FI111363B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

111363

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten morfoliiniyh-disteiden valmistamiseksi

Yhteenveto keksinnöstä 5 Tämä patenttihakemus on osaksi jatkoa avoinna ole vaan rinnakkaiseen US-patenttihakemukseen nro 07/971 448, joka on jätetty 4. marraskuuta 1992 ja joka on osaksi jatkoa avoinna olevaan rinnakkaiseen US-patenttihakemukseen nro 07/905 976, joka on jätetty 29. kesäkuuta 1992.

10 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joita kuvaa rakennekaava I, d3 T?4

" ! A

jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat jäljempänä määritellyn kal- 20 täisiä.

Keksintö mahdollistaa farmaseuttisten koostumusten valmistamisen, jotka sisältävät vaikuttavina aineosinaan kyseisiä uusia yhdisteitä, sekä uusien yhdisteiden ja niitä sisältävien koostumusten käytön tiettyjen sairauksien 25 hoidossa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat takykiniinireseptorien antagonisteja ja käyttökelpoisia tulehdussairauksien, kivun tai migreenin sekä astman hoidossa.

30 Jotkut kyseisistä yhdisteistä ovat myös kalsiumka navia salpaavia aineita ja käyttökelpoisia sydän-verisuonisairauksien, kuten angina pectoris in, hypertonian tai iskemian hoidossa.

35 111363 2

Keksinnön tausta

Analgesia on perinteisesti saavutettu keskushermos-sa opiaattien ja niiden analogien avulla, jotka ovat riippuvuutta aiheuttavia, ja perifeerisesti syklo-oksigenaasin 5 inhibiittoreilla, joilla on gastrisia sivuvaikutuksia.

Substanssi P:n antagonistit voivat saada aikaan analgesian sekä keskushermoston kautta että perifeerisesti. Lisäksi substanssi P:n antagonistit ovat neurogeenista tulehdusta ehkäiseviä.

10 Substanssi P:n neuropeptidireseptorit (neurokiniini 1, NK-1) ovat jakaantuneet laajalle alueelle pitkin nisäkkään hermostoa (erityisesti aivojen ja selkäytimen ganglioihin), verenkiertojärjestelmää ja perifeerisiä kudoksia (erityisesti pöhjukaissuoleen ja tyhjäsuoleen) ja 15 ovat osallisina monien erilaisten biologisten prosessien säätelyssä. Niihin kuuluvat haju-, näkö-, kuulo- ja kipu-aistimukset, liikkeiden hallinta, gastrinen motiliteetti, verisuonten laajeneminen, syljeneritys ja virtsaaminen [B. Pernow, Pharmacol. Rev. 35 (1983) 85 - 141). Resepto-20 rialatyypit NK-1 ja NK-2 ovat osallisina synaptisessa transmissiossa [Laneuville et ai., Life Sei. 42 (1988) 1295 - 1305].

Substanssi P:n reseptori on G-proteiiniin kytkeytyneiden reseptorien suurryhmän jäsen. Tämä suurryhmä on 25 äärettömän sekalainen ryhmä reseptoreja, mitä aktivoiviin ligandeihin ja biologisiin tehtäviin tulee. Takykiniinire-septorien lisäksi tähän reseptorien suurryhmään kuuluvat opsiinit, adrenergiset reseptorit, muskariinireseptorit, dopamiinireseptorit, serotoniinireseptorit, eräs kilpirau-30 hasta stimuloivan hormonin reseptori, eräs luteinisoivan hormonin/koriogonadotriippisen hormonin reseptori, ras-onkogeenin tuote, hiivojen pariutumistekijäreseptorit, eräs Dictyostelium-suvun cAMP-reseptori sekä muiden hormonien ja neurotransmittereiden reseptoreja [ks. A. D. 35 Hershey et ai., J. Biol. Chem. 226 (1991) 4366 - 4373).

111363 3

Substanssi P (jota kutsutaan tässä myös "SPrksi") on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka kuuluu peptidien takykiniiniryhmään, jolla ryhmällä on tällainen nimi sen vuoksi, että niillä on nopea supistava vaikutus ekst-5 ravaskulaariseen sileään lihaskudokseen. Takykiniineille on tunnusomaista, että niissä on säilynyt karboksyyliter-minaalinen sekvenssi Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. SP:n lisäksi tunnettuihin nisäkkäiden takykiniineihin kuuluvat neuroki-niini A ja neurokiniini B. Nykyisen nimeämistavan mukaan 10 SP:n, neurokiniini A:n ja neurokiniini B:n reseptoreista käytetään nimityksiä NK-1, NK-2 ja NK-3, tässä järjestyksessä.

Tarkemmin määriteltynä substanssi P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota syntyy nisäkkäissä ja 15 jolla on alla kuvattu karakteristinen aminohapposekvenssi.

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu^Met-NH2 [Chang et ai., Nature New Biol. 232 (1971) 86; D. F. Veber 20 et ai., US-patenttijulkaisu 4 680 283].

Neurokiniini A:11a on seuraava aminohapposekvenssi:

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 25 Neurokiniini B:llä on seuraava aminohapposekvenssi:

Asp-Met-Hi s-Asp-Phe-Phe-Va 1-G ly-Leu-Met-NHz

Substanssi P toimii verisuonia laajentavana aineena 30 ja rauhoittavana aineena, stimuloi syljeneritystä ja lisää hiussuonten läpäisevyyttä. Se kykenee myös saamaan aikaan sekä analgesian että hyperanalgesian eläimissä annoksesta ja kulloisenkin eläimen reagoivuudesta kipuun riippuen [ks. R. C. A. Frederickson et ai., Science 199 (1978) 35 1359; P. Oehme et ai., Science 208 (1980) 305], ja se on 111363 4 osallisena aistimusten välityksessä ja kivun aistimisessa [T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28 (1981) 189].. Substanssi P:n uskotaan esimerkiksi olevan osallisena muun muassa kipuaistimusten neurotransmissiossa [Otsuka 5 et ai., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia", Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 1982, s.

13 - 34 (julkaisija Pitman); ja Otsuka ja Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter", TIPS 8 (jou-10 kukuu 1987) 506 - 510]. Nimenomaisesti substanssi P:n on osoitettu olevan osallisena kivun transmissiossa migreenissä [ks. B. E. B. Sandberg et ai., Journal of Medicinal Chemistry 25 (1982) 1009] ja artriitissa (Levine et ai., Science 226 (1984) 547 - 549]. Kyseisten peptidien on myös 15 osoitettu olevan osallisina gastrointestinaalisissa (GI) häiriöissä ja ruuansulatuskanavan sairauksissa, kuten inflammatorisessa suolistosairauksessa, haavauttavassa paksusuo 1 entu1ehduksessa ja Crohnin taudissa jne. [ks. Mantyh et ai., Neuroscience 25 (1988), nro 3, 817 - 837; ja D. 20 Regoli teoksessa Trends in Cluster Headache, toim. F. Si-cuteri et ai., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, s. 85 - 95].

On myös esitetty hypoteesi, että artriitin tapauksessa on olemassa neurogeeninen mekanismi, jossa substans-25 si P:llä saattaa olla osuutta [Kidd et ai., "A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis", The Lancet, 11. marraskuuta 1989; ja Gronblad et al., "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis", J. Rheumatol. 15 (1988), nro 12, 1807 - 1810]. 30 Sen vuoksi substanssi P:n arvellaan olevan osallisena sairauksissa, kuten nivelreumassa ja osteoartriitissa, esiintyvässä tulehdusreaktiossa [O'Byrne et ai., Arthritis and Rheumatism 33 (1990) 1023 - 8], Muita sairauksien alueita, joilla takykiniinien antagonistien uskotaan olevan käyt-35 tökelpoisia, ovat allergiatilat [Hamelet et ai., Can. J.

111363 5

Pharmacol. Physiol. 66 (1988) 1361 - 7], immuunisäätely [Lotz et al., Science 241 (1988) 1218 - 21; Kimball et ai., J. Immunol. 141 (1988), nro 10, 3564 - 9; ja A.

Perianin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1989) 5 520], vasidilataatio, bronkospasmi, sisäelinrefleksi tai neuronaalinen sisäelinkontrolli (Mantyh et al., PNAS 85 (1988) 3235 - 9] sekä mahdollisesti β-amyloidivälitteisten neurodegeneratiivisten muutosten hidastus [Yankner et ai., Science 250 (1990) 279 - 82] Alzheimerin tyyppiä olevassa 10 vanhuuden tylsistymisessä, Alzheimerin taudissa ja Downin syndroomassa. Substanssi P:llä saattaa myös olla osuutta myeliinikatoa aiheuttavissa sairauksissa, kuten keskushermoston pesäkekovettumataudissa (multippeliskleroosissa) ja liikeratakovettumataudissa (amyotrofisessa lateraalisessa 15 skleroosissa) (J. Luber-Narod et ai. posterissa, joka on tarkoitus esittää C.I.N.P:n XVIli kongressissa, 28. kesäkuuta - 2. heinäkuuta 1992, painossa). Neurokiniini 1 (NK-1) ja/tai neurokiniini 2 (NK-2) -reseptorin suhteen selektiiviset antagonistit voivat olla käyttökelpoisia 20 astmasairauden hoidossa (Frossard et ai., Life Sei. 49 (1991) 1941 - 1953; Advenier et ai., Biochem. Biophys.

Res. Comm. 184 (1992), nro 3, 1418 - 1424].

Substanssi P:n antagonistit saattavat olla käyttökelpoisia neurogeenisen limanerityksen välityksessä nisäk-25 kään hengitysteissä ja tarjota siten hoitoa ja oireiden lievitystä sairauksissa, joille on ominaista liman erittyminen, erityisesti kystisessä fibroosissa (S. Ramnarine et ai., abstraktissa, joka on tarkoitus esittää ALA/ATS:n vuoden 1993 kansainvälisessä kokouksessa 16. - 19. touko-30 kuuta 1993 ja julkaista lehdessä Am. Rev. of Respiratory Dis. toukokuussa 1993, painossa).

Aivan viime aikoina on tehty joitakin yrityksiä saada aikaan peptidimäisiä aineita, jotka ovat substanssi P:n ja takykiniinipeptidien antagonisteja, erilaisten 35 edellä lueteltujen häiriöiden ja sairauksien hoitamiseksi 111363 6 tehokkaammin. Tutustukaa esimerkiksi Eurooppa-patenttiha-kemuksiin (EPO:n julkaisut numero 0 347 802, 0 401 177 ja 0 412 452), joissa on tuotu esille erilaisia peptidejä neurokiniini A:n antagonisteina. Samoin EPO:n julkaisussa 5 nro 0 336 230 on esitetty heptapeptidejä, jotka ovat astman hoidossa käyttökelpoisia substanssi P:n antagonisteja. Merck-yhtymän nimissä olevassa US-patenttijulkaisussa 4 680 283 on myös esitetty substanssi P:n peptidianaloge-ja.

10 Eräitä takykiniinien inhibiittoreita, joissa subs tanssi P:n sekvenssissä esiintyviä ryhmiä on korvattu Trp-ryhmillä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 501 733.

Vielä yhtä takykiniinireseptorien antagonistien ryhmää, joka sisältää lineaarisessa tai syklisessä muo-15 dossa olevan, monomeerisen tai dimeerisen heksa- tai hep-tapeptidiyksikön, on kuvattu GB-hakemusjulkaisussa 2 216 529.

Kyseisten aineiden peptidimäinen luonne tekee niistä metaboliselta kannalta katsottuna liian labiileja, jot-20 ta ne olisivat käytännöllisiä terapeuttisia aineita sairauden hoidossa. Toisaalta tämän keksinnön mukaisilla ei-peptidisillä antagonisteilla ei ole tätä puutetta, koska niiden odotetaan olevan metaboliselta kannalta katsottuna stabiilimpia kuin aineet, joita käsiteltiin edellä.

25 On tunnettua, että baklofeeni [B-(aminoetyyli)-4- klooribentseenipropaanihappo] salpaa keskushermostossa tehokkaasti substanssi P:n eksitatiivisen vaikutuksen, mutta koska monilla alueilla eksitaatiovaste muihin yhdisteisiin, kuten asetyylikoliiniin ja glutamaattiin, salpau-30 tuu myös, baklofeenia ei pidetä spesifisenä substanssi P:n antagonistina. Pfizerin WIPO-patenttihakemuksissa (PCT-julkaisut nro WO 90/05 525, WO 90/05 729, WO 91/18 899, WO 92/12151 ja WO 92/12152) sekä julkaisuissa Science 251 (1991) 435 - 437, Science 251 (1991) 437 - 439 ja J. Med. 35 Chem. 35 (1992) 2591 - 2600 on esitetty 2-aryylimetyyli-3- 111363 7 (substituoitu amino)kinuklidiinijohdoksia, joiden mainitaan olevan käyttökelpoisia substanssi Pin antagonisteina gastrointestinaalisten häiriöiden, keskushermoston häiriöiden, tulehdussairauksien sekä kivun tai migreenin hoi-5 dossa. Glaxon Eurooppa-patenttihakemuksessa (EPO:n julkaisu nro 0 360 390) on esitetty erilaisia spirolaktaamisubs-tituoituja aminohappoja ja peptidejä, jotka ovat substanssi P:n antagonisteja tai agonisteja. Pfizerin WIPO-patent-tihakemuksessa (PCT-julkaisu nro WO 92/06 079) on esitetty 10 typpeä sisältävien ei-aromaattisten heterosyklisten yhdisteiden analogeja, jotka sisältävät fuusioituneita renkaita jä jotka ovat käyttökelpoisia liiallisen substanssi P -määrän välittämien sairauksien hoidossa. Pfizerin WIPO-patenttihakemuksessa (PCT-julkaisu nro WO 92/15 585) on 15 tuotu esille l-atsabisyklo[3.3.2 ]nonaani-3-amiini johdoksia substanssi P:n antagonisteina. Sanofin julkaisussa Life Sei. 50 (1992) PL101 - PL106 on tuotu esille eräs 4-fenyy-lipiperidiinijohdos neurokiniini A (NK-2) -reseptorin antagonistina.

20 Howson et ai. [Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2 (1992), nro 6, 559 - 564] ovat esittäneet tiettyjä 3-amino- ja 3-öksikinuklidiiniyhdisteitä ja niiden sitoutumisen sub-tanssi P:n reseptoreihin. EPOin julkaisussa 0 499 313 on tuotu esille eräitä 3-oksi- ja 3-tioatsabisykloyhdisteitä 25 takykiniinin antagonisteina. US-patenttijulkaisussa 3 506 673 on tuotu esille tiettyjä 3-hydroksikinuklidiini-yhdisteitä keskushermostoa stimuloivina aineina. Pfizerin Eurooppa-patenttihakemuksessa (EPOin julkaisu nro 0 436 334) on tuotu esille eräitä 3-aminopiperidiiniyhdis-30 teitä substanssi P:n antagonisteina. US-patenttijul kaisussa 5 064 838 on tuotu esille tiettyjä 1,4-disubsti-tuoituja piperidinyyliyhdisteitä analgeettisina aineina. PCT-julkaisussa nro WO 92/12 128 on tuotu esille eräitä piperidiini- ja pyrrolidiiniyhdisteitä analgeetteinä. Pey-35 ronel et ai. [[Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2 (1992), nro 1, 111363 8 37 - 40] on tuotu esille eräs pyrrolidiiniyhdiste, jotka sisältää fuusioituneita renkaita, substanssi P:n antagonistina. EPO:n julkaisussa nro 0 360 390 on tuotu esille tiettyjä spirolaktaamijohdoksia substanssi P:n antagonis-5 teinä. US-patenttijulkaisussa 4 804 661 on tuotu esille eräitä piperatsiiniyhdisteitä analgeetteinä. US-patentti-julkaisussa 4 943 578 on esitetty tiettyjä piperatsiiniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia kivun hoidossa. PCT-julkaisussa nro W0 92/01 679 on esitetty eräitä 1,4-di-10 substituoituja piperatsiineja, jotka ovat käyttökelpoisia psyykkisten häiriöiden hoidossa, johon liittyy dopaminer-ginen vajaus.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön avulla valmistettavia yhdisteitä

15 kuvaa rakennekaava I

β3γθ^4 i’ .......

tai vastaavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jos-25 sa kaavassa R1 on (1) vety; (2) C^g-alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai sisältää yhden tai useampia substituentteja, jona/ 30 joina tulevat kysymykseen (e) fenyyliryhmä, (k) ryhmä -CONR9R10, jossa kumpikin ryhmistä R9 ja R10 on itsenäisesti (i) vety, 35 (ii) Ci.g-alkyyliryhmä, 111363 9 (iii) amino-C2_3-alkyyliryhmä, (m) ryhmä -C02R9, jossa R9 on edellä esitetyn määritelmän mukainen, (n) heterosykliset ryhmät 5 (F) imidatsolyyli, (V) triatsolyyli, (AB) piperidinyyli, jotka heterosykliset ryhmät ovat substi-tuoimattomia tai sisältävät yhden tai 10 useampia substituentteja, jona/joina tule vat kysymykseen (i) Cj.g-alkyyliryhmät, jotka ovat fenyyliryhmällä substituoituja, (iii) oksoryhmä, 15 (3) -CO-CH2-pyridiini kumpikin ryhmistä R2 ja R3 on itsenäisesti (1) vety; (2) C^g-alkyyliryhmä, (5) fenyyliryhmä, 20 R4 on ryhmä E6 r rx-r- z R5 on (1) fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai subs- 30 tituoitu halogeeniatomilla; kukin ryhmistä R6 ja R7 on itsenäisesti (2) C^g-alkyyliryhmä, (6) halogeeni; (8) ryhmä -CF3; 35 Y on (2) ryhmä -0-; 111363 10 Z on vety.

Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet 5 sisältävät asymmetriakeskuksia, ja tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaikki optiset isomeerit ja niiden seokset.

Lisäksi yhdisteet, joissa esiintyy hiili-hiilikak-soissidoksia, voivat esiintyä Z- ja E-muodoissa ja yhdisteiden kaikki isomeeriset muodot kuuluvat tämän keksinnön 10 piiriin.

Minkä tahansa muuttujan (esim. alkyyliryhmän, aryy-liryhmän, ryhmien R6, R7, R9, R10 jne.) esiintyessä jossakin muuttujassa tai kaavassa 1 useammin kuin yhden kerran sen merkitys kussakin esiintymiskohdassa on riippumaton sen 15 merkityksestä missä tahansa muussa kohdassa.

Tässä käytettynä termi "alkyyli" sulkee sisäänsä alkyyliryhmät, jotka sisältävät ilmoitetun määrän hiili-atomeja ja joilla on joko suora, haarautunut tai syklinen rakenne. Esimerkkejä "alkyyliryhmistä" ovat metyyli-, 20 etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, iso-, s- ja t-butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, 3-etyylibutyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, syklo-heksyyli-, sykloheptyyli- ja norbonyyliryhmä jne. "Alkok-syyli" tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää ilmoitetun 25 määrän hiiliatomeja ja on sitoutunut happisillan välityksellä, kuten metoksyyli-, etoksyyli-, propoksyyli-, butok-syyli- ja pentoksyyliryhmää. Termin "alkenyyli" on tarkoitus sulkea sisäänsä hiilivetyketjut, jotka sisältävät ilmoitetun määrän hiiliatomeja, joilla on joko suora, haa-30 rautunut tai syklinen rakenne ja joissa esiintyy ainakin yksi tyydyttymätön sidos, joka voi esiintyä missä tahansa kohdassa ketjua, kuten etenyyli-, propenyyli-, butenyyli-, pentenyyli- ja dimetyylipentyyliryhmän sekä vastaavat, ja kattaa E- ja Z-muodot, milloin niitä esiintyy. "Halogeeni" 111363 11 tarkoittaa tässä käytettynä fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Termi "aryyli" tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliryh-mää, joka joko on substituoimaton tai sisältää yhden/ kak-5 si tai kolme substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen halogeenit, C^-alkyyliryhmät, C1_4-alkoksyyliryhmät, ryhmät N02 ja CF3, C^-alkyylitioryhmät, ryhmät OH, -N(R6)2 ja -C02R6, Cx_4-perfluorialkyyliryhmät, C3_6-perf luorisyklo-alkyyliryhmät ja tetratsol-5-yyliryhmä.

10 Termi •'heteroaryyli'* tarkoittaa substituoimatonta, monosubstituoitua tai disubstituoitua, 5- tai 6-jäsenistä, aromaattista, heterosyklistä ryhmää, joka sisältää 1-3 heteroatomia, jona/joina tulevat kysymykseen O, N ja S, ja jossa substituentteina tulevat kysymykseen ryhmät -OH ja 15 -SH/ -C1_4-alkyyliryhraät, -Ca_4-alkoksyyliryhmät, ryhmä -CF3, halogeenit, ryhmät -NOz, -CQ2R9 ja -N(R9R10) ja fuusiotunut bentsoryhmä.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat, kuten ammattimiehet tietävät, suolat epäorgaanisten 20 happojen kanssa, kuten hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti/ difosfaatti, hydrobromidi ja nitraatti, sekä suolat orgaanisten happojen kanssa, kuten malaatti, maleaatti, fuma-raatti, tartraatti, sukkinaatti, sitraatti, asetaatti, laktaatti, metaanisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, 25 2-hydroksietyylisulfonaatti, pamoaatti, salisylaatti ja stearaatti, mutta ne eivät rajoitu tässä lueteltuihin. Samoin farmaseuttisesti hyväksyttäviin katkoneihin kuuluvat natrium, kalium, kalsium, alumiini, litium ja ammonium, mutta ne eivät rajoitu tässä mainittuihin.

30 On edullista, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä R1 on (1) (Vg-alkyyliryhmä, joka sisältää yhden tai useampia substituentteja, jona/joina tulevat kysymykseen 35 (a) heterosykliset ryhmät 111363 12 (B) imidatsolyyli, (L) triatsolyyli ja (M) piperidinyyli, jotka heterosykliset ryhmät ovat substi-5 tuoimattomia tai sisältävät yhden tai useampia substituentteja, jona/joina tulevat kysymykseen (i) Cj.g-alkyyliryhmät, jotka ovat fenyyliryhmällä substituoituja, 10 (iii) oksoryhmä, ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä.

Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä yksi edullinen toteutusmuoto on sellainen, jossa R1 on jokin seuraa-15 vista substituenteista: lii"' ^

f H ........H

, N-N . N-N

H - s H

25 Yksittäisiä tämän keksinnön piiriin kuuluvia yhdis teitä ovat 1) (+/-)-2-[3, 5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini, 2) (2R,S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R) - 30 fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini, 3) (2R,S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini, 4) (+/-)“2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyyli-4-(metyylikarboksamido)morfOliini, 111363 13 5) (+/-) -2-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi)-3- f enyy1i-4-(metoks ikarbonyy1imetyy1i)morfo1iini, 8) 2 (R) -[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R) - fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 5 9) 2 (R)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) - fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 10) 2 (S) — [3,5-bis(trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R)-fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 11) 2 (S) -[3,5-bis(trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) - 10 fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 12) 2 (R) - [ 3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (R) -fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 13) 2 (R) - (3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi)-3 (S) -fe-nyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 15 14) 2 (S)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R)- fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 15) 2 (S) - [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi ] -3 (S) -fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 16) 2 (S) — [3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S)- 20 fenyylimorfoliini, 17) 4- [3- (1,2,4 -tr iatsolo) metyy 1 i ] -2 (S) - [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 18) 4-(3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli]-2(S)-(3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi) -3 (S) -fenyylimorfolii- 25 ni, 19) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 20) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R) -fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 30 21) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)- fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 22) 2 (S) - [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 23) 2 (R) -[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) - 35 fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini, 111363 14 24) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfOliini, 25) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(S)-metyylimorfOliini, 5 26) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)- fenyyli-5(R)-fenyylimorfOliini, 27) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-fenyylimorfOliini, 28) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)- 10 fenyyli-5(S)-fenyylimorfOliini, 29) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfOliini, 30) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-6(R)-metyyli-3(S)-fenyyli-4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]morfo- 15 liini, 31) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-6(R)-metyyli-4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-3(S)-fenyylimorfOliini, 32) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)- 20 fenyylimorfOliini, 33) 4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 34) 4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfolii- 25 ni, 35) 4—(2-(imidatsolo)metyyli]—2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 36) 4-(4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 30 37) 4-(aminokarbonyylimetyyli)-2(S)-[3,5-bis(trifluorime- tyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 38) 4-(2-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 39) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorime- 35 tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 15

1 ! luOO

40) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorime-tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini, 41) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi ] -3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini, 5 42) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(6- hydroksiheksyyli)-3(R)-fenyylimorfOliini, 43) 2(S) — [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[5-(metyyliaminokarbonyyli)pentyyli]-3(R)-fenyylimorfOliini, 44) 4—[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibent- 10 syylioksi)-3-fenyylimorfOliini, 45) 4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triätsolo)metyyli]-2-(3,5-d imetyy1ibentsyy1ioks i)-3-fenyy1imorfoiiini, 46) 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3,5-di(t-butyyli)-bentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini, 15 47) 4-[3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3,5- di(t-butyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini, 48) 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-me-tyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini, 49) 4-[3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t- 20 butyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 50) 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli)-2-[3-(trifluorimetyy-li)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 51) 4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(tri-fluorimetyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfolii- 25 ni, 52) 4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(trifluorimetyy1i)bentsyy1ioksi]-3-fenyy1imorfo1iini, 53) 4-[3—(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli) -5-(trif luorimetyyli) bentsyylioksi ]-3-fenyylimor- 30 foliini, 54) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibentsyyli-oksi)-3-fenyylimorfoliini, 55) 4- [ 4- (imidatsolo) metyyli ] -2- (3,5-dimetyylibentsyyli-oksi)-3-fenyylimorfoliini, 111363 16 56) 4-[2-(imidatsolo)metyyli)-2—[3,5—di(t—butyyli)bentsyylioksi ]-3-fenyylimorfOliini, 57) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3,5-di(t-butyyli)bentsyylioksi] -3-fenyylimorf oliini, 5 58) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-metyyli- bentsyy1ioks i] - 3-fenyy1imorfoliini, 59) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-metyyli-bentsyy1ioksi]-3-fenyy1imorfo1i ini, 60) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(trifluorimetyyli) -5- 10 metyylibentsyy1ioksi]-3-fenyylimorfoliini, 61) 4-f4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3—(trifluorimetyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 62) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 15 62a) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(trif- luorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 63) 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-3(S)-fenyylimorfOliini, 64) 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-[3-(5-okso-l,2,4- 20 triatsolo)metyyli]—3(S)-fenyylimorfoliini, 65) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(me-toksikarbonyylimetyyli)-3(S)-fenyylimorfOliini, 66) 2(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(kar-boksimetyyli)-3(S)-fenyylimorfoliini, 25 67) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[ (2- aminoetyyli)aminokarbonyylimetyyli]-3(S)-fenyylimorfoliini, 68) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[(3- aminopropyyli)aminokarbonyylimetyyli]-3 (S) -fenyylimorfo-30 liini, 76) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-{2-[l-(4-bentsyyli)piperidino]etyyli}-3(S)-fenyylimorfoliini, 77) 3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-morfolinoni, 78) 2(S)-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3(S)-(4- 35 fluorifenyyli)-4-bentsyylimorfoliini, 111363 17 79) 2 (S) - [3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-(4-fluorifenyyli)morfOliini, 80) 2 (S) - [3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) -(4-f luorifenyyli) -4-[3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyy- 5 li]xnorfoliini, 81) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[ (3-pyridyyli)metyylikarbonyyli]-3 (R) -fenyylimorfOliini, 82) 2 (S) -[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-4- (me-toksikarbonyylipentyyli) -3 (R) -f enyylimorf Oliini, 10 83) 2 (S)-[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(kar- boksipen tyyli) -3 (R) -f enyylimorf Oliini, 84) 2 (S) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(me- tyyliaminokarbonyylipentyyli) -6-oksoheksyyli) -3 (R) -fenyy-limorfOliini, 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Takykiniiniantagonismin testaus Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet soveltuvat antagonistisen vaikutuksen takykiniinejä, erityisesti substanssi P:tä ja neurökiniini A:ta, kohtaan 20 aiheuttamiseen gastrointestinaalisten häiriöiden, kes kushermoston häiriöiden, tulehdussairauksien, kivun tai migreenin ja astman hoidossa sellaisen hoidon tarpeessa olevassa nisäkkäässä. Kyseistä vaikutusta voidaan havainnollistaa seuraavalla testillä.

