 39

4-(Aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 15 s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín.

'H-NMR (CDClj): 2,54 (td, J = 11 Hz a 2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 11 Hz a 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,62 (široký s, 1H), 6,80 (široký s, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Príklady 40 až 43

4-(3-(1,2,4-Triazol)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3 -fenylmorfolín

4-(3 -(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-T riazol)metyl)-2-(3 -(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín 4-(2-Imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín 4-(4-Imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín

Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v príkladoch 15, 17 a 18 s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín a činidiel.

Príklad 44

2-(S)-(3,5-Dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín

Stupeň A

3,5-Dichlórbenzylalkohol, ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej

Na roztok 6,09 g, 34,4 mmólov 3,5-dichlórbenzylalkoholu a 8,48 g, 41,3 mmólov 2,6-di-terc.butyl-4-metylpyridínu v 280 ml suchého tetrachlórmetánu sa v atmosfére dusíka pôsobí 5,95 ml, 35,4 mmólmi anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri laboratórnej teplote. Po pridaní anhydridu sa rýchle vytvorí biela zrazenina. Po 90 minútach sa suspenzia v atmosfére dusíka filtruje s použitím Schlenkovho filtra a filtrát sa odparí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok ako dvojfázový olej sa pod dusíkom rozpustí v 60 ml suchého toluénu. Vzniknutý roztok sa ihneď použije v príprave opísanej v nasledujúcom stupni B.

Stupeň B

4-Benzyl-2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín

Na roztok 5,11 g, 19,1 mmólov N-benzyl-3-(S)-fenylmorfolin-2-ónu (príklad 14) v 100 ml suchého THF ochladeného na -75 °C sa v atmosfére dusíka pôsobí po kvapkách 20,5 ml 20,5 mmólmi 1 M roztoku tri(sek.butyl)bórhydridu lítia (L-Selectride^R) v THF. Po 30 minútach miešania pri teplote -75 °C sa pridá kanylou roztok esteru 3,5-dichlórbenzylalkoholu s trifluórmctánsulfónovou kyselinou v toluéne (príklad 44, stupeň A) tak, aby sa vnútorná teplota nezvýšila nad -60 °C. Vzniknutý roztok sa mieša 9 hodín v rozmedzí teplôt -38 °C až -50 °C a potom sa na roztok pôsobí 14 ml vodného amoniaku a roztok sa uloží na 12 hodín pri teplote -20 °C. Roztok sa potom vleje do zmesi 50 ml etylacetátu a 100 ml vody a vzniknuté podiely sa oddelia. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu, každý extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, zlúčené organické podiely sa sušia síranom sodným, zmes sa filtruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou po absorpcii na 235 g silikagélu a pri elúcii 1,5 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 100 : 2, 1,5 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere objemov 100 : 3, 1,9 1 zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 100 : 5. Vzniklo 4,4 g (54 %) oleja, ktorý podľa ‘H-NMR obsahuje zmes cis : trans morfolínov v pomere 8:1.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 430, 428, 426 (M + + H, 60 %), 268 (M-ArCH₂, 100 %), 252 (M-ArCH₂O, 75 %), 222 (20 %), 159 (45 %).

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): hlavný cis izomér: 2,32 (td, J = 12, 3,6 Hz, 1H), 2,84 (app t, J = 13 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,55 (dq, J = 11,3 a 1,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,12 (td, J = 11,6 a 2,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 13,6 Hz), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 8H), 7,53 (široký d, 2H).

Stupeň C

2-(S)-(3,5-Dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín

Tlaková banka obsahujúca roztok 0,33 g, 0,77 mmólov 4-benzyl-2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)fenylmorfolínu (príklad 44, stupeň B) a 0,22 g, 1,54 mmólov 1-chlóretylchlórformiátu v 4,5 ml 1,2-dichlóretánu sa ponorí do olejového kúpeľa, ktorý sa zohrieva na teplotu 110 °C. Po 60 hodinách miešania sa roztok ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 7 ml metanolu a vzniknutý roztok sa zohrieva pod refluxom 30 minút. Po ochladení zmesi sa na zmes pôsobí niekoľkými kvapkami nasýteného vodného amoniaku a vzniknutý roztok sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou po absorpcii na 67 g silikagélu pri elúcii 1,5 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 100 : 1 a obohatené frakcie sa čistia rýchlou chromatografiou po absorpcii na 32 g silikagélu pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 50 : 50 a potom zmesou hexánov, etylacetátu a metanolu v pomere 50 : 50 : 5. Vzniklo 0,051 g (20 %) oleja, ktorý podľa 'H-NMR obsahuje čistý cis-morfolín.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 468, 466, 464 (max 8 %), 338, 340 (M + H, 25 %), 178 (20 %), 162 (100 %), 132(20%).

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,89 (široký s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,5 a 2,9 Hz, 1H), 3,23 (td, J = 12,2 a 3,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,3 a 2,5 Hz, 1H), 4,03 (td, J = 11,7 a 3 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,8 HZ, 2H), 7,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H).

Príklad 45

2-(S)-(3,5-Dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)metyl-3-(S)-fenylmorfolín

Stupeň A

N-Metylkarboxy-2-chlóracetamidrazón

Na chladený roztok 5,0 g, 66,2 mmólov chlóracetonitrilu v 35 ml suchého metanolu pri teplote 0 °C sa pôsobí

0,105 g, 1,9 mmólov metoxidu sodného. Po odstránení ľa29

SK 281093 Β6 dového kúpeľa sa zmes mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá 0,110 ml, 1,9 mmólov kyseliny octovej a potom 5,8 g, 64,9 mmólov metylhydrazínkarboxylátu. Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote bola suspenzia zahustená vo vákuu a cez noc uložená do vysokého vákua. Vzniklo 10,5 g (98 %) žltého prášku, ktorého podiel bol použitý v nasledujúcom stupni B.

Stupeň B

4-(2-(N-Metylkarboxyacetamidrazón)-2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín

Pri laboratórnej teplote sa 3 hodiny mieša roztok 0,050 g, 0,15 mmólov 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 44, stupeň C), 0,034 g, 0,21 mmólov N-metyl-karboxy-2-chlóracetamidrazónu (stupeň A tohto príkladu) a 0,044 ml, 0,25 mmólov N,N-diizopropyletylamínu v 1 ml acetonitrilu. Zmes sa rozdelí medzi 20 ml metylénchloridu a 10 ml vody. Podiely sa oddelia, organický podiel sa suší síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou po absorpcii na 35 g silikagélu pri elúcii 1 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 50 : 1 a potom 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 25 : 1 : 0,5. Vznikne 70 mg (100 %) výslednej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 469 (M + H, 60 %), 467 (M + H, 100 %), 291 (40 %), 160 (20 %), 158 (25 %). 'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 2,48 (td, J = 3,5 a 12,2 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,62 (dm, J = 11,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J = 2,2 a 11,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,6 Hz), 4,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,45 (široký s, 2H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,46 (m, 6H).

