KR100301212B1 - 태키키닌수용체길항제인모르폴린및티오모르폴린,및 이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

다음 일반식(I)의 치환된 헤테로사이클은 염중성 질환, 통증 또는 편두통 및 천식의 치료에 유용한 태키키닌 수용체 길항제이고, 협심증, 고혈압 또는 허혈증과 같은 심장혈관 상태의 치료에 유용한 칼슘경로 차단제이다.

Description

[발명의 명칭]
태키키닌 수용체 길항제인 모르폴린 및 티오모르폴린 및 이의 제조방법
[발명의 요약]
본 출원은 1992년 6월 29일에 출원된 공계류중인 미합중국 특허원 제07/905,976호의 부분 연속 출원인, 1992년 11월 4일에 출원된 공계류중인 미합중국 특허원 제07/971,488호의 부분 연속 출원이다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R4 ,R5및 X는 이후에 정의한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 이들 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 제형 및 특정 질환을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 이의 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 태키키닌(tachykinin) 수용체 길항제이고 염증성 질환, 통증, 편두통 및 천식의 치료에 유용하다.
또한, 이들 화합물 중의 일부는 칼슘 채널 차단제이고 협심증, 고혈압 또는 허혈과 같은 심혈관 장애의 치료에 유용하다.
[발명의 배경]
역사적으로 무통각은 중독성인 아편과 동족체에 의해 중추 신경계에서 성취되어 왔으며 위장의 부작용을 갖는 사이클로옥시게나제 억제제에 의해 말초적으로 성취되어 왔다. 물질 P 길항제는 중추적으로 및 말초적으로 둘 다 무통각을 유도할 수 있다. 또한, 물질 P 길항제는 신경성 감염을 억제한다.
물질 P용 뉴로펩타이드 수용체(뉴로키닌-1; NK-1)는 포유동물의 신경계(특히, 뇌와 척수 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히, 십이지장과 공장)을 통해 널리 분포되고 다수의 각종 생물학적 과정을 조절하는데 관련되어 있다. 이는 후각, 시각, 청각 및 통증의 감각적인 인식, 이동 조절, 위장의 운동성, 혈관 확장, 타액분비과다 및 배뇨를 포함한다[참조: B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141]. NK1 수용체와 NK2 수용체의 아형은 신경근연접성 전달에 관련되어 있다[참조: Laneuville et al., Life Sci, 42: 1295-1305(1988)].
물질 P용 수용체는 G 단백질 커플링된 수용체의 상과(上科)중의 한 요소이다. 이러한 상과는 활성화 리간드와 생물학적 작용면에서 매우 다양한 그룹의 수용체이다. 태키키닌 수용체 이외에, 이러한 수용체 상과는 옵신, 아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 도파민 수용체, 세로토닌 수용체, 티로이드 자극성 호르몬 수용체, 황체화 호르몬-융모성선자극 호르몬 수용체, 종양세포 라스(ras)의 생성물, 이스트 교배 인자 수용체, 딕티오스텔륨(Dictyostelium) cAMP 수용체 및 기타의 호르몬과 신경 전달제용 수용체를 포함한다[참조: A. D. Hershey, et al., J. Biol, Chem., 1991, 226, 4366-4373].
물질 P(또한 본원에서는 “SP”로 언급함)는 펩타이드의 태키키닌과에 속하는 천연 운데카펩타이드이고, 태키키닌과는 혈관 외부의 평활근 조직에 대한 이들의 신속한 수축 작용 때문에 명명된 것이다. 태키키닌은 보존된 카복실 말단 서열 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2에 의해 특정지워진다. SP 이외에, 공지된 포유동물의 태키키닌은 뉴로키닌 A와 뉴로키닌 B를 포함한다. 현재의 명명법은 SP, 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B용 수용체를 각각 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지정하였다.
보다 구체적으로, 물질 P는 포유동물에서 형성되고 다음과 같은 특징적인 아미노산 서열을 갖는, 약리학적으로 활성인 뉴로펩타이드이다[참조: Chang et al., Nature New Biol. 232, 86(1971); D. F. Veber et at., U. S. Patent No. 4,680,283]: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2.
