HU219713B - Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219713B
HU219713B HU9403804A HU9403804A HU219713B HU 219713 B HU219713 B HU 219713B HU 9403804 A HU9403804 A HU 9403804A HU 9403804 A HU9403804 A HU 9403804A HU 219713 B HU219713 B HU 219713B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
benzyloxy
morpholine
bis
Prior art date
Application number
HU9403804A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403804D0 (en
HUT71809A (en
Inventor
Conrad P. Dorn
Jeffrey J. Hale
Tamara Ladduwahetty
Malcolm Maccoss
Sander G. Mills
Shrenik K. Shah
Original Assignee
Merck And Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co. Inc. filed Critical Merck And Co. Inc.
Publication of HU9403804D0 publication Critical patent/HU9403804D0/hu
Publication of HUT71809A publication Critical patent/HUT71809A/hu
Publication of HU219713B publication Critical patent/HU219713B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és ezekgyógyászatilag megfelelő sói képezik. A képletben R1 jelentésehidrogénatom vagy fenilcsoporttal, –CONR9R10 vagy –CO2R9 általánosképletű csoporttal vagy 5 vagy 6 tagú, 1–3 nitrogénatomot tartalmazóheterociklusos csoporttal adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomosalkilcsoport, ezekben R és R jelentése hidrogénatom vagy 1–6szénatomos alkilcsoport, és a heterociklusos csoport, amely adottesetben oxocsoporttal vagy fenil-(1–6 szénatomos alkil)-csoporttal vanszubsz- tituálva, az alábbi csoportok valamelyike: imidazolil-,pirazinil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirrolil-, triazolil-,piperazinil-, piperidinil- és pirrolidinilcsoport, R2 és R3 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil- vagy fenilcsoporttaladott esetben szubsz- tituált 1–6 szénatomos alkilcsoport, X jelentése–O–, R4 jelentése (a) általános képletű csoport, R5 jelentésefenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13szubsztituenst hordoz, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenülhidrogén-, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1–6 szénatomos alkil-csoport, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;Y jelentése –O– vagy –CH2–, és Z jelentése hidrogénatom. ŕ

Description

A találmány tárgyát új (I) általános képletű morfolinszármazékok, ezek gyógyászatilag megfelelő sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. A találmány tárgyához tartozik az új vegyületek előállítása.
Az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és X jelentése az alábbiakban megadottal azonos.
A találmány szerinti vegyületek tachikininreceptorantagonisták, ennek következtében eredményesen alkalmazhatók gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén és asztma kezelésére.
Ezen túlmenően némelyik találmány szerinti vegyület blokkolja a kalcium áramlását, és ezért eredményesen használható olyan kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, mint az angina, magas vérnyomás vagy ischaemia.
Ismeretes, hogy fájdalomcsillapító szerként a központi idegrendszer esetében az ópium típusú vegyületeket és ezek analógjait alkalmazták, amelyek adagolása azonban gyógyszerfiiggőséghez vezetett, a perifériás fájdalomcsillapításra ciklooxigenázinhibitorokat alkalmaztak, amelyek azonban mellékhatásaik következtében a gyomor- és béltraktusra kedvezőtlen hatást fejtettek ki. A P-anyag antagonistái központi és perifériás érzéstelenítést idéznek elő. Ezen túlmenően ezen anyagok a neurogén eredetű gyulladások inhibitoraiként használhatók.
A P-anyag megkötésére szolgáló neuropeptidreceptorok (neurokinin-1; NK-1) az emlősök központi idegrendszerében (elsősorban az agyban és a gerincganglionokban), a keringési rendszerben és a perifériás szövetekben (különösen a duodénumban és a jejunumban) nagy számban találhatók, ezen anyagok számos biológiai folyamatot szabályoznak. Ezek közül említjük meg az érzékszervi észlelést, látást, hallást, és fájdalomérzetet, a mozgás szabályozását, a gyomor motilitását, az ér kitágulását, nyálképződést és a vizeletürítést [Pemow, B.: Pharmacol. Rév., 35, 85-141 (1983)]. Az NK1 és NK2 receptorok altípusai részt vesznek a szinaptikus transzmisszióban [Laneuville és munkatársai: Life Sci., 42: 1295-1305(1988)].
A P-anyag receptora a G-fehérjével kapcsolt receptorok nagy családjába tartozik. Ez a nagy család a receptorok igen különféle csoportját foglalja magában, ami az aktiválóligandumokat és a biológiai funkciókat illeti. A tachikininreceptorok mellett e nagy családhoz tartoznak az opsin és adrenergiás receptorok, a muscarinreceptorok, dopaminreceptorok, szerotoninreceptorok, a tiroidot stimuláló hormonreceptorok, egy luteinizálóhormon-koriogonadotropinhormon receptor, a ras onkogén terméke, az élesztőfaktor-receptorok, egy Dictyostelium cAMP receptor továbbá egyéb hormonok és neurotranszmitterek receptorai [lásd Hershey A. D. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 226, 4366-4373 (1991)].
A P-anyag (amit a továbbiakban „SP”-vel is jelölünk) egy, a természetben előforduló undekapeptid, amely a peptidek tachikinincsaládjához tartozik, ez utóbbit azért nevezik így, mert az extravaszkuláris simaizomszöveteket közvetlenül összehúzódásra bírják. A tachikininekre jellemző, hogy egy karboxilterminális szekvenciával (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2), rendelkeznek. Az SP-n túlmenően az emlősök szervezetében található tachikininek neurokinin A-t és neurokinin B-t is tartalmaznak. A jelenleg alkalmazott nómenklatúra az SP receptorokat, neurokinin A-t és neurokinin B-t NK-1, NK-2 és NK-3 jelzéssel nevezi meg.
Közelebbről, a P-anyag egy farmakológiailag hatásos neuropeptid, amely az emlősök szervezetében képződik, és amelyben egy jellegzetes aminosavszekvencia található, amelyet a következőképpen szemléltethetünk:
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 [Chang és munkatársai, Natúré New Bioi. 232, 86 (1971); Veber, D. F. és munkatársai: 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
A neurokinin A-ban az alábbi aminosavszekvencia található:
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
A neurokinin B-ben az alábbi aminosavszekvencia van jelen:
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
A P-anyag értágítóként szerepel, depresszív szer, fokozza a nyálképződést, és növeli a kapilláris permeabilitást. E vegyület képes fájdalmat csillapítani, és fokozott fájdalomérzetet (hiperalgéziát) előidézni a dózistól, továbbá a kezelendő páciensnek fájdalomérzékenységétől függően [lásd Frederickson, R. C. A. és munkatársai: Science, 199,1359 (1978); Oehme P. és munkatársai: Science, 208, 305 (1980)], ezen anyag szerepet játszik az érzékszervi észleletek továbbításában és a fájdalom észlelésében [Jessell, T. M.: Adván. Biochem. Psychopharmacol. 28, 189 (1981)]. így például a Panyagról feltételezik többek között, hogy részt vesz a fájdalom érzékelésénél a neurotranszmisszióban [lásd Otsuka és munkatársai: „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Gangba”, (1982), Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (Pitman által publikálva); továbbá Otsuka és Yanagisawa: „Does Substance P Act as a Pain Transmitter?” TIPS (1987. december) 8, 506-510], A P-anyagról kimutatták, hogy a migrén esetében részt vesz a fájdalom transzmissziójában [lásd Sandberg Β. E. B. és munkatársai: Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1009 (1982)], hasonlóképpen szerepet játszik az arthritisznél jelentkező fájdalom transzmissziójában [lásd Levine és munkatársai: Science, 226, 547-549, (1984)]. Ezen peptidek ezenkívül részt vesznek a gasztrointesztinális (Gl) rendellenességek folyamatában, valamint a Gl traktus betegségeinél lejátszódó folyamatokat, ezek közül említjük meg a gyulladásos bélbetegségeket, a fekély eredetű colitist, valamint a Crohn-féle megbetegedést és így tovább [lásd Mantyh és munkatársai: Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988), és Regoli D.: „Trands in Cluster Headache”; szerkesztő: Sicuteri F. és munkatársai; kiadó: Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85-95. oldal (1987)].
Azt is feltételezik, hogy az arthritis esetében egy neurogén mechanizmus működik, ahol a P-anyag valamilyen szerepet játszhat (lásd Kidd és munkatársai: „A
HU 219 713 Β
Neurogenic Mechanism fór Symmetric Arthritis”, The Láncét, november, 11, (1989), és Gronblad és munkatársai: „Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis”, J. Rheumatol. 15(12), 1807-10. oldal (1988)]. Ennek következtében feltételezik, hogy a P-anyag szerepet játszik a gyulladásos válaszban olyan betegségek esetében, mint a reumás eredetű arthritis és osteoarthritis [O’Byme és munkatársai, Arthritis and Rheumatism, 33,1023-8. oldal (1990)]. Vannak olyan egyéb betegségek, amelyeknél feltételezések szerint a tachikininantagonisták eredményesen alkalmazhatók volnának, ilyenek az allergiás állapotok [lásd Hamelet és munkatársai: Can. J. Pharmacol. Physiol. 66,1361-7. oldal (1988)], az immunreguláció [lásd Lotz és munkatársai, Science, 241, 1218-21. oldal (1988), Kimball és munkatársai, J. Immunoi., 141, (10), 3564-9. oldal (1988) és Perianin A. és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun., 161, 520 (1989)], a tachikininantagonisták szerepet játszanak továbbá az értágításban, a bronchusgörcsnél, a belek reflexeinél és a neuronális szabályozásánál [lásd Mantyh és munkatársai, PNAS 85, 3235-9. oldal (1988)], ezen antagonisták feltételezhetően megállítják vagy lassítják a β-amiloid által előidézett neurodegeneratív változásokat [Yankner és munkatársai: Science, 250, 279-82. oldal (1990)], így szerepük lehet az Alzheimer-típusú öregkori demenciánál, az Alzheimerkómál és a Down-szindrómában. A P-anyag feltehetően részt vesz a velő lebomlásával kapcsolatos betegségeknél, így a multiplex szklerózisnál és az izomsorvadásos laterális szklerózisnál [Luber-Narod J. és munkatársai, C.I.N.P.-XVIII. kongresszusa, 1992, június 28.—július 2., kiadás alatt], A neurokinin-1 (NK-1) és/vagy neurokinin-2 (NK.-2) receptorok szelektív antagonistái eredményesen alkalmazhatók az asztmatikus megbetegedéseknél is [Frossard és munkatársai: Life Sci. 49, 1941-1953. oldal (1991); Advenier és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 184(3), 1418-1424 (1992)].
A P-anyag antagonistái eredményesen befolyásolhatják emlősöknél a neurogén nyálkakiválasztást a légutakban, ennek következtében alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére és szimptómáinak enyhítésére, ahol a nyálkakiválasztás játszik szerepet, mint például a hólyagfibrózis esetében (Ramnarine S. és munkatársai: 1993. ALA/ATS, International Conference, 1993. május 16-19., Am. Rév. of Respiratory Dis., 1993. május).
Újabban törekedtek arra, hogy olyan fehérjeszerű anyagokat állítsanak elő, amelyek alkalmasak a Panyag és az egyéb tachikininpeptid antagonizálására, ily módon a fenti betegségek és rendellenességek kezelésére kedvező megoldást találjanak. Lásd például a 0 347 802, 0 401 177 és 0 412 452 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést, amelyek különféle fehérjéket és neurokinin A antagonistákat ismertetnek. Hasonlóképpen a 0 336 230 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben heptapeptideket ismertetnek, amelyek a P-anyag antagonistáiként hatnak, és így eredményesen alkalmazhatók az asztma kezelésére. A 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Merck) szintén a P-anyag fehérjeanalógjait ismerteti.
A 4 501 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban néhány tachikinininhibitort ismertetnek, amelyekben a P-anyag fehérjeszekvenciájában némely aminosavat Trp csoport helyettesít.
A 2 216 529 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a tachikininreceptor-antagonisták további csoportját írják le, amelyek monomer vagy dimer, hexavagy heptaegységet tartalmaznak lineáris vagy gyűrűs formában.
Ezen anyagok peptidszerű természete megnehezíti, hogy ezeket betegségek kezelésére, gyógyszerként alkalmazhassuk, minthogy a vegyületek a szervezetben labilisak, és lebomlanak. A találmány szerinti nem pepiid jellegű antagonisták azonban nem mutatják ezt a hátrányos tulajdonságot, a metabolizmus szempontjából lényegesen stabilabbak, mint az előbbiekben ismertetett hatóanyagok.
Ismeretes, hogy a baclofen $-(amino-etil)-4-klórbenzolpropánsav] eredményesen blokkolja a központi idegrendszerben a P-anyag hatását, minthogy azonban e hatóanyag révén egyidejűleg egyéb vegyületek, így az acetil-kolin és a glutamátok hatása szintén inhibitálva van, a baclofen nem tekinthető a P-anyagra nézve specifikus antagonistaként. Ismertek olyan szabadalmi bejelentések (a Pfizer cég bejelentései: PCT közzétételi szám: WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 és WO 92/12152) és egyéb publikációk [Science, 251, 435-437. oldal (1991); Science, 251, 437-439. oldal (1991); J. Med. Chem. 35, 2591-2600. oldal (1992)], amelyek olyan 2-aril-metil-3-szubsztituált amino-kinuklidin-származékokat ismertetnek, amelyek eredményesen alkalmazhatók a P-anyag antagonistáiként, és így különféle gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer megbetegedései, gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén kezelésére. A 0 360 390 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben (Glaxo) különféle spirolaktámszubsztituált aminosav- és peptid-származékokat ismertetnek, amelyek a P-anyag agonistái vagy antagonistái. A WO 92/06079 számú közzétett PCT szabadalmi bejelentésben (Pfizer) olyan nitrogéntartalmú heterociklusos származékokat írnak le, amelyek alkalmasak olyan betegségek kezelésére, ahol a feleslegben lévő P-anyag játszik szerepet. A WO 92/15585 számú közzétett PCT szabadalmi bejelentés (Pfizer) l-aza-biciklo[3.2.2]nonán-3-amin-származékokat ismertet, amelyek a Panyag antagonistáinak tekinthetők. A Life Sci., 50, 101-106. oldalon (1992), a Sanofi cég közleményében 4-fenil-piperidin-származékokat írnak le, amelyek a neurokinin A (NK2) receptorok antagonistáiként viselkednek.
Howson és munkatársai [Biorg. 8 Med. Chem. Lett.,
2. (6), 559-564. oldal (1992)] olyan 3-amino- és 3-oxikinuklidin-vegyületet ismertetnek, amelyek a P-anyag receptoraihoz kapcsolódnak. A 0 499 313 közzétett európai szabadalmi bejelentésben 3-oxi- és 3-tio-aza-biciklusos származékokról olvashatjuk, hogy ezek tachikininantagonistaként viselkednek. A 3 506 673 számú ame3
HU 219 713 Β rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban némely 3-hidroxi-kinuklidin-vegyületről írják, hogy ezek a központi idegrendszer stimulánsaiként viselkednek. A 0 436 334 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben (Pfizer) 3-amino-piperidin-származékot mutatnak be, mint a P-anyag antagonistáit. Az 5 064 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan 1,4-diszubsztituált piperidinil-származékokat ismertet, amelyek fájdalomcsillapító hatást mutatnak. A WO 92/12128 számú PCT közzétételi iratban piperidin- és pirrolidinszármazékokat és ezek analgetikus hatását mutatják be. Peyronel és munkatársai [Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40. oldal (1992)] kondenzált gyűrűs pirrolidinvegyületeket mutatnak be, mint a P-anyag antagonistáit. A 0 360 390 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben olyan spirolaktámszármazékokról olvashatunk, amelyek a P-anyag antagonistáiként szerepelnek. A 4 804 661 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analgetikus hatású piperazinvegyületeket imák le. A 4 943 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fájdalom kezelésére alkalmas piperazinvegyületeket mutatnak be. A WO 92/01679 számú közzétett PCT bejelentésben számos 1,4-diszubsztituált piperazin-származékot ismertetnek, amelyek alkalmasak olyan mentális rendellenességek kezelésére, amely rendellenességeknél a dopaminergiás hiány játszik szerepet.
A találmány szerinti új vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit az (I) általános képlettel írhatjuk le, az (I) általános képletben
R1 jelentése:
(1) hidrogénatom;
(2) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituenst hordozza:
(a) fenilcsoport, (b) -CONR9R10, ahol a képletben R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (d) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben oxo- vagy fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, ahol heterociklusos csoportként valamely alábbi csoport szerepelhet:
(A) imidazolil-, (C) pirazinil-, (D) pirazolil-, (E) piridil-, (F) pirimidil-, (G) pirrolil-, (H) triazolil-, (I) piperazinil-, (J) piperidinil-, (K.) pirrolidinilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül:
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: hidroxilcsoport vagy fenilcsoport
X jelentése -O-,
R4 jelentése (a) általános képletű csoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13 szubsztituenst hordoz,
R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) -CF3,
R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom,
Y jelentése valamely alábbi csoport:
(1) -ο-, (2) -CH2Z jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületekben aszimmetriacentrumok vannak; a találmány tárgyát képezik az optikai izomerek és ezek elegyei is.
Ezen túlmenően két-két szénatom között lévő kettős kötések jelenléte következtében Z és E alakok képződhetnek; mindezen izomer alakok a találmány tárgyához tartoznak.
Abban az esetben, ha a változó szubsztituensek (így például alkil-, arilcsoport, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 és így tovább) több mint egyszer fordulnak elő az (I) általános képletben, ezen szubsztituensek jelentése minden esetben független a hasonló csoportok jelentésétől.
A leírásban alkalmazott alkil megjelölés az adott szénatomszámú egyenes vagy elágazó csoportokra vonatkozik, az alkilcsoportokra példaként említjük meg a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izo-, szék- és terc-butil-, pentil-, hexilcsoportot stb. Az „alkoxi” megjelölés olyan alkilcsoportra vonatkozik, amelynél a megadott szénatomszámú alkilcsoport egy oxigénen keresztül kapcsolódik a molekulához, példaként említjük meg a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- és pentoxicsoportokat. A leírásban alkalmazott ,dialógén” vagy „haló” megjelölés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik.
A „heteroaril” megjelölés szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst hordozó öt- vagy hattagú aromás heterociklusos gyűrűt jelent, amelyben 1-3 nitrogénatom van jelen.