Stupeň C

2-(S)-(3,5-Dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazol)metyl-3-(S)-fenylmorfolin

Roztok 0,069 g, 0,15 mmólov 4-(2-(N-metylkarboxyacet-amidrazón)-2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (stupeň B tohto príkladu), v 6 ml xylénov sa 2 hodiny zohrieva pod refluxom. Roztok sa chladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou po absorpcii na 35 g silikagélu pri elúcii zmesou 500 ml metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 50 : 1 : 0,1 a potom 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 20 : 1 : 0,1. Vzniklo 56 mg, 88 % bieleho prášku výslednej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 437 (M + H, 65 %), 435 (M + H, 100 %), 259 (85 %), 161 (55 %).

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 2,53 (t, J = 11,7 Hz, 3,6 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 11,6 a 1,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 11,7 a 2,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,6 Hz, 4,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,44 (m, 5H), 10,25 (široký s, 1H), 10,75 (široký s, 1 H).

Príklad 46

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín

Na roztok 300 mg, 0,74 mmólov 2-(S)-(3,5-trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 15, stupeň C) a 0,35 ml, 2,0 mmólov DIEA v 5 ml acetonitrilu sa pôsobí 0,19 ml, 2,0 mmólov metylbrómacetátu a zmes sa 16 hodín mieša pri laboratórnej teplote. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 30 ml éteru a 15 ml 0,5 N vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Podiely sa oddelia a organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suš! sa síranom horečnatým. Po filtrácii sa organický podiel odparí vo vákuu a zvyšok sa po absorpcii na 20 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesi hexánov a éteru v pomere 80 : 20. Vznikne 351 mg (99 %) výslednej zlúčeniny.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 478 (M + H, 40 %), 477 (65 %), 418 (50 %), 250 (95 %), 234 (90 %), 227 (100 %). 'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 3,02 (široký d, 2H), 3,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 16,8 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J = 11,7 a 2,2 Hz, 1H), 4,03 (široký s, 1H), 4,23 - 4,32 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).

Analýza pre C₂₂H₂|F₆NO₄vypočítané C 55,35, H 4,43, N 2,93, F 23,88 % nájdené C 55,09, H 4,43, N 2,83, F 24,05 %.

Príklad 47

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3-(S)-fenylmorfolín

Na roztok 0,016 g, 0,034 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 46) v 2 ml THF a 0,5 ml vody sa pôsobí 0,027 ml, 0,067 mmólmi 2,5 N vodným hydroxidom sodným a zmes sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote. Na vzniknutú zmes sa pôsobí 2 kvapkami 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 3 ml vody a roztok sa extrahuje 15 ml zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 1:1. Organický podiel sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou po absorpcii na 13 g silikagélu pri elúcii 250 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 100 : 3 : : 0,1 a potom 100 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 50 : 2 : 0,1. Vzniklo 0,014 g, 90 % výslednej zlúčeniny ako oleja.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 464 (M + H, 90 %), 420 (M-CO₂, 10 %), 227 (ArCH₂, 35 %), 220 (M-OCH₂Ar, 100 %), 161 (20 %).

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

Príklad 48

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((2-aminoetyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fcnylmorfolínhydrochlorid

Roztok 54 mg, 0,11 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3-(S)-fenylmorfolínu (príklad 46) a 0,15 ml, 2,3 mmólov etyléndiamínu v 1 ml metanolu sa 48 hodín mieša pri teplote 55 °C. Zmes sa od30

SK 281093 Β6 parí a zvyšok sa po absorpcii na 16 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 50 : 4 : 0,1 za vzniku 57 mg (100 %) oleja. Olej sa rozpustí v éteri. Po pôsobení éterom nasýteným plynným chlorovodíkom sa odparí vo vákuu. Vznikne 58 mg (95 %) výslednej zlúčeniny ako tuhého oleja.

Hmotnostné spektrum (FAB, voľná báza ): m/z 506 (M + + H, 100 %), 418 (15 %), 262 (35 %), 227 (30 %), 173 (40 %).

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 2,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,59 (td, J = 12,0 a 3,6 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 6,5, 2H),

2,96 (d, J - 11,8 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,67 (app dt, J = 11,4 a 2 Hz, 1H), 4,18 (td, J = 11,8 a 2,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (široký t, 1H), 7,71 (s, 1H).

Príklad 49

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolínhydrochlorid

Roztok 59 mg, 0,12 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3-(S)-fenylmorfolmu (príklad 46) a 0,21 ml, 2,5 mmólov 1,3-propyléndiamínu v 1 ml metanolu sa 72 hodín mieša pri teplote 55 °C. Zmes sa odparí a zvyšok sa po absorpcii na 16 g silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 500 ml zmesi metylénchloridu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 10 : 1 : : 0,05 za vzniku 56 mg (88 %) oleja. Olej sa rozpustí v metylénchloride. Po pôsobení metylénchloridom nasýteným plynným chlorovodíkom sa odparí vo vákuu. Vznikne biela pasta výslednej zlúčeniny.

Hmotnostné spektrum (FAB, voľná báza ): m/z 520 (M + + H, 100 %), 418 (10 %), 276 (30 %), 227 (20 %), 174 (30 %).

'H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): 1,64 (pentet, J = 6,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,58 (td, J - 12,0 a 3,6 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,1í (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,65 (app dt, J = 11,4 a 2 Hz, 1H), 4,16 (td, J = 11,8 a 2,6, 1H), 4,41 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (široký t, 1H), 7,70 (s, 1H).

Príklad 50

4-Benzyl-5-(S)-6-(R)-dimetyl-3-(S)-fcnylmorfolinón a 4-benzyl-5-(R)-6-(S)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinón

Do suspenzie 1,7 g, 7,0 mmólov N-benzyl-(S)-fenylglycínu (príklad 13), v 15 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 6,9 ml, 13,9 mmólov 2,0 M trimetylalumínia v toluéne. Po jednej hodine pri teplote 0 °C sa pridá po kvapkách 0,625 ml, 7,0 mmólov (+/-)-trans-2,3-epoxybutánu rozpusteného v 2,0 ml metylénchloridu. Po 16 hodinách miešania pri teplote 22 °C sa reakčná zmes preleje do banky obsahujúcej 30 ml zmesi hexánu a metylénchloridu v pomere 1 : 1 a 30 ml 1 M vinanu sodnodraselného a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 22 °C. Podiely sa oddelia a vodný podiel sa trikrát extrahuje 100 ml metylénchloridu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa bezvodým síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu.