25 A. Reseptorin ilmentäminen COS-soluissa

Ihmisen kloonatun neurökiniini 1 -reseptorin (NKlR) ilmentämiseksi lyhytaikaisesti COS-soluissa ihmisen NKlRrää vastaava cDNA kloonattiin ilmentämisvektoriin pCDM9, joka oli johdettu pCDM8:sta (Invitrogen) insertoi-30 maila ampisilliiniresistenssigeeni (nukleotidit 1973 - 2964 Bluescript SK+:sta) Sac II -kohtaan. 10 miljoonan COS-solun transfektointi 20 jugrlla plasmidi-DNA:ta toteutettiin elektroporaation avulla 800 Mlrssa transfektiopus-kuria (135 mmol NaCl:a/l, 1,2 mmol CaCl2:a/l, 1,2 mmol 35 MgCl2:a/l, 2,4 mmol K2HP04:a/l, 0,6 mmol KH2P04:a/l, 10 mmol 111363 18 glukoosia/1, 10 mmol HEPESiä/1, pH 7,4) jännitteellä 260 V ja sähkömäärällä 91,7 C (950 μ¥) IBI Genezapper -laitetta käyttäen (IBI, New Haven, CT) . Soluja inkuboitiin seoksessa, joka sisälsi 10 % naudan sikiön seerumia, 2 mmol glu-5 tamiinia/1, 100 ky penisilliini-streptomysiiniseosta/ml ja 90 % DMEM-alustaa (Gibco, Grand Island, New York), 5 % C02:a sisältävässä atmosfäärissä ja lämpötilassa 37 °C kolme vuorokautta ennen sitoutumisen määritystä.

B. Stabiili ilmentäminen CHO-soluissa 10 Stabiilin solulinjan aikaansaamiseksi, jossa kloo nattu ihmisen NK1R ilmentyy, cDNA alikloonattiin vektoriin pRcCMV (Invitrogen). CHO-solujen transfektointi 20 μg:lla plasmidi-DNA:ta toteutettiin elektroporaation avulla 800 julrssa transfektiopuskuria, johon oli lisätty 0,625 mg 15 sillin maidin DNA:ta, jännitteellä 300 V ja sähkömäärällä 91,7 c (950 μΡ) IBI Genezapper -laitetta käyttäen (IBI). Transfektoituja soluja inkuboitiin CHO-alustässa [10 % naudan sikiön seerumia, 100 ky penisil1iini-streptomysii-niseosta/ml, 2 mmol glutamiinia/1, 1/500 hypoksantiini-20 tymidiiniseosta (ATCC), 90 % IMDM-alustaa (JRH Biosci- enoes, Lenexa, KS), 0,7 mg G418:aa (Gibco)/ml] 5 % C02:a sisältävässä atmosfäärissä ja lämpötilassa 37 °C, kunnes pesäkkeitä oli nähtävissä. Myöhempiä käyttötarkoituksia, kuten lääkeaineseulontaa, varten valittiin soluklooni, 25 jossa ihmisen NKIR-määrä oli suurin.

C. Testausohjelma, jossa käytetään COS- tai CHO- soluja

Joko COS- tai CHO-soluissa ilmennetyn NKlR:n sitoutumisen määritys perustuu [125I] substanssi P:n (125I-SP, 30 DuPont, Boston, MA) käyttämiseen radioaktiivisella isotoopilla leimattuna ligandina, joka kilpailee leimaamattoman substanssi P:n tai jonkin muun ligandin kanssa sitoutumisesta ihmisen NKlR:ään. COS- tai CHO-yksisolukerrosviljel-mät dissosioitiin entsyymittömällä liuoksella (Specialty 35 Media, Lavallette, NJ) ja suspendoitiin uudelleen sopivaan 111363 19 tilavuusmäärään sitoutumispuskuriliuosta [50 mM Tris-pus-kuri (pH 7,5), 5 mmol MnCl2:a/l, 150 mmol NaCl:a/l, 0,04 mg basitrasiinia/ml, 0,004 mg leupeptiiniä/ml, 0,2 mg BSAita/ml, 0,01 mmol fosforamidonia/1), jotta 200 μΐ solu-5 suspensiota saisi aikaan 125I-SP:n spesifisen sitoutumisen, jonka suuruus on noin 10 000 pulssia/minuutti (noin 50 000 - 200 000 solua). Sitoutumistestissä putkeen, joka sisälsi 20 μΐ l,5 - 2,5 nM 125I-SP:tä ja 20 μΐ leimaamatonta substanssi P:tä tai jotakin muuta testattavaa yhdistettä, 10 lisättiin 200 μΐ soluja. Putkia inkuboitiin lämpötilassa 4 °G tai huoneenlämpötilassa 1 tunti ravistaen niitä samalla varovasti, sitoutunut radioaktiivisuus erotettiin sitoutumattomasta radioaktiivisuudesta GF/C-suodattimen (Brandel, Gaithersburg, MD) avulla, joka esikostutettiin 15 0,l-%:isella polyeteeni-imiinillä. Suodatin pestiin kolmesti 3 ml:llä pesupuskuriliuosta [50 mM Tris (pH 7,5), 5 mmol MnCl2:a/l, 150 mmol NaCl:a/l] ja sen radioaktiivisuus määritettiin gammalaskurin avulla.

NKlR:n aikaansaama fosfolipaasi C:n aktivoituminen 20 voidaan myös mitata CHO-soluilla, joissa ihmisen NKlR ilmentyy, määrittämällä inositolimonofosfaatin akkumuloitu-minen, joka yhdiste on IP3:n hajoamistuote. CHO-soluja siirrostetaan 12-syvennyksiseen maljaan niin, että syvennystä kohden tulee 250 000 solua. CHO-alustassa tehdyn 4 25 vuorokauden inkuboinnin jälkeen soluihin viedään 0,025 MCi [3H]myoinositolia/ml yön yli inkuboimalla. Solunulkoinen radioaktiivisuus poistetaan fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella pesemällä. Syvennykseen lisätään sellainen määrä LiCl:a, että lopulliseksi pitoisuudeksi testattavan 30 yhdisteen läsnä ollessa tai puuttuessa tulee 0,1 mmol/1, ja inkubointia jatketaan 15 min lämpötilassa 37 ÖC. Ihmisen NKlR:n aktivoimiseksi syvennykseen lisätään sellainen määrä substanssi P:tä, että lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 0,3 nmol/1. Sen jälkeen kun inkubointia on jatkettu 35 30 min lämpötilassa 37 °C, alusta poistetaan ja lisätään 111363 20 0,1 N HCl:a. Kukin syvennys ultraäänikäsitellään lämpötilassa 4 °C ja uutetaan CHCl3-metanoliseoksella (1:1). Vesi-faasi laitetaan Dowex AG 1X8 -ioninvaihtopylvääseen (1 cm3). Pylväs pestään 0,1 N muurahaishapolla ja sen jäl-5 keen seoksella, joka sisältää 0,025 mol ammoniumformiaat-tia/1 ja 0,1 mol muurahaishappoa/1. Inositolimonofosfaatti eluoidaan seoksella, joka sisältää 0,2 mol ämmoniumformi-aattia/1 ja 0,1 mol muurahaishappoa/1, ja sen määrä mitataan beetalaskurilla.

10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia monien erilaisten kliinisten tilojen ehkäisyssä ja hoidossa, joille tiloille on ominaista liiallinen takykiniiniaktiivisuus, erityisesti substanssi P -aktiivisuus.

15 Sellaisia tiloja voivat olla keskushermoston häi riöt, kuten ahdistus, masennus, psykoosi ja skitsofrenia; neUrodegeneratiiviset häiriöt, kuten AlDSiin 1iittyvä tylsistyminen, Alzheimerin tyyppiä oleva vanhuuden tylsistyminen, Alzheimerin tauti ja Downin syndrooma; myeliinika-20 toa aiheuttavat sairaudet, kuten keskushermoston pesäkekovettumatauti ja liikeratakovettumatauti (ALS, Lou Geh-rigin tauti) sekä muut neuropatologiset häiriöt, kuten perifeerinen neuropatia, esimerkiksi AIDSiin liittyvä neu-ropatia, sokeritautiin liittyvä neuropatia, kemoterapian 25 aiheuttama neuropatia sekä vyöruusun jälkeinen hermosärky ja muut neuralgiat; hengitystiesairaudet, kuten krooninen obstruktiivinen hengitystiesairaus, bronkopneumonia, bron-kospasmi ja astma; sairaudet, joille on ominaista neuro-geeninen limaneritys, kuten kystinen fibroosi; tulehdus-30 sairaudet, kuten inflammatorinen suolistosairaus, psoriaa-si, sidekudostulehdus, osteoartriitti ja nivelreuma; allergiat, kuten ihottuma ja nuha; yliherkkyyreaktiot, kuten myrkkymuratin aiheuttama; silmäsairaudet, kuten sidekalvontulehdus, sidekalvon kevättulehdus ja vastaavat; iho-35 sairaudet, kuten kosketusdermatiitti, atropinen dermatiit- 111363 21 ti, urtikaria ja muut ihottumaa muistuttavat dermatiitit; riippuvuussairaudet, kuten alkoholismi; stressiin liittyvät somaattiset häiriöt; refleksinä ilmenevä sympaattinen dystrof ia,kuten olkapääT-käsisyndrooma ; - raskasmielisyys-5 häiriöt; haitalliset immunologiset reaktiot, kuten siirrettyjen kudosten hyljintä, sekä immuunijärjestelmän vahvistumiseen tai suppressioon liittyvät häiriöt, kuten systeeminen punahukka (lupus erythematosis); gastrointesti-naaliset (GI) häiriöt ja ruuansulatuskanavan sairaudet, 10 kuten neuronaaliseen sisäelinkontrolliin liittyvät häiriöt, esimerkiksi haavauttava paksusuolentulehdus, Crohnin tauti ja pidätyskyvyttömyys; oksentaminen, kuten äkillinen, viivästynyt ja ennakoiva oksentaminen, joita aiheuttavat esimerkiksi kemoterapia, säteily, toksiinit, ras-15 kaus, vestibulaarinen häiriö, liike, leikkaus, migreeni ja kallonsisäisen paineen vaihtelut; virtsarakon toimintahäiriöt, kuten virtsarakon tyhjentäjälihaston hyperrefleksia ; sidekudostumis- ja kollageenisairaudet, kuten ihonkovettu-mistauti ja eosinofiilinen maksamatotauti (fascioliasis); 20 verisuonten laajenemisen aiheuttamat verenkiertohäiriöt ja vasospastiset sairaudet, kuten angina pectoris, migreeni ja Raynaud'n tauti; sekä kipu tai epämiellyttävä tuntemus (nosiseptio), jonka voidaan katsoa aiheutuvan jostakin edellä mainituista tiloista tai liittyvän johon mainituis-25 ta tiloista, erityisesti kivun transmissio migreenissä. Nämä yhdisteet voidaan siis helposti tehdä sopiviksi käytettäviksi terapeuttisesti sellaisten fysiologisten häiriöiden hoitamiseen, jotka ovat yhteydessä takykiniiniresep-torien, varsinkin neurokiniini l:n, liialliseen stiraulaa-30 tioon, ja neurokiniini l:n antagonisteina minkä tahansa edellä mainitun kliinisen tilan ehkäisemiseen ja/tai hoitamiseen nisäkkäissä, ihmiset mukaan luettuina.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan esimerkiksi käyttää tarkoisenmukaisella tavalla 35 keskushermoston häiriöiden, kuten ahdistuksen, psykoosin 111363 22 ja skitsofrenian; neurodegeneratiivisten häiriöiden, kuten Alzheimerin tyyppiä olevan vanhuuden tylsistymisen, Alzheimerin taudin ja Downin syndrooman; hengitystiesairauk- ..... "'^^^en^^^e^tyieesti^^^se^toisten>·^^:j^hiit^^ldii^ty^^itiaslMnen·: 5 limaneritys, kuten kroonisen obstruktiivisen hengitystiesairauden, bronkopneumonian, kroonisen keuhkoputkentulehduksen, kystisen fibroosin, astman ja bronkospasmin; tulehdussairauksien, kuten inflammatorisen suolistosairauden, osteoartriitin ja nivelreuman; haitallisten immunolo-10 gisten reaktioiden, kuten siirrettyjen kudosten hylkimisen; gastrointestinaalisten (GI) häiriöiden ja ruuansulatuskanavan sairauksien, kuten neuronaaliseen sisäelinkont-rolliin liittyvien häiriöiden, esimerkiksi haavauttavan paksusuolentulehduksen, Crohnin taudin ja pidätyskyvyttö-15 myyden; verisuonten laajenemisen aiheuttamisen verenkiertohäiriöiden; sekä kivun tai epämiellyttävän tuntemuksen, jonka voidaan katsoa aiheutuvan jostakin edellä mainituista tiloista tai liittyvän johon mainituista tiloista, tai migreenissä tapahtuvan kivun transmission hoidossa.

20 Kalsiumkanavia salpaavina aineina jotkut tämän kek sinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia sellaisten kliinisten tilojen ehkäisyssä tai hoidossa, joissa on hyötyä kalsiuraionien siirtymisen solujen plasmakalvon läpi estämisestä. Niihin kuuluvat sydämen ja 25 verenkiertojärjestelmän sairaudet ja häiriöt, kuten angina pectoris, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriö, sydämen hy-pertrofia, sydänverisuonispasmi, hypertonia, aivove-risuonispasmi ja muu iskeeminen sairaus. Lisäksi kyseiset yhdisteet saattavat pystyä alentamaan kohonnutta silmän-30 sisäistä painetta, kun niitä annetaan paikallisesti silmään, jossa paine on liian korkea, liuotettuina johonkin sopivaan oftalmiseen väliaineeseen. Kyseiset yhdisteet voivat myös käyttökelpoisia monilääkeresistenssin kumoamisessa kasvainsoluissa lisäämällä kemoterapeuttisten ainei-35 den tehoa. Kyseisillä yhdisteillä voi lisäksi olla kai- 111363 23 siumkanavia hyönteisten aivokalvoissa salpaava vaikutus, ja ne voivat siten olla käyttökelpoisia insektisideinä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmsitettavat yhdisteet ovat erityisesti -käyttökelpoisia kivun tai; epäxnieJ^yfetäv^n=-.^ . ^ 5 tuntemuksen ja/tai tulehduksen ja siihen liittyvien häiriöiden, esimerkiksi neuropatian, kuten sokeritautiin liittyvän tai perifeerisen neuropatian ja kemoterapian aiheuttaman neuropatian, vyöruusun jälkeisen hermosäryn ja muiden neuralgioiden, astman, osteoartriitin, nivelreuman ja 10 erityisesti migreenin, hoidossa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia erityisesti sellaisten sairauksien hoidossa, joille on ominaista neurogeeninen limaneritys, varsinkin kystisen fib-roosin hoidossa.

15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdistei tä voidaan käyttää edellä mainittujen tilojen hoidossa koostumusten muodossa, kuten suun kautta annettaviksi soveltuvina tabletteina, kapseleina tai tinktuuroina, peräsuolen kautta annettaviksi soveltuvina peräpuikkoina, 20 parenteraalisesti tai lihaksensisäisesti annettaviksi soveltuvina steriileinä liuoksina tai suspensioina ja vastaavina .

Farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää farmaseuttisen valmisteen muodossa, esimerkiksi kiinteässä, 25 puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää vaikuttava aineosana yhtä tai useampaa tämän keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä sekoitettuna jonkin orgaanisen tai epäorgaanisen kantaja- tai täyteaineen kanssa, joka soveltuu ulkoisesti, enteraalisesti tai pa-30 renteraalisesti käytettäväksi. Vaikuttava aineosa voidaan sekoittaa esimerkiksi tavallisten myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa tablettien, pillereiden, kapseleiden, peräpuikkojen, liuosten, emulsioiden, suspensioiden ja minkä tahansa muun käytettäväksi 35 sopivan muodon aikaansaamiseksi. Kantaja-aineita, joita 111363 24 voidaan käyttää, ovat vesi, glukoosi, laktoosi, arabikumi, gelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, magnesiumtrisili-kaatti, talkki, maissitärkkelys, keratiini, kolloidinen -piidioksidi, perunatärkkelys, .urea muuta^kantajat^. jot- - 5 ka soveltuvat käytettäviksi valmistettaessa kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa olevia valmisteita, ja lisäksi voidaan käyttää apuaineita, stabilaatto-reita, sakeutteita, väriaineita ja hajusteita. Vaikuttavaa kohdeyhdistettä sisällytetään farmaseuttiseen koostumuk-10 seen riittävä määrä toivotun vaikutuksen prosessiin tai tautitilaan saavuttamiseksi.

Valmistettaessa kiinteitä koostumuksia, kuten tabletteja, vaikuttava pääaineosa sekoitetaan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, esimerkiksi tavanomaisten table-15 tointiaineosien, kuten maissitärkkelyksen, laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, talkin, steariinihapon, magnesium-stearaatin, dikalsiumfosfaatin tai kumien, ja muiden far- ·· maseuttisten laimennus aine iden, esimerkiksi veden, karissa kiinteän esiformuloidun koostumuksen muodostamiseksi, joka 20 sisältää tämän keksinnön mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan homogeenisen seoksen. Kutsuttaessa näitä esiformuloitujankoostumuk-sia homogeenisiksi tarkoitetaan sitä, että vaikuttava aineosa on jakautunut tasaisesti kautta koko koostumuksen 25 niin, että koostumus voidaan helposti jakaa edelleen teholtaan yhtä suuriksi annostusyksikkömuodoiksi, kuten tableteiksi, pillereiksi ja kapseleiksi. Tämä esiformuloitu kiinteä koostumus jaetaan sitten kuvattua tyyppiä oleviksi annostusyksikkömuodoiksi, jotka sisältävät noin 0,1 -30 500 mg tämän keksinnön mukaista vaikuttavaa aineosaa. Tab letit tai pillerit, jotka sisältävät uutta koostumusta, voidaan päällystää tai seostaa muulla tavoin sellaisen annostusmuodon aikaansaamiseksi, joka tarjoaa sen edun, että sen vaikutus kestää pitempään. Tabletti tai pilleri 35 voi esimerkiksi sisältää annosteltavan sisemmän komponen- 111363 25 tin ja annosteltavan ulomman komponentin, joka jälkimmäinen on vaipan muodossa edellisen päällä. Kyseiset kaksi komponenttia voidaan erottaa enteerisellä kerroksella, —vastustaas=mahaltaukussa=j^pa^uva#^^-ha^:Ofcii^a®sfiarrimah^i-i··:^.-: 5 dollistaa sisemmän komponentin kulkeutumisen koskemattomana pohjukaissuoleen tai vapautumisen viivästyksen. Sellaisten enteeristen kerrosten tai päällysteiden muodostamiseen voidaan käyttää monia erilaisia materiaaleja, joihin kuuluu useita polymeerisiä happoja sekä polymeeristen 10 happojen ja sellaisten aineiden kuin sellakka, setyylial-koholi ja selluloosa-asetaatti seoksia.

Nestemäisiä muotoja, joihin täjnän keksinnön mukaisia uusia koostumuksia voidaan sisällyttää suun kautta tai injektoimalla antamista varten, ovat vettä sisältävät liu-15 okset, edullisesti mautteita sisältävät siirapit, vesi- tai öljypitoiset suspensiot ja mautteita sisältävät emulsiot, jotka sisältävät nautittaviksi kelpaavia öljyjä; kuten puuvillansiemenöljyä, seesamiöljyä, kookosöljyä tai maapähkinäöljyä, samoin kuin tin ja muut samankal- 20 täiset farmaseuttiset väliaineet. Vettä sisältäviin suspensioihin soveltuvia dispergoivia tai suspendoivia aineita ovat synteettiset kumit ja luonnonkumit, kuten tragant-tikumi, arabikumi, alginaatti, dekstraani, natriumkarbok-simetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrro-25 lidoni ja gelatiini.

Inhalaatioon tai insufflaatioon soveltuvia koostumuksia ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviin, vesipitoisiin tai orgaanisiin liuotteisiin tai niiden seoksiin tehdyt liuokset ja suspensiot sekä jauheet. Kyseiset nestemäiset 30 tai kiinteät koostumukset voivat sisältää sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, joita on esitetty edellä. Koostumukset annetaan edullisesti hengitysteihin suun tai nenän kautta paikallisen tai systeemisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Koostumukset, jotka on edullisesti 35 tehty steriileihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin liuot- 111363 26 teisiin, voidaan sumuttaa käyttämällä inerttejä kaasuja. Sumutetut liuokset voidaan hengittää sisään suoraan sumut-timesta tai sumutin voidaan kiinnittää kasvonaamariin, ..... telttaan tai ajoittain käytettävään* yl ipaineella toimi»' 5 vaan hengityskoneeseen. Liuos-, suspensio- ja jauhekoostu-mukset voidaan antaa, edullisesti suun tai nenän kautta, laitteiden kautta, jotka vapauttavat formulan sopivalla tavalla.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdistei-10 tä voidaan antaa edellä mainittujen kliinisten tilojen ja sairauksien hoitamiseksi suun kautta, paikallisesti, pa-renteraalisesti, inhaloitavana sumuna tai peräsuolen kautta annostusyksikköformuloina, jotka sisältävät tavanomaisia, myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-15 aineita, apuaineita ja väliaineita. Termi "parenteraalinen" kattaa tässä käytettynä ihonalaiset injektiot sekä laskimonsisäiset, lihaksensisäiset ja rintalastansisäiset injektointi- tai infusointimenettelytavat.

Tiettyjen tilojen hoitamiseksi saattaa olla toivot-20 tavaa käyttää tämän keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä jonkin muun farmakologisesti aktiivisen aineen kanssa yhdistettynä. Esimerkiksi hengitystiesairauksien, kuten astman, hoitamiseen tämän keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää yhdessä keuhkoputkia laajentavan 25 aineen kanssa, kuten adrenergisten β2-reseptorien agonistin tai NK-2 -reseptorikohdiSsa vaikuttavien takykiniinin antagonistien kanssa. Tämän keksinnön mukainen yhdiste ja keuhkoputkia laajentava aine voidaan antaa potilaalle yhtaikaisesti, perätysten tai yhdistelmänä.

30 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdistei tä voidaan antaa sellaisen hoidon tarpeessa oleville potilaille (eläimille ja ihmiselle) annoksina, joilla on optimaalinen farmaseuttinen teho. Annos vaihtelee potilaasta toiseen taudin luonteen ja vakavuuden, potilaan painon, 35 potilaan silloin noudattaman erikoisruokavalion, samanai- 111363 27 kaisen lääkityksen sekä muiden seikkojen mukaan, jotka ovat ammattimiehille tuttuja.

Hoidettaessa tilaa, joka on yhteydessä takykinii- nien liian suuren määrään> sopiva annostustaso on yleensä-5 noin 0,001 - 50 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa, joka annos voidaan antaa yhdessä tai useassa erässä. Edullisesti annostustaso on noin 0,01 - 25 mg/kg vuorokaudessa, vielä edullisemmin noin 0,05 - 10 mg/kg vuorokaudessa. Hoidettaessa tiloja, joihin liittyy kipuaistimusten 10 neurotransmissio, sopiva annostustaso on noin 0,001 -25 mg/kg vuorokaudessa, edullisesti noin 0,005 - 10 mg/kg vuorokaudessa ja erityisesti noin 0,005 - 5 mg/kg vuorokaudessa. Yhdisteitä voidaan antaa noudattamalla hoito-ohjelmaa, joka sisältää 1-4 antokertaa vuorokautta kohden, 15 edullisesti 1 tai 2 antokertaa. vuorokautta kohden.