A szakember számára jól ismert, hogy a gyógyászatilag megfelelő sók közé tartoznak a szervetlen savakkal és szerves savakkal képzett sók, ezek közül példaként említjük meg a sósavas sókat, a szulfátokat, foszfátokat, difoszfátokat, a hidrogén-bromiddal képzett sót, a nitrátokat, maleátot, az almasavas sót, fúmarátot, tartarátot, szukcinátot, citrátot, acetátot, laktátot, metánszulfonátot, p-toluolszulfonátot, 2-hidroxi-etil-szulfonátot, pamoátot, szalicilátot, valamint a sztearinsavval képzett sókat. Hasonlóképpen a gyógyászatilag megfelelő kationok közül példaként megemlítjük a nátriumot, káliumot, kalciumot, alumíniumot, lítiumot, továbbá ammóniumot.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek képletében
HU 219 713 Β
R1 jelentése valamely alábbi csoport:
(1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: (a) 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol heterociklusos csoportként valamely alábbi csoport szerepelhet:
(A) imidazolil-, (B) pirazinil-, (C) pirazolil-, (D) piridil-, (E) pirrolil-, (F) triazolil-, és (G) piperidinilcsoport, ahol a heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordozhat:
(i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, (ii) OXO-,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül valamely alábbi csoport:
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport X jelentése -O-,
R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva;
R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül valamely alábbi csoport:
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, vagy (4) -CF3;
Y jelentése -0-; és
Z jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti új vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, R4 jelentése -YCHZ-fenil-csoport és R5 jelentése fenilcsoport, e vegyületeket az (la) általános képlettel jelöljük, idetartoznak e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói is, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A találmány szerinti vegyületek egy kedvező csoportját képezik azok is, amelyek képletében R1 jelentése valamely alábbi csoport:
2-pirrolil-metil-, 2-imidazolil-metil- 4-imidazolil-metil-, l,2,4-triazol-3-il-metil-, 5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-ilmetil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil- vagy piridazin-3il-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az alábbiak:
1. (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenilmorfolin;
2. (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3R)fenil-(6R)-metil-morfolin;
3. (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3S)fenil-(6R)-metil-morfolin;
4. (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil4-(amino-karbonil-metil)-morfolin;
5. (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil4-(metoxi-karbonil-metil)-morfolin;
6. 3-fenil-2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etil)-morfolin;
7. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
8. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
9. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
10. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
11. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
12. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
13. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
14.2- (S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
15. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-morfolin;
16.4- (l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
17. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
18. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(R)-metil-morfolin;
19. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(R)-metil-morfolin;
20. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(R)-metil-morfolin;
21. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(R)-metil-morfolin;
22. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(S)-metil-morfolin;
23. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(S)-metil-morfolin;
24. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(S)-metil-morfolin;
25. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
26. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
27. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
28. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
29. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin;
30.2- (S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
31. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
32. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
33.4- (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metiI)-2-(S)(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenilmorfolin;
34. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
HU 219 713 Β
35. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfblin;
36. 4-(amino-karbonil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
37. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
38.4- (4-imidazolil-metiI)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
39. 4-2-(imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
40.4- 4-(imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
41. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi-4-((6hidroxi)-hexil)-3-(R)-fenil-morfolin;
42. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-(metil-amino-karbonil)-pentán)-3-(R)-fenil-morfolin;
43.4- (l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
44. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-dimetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
45. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
46. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
47.4- (l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
48.4- (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(tercbutil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
49. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-[3-(trifluor-metil)-5metil-benzil-oxi]-3-fenil-morfolin,
50. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3(trifluor-metil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
51. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-[3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-3-fenil-morfolin,
52. 4-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(tercbutil)-5-(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
53. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3fenil-morfolin;
54. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3fenil-morfolin;
55.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
56. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
57. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
58.4- (4-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
59.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
60.4- (4-imidazolil-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
61.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
62. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
63. 2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-4-(5-oxo-l,2,4-triazol3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
64. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxikarbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
65. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
66. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(2-(l-(4benzil)-piperidino)-etil)-3-(S)-fenil-morfolin;
67. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-benzil-morfolin;
68. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin;
69. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)morfolin;
70. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-(metoxi-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
71.2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-karboxi-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói. Tachikininantagonizmus vizsgálata A találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk a tachikininek antagonizálása, elsősorban a P-anyag és az A neurokinin antagonizálására, a találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk a gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer megbetegedései, gyulladásos betegségek, fájdalom, migrén és asztma kezelésére olyan emlősöknél, állatoknál, humán betegeknél, amelyek erre rászorulnak. A találmány szerinti vegyületek ezen hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoljuk.
A) Receptorok expresszálása COS-ben
Annak érdekében, hogy a klónozott humán neurokinin-1 receptort (NK1R) COS-ben expresszáljuk, a humán NK1R számára a CDNS-t pCDM9 expressziós vektor segítségével klónozzuk, ezen expressziós vektort pCDM8 (INVITROGEN)-ból származtatjuk, oly módon, hogy az ampicillinnel szemben rezisztens gént (1973-2964 nukleotida, BLUESCRIPT SK+-ból) a Sac II helyre illesztjük. 20 pg plazmid-DNS-t oltunk át 10 millió COS-sejtbe, a műveletet 800 pl térfogatú átoltási pufferben végezzük elektroporálással (a pufferoldat összetétele: 135 mmol nátrium-klorid, 1,2 mmol kalcium-klorid, 1,2 mmol magnézium-klorid, 2,4 mmol K2HPO4,0,6 mmol KH2PO4,10 mmol glükóz, 10 mmol HEPES/liter; pH 7,4) a műveletet 260 V és 950 pF mellett végezzük IBI GENEZAPPER-t alkalmazva (IBI, New Haven, CT). A sejteket 10% boíjúmagzatszérum-, 2 mM glutamin-, 100 U/ml penicillin-sztreptomicin- és 90% DMEM-tartalmú táptalajban inkubáljuk (GIBCO, Grand Island, NY), az inkubálást 5% CO2-tartalmú légtérben 37 °C hőmérsékleten 3 napig folytatjuk, ezt követően kötési vizsgálatot végzünk.
B) Stabil expresszálás CHO-ban
Annak érdekében, hogy stabil sejtvonalat expresszáljunk a klónozott humán NKIR-be, a cDNS-t a pRcCMV (INVITROGEN) vektorba szubklónozzuk. 20 pg plazmid-DNS-t CHO-sejtekbe viszünk át, a műveletet 800 pl transzfekciós pufferben elektroporálással végezzük, a puffért 0,625 mg/ml Herring sperma DNSsel egészítjük ki 300 V és 950 pF mellett, a művelethez IBI GENEZAPPER-t (IBI) használunk. Az átoltott sejteket CHO talajban inkubáljuk [ez a táptalaj 10%-os borjúmagzatszérumot, 100 U/ml penicillin-sztreptomi6
HU 219 713 Β cint, 2 mM glutamint, 1/500 hipoxantin-timidint (ATCC), 90% IMDM táptalajt tartalmaz (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, K.S), 0,7 mg/ml G418-at (GIBCO) tartalmaz]; az inkubálást 5% CO2-tartalmú légtérben 37 °C hőmérsékleten végezzük mindaddig, míg a kolóniák láthatóvá nem válnak. Minden egyes kolóniát elkülönítjük és tovább szaporítjuk. Azt a sejttelepet, amely a legnagyobb számban tartalmazza humán NKIR-t, elkülönítjük, és a továbbiakban a gyógyszerek ellenőrzéséhez alkalmazzuk.
C) COS- vagy CHO-sejtekkel végzett vizsgálatok
A COS- vagy CHO-sejtekben expresszált humán NK1R kötési vizsgálatát 125I-vel jelzett P-anyag segítségével végezzük (,25I-SP, Du Pont, Boston, MA), ezen anyag egy radioaktív atommal jelzett ligandum, amely a jelzés nélküli P-anyaggal vagy bármely egyéb ligandummal versenyez a humán NKIR-hez való kötődés során. A COS vagy CHO egyréteges sejttenyészetet enzimet nem tartalmazó oldatban szétoszlatjuk (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) majd megfelelő térfogatú kötési pufferban újra szuszpendáljuk (ezen puffer pH-ja 7,5 és 50 mM Triszt, 5 mM MnCl2-ot, 150 mM NaCl-ot, 0,04 mg/ml bacitracint, 0,004 mg/ml leupeptint, 0,2 mg/ml BSA-t, és 0,01 mM foszforamidont tartalmaz), 200 μΐ térfogatú sejtszuszpenzióból 10 000 cpm specifikus 125I-SP kötés képződik (megközelítőleg 50 000-200 000 sejt). A kötési vizsgálat során 200 μΐ térfogatú sejtanyagot kémcsőbe viszünk, a kémcső 20 μΐ 1,5-2,5 nM 125I-SP-t és 20 μΐ jelzetlen P-anyagot vagy egyéb, vizsgálati vegyületet tartalmaz. A kémcsöveket 4 °C hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáljuk, miközben a kémcsöveket kíméletesen rázatjuk. A megkötött radioaktivitást elkülönítjük a meg nem kötött radioaktív anyagtól, a műveletet GF/C szűrő segítségével végezzük (BRANDEL, Gaithersburg, MD), a szűrőt előzetesen 0,1% poli(etilén-imin)-nel megnedvesítjük. A szűrőt 3 ml mosópufferoldattal mossuk (ez 50 mmol Triszt, pH=7,5, 5 mmol MnCl2-ot, 150 mmol NaCl-ot tartalmaz literenként), a mosást háromszor megismételjük, a radioaktivitás mértékét gamma-számlálóval határozzuk meg.
A foszfolipáz C-nek NKlR-rel történő aktiválását humán NKIR-t expresszáló CHO-sejtekben szintén megmérjük, a meghatározás során megállapítjuk a felhalmozódott inozitol monofoszfátmennyiségét, ami az IP3 bomlási termékét képezi. CHO-sejteket viszünk egy 12 nyílású lemezre, minden egyes nyílásba 250 000 sejtet juttatva. CHO-táptalajban 4 napig inkubálást végzünk, a sejtekhez 0,025 pCi/ml 3H-mioinozitolt adunk, és ezzel egy éjszakán át inkubálást végzünk. A sejteken kívül maradt radioaktív anyagot mosással eltávolítjuk, e művelethez foszfátpuffer-tartalmú fiziológiás sóoldatot használunk. A lemezen lévő nyílásokba LiCl-ot adunk, ennek végső koncentrációja 0,1 mmol/1, a lítium-kloridoldat tartalmazza vagy nem tartalmazza a vizsgálati anyagot, ezután az inkubálást 37 °C hőmérsékleten 15 percig folytatjuk. A nyílásokba P-anyagot adunk, ennek végső koncentrációja 0,3 pmol/l, ily módon a humán NKIR-t aktiváljuk. 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubálást végzünk, majd a táptalajt eltávolítjuk, és
0,1 n HCl-ot adunk a maradékhoz. Minden egyes lemeznyílást ultrahanggal kezelünk 4 °C hőmérsékleten, majd kloroform/metanol 1:1 térfogatarányú elegyével extrahálást végzünk. A vizes fázist 1 ml-es Dowex AG 1X8 ioncserélő oszlopra visszük fel. Az oszlopot 0,1 n hangyasavoldattal, majd 0,025 mol/liter hangyasav-ammóniumsó-0,1 n hangyasavtartalmú eleggyel mossuk. Az inozitol-monofoszfát eluálásához 0,2 M ammónium-formiát-0,1 n hangyasavoldatot használunk; a meghatározást béta-számlálóval végezzük.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók sokféle betegség kezelésére, amelyekre jellemző a fokozott tachikinin, elsősorban P-anyag jelenléte és hatása.
Ezen rendellenes állapotok közül megemlítjük a központi idegrendszer elváltozásait és betegségeit, mint például a szorongást, depressziót, pszichózist és skizofréniát; a neurodegeneratív rendellenességeket, mint például az AIDS-szel kapcsolatos demenciát, az Alzheimer-kórral kapcsolatos öregkori demenciát, az Alzheimer-kórt és a Down-szindrómát; a betegségek közül megemlítjük továbbá a multiplex szklerózist, és az izomsorvadásos laterális szklerózist (ALS; Lou Gehrig-féle betegség, továbbá egyéb, neuropatológiás rendellenességet, mint például a perifériás neuropátiát, így például az AIDS-szel kapcsolatos neuropátiát, diabetikus neuropátiát, kemoterápia által előidézett neuropátiát, valamint a herpeszt követően fellépő és egyéb neuralgiás állapotokat; a légzőszervi megbetegedéseket, mint például a krónikus légúti betegségeket, bronchopneumoniát, bronchusgörcsöt és asztmát; azokat a betegségeket, amelyekre jellemző a neurogén nyálkakiválasztás, mint például a hólyagfibrózis esetében; gyulladásos betegségeket, például a gyulladásos bélbetegségeket, pszoriázist, fibrozitist, osteoarthritist és a reumás arthritist; allergiás rendellenességeket, mint például az ekcémát és a rhinitist; a túlérzékenységgel kapcsolatos rendellenességeket, mint a szömörcével szembeni érzékenységet; a szem különféle megbetegedéseit, mint a con junctivitist, a tavaszi kötőhártya-gyulladást, és így tovább; a bőr elváltozásait, mint például az érintkezés nyomán fellépő dermatitist, visszafejlődő dermatitist, urticariát és egyéb, ekcémás eredetű dermatitist; különböző függőséggel kapcsolatos rendellenességeket, mint például az alkoholizmust; a stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességeket; a reflexek szimpatikus zavarát, mint például váll/kéz szindrómát; a különféle káros immunológiai reakciókat, mint például az átültetett szövetek kivetését, az immunrendszer fokozott működésével vagy csökkent működésével kapcsolatos rendellenességeket, mint például a szisztémás lupus erythematosist; a gasztrointesztinális (Gl) rendellenességeket és betegségeket, a belek idegsejti szabályozását, így például a fekélyes colitist; a Crohn-féle megbetegedést, inkontinenciát és hányást, ideértve az akut, késleltetett vagy egyéb hányást, így például a kemoterápia, besugárzás, toxinok, terhesség, a vestibularis rendellenességek által előidézett hányást, a sebészi beavatkozás, migrén és az intercraniális nyomás hatására fellépő hányást; a hólyag funkcióinak rendellenességeit, mint pél7
HU 219 713 Β dául a hólyaghiperreflexiát; a fibrosisos és kollagénnel kapcsolatos betegségeket, mint például sclerodermális és eosinophil mélyes fertőzést; a különféle érrendszeri betegségeket, amelyeket az ér kitágulása vagy összehúzódása idéz elő, mint például az angina, migrén, a Reynaud-féle betegség; a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók különböző fájdalmak, mint például migrének és a fenti betegségekkel összefüggő fájdalmak kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk továbbá különféle fiziológiai rendellenességek kezelésére, amelyek összefüggésben állnak a tachikininreceptorok nagyfokú stimulálásával, különösen a neurokinin-1 vonatkozásában; a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók mint a neurokinin-1 antagonistái, és ennek következtében a fentiekben említett klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére emlősöknél, ideértve a humán betegeket is.
A találmány szerinti vegyületek például eredményesen alkalmazhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, mint például a szorongásos állapotok, pszichózis és skizofrénia; a különféle neurodegeneratív rendellenességeknél, mint például az Alzheimer-típusú időskori demencia kezelésére, az Alzheimer-féle betegségnél továbbá a Down-szindrómánál; légzőszervi betegségeknél, különösen azoknál, amelyek nagyfokú nyálkakiválasztással állnak kapcsolatban, így például a légutak krónikus elzáródásával kapcsolatos betegségek kezelésére, bronchopneumonia, krónikus bronchitis, cisztás fibrózis és asztma, továbbá bronchusgörcsök kezelésére; különféle gyulladásos betegségeknél, így például a bél gyulladásos állapotainak, osteoarthritis és reumás arthritis kezelésére; a káros immunológiai reakciók kezelésére, mint például az átültetett szövetek kivetése esetében; a gasztrointesztinális (Gl) rendellenességeknél továbbá a gasztrointesztinális traktus betegségeinek kezelésére, mint például fekélyes colitisnél, Crohn-féle betegségnél, vagy inkontinenciánál; az értágulattal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, fájdalmak esetében, amelyek például a fenti állapotokkal állnak összefüggésben, vagy migrén esetében.
A találmány szerinti vegyületek közül némelyik eredményesen alkalmazható a kalcium áramlását blokkoló szerként, és alkalmasak olyan klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél a kalciumionoknak a sejt plazmamembránján való áthaladás inhibitálása előnyös. Ide tartoznak a szívnek és az érrendszernek azon betegségei és rendellenességei, mint az angina pectoris miokardiális infarktus, szívarrithmia, szívmegnagyobbodás, szívérgörcs, magas vérnyomás, agyérgörcs és egyéb ischaemiás betegségek. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy csökkentsék a szem magas belső nyomását; ilyen típusú kezelésnél a találmány szerinti vegyületek oldatát - amely megfelelő vivőanyagot és segédanyagot tartalmaz - helyi kezelésben adjuk. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a daganatos sejteknek a gyógyszerekkel szemben mutatott rezisztenciájának csökkentésére, és a kemoterápiás szerek hatásának fokozására. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül alkalmazhatók a rovarok agysejtmembránjában a kalciumion áramlásának blokkolására, ennek következtében a találmány szerinti vegyületek rovarirtó szerként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen kedvező eredménnyel alkalmazhatók fájdalmak és/vagy gyulladásos állapotok kezelésére; ezen rendellenességek közül megemlítjük a neuropátiát, mint a diabetikus eredetű vagy perifériás neuropátiát, továbbá a kemoterápia által okozott neuropátiát; a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a herpeszt követő és egyéb neuralgiás állapotok kezelésére, asztma ellen, oszteoarthritis esetében, reumás arthritisnél; és különösen migrén ellen. A találmány szerinti vegyületek különösen eredményesen alkalmazhatók olyan betegségeknél, amelyekre jellemző a neurogén nyálkakiválasztás, így például a hólyagfibrózis esetében.
A fentiekben felsorolt klinikai állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületeket adhatjuk tabletták, kapszulák vagy elixír formájában, orálisan beadva, vagy kúpok formájában rektális beadásnál, készíthetünk steril oldatokat vagy szuszpenziókat parenterális vagy intramuszkuláris beadásra és így tovább.