Na surový alkohol rozpustený v 25 ml toluénu sa pôsobí 93 mg, 0,49 mmólmi kyseliny p-toluénsulfónovej a potom sa zmes zohrieva 20 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml dietyléteru a 10 ml nasýteného uhličitanu sodného. Podiely sa oddelia a organický podiel sa trikrát premyje 10 ml vody. Zlúčené organické podiely sa premyjú 25 ml roztokom nasýteného chloridu sodného, sušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Po absorpcii na 145 g silikagélu sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere objemov 1 : 4. Vzniklo 567 mg laktónu s vysokým R_f(izomér A) a 388 mg laktónu s nízkym R_f (izomér B). ‘H-NMR (CDClj, 400 MHz) izomér A: 1,04 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 2,92 (široký qd, 1H), 3,41 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38 (s, 1H),

4,96 (široký qd, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), izomér B: 1,04 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (široký qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (široký qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z izomér A: 296 (M + H, 100%), 294(50%), izomér B: 296 (M + H, 100 %), 294 (50 %).

Príklad 51

2-(R)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo

5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

Stupeň A:

4- Benzyl-2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

S použitím 251 mg, 0,85 mmólov izoméru A z príkladu 50 [(4-benzyl-[5-(S),6-(R)- alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón] sa podľa postupu z príkladu 15, stupeň B pripraví 238 mg (53 %) oleja výslednej zlúčeniny stupňa A.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J = 2,2 a 6,6 Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,01 (qd, 1 H, J = 2,3 a 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,2 - 7,35 (m, 9H), 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 523 (M + H, 100 %), 296 (95 %), 280 (40 %), 227 (50 %).

Stupeň B:

2-(R)-(3,5-bis(Triíluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo

5- (R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

S použitím 260 mg izoméru A z príkladu 50 [(4-benzyl-2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón] sa podľa postupu z príkladu 15, stupeň C, pripraví 122 mg, 57 % oleja výslednej zlúčeniny.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J = 2,9 a 6,9 Hz), 3,96 (d,

1H, J = 7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 7,7

Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz),

7,27 - 7,33 (m, 3H), 7,40 - 7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 434 (M + H, 45 %), 227 (35 %), 206 (40 %), 190 (100 %).

SK 281093 Β6

Príklad 52

2-(3-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S)-6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

Stupeň A:

4- Benzyl-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fcnylrnorfolinón

S použitím 449 mg, 1,52 mmólov izoméru B z príkladu 50 [(4-benzyl-[5-(S),6-(R)- alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón] sa podľa postupu z príkladu 15, stupeň B pripraví 400 mg (51 %) oleja výslednej zlúčeniny stupňa A.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,86 - 2,89 (široký qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,82 - 3,85 (m, 2H), 3,99 - 4,02 (široký qd, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,17 - 7,83 (m, 13H).

Stupeň B:

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo

5- (R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

S použitím 400 mg výslednej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa A ako východiskovej zlúčeniny (zlúčenina odvodená od izoméru B z príkladu 50 [(4-benzyl-2-(S)-(3,5-bis(triíluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón] sa podľa postupu z príkladu 15, stupeň C, pripraví 230 mg, 69 % oleja výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (d,

3H, J = 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (široký qd, 1H), 3,85 - 3,89 (široký qd, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 434 (M + H, 35 %), 227 (40 %), 206 (40 %), 190 (100 %).

Príklad 53

2-(R)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazol)metyl-[5-(S)-6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

Počas 2 hodín sa pri teplote 60 °C zohrieva zmes 62 mg, 0,14 mmólov 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzylo^x>j-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (príklad 51, stupeň B), 62 mg, 0,45 mmólov bezvodého uhličitanu draselného a 26 mg, 0,19 mmólov N-formyl-2-chlóracetamidrazónu (príklad 17, stupeň A) v 2,0 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa zmes zohrieva pri teplote 118 °C 1,5 hodiny.

Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakcia zastaví pridaním 5 ml vody a zmes sa riedi 15 ml etylacetátu. Podiely sa oddelia a organický podiel sa dvakrát premyje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Po absorpcii na 42 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 95 : 5. Vznikne 42 mg (57 %) čistého oleja výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1 H, J = 1,9 a 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, J = 2,2 a 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 516 (M + H, 52 %), 287 (28 %), 271 (100 %), 227 (40 %), 202 (38 %).

Príklad 54

2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-(l,2,4-triazol)metyl-[5-(S)-6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fcnylmorfolinón

Počas 1,5 hodiny sa pri teplote 60 °C zohrieva zmes 96 mg, 0,22 mmólov 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (príklad 51, stupeň B), 92 mg, 0,66 mmólov uhličitanu draselného a 48 mg, 0,29 mmólov N-metylkarboxy-2-chlóracetamidrazónu (príklad 18, stupeň A) v 4,0 ml DMF. Potom sa zmes zohrieva pri teplote 120 °C

3,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi 15 ml vody a 25 ml etylacetátu. Vodný podiel sa trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Po absorpcii na 42 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 2 1 zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 98 : 2. Obohatené frakcie sa čistia obdobným spôsobom. Vznikne 38 mg čistého oleja výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1 H, J = 2,4 a 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 a 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 531 (M + H, 98 %), 287 (100 %), 227 (80 %), 189 (65 %).

Príklad 55

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy )-4-(3-(1,2,4-triazol)metyl-[5-(S)-6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón

Podľa postupu z príkladu 53 a s použitím 75 mg, 0,17 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfoíinónu (príklad 52, stupeň B) sa po absorpcii na 73 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 98 : 2 vyrobí 46 mg (52 %) žltého oleja výslednej zlúčeniny.

Ή-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,05 - 3,08 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 2H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31 - 7,35 (m, 5H), 7,43 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).

Hmotnostné spektrum (EI): m/z 432 (36 %), 287 (60 %), 270 (65 %), 227 (30 %), 187 (48 %), 83 (100 %).

Príklad 56

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-(l,2,4-triazol)metyl-[5-(S)-6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimety 1] -3 -(S)-feny lmorfolinón

SK 281093 Β6

Podľa postupu z príkladu 54 a s použitím 86 mg, 0,2 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinónu (príklad 52, stupeň B) sa po absorpcii na 73 g silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere objemov 98 : 2 vyrobí 32 mg (30 %) žltého oleja výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 a 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1 H, J = 3,7 a 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28 - 7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 531 (M + H, 100 %), 287 (55 %), 227 (25 %), 147 (50 %).