Seuraavissa kaavioissa ja esimerkkeissä, joissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R? ja R10 ovat edellä esitettyjeh määritelmien mukaisia, valaistaan muutamia menetelmiä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

20

Kaavioissa ja esimerkeissä käytettyjä lyhenteitä

Taulukko 1

Reagenssit

Et3N trietyyliamiini 25 Ph3P trifenyylifosfiini TFA trifluorietikkahappo

NaOEt natriumetoksidi DCC N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi DCU N,N'-disykloheksyyliurea 30 CDI 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli MCPBA m-klooriperbentsoehappo DBU 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni

Cbz-Cl bentsyyliklooriformiaatti iPr2NEt tai 35 DIEA N,N-di-isopropyylietyyliamiini 111363 28 NHS N-hydroksisukkiini-imidi DIBAL di-isobutyylialumi"inihydridi

Me2S04 dimetyylisulfaatti HOBt.....· 1-hydroksibentsotriatsolihydraafcti 5 EDAC l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)kar- bodi-imidihydrokloridi

Liuotteet DMF dimetyyliformamidi THF tetrahydrofuraani 10 MeOH metanoli

EtOH etanoli

AmOH n-pentyylialkoholi

AcOH etikkahappo

MeGN asetonitriili 15 DMSO dimetyylisulfoksidi

Muut

Ph fenyyli

Ar aryyli

Me metyyli 20 Et etyyli iPr isopropyyli

Am n-pentyyli

Cbz karbobentsyylioksi (bentsyylioksikarbonyy- li) 25 BOC t-butoksikarbonyyli PTC faasisiirtokatalyytti kat. katalyyttinen FAB-MS massaspektrometria, jossa käytetään hyväk si pommitusta nopeilla atomeilla 30 rt huoneenlämpötila

Kaavoissa R8 on vety ja symboli toil Ρψ 35 R13 on halogeeniatomilla mahdollisesti substituoitu fenyyli, eli R5.

Kaavio 1 29 111363 JIoch3)2 &"

R13 R

z z 1-s BrY^V\>2 [j}-R11 T^eR7 * R FK" H4 Rl3

II

r3 R h 2 ho^y^ Ho^!i^oA©i r2 Q-r11 ^r7 i Pr OH, Δ r^3 R12

III

R1 -X

K2C03, iPrOH, Δ

Kaavio 1 (jatkuu) 30 111363 3 Rl R3 | z /2 R2 pc^6 tt-R11 Jb R7 H*

r1 3 R

IV H"

Tolueeni Δ kVV°X^R’ jC jC z r0 r1 H- R 3

V

Kaavio 2 31 111363 "T-toau, »-»· “O»»*).

R5 ---* R5 H* n3

R3 f H

l.NH2 ΗΟ^Ν^ρχο^)2

Her Y 2 r2 r5

R2 R1-X

iPrOH, Δ K2C03, iPrOH, Δ "Λν<»»·>· 'tr1 R ^ H* ^'TjT'R5

Tolueeni ^ r1

Kaavio 3 32 111363 C02H co2h / 1 ) PhCHO, OH " 7 h2n -► Hfrr ' il J 2) NaBH*. J Π 4-R11 ]yfeOH/H2o Ph >Λ

Riy R12 r3Y°s^

BrCHR2CHR3Br I Γ K2C03, DMF K j fi^R11 1 GO°C ,0/^12 R13 R12

DIBALH

tai L- selektridi

-78°C

Kaavio 3 (jatkuu) 33 111363 'rf Br'^ö-R< ολλ7 rpCJ ft*" .

pi 3 R12 NaH

Jt\ rlvl,

THF

"3^0:"' p13 R12

Kaavio 3 (jatkuu) 34 111363 R6

H2, Pd/C ^ l J

Et oh, h2o R2"T^''''j<^_Rl, R13 Rl2 X^R1 DIEÄ , R3 0 J^L7

DMF tai CH3 CN J

tai R Q-Rl1 R1 CHO, Na BH3 CN r1 , 2

THF, >feOH

--------------“--'^TTTaSW £%ψ$, -Λ'; . >

Kaavio 4 35 111363 6 Lfe r7>P°h + Λ

IfegC YNOfe3 Rs 1) (CF3S02)20, CC14 ^ R® 2) Suodatus N2:n alla R7 i'll j 3^) Väkevöinti, liuotus tolueeniin o'

A

- er~s j. ; ......

Kaavio 4 (jatkuu) 36 111363

JL X ^ Ό L- selektridi -78°C

I —R 2)¾ -75°--40°C, 5 h

Ph R13 Rl2 p6 V '0;'"

R13 R

H2, 1 0% Pd/C H3 ^ jQ-R7

Et OH, H20 I | ^ Rb ' ^ H Q-'" R13 Rl2

Kaavio 4 (jatkuu) 37 111363 g6 I 0.>ER_ , p3 o 0

\ DMF tai CH3CN V

i - *^Q*' ί R1CHO, NaBH3CN r1 la'^R12

THF, l^feOH

Kaavio 5 38 111363 R6 1) -Pivaloyylikloridi

R3N, eetteri, 0°C

R0 2) 0-Lr *

Nrr( THF, -78°C — 0°C Ph

1) KHMDS, THF, -78°C

*7%XJlJI ———:—-—* rei^ l1/° ^ s°2N3’ thf' -78°c f' 3) HOAc

Ph R6 7 O o Li0H> THF/vesi K>\Mo --► R0 N3 2) H2, Pd/C, HOAc/vesi f

Ph R8 i NH2 111363 39

Yhdisteitä, joissa X = Y = O, voidaan valmistaa käyttämällä kaaviossa 1 pääpiirteittäin esitettyä yleistä tietä. Voidaan siis muuntaa asianmukaisella tavalla subs-tituoitu a-bromifenyyliasetaldehydin dimetyyliasetaali I 5 [valmistettu käyttämällä menetelmää, jota Jacobs on kuvannut julkaisussa Journal of the American Chemical Society 75 (1953) 5500] dibentsyyliasetaaliksi II sekoittamalla yhdistettä I ja bentsyylialkoholia, jota on vähän ylimäärin, happokatalyytin läsnä ollessa ja poistamalla samanai-10 kaisesti metanolia. Alkyloimalla substituoitu aminoalkoho-li bentsyylibromidilla II voidaan saada aikaan N-alkyy-liaminoalkoholi III; kiraalisen aminoalkoholin käyttö johtaisi diastereomeerien muodostumiseen, ja ne voidaan erottaa tässä (tai myöhemmässä) vaiheessa käyttämällä ta-15 vanomaisia kromatografisia menetelmiä. N-alkyloimalla tai N-asyloimalla yhdiste III voidaan saada aikaan dialkyy-liamino- tai asyylialkyyliaminoalkoholi IV, jossa ryhmä R1 voi toimia suojaavana ryhmänä tai sitä voidaan käyttää substituenttina tavoitteena olevassa lopullisessa tuot-20 teessä tai se voidaan muuntaa lopullisen tuotteen substituentiksi. Syklisointi substituoidun morfoliinin V aikaansaamiseksi voidaan toteuttaa lämmittämällä yhdisteen IV ja happokatalyytin liuosta. Yhdisteen V diastereomee-rit, joita mahdollisesti muodostuu, voidaan erottaa käyt-25 tämällä tavanomaisia kromatografisia menetelmiä. Jos R1 on suojaava ryhmä, se voidaan poistaa käyttämällä tunnettuja menettelytapoja (T. W. Greene ja P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. painos, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991). Mikäli yhdisteiden I - V valmistus 30 johtaa enantiomeerien muodostumiseen, ne voidaan erottaa alkyloimalla tai asyloimalla yhdiste V (R1 = H) kiraalisel-la apuaineella, erottamalla siten muodostetut diastereo-meerit tunnettuja kromatografisia menetelmiä käyttäen ja poistamalla kiraalinen apuaine, jolloin saadaan yhdisteen 35 V enantiomeereja. Vaihtoehtoisesti yhdisteen V diastere- 111363 40 omeerit voidaan erottaa jakokiteyttämällä yhdisteen V ja kiraalisen orgaanisen hapon muodostamat diastereomeeriset suolat sopivasta liuotteesta.

-- .....-·-··--·.....- Yhdisteitä, joissa X '=· Y = 0> r-voidaan valmistaa 5 myös käyttämällä kaaviossa 2 pääpiirteittäin esitettyä yleistä tietä. Voidaan siis muuntaa asianmukaisella tavalla substituoitu a-bromifenyyliasetaldehydin dimetyyli-asetaali [valmistettu käyttämällä menetelmää, jota Jacobs on kuvannut julkaisussa Journal of the American Chemical 10 Society 75 (1953) 5500] toiseksi asetaaliksi sekoittamalla sitä ja sopivaa alkoholia, jota on vähän ylimäärin, happo-katalyytin läsnä ollessa ja poistamalla samanaikaisesti metanolia. Alkyloimalla substituoitu aminoalkoholi bromi-dilla voidaan saada aikaan N-alkyyliaminoalkoholi; kiraa-15 lisen aminoalkoholin käyttö johtaisi diastereomeerien muodostumiseen, ja ne voidaan erottaa tässä (tai myöhemmässä) vaiheessa käyttämällä tavanomaisia kromatografisiä menetelmiä. N-alkyloimalla tai N-asyloimalla voidaan saada aikaan dialkyyliamino- tai asyylialkyyliaminoalkoholi, 20 jossa ryhmä R1 voi toimia suojaavana ryhmänä tai sitä voidaan käyttää substituenttina tavoitteena olevassa lopullisessa tuotteessa tai se voidaan muuntaa lopullisen tuotteen substituentiksi. Syklisointi substituoidun morfolii-nin aikaansaamiseksi voidaan toteuttaa lämmittämällä li-25 uosta, jossa on mukana happokatalyyttiä. Diastereomeerit, joita mahdollisesti muodostuu, voidaan erottaa käyttämällä tavanomaisia kromatografisia menetelmiä. Jos R1 on suojaava ryhmä, se voidaan poistaa käyttämällä tunnettuja menettelytapoja (T. W. Greene ja P. G. M. Wuts, Protective Groups 30 in Organic Synthesis, 2. painos, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991). Mikäli sellaisten yhdisteiden valmistus johtaa enantiomeerien muodostumiseen, ne voidaan erottaa alkyloimalla tai asyloimalla lopputuote (R1 = H) kiraali-sella apuaineella, erottamalla siten muodostetut diastere-35 omeerit tunnettuja kromatografisia menetelmiä käyttäen ja 111363 41 poistamalla kiraalinen apuaine, jolloin saadaan toivottuja enantiomeereja. Vaihtoehtoisesti diastereomeerit voidaan erottaa jakokiteyttämällä yhdisteen ja kiraalisen orgaani-sen hapon muodostamat diastereomeeriset suolat sopivasta 5 liuotteesta.

Yhtä menetelmää enantiomeerisesti puhtaiden substi-tuoitujen morfoliinien valmistamiseksi on kuvattu kaaviossa 3. Enantiomeerisesti puhtaan fenyyliglysiinin suojaaminen muodostamalla siitä N-bentsyylijohdos ja sitä seuraava 10 kaksoisalkylointi 1,2-dibromietaanijohdoksella johtavat morfolinonin muodostumiseen. Pelkistys aktiivisella hydri-direagenssilla, kuten di-isobutyylialumiinihydridillä, litiumalumiinihydridillä tai litiumtri (s-butyyli) boorihyd-ridillä (L-SelectrideR), tai muilla pelkisteillä johtaa 15 pääasiallisesti 2,3-trans-morfOliinijohdosten muodostumi seen. Alkoholin alkylointi, suojausryhmän poisto typestä [esimerkiksi palladiumia sisältävällä hydrauskatalyyti1lä tai (1-k1oorietyy1i) k 1 oor i f or miaat i 1 la (Olofson, J. Or g. Ghem. 1984, 2081 ja 2795)] ja typen alkylointi tuottavat 20 tulokseksi 2,3-trans-yhdisteitä.

Yhtä menetelmää enantiomeerisesti puhtaiden 2,3-cis-morfoliinien valmistamiseksi on kuvattu kaaviossa 4. Ensimmäisessä vaiheessa asianmukaisen bentsyylialkoholin (erityisesti bentsyylialkoholien, jotka on substituoitu 25 elektroneja puoleensa vetävillä ryhmillä, kuten ryhmillä -N02, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 jne.) trifluorimetaanisulfo-naattiesterin muodostus toteutetaan ei-reagoivan emäksen läsnä ollessa inertissä liuotteessa. Voidaan myös käyttää muita poistuvia ryhmiä, kuten jodidia, mesylaattia, tosy-30 laattia, p-nitrofenyylisulfonaattia ja vastaavia. Sopivia emäksiä ovat 2,6-di-t-butyylipyridiini, 2,6-di-t-butyyli- 4-metyylipyridiini, di-isopropyylietyyliamiini, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja vastaavat. Sopivia liuot-teita ovat tolueeni, heksaanit, bentseeni, hiilitetraklo-35 ridi, dikloorimetaani, kloroformi, dikloorietaani ja vas- 111363 42 taavat sekä niiden seokset. Sen välituotteen liuokseen, joka muodostuu saatettaessa morfoliooni kosketuksiin aktiivisen hydridireagenssin, kuten di-isobutyylialumiini- hydridin, litiumalumiinihydridin täi litlumtri(s^butyyli) - - 5 boorihydridin (L-SelectrideR) , kanssa matalassa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -78 - -20 °C, lisätään sitten suuodatettu triflaattiliuos. Useita tunteja matalassa lämpötilassa pitämisen, tuotteen eristyksen ja puhdistuksen jälkeen saadaan pääasiallisesti 2,3-cis-substituoituja 10 tuotteita, jotka voidaan muuntaa lopullisiksi tuotteiksi kaaviossa 4 esitetyllä tavalla.

Enantiomeerisesti puhtaita fenyyliglysiineja, jotka sisältävät fenyylirenkaassaan substituentteja, voidaan valmistaa kaaviossa 5 esitetyllä menettelytavalla [D. A.

15 Evans et ai., J. Am. Chem. Soc. 112 (1990) 4011].

Menetelmät kaaviossa 3 ja kaaviossa 4 käytettyjen typenalkylointiaineiden R1CH2X valmistamiseksi perustuvat tunnettuihin kirjallisuudessa esitettyihin menetelmiin [kun R1 - 3-(1,2,4—triatsolyyli) tai 4-(1,2,4-triatsöl-3-20 on)yyli ja X = Cl, tutustukaa julkaisuun X. Yanagisawa, Y.

Hirata ja Y. Ishii, Journal of Medicinal Chemistry 27 (1984) 849; kun R1 = 3-( (2H) -imidatsol-2-on)yyli tai 5-(4-etoksikarbonyyli-(2H)-imidatsol-2-on)yyli ja X = Br, tutustukaa julkaisuun R. Ducshinsky ja L. A. Dolan, Journal 25 of the American Chemical Society 70 (1948) 657].

Kaavan I mukaiset kohdeyhdisteet, jotka saadaan aikaan edellä selitettyjen reaktioiden mukaisesti, voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin tavoin, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, jakokiteyttämällä, uudelleen kiteyt-30 tämällä, kromatografisesti ja vastaavasti.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet kykenevät muodostamaan suoloja erilaisten orgaanisten ja epäorgaanisten happojen ja emästen kanssa, ja sellaiset suolat kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin. Esimerkkejä 35 sellaisista happoadditiosuoloista ovat asetaatti, adipaat- 111363 43 ti, bentsoaatti, bentseenisulfonaatti, vetysulfaatti, bu-tyraatti, sitraatti, kamferaatti, kamferisulfonaatti, etaanisulfonaatti, fumaraatti, hemisulfaatti, heptanoaat- 5 inetaanisulfonaatti, laktaatti, maleaatti, metaanisul-fonaatti, 2-naftaleenisulfonaatti, oksalaatti, pamoaatti, persulfaatti, pikraatti, pivalaatti, propionaatti, suk-kinaatti, tartraatti, tosylaatti ja undekanoaatti. Emäs-suoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, 10 kuten natrium-, litium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetä1-lisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten disykloheksyyliamiinin ja N-metyyli-D-glukamiinin kanssa, sekä suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiinin, lysiinin jne. kanssa. Emäksiset 15 typpeä sisältävät ryhmät voidaan myös kvaternisoida sellaisilla aineilla kuin alemmat alkyylihalogenidit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyylikloridi, -bromidi ja -jodidi; dialkyylisulfaatit, kuten dimetyyli-, dietyy-li-, dibutyyli- ja dipentyylisulfaatti; pitkäketjuiset 20 halogenidit, kuten dekyyli-, lauryyli-, myristyyli- ja stearyylikloridi, -bromidi ja -jodidi; aryylialkyylihalo-genidit, kuten bentsyylibromidi ja muut. Myrkyttömät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikka muutkin suolat ovat käyttökelpoisia, esimerkiksi tuotteen 25 eristyksessä tai puhdistuksessa.

Suoloja voidaan muodostaa tunnetuin keinoin, esimerkiksi antamalla tuotteen vapaan emäsmuodon reagoida yhden tai useamman ekvivalentin kanssa asianmukaista happoa liuotteessa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, 30 tai liuotteessa, kuten vedessä, joka poistetaan alipaineessa tai kylmäkuivaamalla, tai vaihtamalla olemassa olevan suolan anionit toiseen anioniin sopivalla ioninvaihto-hartsilla.

Vaikka tässä esitetyt reaktiokaaviot ovat melko 35 ylimalkaisia, henkilöt, jotka ovat ammattimiehiä orgaanis- 111363 44 ten synteesien alalla, käsittävät kyllä, että yksi tai useampi jossakin tietyssä kaavan I mukaisessa yhdisteessä läsnä olevista funktionaalisista ryhmistä voi tehdä mole- 5 yhteensopimattoman.

Sellaisessa tapauksessa voidaan käyttää jotakin vaihtoehtoista tietä, muutettua vaiheiden järjestystä tai suojaus- ja suojauksenpoistomenettelyä. Kaikissa tapauksissa kulloisetkin reaktio-olosuhteet, joihin kuuluvat 10 reagenssit, liuote, lämpötila ja aika, tulisi valita sellaisiksi, että ne ovat sopusoinnussa molekyylissä läsnä olevien funktionaalisten ryhmien luonteen kanssa.

Seuraavat esimerkit annetaan tämän keksinnön valaisemiseksi, eikä niitä pidä käsittää tämän keksinnön piiriä 15 tai henkeä rajoittaviksi.

Esimerkki 1 (+/-)“α-bromifenyyliasetaldehydin 3,5-bis(trifluo- rimetyyli)bentsyyliasetaali

Liuosta, joka sisälsi α-bromifenyyliasetaldehydin 20 dimetyyliasetaalia (2,50 g, 10,2 mmol), 3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyylialkoholia (8,00 g, 32,8 mmol) ja p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia (0,50 g, 2,6 mmol) toluee-nissa (10 ml), sekoitettiin alipaineessa [4,7 kPa (35 mmHg)] rt:ssa 3 vuorokautta. Reaktioseokselle tehtiin 25 partitio eetterin (100 ml) ja natriumvetykarbonaatin kylläisen vesiliuoksen (50 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella (25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely 30 silikageelillä (200 g) käyttäen eluenttina heksaani-di-kloorimetaaniseösta (9:1, V/V) tuotti tulokseksi 5,41 g (81 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 79 - 82 °C.

1H-NMR: 4,47 ja 4,62 (ABq, 2 H, J = 12,5), 4,78 - 4,93 35 (2 H), 5,09 ja 5,21 (ABq, 2 H, J = 7,7), 7,31 - 7,44 (m, 111363 45 7 H), 7,70 (näenn. s, 1 H), 7,82 (näenn. s, 1 H), 7,84 (näenn. s, 2 H) .

IR (ohutkalvo): 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682. Yhdisteen e26H17BrF1202 alkuaineanalyysi: r·^··; , 5 Laskettu: C, 46,76; H, 2,23; Br, 11,64; F, 33,70 Todettu: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94; F, 34,06

Esimerkki 2 (+/-) -N- (2-hydroksietyyli) fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali 10 Liuosta, joka sisälsi (+/-)-a-bromifenyyliasetal- dehydin 3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsyyliasetaalia (esimerkki 1; 1,50 g, 2,2 mmol), natriumjodidia (100 mg, 0,67 mmol) ja etanoliamiinia (3 ml) isopropanolissa (6 ml) , kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 20 h. 15 Väkevöidylle liuokselle tehtiin partitio eetterin (50 ml) ja natriumhydroksidin 2 N vesiliuoksen (20 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natrium-kloridin kylläisellä vesiliuoksella (20 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-20 kromatografiäkäsittely silikageelillä (50 g) käyttäen elu- enttina eetteri-heksaaniseosta (65:35, V/V) tuotti tulokseksi 1,18 g (83 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä. 1H-NMR: 2,66 (br s, 2 H), 2,61 ja 2,68 (ddAB q, 2 H, = 12,4, J2,61 = 6,8, 6,2, J2,68 = 6,2, 6,2) 3,57 ja 3,66 (ddAB 25 q, 2 H, Jab = 10,8, J3(s7 — 6,2, 6,2) , J3fgg = 6,8, 6,2) , 4,02 (d, 1 H, J - 7,0), 4,37 ja 4,64 (AB q, 2 H, J - 12,5), 4,80 ja 4,87 (AB q, 2 H, J = 12,8), 4,87 (d, 1 H, J = 7,0), 7,31 - 7,40 (7 H), 7,73 (näenn. S, 1 H), 7,81 (näenn. s, 3 H); 30 IR (sellaisenaan): 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682.

FAB-MS: 650 (M + 1)+.

Yhdisteen C28H23F12N03 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 51,78; H, 3,57; N, 2,16; F, 35,11 35 Todettu: C, 51,80; H, 3,67; N, 2,10; F, 35,41 111363 46

Esimerkki 3 {+/-) -N- (2-hydroksietyy 1 i) -N- (prop-2-nyyli) fenyy li-glysinaalin 3,S-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliase- -· ' " tääli.........-· ........<···· .-· ..... .r- 5 (+/-)-N-(2-hydroksietyyli)fenyyliglysinaalin 3,5- bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalin (esimerkki 2; 1,45 g, 2,2 mmol), kaliumkarbonaatin (1,0 g, 7,2 mmol), allyylibromidin (3,0 ml, 35,0 mmol) ja etanolin (5 ml) seosta sekoitettiin 20 h lämpötilassa 60 °C. Seos jäähdy-10 tettiin, ja sille tehtiin partitio eetterin (100 ml) ja veden (25 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vettä sisältävä kerros uutettiin eetterillä (100 ml) ; eetteriuuttoliuos kuivattiin ja yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerrok-15 sen kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiäkäsittely silikageelillä (50 g) käyttäen eluenttina heksaani-eetteriseosta (4:1, V/V) tuotti tulokseksi 1,36 g (88 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä: 20 aH-NMR: 2,40 (dt, 1 H, J = 13,2, 2,8), 2,93 -3,08 (3 H), 3,30 (ddt. 1 H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (leveä m, 2 H), 3,65 (dt, 1 H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1 H, J = 8,4), 4,52 ja 4,58 (AB q, 2 H, J = 12,4), 4,85 ja 4,95 (AB q, 2 H, J = 12,4), 5,25 (d, 1 H, J = 9,6), 5,28 (d, 1 H, J = 25 16,4), 5,39 (d, 1 H, J = 8,4), 5,81 (m, 1 H), 7,24 - 7,40 (7 H), 7,68 (s 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H); IR (sellaisenaan): 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682.

FAB-MS: 690 (M + 1)+ 30 Yhdisteen C31H27F12N03 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 53,99; H, 3,95; N, 2,03; F, 33,07

Todettu: C, 54,11; H, 4,08; N, 1,78; F, 32,75 111363 47

Esimerkki 4 (+/-) -2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini — - - Vaihe A ~ ^ 5 Liuosta, joka sisälsi (+/-)-N-(2-hydroksietyyli)-N- (prop-2-nyyli)fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyy-li)bentsyyliasetaalia (esimerkki 3; 850 mg, 1,2 mmol) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (700 mg, 3,7 mmol) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolo-10 suhteissa 1,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin, ja sille tehtiin partitio eetterin (100 ml) ja natriumvetykarbonaatin kylläisen vesiliuoksen (25 ml) kesken. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella (25 ml) , kuivattiin magnesiumsulfaatilla 15 ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (30 g) käyttäen eluenttina heksaani-eette-riseosta (50:1, V/V) tuotti tulokseksi 426 mg (78 %) N-allyylimorfoliineja, jotka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman tarkempaa puhdistusta.

20 Vaihe B

2-kaulaiseen 50 ml:n pulloon, joka oli varustettu korkilla ja lyhyellä tislauslaitteella, laitettiin liuos, joka sisälsi N-allyylimorfoliineja (esimerkki 4, vaihe A; 540 mg, 1,2 mmol) ja tris(trifenyylifosfiini)rodiumklori-25 dia (Wilkinsonin katalyytti; 80 mg, 0,09 mmol) asetonit-riili-vesiseoksessa (4:1, V/V; 25 ml). Reaktioseos kuumennettiin kiehuvaksi ja liuotteen annettiin tislautua reak-tioseoksesta. Reaktioseoksen tilavuus pidettiin 10 ml:n ja 20 ml:n välillä lisäämällä liuotetta korkilla varustetun 30 kaulan kautta, l h:n ja 4 h:n jälkeen reaktioseokseen lisättiin lisää Wilkinsonin katalyyttiä (80 mg/erä). 6 h:n kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja sille tehtiin partitio eetterin (75 ml) ja veden (50 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsul-35 faatilla. Vettä sisältävä kerros uutettiin eetterillä 111363 48 (75 ml); uuttoliuos kuivattiin ja yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakä-~ : sitteiy sirM-kageeli-llä (35 g) vkäyttäen ^eluent-tinaseetteri- - = 5 heksaaniseosta (1:1, V/Vj tuotti tulokseksi 200 mg trans-isomeeria ja 130 mg cis- ja trans-isomeerin seosta (kokonaissaanto 68 %). Seoksen flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (8 g) käyttäen eluenttina heksaani-eetteri-seosta (4:1, V/V) tuotti tulokseksi 64 mg cis-V:tä ja 10 57 mg otsikon mukaisen yhdisteen cis- ja trans-isomeerin seosta.