A találmány szerinti készítmények lehetnek például szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak, ezek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak, ezenkívül a készítményekben szerves vagy szervetlen segéd- vagy vivőanyagok lehetnek jelen, amelyek alkalmassá teszik a készítményt külső, belső vagy parenterális beadásra. A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos, nemtoxikus, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal együtt készítjük el, előállíthatunk tablettákat, drazsékat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat és egyéb alkalmas készítményformákat. Vivőanyagként szerepelhet víz, glükóz, laktóz, gumiakácia, zselatin, mannit, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloidális szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid, és egyéb, a készítmények előállításához alkalmas vivőanyag, amelyek szilárd, félszilárd vagy folyékony állapotban lehetnek, ezenkívül használhatunk egyéb segédanyagot is, így stabilizálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, illatanyagokat. A találmány szerinti hatóanyagot olyan mennyiségben adjuk a készítményhez, hogy az a beteg állapotát kedvezően befolyásolhassa.
A szilárd készítmények előállításánál, így például a tabletta előállításánál a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal és segédanyagokkal elegyítjük, így például megemlítjük a szokásos tablettakomponenseket, mint például a kukoricakeményítőt, laktózt, szacharózt, szorbitot, talkumot, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, a dikalcium-foszfátot, vagy gumikat, valamint a gyógyászatban alkalmas hígítószereket, mint például a vizet; ily módon egy szilárd homogén elegyet készítünk, amely a találmány szerinti hatóanyagot vagy ennek nemtoxikus, gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza; a kapott formulázásra alkalmas elegyet azután készítménnyé alakítjuk. Amikor a formulázásra alkalmas elegy homogén állapotáról beszélünk, ez azt jelenti, hogy a hatóanyagot az elegy egyenlete8
HU 219 713 Β sen eloszlatva tartalmazza, aminek következtében az elegyet azonos hatású dózisegységekre oszthatjuk; megfelelő dózisegységek formájában készülnek a tabletták, drazsék és kapszulák. A szilárd halmazállapotú, formulázásra alkalmas elegyet azután dózisegységekre osztjuk, a fentiekben említett készítményféleségek esetében, egy-egy dózisegység 0,1-mintegy 500 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy pirulákat bevonattal láthatjuk el, ily módon késleltetett hatóanyag-leadású formákat állíthatunk elő. így például a tabletták és drazsék tartalmazhatnak egy belső dózist és egy külsődózis-komponenst, ahol ez utóbbi egy bevonatot képez az első felett. A két komponenst elválaszthatjuk egy enteroréteggel, ami megakadályozza, hogy a készítmény a gyomorban szétessen, és lehetővé teszi, hogy a belső komponens érintetlenül jusson a bélrendszerbe, és biztosítsa a késleltetett leadást. Az enteroréteg vagy -bevonat előállításához különféle anyagokat használhatunk, mint például különféle polimer savakat és polimer savak elegyét továbbá sellakot, cetil-alkoholt és cellulóz-acetátot.
A találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük folyékony gyógyszerformában is, amelyeket beadhatunk orálisan vagy injekció alakjában, ezek közül említjük meg a vizes oldatokat, a megfelelően ízesített szirupokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat, ízesített emulziókat, amelyek előállításához étkezési olajat, mint például gyapotmagolajat, szezámolajat, kókuszdióolajat vagy földimogyoró-olajat használunk, készíthetünk ezenkívül elixíreket is, amelyek előállításánál fentiekhez hasonló gyógyászati vivőanyagokat alkalmazunk. A vizes szuszpenziók előállításához megfelelő diszpergáló- vagy szuszpendálószereket használunk, ezek közül említjük meg a szintetikus és természetes gumikat, mint például a tragakantot, akáciát, alginátot, dextránt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, és zselatint.
Az inhalálásra vagy belélegzésre szánt készítményekhez tartoznak azon oldatok és szuszpenziók, amelyeket gyógyászatilag megfelelő vizes vagy szerves oldószerekkel vagy ezek elegyével készítünk, továbbá a porkészítmények. Ezen folyékony vagy szilárd gyógyászati készítmények gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak. Célszerűen e készítményeket orálisan vagy nazálisán adjuk be lokális vagy szisztémás hatás biztosítására. A célszerűen steril, gyógyászatilag megfelelő oldószerrel készült készítményeket közömbös gázok segítségével köddé alakíthatjuk. A köddé alakított oldatokat közvetlenül belélegezhetjük a ködképző berendezésből, vagy pedig a ködképző berendezést egy arcmaszkhoz, sátorhoz vagy nyomás alatt álló levegőztetőkészülékhez kapcsoljuk. Az oldat, szuszpenzió vagy por alakú készítményeket célszerűen orálisan vagy nazálisán adjuk olyan készülékek segítségével, amelyek a készítményt megfelelő módon adják le.
A fentiekben említett betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket adhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalálással, spray formájában vagy rektálisan, dózisegységek alakjában, ahol a készítmények a hatóanyag mellett hagyományos, nemtoxikus, gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat és adjuvánsokat tartalmaznak. A leírásban alkalmazott „parenterális” kifejezés alatt szubkután injekciókat, intravénás, intramuszkuláris, intrastemális injekciókat és infúziókat értünk.
Némely betegség kezelésénél célszerűnek látszik a találmány szerinti vegyületeket valamely egyéb hatóanyaggal együtt alkalmazni. így például a légzőszervi betegségek, mint például az asztma kezelésénél célszerű a találmány szerinti vegyületeket egy bronchustágítóval együtt adni, ezek közül említjük meg a p2-adrenergiás receptorok agonistáit vagy a tachikininagonistáit, amelyek az NK-2 receptorokon fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti vegyületeket és a bronchustágító anyagokat a betegeknek adhatjuk egyidejűleg, egymást követően vagy pedig ezen módszereket kombinálva.
A találmány szerinti vegyületeket a kezelt betegeknek (állatok és humán betegek) olyan dózisban adjuk, amely optimális gyógyászati hatást biztosít. A beadott dózis nagysága betegenként változó, függően a betegség súlyosságától, a kezelt beteg testtömegétől, a beteg táplálkozásától, az egyidejűleg kapott gyógyászati kezeléstől és egyéb faktoroktól, amelyek a szakember számára jól ismertek.
A nagy mennyiségű tachikinin jelenlétével kapcsolatos állapotok kezelésénél a megfelelő dózisszint általában 0,001-50 mg/kg testtömeg/nap értékek között van, ezen dózist egy alkalommal vagy több alkalomra elosztva adhatjuk. Célszerűen a dózis értéke 0,01 és 25 mg/kg/nap; még előnyösebben ez az érték 0,05 és 10 mg/kg/nap között van. Abban az esetben, ha a fájdalom neurotranszmissziójának kezeléséről van szó, célszerű például a dózisértéket 0,001 és 25 mg/kg/nap értéken tartani, ez a dózis előnyösen 0,005-10 mg/kg/nap érték, még speciálisabban a dózis 0,05-5 mg/kg/nap. A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk naponta 1-4-szer, előnyösen egyszer vagy kétszer.
A találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik az alábbi példák és az 1-7. reakcióvázlat, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, rk R12 és R'3 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reakcióvázlatokban és példákban alkalmazott rö-
vidítések 1. táblázat
Reagensek: Et3N trietil-amin
Ph3P trifenil-foszfin
TFA trifluor-ecetsav
NaOEt nátrium-etoxid
DCC N,N’-diciklohexil-karbodiimid
DCU N,N’-diciklohexil-karbamid
CDI 1,1 ’-karbonil-diimidazol
MCPBA m-klór-perbenzoesav
DBU 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-
Cbz-Cl 7-én klór-hangyasav-benzil-észter
iPR2NEt vagy DIEA N,N-diizopropil-etil-amin
NHS N-hidroxi-szukcinimid
HU 219 713 Β
DBAL Me2SO4 HOBt EDAC diizobutil-alumínium-hidrid dimetil-szulfát 1 -hidroxi-benzotriazol-hidrát l-etil-3-(3-/dimetil-amino/pro- pil)-karbodiimid-hidroklorid
Oldószerek:
DMF dimetil-formamid
THF tetrahidrofurán
MeOH metanol
EtOH etanol
AmOH n-amil-alkohol
AcOH ecetsav
MeCN acetonitril
DMSO dimetil-szulfoxid
Egyebek:
Ph fenil-
Ar aril-
Me metil-
Et etil-
iPr izopropil-
Am n-amil-
Cbz benzil-oxi-karbonil-
BOC terc-butoxi-karbonil-
PTC fázistranszfer katalizátor
cat. katalitikus
FAB-MS gyors atombombázással
rt végzett tömegspektrometria szobahőmérséklet
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében X=Y=0, az 1. reakcióvázlatban bemutatottak szerint állíthatjuk elő. így a megfelelően szubsztituált (I) általános képletű a-bróm-fenil-acetaldehiddimetil-acetált [e vegyületet Jacobs módszere szerint állítjuk elő: Journal of the American Chemical Society, 75, 5500 (1953)] (II) általános képletű dibenzil-acetállá alakíthatjuk át oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet kis feleslegben lévő benzil-alkohollal keverjük savas katalizátor jelenlétében, miközben a metanolt eltávolítjuk. Egy megfelelően szubsztituált amino-alkoholt (II) általános képletű benzil-bromiddal reagáltatva (III) általános képletű N-alkil-amino-alkoholhoz jutunk. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként optikailag aktív amino-alkoholt használunk, diasztereomerek képződésére kerül sor, ezeket e lépést követően (vagy egy későbbi fázisban) szokásos kromatográfiás módszenei elkülöníthetjük. A (III) általános képletű vegyületet N-alkilezésnek vagy N-acilezésnek alávetve (IV) általános képletű dialkil- vagy acil/alkil-aminoalkohol-származékhoz jutunk, ahol az R1 csoport védőcsoportként szerepel, vagy pedig átalakítható a célvegyület megfelelő szubsztituensévé. A (IV) általános képletű vegyület oldatát savas katalizátorral hőkezelve ciklizáció következik be, és így a megfelelően szubsztituált (V) általános képletű morfolinhoz jutunk. Az adott esetben képződő (V) általános képletű diasztereomereket szokásos kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. Abban az esetben, ha R1 jelentése egy védőcsoport, ezt ismert eljárással távolíthatjuk el [Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley & Sons, Inc., New York, (1991)]. Abban az esetben, ha az (I)-(V) általános képletű vegyületek előállításánál enantiomerek képződnek, ezeket alkilezéssel vagy acilezéssel rezolválhatjuk [az (V) általános képletben R1=H], a művelethez optikailag aktív segédanyagot alkalmazunk, majd az így képződött diasztereomereket ismert kromatográfiás eljárással választjuk szét, majd az optikailag aktív segédanyagot eltávolítva (V) általános képletű enantiomerekhez jutunk. Másik megoldásként az (V) általános képletű diasztereomereket frakcionált kristályosítással különíthetjük el, a művelethez megfelelő oldószert használunk, amely alkalmas az (V) általános képletű vegyület és egy optikailag aktív szerves sav által képzett diasztereomer sók kristályosítással történő szétválasztásához.
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom és Y jelentése CH2, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. így egy (VI) általános képletű védőcsoportot hordozó fenil-glicin N-metoxi-N-metilamidját [e vegyületet egy karbonsavból kiindulva vegyes anhidriden keresztül állítják elő, Rapoport: Journal of Organic Chemistry, 50, 3972 (1985)] alkalmazzuk a metil-dietil-foszfonát lítium-enolátjának acilezésére, amikor is (VII) általános képletű keto-foszfonáthoz jutunk. A (VII) általános képletű vegyület nátriumsóját megfelelően szubsztituált benzaldehiddel kondenzálva (VIII) általános képletű α,β-telítetlen ketont kapunk. A ketonszármazékot redukálva, és a terc-butilkarbamát-védőcsoportot eltávolítva (IX) általános képletű amino-alkohol-származékhoz jutunk. Az adott esetben képződő diasztereomereket elválaszthatjuk ezután a lépés után (vagy egy későbbi lépésnél), a szétválasztáshoz standard kromatográfiás módszert használunk. A (IX) általános képletű vegyületet Williamson-féle éterezésnek vetjük alá, e művelethez szubsztituált klórecetsav-észtert használunk, majd a reakcióelegyet melegítjük, így (X) általános képletű morfolinonszármazékhoz jutunk. A kettős kötést és az amid-karbonilcsoportot redukálva e lépésben (XI) általános képletű szubsztituált morfolinszármazékhoz jutunk. Abban az esetben, ha a (VI)-(XI) általános képletű vegyületek előállításánál enantiomerek képződnek, ezeket a (XI) általános képletű vegyület (R*=H) alkilezésével vagy acilezésével különíthetjük el, e művelethez optikailag aktív segédanyagot alkalmazunk, majd az így keletkezett diasztereomereket jól ismert kromatográfiás módszerekkel különítjük el; az optikailag aktív segédanyag eltávolítása után (XI) általános képletű enantiomerekhez jutunk. Másik lehetőségként a (XI) általános képletű diasztereomereket elkülöníthetjük frakcionált kristályosítás segítségével is, e művelethez olyan oldószert alkalmazunk, amely megfelel a (XI) általános képletű vegyület és egy optikailag aktív szerves sav által képzett diasztereomer sók szétválasztásához. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy a (XI) általános képletű vegyület morfolincsoport10
HU 219 713 Β jában lévő nitrogénatomot a kívánt fúnkciós csoporttal látjuk el; e műveletet a szekunder aminok alkilezésénél vagy acilezésénél alkalmazott módszerek segítségével végezzük. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (X) általános képletű morfolinont karbinolkarbamáttá alakítjuk (R1*=RO2C, R2=OH), az ily módon kapott közbenső terméket alkilezhetjük, és különféle R2 jelentésű vegyületekhez juthatunk.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében X=Y=O, a 4. reakcióvázlatban feltüntetett módon állíthatjuk elő. Ennek értelmében a megfelelően szubsztituált α-bróm-acetaldehid-dimetil-acetált [e vegyület Jacobs: Journal of the American Chemical Society, 75, 5500 (1953) módszere szerint állítható elő] acetálszármazékká alakíthatjuk át oly módon, hogy a megfelelő alkoholszármazék csekély feleslegét savas katalizátor jelenlétében keveqük, egyidejűleg a keletkező metanolt eltávolítva. Valamely szubsztituált aminoalkohol-származékot bromidvegyülettel alkilezve a megfelelő N-alkil-amino-alkohol-származékhoz jutunk; abban az esetben, ha optikailag aktív amino-alkohol-származékot használunk, diasztereomerek képződnek, ezeket e lépés után vagy egy valamely későbbi fázisban szokásos kromatográfiás módszerrel elkülöníthetjük. N-alkilezés vagy N-acilezés segítségével dialkil- vagy acil/alkil-amino-alkohol-származékok állíthatók elő, ahol az R1 helyén álló csoport védőcsoportként szerepel vagy pedig e csoport a végtermék megfelelő csoportjává alakítható át. A kapott vegyületet savas katalizátor jelenlétében hőkezelve ciklizálást végezhetünk, így a keresett morfolinszármazékhoz jutunk. Az adott esetben képződött diasztereomereket szokásos kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. Abban az esetben, ha R1 jelentése egy védőcsoport, ez ismert módszerrel távolítható el [Greene, T. W., Wuts, P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, kiadó: John Wiley & Sons, Inc., New York (1991)]. Abban az esetben, ha e vegyületek előállítása során enantiomerek képződnek, e vegyületeket a végső termék (R'=H) alkilezésével vagy acilezésével rezolválhatjuk, segédanyagként egy optikailag aktív anyagot alkalmazva; az így keletkezett diasztereomereket azután jól ismert kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét; az optikailag aktív segédanyag eltávolítása után a keresett enantiomerekhez jutunk. Másik megoldásként a diasztereomereket elválaszthatjuk frakcionált kristályosítás segítségével is, e művelethez a kapott vegyületekből és egy optikailag aktív szerves savból képzett diasztereomer sókhoz alkalmas oldószert alkalmazunk.
A szubsztituált morfolinszármazékok enantiomerjeit az 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az enantiomerek szempontjából tiszta fenil-glicin védelmére N-benzil-védőcsoportot használunk, majd 1,2-dibrómetán-származékkal kettős alkilezést végzünk, így morfolinonszármazékokhoz jutunk. E vegyületeket aktív hidridekkel, mint például diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, lítium-tri(szek-butil)bór-hidriddel (L-Selectride®) vagy egyéb redukálószerekkel kezelve döntően 2,3-transz-morfolin-származékokhoz jutunk. Az alkoholszármazék alkilezése után a nitrogénen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, így például a hidrogénezéshez palládiumkatalizátort használunk, vagy a leszakítást klór-hangyasav-(l-klór-etil)-észterrel végezzük [Olofson: J. Org. Chem., 2081 és 2795, (1984)], majd a nitrogénatom alkilezése után 2,3-transzvegyületeket kapunk.
A 6. reakcióvázlat szemlélteti a 2,3-cisz-morfolinvegyületek tiszta enantiomeijeinek előállítását. Az első lépésben a megfelelő benzol-alkohol trifluor-metánszulfonát-észterét állítjuk elő (elsősorban olyan benzilalkohol-származékok jönnek figyelembe, amelyek elektronmegkötő csoportokat, mint például -NO2, -F, -klór, -Br, -COR, -CF3, és hasonló csoportokat tartalmaznak), a műveletet közömbös oldószerben valamely, a reakcióban részt nem vevő bázis jelenlétében végezzük. A fentieken túlmenően használhatunk egyéb leszakadó csoportot is, mint például jódatomot, mezilátot, tozilátot, p-nitro-fenilszulfonátot és így tovább. Az alkalmas bázisok közül megemlítjük a 2,6-di(tercbutil)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, diizopropil-etil-amint, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot és így tovább. Oldószerként célszerűen szerepelhet toluol, hexán, benzol, szén-tetraklorid, diklór-metán, kloroform, diklór-etán, valamint ezek elegye. A képződött triflát oldatát leszűrjük, a szűrletet azon közbenső termék oldatához adjuk, amely akkor képződik, amikor morfolint reakcióképes hidridreagenssel kezeljük, ahol hidridreagensként szerepelhet diizobutilalumínium-hidrid, lítium-alumínium-hidrid vagy lítium-tri(szek-butil)-bór-hidrid (L-Selectride®), e műveletet alacsony hőmérsékleten, célszerűen -78 és -20 °C között végezzük. A reakcióelegyet több óra hosszat alacsony hőmérsékleten tartjuk, a reakcióelegy feldolgozása és tisztítása után főleg 2,3-ciszszubsztituált terméket kapunk, amit továbbreagáltatva a 6. reakcióvázlat szerint a célvegyülethez jutunk.