뉴로키닌 A의 아미노산 서열은 다음과 같다.
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val -Gly-Leu-Met-NH2.
뉴로키닌 B의 아미노산 서열은 다음과 같다:
AsP-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val -Gly-Leu-Met -NH2.
물질 P는 혈관 확장제, 억제제로서 작용하고 타액 분비 과다를 촉진시키며 증가되는 모세관 침투성을 유도한다. 또한, 투여량과 동물의 통증 응답에 따라 동물에 있어서 무통각과 통각과민 둘 다를 일으킬 수 있고[참조: R. C, A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305(1980)] 감각 전달과 통증 인식에 있어서 중요한 역할을 한다[참조: T. M. Jessell, Advan. Biochem Psychopharmacol. 28, 189(1981)]. 예를 들면, 물질 P 는 특히 통증 감각의 신경 전달에 관여하는 것으로 믿어진다[참조. Otsuka et al, “Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia” in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34(published by Pitman) and Otsuka and Yanagisawa, “Does Substance P Act as a Pain Triusmitter?”TIPS(Dec. 1987) 8 506-510]. 특히, 물질 P는 편두통의 통증[참조: B, E. B, Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009(1982)] 및 관절염의 통증(참조: Levine et al Science, (1984) 226 547-549]의 전달에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이들 펩타이드는 또한 위장(GI) 장애와 위장관의 질환, 예를 들면, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 질환 등에 관련되어 있다[참조: Mantyh et al., Neuroscience, 25 (3), 817-37(1988) and D. Regloi in “Trends in Cluster Headache” Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85-95].
또한, 물질 P가 중요한 역할을 할 수 있는 관절염에 대한 신경 메카니즘이 가설화되었다[참조: Kidd et al., “A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis” in The Lancet, 11 November 1989 and Gronblad et al., “Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis” in J. Pheumatol. (1988) 15(12) 1807-10]. 따라서, 물질 P는 류머티스성 관절염과 골관절염과 같은 질환에 있어서 염증성 반응에 관련되는 것으로 여겨진다[참조: 0'Byrne et al., in Arthritis and Rheumatism (1990) 33 1023-8] 태키키닌 길항제가 유용할 것으로 여겨지는 기타의 질환 범위는 알레르기성 질환 [참조: Hamelet et at., Can. J. Pharmacol. Physiol.(1988) 66 1361-7], 면역조정 [참조: Lotz et at., Science (1988) 241 1218-21, Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141 (10) 3564-9 and A. Perianin, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)], 혈판 확장, 기관지 경련, 반사 또는 내장의 신경조절 [참조: Mantyh et al., PNAS(1988) 85 3235-9] 및 가능하게는 알츠하이머 형태의 노인성치매, 알츠하이머 질환 및 다운증후군에 있어서 β-아밀로이드 조절된 신경변성 변화[참조: Yankner et at., Science, (1990) 250, 279-82]를 정지시키거나 서서히 진행시키는 것으로 여겨진다. 또한, 물질 P는 다발성 경화증과 근위축성측색 경화증과 같은 수초탈락 질환에도 중요한 역할을 할 수 있다[참조: J. Luber-Narod et. al., poster to be presented et C. I. N. P. XVIIIth Congress, 28th June-2nd July, 1992, in press]. 뉴로키닌-1(NK-1) 및/또는 뉴로키닌-2(NK-2) 수용체에 선택적인 길항제는 천식성 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: Frossard et al., Life Sci., 49, 1941-1953(1991); Advenier, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 184(3), 1418-1424(1992)].
물질 P 길항젠는 포유동물의 기도에서 신경 점액 분비를 조절하는데 유용할 수 있으므로 점액분비, 특히 낭포성 섬유증을 특징으로 하는 질환을 치료하고 증상을 완화시킨다[참조: S, Ramnarine, et al., abstract to be presented at 1993 ALA/ATS Int'l Conference, 16-19 May, 1993, to be published in Am. Rev. of Respiratory Dis., May 1993, in press].