Príklad 57

2- (S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(2-(l-(4-benzyl)piperidín)etyl)-3-(S)-fenylmorfolinón

Pri teplote miestnosti sa do roztoku 50 mg, 0,12 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolínu 50 mg, 0,18 mmólov 4-benzyl-(2-chlóretyl)piperidínhydrochloridu v 0,5 ml acetonitrilu pridá 0,064 ml, 0,36 mmólov diizopropyletylamínu. Po 60 hodinách sa preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (5 % metanol/2 % Et₃N/93 % etylacetát) dokázalo, že reakcia je len čiastočne ukončená. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po sušení síranom sodným a odparovaní sa vzniknutý zvyšok čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (5 % metanol/2 % EtjN/93 % etylacetát). Vzniklo 36 mg (50 %) výslednej zlúčeniny ako oleja. 'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,1 - 1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,65 (m, 4H), 1,65 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 2,3 (m, 1H), 2,35 - 2,5 (m a d, J = 7 Hz, 3H), 2,55 (široký t, J = 11 Hz, 1H), 2,65 -

- 2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 2 a 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 2 a 12 Hz, 1H), 4,38 a 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,2 -

- 7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).

Príklad 58 (S)-(4-Fluórfenyl)glycín

Stupeň A

3- (4-Fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyloxazolidinón

Nádoba s tromi hrdlami s objemom 1:1, vybavená priehradkou, prívodom dusíka, teplomerom a magnetickým miešadlom sa v sušiacej peci prepláchne dusíkom a potom sa do nej uloží roztok 5,09 g, 33,0 mmólov kyseliny 4-fluórfenyloctovej v 100 ml bezvodého éteru. Roztok sa ochladí na teplotu -10 °C. Po pôsobení 5,60 ml, 40,0 mmólmi trietylamínu a následne 4,30 ml, 35,0 mmólmi trimetylacetylchloridu sa rýchlo vytvorí biela zrazenina. Vzniknutá zmes sa mieša 40 minút pri teplote -10 °C a potom sa ochladí na teplotu -78 °C.

V sušiacej peci sa do banky s okrúhlym dnom s objemom 250 ml, ktorá je vybavená priehradkou a magnetickým miešadlom, po prepláchnutí dusíkom, uloží roztok 5,31 g, 30,0 mmólov 4-(S)-benzyl-2-oxazolidinónu v 40 ml suchého THF. Roztok sa mieša v kúpeli suchého ľadu a acetónu 10 minút a potom sa pomaly pridá 18,8 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexánoch. Po 10 minútach sa do zmesi v nádobe s tromi hrdlami kanylou pridá roztok litiovaného oxazolidónu. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a teplota vzniknutej zmesi sa nechá zvýšiť na teplotu 0 °C. Pridaním 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného sa reakcia skončí a premiestni do banky s objemom 1 1. Po odstránení éteru a THF vo vákuu sa zahustená zmes rozdelí do 300 ml metylénchloridu a 50 ml vody. Podiely sa oddelia, organický podiel sa premyje 200 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 300 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa vo vákuu. Po absorpcii na 400 h silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a éteru v pomere objemov 3 ; 2. Vznikne 8,95 g oleja, ktorý státím pomaly tuhne. Následnou kryštalizáciou zo zmesi hexánov a éteru v pomere objemov 10 : 1 vznikne 7,89 g (83 %) bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 64 až 65 °C.

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 531 (M + H, 100 %), 177 (M-ArCH₂CO+H).

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 2,76 (dd, 1H, J = 13,2 a 9,2 Hz), 3,26 (dd, J = 13,2 a 3,2 Hz), 4,16 - 4,34 (m, 4H),

4,65 - 4,70 (m, 1H), 7,02 - 7,33 (m, 9H).

Analýza pre C|₈H₁₆FNOj vypočítané C 69,00, H 5,15, N 4,47, F 6,06 % nájdenéC 68,86, H 5,14, N 4,48, F 6,08 %.

Stupeň B

3-(S)-azido-(4-Fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinón

Nádoba s tromi hrdlami s objemom 1 1, vybavená priehradkou, prívodom dusíka, teplomerom a magnetickým· miešadlom sa v sušiacej peci prepláchne dusíkom a potom sa do nej uloží roztok 58,0 ml 1 M roztoku bis(trimetyF silyl)amidu draselného v toluéne a 85,0 ml THF a ochladí sa pri teplote -78 °C. V sušiacej peci sa do banky s okrúhlym dnom s objemom 250 ml, ktorá je vybavená priehradkou a magnetickým miešadlom, po prepláchnutí dusíkom uloží roztok 7,20 g, 23,0 mmólov 3-(4-fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyloxazolidinónu (príklad 58, stupeň A) v 40 ml THF. Acyloxazolidínový roztok sa mieša 10 minút v kúpeli suchého ľadu a acetónu a potom sa pomocou kanyly premiestni do roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného tak, aby vnútorná teplota zmesi zostala pod -70 °C.

Banka z acyloxazolidínom sa dôkladne prepláchne 15 ml THF a THF premývacie podiely sa kanylou pridajú do reakčnej zmesi, ktorá sa potom mieša 30 minút pri teplote -78 °C. V sušiacej peci sa do banky s okrúhlym dnom s objemom 250 ml, ktorá je vybavená priehradkou a magnetickým miešadlom, po prepláchnutí dusíkom uloží roztok 10,98 g, 35,0 mmólov 2,4,6-triizopropylfenylsulfonylazidu v 40 ml THF. Azidový roztok sa mieša 10 minút v kúpeli suchého ľadu a acetónu a potom pomocou kanyly sa premiestni do reakčnej zmesi tak, aby vnútorná teplota zmesi zostala pod -70 °C. Po 2 minútach sa reakcia ukončí pridaním 6,0 ml ľadovej kyseliny octovej, chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí do 300 ml etylacetátu a 300 ml 50 % nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Organický podiel sa oddelí, suší síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Po absorpcii na 500 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a metylénchloridu v pomere objemov 2:1a následne 1:1. Vzniklo 5,45 g (67 %) oleja výslednej zlúčeniny. IR-spektrum (čistá látka, cm'¹): 2104,1781,1702.

SK 281093 Β6 'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 2,86 (dd, 1H, J = 13,2 a 9,6 Hz), 3,40 (dd, J = 13,2 a 3,2 Hz), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,62 - 4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07 - 7,47 (m, 9H). Analýza pre C|₈H|₅FN₄0j vypočítané C 61,01, H 4,27, N 15,81, F 5,36 % nájdenéC 60,99, H 4,19, N 15,80, F 5,34 %.