A fenilgyűrűn szubsztituenst hordozó fenil-glicinszármazékok tiszta enantiomerjeit a 7. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő [Evans D. A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 112,4011 (1990)].
Az 5. és 6. reakcióvázlat szerint a nitrogén alkilezéséhez használt RrCH2X’ általános képletű reagens előállítását az irodalomból jól ismert módszerrel végezzük (R1'=3-(l,2,4-triazolil) vagy 5-(l,2,4-triazol-3on)-il és X’=klóratom, lásd Yanagisawa, I.; Hirata, Y.; Ishii, Y.: Journal of Medicinái Chemistry, 27, 849 (1984); R1’ jelentése -4-((2H)-imidazol-2-on)-il vagy 5-(4-etoxi-karbonil-(2H)-imidazol-2-on)-il és X’=Br, lásd Ducshinsky, R., Dolan, L. A.: Journal of American Chemical Society, 70, 657 (1948)].
A fenti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, erre a célra például extrakciót, lecsapást, frakcionált kristályosítást, átkristályosítást, kromatográfiát és így tovább végzünk.
A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves savakkal, továbbá bázisokkal sókat képezhetnek, ezen sók szintén a találmány oltalmi körébe
HU 219 713 Β tartoznak. A savaddíciós sók közül megemlítjük például az acetátot, adipátot, benzoátot, benzolszulfonátot, hidrogén-szulfátot, butirátot, citrátot, kamforátot, kámforszulfonátot, etánszulfonátot, fümarátot, hemiszulfátot, a heptánsavval, hexánsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal, metánszulfonsawal, tejsavval, almasavval, metánszulfonsawal, 2-naftalinszulfonsawal, oxálsavval képzett sókat, továbbá a pamoátot, perszulfátot, pikrátot, pivalátot, propionátot, szukcinátot, tartarátot.
Az előállítási eljárásoknál megváltoztathatjuk a reakciólépések sorrendjét, vagy a védőcsoportok felvitelére és ezek eltávolítására egyéb megoldásokat választhatunk. Minden egyes esetben a reakció körülményeit, a reagenseket, az oldószereket, hőmérsékletet, a reakció időtartamát azzal összhangban választjuk meg, hogy a vegyületben milyen természetű funkciós csoportok vannak jelen.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (+/-)-a-Bróm-fenil-acetaldehid-3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-acetál
2.50 g (10,2 mmol) a-bróm-fenil-acetaldehid-dimetil-acetált, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-alkoholt és 0,50 g (2,6 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátnak 10 ml toluollal készült oldatát vákuumban (4,65 kPa) szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakcióelegyet 100 ml éter és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 25 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. 200 g szilikagélen flash-kromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként hexán/metilén-klorid 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,41 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában. Olvadáspont: 79-82 °C.
'H-NMR: 4,47 és 4,62 (Ab q, 2H, J=12,5); 4,78-4,93 (2H), 5,09 és 5,21 (Ab q, 2H, J=7,7); 7,31-7,44 (m, 7H); 7,70 (app s, 1H), 7,82 (app s, 1H), 7,84 (app s, 2H);
IR (vékony film): 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682. Elemanalízis a C26H17BrF12O2 képlet alapján: Számított: C% =46,76; H%=2,23; Br%=ll,64;
F% =33,70;
Talált: C% =46,65; H%=2,65; Br%=11,94;
F% =34,06.
2. példa (+/-)-N-(2-Hidroxi-etil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
1.50 g (2,2 mmol) (+/-)-a-bróm-fenil-acetaldehidet, az 1. példa szerint előállított 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált, 100 mg (0,67 mmol) nátrium-jodidot és 3 ml etanol-amint 6 ml izopropanollal elegyítünk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, vákuumban betöményítve az eredeti térfogatot 25%-ra csökkentjük. A koncentrált oldatot 50 ml éter és 20 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 50 g szilikagéllel flash-kromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként éter/hexán 65:35 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 1,18 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
‘H-NMR: 2,66 (széles s, 2H), 2,61 és 2,68 (ddAB q, 2H, Jab=12,4, J2ó1=6,8, 6,2, J2,68=6,2, 6,2), 3,57 és 3,66 (ddAB q, 2H, Jab=10,8, J357=6,2, 6,2, J3>66=6,8, 6,2), 4,02 (d, 1H, J=7,0), 4,37 és 4,64 (AB q, 2H, J= 12,5), 4,80 és 4,87 (AB q, 2H, J=12,8), 4,87 (d, 1H, J=7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (app s, 1H), 7,81 (app s, 3H);
IR (tisztán): 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128,
704, 682;
FAB-MS 650(M+l)+.
Elemanalízis a C28H23F12NO3 képlet alapján:
Számított: C% =51,78; H%=3,57; N%=2,16;
F% =35,11;
Talált: C% =51,80; H%=3,67; N%=2,10;
F% =35,41.
3. példa (+/-)-N-(2-Hidroxi-etil)-N-(prop-2-enil)-fenilglicinál-3,5-bisz(trifhior-metil)-benzil-acetál
1,45 g (2,2 mmol) 2. példa szerint előállított (+/-)N-(2-hidroxi-etil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált, 1,0 g (7,2 mmol) kálium-karbonátot, 3,0 ml (35,0 mmol) allil-bromidot és 15 ml etanolt elegyítünk, az elegyet 60 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 100 ml éter és 25 ml víz elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk; az éteres extraktumot szárítjuk, majd az eredeti szerves fázissal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. 50 g szilikagél segítségével flash-kromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként hexán/éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk; így 1,36 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
'H-NMR: 2,40 (dt, 1H, J=13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J=12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (széles m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J=10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J=8,4), 4,52 és 4,58 (AB q, 2H, J=12,4), 4,85 és 4,95 (AB q, 2H, J=12,4), 5,25 (d, 1H, J=9,6), 5,28 (d, 1H, J=16,4),
5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H);
IR (tisztán): 3457, 1362,1278, 1174, 1132, 1056, 759,
705, 682;
FAB-MS 690(M+l)+.
Elemanalízis a C31 H27F i2NO3 képlet alapján:
Számított: C% =53,99; H%=3,95; N%=2,03;
F% =33,07;
Talált: C% =54,11; H%=4,08; N%=1,78;
F% =32,75.
HU 219 713 Β
4. példa (+/-)-2-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin
A lépés: 850 mg (1,2 mmol) 3. példa szerint előállított (+/-)-N-(2-hidroxi-etil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált és 700 mg (3,7 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot 15 ml toluolban feloldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml éter és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 25 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 30 g szilikagél alkalmazásával kromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként hexán/éter 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 426 mg (78%) N-allil-morfolin-származékot kapunk, amit további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.
B lépés: 50 ml térfogatú kétnyakú lombikot rövid desztillációs berendezéssel látunk el, a lombikba 540 mg (1,2 mmol), a 4. példa A lépése szerint előállított N-allil-morfolin és 80 mg (0,09 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-klorid (Wilkinson-féle katalizátor) 25 ml acetonitril/víz 4:1 térfogatarányú elegyével készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet felforraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A reakcióelegy térfogatát az üvegdugóval lezárható bevezetőnyíláson keresztül oldószer beadagolásával mintegy 10 és 20 ml közötti térfogaton tartjuk. 1-4 óra eltelte után a reakcióelegyhez további adag (80 mg) Wilkinson-katalizátort adunk. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml éter és 50 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vizes fázist 75 ml éterrel extraháljuk; az extraktumot szárítjuk, majd az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. 35 g szilikagél alkalmazásával kromatográfiát végzünk, eluálószerként éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 200 mg transz-izomert és 130 mg cisz- és transz-izomer elegyet kapunk (összesen 68%). A kapott elegyet 8 g szilikagélen kromatografáljuk, a művelethez eluálószerként hexán/éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 64 mg cisz-V és 57 mg cisz- és transz-izomer elegyet kapunk.
A transz-V-származék Ή-NMR-je: 2,03 (széles s, 1H), 2,94 (ddd, 1H, J= 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1H, J=11,0, 3,2), 3,71 (d, 1H, J=7,0), 3,83 (dt, 1H, J=11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1H, J=ll,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1H, J=7,0), 4,53 és 4,88 (AB q, 2 h, J=13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70 (s, 1H);
IR (tisztán): 3333, 2589, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131,1082, 757, 702,682;
FAB-MS 406(M+l)+.
Elemanalízis a C19H17F6NO2 képlet alapján:
Számított: C% =56,30; H%=4,23; N%=3,46;
F% =28,12;
Talált: C% =56,39; H%=4,28; N%=3,36;
F% =28,32.
Ή-NMR a cisz-V-származékra: 2,10 (széles s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J=12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1H, J=12,4, 3,6), 3,65 (d, 1H, J= 11,6, 3,6), 4,07 (dt, 1H, J=ll,6, 3,0), 4,14 (d, 1H, J=2,4), 4,52 és 4,82 (AB q, 2H, J=13,6), 4,76 (d, 1H, J=2,4), 7,30-7,42 (6H), 7,70 (s, 1H);
FAB-MS 406 (M+l)+.
5. példa (+/-)-2-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3fenil-4-melil-karboxamido-morfolin
105 mg (0,26 mmol), a 4. példa szerint előállított (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenilmorfolin transz-izomerjét és 0,09 ml (0,50 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amin 3 ml acetonitrillel készült oldatát 90 mg (0,50 mmol) jód-acetamiddal kezeljük, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat forraljuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml etil-acetát és 10 ml, 0,5 n vizes káliumhidrogén-szulfát-oldattal kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. 5 g szilikagél segítségével flash-kromatográfiát végzünk, e művelethez eluálószerként etil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 99 mg (82%), a cím szerinti vegyület transz-izomerjét kapjuk olajos termék formájában.
Ή-NMR: 2,56 (dt, 1H, J=3,2, 11,6), 2,67 és 3,16 (AB q, 2H, J=16,4), 2,96 (dt, 1H, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J=7,0), 3,86 (dt, 1H, J=3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1H, J=ll,6, 3,2, 1,6), 4,48 és 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,49 (d, 1H, J=7,0), 5,98 (széles s, 1H), 6,83 (széles s, 1H), 7,33 (app s, 7H), 7,70 (s, 1H);
IR (tisztán): 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682;
FAB-MS 463(M+1)+.
Elemanalízis a C2jH20F20NO3 képlet alapján:
Számított: C% =54,54; H%=4,36; N%=6,06;
F% =24,65;
Talált: C% =54,54; H%=4,52; N%=5,61;
F% =24,45.
Fentiek szerint eljárva 40 mg (0,99 mmol) (+/-)-2(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin cisz-izomeijét (4. példa szerint előállítva) 0,035 ml (0,2 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-aminnal és 37 mg (0,2 mmol) jód-acetamiddal reagáltatunk. A feldolgozás és flash-kromatográfiás tisztítás eredményeként 30 mg (65%) cím szerinti vegyület cisz-izomeijét kapjuk olajos termék formájában.
Ή-NMR: 2,54 és 3,04 (AB q, 2H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1H, J=3,6,12,0), 3,04 (d, 1H, J=11,6), 3,65 (d, 1H, J=2,8), 3,71 (ddt, 1H, J=ll,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J=ll,6, 2,4), 4,44 és 4,89 (AB q, 2H, J=13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,8), 5,86 (széles s, 1H), 7,15 (széles s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H);
FAB-MS 463(M+1)+.
HU 219 713 Β
6. példa (+/-)-2-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-4-(metoxi-karbonil-metil)-morfolin
150 mg (0,37 mmol) 4. példa szerint előállított (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin transz-izomeijét (R*=H) és 0,18 ml (1,00 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint 2 ml acetonitrilben feloldunk, majd az oldatot 0,095 ml (1,00 mmol) bróm-ecetsavmetil-észterrel kezeljük, ezután a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keveijük. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml etil-acetát és 5 ml, 0,5 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal felvesszük. A keletkezett fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 10 g szilikagél segítségével flashkromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként hexán/éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk; így 164 mg (93%) cím szerinti vegyület transz-izomeijét kapjuk olajos termék formájában.
H-NMR: 2,79 (dt, 1H, J=3,2,11,2), 2,93 (dt, 1H, J=ll,2, 1,6), 3,52 (d, 1H, J=7,2), 3,63 (s, 3H),
3,92 (dt, 1H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,45 és 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,46 (d, 1H, J=7,2), 7,31-7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H);
IR (tisztán): 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478(M+1)+.
Elemanalízis a C22H2iF6NO4 képlet alapján:
Számított: C% =55,35; H%=4,43; N%=2,93;
F% =23,88;
Talált: C% =55,74; H%=4,50; N%=2,79;
F% =24,01.
7. példa
N-Metoxi-N-metil-(N-terc-butoxi-karbonil)-fenilglicinamid
20,0 g (79,7 mmol) (N-terc-butoxi-karbonil)-fenilglicinnek 150 ml etil-acetáttal készült oldatát -10 °C hőmérsékleten 8,8 ml (79,7 mmol) 4-metil-morfolinnal kezeljük. Az oldathoz mintegy 10 perc alatt 10,3 ml (79,7 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét -10 °C hőmérsékleten tartjuk; a keletkezett szuszpenziót ezután hűtés közben 15 percig keveijük. Az elegyet 11,6 g (119,0 mmol) N,O-dimetil-hidroxilamin-HCl-dal kezeljük. A reakcióelegyhez újabb adag
4-metil-morfolint (13,0 ml, 119,0 mmol) adunk, majd a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten 15 percig, ezt követően 25 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 100 ml 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal kirázzuk, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A kapott anyagot -20 °C hőmérsékleten 72 óra alatt hexánból átkristályosítjuk, így 8,0 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
H-NMR: 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H),
5.80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).
8. példa
Dietil-(2-oxo-3-/terc-butoxi-karbamido/-3-fenil)propil-foszfonát
7,45 ml (51,0 mmol) dietil-metil-foszfonátnak tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C hőmérsékleten
31,8 ml (51,0 mmol) 1,6 mol/liter koncentrációjú nbutil-lítium hexánnal készült oldatával kezeljük, majd a kapott elegyet hidegen 30 percig keverjük. 4,0 g (14,0 mmol) N-metoxi-N-metil-(N-terc-butoxi-karbonil)-fenil-glicinamidot (7. példa szerint előállítva) 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot fenti elegyhez adjuk, majd -78 °C hőmérsékleten 15 percig, ezt követően 25 °C hőmérsékleten 15 percig keveijük. A reakciót 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet 300 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilikagél alkalmazásával flash-kromatográfiát végzünk, ehhez eluálószerként etil-acetát/hexán 7:3 térfogatarányú, majd 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 4,8 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
H-NMR: 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (széles s, 1H), 7,32 (m, 5H).
9. példa
N-(terc-Butoxi-karbonil)-l-fenil-2-oxo-4-(3,5bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamin
4,80 g (12,5 mmol) dietil-(2-oxo-3-terc-butoxi-karboxamido-3-fenil)-propil-foszfonátot (a 8. példa szerint előállítva) 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk, a kapott oldatot 1,05 g nátrium-hidridnek (26,3 mmol, 60 tömeg%-os ásványolajjal készült diszperzió) 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után a szuszpenzióhoz óvatosan 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzaldehidet adagolunk, majd az elegyet 15 percig hidegen keverjük. A reakciót 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilikagél alkalmazásával kromatográfiát végzünk, eluálószerként etil-acetát/petroléter 19:1, majd 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva; így 3,30 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd termék formájában.
H-NMR: 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H),
6.80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
10. példa l-Fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)but-3-enamin HCl
1,00 g, (2,1 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-l-fenil2-oxo-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamint (a 8. példa szerint előállítva) 30 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 241 mg (6,3 mmol)
HU 219 713 Β nátrium-bór-hidridet adunk. 30 perc eltelte után a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk, az elegyet vákuumban betöményítve a metanolt eltávolítjuk. Az elegyet 100 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Éter/hexánból átkristályosítást végzünk, így 680 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a diasztereomerek 5:1 arányú elegyéből áll (mindegyik terc-butil-karbamát formájában van védve).
'H-NMR (♦ jelzi a kis mennyiségben jelen lévő diasztereomer rezonanciáját): 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (széles s, 1H), 5,20 (széles d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*),
7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
BOC-védőcsoportot hordozó cím szerinti vegyületet metanolos oldatban (sósavval telítve) 72 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd anyagot éter/hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk sósavas só formájában szilárd anyagként (500 mg; 80%).
’H-NMR: 4,20 (széles s, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
A cím szerinti vegyület sósavas sóját etil-acetátban feloldjuk, majd az oldathoz 1 n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában.
11. példa
2-(2-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil)-3-fenil5-oxo-morfolin
1,95 g (5,2 mmol) l-fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamint (a 10. példa szerint állítjuk elő) 20 ml toluolban feloldjuk, az oldatot 250 mg nátrium-hidridnek (6,2 mmol, 60 tömeg%-os, ásványolajjal készült diszperzió) 30 ml toluollal készült szuszpenziójához adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután lassan 0,60 ml (1,15 mól) klór-ecetsav-etil-észtemek 5 ml toluollal készült oldatát adagoljuk, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, az elegyet 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez etil-acetát/hexán 4:1, majd 3:1, ezután 1:1 térfogatarányú elegyét, végül etil-acetátot használunk, így 300 mg cím szerinti vegyület transz alakját és 800 mg cím szerinti vegyület cisz alakját (összesen 55%) kapjuk, mindkettőt szilárd termék formájában. A cisz-izomer esetében: ’H-NMR: 1,20-1,40 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (széles s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
12. példa
3-Fenil-2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etil)morfolin mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)fenil)-etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolint (11. példa szerint előállítva) 10 ml etil-acetát/etanol 1:1 térfogatarányú elegyében feloldunk, az oldathoz 10 mg palládiumhidroxidot adunk, majd a kapott elegyet hidrogénatmoszférában 2 óra hosszat keveijük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
mg nyersmorfolint 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd 0,84 ml 1 mol/liter koncentrációjú bórtetrahidrofúrán komplex oldattal (tetrahidrofuránnal készítve) kezeljük, ezután a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk. A reakciót 10 ml metanol és 70 mg kálium-karbonát hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az illő anyagot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml etil-acetát és 10 ml telített ammónium-klorid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumkarbonáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot telített metanolos sósavoldatban feloldjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a kapott anyagot szüljük, majd szárítjuk, így 32 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk sósavas só formájában; olvadáspont: 114-116 °C.