Trans-V:n ^-NMR: 2,03 (leveä s, 1 H) 2,94 (ddd, l H, J = 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1 H, J = 11,0, 3,2), 3,71 (d, 1 H, J = 7,0), 3,83 (dt, 1 H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 15 1 H, J = 11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1 H, J = 7,0), 4,53 ja 4,88 (AB q, 2 H, J = 13,3), 7,26 - 7,45 (7 H), 7,70 (s, 1 H) ; IR (sellaisenaan): 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682.

20 FAB-MS: 406 (M + 1)+

Yhdisteen C19H17F6N02 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12 Todettu: C, 56,39; H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32 Cis-V:n XH-NMR: 2,10 (leveä s, 1 H) , 3,13 (dd, 1 H, J = 25 12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1 H, J = 12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1 H, J = 11,6, 3,6), 3,07 (dt, I H, J = 11,6, 3,0), 4,14, (d, 1 H, J = 2,4), 4,52 ja 4,82 (AB g, 2 H, J = 13,6), 4,76 (d, 1 H, J = 2,4), 7,30 - 7,42 (6 H), 7,70 (S, 1 H), FAB-MS 406 (M+l)+.

30 Esimerkki 5 (+/-) -2-[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyyli-4-(metyylikarboksamido)morfOliini

Liuokseen, joka sisälsi (+/-)-2-(3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyy1ioksi]-3-fenyy1imorfoiiinin trans-isomee-35 ria (esimerkki 4; 105 mg, 0,26 mmol) ja N,N-di-isopropyy- 111363 49 lietyyliaxniinia (0,09 ml, 0,50 mmol) asetonitriilissä (3 ml), lisättiin jodiasetamidia (90 mg, 0,50 mmol) ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin rt:ssa 16 h. Liuos 'väkeyöir^iiin—alipa'ineessa^y··'·.j:a^^.*ä'ännökspaatitΐθ:/τΛ~;·.··ν·* -5 etyyliasetaatin (20 ml) ja kaliumvetysulfaatin 0,5 N vesiliuoksen (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin natriumtiosulfaatin 5-%:isella vesiliuoksella (10 ml), natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (10 ml) ja natriumkloridin kylläisellä vesiliuok-10 sella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikagee-lillä (5 g) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (2:1, V/V) tuotti tulokseksi 99 mg (82 %) otsikon mukaisen yhdisteen trans-isomeeria öljynä.

15 1H-NMR: 2,56 (dt, 1 H, J = 3,2, 11,6), 2,67 ja 3,16 (AB q, 2 H, J = 16,4), 2,96 (dt, 1 H, J = 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1 H, J = 7,0), 3,86 (dt, 1 H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1 H, J = 11,6, 3,2, 1,6) , 4,48 ja 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,49 (d, 1 H, J - 7,0), 5,98 (br s, 1 H), 6,83 (le-20 veä s, 1 H), 7,33 (näenn. s, 7 H), 7,70 (s, 1 H); IR (sellaisenaan): 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682.

FAB-MS: 463 (M + 1)+

Yhdisteen C21H20F6N03 alkuaineanalyysi: 25 Laskettu: C, 54,54; H, 4,36; N, 6,06; F, 24,65 Todettu: C, 54,54; H, 4,52; N, 5,61; F, 24,45

Samanlainen koe tehtiin (+/-)-2-[3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliinincis-isomeeril-la (esimerkki 4; 40 mg, 0,99 mmol) käyttäen reaktiossa 30 0,035 ml (0,2 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 37 mg (0,2 mmol) jodiasetamidia. Eristys ja flash-kromatograf iakäsittely tuottivat tulokseksi 30 mg (65 %) otsikon mukaisen yhdisteen cis-isomeeria öljynä.

^-NMR: 2,54 ja 3,04 (AB q, 2 H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1 H, 35 J = 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1 H, J = 11,6), 3,65 (d, 1 H, J = 111363 50 2,8), 3,71 (ddt, 1 H, J = 11,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1 H, J = 11,6, 2,4), 4,44 ja 4,89 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,71 (d, 1 H, J = 2,8), 5,86 (leveä s, 1 H) , 7,15 (leveä s, -*=: — ......Ί -3^5 -(7 - '................-·· · ~=Ä7-:--- : 5 FAB-MS: 463 (M + 1)+

Esimerkki 6 (+/-) -2-[3,5-bis (trifiuorimetyyli)bentsyylioksij-3-fenyyli-4-(metoksikarbonyylimetyyli)morfOliini

Liuokseen, joka sisälsi (+/-)-2-(3,5-bis(trifluori-10 metyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliinin trans-isomee-ria (esimerkki 4; 150 mg, 0,37 mmol) (R1 = H) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,18 ml, 1,00 mmol) asetonitrii-lissä (2 ml), lisättiin metyylibromiasetaattia (0,095 ml, 1,00 mmol) ja tulokseksi saatua liuosta sekoitettiin 15 rt:ssa 20 h. Liuos väkevöitiin alipaineessa, ja jäännökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin (20 ml) ja kalium-vetysulfaatin 0,5 N vesiliuoksen (5 ml) kesken. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsul-20 faatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografia-käsittely silikageelillä (10 g) käyttäen eluenttina hek-saani-eetteriseosta (4:1, V/V) tuotti tulokseksi 164 mg (93 %) otsikon mukaisen yhdisteen trans-isomeeria öljynä.

1H-NMR: 2,79 (dt, 1 H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1 H, J = 25 11,2, 1,6), 3,52 (d, 1 H, J = 7,2), 3,63 (s, 3 H), 3,92 (dt, 1 H, J = 2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1 H, J = 11,6, 3,2, 1,6), 4,45 ja 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,46 (d, 1 H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m, 6 H), 7,68 (s, 1 H); IR (sellaisenaan): 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 30 1170, 887, 759, 704, 682.

FAB-MS: 478 (M + 1)+

Yhdisteen C22H21F6N04 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88

Todettu: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01 111363 51

Esimerkkisarja 7-12 johtaa yhdisteisiin, jotka eivät ole patenttivaatimusten mukaisia.

Esimerkki 7 N-metoksi-N-me tyyli- (N-t-bu tyy 1 ikarbonyy 1 i) fenyyli-5 glysiiniamidi

Liuokseen, joka sisälsi (N-t-butoksikarbonyyli)fe-nyyliglysiiniä (20,0 g, 79,7 mmol) etyyliasetaatissa (150 ml) ja jonka lämpötila oli -10 °C, lisättiin 4-metyy-limorfoliinia (8,8 ml, 79,7 mmol). Lisättiin isobutyyli-10 klooriformiaattia (10,3 ml, 79,7 mmol) pisaroittain 10 minuutin aikana pitäen lämpötila arvossa -10 °C; tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kylmänä 15 min. Seokseen lisättiin Ν,Ο-dimetyylihydroksyyliamiini -HCl:a (11,6 g, 119.0 mmol). Lisättiin toinen erä 4-metyylimorfoliinia 15 (13,0 ml, 119,0 mmol), ja seosta sekoitettiin 15 min läm pötilassa -10 °c ja 2 h lämpötilassa 25 °C. Reaktioseok-selle tehtiin partitio etyyliasetaatin (100 ml) ja sitruunahapon 10-%:isen vesiliuoksen (100 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykar- 20 bonaatin kylläisellä vesiliuoksella (100 ml) ja ammonium-kloridin kylläisellä vesiliuoksella (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Kiteytys heksaaneista lämpötilassa -20 °C (72 h) tuotti tulokseksi 8.0 g (34 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä ainee-25 na. ^-NMR: 1,40 (s, 9 H), 3,20 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 5,80 (m, 2 H), 7,40 (m, 5 H).

Esimerkki 8

Dietyyli (2-okso-3-t-butoksikarbamido-3-fenyyli) pro-pyylifosfonaatti 30 Liuokseen, joka sisälsi dietyylimetyylifosfonaattia (7,45 ml, 51,0 mmol) ja jonka lämpötila oli -78 °C, lisättiin N-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta (31,8 ml, 51.0 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kylmänä 30 min. Lisättiin liuos, joka sisälsi N-metoksi-N- 35 metyyli- (N-t-butyyl ikarbonyy li) fenyyliglysiiniamidia (esi- u * ·--·-* merkki 7; 4,0 g, 14,0 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), 52 11 Ιόόό ja reaktioseosta sekoitettiin 15 min lämpötilassa -78 °C ja 15 min lämpötilassa 25 °C. Reaktio tukahdutettiin ammo-niumkloridin kylläisellä vesiliuoksella (150 ml), seos . - läimehhettiin-'e^^ ml)--ja keirisokset*^©^· “ > 5 tettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaa-niseosta (7:3, sitten 4:1, V/V) tuotti tulokseksi 4,8 g (92 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.

10 1H-NMR: 1,20 - 1,42 (15 H), 2,84 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 4,00 - 4,20 (m, 4 H), 5,50 (d, 1 H), 5,94 (leveä s, 1 H), 7,32 (m, 5 H).

Esimerkki 9 N-t-butoksikarbonyyli-l-fenyyli-2"Okso-4-[3,5-bis-15 (trifluorimetyyli)fenyyli)but-3-eeaiamiini

Liuos, joka sisälsi dietyyli(2-okso-3-t-butoksikar-bamido-3-fenyyli)propyylifösfonaattia (esimerkki 8; 4,80 g, 12,5 mmol) THF:ssa (20 ml), lisättiin pisaroittain suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (60-%:inen mine-20 raaliöljydispersio; 1,05 g, 26,3 mmol) tetrahydrofuraanis-sa (30 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C. 15 min:n kuluttua lisättiin hitaasti 3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsaldehydiä (2,06 ml, 12,5 mmol), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kylmänä 15 min. Reaktio tukahdutettiin ammonium-25 kloridin kylläisellä vesiliuoksella (50 ml), seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-petrolieette-30 riseosta (19:1, sitten 9:1, V/V) tuotti tulokseksi 3,30 g (56 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena.

1H-NMR: 1,40 (s, 9 H), 5,38 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,39 (m, 5 H), 7,70 (s, 1 H), 7,84 (s, 3 H).

111363 53

Esimerkki 10 l-fenyyli-2-hydroksi-4-[3,5-bis(trifluorimetyyli)- fenyyli]but-3-eeniamiini -HC1 5 fenyyli-2-okso-4-[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli)but-3- eeniamiinia (esimerkki 8; 1,00 g, 2,1 mmol) metanolissa (30 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin natriumboo-rihydridiä (241 mg, 6,3 mmol). 30 minuutin kuluttua reaktio tukahdutettiin vedellä (50 ml) ja seos väkevöitiin 10 alipaineessa metanolin poistamiseksi. Seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (50 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Kiteytys eetteri-heksaaniseoksesta tuotti tulokseksi 680 mg (68 %) 15 otsikon mukaista yhdistettä diastereomeerien seoksena suhteessa 5:1 (kumpikin suojattu muodostamalla t-butyylikar-bamaatti).

*H-NMR (* osoittaa vähemmistönä olevan diastereomeerin resonanssit) : 1,40 (S, 9 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,90 (leveä s, 20 1 H), 5,20 (leveä d, 1 H) , 6,30 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H*), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H*), 7,40 (m, 5 H), 7,80 (m, 3 H) .

Liuoksen, joka sisälsi BOC-suojattua otsikon mukaista yhdistettä metanolissa (kyllästetty HClilla), an-25 nettiin seostä 72 h. Liuos väkevöitiin alipaineessa. Kiteytettäessä tulokseksi saatu kiinteä aine eetteri-heksaaniseoksesta saatiin 500 mg (80 %) otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolaa kiinteänä aineena.

^-NMR: 4,20 (leveä s, 1 H) , 4,40 (d, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 30 7,30 (m, 5 H), 7,80 (m, 3 H).

Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuola liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksen seokseen. Kerrokset erotettiin; orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipainees- 111363 54 sa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä.

Esimerkki 11 *" 'luörimetyyi'^ 5 fenyyli-5-oksomorfoliini

Liuos, joka sisälsi l-fenyyli-2-hydroksi-4-[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli]but-3-eeniamiinia (esimerkki 10; 1,95 g, 5,2 mmol) tolueenissa (20 ml), lisättiin suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (60-%:inen mineraa-10 liöljydispersio; 250 mg, 6,2 mmol) tolueenissa (30 ml), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin rt:ssa 15 min. Lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi etyyliklooriase-taattia (0,60 ml, 1,15 mol) tolueenissa (5 ml), ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-15 teissä 3 h. Reaktioseos jäähdytettiin, reaktio tukahdutettiin ammoniumkloridin kylläisellä vesiliuoksella (50 ml), seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakä-20 sittely käyttäen eluenttina etyyliäsetaatti-heksaaniseosta (4:1, sitten 3:1, sen jälkeen 1:1, V/V) ja sen jälkeen etyyliasetaattia tuotti tulokseksi 300 mg otsikon mukaisen yhdisteen trans-isomeeria ja 800 mg otsikon mukaisen yhdisteen cis-isomeeria (kokonaissaanto 55 %), molemmat 25 kiinteinä aineina.

Cis-isomeerin 1H-NMR: 1,20 - 1,40 (m, 1 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 2,60 - 2,98 (m, 2 H), 3,86 (dt, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 6,40 (leveä s, 1 H) , 7,24 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,50 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H).

30 Esimerkki 12 3-fenyyli-2-{2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyyli]-etyyli)morfOliini

Liuokseen, joka sisälsi 2-{2-[3,5-bis(trifluorimetyyli) fenyyli]etenyyli}-3-fenyyli-5-oksomorfoliinia (esi-35 merkki 11; 95 mg, 0,23 mmol) etanoli-etyyliasetaattiseok- 111363 55 sessa (1:1, V/V; 10 ml), lisättiin palladiumhydroksidia (10 mg) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin vetykaa-sukehän alla 2 h) . Katalyytti poistettiin suodattamalla ja 5 suoraan ilman tarkempaa puhdistusta.

Liuokseen, joka sisälsi puhdistamatonta morfolino-nia (65 mg) liuotettuna tetrahydrof uraani in (10 ml), lisättiin tetrahydrofuraaniin tehtyä boraani-tetrahydrofu-raanikompleksin 1 M liuosta (0,84 ml) ja tulokseksi saatua 10 liuosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 16 h.

Reaktio tukahdutettiin lisäämällä metanolia (10 ml) ja kaliumkarbonaattia (70 mg) ja kuumentamalla tulokseksi saatua seosta palautusjäähdytysolosuhteissa 3 h. Kaikki haihtuvat aineosat poistettiin alipaineessa, ja jäännök-15 selle tehtiin partitio etyyliasetaatin (20 ml) ja kylläisen ammoniumkloridiliuoksen (10 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumkarbonaatilla ja vä^ kevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin HClslla kyllästettyyn met anoi iin ja väkevöitiin alipaineessa. Jään-20 nöstä trituroitiin eetterin kanssa; tulokseksi saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 32 mg (46 %) otsikon mukaisen yhdisteen hydroklo-ridisuolaa, sp. 114 - 116 °C.

1H-NMR: 1,42 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 2,70 - 2,94 25 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 3,30 - 3,46 (m, 1 H), 3,80 - 3,94 (m, 2 H) , 4,10 (m, 1 H) , 4,20 (d, 1 H) , 7,40 (m, 3 H), 7,64 (m, 5 H); CI-MS: 402 (M + 1)+.

Esimerkki 13 30 N-bentsyyli-(S)-glysiini

Liuokseen, joka sisälsi (S)-fenyyliglysiiniä (1,51 g, 10,0 mmol) natriumhydroksidin 2 N vesiliuoksessa (5 ml), lisättiin bentsaldehydiä (1,0 ml, 10,0 mmol) ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Liuos 35 laimennettiin metanolilla (5 ml) ja jäähdytettiin lämpöti- 111363 56 laan O °C, ja siihen lisättiin varovasti natriumboorihyd-ridiä (200 mg, 5,3 mmol). Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia.

5 dikloorimetaanilla (2 x 25 ml) . Vettä sisältävän kerroksen pH säädettiin väkevällä suolahapolla arvoon 6 ja saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (50 ml), raetanoli-etyylieetteriseoksella (1:1, V/V; 50 ml) ja eetterillä (50 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 1,83 g (76 %) tuotetta, sp. 230 - 232 °C.

Yhdisteen C15H15N02 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81 Todettu: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86 Esimerkki 14 15 3-(S)-fenyyli-4-bentsyyli—2-morfolinoni N-bentsyyli-(S)-fenyyliglysiinin (esimerkki 13; 4,00 g, 16,6 mmol), kaliumkarbonaatin (5,00 g, 36,0 mmol), l,2-dibromietaanin (10,0 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (25 ml) seosta sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 100 °C. 20 Seos jäähdytettiin ja sille tehtiin partitio etyylieette-rin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silika-25 geelillä (125 g) käyttäen eluenttina heksaani-etyylieette-riseosta (9:1, sitten 4:1, V/V), jolloin saatiin 2,41 g (54 %) tuotetta kiinteänä aineena, sp. 98 - 100 °C. Massaspektri (FAB): m/z 268 (M + H, 100 %).

1H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm) : d 2,54 - 2,68 (m, 1H) , 2,96 30 (dt, J =* 12,8, 2,8, 1H) , 3,14 (d, J= 13,3, 1H) , 3,75 (d, J = 13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29 - 4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J = 3,2, 11,0), 7,20 - 7,56 (m, 10H).

Yhdisteen C17H17N02 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24 35 Todettu: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78 111363 57

Esimerkki 15 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)- fenyy1imorfo1iini 5 Iin trifluorimetaanisulfonaattiesteri

Liuokseen, joka sisälsi 3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyylialkoholia (1,00 g, 4,1 mmol) ja 2,6-di-t-butyyli- 4-metyylipyridiiniä (1,05 g, 5,12 mmol) kuivassa hiilitet-rakloridissä (45 ml) ja jota pidettiin typpikaasukehän 10 alla, lisättiin huoneenlämpötilassa trifluorimetaanisulfo-nihappoanhydridiä (0,74 ml, 4,38 mmol). Pian anhydridin lisäyksen jälkeen muodostui valkea sakka. 90 minuutin kuluttua liete suodatettiin typen alla käyttämällä Schlenkin suodatinta ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös, 15 joka oli kahdesta faasista koostuva öljy, liuotettiin typen alla kuivaan tolueeniin (10 ml) . Tulokseksi saatu kirkas liuos käytettiin välittömästi alla kuvatussa vaiheessa B.

Vaihe B: 4-bentsyyli-2 (S) - [ 3 ,5-bis (trif luor imetyy-20 li) bentsyylioksi]-3 (S)-fenyylimorfoliini

Liuos, joka sisälsi N-bentsyyli-3(S)-fenyylimorfo— lin-2-onia (esimerkistä 14; 0,500 g, 1,87 mmol) kuivassa THF:ssa (10 ml), jäähdytettiin typen alla lämpötilaan -75 °C ja siihen lisättiin pisaroittain THF:iin tehtyä 25 litiumtri(s-butyyli)boorihydridin (L-SelectrideR) 1 M liu osta (2,06 ml, 2,06 mmol). Sen jälkeen kun liuosta oli sekoitettu 30 min lämpötilassa -75 °C, lisättiin putken kautta liuos, joka sisälsi 3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syylialkoholin trifluorimetaanisulfonaattiesteriä toluee-30 nissa, niin, että lämpötila reaktioastian sisällä saatiin pidetyksi arvon -60 eC alapuolella. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 1 h lämpötilassa -75 °C ja sen jälkeen 2 h lämpötilojen -38 °C ja -50 °C välillä. Liuos kaadettiin sitten etyyliasetaatin (25 ml) ja natriumvetykarbonaatin 35 kylläisen vesiliuoksen (20 ml) seokseen ja kerrokset ero- 111363 58 tettiin. Vettä sisältävä faasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 ml) , yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla, seos suodatettiin ja suodos väkevöi- 5 fisesti silikageelillä (130 g) käyttäen eluenttina heksaa-ni-etyyliasetaattiseosta (100:5, 2 1), jolloin saatiin 0,68 g (73 %) öljyä, joka ^-NMR-spektrin perusteella oli cis- ja trans-morfoliinin seos suhteessa 20:1. Pääisomeerin (cis) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 2,37 (td, 10 J = 12, 3,6, 1H) , 2,86 (näenn. t, J = 13, 2H) , 3,57 (d, J = 2,6, 1H) , 3,63 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H) , 3,89 (d, J = 13,3, 1H) , 4,12 (td, J = 11,6, 2,4, 1H) , 4,40 (d, J = 13,6, 1H), 4,69 (d, J = 2,9, 1H), 4,77 (d, J = 13,6), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (leveä d, 2H), 7,69 (s, 15 1H) .

Vaihe C: 2(S)-[3/5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksi]-3(S)-fenyylimorfOliini

Seosta, joka sisälsi 4-bentsyyli-2(S)-[3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliinia 20 (0,68 g, 1,37 mmol) ja 10 % Pd/C -katalyyttiä (280 mg) etanoli-vesiseoksessa (97:3, 36 ml), sekoitettiin 1 baarin vetypaineessa 15 h. Seos suodatettiin piimään läpi, suoda-tuskakku pestiin runsaalla etanolilla ja suodos väkevöi-tiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-25 fisesti silikageelillä (68 g) käyttäen eluenttina heksaa- ni-dietyylieetteriseosta ensin suhteessa 33:67 (1 1), sitten suhteessa 25:75 (1 1), jolloin saatiin 0,443 g (80 %) öljyä, joka 1H-NMR-spektrin perusteella oli puhdasta cis— morfoliinia.

30 Pääisomeerin (cis) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (leveä S, 1H), 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H) , 3,24 (td, J = 12,2, 3,6, 1H) , 3,62 (dd, J = 11,3, 2,5, 1H) , 4,04 (td, J= 11,7, 3, 1H) , 4,11 (d, J = 2,4, 1H) , 4,49 (d, J = 13,5, 1H), 4,74 (d, J = 2,5, 1H), 4,80 (d, J = 13,3, 1H), 35 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).

111363 59

Yhdisteen C19H17F6N02 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12 Todettu: C, 56,20; H, 4,29; N, 3,34; F, 27,94 Esimerkki 16 5 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R)- fenyylimorfOliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin (R)-fenyyli-glysiinistä käyttämällä esimerkkien 13, 14 ja 15 mukaisia menettelytapoja.

10 Esimerkki 17 4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]-2 (S) -[3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini Vaihe A: N-formyyli-2-klooriasetamidratsoni

Liuos, joka sisälsi klooriasetonitriiliä (5 g, 15 66,2 mmol) kuivassa metanolissa (30 ml), jäähdytettiin typen alla lämpötilaan 0 °C ja siihen lisättiin natriumme-toksidia (0,1 g, 1,8 mmol). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 30 min, ja lisättiin etikkahappoa (0,106 ml, 1,8 mmol). Tulokseksi saatuun 20 seokseen lisättiin sitten muurahaishappohydratsidia (3;9 g, 64,9 mmol) ja materiaalia sekoitettiin 30 min. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa kiinteäksi aineeksi, ja sitä käytettiin sellaisenaan alla kuvatussa vaiheessa B.

25 Vaihe B: 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5- bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyylimorfoliini

Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 30 15; 0,295 g, 0,73 mmol) kuivassa DMF:ssa (10 ml), lisät tiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,302 g, 2,18 mmol) ja sen jälkeen N-formyyli-2-klooriasetamidratsonia (esimerkin 17 vaiheesta A; 0,168 g, 1,24 mmol) ja suspensiota sekoitettiin 4 h lämpötilassa 60 °C. Seos kuumennettiin sitten 35 4 h:ksi lämpötilaan 120 °C. Jäähdytyksen jälkeen reaktio- 111363 60 seos laimennettiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografises-5 ti silikageelillä (67 g) käyttäen eluenttina dikloorime- taani-metanoliseosta (100:2, 1,5 1), jolloin saatiin 0,22 g keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaani-dikloorimetaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,213 g (60 %) valkeata kiteistä ainetta, sp. 134 -10 135 °C.

Massaspektri (FAB) : m/z 487 (M + H, 100 %) , 259 (35 %) , 243 (65 %), 227 (40 %) , 174 (25 %).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 5 2,67 (td, J = 11,9, 3,4, 1H) , 2,90 (br d, J = 11,7, 1H) , 3,43 (d, J = 15,2, 1H) , 15 3,66 (näenn. dd, J = 13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J = 15,1, 1H), 4,17 (td, J = 11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J = 13,5, 1H) , 4,69 (d, J= 2,6, 1H) , 4,77 (d, J= 13,5, 1H) , 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Esimerkki 18 20 4-[3 - (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2 (S) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfOliini

Vaihe A: N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsoni

Liuos, joka sisälsi klooriasetonitriiliä (5,0 g, 25 66,2 mmol) kuivassa metanolissa (35 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja siihen lisättiin natriummetoksidia (0,105 g, 1,9 mmol). Jäähaude poistettiin ja seoksen annettiin pyöriä huoneenlämpötilassa 30 min. Sitten reaktio-seokseen lisättiin etikkahappoa (0,110 ml, 1,9 mmol) ja 30 sen jälkeen metyylihydratsiinikarboksylaattia (5,8 g, 64,9 mmol). Sen jälkeen kun suspensiota oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 min, se väkevöitiin alipaineessa ja kytkettiin suuren alipaineen muodostavaan linjaan yön ajaksi, jolloin saatiin 10,5 g (98 %) keltaista jauhetta, 35 joka käytettiin alla vaiheessa C.

111363 61 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): ϋ 3,71 (s, 3 H), 4,06 (S, 2 H) .