최근에, 상기 나열한 각종 장애와 질환을 더욱 효과적으로 치료하기 위한 물질 P용 길항제인 펩타이드형 물질과 기타의 태키키닌 펩타이드를 제공하기 위한 몇 몇 시도가 진행되어 왔다. 예를 들면, 뉴로키닌 A 길항제로서 각종 펩타이드가 기재되어 있는 유럽 특허원들(참조: EPO 공개공보 제0,347,802호, 제0,401,177호 및 제0,412,452호)을 참조한다. 유사하게, EPO 공개공보 제0,336,230호에는, 물질 P 길항제가 천식의 치료에 유용한 헵타펩타이드임이 기재되어 있다. 머크(Merck)의 미합중국 특허 제4,680,283호에는 또한 물질 P의 펩타이드성 동족체가 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,501,733호에는 물질 P 서열 중에 잔류물을 Trp 잔사로 대체시킨 특정 태키키닌 억제제가 기재되어 있다.
단량체성 또는 이량체성 헥사펩타이드 또는 헵타펩타이드 단위를 선형 또는 환식 형태로 포함하는 추가 부류의 태키키닌 수용체 길항제가 GB-A 제2216529호에 기재되어 있다.
이러한 물질의 펩타이드형 특성은 대사의 관점에서 지나치게 불안정하기 때문에 질환 치료시 실용적인 치료학적 제제로서 작용하지 못하게 한다. 반면, 본 발명의 비펩타이드성 길항제는 대사의 관점에서 앞서 논의된 바와 같은 제제보다 더욱 안정한 것으로 예측되기 때문에 이러한 단점이 없다.
당해 기술분야에는 중추 신경계중 바클로펜(β-(아미노에틸)-4-클로로벤젠프로판산)이 물질 P의 흥분 활성을 효과적으로 억제하지만, 많은 영역에서 아세틸콜린과 글루타메이트와 같은 기타의 화합물에 대한 흥분성 반응은 당연히 억제되기 때문에 바클로펜은 특별한 물질 P 길항제로 고려되지 않는 것으로 공지되어 있다. 문헌[참조: 화이저(Pfizer)의 국제특허출원(예: PCT 공개공보 제WO 90/05525호, 제WO 90/05729호, 제WO 91/18899호, 제WO 92/12151호 및 제WO 92/12152호) 및 공개공보(예 : Science, 251, 435-437(1991); Science, 251, 437-439(1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600(1992)]에는 위장 장애, 충주 신경계 장애, 염증질환 및 통증이나 편두통을 측료하기 위한 물질 P 길항제로서 유용한 것으로 기술된 2-아릴메틸-3 치환된 아미노-퀴누클리딘 유도체가 기재되어 있다. 글락소(Glaxo)의 유럽 특허원(유럽 특허 공개공보 제0,360,390호)에는, 물질 P의 길항제 또는 효능제인 다양한 스피로락탐 치환된 아미노산과 펩타이드가 기재되어 있다. 화이저의 국제특허출원(PCT 공개공보 제WO 92/0609호)에는, 과량의 물질 P에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용한 질소 함유 비방향족 헤테로사이클의 융합된 환 동족체가 기재되어 있다. 화이저의 국제특허출원(PCT 공개공보 제WO 92/15585호)에는, 물질 P 길항제로서 1-아자비사이클로(3.2.2)노난-3-아민 유도체가 기재되어 있다. 문헌[참조. Sanofi publication(Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)]에는, 뉴로키닌 A(NK2) 수용체의 길항제로서 4-페닐 피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
하우슨(Howsen) 등의 문헌[참조: Biorg, & Med. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 1992)]에는, 특정 3-아미노 및 3-옥시 퀴누클리딘 화합물 및 물질 P 수용체와의 이들의 결합이 기재되어 있다. 유럽 특허 공개공보 제0,499,313호에는, 태키키닌 길항제로서 특정 3-옥시 및 3-티오 아자비사이클릭 화합물이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제3,506,673호에는, 중추 신경계 자극제로서 특정 3-하이드록시 퀴누클리딘 화합물이 기재되어 있다. 화이저의 유럽 특허원(EPO 공개공보 제0,436,334호)에는, 물질 P 길항제로서 특정 3-아미노피페리딘 화합물이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제5,064,838호에는, 진통제로서 특정한 1,4-이치환된 피페리디닐 화합물이 기재되어 있다. PCT 공개공보 제WO 92/12128호에는, 진통제로서 특정 피페리딘 및 피롤리딘 화합물이 기재되어 있다. 페이로넬(Peyronel) 등의 문헌[참조: Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40(1992)]에는, 물질 P 길항제로서 융합된 환 피롤리딘 화합물이 기재되어 있다. EPO 공개공보 제0,360,390호에는, 물질 P 길항제로서 특정한 스피로락탐 유도체가 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,804,661호에는, 진통제로서 특정 피페라진 화합물이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,943,578호에는, 통증 치료에 유용한 특정 피페라진 화합물이 기재되어 있다. PCT 공개공보 제WO 92/01679호에는, 도파민성 결핍이 관련된 정신 질환 치료에 유용한 특정 1,4-이치환된 피페라진이 기재되어 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은
(1) 수소;
(2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-6알킬, (iii) 하이드록시-C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (m) -C02R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (n) (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 벤조푸라닐, (C) 벤조티오페닐, (D) 벤즈옥사졸릴, (E) 푸라닐, (F) 이미다졸릴, (G) 인돌릴, (H) 이소옥사졸릴, (I) 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴(J), 옥사졸릴(K), 피라지닐(L), 피라졸릴(M), 피리딜(N), (O) 피리미딜, (P) 피롤릴, (Q) 퀴놀릴, (R) 테트라졸릴, (S) 티아디아졸릴, (T) 티아졸릴, (U) 티에닐, (V) 트리아졸릴, (W) 아제티디닐, (X) 1,4-디옥사닐, (Y) 헥사하이드로아제피닐, (Z) 옥사닐, (AA) 피페라지닐, (AB) 피페리디닐, (AC) 피롤리디닐, (AD) 테트라하이드로푸라닐 및 (AE) 테트라하이드로티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 하이드록시, (V) 티옥소, (vi) -SR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) (vii) 할로, (viii) 시아노, (ix) 페닐, (x) 트리플루오로메틸, (xi) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -(CH2)m-OR9(여기서, m과 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (k) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(4) C2-6알키닐 및