’H-NMR: 1,42 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,20 (d, 1H);
7,40 (m, 3H); 7,64 (m, 5H); CI-MS 402 (m+l)N
13. példa
N-Benzil-(S)-fenil-glicin
1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenil-glicint 5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk, az oldatot 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehiddel kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az oldatot 5 ml metanollal meghígítjuk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan 200 mg (5,3 mmol) nátrium-bórhidriddel kezeljük. Ezután a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet 20 ml vízzel meghígítjuk, majd 2 χ 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval 6 pH-ra savanyítjuk, majd a kicsapódó szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel, 50 ml metanol/etil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével, majd 50 ml éterrel mossuk, szárítjuk; így 1,83 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 230-232 °C.
Elemanalízis a C15H15NO2 képlet alapján:
Számított: C%=74,66; H%=6,27; N%=5,81; Talált: C%=74,17; H%=6,19; N%=5,86.
14. példa
3-(S)-Fenil-4-benzil-2-morfolin
4,00 g (16,6 mmol) N-benzil-(S)-fenil-glicint (a 13. példa szerint előállítva), 5,00 g (36,0 mmol) kálium15
HU 219 713 Β karbonátot, 10,0 ml 1,2-dibróm-etánt és 25 ml N,Ndimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyet 100 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keveijük. Az elegyet lehűtjük, majd 200 ml etil-éter és 100 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 3x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 125 g szilikagélt, valamint eluálószerként 9:1, ezután 4:1 térfogatarányú hexán/etil-éter elegyet használunk; így
2,41 g (54%) terméket kapunk szilárd anyag formájában; olvadáspont: 98-100 °C.
Tömegspektrum (FAB): m/z 268 (M+H, 100%).
Ή-NMR (CDClj, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m, 1H); 2,96 (dt, J=12,8,2,8, 1H), 3,14 (d, J=13,3, 1H), 3,75 (d, J = 13,3, 1H), 4,23 (s, 1H); 4,29-4,37 (m, 1H); 4,53 (dt, J=3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 1 OH).
Elemanalízis a C17H17NO2 képlet alapján:
Számított: C%=76,38; H%=6,41; N%=5,24; Talált: C%=76,06; H%=6,40; N%=5,78.
75. példa
2- (S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-morfolin
A lépés
3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észter
1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-alkoholt és 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint 45 ml vízmentes szén-tetrakloridban feloldunk, az oldathoz nitrogénatmoszférában 0,74 ml (4,38 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk szobahőmérsékleten. Az anhidridadagolás után kis idő elteltével fehér színű csapadék válik le, 90 perc után a szuszpenziót nitrogéngáz védelme alatt leszűrjük, a művelethez Schlenkféle szűrőt használunk; a szűrletet vákuumban betöményítjük. Maradékként kétfázisú olajos terméket kapunk, ezt nitrogéngáz védelme alatt 10 ml vízmentes toluolban feloldjuk. Az így kapott tiszta oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel az alábbi B lépéshez.
B lépés
4-Benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)3- (S)-fenil-morfolin
0,500 g (1,87 mmol) N-benzil-3-(S)-fenil-morfolin2-onnak (a 14. példa szerint előállítva), 10 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben -75 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz 2,06 ml (2,06 mmol) 1 mol/liter koncentrációjú, tetrahidrofüránnal készült lítium-tri(szek-butil)-bórhidridet (L-Selectride®) csepegtetünk. Az oldatot -75 °C hőmérsékleten 30 percig keveqük, majd csövön keresztül 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észtemek toluollal készült oldatát adagoljuk be, ügyelve arra, hogy az elegy belső hőmérséklete -60 °C alatt maradjon. Az így kapott oldatot -75 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd -38 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keveqük. Az oldatot ezután 25 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez öntjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 130 g szilícium-dioxidot és eluálószerként 2 liter hexán/etil-acetát 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,68 g (73%) olajos terméket kapunk, ami az 'H-NMR-adatok alapján a cisz- és transz-morfolin alakok 20:1 arányú elegyéből áll.
Ή-NMR-spektrum (CDC13,400 MHz, ppm): δ fő (cisz)-izomer: 2,37 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,86 (app t, J=13, 2H), 3,57 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dq, J=ll,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, J= 13,6, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,40 (d, J=13,6, 1H), 4,69 (d, J=2,9, 1H), 4,77 (d, J=13,6), 7,2-7,4 (m, 8H); 7,43 (s, 2H); 7,55 (széles d, 2H), 7,69 (s, 1H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,68 g (1,37 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint és 280 mg 10 tömeg%-os aktív szenes palládiumot 36 ml, etanol és víz 97:3 térfogatarányú elegyével elkeverjük, majd az elegyet 101 kPa hidrogénnyomás alatt 15 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután Celite-en átszűrjük, a szűrőn maradt anyagot etanollal alaposan átmossuk, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 68 g szilícium-dioxidot használunk, ezt 1 liter hexán/dietil-éter 33:67 térfogatarányú elegyével, majd 1 liter hexán és dietil-éter 25:75 térfogatarányú elegyével eluáljuk; így 0,443 g (80%) olajos terméket kapunk, ami az Ή-NMR alapján tiszta cisz-morfolinnak mutatkozott.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 400 MHz, ppm): δ
1,8 (széles s, 1H), 3,10 (ddd, J=12,5, 2,9,1H), 3,24 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J=ll,7, 3, 1H), 4,11 (d, J=2,4, 1H), 4,49 (d, J=13,5, 1H), 4,74 (d, J=2,5, 1H), 4,80 (d, J=13,3, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H); 7,68 (s, 1H). Elemanalízis a Ci9Hj7F6NO2 képlet alapján:
Számított: C% =56,30; H%=4,23; N%=3,46;
F% =28,12;
Talált: C% =56,20; H%=4,29; N%=3,34;
F% =27,94.
16. példa
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 13., 14. és 15. példákban leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként (R)-fenil-glicint használunk.
17. példa
4-(l,2,4-Triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin A lépés
N-Formil-2-klór-acetamidrazon g (66,2 mmol) klór-acetonitrilt 30 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldatot nitrogéngáz bevezeté16
HU 219 713 Β se közben 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,1 g (1,8 mmol) nátrium-metoxiddal kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percig keveijük, ezután 0,106 ml (1,8 mmol) ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyhez 3,9 g (64,9 mmol) hangyasav-hidrazidot adunk, majd 30 percig további keverést végzünk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, így szilárd anyagot kapunk, amit közvetlenül használunk fel az alábbi B lépéshez.
B lépés
4-(l,2,4-Triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolint (a 15. példa szerint előállítva) 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 0,302 g (2,18 mmol) vízmentes káliumkarbonát-oldattal, ezt követően 0,168 g (1,24 mmol) Nformil-2-klór-acetamidrazonnal (e vegyületet a 17. példa A lépése szerint állítjuk elő) kezeljük, majd a szuszpenziót 60 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük. Az elegyet ezután 4,5 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 80 ml etil-acetáttal meghígítjuk, a szerves fázist 3x20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 67 g szilícium-dioxidot használunk, az eluálást 1,5 liter metilénklorid/metanol 100:2 térfogatarányú elegyével végezzük; így 0,22 g sárga színű szilárd terméket kapunk, amit hexán/metilén-kloridból kristályosítunk át; így 0,213 g (60%) fehér színű kristályos szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 134-135 °C.
Tömegspektrum (FAB): m/z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 8 2,67 (td, J= 11,9, 3,4, 1H), 2,90 (széles d, J= 11,7, 1H), 3,43 (d, J=15,2, 1H), 3,66 (app dd, J=13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J=15,l, 1H), 4,17 (td, J=ll,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J=13,5,1H), 4,69 (d, J=2,6,1H), 4,77 (d, J= 13,5,1H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H); 7,94 (s, 1H).
18. példa
4-(5-Oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin A lépés
N-Metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon
5,0 g (66,2 mmol) klór-acetonitrilt 35 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,105 g (1,9 mmol) nátrium-metoxiddal kezeljük. A jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 0,110 ml (1,9 mmol) ecetsavat, majd
5,8 g (64,9 mmol) hidrazin-karbonsav-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, a szuszpenziót ezután vákuumban betöményítjük, egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 10,5 g (98%) sárga színű porszerű terméket kapunk, amit közvetlenül a C lépésben használunk fel.
•Η-NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H); 4,06 (s, 2H).
B lépés
4-(2-(N-Metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin 2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint (e vegyületet a 15. példa szerint állítjuk elő), 1,13 g (6,8 mmol) N-metilkarboxi-2-klór-acetamidrazont (az A lépés szerint előállítva) és 1,50 ml (8,6 mmol) N,N-diizopropil-etilamint 25 ml acetonitrilben feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük, 5 ml jéghideg acetonitrillel mossuk, szárítjuk, így 1,83 g fehér színű szilárd terméket kapunk. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 ml metilén-klorid és 20 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk; az extraktumot szárítjuk, a fentiek szerinti eredeti szerves fázissal egyesítjük, majd az egyesített szerves fázist vákuumban betöményítjük. A maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 30 g szilikagélt és eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így további 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk (öszszesen 96%).
Tömegspektrum (FAB): m/z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J=3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J=14,6, 1H), 2,94 (d, J=11,8,1H), 3,37 (d, J=14,6,1H), 3,58 (d, J=2,8,1H), 3,62-3,72 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,16 (dt, J=2,2, 11,8, 1H), 4,44 (d, J=13,2,1H), 4,70 (d, J=2,8,1H), 4,79 (d, J=13,2), 5,55 (széles s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H); 7,72 (s, 1H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-oxolH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin 2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-morfolint (a B lépés szerint előállítva) 36 ml xilolban feloldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével felvesszük, így a termék kikristályosodik. A kapott anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, így 1,85 g szilárd terméket kapunk. Az átkristályosításhoz hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét (30 ml) alkalmazzuk, így 1,19 g tiszta terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában; olvadáspont: 156-157 °C. Az átkristályosítás után visszamaradó anyalúgokat egyesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, ehhez 30 g szilikagélt és eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így további 0,69 g szilárd anyagot kapunk. 20 ml hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével háromszor átkristályosítást végzünk, így egy további adag (0,39 g) tiszta terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (összesen 58%).
HU 219 713 Β
Tömegspektrum (FAB): m/z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).
H-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J=9,6, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H); 3,58-3,71 (m, 3H); 4,18 (app t, J=10,4, 1H), 4,46 (d, J=13,6), 4,68 (d, J=2,8, 1H), 4,85 (d, J=13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H); 7,64 (s, 1H); 10,40 (széles s, 1H), 10,73 (széles s, 1H).
19. példa
N-(2-(R)-Hidroxi-propil)-fenil-glicin-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-bróm-fenil-acetaldehid3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (a 12. példa szerint előállítva), 1,25 ml (R)-l-amino-2-propanolt, 225 mg (1,5 mmol) nátrium-jodidot és 3,75 ml izopropanolt elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd térfogatának 25%-ára vákuumban bepároljuk. A betöményített oldatot 50 ml éter és 20 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyével kirázzuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 20 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Flashkromatográfíát végzünk, ehhez 50 g szilikagélt és eluálószerként éter/hexán 65:35 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 948 mg (95%) terméket kapunk el nem választható diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként. Tömegspektrum (FAB): m/z 664 (M + H, 25%), 420 (25%), 226 (100%).
20. példa
N-(2-(S)-Hidroxi-propil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
A cím szerinti vegyületet az előző példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként (S)-l-amino2-propanolt alkalmazunk az előzőekben szereplő (R)l-amino-2-propanol helyett, így 940 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk 1:1 arányú diasztereomer elegy formájában.
21. példa
N-(2-(R)-Hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilglicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál és N(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hidroxi-propil)-fenilglicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (a 19. példa szerint előállítva), 1 ml allil-bromidot, 600 mg (4,3 mmol) kálium-karbonátot és 5 ml etanolt elegyítünk, az elegyet 60 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 100 ml etil-éter és 25 ml víz elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez 50 g szilikagélt és éter/hexán 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 380 mg (R,R)-amino-alkoholt (Rf=0,72 éter/hexán 3:2 térfogatarányú elegyével végezve az eluálást), 220 mg (R,S)-amino-alkoholt (Rf=0,62, eluálószerként éter/hexán 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva), és 285 mg diasztereomer amino-alkohol elegyet kapunk. (R,R)-amino-alkohol:
Tömegspektrum (FAB): m/z 704 (M+H).
IR (tisztán): 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175,1132, 760, 704, 682.
H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,4), 2,19 és 2,62 (dAB q, 2H, JAB=13,0, J219=2,3, j262=10,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H); 3,76 (s, 1H); 3,77-3,85 (m, 1H); 4,21 (d, 1H, J=8,8), 4,49 és 4,55 (AB q, 2H, J=12,4), 4,86 és
4,92 (AB q, 2H, J=12,4), 5,27-5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
Elemanalizis a C32H29F12NO3 képlet alapján:
Számított: C% =54,63; H%=4,15; N%=1,99;
F% =32,41;
Talált: C% =54,72; H%=3,94; N%=1,95;
F% =32,17.
(R,S)-Amino-alkohol jellemzői:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 704 (M + l).
IR (tisztán): 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, 3H, J=6,0), 2,48 és 2,71 (dAB q, 2H, 1^=13,2, J2>48=9,6, J2 62=3,6), 3,05 (dd, 1H, J=14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,4), 4,50 és 4,54 (AB q, 2H, J= 12,8), 4,86 és 4,96 (AB q, 2H, J=12,4), 5,10-5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,68-5,78 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H).
Elemanalízis a C32H29F12NO3 képlet alapján:
Számított: C% = 54,63; H%=4,15; N%=1,99;
F% =32,41;
Talált: C% =54,80; H%=4,16; N%=l,90;
F% =32,36.
22. példa
N-(2-(S)-Hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál és N(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilglicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hidroxi-propil)fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (e vegyületet a 20. példa szerint állítjuk elő) alkalmazunk kiindulási anyagként az ott említett N-(2-(R)-hidroxipropil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilacetál helyett; az előző példában leírtak szerint járunk el, így 281 mg (S,S)-amino-alkoholt (Rf=0,72, eluálószerként éter/hexán 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva), 367 mg (S,R)-amino-alkoholt (Rf=0,62, eluálószerként éter/hexán 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva), valamint 197 mg diasztereomer amino-alkoholokat kapunk.
23. példa
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin A lépés
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)18
HU 219 713 Β (3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin
355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2propenil)-(R)-2-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-acetált (a 21. példa szerint állítjuk elő) és 285 mg (1,5 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot 5 ml toluolban feloldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percig keverjük. Az oldatot lehűtjük, majd 40 ml éter és 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez 10 g szilikagélt és eluálószerként hexán/éter 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 122 mg (2R,3R,6R)-terméket (Rf=0,53, eluálószerként hexán/éter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva) és 62 mg (2S,3R,6R)-terméket (Rf=0,23, eluálószerként hexán/éter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva) kapunk.
A (2R,3R,6R)-termék jellemzői:
Tömegspektrum (FAB): m/z 460 (M+H, 65%).
Ή-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 1,35 (d, 3H, J=6,4), 2,53 és 2,63 (dAB q, 2H, JAB=12,0, J253=3,2, J2 63=6,8), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J=4,0),
4.27- 4,32 (m, 1H), 4,57 és 4,84 (AB q, 2H, J=13,2), 4,87 (d, 1H, J=4,0), 5,08-5,13 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
A (2S,3R,6R)-termék jellemzői:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,37 (d, 3H, J=6,8), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,74 és 3,01 (dtAB q, 2H, J=6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d, 1H, J=3,6), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,70 és 4,93 (AB q, 2H, J=13,6), 4,97 (d, 1H, J = 3,6), 5,08-5,14 (m, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H),
7.28- 7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
B lépés
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(R)-metil-morfolin
115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolint (e vegyületet a 23. példa A lépése szerint állítjuk elő) és 230 mg (0,25 mmol) trisz(trifenil-foszfm)kloridot 15 ml acetonitril/viz 4:1 térfogatarányú elegyében oldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 50 ml etil-acetát és 15 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A vizes fázist 2 χ 25 ml etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot szárítjuk, majd az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött szűrőn átszűrjük (mintegy 20 g), eluálószerként éter/hexán 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A szűrletet betöményítjük; flash-kromatográfiát végzünk 5 g szilikagél alkalmazásával, eluálószerként hexán/éter 17:3 térfogatarányú elegye szerepel; így 67 mg (64%) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolint kapunk olajos termék formájában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
Ή-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 1,21 (d, 3H, J=6,4), 2,02 (széles s, 1H), 2,67 és 2,77 (dAB q, 2H, 1^=13,2, J2,67=8,8, J2i77=3,2), 3,89 (d, 1H, J=2,4), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,68 és 4,90 (AB q, 2H, J=12,8), 5,03 8d, 1H, J=2,4), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin
A fentiekben leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)metil-morfolint (e vegyületet a 23. példa A lépése szerint állítjuk elő) és 111 mg (0,12 mmol) trisz(trifenilfoszfin)-ródium-kloridot használunk 12 ml acetonitril/víz 4:1 térfogatarányú elegyben. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez 4 g szilikagélt és eluálószerként metilén-klorid/acetonitril 50:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 14 mg (28%) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolint kapunk olajos termék formájában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, 3H, J=6,8), 1,92 (széles s, 1H), 2,84 és 2,95 (dAB q, 2H, Jab=12,8, J2 84 = 6,4, J2 95=3,6), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J=2,8), 4,68 és 4,95 (AB q, 2H, J= 13,2),
4,93 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
24. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin és 2-(R)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin Az előző példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 350 mg N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2propenil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-acetált (a 22. példa szerint előállítva) alkalmazunk az ott használt N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilacetál helyett, így 50 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolint és 14 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil6-(S)-metil-morfolint kapunk.