Vaihe B: 4-[2-(N-metyylikarboksiasetamidratsono) - 2 {S) - [ 3,5-bis (tr if luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -5 fenyylimorfoliini

Liuosta, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 15; 2,30 g, 5,7 mmol), N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidrat-sonia (vaiheesta A; 1,13 g, 6,8 mmol) ja N,N-di-isopropyy-10 lietyyliamiinia (1,50 ml, 8,6 mmol) asetonitriilissä (25 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin jääkylmällä asetonitriilillä (25 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,83 g valkeata kiinteätä ainetta. Suodos väkevöitiin ali-15 paineessa, ja jäännökselle tehtiin partitio dikloorimetaa-nin (50 ml) ja veden (20 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vettä sisältävä kerros uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml); uuttoliuos kuivattiin, yhdistettiin alkuperäisen orgaani-20 sen kerroksen kanssa ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (30 g) käyttäen eluentti-na dikloorimetaani-metanoli-ammoniumhydroksidiseosta (50:1:0,1, V/V/V), jolloin saatiin 1,09 g lisää tuotetta 25 (kokonaissaanto 96 %).

Massaspektri (FAB) : m/z 535 (M + H, 100 %) , 462 (16 %) , 291 (30 %), 226 (35 %) , 173 (25 %).

aH-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) : δ 2,53 (dt, J = 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J = 14,6, 1H) , 2,94 (d, J = 11,8, 1H) , 3,37 30 (d, J = 14,6, 1H), 3,58 (d, J = 2,8), 1H), 3,62 - 3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J= 2,2, 11,8, 1H), 4,44 (d, J = 13,2, 1H), 4,70 (d, J = 2,8, 1H), 4,79 (d, J = 13,2), 5,55 (leveä s, 2H), 7,30 - 7,46 (m, 7H) , 7,72 (s, 1H).

111363 62

Vaihe C: 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksi]-4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-3(S)-fenyylimorfoliini

Liuosta, joka sisälsi 4-[2-(N-metyylikarboksiaseta-5 midratsono)-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyylimorfoliinia (vaiheesta B; 2,89 g, 5,4 mmol) ksyleenien seoksessa (36 ml), kuumennettiin palautusjääh-dytysolosuhteissa 1,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja väke-vöitiin alipaineessa. Jäännös sekoitettiin heksaani-etyy-10 liasetaattiseokseen (3:1, V/V; 50 ml), joka sai aikaan tuotteen kiteytymisen. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,85 g kiinteätä ainetta. Kiteytettäessä kiinteä aine uudelleen heksaani-etyyliasetaattiseoksesta (4:1, V/V; 3 0 ml) saatiin 1,19 g puhdasta tuotetta valkea-15 na kiinteänä aineena, sp. 156 - 157 °C. Kaikki kiteytys- emäliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromätografisesti silikagee-Iillä (30 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaarti-metanoli-ammoniumhydroksidiseosta (50:1:0,1, V/V/V), jolloin saa-20 tiin 0,69 g lisää kiinteätä ainetta. Kolme uudelleenkitey-tystä heksaani-etyyliasetaattiseoksesta (4:1, V/V; 20 ml) tuotti tulokseksi 0,39 g lisää puhdasta tuotetta valkeana kiinteänä aineena (kokonaissaanto 58 %).

Mässaspektri (FAB) : m/z 503 (M + H), 259 (55 %) , 226 25 (40 %), 160 (30 %).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : ö 2,57 (näenn. t, J = 9,6, 1H), 2,87 - 2,97 (m, 2H) , 3,58 - 3,71 (m, 3H) , 4,18 (näenn. t, J = 10,4, 1H), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8, 1H) , 4,85 (d, J = 13,6, 1H) , 7,30 - 7,45 (m, 7H) , 30 7,64 (s, 1H) , 10,40 (leveä s, 1H) , 10,73 (leveä s, 1H) .

Esimerkki 19 N-[2(R)-hydroksipropyyli]fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali

Liuosta, joka sisälsi (+/-)-a-bromifenyyliasetal-35 dehydin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalia (esi- 111363 63 merkistä 12; 1,00 g, 1,5 mmol), (R)-l-amino-2-propanolia (1,25 ml), natriumjodidia (225 mg, 1,5 mmol) ja isopropanolia (3,75 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-teissa 20 h. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin alipai-5 neessa noin 25 %:iin alkuperäisestä tilavuudestaan. Väke-vöidylle liuokselle tehtiin partitio eetterin (50 ml) ja natriumhydroksidin 2 N vesiliuoksen (20 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumklori-din kylläisellä vesiliuoksella (20 ml), kuivattiin magne- 10 siumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kroma-tograf iakäsittely silikageelillä (50 g) käyttäen eluentti-na eetteri-heksaaniseosta (65:35, V/V) tuotti tulokseksi 948 mg (95 %) tuotetta diastereomeerien seoksena suhteessa 1:1, joita diastereomeereja ei kyetty erottamaan.

15 Massaspektri (FAB): m/z 664 (M + H, 25 %), 420 (20 %), 226 (100 %).

Esimerkki 20 N-[2(S) -hydroksipropyyli] fenyyliglysinaalin 3,5- bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaali 20 (R)-l-amino-2-propanolin korvaaminen (S) -l-amino-2- propanolilla kokeessa, joka oli identtinen edellisen esimerkin kanssa, tuotti tulokseksi 940 mg (95 %) tuotetta diastereomeerien seoksena suhteessa 1:1.

Esimerkki 21 25 N-[2(R)-hydroksipropyyli]-N-(prop-2-enyyli)-(R)- fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syyliasetaali ja N-[2 (R) -hydroksipropyyli] -N- (prop-2-enyyli)-(S)-fenyyliglysinaalin3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyyliasetaali 30 N-[2(R)-hydroksipropyyli]fenyyliglysinaalin 3,5- bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalin (esimerkistä 19; 933 mg, 1,40 mmol), allyylibromidin (1 ml), kaliumkarbonaatin (600 mg, 4,3 mmol) ja etanolin (5 ml) seosta sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 60 °C. Seos jäähdytettiin 35 ja sille tehtiin partitio etyylieetterin (100 ml) ja veden 111363 64 (25 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Flash-kromatogra-fiakäsittely silikageelillä (50 g) käyttäen eluenttina eetteri-heksaaniseosta (20:1, V/V) tuotti tulokseksi 380 mg (R,R)-aminoalkoholia [Rf =0,72, eluenttina eetteri-5 heksaaniseos, 3:2 (V/V)], 220 mg (R,S)-aminoalkoholia [Rf = 0,62, eluenttina eetteri-heksaaniseos, 3:2 (V/V)] ja 285 mg kyseisten diastereomeeristen aminoalkoholien seosta.

(R,R)-aminoalkoholi: 10 Massaspektri (FAB): m/z 704 (M + H).

IR (sellaisenaan): 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.

1H-NMR (CDC13, 400 MHZ, ppm) : 1,12 (d, 3 H, J = 6,4), 2,19 ja 2,62 (dAB g, 2 H, J^b = 13/0, J2,19 = 2,3, J2,62 = 10/4), 15 2,97 (dd, 1 H, J = 14,0, 8,8), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,77 - 3,85 (m, 1 H) , 4,21 (d, 1 H, J = 8,8), 4.49 ja 4,55 (AB q, 2 H, J = 12,4), 4,86 ja 4,92 (AB q, 2 H, J = 12,4), 5,27 - 5,33 (m, 2 H), 5,39 (d, 1 H, J = 8,8), 5,79 - 5,89 (m, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 4 H), 7,35 - 20 7,40 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,85 (s, 2 H) .

Yhdisteen C32H29F12N03 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41 Todettu: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17 25 (R,S)-aminoalkoholi:

Massaspektri (FAB): m/z 704 (M + 1).

IR (sellaisenaan): 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.

1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1,09 (d, 3 H, J = 6,0) , 2,48 30 ja 2,71 (dAB g, 2 H, Jab = 13,2, &2,4β = 9,6 J2,62 = 3,6) , 3,05 (dd, 1 H, J = 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (m, 1 H), 3,35 (S, 1 H), 3,76 - 3,81 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H, J = 8,4), 4.50 ja 4,54 (AB q, 2 H, J = 12,8), 4,86 ja 4,96 (AB q, 2 H, J = 12,4), 5,10 - 5,17 (m, 2 H), 5,39 (d, 1H, J = 35 8,4), 5,68 - 5,78 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 4 H), 7,34 - 111363 65 7,39 (m, 3 H), 7,69 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H) .

Yhdisteen C32H29F12N03 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41 5 Todettu: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36 Esimerkki 22 N-[2(S)-hydroksipropyyli]-N-(prop-2-enyyli)-(8)-fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syyliasetaali ja N-[2 (S)-hydroksipropyyli]-N-(prop-10 2 -enyyli) - (R) -f enyyliglysinaalin3,5-bis (trifluori- metyyli)bentsyyliasetaali N-[2(R)-hydroksipropyyli]fenyyliglysinaalin 3,5- bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalin korvaaminen edellisen esimerkin mukaisissa proseduureissa N-[2(S)-hydrok-15 sipropyyli]fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyyliasetaalilla (esimerkki 20; 880 mg, 1,33 mmol) tuotti tulokseksi 281 mg (S,S)-aminoalkoholia [Rf = 0,72, eluenttina eetteri-heksaaniseos, 3:2 (V/V)3, 367 mg (S,R)-aminoalkoholia [Rf =0,62, eluenttina eetteri-heksaaniseos, 20 3:2 (V/V) ] ja 197 mg kyseisten diastereomeeristen aminoal- koholien seosta.

Esimerkki 23 2 (R) - [3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R) -fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini ja 2(S)-(3,5-bis(t-25 rif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R)-fenyyli-6 (R) - metyylimorfOliini

Vaihe As 2 (R) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (R) -f enyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -metyylimorf Oliini ja 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-30 syylioksi]-3 (R) -fenyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -me tyylimorf Oliini

Liuosta, joka sisälsi N-[2(R)-hydroksipropyyli]-N— (2-propenyyli) - (R) -f enyyliglysinaalin3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyliasetaalia (esimerkistä 21; 355 mg, 35 0,50 mmol) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 111363 66 (285 mg, 1,5 mmol) tolueenissa (5 ml), kuumennettiin palautus jäähdytysolosuhteissa 40 min. Liuos jäähdytettiin, ja sille tehtiin partitio eetterin (40 ml) ja natriumve-tykarbonaatin kylläisen vesiliuoksen (15 ml) kesken. Ker-5 rokset erotettiin; orgaaninen kerros pestiin natriumklori-din kylläisellä vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kroma-tografiakäsittely silikageelillä (10 g) käyttäen eluentti-na heksaani-eetteriseosta (19:1, V/V) tuotti tulokseksi 10 122 mg (2R,3R,6R)-tuotetta [Rf = 0,53, eluenttina eetteri— heksaaniseos, 4:1 (V/V)) ja 62 mg (2S, 3R, 6R)-tuotetta [Rf = 0,23, eluenttina eetteri-heksaaniseos, 4:1 (V/V)].

(2R,3R,6R)-tuote:

Massaspektri (FAB): m/z 460 (M + H, 65 %).

15 XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 1,35 (d, 3 H, J = 6,4) , 2,53 ja 2,63 (dAB g, 2 H, = 12,0, J2/53 ~ 3,2, 0^2,63 ~ 8) , 2,83 - 2,96 (m, 2 H), 3,60 (d, 1 H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m, 1 H), 4,57 ja 4,84 (AB q, 2 H, J = 13,2), 4,»7 (d, 1 H, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m, 2 H), 5,76 - 5,86 (m, 1 H), 20 7,31 - 7,37 (m, 3 H), 7,50 - 7,52 (m, 2 H), 7,58 (s, 2 H), 7,71 (s, 1 H).

(2S,3R,6R)-tuote:

Massaspektri.(FAB): m/z 460 (M + H, 65 %).

1H-NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm): 1,37 (d, 3 H, J = 6,8), 25 2,48 - 2,50 (m, 2 H), 2,74 ja 3,01 (dtAB q, 2 H, J = 6,4, I, 2, 12,4) 3,84 (d, 1 H, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1 H), 4,70 ja 4,93 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,97 (d, 1 H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (m, 2 H), 5,74 - 5,84 (m, 1 H), 7,28 -7,36 (m, 3 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,75 30 (s, 1 H).

Vaihe B: 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksi]-3(R)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini

Liuosta, joka sisälsi 2 (R)-[3,5-bis (trif luorimetyy-li) bentsyylioksi]-3 (R) -f enyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -me-35 tyylimorfoliinia (esimerkin 23 vaiheesta A; 115 mg.

111363 67 0,25 mmol) ja tris(trifenyylifosfiini)rodiumkloridia (230 mg, 0,25 mmol) asetonitriili-vesiseoksessa (4:1, V/V; 15 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 30 min. Reaktioseos jäähdytettiin ja sille tehtiin parti-5 tio etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (15 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Vettä sisältävä kerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml); uuttoliuokset kuivattiin ja yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa. Yh-10 distetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin alipaineessa. Jäännös suodatettiin silikageelikerroksen noin 20 g) läpi käyttäen liuotteena eetteri-heksaaniseosta (2:1, V/V).

Suodos väkevöitiin; flash-kromatografiakäsittely silika-geelillä (5 g) käyttäen eluenttina heksaani-eetteriseosta 15 (17:3, V/V) tuotti tulokseksi 67 mg (64 %) 2(R)-[3,5-bis- (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-6(R)-metyy-limorfoliinia öljynä.

Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 90 %).

1H-NMR (CDC13/ 400 MHz, ppm) : 1,21 (d, 3H, J = 6,4), 2,02 20 (leveä S, 1 H) , 2,67 ja 2,77 (dAB q, 2 H, Jab = 13/2, J2>67 = 8,8, J2 77 = 3,2), 3,89 (d, 1H, J = 2,4), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 4,68 ja 4,90 (AB q, 2 H, J = 12,8), 5,03 (d, 1 H, J = 2,4), 7,28 - 7,38 (m, 3H) , 7,51 - 7,53 (m, 2 H), 7,77 (s, 2 H), 7,79 (S, 1H).

25 Vaihe C: 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli oksi] -3 (R)-fenyyli-6(R)-metyylimorfOliini

Samanlainen reaktio toteutettiin käyttämällä liuosta, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (R) -f enyyli-4-(2-propenyyli) -6 (R) -metyylimorf olii-30 nia (esimerkin 23 vaiheesta A; 55 mg, 0,12 mmol) ja tris-(trifenyylifosfiini)rodiumkloridia (Hl mg, 0,12 mmol) asetonitriili-vesiseoksessa (4:1, V/V; 12 ml). Flash-kro-matografiakäsittely silikageelillä (4 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-asetonitriiliseosta (50:1, V/V) tuot-35 ti tulokseksi 14 mg (28 %) 2 (S) -[3,5-bis (trif luorimetyy- 111363 68 li)bentsyylioksi]-3 (R) -f enyyli-6 (R) -metyylimorfoliinia öljynä.

Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 90 %).

XH-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,39 (d, 3 H, J = 6,8), 1,92 5 (leveä s, 1 H) , 2,84 ja 2,95 (dAB q, 2 H, = 12,8, J2(84 = 6,4, J2<95 = 3,6), 3,93 - 4,00 (m, 1 H) , 4,07 (d, 1 H, J = 2.8) , 4,68 ja 4,95 (AB <3, 2H, J = 13,2), 4,93' (d, 1 H, J = 2.8) , 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,48 - 7,52 (m, 2 H), 7,55 (s, 2 H), 7,72 (s, 1H).

10 Esimerkki 24 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyyli-6(S)-metyylimorfOliini ja 2 (R)-[3,5-bis(t-rifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) -fenyyli-6 (S) -metyylimorfoliini 15 N- [2 (R) -hydroksipropyyli]-N-(2-propenyyli) - (R) -f e- nyyliglysinaalin3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyyliasetaa-lin korvaaminen kokeessa, joka oli edellisen esimerkin kaltainen,N-[2(S)-hydroksipropyyli]-N-(2-propenyy1i)- (S) -fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliase-20 taalilla (esimerkistä 22; 350 mg) tuotti tulokseksi 50 mg 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyy-li-6(S)-metyylimorfoliinia ja 14 mg 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-6 (S) -metyylimorfo-liinia.

25 Esimerkki 25 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini ja 2(S)-[3,5-bis(t-rif luorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-6 (R) -metyylimorfoliini 30 Vaihe As 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli oksi] -3 (S) -fenyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -metyylimorfoliini ja 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syylioksi]-3 (S)-fenyyli-4-(2-propenyyli)-6 (R) -metyylimorf Oliini 111363 69

Otsikon mukaiset yhdisteet valmistettiin esimerkkiä 23, vaihetta A, vastaavalla tavalla. N-[2(R)-hydroksipro-pyyli]-N-(prop-2-enyyli)-(S)-fenyyliglysinaalin 3,5-bis-(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaalin (esimerkistä 23; 5 300 mg, 0,43 mmol) syklisointi toteutettiin käyttämällä 246 mg (1,29 mmol) p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 5 ml tolueenia. Flash-kromatografiakäsittely silikageelil-lä (8 g) käyttäen eluenttina heksaani-eetteriseosta (20:1, V/V) tuotti tulokseksi 149 mg (75 %) tuotteita diastereo-10 meereina, joita ei kyetty erottamaan.

Massaspektri (FAB): m/z 460 (M + H, 65 %).

Vaihe B: 2 (R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksiJ-3 (S) -fenyyli-6 (R) -metyylimorfoliini ja 2(8)-[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S) -fe-15 nyyli-6(R)-metyylimorfoliini

Liuosta, joka sisälsi 2 (R)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -me» tyylimorfoliinia ja 2 (S) -(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S) -fenyyli-4- (2-propenyyli) -6 (R) -metyylimor-20 foliinia (esimerkin 25 vaiheesta A; 150 mg, 0,33 mmol) ja tris(trifenyylifosfiini)rodiumkloridia (318 mg, 0,32 mmol) asetonitriili-vesiseoksessa (4:1, V/V; 20 ml) . Flash-kromatograf iakäsittely silikageelillä (5 g) käyttäen eluenttina heksaani-eetteriseosta (9:1, V/V) tuotti tulokseksi 25 35 mg tuotteita seoksena ja 26 mg 2 (R)-[3,5-bis (trif luori metyyli ) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-6(R) -metyylimorfoliinia [Rf = 0,22, eluenttina heksaani-eetteriseos, 3:2 (V/V) ]. Seoksen käsittely kromatograf isesti silikageelillä (5 g) käyttäen tilavuussuhdetta 20:1 tuotti tulokseksi 30 14 mg 2 (S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) - fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini [Rf = 0,14, eluenttina heksaani-eetteriseos, 3:2 (V/V)] ja 17 mg 2(R)-[3,5-bis(tri-fluorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-6 (R) -metyylimor-foliinia (kokonaissaanto 41 %).

111363 70 (2R,3 S,6R)-tuote:

Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 90 %).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (leveä s, 1 H) , 2,73 ja 2,98 (dAB q, 2H, JM = 11,6, J2,73 = 5 10,0, J2 98 = 2,4), 3,65 (d, 1 E, J = 7,2), 3,89 - 3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 7,2), 4,53 ja 4,90 (AB q, 2H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (ra, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

(2S,3S,6R)-tuote: 10 Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 90 %).

1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J = 6,4), 2,04 (leveä s, 1H) , 2,84 ja 3,15 (dAB q, 2H, JM = 12,8, J2>84 = 10,8, J3il5 = 2,8), 4,08 (d, 1H, J = 2,8), 4,08 - 4,15 (m, 1H) , 4,53 ja 4,80 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,79 (d, 1H, J = 15 2,8), 7,28 - 7,38 (m, 5 H), 7,43 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H).

Esimerkki 26 2 (S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R) -fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini ja 2(R)-[3,5-bis(t-rif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (R) -fenyyli-6 (S) -20 metyylimorfoliini N-[2(R)-hydroksipropyyli]-N-(2-propenyyli)-(R)-fe-nyyliglysinaalin3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliasetaa-lin korvaaminen kokeessa, joka oli edellisen esimerkin kaltainen,N-[2(S)-hydroks ipropyy1i]-N-(2-propenyy1i)-(S)-25 fenyyliglysinaalin 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliase- taalilla (esimerkistä 22; 250 mg) tuotti tulokseksi 42 mg 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyy-li-6(S)-metyylimorfoliinia ja 17 mg 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi ] -3 (R)-fenyyli-6(S)-metyylimorfo-30 liinia.

111363 71

Esimerkki 27 2 (R)-[3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini/ 2(S)-[3,5-bis(tri-fluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-me-5 tyylimorfoliini, 2 (R tai S)-[3/5-bis(trifluorime- tyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimor-fOliini ja 2 (S tai R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini Esimerkissä 19 kuvatun toimenpideketjun toteutus 10 korvaamalla (R)-l-amino-2-propanoli (R)-2-amino-l-propano-lilla tuotti tulokseksi seoksen, joka sisälsi 55 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo, ja 56 mg ainetta, jolla oli pieni Rf-arvo. Aine, jonka Rf-arvo oli suuri, käsiteltiin edellä esitetyn esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, jol-15 loin saatiin 10 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo (2(R)- ............................[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli- 5(R)-metyylimorfoliini}, ja 7 mg ainetta, jolla oli pieni R£-arvo {2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 3(S)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini}. Aine, jonka Rf-arvo 20 oli suuri, käsiteltiin (sen jälkeen kun siihen oli yhdistetty 30 mg:n lisäerä ainetta) esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, jolloin saatiin 24 mg ainetta, jolla on suuri Rf-arvo {2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini}, ja 18 mg ainet-25 ta, jolla oli pieni Rf-arvo {2(S tai R)-[3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyylioksi)-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini}.

2 (R) - [3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) -fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini: 30 Massaspektri (FAB) : m/z 420 (M + H, 100 %) , 227 (50 %) , 192 (75 %), 176 (65 %).

NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 6 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,16 - 3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J= 3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J - 111363 72 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,29 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H) .

2 (S) - [3,5-bis(trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini: 5 Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 48 %), 227 (35 %), 192 (39 %), 176 (100 %).

NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 6 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,23 - 3,26 (m, 1H), 3,56 - 3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10 4,78 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,28 - 7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H) .

2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini:

Massaspektri (FAB): m/z 281 (35 %)·, 221 (55 %) , 207 15 (45 %), 192 (40 %), 147 (100 %).

NMR (CDCI3, 400 MHZ,........ppm).: δ 1,13 (d,3H, J = 6,6 Hz), .......

3,10 - 3,14 (m, 1H) , 3,66 (dd, 1H, J = 6,6 & 11,4 HZ) , 3,76 (dd, 1H, J= 3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J - 4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 20 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H) , 7,47 - 7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).

2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini: NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 25 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 2,2 & 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 3,2 & 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 3H) , 7,26 - 7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H) .

111363 73

Esimerkki 28 2 (R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini, 2(S tai R) -[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S) -5 fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini ja 2 (R)-[3,5-bis(t- rifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R) -fenyyli-5 (S) -metyylimorfOliini

Esimerkissä 19 kuvatun toimenpideketjun toteutus korvaamalla (R)-l-amino-2-propanoli (S)-2-araino-l-propano-10 lilla tuotti tulokseksi seoksen, joka sisälsi 78 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo, ja 70 mg ainetta, jolla oli pieni Rf-arvo. Aine, jonka Rf-arvo oli suuri, käsiteltiin edellä esitetyn esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, jolloin saatiin alle 1 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo 15 {2 (R) -[3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) -fenyy li-5 (S) -metyylimorfOliini}, ja 9 mg ainetta, jolla oli pieni Rf-arvo {2 (S) -[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfOliini}. Aine, jonka

Rf-arvo oli pieni, käsiteltiin esimerkin 23, vaiheen A, mu-20 kaisesti, jolloin saatiin 20 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo {2 (R tai S) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini}, ja 14 mg ainetta, jolla oli pieni Rf-arvo {2 (S tai R)-[3,5-bis (trif luori— metyyli) bentsyylioksi]-3 (S)-fenyyli-5 (S)-metyylimorfolii-25 ni}.

2 (R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini:

Massaspektri (FAB) : m/z 420 (M + H, 60 %), 227 (68 %), 192 (56 %), 176 (100 %) .

30 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,09 - 3,14 (m, 1H) , 3,65 (dd, 1H, J = 6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J =* 3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,28 - 7,35 (m, 3H) , 7,47 (d, 2H, 35 7,0 HZ), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).

111363 74 2(S tai R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfOliini:

Massaspektri (FAB): m/z 420 (M + H, 50 %) , 227 (45 %) , 192 (40 %), 176 (100 %).

5 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 1,36 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 3,27 -3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J= 3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).

10 2 (R) - [3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R)- fenyyli-5(S)-metyylimorfOliini: NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 6 1,10 (d, 3H, J= 6,4 Hz), 3,22 - 3,25 (m, 1H) , 3,55 - 3,60 (m, 2H) , 4,17 (d, 1H, J= 2,3 HZ), 4,51 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 15 4,77 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,28 - 7,38 (m, 7H) , 7,67 (s, 1H) .

Esimerkki 29 2 (R) - [ 3,5 -bis (trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) -fenyyli-5(R)-fenyylimorfOliini, 2(S)-[3,5-bis(tri-20 fluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-fe- nyylimorfoliini ja 2 (R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi] —3-(R) -fenyyli-5 (R) -fenyylimor-foliini

Esimerkissä 19 kuvatun toimenpideketjun toteutus 25 korvaamalla (R)-l-amino-2-propanoli (R)-2-amino-2-fenyyli-etanolilla tuotti tulokseksi seoksen, joka sisälsi 62 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo, ja 52 mg ainetta, jolla oli pieni R£-arvo. Aine, jonka Rf-arvo oli suuri, käsiteltiin edellä esitetyn esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, 30 jolloin saatiin 16 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo {2 (R) -[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-5 (R)-fenyylimorfoliini}, ja 4 mg ainetta, jolla oli pieni Rf-arvo {2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(R)-fenyylimorfoliini}. Aine, jonka 35 Rf-arvo oli pieni, käsiteltiin esimerkin 23, vaiheen A, mu- 111363 75 kaisesti, jolloin saatiin 4 mg tuotetta 2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(R) -fe-nyylimorfoliini.