Stupeň C

Kyselina (S)-azido-(4-fluórfenyl)octová

V kúpeli ľadu sa 10 minút mieša roztok 5,40 g, 15,2 mmólov 3-(S)-azido-(4-fluórfenyl)acetyl-4-(S)-benzyl-2-oxa-zolidinónu (príklad 58, stupeň B) v 200 ml zmesi THF a vody v pomere objemov 3:1. Ako jeden podiel sa pridá 1,28 g, 30,4 mmólov monohydrátu hydroxidu lítneho a vzniknutá zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa rozdelí medzi 100 ml metylénchloridu a 100 ml 25 % nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Podiely sa oddelia, vodný podiel sa premyje dvakrát 100 ml metylénchloridu a pridaním 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pH upraví na hodnotu 2. Vzniknutá zmes sa extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu, extrakty sa zlúčia, premyjú sa 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, sušia sa síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Vznikne 2,30 g (77 %) výslednej zlúčeniny ako oleja, ktorý sa bez následného čistenia použije na nasledujúcu syntézu. IR-spektrum (čistá látka, cm'¹): 2111,1724.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 5,06 (s, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 4H), 8,75 (široký s, 1H).

Stupeň D (S)-(4-Fluórfenyl)glycín

V atmosfére dusíka sa 18 hodín mieša zmes 2,30 g, 11,8 mmólov kyseliny (S)-azido-(4-fluórfenyl)octovej (príklad 58, stupeň C), 250 mg 10 % paládia na aktívnom uhli a 160 ml zmesi vody a kyseliny octovej v pomere objemov 3:1. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit, banka a filtračný koláč sa dôkladne premyje 1 1 zmesi vody a kyseliny octovej v pomere objemov 3:1. Filtrát sa odparí vo vákuu na objem 50 ml. Do zmesi sa pridá 300 ml toluénu a zmes sa odparí za vzniku tuhej látky. Tuhá látka sa uvedie do suspenzie zmesou metanolu a éteru v pomere objemov 1 : : 1, prefiltruje sa a suší za vzniku 1,99 g (100 %) výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (D₂O + NaOD, 400 MHz): 3,97 (s, 1H), 6,77 (app t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,01 (app t, 2H, J = 5,6 Hz).

Príklad 59

3-(S)-(4-Fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinón

Stupeň A

N-Benzyl-(S)-(4-fluórfenyl)glycín

Na roztok 1,87 g, 11,05 mmólov (S)-(4-fluórfenyl)glycínu (príklad 58) a 1,12 ml, 11,1 mmólov benzaldehydu v 11,1 ml, 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 11 ml metanolu sa pôsobí pri teplote 0 °C 165 mg, 4,4 mmólmi borohydridu sodného. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Druhý podiel 1,12 ml, 11,1 mmólov benzaldehydu a 165 mg, 4,4 mmólov borohydridu sa pridá k reakčnej zmesi a miešanie pokračuje ďalšiu 1,5 hodinu. Vzniknuté podiely sa oddelia, vodný podiel sa oddelí a filtráciou sa odstráni malé množstvo nerozpustného podielu. Filtrát sa pridaním 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej okyslí na hodnotu pH 5. Tuhý podiel sa ako vzniknutá zrazenina oddelí filtráciou, dôkladne premyje vodou a potom éterom a suší sa. Vznikne 1,95 g výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (D₂O + NaOD, 400 MHz): 3,33 (AB, q, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 1H), 6,79 - 7,16 (m, 4H).

Stupeň B

3-(S)-(4-Fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinón

Pri teplote 100 °C sa 20 minút mieša zmes 1,95 g,

7.5 mmólov (N)-benzyl-(S)-(4-fluórfenyl)glycínu, 3,90 ml,

22.5 mmólov N,N-diizopropyletylamínu, 6,50 ml, 75,0 mmólov 1,2-dibrómetánu a 40 ml N,N-dimetylformamidu (ohrievaním sa rozpustia všetky tuhé podiely). Reakčná zmes sa ochladí a zahusti vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 250 ml éteru a 100 ml 0,5 N roztoku hydrogensíranu draselného a podiely sa oddelia. Organický podiel sa premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, trikrát 150 ml vody, suší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Po absorpcii na 125 g silikagélu sa vzniknutý zvyšok čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a éteru v pomere objemov 3:1. Vznikne 1,58 g, (74 %) oleja výslednej zlúčeniny.

'H-NMR (CDClj, 400 MHz): 2,65 (dt, 1H, J = 3,2 a 12,8 Hz), 3,00 (dt, 1H, J = 12,8 a 2,8 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J = 13,2 a 3,2 Hz), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8 a 13,2 Hz), 7,07 - 7,56 (m, 9H).

Príklad 60

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolín

Podľa postupu z príkladu 15, stupeň A a B sa pripraví výsledná zlúčenina s výťažkom 72 % s použitím 3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyl-2-morfolinónu (príklad 59). 'H-NMR (CDClj, 200 MHz): 2,37 (dr, 1H, J = 3,6 a 11,8 Hz), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,85 (d, IH, J = 13,4 Hz), 4,14 (dt, 1H, J = 2,0 a 11,8 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 7,00 - 7,70 (12H).

Príklad 61

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)morfolin

Podľa postupu z príkladu 15, stupeň C sa pripraví výsledná zlúčenina s výťažkom 70 % s použitím 2-(S)-(3,5-bis-(trifluórmetyl)-benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzylmorfolínu (príklad 60).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 424 (M + H, 40 %). 'H-NMR (CDC1₃, 400 MHz): 1,80 (široký s, 1H), 3,11 (app, 1H, J = 2,2 a 12,4 Hz), 3,25 (dt, 1H, J = 3,6 a 12,4 Hz), 3,65 (app dd, 1H, J = 3,6 a 11,4 Hz), 4,05 (dt, 1H, J = 2,2 a 11,8 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Príklad 62

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol)metyl)morfolín

Podľa postupu z príkladu 18 sa pripraví výsledná zlúčenina s výťažkom 69 % s použitím 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)morfolínu (príklad 61).

Hmotnostné spektrum (FAB): m/z 521 (M + H, 100 %). Ή-NMR (CDClj, 400 MHz): 2,55 (dt, 1H, J = 3,6 a 12,0 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,93 (d, 1H, J = 14,4 Hz),

3,57 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 3,67 -

- 3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J = 2,4 a 11,6 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,07 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (s, 2H), 7,45 -

- 7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (široký s, 1H), 10,69 (široký s, 1H).

Analýza pre C₂₂H₁₉F₇N₄O₃vypočítané C 50,78, H 3,68, N 10,77, F 25,55 % nájdenéC 50,89, H 3,76, N 10,62, F 25,56 %.

Príklad 63

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-pyridyl)metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolín

Roztok 55 mg, 0,315 mmólov kyseliny 4-pyridyloctovej v 1 ml metylénchloridu obsahujúci 0,079 ml, 0,715 mmólov N-metylmorfolínu, 53 mg, 0,37 mmólov HOBt a 73 mg, 0,37 mmólov EDC sa mieša 10 minút. Do zmesi sa pridá roztok 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 33) v 1 ml metylénchloridu. Organický podiel sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa filtráciou cez síran sodný. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa po absorpcii na silikagéli čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 70 % etylacetátom v hexáne. Vznikne 152 mg (100 % výťažok) výslednej zlúčeniny.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 3,0 - 3,85 (m, 5H), 3,95 a 4,4 (široký s, 1H), 4,66 (d, J = 13 Hz), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,0 a 5,9 (široký s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1 - 7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (široký s, 2H).