(5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (R) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2와 R3은 독립적으로
(1) 수소;
(2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (3) 수소, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]:
(4) C2-6알키닐 및
(5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (C) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
그룹 R1과 그룹 R2는 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 옥사졸릴 및 (g) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고,
그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 사이클로펜틸, (b) 사이클로헥실 및 (c) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (iv) 할로 및 (v) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고,
그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 푸라닐, (g) 옥사졸릴, (h) 티에닐 및 (i) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고,
X는 (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO- 및 (4) -SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는
(1)
(2) -Y-C1-8알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -COR2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다].
(3) -Y-C2-6알케닐[여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -COR2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다] 및
(4) -O(CO)-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R6, R7및 R8중의 하나 이상에 의해 치환된다)로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는
(1) 치환되지 않거나, R11, R12및 R13중의 하나 이상에 의해 치환된 페닐;
(2) C1-8알킬[여기서, C1-8알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)]로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다] 및
(4) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6, R7및 R8은 독립적으로
(1) 수소;
(2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (C) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(3) C2-6알케릴[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(4) C2-6알케닐;
(5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다];
(6) 할로;
(7) -CN;
(8) -CF3;
(9) -NO2;
(10) -SR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-6알킬이다);
(11) -SOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다);
(12) -SO2R14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다);
(13) NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다);
(14) CONR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다);
(15) NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다);
(16) NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다);
(17) 하이드록시;
(18) C1-6알콕시;
(19) COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및
(20) CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11, R12및 R13은 독립적으로 R6, R7및 R8의 정의로부터 선택되고,
Y는
(1) 단일결합,
(2) -O-,
(3) -S-,
(4) -CO-,
(5) -CH2-,
(6) -CHR15- 및
(7) -CR15R16-[여기서, R15와 R16은 독립적으로 (a) C1-6알킬{여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (i) 하이드록시, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) 페닐-C1-3알콕시, (v) 페닐, (vi) -CN, (vii) 할로, (viii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (ix) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (x) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xi) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xiii) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다} 및 (b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (i) 하이드록시, (ii) C1-6알콕시, (iii) C1-6알킬, (iv) C2-5알케닐, (v) 할로, (vi) -CN, (vii) -NO2, (viii) -CF3, (ix) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (x) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xi) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다) (xiv) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 (1) 수소, (2) C1-4알킬 및 (3) 하이드록시로부터 선택되며,
단, Y가 -O-인 경우, Z는 하이드록시가 아니거나, Y가 -CHR15-인 경우, Z와 R15가 함께 결합하여 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고, 본 발명은 모든 광학 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 본 발명에 포함되는 화합물의 모든 이성체 형태의 화합물을 사용하여 Z 및 E 형태에서 발생할 수 있다.