2 (R) -[ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -5 fenyyli-5(R)-fenyylimorfOliini: NMR (CDC13/ 400 MHz, ppm) : δ 3,62 (t, 1H, J= 10,7 & 21,5

Hz), 3,93 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J= 3,1 & 11,2 HZ), 4,18 (dd, 1H, J= 3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J= 7,4 HZ), 4,53 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 10 7,28 - 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H) .

2 (S) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-3(S) -fenyyli-5(R)-fenyylimorfOliini: NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 6 3,67 (dd, 1H, J= 3,5 & 11,0

Hz), 3,89 (d, 1H, J= 10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J= 3,3 15 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,8 HZ), 4,78 - 4,87 (m, 2H), 7,28 - 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H) .

2- (R tai S) - [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R)-fenyyli-5(R)-fenyylimorfoliini: 20 NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm): 6 4,10 - 4,25 (m, 2H) , 4,30 -4,38 (m, 1H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 1H) , 4,86 - 5,00 (m, 2H), 7,25 - 7,74 (m, 13H) .

Esimerkki 30 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-25 f enyyli-5 (S) -f enyylimorfoliini, 2 (R) -[3,5-bis (tri— f luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R)-f enyyli-5 (S)-f e-nyylimorfoliini, 2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S)-fenyyli-5(S)-fenyylimor-foliini ja 2 (R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-30 bentsyylioksi]-3 (S)-fenyyli-5 (S)-fenyylimorfoliini

Esimerkissä 19 kuvatun toimenpideketjun toteutus korvaamalla (R) -l-amino-2-propanoli (S)-2-amino-2-fenyyli— etanolilla tuotti tulokseksi seoksen, joka sisälsi 75 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo, ja 64 mg ainetta, jolla 35 oli pieni Rf-arvo. Aine, jonka Rf-arvo oli suuri, käsitel- 111363 76 tiin edellä esitetyn esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, jolloin saatiin 23 mg ainetta, jolla oli suuri Rf-arvo {2 (S) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (R) -fenyy-li-5(S)-fenyylimorfOliini (L-740, 930)>, ja 7 mg ainetta, 5 jolla Oli pieni R£-arvo {2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfOliini}.Aine, jonka Rf-arvo oli pieni, käsiteltiin esimerkin 23, vaiheen A, mukaisesti, jolloin saatiin 26 mg ainetta, jolla oli suurempi Rf-arvo {2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-10 bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini}, ja 6 mg ainetta, jolla oli pienempi Rf-arvo {2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5 (S) -fenyylimorfoliini} .

2 (S) - [3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R) -15 fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini: NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 3,60 - 3,74. (m, 1H) , 3,94 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J= 3,2 & 11,3 Hz), 4,18 - 4.21 (m, 1H), 4,50 - 4,55 (m, 2H,), 4,89 (m, 1H), 7,26 - 7,55 (m, 12H) , 7,69 (s, 1H) .

20 2 (R) - [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (R) - fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini: NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): Ö 3,68 (dd, 1H, J= 3,0 & 11,0

Hz), 3,88 - 3,94 (m, 1H) , 4,26 - 4,30 (m, 1H) , 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27 -25 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).

2 (R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyliok-si]-3(S)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini: NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 6 3,93 - 3,95 (m, 1H), 4,06 - 4.21 (m, 2H) , 4,38 - 4,42 (m, 1H) , 4,59 - 4,68 (m, 2H) , 30 4,83 - 4,94 (m, 2H), 7,25 - 7,81 (m, 13H).

2(R tai S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (S) -fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini: NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): Ö 3,43 - 3,59 (m, 2H) , 3,82 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J= 12,5 Hz), 4,52 - 4,63 (m, 35 3H), 4,80 - 4,90 (leveä S, 1H), 7,11 - 7,81 (m, 13H).

111363 77

Esimerkki 31 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-6(R)-metyyli-3 (S) -f enyyli-4- [3- (1,2,4-triatsolo) metyy-li]morfOliini 5 Esimerkissä 17, vaiheessa B, kuvatun menettelytavan mukaisesti saatiin 2 (S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyy-lioksi] -3 (S) -f enyyli-6 (R) -metyylimorf oliinista (edeltä esimerkistä 25, vaiheesta B; 98 mg, 0,24 mmol), N-formyy-li-2-klooriasetamidratsonista (edeltä esimerkistä 25, Vai-10 heesta A; 38 mg, 0,28 mmol) ja vedettömästä kaliumkarbonaatista (97 mg, 0,7 mmol) flash-kromatografiakäsittelyn jälkeen, joka tehtiin silikageelillä (28 g) käyttäen elu-enttina dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakin vesiliuoksen seosta (100:4:0,5, 1 1), vaaleankeltaista kiinteätä 15 ainetta, josta heksaani-dikloorimetaaniseoksesta uudel- leenkiteytyksen jälkeen saatiin 77 mg (66 %) 2(S)-[3,5- bi s (tr i f luor imetyy 1 i) bent syy 1 ioks i ] -6 (R) -metyyli-3 (S) -fe-nyyli-4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]morfoliinia valkeana jauheena.

20 NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : δ 1,17 (d, J= 6,3, 3H) , 2,29 (t, J= 11,1, lHj , 2,92 (d, J= 11,1, 1H) , 3,42 (d, J= 15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J= 15,4, 1H), 4,20 - 4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J= 2,4, 1H), 4,74 (d, J= 13,3, 1H) , 7,30 - 7,55 (m, 7H) , 7,69 (s, 1H) , 7,95 (s, 25 1H) .

Esimerkki 32 2(S) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy1ioksi]-6(R)-metyyli-4-[3-(5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli]-3 (S)-f enyylimorf Oliini 30 Seosta, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyy li) bentsyylioksi] -3 (S) -f enyyli-6 (R) -metyylimorf oliinia (edeltä esimerkistä 25; 96 mg, 0,23 mmol), N-metyylikar-boksi-2-klooriasetamidratsonia (46 mg, 0,28 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (95 mg, 0,69 mmol) kuivassa 35 DMF:ssa (3 ml), sekoitettiin 20 min huoneenlämpötilassa, 111363 78 90 min lämpötilassa 60 °C ja sen jälkeen 2 h lämpötilassa 60 °C. Seos kuumennettiin sitten 4 h:ksi lämpötilaan 120 °C. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla (15 ml) ja pestiin vedellä (3 x 5 10 ml) . Yhdistetyt vettä sisältävät kerrokset uutettiin takaisin etyyliasetaatilla (10 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (10 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kro-10 matografisesti silikageelillä (28 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (100:4, 1 1), jolloin saatiin 65 mg (55 %) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyy-lioksi]-6(R)-metyyli-4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)-metyyli] -3 (S) -fenyylimorfoliinia vaaleankeltaisena jauhee-15 na.

NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm) : 6 1,18 (d, J= 6,2, 3H) , 2,15 (t, J= 11,1, lHj , 2,89 (d, J= 14, 2H) , 3,49 (d, J= 2,2, 1H) , 3,61 (d, J- 14,4, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J- 13,6, 1H), 4,67 (d, J= 2,5, 1H), 4,79 (d, J= 13,5, 1H), 20 7,25 - 7,50 (m, 7H) , 7,62 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 10,35 (s, 1H).

Esimerkki 33 2 (S) -[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini 25 Vaihe A: 4-bentsyyli-2(S)-hydroksi-3(R)-fenyylimor- toliini

Liuos, joka sisälsi 4-bentsyyli-3(R)-fenyyli-2-mor-folinonia (3,72 g, 13,9 mmol) , joka oli valmistettu (R)-fenyyliglysiinistä esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, 30 CH2Cl2:ssa (28 ml) , jäähdytettiin N2-kaasukehän alla hauteessa, jonka lämpötila oli -78 °C, ja siihen lisättiin tolueeniin tehtyä 1,5 M DIBAL-H-liuosta (14 ml, 21 mmol). Sen jälkeen kun syntynyttä liuosta oli sekoitettu 0,5 h, sen annettiin lämmetä lämpötilan -50 °C ja se pidettiin 35 tässä lämpötilassa 0,5 h. Reaktio tukahdutettiin lisäämäl- 111363 79 lä seokseen kaliumnatriumtartraatin vesiliuosta (10 ml) . Seos laimennettiin CH2Cl2:lla ja kerroksen erotettiin. Vettä sisältävä kerros uutettiin kolmesti CH2Cl2:lla. CH2C12-kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, 5 kuivattiin Na2S04:lla ja suodatettiin. Suodoksen väkevöinti tuotti tulokseksi 3,32 g (8 %) 4-bentsyyli-2(S)-hydroksi-3 (R) -fenyylimorfoliinia, joka soveltui käytettäväksi seu-raavassa vaiheessa.

NMR (CDC13) : 2,28 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,91 (d, J = 13 10 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,82 (td, J = 10 Hz ja 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J - 10 Hz, 1H) , 4,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2 - 7,52 (m, 10H) .

Vaihe B: 4-bentsyyli-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi] -3(R)-fenyylimorfOliini 15 Suspensioon, joka sisälsi NaH:ä (0,592 g, 14,8 mmol) kuivassa THF:ssa (30 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin vaiheessa A valmistettua 4-bentsyyli-2(S)-hydroksi-3(R)-fenyylimorfoliinia (3,32 g, 12,3 mmol). 15 min:n kuluttua lisättiin tetrabutyyliammoniumjodidia 20 (0,915 g, 2,47 mmol) ja 3,5-bis(trifluorimetyyli)behtsyy- libromidia (2,4 ml, 13 mmol). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 1 h, ja sen jälkeen se kaadettiin kylläiseen NaHC03-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc). Orgaaniset kerrokset pestiin 25 kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin Na2S04:11a ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti HPLC -systeemissä (Waters Prep 500) EtOAc-heksaaniseosta (1:1) käyttäen, jolloin saatiin eristetyksi 3,6 g (59 %) 4-bentsyyli-2(S)-30 [ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R)-fenyylimor foliinia.

1H-NMR (CDCI3) : 2,3 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,71 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J = 13 Hz, 111363 80 1H) , 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,19 - 7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).

Vaihe C: 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi] -3 (R)-fenyylimorfOliini 5 Liuosta, joka sisälsi 4-bentsyyli-2(S)-[3,5-bis(t- rif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (R) -fenyylimorfoliinia (3,6 g, 7,27 mmol) etanolin (100 ml) ja veden (5 ml) seoksessa, joka sisälsi 10 % Pd/C -katalyyttiä (0,72 g), hyd-rattiin Parrin laitteessa 36 h. Katalyytti poistettiin 10 suodattamalla ja pestiin perinpohjaisesti EtOAcrlla. Suo-dos väkevöitiin ja jäännökselle tehtiin partitio veden ja EtOAcin kesken. EtOAc-kerros pestiin kylläisellä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti 15 käyttämällä gradienttieluointia (10 - 60 % EtOAc/heksaa-ni), jolloin saatiin eristetyksi 2,05 g (70 %) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfoliinia .

1H-NMR (CDC13) : 1,92 (leveä s, 1H) , 2,91 (m, IH) , 3,05 (td, 20 J = 11Hz ja 3 HZ, 1H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 4,44 (d, J = 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7,28 -7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Esimerkki 34 25 4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]-2 (S) -[3,5-bis (tri- f luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R) -fenyylimorf Oliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 17, vaiheen B, mukaisella menettelytavalla käyttämällä lähtöaineena esimerkin 33, vaiheen C, tuotetta.

30 1H-NMR (CDCI3) : 1,75 (leveä s, 1 H) , 2,61 (td, J = 12 Hz ja 2 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,33 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,48 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 7Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 35 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s,lH).

111363 81

Esimerkki 35 4-[3- (5-okso-lH, 4H-1/2,4-triatsolo)metyyli]-2 (S) -[3,5-bis (trifluorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (R) -fe-nyylimorfOliini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18, vaiheiden B ja c, mukaisella menettelytavalla käyttämällä lähtöaineena esimerkin 33, vaiheen C, tuotetta. Esimerkki 36 4-(2-(imida t solo) metyyli ] -2(S)-[3,5-bis( tr if luor i-10 metyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini

Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorime-tyyli)bentsyylioksi]-3 (S)-fenyylimorfoliini (esimerkki 15; 101 mg, 0,25 mmöl) , imidatsoli-2-karboksaldehydiä (98 mg, 1.0 mmol) ja jääetikkaa (5 pisaraa) metanolissa (3 ml), 15 lisättiin THF:iin tehtyä 1 M natriumsyaaniböorihydridili- uosta (1,5 ml). 16 h:n kuluttua reaktio tukahdutettiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (5 ml) ja seokselle tehtiin partitio etyyliasetaatin (40 ml) ja veden (20 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kui-20 vattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (8 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoli-ammoniumhydroksidi-seosta (50:1:0,1) tuotti tulokseksi 54 mg (saanto 44 %) otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.

25 1H-NMR (CDC13) : 2,60 (dt, J = 3,2 Hz ja 12,4 Hz, 1H) , 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J =2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,94 (näenn. s, 2H), 4,14 (dt, J = 2,0, 12.0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,8 30 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 6,99 (näenn. s, 2H) , 7,25 - 7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H).

Massaspektri (FAB): m/z 486 (M + H, 100 %).

111363 82

Esimerkki 37 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 36 5 mukaisella menettelytavalla käyttämällä asianmukaisia lähtöaineita.

^-NMR (CDC13) : 2,53 (td, J = 11 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,74 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,66 (d, J =15 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 10 1H), 3,99 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J = 13 Hz, 1H) , 6,94 (s, 2H), 7,2 - 7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Esimerkki 38 4-[5-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluori-metyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfoliini 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 36 mukaisella menettelytavalla käyttämällä asianmukaisia lähtöaineita.

1H-NMR (CDCI3) : 2,47 (td, J = 12 Hz ja 3 Hz, 1H) , 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J =14 Hz, 1H), 3,79 20 (td, J = 12 HZ ja 2 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 4,80 (d, J =13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).

Esimerkki 39 4- (aminokarbonyylimetyyli) -2 (S) -[3,5-bis (trifluori-25 metyyli) bentsyylioksi]-3 (R) -f enyylimorf Oliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menettelytavalla käyttämällä asianmukaisia lähtöaineita.

1H-NMR (CDCI3) : 2,54 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 1H) , 2,64 (d, 30 J = 17 Hz, 1H) , 2,93 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,14 (d, J = 17

Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7 HZ, 1H), 3,83 (td, J = 11 Hz ja 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H) , 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H) , 5,62 (leveä s, 1H) , 6,80 (leveä s, 1H) , 7,28 - 7,32 (m, 7H) , 7,67 (s, 1H) .

111363 83

Esimerkit 40 - 43 4-[3- (l,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3- (t-butyyli) -5-®etyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini,4-[3-(5-okso—1H,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyy-5 li)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini,4- [2- (imidatsolo) metyyli]-2-[3-(t-butyyli) -5-metyyli-bentsyylioksi]-3-fenyylimorfOliini, 4-[4-(imidatso- lo) metyyli ]-2-[3-(t -bu tyy 1 i) - S -me tyy 1 ibent syy 1 iok-si]-3-fenyylimorfOliini 10 Otsikon mukaiset yhdisteet valmistetaan kukin esi merkkien 15, 17 ja 18 mukaisilla menettelytavoilla käyttämällä asianmukaisesti substituoituja lähtöaineita ja rea-gensseja.

Esimerkki 44 15 2 (S) - (3 / 5-diklooribentsyylioksi) -3 (S) —fenyylimorto liini

Vaihe A: 3,5-diklooribentsyylialkoholin trifluori-metaanisulfonaattiesteri

Liuokseen, joka sisälsi 3,5-diklooribentsyylialko-20 holia (6,09 g, 34,4 mmol) ja 2,6-di-t-butyyli-4-metyylipy-ridiiniä (8,48 g, 41,3 mmol) kuivassa hiilitetrakloridissa (280 ml) ja jota pidettiin typpikaasukehän alla, lisättiin huoneenlämpötilassatrifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä (5,95 ml, 35,4 mmol). Pian anhydridin lisäyksen jälkeen 25 muodostui valkea sakka. 90 minuutin kuluttua liete suodatettiin typen alla käyttämällä Schlenkin suodatinta ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös, joka oli kahdesta faasista koostuva öljy, liuotettiin typen alla kuivaan tolueeniin (60 ml). Tulokseksi saatu liuos käytettiin vä-30 littömästi alla kuvatussa vaiheessa B.

Vaihe B: 4-bentsyyli-2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi) -3 (S)-fenyylimorfoliini

Liuos, joka sisälsi N-bentsyyli-3(S)-fenyylimorfo-lin-2-onia (esimerkistä 14; 5,11 g, 19,1 mmol) kuivassa 35 THPrssa (100 ml) , jäähdytettiin typen alla lämpötilaan 111363 84 -75 °C ja siihen lisättiin pisaroittain THF:iin tehtyä litiuxntri (s-butyyli)boorihydridin (L-SelectrideR) 1 M liuosta (20,5 ml, 20,5 mmol). Sen jälkeen kun liuosta oli sekoitettu 30 min lämpötilassa -75 °C, lisättiin putken 5 kautta liuos, joka sisälsi 3,5-diklooribentsyylialkoholin trifluorimetaanisulfonaattiesteriä (esimerkistä 44, vaiheesta A) tolueenissa, niin, että lämpötila reaktioastian sisällä saatiin pidetyksi arvon -60 °C alapuolella. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 9 h lämpötilojen -38 °C ja 10 -50 °C välillä, ja sen jälkeen siihen lisättiin ammoniakin vesiliuosta (14 ml) ja sitä säilytettiin 12 h lämpötilassa -20 °C. Liuos kaadettiin sitten etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja kerrokset erotettiin. Vettä sisältävä faasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) , 15 kumpikin uuttoliuos pestiin kylläisellä natriumkloridiliu-oksella, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin nat-riumsulfaatilla, seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografises-ti silikageelillä (235 g) käyttäen eluenttina heksaani-20 etyyliasetaattiseosta suhteessa 100:2 (1,5 1), sitten suhteessa 100:3 (1,5 1) ja sen jälkeen suhteessa 100:5 (1,9 1), jolloin saatiin 4,4 g (54 %) öljyä, joka 1H-NMR-spektrin perusteella oli cis- ja trans-morfoliinin seos suhteessa 8:1.

25 Massaspektri (FAB) : m/z 430, 428, 426 (M + H, n. 60 %) , 268 (M - ArCH2, 100 %) , 252 (M - ArCH20, 75 %) , 222 (20 %) , 159 (45 %).

Pääisomeerin (cis) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : 2,32 (td, J= 12, 3,6, 1H), 2,84 (näenn. t, J = 13, 2H), 3,52 (d, J= 30 2,6, 1H) , 3,55 (dq, J= 11,3, 1,6, 1H) , 3,91 (d, J= 13,3, 1H), 4,12 (td, J= 11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J= 13,6, 1H) , 4,59 (d, J= 2,9, 1H) , 4,60 (d, J= 13,6), 6,70 (s, 2H) , 7,13 (t, J= 1,9, 1H) , 7,2 - 7,6 (m, 8H) , 7,53 (leveä d, 2H) .

111363 85

Vaihe C: 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-3(S)-fe-nyylimorfOliini

Liuos, joka sisälsi 4-bentsyyli-2(S)-(3,5-dikloori-bentsyylioksi)-3(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 44, 5 vaiheesta B; 0,33 g, 0,77 ramol) ja (l-kloorietyyli)kloori-forraiaattia (0,22 g, 1,54 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (4,5 ml), laitettiin pieneen painepulloon, joka laskettiin öljyhauteeseen, joka oli kuumennettu lämpötilaan 110 °C. 60 h:n sekoituksen jälkeen liuos jäähdytettiin ja väkevöi-10 tiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metanoliin (7 ml) ja syntynyttä liuosta kuumennettiin palautusjäähdytysolo-suhteissa 30 min. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin muutama pisara ammoniakin väkevää vesiliuosta ja liuos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin osittain flash-kromato-15 grafisesti silikageelillä (67 g) käyttäen eluenttina di-kloorimetaani-metanoliseosta (100:1, 1,5 1), ja runsaasti tuotetta sisältävät jakeet puhdistettiin flash-kromatogra-fisesti silikageelillä (32 g) käyttäen eluenttina heksaa-ni-etyyliasetaattiseosta (50:50) ja sen jälkeen heksaani-20 etyyliasetaatti-metänoliseosta (50:50:5), jolloin saatiin 0,051 g (20 %) öljyä, joka ^-NMR-spektrin perusteella oli puhdasta cis-morfoliinia.

Massaspektri (FAB) : m/z 468, 466, 464 (enint. 8 %) , 338, 340 (M + H, 25 %), 178 (20 %) , 162 (100 %), 132 (20 %).

25 ^-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : S 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H) , 3,23 (td, J = 12,2, 3,6, 1H) , 3,59 (dd, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J = 11,7, 3, 1H) , 4,09 (d, J = 2,4, 1H), 4,37 (d, J = 13,5, 1H) , 4,62 (d, J = 13,3, 1H) , 4,67 (d, J = 2,5, 1H) , 6,72 (d, J = 1,8, 2H) , 30 7,14 (t, J = 1,8, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H) .

111363 86

Esimerkki 45 2 (S) - (3,5-diklooribentsyylioksi) -4-[3 - (5-okso-1,2,4-triatsolo)metyyli]-3(S)-fenyylimorfOliini Vaihe A:N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsoni 5 Liuos, joka sisälsi klooriasetonitriiliä (5,0 g, 66,2 mmol) kuivassa metanolissa (35 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja siihen lisättiin natriummetoksidia (0,105 g, 1,9 mmol). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min. Sitten reaktioseokseen 10 lisättiin etikkahappoa (0,110 ml, 1,9 mmol) ja sen jälkeen metyylihydratsiinikarboksylaattia (5,8 g, 64,9 mmol). Sen jälkeen kun suspensiota oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 min, se väkevöitiin alipaineessa ja kytkettiin suuren alipaineen muodostavaan linjaan yön ajaksi, jolloin saa-15 tiin 10,5 g (98 %) keltaista jauhetta, josta osa käytettiin alla vaiheessa C.

Va ihe B: 4-[2-(N-metyy1ikarboks iasetamidratsono)- 2 (S) -(3,5-diklooribentsyylioksi) -3 (S)-fenyylimor-foliini 20 Liuosta, joka sisälsi 2(S)-(3,5-diklooribentsyyli oksi) -3(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 44, vaiheesta C; 0,050 g, 0,15 mmol), N-metyylikarboksi-2-klooriaseta-midratsonia (vaiheesta A; 0,034 g, 0,21 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,044 ml, 0,25 mmol) asetonit-25 rillissä (1 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokselle tehtiin partitio dikloorimetaanin (20 ml) ja veden (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromato-30 grafisesti silikageelillä (35 g) käyttäen eluenttina di-kloorimetaani-metanoliseosta (50:1, 1 1) ja sen jälkeen dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakin vesiliuoksen seosta (25:1:0,05, 500 ml), jolloin saatiin 70 mg (noin 100 %) tuotetta valkeana kiinteänä aineena.

111363 87

Massaspektri (FAB) : m/z 469 (M + H, 60 %) , 467 (M + H, 100 %), 291 (40 %) , 160 (20 %) , 158 (25 %) .

^-NMR (CDC13, 400 MHZ, ppm): Ö 2,48 (td, J= 3,5, 12,2, 1H) , 2,53 (d, J= 14,6, 1H) , 2,90 (d, J= 11,8, 1H), 3,37 5 (d, J= 14,6, 1H) , 3,52 (d, J= 2,8), 1H) , 3,62 (dm, J= 11,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J= 2,2, 11,8, 1H) , 4,28 (d, J= 13,5, 1H), 4,58 (d, J= 13,6), 4,60 (d, J= 2,8, 1H) , 5,45 (leveä s, 2H), 6,74 (d, J= 1,9, 2H), 7,15 (t, J= 1,9, 1H) , 7,30 - 7,46 (m, 6H).

10 Vaihe C: 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-[3-(5- okso-1,2,4-triatsolo)metyyli]-3(S)-fenyylimorfolii- ni

Liuosta, joka sisälsi 4-[2-(N-metyylikarboksiaseta-midratsono) -2 (S) - (3,5-diklooribentsyylioksi) -3 (S) -f enyyli— 15 morfoliinia (vaiheesta B; 0,069 g, 0,15 mmol) ksyleenien seoksessa (6 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-teissa 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhd istetti in flash-kromatografisesti silikageelillä (35 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaa-20 nin, metanolin ja ammoniakin vesiliuoksen seosta suhteessa 50:1:0,1 (500 ml) ja sen jälkeen suhteessa 20:1:0,1 (500 ml), jolloin saatiin 56 mg (88 %) tuotetta valkeana jauheena.

Massaspektri (FAB) : m/z 437 (M + H, 65 %) , 435 (M + H, 25 100 %), 259 (85 %), 161 (55 %).

1H-NMR (CDCI3, 400 MHZ, ppm) : δ 2,53 (t, J= 11,7, 3,6, 1H) , 2,88 (d,J= 11,6, 1H) , 2,96 (d, J= 14,3, 1H) , 3,54 (d, J= 2,6, 1H) , 3,63 (dd, J= 11,6, 1,9, 1H) , 3,68 (d, J= 14,6, 1H), 4,16 (t, J= 11,7, 2,2, 1H) , 4,30 (d, J= 13,6), 4,58 30 (d, J= 2,7, 1H), 4,67 (d, J= 13,6, 1H) , 6,65 (d, J= 1,8, 2H), 7,07 (t, J= 1,9, 1H), 7,29 - 7,44 (m, 5H), 10,25 (leveä s, 1H), 10,75 (leveä s, 1H).