Príklad 64

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolín

Do roztoku 0,259 g, 0,64 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 33) v 2 ml DMF sa pridá 0,16 g, 0,77 mmólov metyl-6-brómhexanoátu, 0,155 g, 1,12 mmólov uhličitanu draselného a dva kryštály nBu₄NI. Vzniknutý roztok sa zohrieva 36 hodín v kúpeli s teplotou 60 °C. Chromatografia na tenkej vrstve dokáže, že reakcia nie je skončená. Teplota kúpeľa sa zvýši na teplotu 100 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zriedi etylacetátom. Etylacetátový roztok sa dvakrát premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa síranom sodným. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 30 % zmesou etylacetátu a hexánu. Vznikne 220 mg (65 %) výslednej zlúčeniny.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J = 8 Hz a 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10 Hz a 2

Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Príklad 65

2-(S)-(3,5-bis(Trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolín

Na roztok 0,15 g, 0,28 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-4-(metoxykarbonylpentyl)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 64) v 3 ml metanolu sa pôsobí 40 minút pri teplote 65 °C, 0,5 ml 5 M hydroxidu sodného. Roztok sa ochladí, odparí a zvyšok sa zriedi vodou. Pridaním 2 M kyseliny chlorovodíkovej sa pH vodného roztoku privedie na pH 6 a následne sa zmes extrahuje etylacetátom. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa a zahusti. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou pri elúcii 50 % etylacetátom a hexánom. Vznikne 0,13 g, 89 % výslednej zlúčeniny.

‘H-NMR (CDC1₃, 400 MHz): 1,0 - 1,5 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Príklad 66

2-(S)-(3,5 -bis(Trifluórmety l)benzy loxy)-4-(metylaminokarbonylpentyl)-6-oxohexyl)-3-(R)-fenylmorfolín

Na roztok 116 mg, 0,22 mmólov 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolínu (príklad 65) v 1 ml metylénchloridu sa pôsob! 40 mg, 0,29 mmólmi HOBt, 57 mg, 0,29 mmólmi EDC a 0,037 ml N-metylmorfolínu. Po 10 minútach sa pridá 0,037 ml, 0,3 mmóly 40 % vodného metylamínu a vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa metylénchloridom. Zlúčené metylénchloridové podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa síranom sodným. Filtrát sa odparí a čisti sa rýchlou chromatografiou pri elúcii etylacetátom. Vznikne 0,10 g výsledného produktu.

‘H-NMR (CDClj, 400 MHz): 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1H, 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,03 (široký s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).

Príklad 67

Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu

A. Kapsuly plnené práškom a obsahujúce 50 mg účinnej zložky v každej kapsule zložka___________množstvo v jednej kapsule (mg) účinná zložka50 laktóza149 stearát horečnatý 1

200

Účinná zložka sa rozdrví na prášok č. 60 a do prášku sa preoseje laktóza a stearát horečnatý cez sito č. 60. Zmieša35 né zložky sa ďalej miešajú asi 10 minút a plnia sa do suchých želatínových kapsúl s veľkosťou č. 1.

B. Tablety

Tablety obsahujú 25 mg účinnej zložky, 82 mg vopred gelatizovaného škrobu USP, 82 mg mikrokryštalickej celulózy a 1 mg stearátu horečnatého.

C. Čapíky

Čapíky na rektálnu aplikáciu obsahujú 0,08 až 1,0 mg účinnej zložky, 0,25 až 0,5 mg edetátu disodnovápenatého a 775 až 1600 mg polyetylénglykolu. Zloženie prípravku môže byť menené, napríklad edetát disodnovápenatý je možné nahradiť 0,04 až 0,08 mg butylovaného hydroxytoluénu a polyetylénglykol sa môže nahradiť 675 až 144 mg hydrogenovaného rastlinného oleja, ako napríklad Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols a podobne.

D. Injekcie

Injekčné prípravky obsahujú účinnú zložku 11,4 mg hydrogenfosforečnanu sodného, 0,01 ml benzylalkoholu a 1,0 ml vody na injekčnú aplikáciu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich soli, prijateľné z Farmaceutického hľadiska, kde

R¹ sa volí zo skupiny

1. vodík,
2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorý sa volí zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sa nezávisle volia zo skupiny

i) vodík, ii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a iv) fenyl,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

n) heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí zo skupiny

A) benzimidazolyl,

B) benzofuranyl,

C) benzotiofenyl,

D) benzoxazolyl,

E) fúranyl,

F) imidazolyl,

G) indolyl,

H) izoxazolyl,

I) izotiazolyl,

J) oxadiazolyl,

K) oxazolyl,

L) pyrazinyl,

M) pyrazolyl,

N) pyridyl,

O) pyrimidyl,

P) pyrolyl,

Q) chinolyl,

R) tetrazolyl,

S) tiadiazolyl,

T) tiazolyl,

U) tienyl,

V) triazolyl,

W) azetidinyl,

X) 1,4-dioxanyl,

Y) hexahydroazepinyl,

Z) oxanyl,

AA) piperazinyl,

AB) piperidinyl,

AC) pyrolidinyl,

AD) tetrahydrofuranyl a

AE) tetrahydrotienyl, pričom tento heterocyklický zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný atómom halogénu, -CF₃, -OCH₃ alebo fenylovým zvyškom, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) hydroxyskupina,

v) tioxoskupina, vi) -SR⁹ kde R⁹ má uvedený význam, vií) atóm halogénu, viii) kyanoskupina, ix) fenyl,

x) trifluórmetyl, xi) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m znamená 0, 1 alebo 2, R⁹ a R¹⁰majú uvedený význam, xiii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xiv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam a xv) -(CH₂)_m-OR⁹, kde m a R⁹ majú uvedený význam,
3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

k) heterocyklický zvyšok, ktorý sa volí z uvedených heterocyklických zvyškov,
4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,
5. fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

SK 281093 Β6

e) atóm halogénu, Í)-CN,

g) -NO*

h) -CF₃,

i) -(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam, R² a R³ sa nezávisle volia zo skupiny:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰ kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -COjR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

5. fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

e) atóm halogénu,

f)-CN,

g)-NO

h)-CF„

i) -(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -COjR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, pričom skupiny vo význame symbolov R¹ a R² môžu spoločne tvoriť heterocyklický kruh zo skupiny

a) pyrolidinyl,

b) piperidinyl,

c) pyrolyl,

d) pyridinyl,

e) imidazolyl,

f) oxazolyl a

g) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) -NR’Ŕ¹⁰, kde R’ a R¹⁰ majú uvedený význam,

v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl, pričom skupiny vo význame R² a R³ môžu spoločne tvoriť uhlíkový kruh zo skupiny

a) cyklopentyl,

b) cyklohexyl,

c) fenyl, pričom tento uhlíkový kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, iv) atóm halogénu a

v) trifluórmetyl, skupiny vo význame R² a R³ môžu byť napojené na heterocyklický kruh zo skupiny

a) pyrolidinyl,

b) piperidinyl,

c) pyrolyl,

d) pyridinyl,

e) imidazolyl,

f) furanyl,

g) oxazolyl,

h) tienyl a

i) tiazolyl, pričom tento heterocyklický kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

v) atóm halogénu a vi) trifluórmetyl,

X = -0-,

R⁴ sa volí zo skupiny

1.