25. példa
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin A lépés
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 23. példa A lépésében leírtak szerint állítjuk elő. 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz- (trifluor-metil)-benzil-acetált (e vegyületet a 23. pél19
HU 219 713 Β da szerint állítjuk elő) ciklizálunk 246 mg (1,29 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 5 ml toluol alkalmazásával. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez 8 g szilikagélt és eluálószerként hexán/éter 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 149 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk el nem választható diasztereomerek alakjában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
B lépés
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin 150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolint és a 25. példa A lépése szerint előállított 2(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolint, valamint 318 mg (0,32 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot reagáltatunk 20 ml acetonitril/víz 4:1 térfogatarányú elegyében, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Flash-kromatográfiás tisztítást végzünk, ehhez 5 g szilikagélt és eluálószerként hexán/éter 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 35 mg terméket kapunk: 26 mg 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolint (Rf=0,22, eluálószerként hexán/éter 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva). Az elegyet 5 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/éter 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva; így 14 mg 2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-feniI-6-(R)-metilmorfolint (Rf=0,14, eluálószerként hexán/éter 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva), és 17 mg 2-(R)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metilmorfolint kapunk; (összhozam: 41%).
A kapott (2R,3S,6R)-termék jellemzői:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
•H-NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,30 (d, 3H, J=6,4), 1,74 (széles s, 1H), 2,73 és 2,98 (dAB q, 2H, Jab=11,6, J2 73=10,0, J298=2,4), 3,65 (d, 1H, J=7,2), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J=7,2), 4,53 és 4,90 (AB q, 2H, J=13,2), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
A kapott (2S,3S,6R)-termék jellemzői:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
•H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,20 (d, 3H, J=6,4), 2,04 (széles s, 1H), 2,84 és 3,15 (dAB q, 2H, Jab=12,8, J2 10,8, J315=2,8), 4,08 (d, 1H, J=2,8), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,53 és 4,80 (AB q, 2H, J=13,2),
4,79 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H),
7,70 (s, 1H).
26. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolin és 2-(R)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolin A cím szerinti vegyületet az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 250 mg N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilacetált alkalmazunk (a 22. példában leírtak szerint előállítva), az ott említett N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilacetát helyett; így 42 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolint és 17 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(S)-metil-morfolint kapunk.
27. példa
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-metil-morfolin, 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin, 2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin, és 2-(S vagy R)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy (R)-2-amino1- propanolt alkalmazunk az ott használt (R)-l-amino2- propanol helyett; ily módon 55 mg magas Rret mutató anyagot és 56 mg alacsony Rret mutató anyagot kapunk. A magas Rpű anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 10 mg magas Rret mutató (2(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-l5-(R)-metil-morfolint és 7 mg alacsony Rret mutató (2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil5-(R)-metil-morfolint kapunk. Az alacsony Rret mutató anyagot (miután egy további adag 30 mg anyaggal egyesítettük) a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 24 mg magas Rret mutató (2-(R vagy S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolint és 18 mg alacsony Rret mutató (2-(S vagy R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5(R)-metil-morfolint kapunk.
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).
•H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J=6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H); 3,43-3,47 (m, 1H);
3,79 (d, 1H, J=7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J=13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
•H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,23-3,26 (m, 1H); 3,56-3,61 (m, 2H); 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz); 4,51 (d, 1H, J=13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin Tömegspektrum (FAB): m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
•H-NMR(CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,10-3,14 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H, J=6,6 & 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1H, J=3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz),
HU 219 713 Β
7,26-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R) -fenil-5-(R)-metil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,7 Hz), 3,27-3,31 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J=3,2 & 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H); 7,26-7,43 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).
28. példa
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3(S) -fenil-5-(S)-metil-morfolin, 2-(S vagy R)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin, és 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin
Az előállítást a 19. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (S)2-amino-l-propanolt kapunk az ott használt (R)-l-amino-2-propanol helyett, ily módon 78 mg magas Rret mutató anyagot és 70 mg alacsony Rrfel rendelkező anyagot kapunk. A magas Rret mutató anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, ily módon 1 mgnál kevesebb magas Rret mutató (2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin)-t és 9 mg alacsony Rrfel rendelkező (2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolinhoz jutunk. Az alacsony Rret mutató anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, ily módon 20 mg magas Rret mutató (2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolint és 14 mg alacsony Rret mutató (2-(S vagy R)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolint kapunk.
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,09-3,14 (m, 1H); 3,65 (dd, 1H, J=6,6 & 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H); 7,47 (d, 2H, J=7,0 Hz); 7,64 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).
2-(S vagy R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,9 Hz), 3,27-3,29 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J=3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,81 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H); 3,55-3,60 (m, 2H); 4,17 (d, 1H, J=2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
29. példa
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin, 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin és 2(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin
A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (R)-2-amino-2-fenil-etanolt használunk az ott alkalmazott (R)-l-amino2-propanol helyett; így 62 mg magas Rret mutató anyagot és 52 mg alacsony Rrfel rendelkező anyagot kapunk. A magas Rrű anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 16 mg magas Rret mutató (2(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5(R)-fenil-morfolint és 4 mg alacsony Rrű (2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolint kapunk. Az alacsony Rret mutató anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 4 mg (2(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(R)-fenil-morfolint kapunk.
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J=10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J=7,4 Hz) 3,99 (dd, 1H, J=3,l & 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,3 Hz), 7,28-7,55 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-Bisz(trtfluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J=3,5 & 11,0 Hz), 3,89 (d, 1H, J=10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 3,3 & 11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J=2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H); 7,28-7,51 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R) -fenil-5-(R)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 4,10-4,25 (m, 2H); 4,30-4,38 (m, 1H); 4,48-4,54 (m, 1H); 4,59-4,66 (m, 1H); 4,86-5,00 (m, 2H); 7,25-7,74 (m, 13H).
30. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin, 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin, 2(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S) -fenil-5-(S)-fenil-morfolin és 2-(R vagy S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (S)-2-amino-2-fenil-etanolt alkalmazunk az ott használt (R)-l-amino-2propanol helyett; így 75 mg magas Rret mutató anyag és 64 mg alacsony Rrértéket mutató anyag elegyét kapjuk. A magas Rrű anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 23 mg magas Rrértékkel rendelkező [2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil21
HU 219 713 Β
5-(S)-fenil-morfolint (L-740, 930)] és 7 mg alacsony Rj-értékű anyagot: (2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint kapunk. Az alacsony Rrfel rendelkező anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgozzuk fel, így 26 mg magasabb Rrértékű anyaghoz jutunk: (2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint és 6 mg alacsony Rrértékű anyagot: 2-(R vagy S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolint kapunk.
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metü)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, 1H); 3,94 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=3,2 & 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m, 1H); 4,50-4,55 (m, 2H); 4,89 (m, 1H); 7,26-7,55 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
Η-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J=3,0 & 11,0 Hz), 3,88-3,94 (m, 1H); 4,26-4,30 (m, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,52 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H); 7,27-7,51 (m, 12H); 7,69 (s, 1H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, 1H); 4,06-4,21 (m, 2H); 4,38-4,42 (m, 1H); 4,59-4,68 (m, 2H); 4,83-4,94 (m, 2H); 7,25-7,81 (m, 13H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,43-3,59 (m, 2H); 3,82 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,52-4,63 (m, 3H); 4,80-4,90 (széles s, 1H), 7,11-7,81 (m, 13H).
31. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(l,2,4-triazol-3-i!-metil)-morfolin Az előállítást a 17. példa B lépésében leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 98 mg (0,24 mmol) 2(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6(R)-metil-morfolint (25. példa szerint előállítva), 38 mg (0,28 mmol) N-formil-2-klór-acetamidrazont (a 17. példa A lépése szerint előállítva) és 97 mg (0,7 mmol) vízmentes kálium-karbonátot alkalmazunk, a flash-kromatográfiához 28 g szilícium-dioxidot használunk, eluálószerként 1 liter metilén-klorid/metanol/vizes ammónia 100:4:0,5 térfogatarányú elegye szerepel; halványsárga színű szilárd terméket kapunk, amit hexán/metilénklorid elegyből átkristályosítunk; 77 mg (66%) 2-(S)(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin keletkezik fehér por formájában.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J=6,3, 3H), 2,29 (t, J=ll,l, 1H), 2,92 (d, J= 11,1,1H), 3,42 (d, J=15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H); 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J=2,4, 1H), 4,74 (d, J=13,3, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H); 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
32. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)fenil-morfolin mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolint (25. példa szerint előállítva), 46 mg (0,28 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazont és 95 mg (0,69 mmol) vízmentes kálium-karbonátot 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig, ezután 60 °C hőmérsékleten 90 percig, végül 120 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 15 ml etilacetáttal felvesszük, majd 3 χ 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 10 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat ezután 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 28 g szilícium-dioxidot használunk, eluálószerként 1 liter metilén-klorid/metanol 100:4 térfogatarányú elegyet alkalmazunk; így 65 mg (55%) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolint kapunk halványsárga színű por formájában.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J=6,2, 3H), 2,15 (t, J=ll,l, 1H), 2,89 (d, J=14, 2H), 3,49 (d, J=2,2, 1H), 3,61 (d, J=14,4, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H),
4,79 (d, J=13,5,1H), 7,25-7,50 (m, 7H); 7,62 (s, 1H); 10,07 (s, 1H); 10,35 (s, 1H).
33. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(R)-fenil-morfolin A lépés
4-Benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolin
3,72 g (13,9 mmol) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolinont (a 14. példában leírtak szerint (R)-fenil-glicinből előállítva) 28 ml CH2Cl2-ban feloldunk, az oldatot -78 °C hőmérsékletű fürdőn nitrogéngáz bevezetése közben lehűtjük, az oldathoz 14 ml 1,5 mólos DIBAL-H (21 mmol) toluollal készült oldatot adagolunk. Az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk -50 °C hőmérsékletre felmelegedni, ezután 0,5 óra hosszat az oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 10 ml vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadásával meghígítjuk, CH2C12 hozzáadása után a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist CH2Cl2-dal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítve 3,32 g (88%) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolint kapunk, amit úgy ahogy van használunk fel a következő lépésben.
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,28 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 2,91 (d, J=13 Hz, 1H), 3,09 (d, J=6 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13 Hz, 1H), 3,82 (td, J=10 Hz és 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J=10 Hz, 1H), 4,73 (t, J=6 Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).
HU 219 713 Β
B lépés
4-Benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)3- (R)-fenil-morfolin
0,592 g (14,8 mmol) nátrium-hidridet 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk 0 °C hőmérsékleten, a szuszpenzióhoz 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzil-2(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolint adunk (e vegyületet az A lépés szerint állítjuk elő). 15 perc eltelte után a reakcióelegyhez 0,915 g (2,47 mmol) tetrabutil-ammóniumjodidot és 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-bromidot adunk. Az így kapott elegyet 1 óra hosszat jeges fürdőn keveijük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldathoz öntjük, ezután etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot Waters Prep500 HPLC-rendszeren kromatografáljuk, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetát-tartalmú hexánelegyet alkalmazva; így 3,6 g (59%) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint kapunk.
•H-NMR (CDClj): 2,3 (td, J=11 Hz és 3 Hz, 1H),
2,71 (d, J=11 Hz, 1H), 2,90 (d, J=13 Hz, 1H), 3,22 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,43 (d, J=13 Hz, 1H), 4,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H); 7,67 (s, 1H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
3,6 g (Ί,ΊΊ mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint 100 ml etanol és 5 ml víz elegyében feloldunk, az elegyhez 0,72 g 10 tömeg%-os aktív szenes palládiumot adunk, majd Parr-féle készülékben 36 óra hosszat hidrogénezést végzünk. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrletet betöményítjük, a maradékot víz és etil-acetát elegyével felvesszük. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 10-60 térfogat% etil-acetát/hexán gradienst használunk; 2,05 g (70%) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint kapunk.
•H-NMR (CDClj): 1,92 (széles s, 1H), 2,91 (m, 1H); 3,05 (td, J=11 Hz és 3 Hz), 3,68 (d, J=7 Hz, 1H), 3,81 (td, J=11 Hz és 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H); 4,44 (d, J=7 Hz), 4,5 (d, J=13 Hz, 1H), 4,85 (d, J== 13 Hz, 1H),
7,28-7,42 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).
34. példa
4- (3-(1,2,4-Triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 17. példa B lépése szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a 33. példa C lépése szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
•H-NMR (CDC13): 1,75 (széles s, 1H), 2,61 (td, J=12 Hz és 2 Hz, 1H), 2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,33 (d, J=7 Hz, 1H), 3,48 (d, J=15 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 4,44 (d, J=13 Hz, 1H), 4,49 (d, J=7 Hz, 1H), 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H); 7,67 (s, 1H); 7,96 (s, 1H).
35. példa
4-(5-Oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 18. példa B és C lépése szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a 33. példa C lépése szerint előállított vegyületet használjuk.
36. példa
4-(2-Imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint (15. példa szerinti vegyület), 98 mg (1,0 mmol) imidazol-2-karboxaldehidet és 5 csepp jégecetet 3 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 1,5 ml tetrahidrofúránnal készült 1 mólos nátrium-ciano-bór-hidrid-oldattal kezeljük. 16 óra eltelte után a reakcióelegyet 5 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd 40 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Flash-kromatográfiát végzünk, ehhez 8 g szilikagélt és eluálószerként metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 54 mg (44%-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű termék formájában.
•H-NMR (CDC13): 2,60 (dt, J=3,2 Hz és 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,49 (app s, 2H), 4,14 (dt, J=2,0, 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,99 (app s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H).
Tömegspektrum (FAB): m/z 486 (100%, M+H).
37. példa
4-(2-Imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 36. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazva.
•H-NMR (CDC13): 2,53 (td, J=11 Hz és 3 Hz, 1H), 2,74 (d, J=12 Hz, 1H), 3,23 (d, J=7 Hz, 1H), 3,32 (d, J=15 Hz, 1H), 3,66 (d, J=15 Hz, 1H), 3,77 (td, J= 11 Hz és 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,8 (d, J= 13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H); 7,2-7,45 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).
38. példa
4-(5-Imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 36. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő vegyületek alkalmazásával.
•H-NMR (CDC13): 2,47 (td, J=12 Hz és 3 Hz, 1H), 2,83 (d, J=12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H); 3,61 (d, J= 14 Hz, 1H), 3,79 (td, J= 12 Hz és 2 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,80 (d, J=13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H);
7,28-7,45 (m, 7H); 7,60 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
HU 219 713 Β
39. példa
4-(Amino-karbonil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő vegyületek alkalmazásával.
•H-NMR (CDClj): 2,54 (td, J=11 Hz és 2 Hz, 1H), 2,64 (d, J=17 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,14 (d, J= 17 Hz, 1H), 3,27 (d, J=7 Hz, 1H), 3,83 (td, J= 11 Hz és 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 4,81 (d, J=13 Hz, 1H), 5,62 (széles s, 1H), 6,80 (széles s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H); 7,67 (s, 1H).
40-43. példák
4-(l,2,4-Triazolo-3-il-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin, 4-(5-oxo-lH,4Hl,2,4-triazolo-3-il-metil-2-(3-terc-butil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin, 4-(2-imidazolil-metil)2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin, 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületeket a 15., 17. és 18. példákban leírtak szerint állítjuk elő, minden egyes esetben a megfelelő kiindulási vegyületet és reagenst alkalmazva.
44. példa
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés
3,5-Diklór-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észter
6,09 g (34,4 mmol) 3,5-diklór-benzil-alkoholt és 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint 280 ml vízmentes szén-tetrakloridban feloldunk nitrogéngáz bevezetése közben, majd az oldathoz 5,95 ml (35,4 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk szobahőmérsékleten. Fehér színű csapadék válik le közvetlenül az anhidrid hozzáadása után. 90 perc eltelte után a szuszpenziót nitrogénáramban Schlenk-szűrőn átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékként kapott kétfázisú olajos anyagot nitrogéngáz védelme alatt 60 ml vízmentes toluolban feloldjuk. A kapott oldatot hígítás nélkül a B lépésben használjuk fel.
B lépés
4-Benzil-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenilmorfolin
5,11 g (19,1 mmol) N-benzil-3-(S)-fenil-morfolin2-ont (a 14. példa szerint előállítva) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot nitrogéngáz bevezetése közben -75 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként 20,5 ml (20,5 mmol) tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-tri(szek-butil)-bór-hidridet (LSelectride®) adagolunk hozzá. Az oldatot 30 percig -75 °C hőmérsékleten keverjük, majd a 44. példa A lépése szerint előállított 3,5-diklór-benzil-alkohol-(trifluor-metánszulfonát)-észtemek toluollal készült oldatát vezetéken keresztül adagoljuk az elegyhez oly módon, hogy az elegy belső hőmérséklete -60 °C alatt maradjon. Az így kapott oldatot -38 és -50 °C közötti hőmérsékleten 9 óra hosszat keverjük, majd ezután 14 ml vizes ammóniaoldattal kezeljük, és -20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat tároljuk. Az oldatot ezután 50 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyéhez öntjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 235 g szilícium-dioxidot és eluálószerként 1,5 liter hexán/etil-acetát 100:2 térfogatarányú elegyét, majd 1,5 liter hexán/etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét, végül 1,9 liter hexán/etil-acetát 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk; így 4,4 g (54%) olajos terméket kapunk, amely anyag az •H-NMR-eredmények alapján a cisz:transz morfolinszármazékok 8:1 arányú elegyének bizonyult.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 430, 428, 426 (M+H, -60%), 268 (M-ARCH2, 100%), 252 (M-ArCH2O, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
•H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ fő (cisz)izomer: 2,32 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,84 (app t, J=13, 2H), 3,52 (d, J=2,6, 1H), 3,55 (dq, J=ll,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J=13,6, 1H), 4,59 (d, J=2,9, 1H), 4,60 (d, J=13,6), 6,70 (s, 2H); 7,13 (t, J=l,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H); 7,53 (széles d, 2H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,33 g (0,77 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint (e vegyületet a 44. példa B lépése szerint állítjuk elő) és 0,22 g (1,54 mmol) klór-hangyasav-(l-klór-etil)-észtert 4,5 ml 1,2-diklóretánban feloldunk, majd az oldatot hőálló edénybe visszük, a reakcióedényt 110 °C hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük. A reakcióelegyet 60 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, és vákuumban betöményítjük. A maradékot 7 ml metanolban feloldjuk, az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd néhány csepp vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, végül az oldatot betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 67 mg szilícium-dioxidot használunk, eluálószerként 1,5 liter metilén-klorid/metanol 100:1 térfogatarányú elegye szerepel; a megfelelő eluátumfrakciót flash-kromatográfíával tisztítjuk, ehhez 32 g szilícium-dioxidot és eluálószerként hexán/etilacetát 50:50 térfogatarányú elegyét, majd hexán/etilacetát/metanol 50:50:5 térfogatarányú elegyét használjuk; így 0,051 g (20%) olajos terméket kapunk; az •H-NMR vizsgálati adatok alapján a kapott termék tiszta cisz-morfolinnak bizonyult.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 468, 466, 464 (max 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
•H-NMR (CDC13,400 MHz, ppm): δ 1,89 (széles s, 1H), 3,08 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J=2,4, 1H), 4,37 (d, J = 13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H),
6,72 (d, J=l,8, 2H), 7,14 (t, J=l,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
HU 219 713 Β
45. példa
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-4-(5-oxo-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin A lépés
N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon
5,0 g (66,2 mmol) klór-acetonitrilt 35 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,105 g (1,9 mmol) nátrium-metoxiddal kezeljük. Ezután a jeges ffirdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A reakcióelegyhez ezután 0,110 ml (1,9 mmol) ecetsavat, ezután 5,8 g (64,9 mmol) metil-hidrazin-karboxilátot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a szuszpenziót vákuumban betöményítjük, a maradékot egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 10,5 g (98%) sárga színű porszerű terméket kapunk, ennek egy részét a C lépésben használjuk fel.