111363 88

Esimerkki 46 2(S)- [3,5-bis (trifluoriraetyyli)bentsyylioksi]-4- (metoksikarbonyylimetyyli) -3 (S) -fenyylimorfoliini

Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorime-5 tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 15, vaiheesta C; 300 mg, 0,74 mmol) ja DIEA:ta (0,35 ml, 2,0 mmol) asetonitriilissä (25 ml), lisättiin metyylibro-miasetaattia (0,19 ml, 2,0 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuos väkevöitiin sitten 10 alipaineessa, ja jäännökselle tehtiin partitio eetterin (30 ml) ja KHS04:n 0,5 N vesiliuoksen (15 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi väkevöitiin ali-15 paineessa ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (20 g) käyttäen eluenttina heksaani-eette-riseosta (80:20), jolloin saatiin, 351 mg (99 %) tuotetta. [a]D = +147,3° (c = 1,6, CHC13) .f

Massaspektri (FAB): m/z 478 (M + H, 40 %), 477 (65 %), 418 20 (50 %) , 250 (95 %) , 234 (90 %), 227 (100 %.

1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm) : δ 3,02 (leveä d, 2H) , 3,13 (d, J= 16,9, 1H), 3,36 (d, J= 16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J= 11,7, 2,2, 1H), 4,03 (leveä s, 1H) , 4,23 - 4,32 (m, 1H) , 4,44 (d, J= 13,3, 1H), 4,68, (d, J= 2,6, 1H) , 25 4,81 (d, J= 13,5, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).

Yhdisteen C22H21F6N04 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88 Todettu: C, 55,09; H, 4,43; N, 2,83; F, 24,05 30 Esimerkki 47 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4- (karboksimetyyli)-3(S)-fenyylimorfoliini

Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorime-tyyli)bentsyylioksi]-4-(metoksikarbonyylimetyyli)-3(S)-35 fenyylimorfoliinia (esimerkistä 46; 0,16 g, 0,034 mmol) 111363 89 THF:n (2 ml) ja veden (0,5 ml) seoksessa, lisättiin nat-riumhydroksidin 2,5 N vesiliuosta (0,027 ml, 0,067 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 h. Seokseen lisättiin HCl:n 2 N vesiliuosta (3 pisaraa) ja vettä 5 (3 ml) ja liuos uutettiin heksaanietyyliasetaattiseoksella (1:1, 15 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (13 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoli-etik-10 kahapposeosta suhteessa 100:3:0,1 (250 ml) ja sen jälkeen suhteessa 50:2:0,1 (100 ml), jolloin saatiin 0,014 g (90 %) öljyä.

Massaspektri (FAB) : m/z 464 (M + H, 90 %), 420 (M - C02, 10 %) . 227 (M - ArCH2, 35 %) , 220 (M - OCH2Ar, 100 %) , 161 15 (20 %).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) : Ö 2,9 (näenn. d, 2H) , 3,03 (d, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,25 (t, 1H) , 4,44 (d, 1H), 4,71 ( d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3 -7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H) .

20 Esimerkki 48 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[(2-aminoetyyli)aminokarbonyylimetyyli]-3(S)-fenyy-limorfoliinihydrokloridi

Liuosta, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyy-25 li) bentsyylioksi]-4-(karboksimetyyli) -3 (S) -fenyylimorfo- liinia (esimerkistä 46; 54 mg, 0,11 mmol) ja etyleenidi-amiinia (0,15 ml, 2,3 mmol) metanolissa (1 ml), sekoitettiin 48 h lämpötilassa 55 °C. Seos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä 30 (16 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakin vesiliuoksen seosta (50:4,0:0,1, 500 ml), jolloin saatiin 57 mg (100 %) öljyä. Öljy liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin HCl-kaasulla kyllästetyllä eetterillä. Alipaineessa väkevöinnin jälkeen saatiin 58 mg (95 %) jäh-35 meätä öljyä.

111363 90

Massaspektri (FAB, vapaa emäs) : m/z 506 (M + H, 100 %) , 418 (15 %) . 262 (35 %) , 227 (30 %) , 173 (40 %) .

XH-NMR (CDC13/ 400 MHz, ppm) : Ö 2,56 (d, J= 15,5, 1H) , 2,59 (td, J= 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J= 6,5, 2H), 2,96 (d, J= 5 11,8, 1H) , 3,21 (d, J= 15,8, 1H) , 3,25 - 3,40 (m, 2H) , 3.65 (d, J= 2,6, 1H) , 3,67 (näenn. dt, J= 11,4, 2, 1H) , 4,18 (td, J= 11,8, 2,6, 1H) , 4,33 (d, J= 13,5, 1H) , 4,69 (d, J= 2,7, 1H) , 4,79 (d, J= 13,5, 1H) , 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (leveä t, 1H), 7,71 (s, 1H).

10 Esimerkki 49 2 (S) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[(3-aminopropyyli)aminokarbonyylimetyyli]-3(S)-fe-nyylimorfoliinihydrokloridi

Liuosta, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyy-15 li) bentsyylioksi]-4-(karboksimetyyli) -3 (S) -fenyylimorfo-liinia (esimerkistä 46; 59 mg, 0,12 mmol) ja 1,3-propylee-nidiamiinia (0,21 ml, 2,5 mmol) metanolissa (1 ml), sekoitettiin 72 h lämpötilassa 55 °C. Seos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä 20 (16 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaanin, metanolin ja ammoniakin vesiliuoksen seosta (10:1:0,05, 500 ml), jol loin saatiin 56 mg (88 %) öljyä. Öljy liuotettiin dikloo-rimetaaniin ja käsiteltiin HCl-kaasulla kyllästetyllä di-kloorimetaanilla. Alipaineessa väkevöinnin jälkeen saatiin 25 valkea tahna.

Massaspektri (FAB, vapaa emäs) : m/z 520 (M + H, 100 %) , 418 (10 %). 276 (30 %), 227 (20 %), 174 (30 %).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (kvintetti, J= 6,6, 2H) , 2,53 (d, J= 15,5, 1H) , 2,58 (td, J= 12,0, 3,6, 1H) , 30 2,73 (t, J= 6,5, 2H) , 2,92 (d, J= 11,8, 1H) , 3,19 (d, J= 15,8, 1H) , 3,25 - 3,40 (m, 2H) , 3,62 (d, J = 2,6, 1H) , 3.65 (näenn. dt, J = 11,4, 2, 1H), 4,16 (td, J= 11,8, 2,6, 1H), 4,41 (d, J= 13,5, 1H),4,68 (d, J= 2,7, 1H), 4,79 (d, J= 13,5, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (le- 35 veä t, 1H), 7,70 (s, 1H) .

111363 91

Esimerkki 50 4-bentsyyli-5 (S), 6 (R) -dimetyyli-3 (S) -fenyylimorfo-linoni ja 4-bentsyyli-5(R), 6(S)-dimetyyli-3(S)-fe-nyylimorfolinoni 5 Suspensioon, joka sisälsi N-bentsyyli-(S)-fenyyli- glysiiniä (esimerkki 13; 1,7 g, 7,0 mmol) dikloorimetaa-nissa (15 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °c, lisättiin trimetyylialumiinia (2,0 mol/1 tolueenissa; 6,9 ml, 13,9 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 1 tunti 10 lämpötilassa 0 °C, lisättiin pisaroittain (+/-)-trans-2,3-epoksibutaania (0,625 ml, 7,0 mmol; liuotettuna 2,0 ml:aan dikloorimetaania) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia lämpötilassa 22 °C. Sen jälkeen reaktioseos siirrettiin toiseen pulloon, joka sisälsi heksaani-dikloorimetaaniseosta (1:1, 15 30 ml) ja 1 M kaliumnatriumtartraattia (30 ml), ja sitä sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 22 °G. Kerrokset erotettiin ja vettä s isä Itävä kerros uutettiin dikloorimetäa-nilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (25 ml) , kuivat-20 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja vM-kevöitiin alipaineessa.

Puhdistamaton alkoholi liuotettiin tolueeniin (25 ml) , lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (93 mg, 0,49 mmol) ja seosta kuumennettiin 20 tuntia lämpötilassa 25 50 °C. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöi- tiin alipaineessa. Jäännökselle tehtiin partitio dietyyli-eetterin (15 ml) ja kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 10 ml) . Yhdistetyt orgaaniset 30 kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (25 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromato-grafiakäsittely silikageelillä (145 g) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:4, V/V) tuotti tu-35 lokseksi 567 mg laktonia, jolla oli suuri Rf-arvo (isomee- 111363 92 ri A) , ja 388 mg laktonia, jolla oli pieno Rf-arvo (isomeeri B) .

Isomeerin A XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,04 (d, 3H, J = 8,0 Hz),1,24 (d, 3H,J -8,0 Hz), 2,92 (leveä qd, IHj ,3,41 5 (d, 1H, J - 16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38 (S, 1H), 4,96 (leveä qd, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 8H), 7,58 - 7,64 (m, 2H); isomeeri B: 1,04 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (leveä qd, 1H) , 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 10 (leveä qd, 1H), 7,18 - 7,50 (m, 10H).

Isomeerin A massaspektri (FAB) : m/z 296 (M + H, 100 %) , 294 (50 %). Isomeeri B: m/z 296 (M + H, 100 %) , 294 (50 %).

Esimerkki 51 15 2 (R) - [3,5-tois (tr i f luorime tyyli) bentsyy Iloksi] - [5 (S), 6 (R) - tai -5 (R), 6 (S) -dimetyyliJ -3 (S) -f enyyli- ' morfolinoni-------------- -----

Vaihe A: 4-bentsyyli-2 (R) -(3,5-bis(trifluorimetyy-li)bentsyylioksi]-[5 (S),6 (R)- tai 5(R),6 (S)-»dime-20 tyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni

Esimerkissä 15, vaiheessa B, käytetyn menettelytavan mukaisesti saatiin esimerkistä 50 peräisin olleesta isomeeristä A (4-bentsyyli-[5(S),6(R)- tai 5(R),6(S)-dimetyyli] -3(S)-fenyylimorfolinoni} (251 mg, 0,85 mmol) 238 mg 25 (53 %) tuotetta öljynä.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J = 2,3 30 5 & 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,20 - 7,35 (m, 9H), 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H).

Massaspektri (FAB) : m/z 523 (M + H, 100 %) , 296 (95 %) , 35 280 (40 %), 227 (50 %).

111363 93

Vaihe B: 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksi]-[5 (S), 6(R)- tai 5 (R), 6 (S) -dimetyyli]-3 (S) -f e-nyy1imorfoiinoni

Esimerkissä 15, vaiheessa C," käytetyn menettelyta-5 van mukaisesti saatiin vaiheesta A peräisin olleesta lähtöaineesta {4-bentsyyli-2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyylioksi]-[5(S),6(R)- tai 5(R),6(S)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni, joka saatiin esimerkissä 50 syntyneestä isomeeristä A} (260 mg) 122 mg (57 %) tuotetta öljynä.

10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1H, J = 2,9 & 6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 3H), 7,40 - 7,42 (m, 4H) , 15 7,67 (S, 1H).

Massaspektri (FAB): m/z 434 (M + H, 45 %), 227 (35 %), 206 (40 %), 190 (100 %).

Esimerkki 52 2 (S) -[3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]- 20 [5 (R), 6 (S) - tai -5 (S) ,6(R)-dimetyyli]-3(S)-fenyyli- morfolinoni

Vaihe A: 4-bentsyyli-2 (S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-[5 (R), 6 (S) - tai 5(S),6(R)-dime-tyyli)-3(S)-fenyylimorfolinoni 25 Esimerkissä 15, vaiheessa B, käytetyn menettelyta van mukaisesti saatiin esimerkistä 50 peräisin olleesta isomeeristä B {4-bentsyyli-[5(R),6(S)- tai 5(S),6(R)-dimetyyli] -3(S)-fenyylimorfolinoni} (449 mg, 1,52 mmol) 400 mg (51 %) tuotetta öljynä.

30 XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz], 2,86 - 2,89 (leveä qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99 - 4,02 (leveä qd, 1H), 4,45 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,17 - 7,83 (m, 13H).

111363 94

Vaihe B: 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyyli-oksi]-[5(S), 6(R)- tai 5(R),6(S)-dimetyyli]-3(S)-fe-nyylimorfolinoni

Esimerkissä 15, vaiheessa C, kuvatun menettelytavan---------- 5 mukaisesti saatiin vaiheesta A peräisin olleesta lähtöaineesta {4-bentsyyli-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-syylioksi]-[5(R),6(S)- tai 5(S),6(R)-dimetyyli]-3(S)-fe-nyylimorfolinoni, joka saatiin esimerkissä 50 syntyneestä isomeeristä B> (400 mg) 230 mg (69 %) tuotetta öljynä.

10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,41 - 3,45 (leveä qd, 1H) , 3,85 -3,89 (leveä qd, 1H) , 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 7H) , 7,66 (s, 1H) .

15 Massaspektri (FAB): m/z 434 (M + H, 35 %), 227 (40 %), 206 (40 %), 190 (100 %) .

Esimerkki 53 2 (R) -[3,5-bis (trif luorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-[5(S),6(R)- tai 20 5(R),6(S)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni

Seosta, joka sisälsi 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyy li) bentsyylioksi] -[5 (S) , 6 (R) - tai 5(R),6(S)-dimetyyli]-3 (S)-fenyylimorfolinonia (esimerkistä 51, vaiheesta B; 62 mg, 0,14 mmol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (62 mg, 25 0,45 mmol) ja N-formyyli-2-klooriasetamidratsonia (esimer kistä 17, vaiheesta A; 26 mg, 0,19 mmol) N,N-dimetyylifor-mamidissa (2,0 ml), kuumennettiin 2 tuntia lämpötilassa 60 °C ja sen jälkeen 1,5 tuntia lämpötilassa 118 °C. Seoksen annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja sen 30 jälkeen reaktio tukahdutettiin vedellä (5 ml) ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (15 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (10 ml), kuivattiin vedettö-35 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin 111363 95 alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (42 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (95:5, V/V) tuotti tulokseksi 42 mg (57 %) kirkasta öljyä. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz) , 1,19 5 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J = 1,9 & 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15,5 HZ), 3,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J = 2,2 & 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28 - 7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 10 (S, 1H) .

Massaspektri (FAB): m/z 516 (M + H, 52 %), 287 (28 %) , 271 (100 %), 227 (40 %), 202 (38 %).

Esimerkki 54 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[3-15 (5-okso-l,2,4-triatsolo)metyyli]-[5(S),6(R)- tai 5 (R),6(S)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni

Liuosta, joka sisälsi 2 (R) -[3,5-bis (trifluorimetyy-li)bentsyylioksi]-[5(S) ,6(R)- tai 5(R),6(S)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinonia (esimerkistä 51, vaiheesta B; 20 62 mg, 0,14 mmol) , kaliumkarbonaattia (92 mg, 0,66 mmol) ja N-metyylikarboksi-2-klooriasetamidratsonia (esimerkistä 18, vaiheesta A; 26 mg, 0,19 mmol) DMFissa (4 ml), kuumennettiin 1,5 tuntia lämpötilassa 60 °C ja sen jälkeen 3,5 tuntia lämpötilassa 120 °C. Seos jäähdytettiin huoneenläni-25 potilaan ja sille tehtiin partitio veden (15 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Vettä sisältävä kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (10 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 30 väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin osittain flash-kromatografisesti silikageelillä (42 g) käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta (98:2, V/V; 21), ja runsaasti tuotetta sisältävät jakeet puhdistettiin samoissa olosuhteissa, jolloin saatiin 38 mg (33 %) 35 kirkasta öljyä.

111363 96 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 & 6,6 Hz) , 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 5 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 HZ), 7,65 (S, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (S, 1H) .

Massaspektri (FAB) : m/z 531 (M + H, 98 %) , 287 (100 %) , 227 (80 %) , 189 (65 %) .

10 Esimerkki 55 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[3-{1,2,4-triatsolo) metyyli]-[5(R),6(S) - tai 5 (S),6(R)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni

Esimerkissä 53 käytetyn menettelytavan mukaisesti 15 saatiin 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- [5(R),6(S)- tai 5(S),6(R)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfo-linonista (esimerkistä 52, vaiheesta B; 75 mg, 0,17 mmol) sen jälkeen, kun se oli puhdistettu flash-kromatografises-ti silikageelillä (73 g) käyttäen eluenttina dikloorime-20 taani-metanoliseosta (98:2, V/V), 46 mg (52 %) keltaista öljyä.

1H-NMR (400 MHz, GDC13): Ö 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz) , 51,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,05 - 3,08 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 2H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,69 25 (d, 1H, J - 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31 - 7,35 (m, 5H) , 7,43 - 7,45 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H).

Massaspektri (EI): m/z 432 (36 %), 287 (60 %), 270 (65 %), 227 (30 %), 187 (48 %), 83 (100 %).

30 Esimerkki 56 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[3-(5-okso-i,2,4-triatsolo)metyyli]-[5(R),6(S)- tai 5(S),6(R)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfolinoni

Esimerkissä 54 käytetyn menettelytavan mukaisesti 35 saatiin 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 111363 97 [5(R),6(3)- tai 5(s),6(R)-dimetyyli]-3(S)-fenyylimorfo-linonista (esimerkistä 47, vaiheesta B; 86 mg, 0,2 mmol) sen jälkeen, kun se oli puhdistettu flash-kromatografisosti silikageelillä (73 g) käyttäen eluenttinadikloorime-5 taani-metanoliseosta (95:5, V/V), 32 mg (30 %) keltaista öljyä.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 & 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, 10 1H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J = 3,7 & 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,6 HZ), 7,28 - 7,47 (m, 7H) , 7,68 (s, 1H) , 9,52 (d, 2H).

Massaspektri (FAB) : m/z 531 (M + H, 100 %), 287 (55 %) , 15 227 (25 %), 147 (50 %) .

Esimerkki 57 2 (S) - [3,5-bis (trif luorimetyyli)behtsyylioksi3 [1- (4 -bent syyli) piperidino]etyyli}-3 (S) -fenyylimor- foliini 20 Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorime- tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliinia (50 mg, 0,12 mmol) ja 4-bentsyyli-l-(2-kloorietyyli)piperidiini-hydrokloridia (50 mg, 0,18 mmol) asetonitriilissä (0,5 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa di-isopropyyli-25 etyyliamiinia (0,065 ml, 0,36 mmol). 60 tunnin kuluttua TLC (5 % MeOH:a, 2 % Et3N:a, 93 % EtOAcra) osoitti, että reaktio ei ollut mennyt täysin loppuun. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 30 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Preparatiivinen TLC (5 % MeOH:a, 2 % Et3N:a, 93 % EtOAc:a) tuotti tulokseksi 36 mg (50 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : Ö 1,1 - 1,4 (m, 2 H), 1,4 - 1,65 (2 m, 4 H) , 1,65 - 2,05 (m, 3 H), 2,05 - 2,3 (m, 1H) , 35 2,35 - 2,5 (m ja d, J = 7 Hz, 3H), 2,55 (leveä t, J = 11 111363 98

Hz, 1H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 2 ja 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 2 ja 12 Hz, 1H) , 4,38 ja 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 5 7,15 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,2 - 7,35 (m, 5 H), 7,36 (m, 4 H), 7,75 (s, 1H).

Esimerkki 58 (S)-(4-fluorifenyyli)glysiini

Vaihe A: 3-(4-fluorifenyyli)asetyyli-4(S)-bentsyy-10 li-2-oksatsolidinoni .

Uunissa kuivattu 3-kaulainen 1 litran pullo, joka oli varustettu septumilla, typen syötöllä, lämpömittarilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdottiin typellä ja siihen laitettiin liuos, joka sisälsi 4-fluorifenyylietik— 15 kahappoa (5,09 g, 33,0 mmol) vedettömässä eetterissä (100 ml). Liuos jäähdytettiin lämpötilaan -10 °C ja siihen lisättiin trietyyliamiinia (5,60 ml, 40,0 mmol)ja sen jälkeen trimetyyliasetyylikloridia (4,30 ml, 35,0 mmol). Välittömästi muodostui valkea sakka. Tulokseksi saatua 20 seosta sekoitettiin 40 minuuttia lämpötilassa -10 ®C ja sitten se jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C.

Uunissa kuivattu pyöreäpohjäinen 250 ml:n pullo, joka oli varustettu septumilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdottiin typellä ja siihen laitettiin liuos, 25 joka sisälsi 4(S)-bentsyyli-2-oksatsolidinonia (5,31 g, 30,0 mmol) kuivassa THFrssa (40 ml). Liuosta sekoitettiin hiilihappojää-asetonihauteessa 10 minuuttia, ja sen jälkeen lisättiin hitaasti heksaaniin tehtyä 1,6 M n-butyyli— litiumliuosta (18,8 ml). 10 minuutin kuluttua litioitua 30 oksatsolidinonia sisältävä liuos lisättiin putken kautta seokseen, joka oli 3-kaulaisessa pullossa. Jäähdytyshaude poistettiin syntyneeltä seokselta ja lämpötilan annettiin nousta arvoon 0 °C. Reaktio tukahdutettiin ammoniumklori— din kylläisellä vesiliuoksella (100 ml), seos siirrettiin 35 1 litran pulloon ja eetteri ja THF poistettiin alipainees— 111363 99 sa. Väkevöidylle seokselle tehtiin partitio dikloorimetaa-nin (300 ml) ja veden (50 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolahapon 2 N vesiliuoksella (200 ml) ja natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesi-5 liuoksella (300 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (400 g) käyttäen eluenttina heksaani-eette-riseosta (3:2, V/V) tuotti tulokseksi 8,95 g öljyä, joka jähmettyi hitaasti seisoessaan. Uudelleenkitevtys heksaa-10 ni-eetteriseosta (10:1) tuotti tulokseksi 7,89 g (83 %) otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 64 — 66 °C.

Massaspektri (FAB) : m/z 314 (M + H, 100 %) , 177 (M-ArCH2C0 + H, 85 %) .

15 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2,76 (dd, 1H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4 H), 4,65 - 4,70 ---------------------------------(m, 1.....H) , 7,02" - 7,33 (m, 9H) . .......1........................---......

Yhdisteen C18H16FN03 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06 20 Todettu: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08

Vaihe B; 3-[(S)-atsido-(4-fluorifenyyli)]asetyyli-4(S)—bentsyyli—2—oksatsolidinoni

Uunissa kuivattu 3-kaulainen 1 litran pullo, joka oli varustettu septumilla, typen syötöllä, lämpömittarilla 25 ja magneettisekoitussauvalla, huuhdottiin typellä ja siihen laitettiin liuos, joka sisälsi tolueeniin tehtyä ka-liumbis(trimetyylisilyyli)amidin 1 M liuosta (58,0 ml) ja THF:a )85 ml), ja se jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C. Uunissa kuivattu pyöreäpohjäinen 250 ml:n pullo, joka oli 30 varustettu septumilla ja magneettisekoitussauvalla, huuhdottiin typellä ja siihen laitettiin liuos, joka sisälsi 3-(4-fluorifenyyli)asetyyli-4(S) -bentsyyli-2-oksatsolidi-nonia (esimerkistä 58, vaiheesta A; 7,20 g, 23,0 mmol) THF:ssa (40 ml). Asyylioksatsolidinoniliuosta sekoitettiin 35 hiilihappojää-asetonihauteessa 10 minuuttia ja sen jälkeen 111363 100 se siirrettiin, putken kautta, kaliumbis(trimetyylisilyy-li)amidiliuokseen sellaisella nopeudella, että lämpötila seoksen sisällä pysyi arvon -70 °C alapuolella. Asyyliok-satsolidinonipullo huuhdeltiin THFtlla (15 ml) ja huuhte-5 luliuos lisättiin, putken kautta, reaktioseokseen, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia lämpötilassa -78 °C. Uunissa kuivattu pyöreäpohjäinen 250 ml:n pullo, joka oli varustettu septumilla ja magneet-tisekoitussauvalla, huuhdottiin typellä ja siihen laitet-10 tiin liuos, joka sisälsi 2,4,6-tri-isopropyylifenyylisul-fonyyliatsidia (10,89 g, 35,0 mmol) THF:ssa (40 ml). Atsi-diliuosta sekoitettiin hiilihappojää-asetonihauteessa 10 minuuttia ja sitten se siirrettiin, putken kautta, reaktioseokseen sellaisella nopeudella, että lämpötila seoksen 15 sisällä pysyi arvon -70 °C alapuolella. 2 minuutin kuluttua reaktio tukahdutettiin jääetikalla (6,0 ml), jäähdy-tyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö^-tilassa 18 tuntia. Reaktioseökselle tehtiin partitio etyyliasetaatin (300 ml) ja natriumvetykarbonaatin vesiliuok-20 sen (300 ml), jonka jälkimmäisen kylläisyysaste oli 50 %. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakä-sittely silikageelillä (500 g) käyttäen eluenttina heksaa-ni-dikloorimetaaniseosta tilavuussuhteessa 2:1 ja sen jäl-25 keen tilavuussuhteessa 1:1 tuotti tulokseksi 5,45 g (67 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.

IR-spektri (sellaisenaan, cm'1): 2104, 1781, 1702. aH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,86 (dd, 1 H, J = 13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,62 -30 4,68 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 7,07 - 7,47 (m, 9H).

Yhdisteen C18H15FN403 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36 Todettu: C, 60,99; H, 4.19; N, 15,80; F, 5,34 111363 101

Vaihe C: (S)-atsido-(4-fluorifenyyli)etikkahappo

Liuosta, joka sisälsi 3-[(S)-atsido-(4-fluorifenyyli) ]asetyyli-4 (S) -bentsyyli-2-oksatsolidinonia (esimerkistä58, vaiheesta B;5,40 g, 15,2mmol) THF-vesiseoksessa 5 (3:1, V/V; 200 ml), sekoitettiin jäähauteessa 10 minuut tia. Lisättiin litiumhydroksidimonohydraatti (1,28 g, 30,4 mmol) yhdessä erässä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kylmänä 30 minuuttia. Reaktioseokselle tehtiin partitio dikloorimetaanin (100 ml) ja natriumvetykar-10 bonaatin vesiliuoksen (100 ml), jonka jälkimmäisen kylläi-syysaste oli 25 %, ja kerrokset erotettiin. Vettä sisältävä kerros pestiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml) ja sen pH säädettiin suolahapon 2 N vesiliuoksella arvoon 2. Tulokseksi saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 100 ml) ; uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin natriumklori- din kylläisellä vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magne-..... siumsulfaätilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,30 g (77 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman tarkempaa puh-20 distusta.