2. -Y-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylová časť je pripadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR’Ŕ¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

SK 281093 Β6

j) -NR’COoR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

3. -Y-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, pričom táto alkenylová časť je prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. -O(CO)-fenyl, kde fenylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny R⁶, R⁷ a R⁸,

R⁵ sa volí zo skupiny

1. fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo väčším počtom skupín R¹ *, R¹² a R¹³,

2. cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,

3. heterocyklický zvyšok v uvedenom význame,

R⁶, R⁷ a R⁸ sa nezávisle volia zo skupín

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰majú uvedený význam,

i) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

m) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

e) fenyl,

f) -CN,

g) atóm halogénu,

h) -CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

i) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

j) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

5. fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov, ktoré sa volia zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

c) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

e) atóm halogénu,

f)-CN,

g)-NO

h)-CF

i) -(CH₂)_mNR⁹R¹⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

j) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

k) -NR⁹CO2R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

l) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

m) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

n) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

o) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,
6. atóm halogénu,
7.-CN,
8.-CF
9.-NO
10. -SR¹⁴, kde R¹⁴ znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
11. -SOR¹⁴, kde R¹⁴ má uvedený význam
12. -SO₂R¹⁴, kde R¹⁴ má uvedený význam,
13. -NR⁹COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰majú uvedený význam,
14. -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,
15. -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,
16. -NR⁹CO2R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,
17. hydroxyskupina,
18. alkoxyskupina s 1 až atómami uhlíka,
19. -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam,
20. -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

R¹¹, R¹² a R¹³ sa nezávisle volia z významov symbolov R⁶, R⁷ a R⁸,

Y znamená

L jednoduchú chemickú väzbu,

2. -0-,

3.-S-,

4.-CO-,

5.-CH

6. -CHR^lsa

7. -CR^1SR¹⁶, kde R¹⁵ a R¹⁶ sa nezávisle volia zo skupiny

a) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny:

i) hydroxyskupina, ii) oxoskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,

v) fenyl, vi) -CN, vii) atóm halogénu, viii) -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, ix) -NR⁹COR^t0, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

x) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xi) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, xiii) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, iv) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka,

v) atóm halogénu, vi)-CN, vii)-NO viii)-CF ix) -(CH2)_m-NR⁹R’⁰, kde m, R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

x) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xi) -NR⁹CO₂R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xiii) -CO₂NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam,

SK 281093 Β6 xiv) -COR⁹, kde R⁹ má uvedený význam, xv) -CO₂R⁹, kde R⁹ má uvedený význam,

Z sa volí zo skupiny

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlika a

3. hydroxyskupina, za predpokladu, že v prípade, keď Y znamená atóm kyslíka, má Z odlišný význam od hydroxyskupiny, v prípade, keď Y znamená skupinu -CHR¹⁵, potom Z a R¹⁵môžu spoločne tvoriť dvojitú väzbu.

2. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R¹ sa volí zo skupiny

1. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny:

a) heterocyklický zvyšok zo skupiny

A) benzimidazolyl,

B) imidazolyl,

C) izoxazolyl,

D) izotiazolyl,

E) oxadiazolyl,

F) pyrazinyl,

G) pyrazolyl,

H) pyridyl,

I) pyrolyl,

J) tetrazolyl,

K) tiadiazolyl,

L) triazolyl a

M) piperidinyl, pričom tento heterocyklický zvyšok je pripadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

i) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaný atómom halogénu, -CF₃, -OCH₃ alebo fenylovým zvyškom, ii) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) tioxoskupina,

v) kyanoskupina, vi) -SCH₃₎ vii) fenyl, viii) hydroxyskupina, ix) trifluórmetyl,

x) -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, kde m znamená 0, 1 alebo 2, R⁹ a R¹⁰sa nezávisle volia zo skupiny

I. vodík,

II. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

III. hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a

IV. fenyl, xi) -NR’COR¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, xii) -CONR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ majú uvedený význam, R² a R³ sa nezávisle volia zo skupiny:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

4. fenyl,

X znamená atóm kyslíka,

R⁴ znamená skupinu

4. CF₃,

Y znamená atóm kyslíka a

Z znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka.

3. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku í, v ktorých R¹ sa volí z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

3. halogén a

SK 281093 Β6

4. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 kde R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R, R¹², R¹³ a Z majú význam uvedený v nároku 1, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

5. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1 kde R', R², R³, R^s, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ a Z majú význam uvedený v nároku 1, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

6. Morfolínové deriváty podľa nároku 1, v ktorých X je atóm kyslíka, všeobecného vzorca (IV) kde R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R, R¹², R¹³, Y a Z majú význam uvedený v nároku 1, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

7. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zo skupiny

1. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,

2. (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3R)-fenyl-(6R)-metylmorfolín,

3. (2R,S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-(3S)-fenyl-

-(6R)-metylmorfolín,

4. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-metylkarboxamidomorfolín,

5. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenyl-4-metoxykarbonylmetylmorfolín,

6. 2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etylén)-3-fenyl-5-oxo-morfoh'n,

7. 3-fenyl-2-(2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)etyl)morfolín,

8. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(S)-metylmorfolín,

9. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolin,

10. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolín,

11. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(S)-metylmorfolín,

12. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolín,

13. 2-(R)-(3,5-bis(triíluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín,

14. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolín,

15. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolm,

16. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

17. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolin,

18. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,

19. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,

20. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,
21. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,
22. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-

-(R)-metylmorfolín,
23. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolin,
24. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,
25. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,
26. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-

-(R)-metylmorfolín,
27. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-5-(R)-metylmorfolín,
28. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-

-(S)-metylmorfolín,
29. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenyl-5-(S)-metylmorfolín,
30. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-3-3-(S )-feny 1-4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)morfolín,