B lépés
4-(2-(N-Metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5diklör-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)3-(S)-fenil-morfolint (a 44. példa C lépése szerint állítjuk elő), 0,034 g (0,21 mmol) N-metil-karboxi-2-klóracetamidrazont (az A lépés szerint állítjuk elő) és 0,044 ml (0,25 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint 1 ml acetonitrilben feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveqük. Az elegyet ezután 20 ml metilén-klorid és 10 ml víz elegyével kirázzuk, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 35 g szilícium-dioxidot, eluálószerként 1 liter metilénklorid/metanol 50:1 térfogatarányú elegyét, majd 500 ml metilén-klorid/metanol/vizes ammóniaoldat 25:1:0,05 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 70 mg (mintegy 100%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 469 (M + H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, J=3,5, 12,2, 1H), 2,53 (d, J=14,6, 1H), 2,90 (d, J=11,8,1H), 3,37 (d, J=14,6,1H), 3,52 (d, J=2,8,1H), 3,62 (dm, J=ll,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J=2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J=13,5, 1H), 4,58 (d, J=13,6), 4,60 (d, J=2,8,1H), 5,45 (széles s, 2H), 6,74 (d, J=1,9, 2H), 7,15 (t, J=l,9,1H), 7,30-7,46 (m, 6H).
C lépés
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-4-(5-oxo-l,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenilmorfolint (a B lépés szerint állítjuk elő), 6 ml xilolban feloldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk, ehhez 35 g szilikagélt és eluálószerként 500 ml metilén-klorid/metanol/vizes ammóniaoldat 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét, majd 500 ml metilén-klorid/metanol/vizes ammóniaoldat 20:1:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így mg (88%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 437 (M+H), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=ll,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J=ll,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=ll,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J=14,6, 1H), 4,16 (t, J=11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J=13,6), 4,58 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J= 1,8, 2H), 7,07 (t, J=l,9, 1H),
7,29-7,44 (m, 5H); 10,25 (széles s, 1H), 10,75 (széles s, 1H).
46. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint (a 15. példa C lépése szerint előállítva) és 0,35 ml (2,0 mmol) DIEA-t 5 ml acetonitrilben feloldunk; az oldatot 0,19 ml (2,0 mmol) bróm-ecetsav-metil-észterrel kezeljük, majd az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük, majd a maradékot 30 ml éter és 15 ml 0,5 n vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezt követően a szerves fázist vákuumban betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 20 g szilíciumdioxidot és eluálószerként hexán/éter 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 351 mg (99%) cím szerinti vegyülethez jutunk [a]D= +147,3° (c=l,6, CHC13). Tömegspektrum (FAB): m/Z 478 (M + H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (széles d, 2H), 3,13 (d, J=16,9, 1H), 3,36 (d, J= 16,8), 3,62 (s, 3H); 3,69 (dt, J=ll,7, 2,2, 1H), 4,03 (széles s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H); 4,44 (d, J=13,3, 1H), 4,68 (d, J=2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H);
7,4-7,5 (m, 3H); 7,70 (s, 1H).
Elemanalízis a C22H2]F6NO4 képlet alapján:
Számított: C% =55,35; H%=4,43; N%=2,93;
F% =23,88;
Talált: C% =55,09; H%=4,43; N%=2,83;
F% =24,05.
47. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
0,016 g (0,034 mmol) 2-(8)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil-metil)-3-(S)-fenilmorfolint (a 46. példa szerint állítjuk elő) 2 ml tetrahidrofúrán és 0,5 ml víz elegyében feloldunk, az oldatot 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 2 csepp 2 n vizes sósavoldattal és 3 ml vízzel kezeljük, majd az oldatot 15 ml hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes
HU 219 713 Β magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez 13 g szilícium-dioxidot és eluálószerként metilén-klorid/metanol/ecetsav 100:3:0,1 térfogatarányú elegyét, majd 100 ml metilén-klorid:metanol:ecetsav 50:2:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 0,014 g (90%) olajos terméket kapunk.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2, 10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (MOCH2Ar, 100%), 161 (20%).
Ή-NMR (CDClj, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1H); 3,33 (d, 1H); 3,72 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,79 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 5H); 7,44 (s, 2H); 7,71 (s, 1H).
48. példa
2- (S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(2-(l(4-benzil)-piperidino)-etil)-3-(S)-fenil-morfolin mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolint és 50 mg (0,18 mmol)
4-benzil-l-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot 0,5 ml acetonitrilben feloldunk, az oldathoz 0,65 ml (0,36 mmol) diizopropil-etil-amint adunk szobahőmérsékleten. 60 óra eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a reakció még nem ment teljesen végbe (a kromatográfiás vizsgálathoz 5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc elegyet használunk). A reakcióelegyet metilén-kloriddal meghígítjuk, vízzel, ezután konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Preparatív vékonyrétegkromatográfiát végzünk (a művelethez 5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc elegyet használunk), így 36 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,1-1,4 (m, 2H);
1,4-1,65 (2 m, 4H), 1,65-2,05 (m, 3H); 2,05-2,3 (m, 1H); 2,35-2,5 (m és d, J=7 Hz, 3H), 2,55 (széles t, J=ll Hz, 1H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J=ll Hz, 1H), 3,50 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2 és 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J=2 és 12 Hz, 1H), 4,38 és 4,75 (AB q, J=13 Hz, 2H), 4,61 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7 Hz, 1H, m), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).
49. példa (S)-(4-Fluor-fenil)-glicin
A lépés
3- (4-Fluor-fenil-acetil)-4-(S)-benzil-2-oxazolidinon
Szárítószekrényben szárított 1 literes, háromnyakú lombikot terelőlemezzel, nitrogéngáz-bevezetővel, hőmérővel és mágneses keverővei látunk el. A lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd 5,09 g (33,0 mmol) 4fluor-fenil-ecetsavnak 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát töltjük bele. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 5,60 ml (40,0 mmol) trietil-aminnal, ezután 4,30 ml (35,0 mmol) trimetil-acetil-kloriddal kezeljük. Azonnal fehér csapadék képződése észlelhető. A keletkezett elegyet -10 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre lehűtjük.
Szárítószekrényben szárított 250 ml térfogatú gömblombikot terelőlemezzel és mágneses keverővei látunk el, nitrogéngázzal átöblítjük, majd 5,31 g (30,0 mmol)
4-(S)-benzil-2-oxazolidinonnak 40 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatával töltjük. A lombikot tartalmával együtt szárazjég/aceton fürdőbe helyezzük, 10 keveijük, majd 18,8 ml 1,6 mólos hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adagolunk hozzá. 10 perc eltelte után csövön keresztül lítium-oxazolidinon-oldatot adagolunk a háromnyakú lombikban lévő elegyhez. A hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 0 °C-ra felemelkedni. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal meghígítjuk, az elegyet 1 literes lombikba töltjük, az étert és tetrahidrofúránt az elegyből vákuumban eltávolítjuk. A koncentrált elegyet 300 ml metilén-klorid és 50 ml víz elegyével kirázzuk, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 200 ml 2 n vizes sósavoldattal, 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 400 g szilikagél alkalmazásával flash-kromatográfiát végzünk, a művelethez eluálószerként hexán/éter 3:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 8,95 g olajos terméket kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Hexán/éter 10:1 térfogatarányú elegyével átkristályosítást végzünk, így 7,89 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Olvadáspont: 64-66 °C. Tömegspektrum (FAB): m/Z 314 (M + H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,76 (dd, 1H, J=13,2, 9,2), 3,26 (dd, J=13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H); 7,02-7,33 (m, 9H). Elemanalízis a C18H16FNO3 képlet alapján:
Számított: C% =69,00; H%=5,15; N%=4,47;
F% =6,06;
Talált: C% =68,86; H%=5,14; N%=4,48;
F% =6,08.
B lépés
3-((S)-Azido-(4-fluor-fenil))-acetil-4-(S)-benzil-2oxazolidinon
Szárítószekrényben szárított 1 literes háromnyakú lombikot válasz-terelőlemezzel, nitrogénbevezetővel, hőmérővel és mágneses keverőpálcával látunk el, a lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd a lombikba 58,0 ml toluollal készült 1 mólos kálium-bisz(trimetil-szilil)amid oldatot és 85 ml tetrahidrofúránt adunk, az elegyet -78 °C hőmérsékletre lehűtjük. Szárítószekrényben szárított 250 ml térfogatú gömblombikot terelőlemezzel, mágneses keverőpálcával látunk el, a lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd a lombikba 7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinonnak (az 58. példa A lépése szerint előállítva) 40 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát visszük. Az oxazolidinonoldatot 10 percig szárazjég/aceton tartalmú fürdőn tartjuk keverés közben, majd az oldatot vezeték segítségével a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldathoz adagoljuk olyan sebességgel, hogy az elegy belső hőmérséklete -70 °C alatt maradjon. Az oxazolidinonoldatot tartalmazó lombikot 15 ml tetrahidrofú26
HU 219 713 Β ránnal átöblítjük, az öblítőfolyadékot csövön keresztül a reakcióelegyhez adjuk, majd a reakcióelegyet 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük. Szárítószekrényben szárított 250 ml térfogatú gömblombikot terelőlemezzel, mágneses keverőpálcával látunk el, nitrogénnel átöblítjük, a lombikba 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6triizopropil-fenil-szulfonil-azidnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az azidoldatot szárazjég/aceton fürdőben 10 percig keveijük, majd csővezetéken keresztül a reakcióelegyhez adjuk olyan sebességgel, hogy az elegy belső hőmérséklete -70 °C alatt maradjon. 2 perc eltelte után a reakcióelegyet 6 ml jégecettel meghígítjuk, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A meghígított reakcióelegyet 300 ml etil-acetát és 300 ml 50%-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 500 g szilikagéllel flash-kromatográfiát végzünk, a művelethez eluálószerként hexán/metilén-klorid 2:1 térfogatarányú, majd 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 5,45 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában. IR-spektrum (tisztán, cm1): 2104,1781,1702.
•H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,86 (dd, 1H, J=13,2,9,6), 3,40 (dd, 1H, J=13,2,3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9 H).
Elemanalízis a C18H15FN4O3 képlet alapján:
Számított: C% =61,01; H%=4,27; N%=15,81;
F% =5,36;
Talált: C% =60,99; H%=4,19; N%=15,80;
F% =5,34.
C lépés (S)-Azido-(4-fluor-fenil)-ecetsav
5,40 g (15,2 mmol) 3-(S)-azido-(4-fluor-fenil)-acetil4-(S)-benzil-2-oxazolidinont (a 49. példa B lépése szerint előállítva) 200 ml tetrahidrofurán/víz 3:1 térfogatarányú elegyében feloldunk, az oldatot 10 percig jeges fürdőn keveijük, majd egy adagban 1,28 g (30,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá, ezután az elegyet további 30 percig hidegen keveijük.
A reakcióelegyet 100 ml metilén-klorid és 100 ml 25 tömeg%-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2 χ 100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd 2 n vizes sósavoldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kapott elegyet 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük; így 2,30 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában, ezt további tisztítás nélkül a következő lépésben használjuk fel. IR-spektrum (tisztán, cm-1): 2111,1724.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,06 (s, 1H); 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (széles s, 1H).
D lépés (S)-(4-Fluor-fenil)-glicin
2,30 g (11,8 mmol) (S)-azido-(4-fluor-fenil)-ecetsavat (a 49. példa C lépése szerint előállítva) 250 mg tömeg%-os aktív szenes palládiumkatalizátort és 160 ml víz/ecetsav 3:1 térfogatarányú elegyét hidrogénatmoszférában 18 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet Celite-en átszűijük, és a lombikot és a szűrőn lévő anyagot mintegy 1 liter víz/ecetsav 3:1 arányú elegyével átöblítjük. A szűrletet vákuumban 50 ml térfogatra betöményítjük. 300 ml toluol hozzáadása után az elegyet betöményítjük, így szilárd terméket kapunk. A kapott szilárd anyagot metanol/éter 1:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáljuk, leszűrjük, majd szárítjuk; így 1,99 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, D2O+NaOD): δ 3,97 (s, 1H); 6,77 (app t, 2H, J=8,8), 7,01 (app t, 2H, J=5,6).
50. példa
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinon
A lépés
N-Benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicin
1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluor-fenil)-glicint (a
49. példában leírtak szerint állítjuk elő) és 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehidet 11,1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 11 ml metanol elegyében feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékleten 165 mg (4,4 mmol) nátriumbór-hidriddel kezeljük. A hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. További adag benzaldehidet (1,12 ml, 11,1 mmol) és 165 mg nátrium-bór-hidridet (4,4 mmol) adunk a reakcióelegyhez, majd a keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 100 ml éter és 50 ml víz elegyével kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist elkülönítjük, majd leszűrjük, ily módon a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szűrletet 2 n vizes sósavoldattal 5 pH-re savanyítjuk, majd a csapadékként kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd azt követően éterrel alaposan átmossuk, végül szárítjuk; így 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, D2O+NaOD): δ 3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1H); 6,79-7,16 (m, 4H).
B lépés
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinon
1,95 g (7,5 mmol) N-benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicint, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibróm-etánt és 40 ml N,Ndimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük (melegítés közben a szilárd anyag feloldódik). A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 250 ml éter és 100 ml, 0,5 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kirázzuk, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3x150 ml vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül vákuumban betöményítjük. 125 g szilikagéllel flash-kromatográfiát végzünk, a művelethez eluálószerként hexán/éter 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; így 1,58 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,65 (dt, 1H, J=3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J=13,6), 3,76 (d, 1H, J=13,6), 4,24 (s, 1H); 4,37 (dt,
HU 219 713 Β
1H, J=13,2,3,2), 4,54 (dt, 1H, J=2,8,13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).
51. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 72%-os hozammal állítjuk elő, kiindulási anyagként 3-(S)-(4-fluor-fenil)-4benzil-2-morfolinont használunk (az 50. példa szerint előállítva), az előállítást a 15. példa A és B lépésben leírtak szerint végezzük.
’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,37 (dt, 1H, J=3,6, 11,8), 2,83 -2,90 (m, 2H); 3,55-3,63 (m, 2H); 3,85 (d, 1H, J=13,4), 4,14 (dt, 1H, J=2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J=13,6), 4,66 (d, 1H, J=2,8), 4,79 (d, 1H, J=13,4), 7,00-7,70 (12H).
52. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin
A cím szerinti vegyületet 70%-os hozammal állítjuk elő, kiindulási anyagként 2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolint alkalmazunk (e vegyületet az 51. példa szerint állítjuk elő), az előállítást a 15. példa C lépésében leírtak szerint végezzük.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80 (széles s, 1H), 3,11 (app dd, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J=3,6, 12,4), 3,65 (app dd, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J=2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J=2,2), 4,53 (d, 1H, J= 13,6), 4,71 (d, 1H, J=2,2), 4,83 (d, 1H, J=13,6), 7,04 (t, 2H, J=7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H); 7,72 (s, 1H).
53. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin
A cím szerinti vegyületet 69%-os hozammal állítjuk elő, kiindulási vegyületként 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolint alkalmazunk (e vegyület az 52. példában leírtak szerint készül); az előállítást a 18. példában leírtak szerint végezzük. Tömegspektrum (FAB): m/Z 521 (M+H, 100%).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,55 (dt, 1H, J=3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H, J= 11,6), 2,93 (d, 1H, J=14,4), 3,57 (d, 1H, J=2,8), 3,59 (d, 1H, J=14,4), 3,67-3,70 (m, 1H); 4,18 (dt, 1H, J=2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J=13,6), 4,65 (d, 1H, J=2,8), 4,84 (d, 1H, J=13,6), 7,07 (t, 2H, J=8,4), 7,40 (s, 2H); 7,45-7,48 (m, 2H); 7,68 (s, 1H); 10,04 (széles s, 1H), 10,69 (széles s, 1H). Elemanalízis a C22H19F7N4O3 képlet alapján:
Számított: C% =50,78; H%=3,68; N%=10,77;
F% =25,55;
Talált: C% =50,89; H%=3,76; N%=10,62;
F% =25,56.
54. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-(metoxi-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin
0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint (a 33. példa szerint előállítva) 2 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 0,16 g (0,77 mmol) 6-bróm-hexánsav-metil-észtert, 0,155 g (1,12 mmol) K2CO3-ot és 2 n-Bu4Nl-kristályt adunk. A kapott oldatot 60 °C hőmérsékletű fürdőn 36 óra hosszat hőkezeljük, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint a reakció még nem fejeződik be. A fürdő hőmérsékletét 100 °C-ra emeljük, 3 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtjük, és etil-acetáttal meghígítjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel kétszer, konyhasóoldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szűrletet betöményítjük, a maradékot kromatografáljuk, ehhez 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánelegyet használunk; így 220 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J=8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H); 2,2 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H); 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,07 (d, J=7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H); 3,81 (td, J=8 Hz és 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J= 10 Hz és 2 Hz, 1H), 4,36 (d, J=7 Hz, 1H), 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, H),
7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
55. példa
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-karboxi-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin
0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-4-(5-(metoxi-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenilmorfolint (az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő) 3 ml metanolban feloldunk, az oldatot 0,5 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal 40 percig 65 °C hőmérsékleten kezelve elszappanosítási végzünk. Az oldatot a hőkezelést követően lehűtjük, betöményítjük, majd a maradékot vízzel meghígítjuk. A vizes oldat pH-ját 2 n sósavoldat segítségével 6-os értékre állítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, ehhez 50% etilacetát-tartalmú hexánt használunk; így 0,13 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,9 (d, J=13 Hz, 1H), 3,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,82 (t, J=8 Hz, 1H), 4,09 (d, J=7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H); 4,4 (d, J=13 Hz, 1H), 4,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H); 7,66 (s, 1H).
56. példa
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények
A) Szárazon letöltött kapszulák 50 mg hatóanyag/kapszula
Komponensek Mennyiség mg-ban kapszulánként Hatóanyag 50
Laktóz 149
Magnézium-sztearát 1
1. méretű kapszula 200
A hatóanyagot 0,25 mm-es (60 mesh méretű) porrá őröljük, a laktózt és magnézium-sztearátot 0,25 mm-es (60 mesh méretű) szitán átdörzsölve a fenti porhoz ad28
HU 219 713 Β juk. Az egyesített komponenseket 10 percig keverjük, majd 1-es számú száraz zselatinkapszulába töltjük.
B) Tabletta előállítása
Szokásos módon tablettát állítunk elő, egy-egy tabletta 25 mg hatóanyagot, 82 mg előre zselatinizált keményítőt (USP), 82 mg mikrokristályos cellulózt és 1 mg magnézium-sztearátot tartalmaz.
C) Kúp előállítása
Rektális alkalmazásra szokásos módon kúpokat állítunk elő, ezek összetétele:
hatóanyag 0,08-1,0 mg, dinátrium-kalcium-edetát 0,25-0,5 mg, polietilénglikol 775-1600 mg.
Kúpokat készíthetünk oly módon is, hogy például
0,04-0,08 mg butilezett hidroxi-toluolt alkalmazunk a fentiekben említett dinátrium-kalcium-edetát helyett továbbá 675-1400 mg hidrogénezett növényi olajat használunk (mint például Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols és hasonlók), a fent említett polietilénglikol helyett.
D) Injekció előállítása
Szokásos módon injekciós készítményt állíthatunk elő,
11,4 mg nátrium-foszfát (kétbázisú, vízmentes),
0,01 ml benzil-alkohol, injekciós célra alkalmas víz (ad 1,0 ml), valamint a hatóanyag elegyítésével.
Fenti példákkal a találmány szerinti megoldást részletesen ismertettük, magától értetődik, hogy a fentiekben leírtak további variációi, módosításai is korlátozás nélkül a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű morfolinszármazékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben R1 jelentése:
    (1) hidrogénatom;
  2. (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz:
    (a) fenilcsoport, (b) -CONR9R10, ahol a képletben R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (d) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben oxocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport az alábbi csoportok valamelyike (A) imidazolil-, (C) pirazinil-, (D) pirazolil-, (E) piridil-, (F) pirimidil-, (G) pirrolil-, (H) triazolil-, (I) piperazinil-, (J) piperidinil-, (K) pirrolidinilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: hidroxilcsoport vagy fenilcsoport,
    X jelentése -O-,
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13 szubsztituenst hordoz, ahol
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) -CF3,
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;
    Y jelentése valamely alábbi csoport:
    (1) -ο-, (2) -CH2Z jelentése hidrogénatom.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz:
    (a) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport alábbi csoportok valamelyike:
    (A) imidazolil-, (B) pirazinil-, (C) pirazolil-, (D) piridil-, (E) pirrolil-, (F) triazolil-, és (G) piperidinilcsoport, ahol a heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordozhat:
    (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, (ii) OXO-,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül valamely alábbi csoport:
    (1) hidrogénatom, (2) 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -O-,
    R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport,
    R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva;
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül valamely alábbi csoport:
    (1) hidrogénatom, (2) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, vagy (4) -CF3;
    Y jelentése -O-; és
    Z jelentése hidrogénatom.
    HU 219 713 Β
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése valamely alábbi csoport:
    2-pirrolil-metil-, 2-imidazolil-metil-, 4-imidazolil-metil-, l,2,4-triazol-3-il-metil-, 5-oxo-lH,4H,-l,2,4-triazol-3-il-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil- vagy piridazin-3-il-metil-csoport.
    4. Az 1. igénypont szerinti (le) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
    5. Az 1. igénypont szerinti (If) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
    6. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
    7. Az 1. igénypont szerinti, az (I) általános képlet alá tartozó alábbi vegyületek, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói:
    1.2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    2. (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3R)fenil-(6R)-metil-morfolin;
    3. (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3S)-fenil-(6R)-metil-morfolin;
    4. (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil4-(amino-karbonil-metil)-morfolin;
    5. (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil4-(metoxi-karbonil-metil)-morfolin;
    6. 3-fenil-2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etil)morfolin;
    7. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolin;
    8. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
    9. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
    10. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-6-(S)-metil-morfolin;
    11. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
    12. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
    13. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
    14. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-5-(R)-metil-morfolin;
    15. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)fenil-morfolin;
    16. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
    17. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
    18. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    19. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    20. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    21. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    22. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
    23. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
    24. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
    25.2- (R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
    26. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
    27. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
    28. 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
    29. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin;
    30. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-4-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    31. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    32. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    33.4- (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    34. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    35. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    36. 4-(amino-karbonil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
    37.4- (2-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
    38. 4-(4-imidazoíil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
    39. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    40. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
    41.2- (S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(6-hidroxi-hexil)-3-(R)-fenil-morfolin;
    42. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5(metil-amino-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
    43.4- (l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
    44. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    45. 4-( 1,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    46. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3,5di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    47. 4-( 1,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    HU 219 713 Β
    48. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(tercbutil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfblin;
    49. 4-( 1,2,4-triazol-3-il-metil)-2-[3-(trifluor-metil)-5metil-benzil-oxi]-3-fenil-morfolin,
    50. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    51. 4-(l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-[3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-benzil-oxi]-3-fenil-morfolin,
    52. 4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-2-(3-(tercbutil)-5-(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    53.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3fenil-morfolin;
    54. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3fenil-morfolin;
    55.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
    56. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolin;
    57.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3 -fenil-morfolin;
    58. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    59. 4-(2-imidazolil-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    60. 4-(4-imidazolil-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metilbenzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    61.4- (2-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    62.4- (4-imidazolil-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-(trifluormetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
    63. 2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-4-(5-oxo-1,2,4-triazol-3-il-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    64. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxikarbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    65. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    66. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(2(l-(4-benzil)-piperidino)-etil)-3-(S)-fenil-morfolin;
    67. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-benzil-morfolin;
    68. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-morfolin;
    69. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4fluor-fenil)-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazol-3-il-metil)-morfolin;
    70. 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-(metoxi-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
    71.2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-(karboxi-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin.
    8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot, továbbá hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a képletben R1, R2, R3, R4 R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
    9. Eljárás valamely (la) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sójának előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése:
    (1) hidrogénatom;
    (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz:
    (a) fenilcsoport, (b) -CONR9R10, ahol a képletben R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (d) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben oxocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport az alábbi csoportok valamelyike (A) imidazolil-, (C) pirazinil-, (D) pirazolil-, (E) piridil-, (F) pirimidil-, (G) pirrolil-, (H) triazolil-, (I) piperazinil-, (J) piperidinil-, (K.) pirrolidinilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: hidroxilcsoport vagy fenilcsoport,
    X jelentése -0-,
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13 szubsztituenst hordoz, ahol
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) -CF3,
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;
    Y jelentése -0-,
    Z jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely szervetlen vagy szerves savval:
    toluolszulfonsavval, metánszulfonsawal, kénsavval, sósavval vagy ezek elegyével reagáltatunk aprotonos oldószerben, így:
    toluolban, benzolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, etil-acetátban vagy ezek elegyében
    0 °C és az oldószer forrásának hőmérséklete között megfelelő ideig és kívánt esetben a gyógyászatilag megfelelő sót képezzük.
    HU 219 713 Β
    10. Eljárás valamely (lg) általános képletű vegyület vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, a képletben
    R1 jelentése:
    (1) hidrogénatom;
    (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz:
    (a) fenilcsoport, (b) -CONR9R10, ahol a képletben R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (d) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben oxocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport az alábbi csoportok valamelyike (A) imidazolil-, (C) pirazinil-, (D) pirazolil-, (E) piridil-, (F) pirimidil-, (G) pirrolil-, (H) triazolil-, (I) piperazinil-, (J) piperidinil-, (K) pirrolidinilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: hidroxilcsoport vagy fenilcsoport,
    X jelentése -0-,
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R5 jelentése valamely alábbi csoport: fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13 szubsztituenst hordoz, ahol
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) -CF3,
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;
    Y jelentése -0-,
    Z jelentése hidrogénatom;
    azzal jellemezve, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1, R2, R3, R11, R12 és R13 jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely hidrid redukálószerrel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-tri(szekbutil)-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten reagáltatunk, majd a keletkezett alkoholszármazékot elkülönítjük, a kapott alkoholszármazékot benzil-halogeniddel
    - ahol a képletben a fenilcsoport R6, R7 és R8 szubsztituenst hordoz, ahol R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos - kellő ideig szerves oldószerben nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a gyógyászatilag megfelelő sót képezzük.
    11. Eljárás (Ih) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése (1) hidrogénatom;
    (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz:
    (a) fenilcsoport, (b) -CONR9R10, ahol a képletben R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, (d) 5 vagy 6 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben oxocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport az alábbi csoportok valamelyike (A) imidazolil-, (C) pirazinil-, (D) pirazolil-, (E) piridil-, (F) pirimidil-, (G) pirrolil-, (H) triazolil-, (I) piperazinil-, (J) piperidinil-, (K) pirrolidinilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst hordoz: hidroxilcsoport vagy fenilcsoport,
    X jelentése -0-,
    R4 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több R11, R12 vagy R13 szubsztituenst hordoz, ahol
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) -CF3,
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;
    Y jelentése -0-,
    Z jelentése hidrogénatom;
    azzal jellemezve, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R1, R2, R3, R11, R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, valamely hidrid redukálószerrel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel
    HU 219 713 Β szerves oldószerben alacsony hőmérsékleten redukálunk, majd a kapott alkohol/alkoxid származékot egy fenil-metil-leszakadó csoport-tartalmú reagenssel - ahol a fenilcsoport R6, R7 és R8 szubsztituenst hordoz, ahol R6, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos - 5 ahol leszakadó csoportként triflát-, mezilát-, tozilát-, pnitro-fenilszulfonát-csoport, brómatom vagy jódatom szerepel, szerves oldószerben, alacsony hőmérsékleten megfelelő ideig alkilezünk, és kívánt esetben a gyógyászatilag megfelelő sót képezzük.
HU9403804A 1992-06-29 1993-06-29 Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU219713B (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90597692A 1992-06-29 1992-06-29
US97144892A 1992-11-04 1992-11-04
US6191493A 1993-05-19 1993-05-19
PCT/US1993/006181 WO1994000440A1 (en) 1992-06-29 1993-06-29 Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403804D0 HU9403804D0 (en) 1995-02-28
HUT71809A HUT71809A (en) 1996-02-28
HU219713B true HU219713B (hu) 2001-06-28

Family

ID=27370159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403804A HU219713B (hu) 1992-06-29 1993-06-29 Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0577394B1 (hu)
JP (1) JP2634372B2 (hu)
KR (1) KR100301212B1 (hu)
CN (1) CN1049431C (hu)
AT (1) ATE186532T1 (hu)
AU (1) AU4656193A (hu)
BG (1) BG62963B1 (hu)
BR (1) BR1100375A (hu)
CA (1) CA2099233A1 (hu)
CY (1) CY2200B1 (hu)
CZ (1) CZ288530B6 (hu)
DE (1) DE69326977T2 (hu)
DK (1) DK0577394T3 (hu)
DZ (1) DZ1700A1 (hu)
ES (1) ES2141133T3 (hu)
FI (1) FI111363B (hu)
GR (1) GR3031824T3 (hu)
HK (1) HK1009268A1 (hu)
HR (1) HRP931003B1 (hu)
HU (1) HU219713B (hu)
IL (1) IL106142A (hu)
LV (1) LV12568B (hu)
MX (1) MX9303888A (hu)
MY (1) MY108836A (hu)
NO (1) NO305698B1 (hu)
NZ (1) NZ254476A (hu)
RO (1) RO114448B1 (hu)
RU (1) RU2140914C1 (hu)
SI (1) SI9300346B (hu)
SK (1) SK281093B6 (hu)
TW (1) TW358808B (hu)
WO (1) WO1994000440A1 (hu)
YU (1) YU49036B (hu)
ZA (1) ZA934624B (hu)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69434991T2 (de) * 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
CA2195972A1 (en) * 1994-08-15 1996-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) * 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
FR2728165A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
GB9426103D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19504627A1 (de) * 1995-02-13 1996-08-14 Bayer Ag Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505492D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511031D0 (en) * 1995-06-01 1995-07-26 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513121D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE59605542D1 (de) * 1996-01-19 2000-08-10 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol
GB9603136D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9603137D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
ATE333879T1 (de) * 1996-10-07 2006-08-15 Merck Sharp & Dohme Zns-penetrierende nk-1 rezeptorantagonisten als antidepressivum und / oder anxiolytikum
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
EP0942733B1 (en) * 1996-12-02 2005-04-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
ATE282417T1 (de) * 1996-12-02 2004-12-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
JP2001504850A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 不安を伴う重抑鬱性障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024445A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
US6613765B1 (en) 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
DE69732133T2 (de) * 1996-12-02 2005-12-22 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Verwendung von NK-1 Rezeptorantagonisten zur Behandlung von schweren Depressionen
AU731674B2 (en) * 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating substance use disorders
DE69730515T2 (de) * 1996-12-02 2005-09-01 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlungen von stress störungen
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
DE69801820T2 (de) * 1997-01-09 2002-04-11 Bifodan A/S, Hundested Verwendung von Dichlorobenzyl Alkohol zur Herstellung einer Zusammenstellung zur topischen Behandlung von Entzündungen
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
ZA985765B (en) 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
US6271230B1 (en) 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6156749A (en) * 1997-12-01 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9819888D0 (en) * 1998-09-11 1998-11-04 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
US6218390B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Morpholinone and morpholine derivatives and uses thereof
AU781179B2 (en) 1999-11-03 2005-05-12 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
GB0022988D0 (en) * 2000-09-19 2000-11-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
PL375889A1 (en) * 2002-10-11 2005-12-12 Cytokinetics, Inc. Compounds for treating cellular proliferative diseases, compositions containing them and their application
JP4880583B2 (ja) 2004-03-17 2012-02-22 ファイザー・プロダクツ・インク 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
EP1778639B1 (en) 2004-07-15 2015-09-02 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2716080C (en) 2008-02-20 2016-12-13 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
WO2009124756A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Use of aprepitant and derivatives thereof for the treatment of cancer
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN115650969B (zh) * 2022-10-29 2024-10-01 河南师范大学 一种α-取代-β-胺氧基取代吗啉类化合物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
JPS5739599A (en) * 1980-08-20 1982-03-04 Fuji Machine Mfg Method and device for automatically mounting leadless electronic part on printed board or like
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU663595B2 (en) 1995-10-12
HK1009268A1 (en) 1999-05-28
FI946133A0 (fi) 1994-12-28
WO1994000440A1 (en) 1994-01-06
NO945064D0 (no) 1994-12-28
JPH06172178A (ja) 1994-06-21
AU4656193A (en) 1994-01-24
ES2141133T3 (es) 2000-03-16
TW358808B (en) 1999-05-21
BG99274A (bg) 1996-04-30
EP0577394B1 (en) 1999-11-10
HRP931003A2 (en) 1995-02-28
CN1087902A (zh) 1994-06-15
MY108836A (en) 1996-11-30
CZ333094A3 (en) 1995-09-13
YU49036B (sh) 2003-07-07
HU9403804D0 (en) 1995-02-28
KR950702193A (ko) 1995-06-19
NO945064L (no) 1995-02-28
MX9303888A (es) 1994-03-31
CN1049431C (zh) 2000-02-16
SI9300346B (sl) 2003-10-31
EP0577394A1 (en) 1994-01-05
IL106142A (en) 1997-03-18
NO305698B1 (no) 1999-07-12
JP2634372B2 (ja) 1997-07-23
ZA934624B (en) 1994-06-20
CA2099233A1 (en) 1993-12-30
GR3031824T3 (en) 2000-02-29
IL106142A0 (en) 1993-10-20
RO114448B1 (ro) 1999-04-30
HUT71809A (en) 1996-02-28
CY2200B1 (en) 2002-11-08
CZ288530B6 (cs) 2001-07-11
RU94046364A (ru) 1996-10-10
RU2140914C1 (ru) 1999-11-10
BG62963B1 (bg) 2000-12-29
LV12568A (en) 2000-11-20
KR100301212B1 (ko) 2001-10-22
DZ1700A1 (fr) 2002-02-17
SI9300346A (sl) 1993-12-31
DK0577394T3 (da) 2000-03-27
YU45293A (sh) 1996-10-18
DE69326977D1 (de) 1999-12-16
NZ254476A (en) 1996-09-25
ATE186532T1 (de) 1999-11-15
SK281093B6 (sk) 2000-11-07
HRP931003B1 (en) 2000-10-31
FI111363B (fi) 2003-07-15
SK160094A3 (en) 1995-07-11
FI946133A (fi) 1994-12-28
BR1100375A (pt) 2000-03-14
LV12568B (lv) 2001-04-20
AU4156893A (en) 1994-01-06
DE69326977T2 (de) 2000-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219713B (hu) Tachikinin receptor antagonista hatású morfolinszármazékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
US5716942A (en) Treatment of migraine with morpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6638930B2 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK AND CO. INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK AND CO. INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US