IR-spektri (sellaisenaan, cm-1): 2111, 1724.

^-NMR (400 MHZ, CDC13) : U 5,06 (s, 1 H) , 7,08 - 7,45 (m, 4 H), 8,75 (leveä s, 1 H).

Vaihe D: (S)-(4-fluorifenyyli)glysiini 25 Seosta, joka sisälsi (S)-atsido-(4-fluorifenyy li) et ikkahappoa (esimerkistä 58, vaiheesta C; 2,30 g, 11,8 mmol), 10 % palladiumia hiilikantajalla sisältävää katalyyttiä (250 mg) ja vesi-etikkahapposeosta (3:1, V/V; 160 ml), sekoitettiin vetykaasukehän alla 18 tuntia. Reak-30 tioseos suodatettiin piimään läpi, ja pullo ja suodatus- kakku huuhdeltiin hyvin vesi-etikkahapposeoksella (3:1, V/V; noin 1 1) . Suodos väkevöitiin alipaineessa noin tilavuuteen 50 ml. Lisättiin tolueenia (300 ml) ja seos väkevö itiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiinteä aine 35 suspendoitiin metanoli-eetteriseokseen (1:1, V/V), suoda- 111363 102 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,99 g (100 %) otsikon mukaista yhdistettä.

1H-NMR (400 MHz, D20 + NaOD) : Ö 3,97 (s, 1 H), 6,77 (näenn. t, 2 H, J = 8,8), 7,01 (näenn. t, 2 H, J = 5,6).

5 Esimerkki 59 3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-morfolinoni Vaihe A: N-bentsyyli-(S)-(4-fluorifenyyli)glysiini

Liuokseen, joka sisälsi (S)-(4-fluorifenyyli)gly-siiniä (esimerkistä 58; 1,87 g, 11,05 mmol) ja bentsalde-10 hydiä (1,12 ml, 11,1 mmol) natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksen (11,1 ml) ja metanolin (11 ml) seoksessa ja jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin natriumboorihydridiä (165 mg, 4,4 mmol). Jäähdytyshaude poistettiin ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin toinen erä bents-aldehydiä (1,12 ml, 11,1 mmol) ja natriumboorihydridiä (165 mg, 4,4 mmol) , ja sekoitusta jatkettiin 1;5 tuntiai -——-

Reaktioseokselle tehtiin partitio eetterin (100 ml) ja veden (50 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Vettä sisäl-20 tävä kerros erotettiin ja suodatettiin pienen määrän liukenematonta ainetta poistamiseksi. Suodoksen pH säädettiin suolahapon 2 N vesiliuoksella arvoon 5 ja kiinteä aine, joka saostui, erotettiin suodattamalla, huuhdottiin hyvin vedellä ja sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin 1,95 g otsikon mukaista yhdistettä.

aH-NMR (400 MHz, D20 + NaOD): U 3,33 (ABq, 2 H, J - 8,4), 3,85 (s, 1 H), 6,79 - 7,16 (m, 4 H).

Vaihe B: 3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-mor-folinoni 30 N-bentsyyli-(S)-(4-fluorifenyyli)glysiinin(1,95 g, 7.5 mmol), N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (3,90 ml, 22.5 mmol), 1,2-dibromietaanin (6,50 ml, 75,0 mmol) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (40 ml) seosta sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 100 °C (lämmitettäessä kaikki kiinto- 35 aines liukeni). Reaktioseos jäähdytettiin ja väkevöitiin 111363 103 alipaineessa. Jäännökselle tehtiin partitio eetterin (250 ml) ja 0,5 N kaliumvetysulfaatin (100 ml) kesken ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin natriumve-tykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (100 ml) ja ve-5 della (3 x 150 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (125 g) käyttäen eluenttina heksaani-eette-riseosta (3:1, V/V) tuotti tulokseksi 1,58 g (74 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.

10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : Ö 2,65 (dt, 1H, J = 3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J = 13,6), 3,76 (d, 1H, J = 13,6), 4,24 (s, 1H) , 4,37 (dt, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8, 13,2), 7,07 - 7,56 (m, 9H).

Esimerkki 60 15 2(S) -[3,5—bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)- (4-f luorif enyyli)-4-bentsyylimorfoliini —------ otsikoi* mukainen yhdiste fluorifenyyli)-4-bentsyy1i-2-mörfoiinonista (esimerkistä 59) 72 %:n saannolla käyttämällä vastaavia menettelytapoja 20 kuin esimerkissä 15, vaiheissa A ja B, käytetyt.

XH—NMR (200 MHz, CDC13) : δ 2,37 (dt, 1 H, J = 3,6, 11,8), 2,83 - 2,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 13,4), 4,14 (dt, 1H, J = 2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J = 13,6), 4,66 (d, 1H, J = 2,8), 4,79 (d, 1H, J = 13,4), 25 7,00 - 7,70 (12 H).

Esimerkki 61 2(S)-[3/5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(s)- (4-fluorifenyyli)morfOliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 2(S)-[3,5-30 bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (S) - (4-f luorif enyy li) -4-bentsyylimorfoliinista (esimerkistä 60)· 70 %:n saannolla käyttämällä vastaavaa menettelytapaa kuin esimerkissä 15, vaiheessa C, käytetty.

Massaspektri (FAB): m/z 424 (M + H, 40 %) 111363 104 aH-NMR (400 MHz, GDCl3) : δ 1,80 (leveä S, 1H) , 3,11 (näenn. dd, 1H, J = 2,2, 12,4), 3,2S (dt, 1H, J = 3,6, 12,4), 3,65 (näenn. dd, 1H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J = 2,2), 4,53 (d,1H,J= 13,6), 4,71 5 (d, 1 H, J = 2,2), 4,83 (d, 1H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H, 7,2), 7,33 - 7,37 (iti, 2H) , 7,42 (s, 2 H), 7,72 (s, 1H).

Esimerkki 62 2 (S) -[3,5-bis (trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3 (S) — 10 (4-f luorif enyyli) -4- [3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatso- lo)metyyli]morfOliini

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 2(S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] -3 (S) -(4-fluorifenyy-li)morfoliinista (esimerkistä 61) 69 %:n saannolla käyttä-15 mällä vastaavaa menettelytapaa kuin esimerkissä 18 käytetty.

- — Massaspektri (T7^Bi^m/z52i(lt^H^LOh-^ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 2,55 (dt, 1H, J = 3,6, 12,0) , 2,91 (d, 1H, J = 11,6), 2,93 (d, 1H, J = 14,4), 3,57 (d, 20 1H, J = 2,8), 3,59 (d, 1H, J = 14,4), 3,67 - 3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J = 2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J = 13,6), 4,65 (d, 1H, J = 2,8), 4,84 ( d, 1H, J = 13,6), 7,07 (t, 2H, J= 8,4), 7,40 (S, 2H) , 7,45 - 7,48, (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 10,04 (leveä s, 1H), 10,69 (leveä s, 1 H).

25 Yhdisteen C22H19F7N403 alkuaineanalyysi:

Laskettu: C, 50,78; H, 3,68; N, 10,77; F, 25,55 Todettu: C, 50,89; H, 3,76; N, 10,62; F, 25,56 Esimerkki 63 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-30 [ (3-pyridyyli)metyylikarbonyyli]-3 (R) -fenyylimorfo- liini

Liuosta, joka sisälsi 4-pyridyylietikkahappoa (55 mg, 0,315 mmol) CH2Cl2:ssa (1 ml) sekä N-metyylimorfo-liinia (0,079 ml, 0,715 mmol), H0Bt:tä (53 mg, 0,37 mmol) 35 ja EDC:tä (73 mg, 0,37 mmol), sekoitettiin 10 min. Lisät- 111363 105 tiin liuos, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)-bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfoliinia (esimerkistä 33) CH2Cl2:ssa (1 ml). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 2 h, sille tehtiin partitio veden ja GH2Cl2:n kesken. Or-5 gaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella ja kuivattiin Na2S04:n läpi suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromato-grafisesti EtOAc-heksaaniseosta (7:3) käyttäen, jolloin saatiin 152 mg (saanto 100 %) tuotetta.

10 1H-NMR (400 MHZ, CDC13) : Ö 3,0 - 3,85 (m, 5H) , 3,95 & 4,4 (leveä s, 1H) , 4,66 (J, J = 13 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,0 & 5,9 (leveä s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1 - 7,65 (m, 7H) , 7,8 (m, 3 H), 8,43 (leveä s, 2H) .

Esimerkki 64 15 2 (S) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4- (metoksikarbonyylipentyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini tyyli) bentsyylioksi] -3 (R) -f enyylimorf oliinia (esimerkistä 33; 0,259 g, 0,64 mmol) DMF:ssa (2 ml), lisättiin metyyli-20 6-bromiheksanoaattia (0,16 g, 0,77 mmol) , K2C03:a (0,155 g, 1,12 mmol) ja nBu4NI:tä (2 kidettä). Tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 36 h hauteessa, jonka lämpötila oli 60 °C, jonka ajan kuluttua TLC osoitti reaktion tapahtuneen epätäydellisesti. Hauteen lämpötila nostettiin arvoon 25 100 °C. 3 h:n kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja lai mennettiin EtOAc:lla. EtOAc-liuos pestiin vedellä (kahdesti) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Suodos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kro-matografisesti käyttäen heksaania, joka sisälsi 30 % 30 EtOAcra, jolloin saatiin eristetyksi 220 mg (65 %) tuotetta.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,0 - 1,4 (m, 4 H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,62 35 (s, 3H), 3,81 (td, J = 8 HZ ja 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10 111363 106 HZ ja 2 Hz, 1H) , 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,4 (d, J = 13 HZ, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Esimerkki 65 5 2(S)- [ 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4- (karboksipentyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini

Liuos, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi] -4- (metoksikarbonyylipentyyli) -3(R)-fe-nyylimorfoliinia (esimerkistä 64; 0,15 g, 0,28 mmol) 10 MeOH:ssa (3 ml), saippuoitiin käsittelemällä sitä 5 N NaOH:lla (0,5 ml) 40 min lämpötilassa 65 °C. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin, ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesiliuoksen pH säädettiin 2 N HCl:a lisäämällä arvoon 6 ja se uutettiin EtOAcrlla. Orgaaninen kerros pestiin kyl-15 Iäisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen puhdistus flash-kromatografiapylväässä =- !Et&Äe^heksliahi%eoöta (X: 1) käyttäeir^ tuött^i—^tulokseksi - * 0,13 g (89 %) tuotetta.

1H-NMR (400 MHz, GDC13) : 6 1,0 - 1,5 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 20 2,2 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,09 (d, J = 7

Hz, 1H) , 4,38 (s, 1H) , 4,4 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Esimerkki 66 25 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4- (metyyliaminokarbonyylipentyyli) -6-oksoheksyyli) -3(R)-fenyylimorfoliini

Liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-4-(karboksipentyyli)-3 (R)-fenyylimor-30 foliinia (esimerkistä 65; 116 mg, 0,22 mmol) CH2Cl2:ssa (1 ml), lisättiin HOBtitä (40 mg, 0,29 mmol), EDC:tä (57 mg, 0,29 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (0,037 ml).

10 min:n kuluttua lisättiin vesipitoista metyyliamiinia (40 %, 0,027 ml, 0,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta 35 sekoitettiin 4 h. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja 111363 107 uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-kerrokset pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla, ja suodos väkevöitiin. Jäännöksen puhdistus flash-kromatografiapylväässä EtOAc:a käyttäen tuotti 5 tulokseksi 0,10 g tuotetta.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 1,0 - 1,4 (m, 4 H), 1,47 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,35 15 (m, 2H), 2, 74 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1H) 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11 10 HZ, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H) , 5.,03 (leveä s, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).

Esimerkki 67

Tyypillisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka si-15 sältävät keksinnön mukaista yhdistettä A. Kuivat täytetyt kapselit, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa aineosaa kapselia kohden

Aineosa Määrä kapselia kohden (mg) 20 Aktiivinen aineosa 50

Laktoosi 149

Magnesiumstearaatti 1

Kapseli (koko nro 1) 200 25 Vaikuttava aineosa voidaan hienontaa jauheeksi (nro 60) , ja laktoosi ja magnesiumstearaatti voidaan sitten laskea numeroa 60 olevan suodatuskankaan läpi jauheen päälle. Yhdistettyjä aineosia voidaan sitten sekoittaa noin 10 minuuttia ja ne voidaan pakata kuivaan gelatiini-30 kapseliin (nro 1).

B. Tabletti

Tyypillinen tabletti voisi sisältää vaikuttavaa aineosaa (25 mg) , esigelatinoitua tärkkelystä (USP, 82 mg), mikrokiteistä selluloosaa (82 mg) ja magnesiums-35 tearaattia (1 mg).

111363 108 C. Peräpuikko

Tyypilliset rektaalisesti annettaviksi soveltuvat peräpuikkoformulat sisältävät vaikuttavaa aineosaa (0,08 - ...... 1^0 mg), dinatriumkalsiuinedetaattia (0,25 - 075 mg) jεΓ 5 polyetyleeniglykolia (775 - 1600 mg) . Muita peräpuikkofor-muloita voidaan valmistaa korvaamalla esimerkiksi dinat-riumkalsiumedetaatti butyloidulla hydroksitolueenilla (0,04 - 0,08 mg) ja polyetyleeniglykoli hydratulla kasvi-öljyllä (675 - 1400 mg), kuten Suppocire L:llä, Wecobee 10 FS:llä, Wecobee M:llä, Witepsoleilla ja vastaavilla.

D. Ruiske

Tyypillinen injektoitavissa oleva formula sisältää vaikuttavaa aineosaa, vedetöntä natriumvetyfosfaattia (11,4 mg), bentsyylialkoholia (0,01 ml) ja injektoitavaksi 15 soveltuvaa vettä (1,0 ml).

Samalla kun edellä oleva selitysosa tuo esille tämän keksinnön periaatteet ja on annettu esimerkkejä ha-vainnollistamistarkoituksessa, on huomattava, että tämän keksinnön soveltaminen käytännössä sulkee sisäänsä kaikki 20 tässä kuvattuja menettelyjä ja käytäntöjä koskevat satunnaiset vaihtelut, mukaelmat, muunnokset, poisjätöt tai lisäykset, jotka kuuluvat seuraavien patenttivaatimusten ja sen vastineiden piirin.

Claims (4)

111363

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen ------------------- —t^^sen ^ritraseutti^^tr hyväksyttävän suotarr"valmis^-------------- 5 tautiseksi, jolla on rakennekaava I : rxc 10 l· R1 jossa R1 on (1) vety; 15 (2) C^g-alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai sisältää yhden tai useampia substituentteja, jona/ joina tulevat kysymykseen (e) fenyyliryhmä, (k) ryhmä -CONR9R10, 20 jossa kumpikin ryhmistä R9 ja R10 on itsenäisesti (i) vety, (ii) C^g-alkyyliryhmä, (iii) amino-Cz_3-alkyyliryhmä, (m) ryhmä -C02R9, jossa R9 on edellä esitetyn 25 määritelmän mukainen, (n) heterosykliset ryhmät (F) imidatsolyyli, (V) triatsolyyli, (AB) piperidinyyli, 30 jotka heterosykliset ryhmät ovat substituoi- mattomia tai sisältävät yhden tai useampia substituentteja, jona/joina tulevat kysymykseen (i) Cj.g-alkyyliryhmät, jotka ovat 35 fenyyliryhmällä substituoituja, 111363 (iii) oksoryhmä, (3) -CO-CH2-pyridiini kumpikin ryhmistä R2 ja R3 on itsenäisesti (1) vety; 5 (2) C^g-alkyyliryhmä, (5) fenyyliryhmä, R4 on ryhmä R6

10. C1) fr*7 z

15 R5 on (1) fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniatomi11a; kukin ryhmistä R6 ja R7 on itsenäisesti (2) C^g-alkyyliryhmä, 20 (6) halogeeni; (8) ryhmä -CP3; Y on (2) ryhmä -O-; Z on vety, tunnettu siitä, että 25 a)yhdiste, jolla on kaava (V) , 3 r1 R3 | Z 30 v R p5 R R R7 jossa R1, R2, R3, R5 R6, R7, Y ja Z ovat edellä esitettyjen 35 määritelmien mukaisia; saatetaan kosketuksiin epäorgaanisen tai orgaanisen hapon 111363 kanssa, joka on tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, suolahappo tai niiden seos, aproottisessa liuotteessa, joka on tolueeni, bentseeni, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, 5 dimetoksietaani, etyyliasetaatti tai niiden seos, lämpötilan 0 °C ja liuotteen palautusjäähdytyslämpötilan välillä riittävän pitkäksi ajaksi, jotta saadaan aikaan yhdiste, jolla on rakennekaava (I), tai b) yhdisteen, jolla on rakennekaava (VI), 10 _JR6 . I Γ) f Hi r7 I K VI

15. R5 R1 ™r~· —.............. ΊΜ^ΐΤ:~........ ........ . .„1;. _ tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1, Rz, R3, R5, R6 ja R7 tarkoittavat 20 samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava (VII), R3\^O^D I \ vn I R2 "' ^ | 'V R1 30 jossa R1, R2, R3 ja R5 ovat edellä esitettyjen mää ritelmien mukaisia; saatetaan kosketuksiin hydridipelkisteen kanssa, jona tulevat kysymykseen di-isobutyylialumiinihydridi, litium-tri(s-butyyli)boorihydridi ja litiumalumiinihydridi, 35 orgaanisessa liuotteessa matalassa lämpötilassa ja tuloksena oleva alkoholi eristetään, mitä seuraa 111363 alkoholin alkylointi bentsyylihalogenidilla (jossa fenyyliryhmä on substitoitu ryhmillä R6 ja R7, jotka R6 ja R7 ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia) natriumhydridin läsnä ollessa orgaanisessa liuotteessa 5 riittävän pitkään, että saadaan aikaan yhdiste, jolla on rakennekaava (VI), tai c) yhdisteen, jolla on rakennekaava (VIII), 1<7 VIU R " /O 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R1, R2, R3, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava (IX), 20 ΚγΟγΟ R2^nAv IX I R5 25 > R1 jossa R1, R2, R3 ja R5 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia; 30 saatetaan kosketuksiin hydridipelkisteen kanssa, jona tu levat kysymykseen di-isobutyylialumiinihydridi, litium-tri(s-butyyli)boorihydridi ja litiumalumiinihydridi, orgaanisessa liuotteessa matalassa lämpötilassa, mitä seuraa tuloksena olevan alkoholin/alkoksidin alkylointi 35 poistuvan fenyylimetyyliryhmän sisältävällä reagenssilla (jossa fenyyliryhmä on substitoitu ryhmillä R6 ja R7, 111363 jotka R6 ja R7 ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia, ja jossa kyseinen poistuva ryhmä on triflaatti, mesylaatti, tosylaatti, p-nitrofenyylisulfonaatti, bromi tai jodi) orgaanisessa liuotteessa matalassa lämpötilassa 5 riittävän pitkään, että saadaan aikaan yhdiste, jolla on rakennekaava (VIII).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on jokin kaavoista I, VI ja VIII, jossa

10 R1 on (1) C^-alkyyliryhmä, joka sisältää yhden tai useampia substituentteja, jona/joina tulevat kysymykseen (a) heterosykliset ryhmät (B) imidatsolyyli, 15 (L) triatsolyyli ja (M) piperidinyyli, jotka heterosykliset ryhmät ovat substituoi-mattomia tai sisältävät yhden tai useampia substituentteja, jona/joina tulevat kysy-20 mykseen (i) C1_6-alkyyliryhmät, jotka ovat fenyyliryhmällä substituoituja, (iii) oksoryhmä, ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin kaavan I 2 5 yhteydessä.

3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on jokin kaavoista I, VI ja VIII, jossa R1 on jokin ryhmistä ' " ΚΛ>. Μίλ H

35 H Ή . N-N , N-N MV . MsV* H 111363

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 1) 2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyyli-morfOliini, 2) (2R,S) — [3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)- 10 fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 3) (2R,S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 4) (+/“)-2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fe-nyyli-4-(metyylikarboksamido)morfoliini, 15 5) (+/-)-2-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fe- nyy1i—4-(metoksikarbonyy1imetyy1i)morfo1iini, 81)· 2 (R) -[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R) -fe-riyyli-6 (S) -metyylimorf Oliini, 9) 2(R)-[3,5—bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]—3(S)—fe— 20 nyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 10) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 11) 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(S)-metyylimorfoliini, 25 12) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 13) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 14) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 30 3(R)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 15) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-metyylimorfoliini, 16) 2 (S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 35 17) 4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluo rimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 111363 18) 4- [ 3- (5-okso-lH, 4H-1,2,4-triatsolo) metyyli] -2(S) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimor-foliini, 19) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 5 3(R)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 20) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 21) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 10 22) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 3(S)-fenyyli-6(R) -metyylimorfoliini, 23) 2(R)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini, 24) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyy1i)bentsyy1ioksi]- 15 3(S)-fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini, 35) 2(R) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R) -fenyyli-5(S)-metyylimorfoliini, 26) 2 (R) - [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-5(R)-fenyylimorfoliini, 20 27) 2 (S)-[ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]- 3(S)-fenyyli-5(R)-fenyylimorfoliini, 28) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini, 29) 2(R) -[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 25 3(R)-fenyyli-5(S)-fenyylimorfoliini, 30) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi)-6(R)-metyyli-3(S)-fenyyli-4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]morfoliini, 31) 2 (S)-[ 3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi] - 30 6(R)-metyyli-4-[3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli]- 3(S)-fenyylimorfoliini, 32) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfoliini, 33) 4-[3-(l,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluo- 35 rimetyyli) bentsyylioksi]-3 (R) -fenyylimorfoliini, 34) 4-[3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli]-2(S)- 111363 [3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimor-foliini, 35) 4- [2 - (ixnidatsolo) metyyli] -2 (S) - [3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 5 36) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorime- tyyli)bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfOliini, 37) 4-(aminokarbonyylimetyyli)-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(R)-fenyylimorfoliini, 38) 4-[2-(iraidatsolo)metyyli]-2(S)-(3,5-bis(trifluorime- 10 tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 39) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyylimorfoliini, 40) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 15 41) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2(S)-[3,5-bis(trifluorime- tyyli)bentsyylioksi]-3(S)-fenyyli-6(R)-metyylimorfoliini, 42) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(6-hydroksiheksyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini, 43) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[5- 20 (metyyliaminokarbonyyli)pentyyli]-3(R)-fenyylimorfoliini, 44) 4-(3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibent-syylioksi)-3-fenyylimorfoliini, 45) 4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibentsyylioksi)-3-fenyylimorfOliini, 25 46) 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-(3,5-di(t-butyyli)- bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 47) 4-[3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli]-2- [3,5-di(t-butyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 48) 4-(3-(1,2,4-triatsolo) metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-me- 30 tyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 49) 4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 50) 4-[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(trifluorimetyyli) -5-metyylibentsyylioksi)-3-fenyylimorfoliini, 35 51) 4-[3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3- (trifluorimetyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3- 111363 fenyylimorfOliini, 52) 4—[3-(1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(tr ifluor imetyy1i) bentsyy1ioks i]-3-fenyy1imorfoii ini, 53) 4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triatsolo)metyyli]-2-[3-(t- 5 butyyli)-5-(trifluorimetyyli) bentsyylioksi]-3-f enyylimor- foliini, 54) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibentsyyIloksi) -3-fenyylimorfOliini, 55) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-(3,5-dimetyylibentsyyli- 10 oksi)-3-fenyylimorfoliini, 56) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3,5-di(t-butyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 57) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3,5-di(t-butyy- li)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 15 58) 4-(2-(imidatsolo)metyyli]^2-[3-(t-butyyli)-5-metyyli- bentsyylioksi)-3-fenyylimorfOliini, 59) 4-[4-(imidatsolo)metyyli)-2-[3-(t-butyyli)-5-metyyli-bentsyy1ioks i]-3-fenyy1imorfoix ini, 60) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(trifluorimetyyli)-5- 2. metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 61) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(trifluorimetyyli)-5-metyylibentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 62) 4-[2-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3-fenyylimorfoliini, 25 62a) 4-[4-(imidatsolo)metyyli]-2-[3-(t-butyyli)-5-(trif- luor imetyy1i) bentsyy1ioksi]-3-fenyy1imorfoliini, 63) 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-3(S)-fenyylimorfOliini, 64) 2(S)-(3,5-diklooribentsyylioksi)-4-[3-(5-okso—1,2,4- 30 triatsolo)metyyli]-3(S)-fenyylimorfOliini, 65) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(me-toksikarbonyylimetyyli)-3(S)-fenyylimorfOliini, 66) 2 (S) -[3,5-bis(trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-4-(kar-boksimetyyli)-3(S)-fenyylimorfoliini, 35 67) 2 (S)-[3,5-bis (trif luorimetyyli) bentsyylioksi]-4-[ (2- aminoetyyli) aminokarbonyy lime tyyli] -3 (S) -fenyylimorfolii- 111363 ni, 68) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4—[(3-aminopropyyli)aminokarbonyylimetyyli]-3(S)-fenyylimorfo-liini, 5 76) 2(S)—[3,5—bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]—4— (2-[l-(4-bentsyyli)piperidino]etyyli}-3(S)-fenyylimorfoliini, 77) 3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyyli-2-morfolinoni, 78) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]- 10 3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyylimorfoliini, 79) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-3(S)-(4-fluorifenyyli)morfoliini, 80) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyy1i)bentsyylioksi]-3(S)-(4-fluorifenyyli)-4-[3-(5-okso-lH,4H-1,2,4- 15 triatsolo)metyyli]morfoliini, 81) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-[(3-pyridyyli)metyylikarbonyyli]-3(R)-fenyylimorfoliini, 82) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(me-toksikarbonyylipentyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini, 20 83) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(kar- boksipentyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini, 84) 2(S)-[3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsyylioksi]-4-(metyyli aminokarbonyy1ipentyy1i)-6-oksoheksyyli)-3(R)-fenyylimorfoliini 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 111363