SK 281093 Β6
31. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-6-(R)-metyl-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
32. 2-(S)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
33. 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
34. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfoIín,
35. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
36. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
37. 4-(aminokarbonylmetyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(R)-fenylmorfolín,
38. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluónnetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
39. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
40. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,
41. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-fenyl-6-(R)-metylmorfolín,
42. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((6-hydroxy)hexyl-3-(R)-fenylmorfolín,
43. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(5-(metylaminokarbonyl)pentyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
44. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
45. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-dimety lbenzy loxy)-3 -fenylmorfolín,
46. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di-(terc.butyl)benzyloxy)-3 -fenylmorfolín,
47. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolln,
48. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
49. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
50. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
51. 4-(3 -(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3 -(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
52. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
53. 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
54. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5 -dimetylbenzyloxy)-3 -fenylmorfolín,
55. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
56. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
57. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3,5-di(terc.butyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
58. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
59. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
60. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórmetyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
61. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(trifluórfenyl)-5-metylbenzyloxy)-3-fenylmorfolín,
62. 4-(2-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-trifluórmety l)benzy loxy )-3 -fény lmorfol in,

62. 4-(4-(imidazolo)metyl)-2-(3-(terc.butyl)-5-(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-fenylmorfolín,
63. 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3-(S)-fenylmorfolín,
64. 2-(S)-(3,5-dichlórbenzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
65. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
66. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxymetyl)-3 -(S)-feny lmorfolín,
67. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((2-aminoetyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
68. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-aminopropyl)aminokarbonylmetyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
69. 4-benzyl-5-(S),6-(R)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolín a 4-benzyl-5-(R),6-(S)-dimetyl-3-(S)-fenylmorfolinón,
70. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(S),6-(R)alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
71. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-[5-(R),6-(S)alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
72. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(l,2,4-triazolo)metyl-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
73. 2-(R)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl-[5-(S),6-(R) alebo 5-(R),6-(S)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
74. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metyl-[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
75. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metyl-[5-(R),6-(S) alebo 5-(S),6-(R)-dimetyl]-3-(S)-fenylmorfolinón,
76. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(2-( 1 -(4-benzyl)piperidino)etyl)-3-(S)-fenylmorfolín,
77. 3-(S)-(4-fluórfenyl-4-benzyl-2-morfolinón,
78. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-benzyloxymorfolín,
79. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)morfolín,
80. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3-(S)-(4-fluórfenyl)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylmorfolín,
81. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-((3-pyridyl)metylkarbonyl)-3-(R)-fenylmorfolín,
82. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metoxykarbony lpentyl)-3 -(R)-fenylmorfolín,
83. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(karboxypentyl)-3-(R)-fenylmorfolm,
84. 2-(S)-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-4-(metylaminokarbonylpentyl)-6-oxo-hexyl)-3-(R)-fenylmorfolín, ako aj soli týchto zlúčenín prijateľné z farmaceutického hľadiska.

8. Spôsob výroby morfolínových derivátov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV) ako aj solí týchto zlúčenín prijateľných z farmaceutického hľadiska, v ktorých

R¹ až R¹³ majú význam uvedený v nároku 1,

Y znamená atóm kyslíka,

Z znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do styku zlúčenina všeobecného vzorca (V)

SK 281093 Β6 . R¹

R³ |Z

ΑυΑίΑ r’J-s w?⁰I H- r»¹ ’ 4r»7 ^{R R} _bGe^,!(V), kde R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² a R¹³ majú uvedený význam, s anorganickou alebo organickou kyselinou zo skupiny kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a zmesi týchto látok, v aprotickom rozpúšťadle zo skupiny toluén, benzén, dimetylformamid, tetrahydrofúrán, dietyléter, dimetoxyetán, etylacetát a zmesi týchto látok, pri teplote 0 °C až teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

9. Spôsob výroby derivátu podľa nároku 1 štruktúrne- ako aj solí týchto zlúčenín prijateľných z farmaceutického hľadiska, v ktorých

R¹ až R¹³ majú význam uvedený v nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa uvedie do styku zlúčenina všeobecného vzorca (VII) s redukčným činidlom typu hydridu, ktoré sa volí zo skupiny diizobutylalumíniumhydrid, lítiumtri(sek.butyl)hydroborát alebo lítiumalumíniumhydrid v organickom rozpúšťadle pri nízkych teplotách s následnou izoláciou výsledného alkoholu, potom sa takto získaný alkohol alkyluje pôsobením benzylhalogenidu, v ktorom je fenylový zvyšok substituovaný skupinami R⁶, R⁷ a R⁸ v uvedenom význame v prítomnosti hydridu sodíka v organickom rozpúšťadle za vzniku produktu všeobecného vzorca (VI).

10. Spôsob výroby derivátu podľa nároku 1 štruktúrneho vzorca (VIII)

R¹ až R¹³ majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do styku zlúčenina všeobecného vzorca (VII) kde R¹, R², R³, R¹¹, R¹² a R¹³ majú uvedený význam, s redukčným činidlom typu hydridu, ktoré sa volí zo skupiny diizobutylalumíniumhydrid, lítiumtri(sek.butyl)hydroborát alebo lítiumalumíniumhydrid, v organickom rozpúšťadle pri nízkych teplotách, výsledný alkohol/alkoxid sa alkyluje s použitím reakčného činidla s odštiepiteľnou fény lmetylovou skupinou, v ktorej je fenylový zvyšok substituovaný skupinami R⁶, R⁷ a R⁸ v uvedenom význame a odštiepiteľnou skupinou je trifluóracetát, mesylát, tosylát, p-nitrofenylsulfonát, bróm alebo jód, v organickom rozpúšťadle pri nízkych teplotách za vzniku produktu všeobecného vzorca (VIII).

11. Farmaceutický prostriedok na antagonizáciu účinku látky P v mieste jej receptora alebo na blokádu neurokinínových receptorov cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje aspoň jeden morfolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičom.

12. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na antagonizáciu účinku látky P v mieste jej receptora alebo na blokádu receptorov pre neurokinín-1 u cicavcov.

13. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na antagonizáciu účinkov neurokinínu A v mieste jeho receptora alebo na blokádu receptorov pre neurokmín-2 u cicavcov.

14. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu bolesti alebo únikovej reakcie, ktorú je možné pripísať alebo ktorá je spojená u cicavcov s migrénou.

15. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu stavov zo skupiny diabetická neuropatia, periférna neuropatia, neuropatia spojená s AIDS, neuropatia vyvolaná chemoterapeutickými látkami a neuralgia.

16. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 samostatne alebo v kombinácii s antagonistom receptora pre neurokinín-2 alebo v kombinácii s antagonistom beta₂-adrenergných receptorov na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy u cicavcov.

17. Morfolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie cystickej fibrózy u cicavcov.