임의의 변수(예: 알킬, 아릴, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13등)가 임의의 변수에서 또는 일반식(I)의 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에 있어서의 이의 정의는 모든 다른 발생에 있어서의 정의와는 독립적이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “알킬”은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 배열의, 지정된 탄소수의 알킬 그룹을 포함한다. “알킬”의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함한다. “알콕시”는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시와 같이 산소 브릿지를 통해 결합된 지정된 탄소수의 알킬 그룹을 나타낸다 “알케닐”은 직쇄 또는 측쇄 배열의 특정수의 탄소원자의 탄화수소 쇄와 하나 이상의 불포화를 포함하는 것으로, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 디메틸펜틸등과 같이 쇄를 따라 인의의 지점에서 발생할 수 있고, 경우에 따라, E 및 Z 형태를 포함한다. 본원에 사용된 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 “아릴”은 치환되지 않거나, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, NO2, CF3, C1-4알킬티오, OH, -N(R6)2, -CO2R6, C1-4-퍼플루오로알킬, C3-6-퍼플루오로사이클로알킬 및 테트라졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 “헤테로아릴”은 0, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않거나, 일치환 또는 이치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 치환체들은 -OH, -SH, -C1-4-알킬, -C1-4-알콕시, -CF3, 할로, -NO2, -CO2R9, -N(R9R10) 및 융합된 벤조 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원이다.
당해 기술분야의 숙련가들에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 염은 무기산과의 염, 예를 들면, 염화수소, 황산염 인산염, 이인산염, 브롬화수소 및 질산염과 유기산과의 염, 예를 들면, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세트테이트, 락트테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설폰산염, 파모산염, 살리실산염 및 스테아레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일반식(I)의 화합물에서 바람직하게는,
R1은 C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 이미다졸릴, (C) 이소옥사졸릴, (D) 이소티아졸릴, (E) 옥사디아졸릴, (F) 피라지닐, (G) 피라졸릴, (H) 피리딜, (I) 피롤릴, (J) 테트라졸릴, (K) 티아디아졸릴, (L) 트리아졸릴 및 (M) 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클(a){여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 티옥소, (v) 시아노, (vi) -SCH3, (vii) 페닐, (viii) 하이드록시, (ix) 트리플루오로메틸, (x) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9및 R10은 독립적으로 (I) 수소, (II) C1-6알킬, (III) 하이드록시-C1-6알킬 및 (IV) 페닐로부터 선택된다), (xi) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다}로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2와 R3은 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C2-6알케닐 및 (4) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 -O-이고;
R4는 (1)이고;
R5는 치환되지 않거나, 할로에 의해 치환된 페닐이고;
R6, R7및 R8은 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) 할로 및 (4) -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 -O-이며;
Z는 수소 또는 C1-4알킬이다.
본 발명에 따르는 신규한 화합물의 양태는 X가 0이고 R4가 -YCHZ-페닐이며 R5가 페닐인, 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 신규한 화합물의 또 다른 양태는 X가 S이고 R4가 -Y-CHZ-페닐이며 R5가 페닐인, 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 신규한 화합물의 또 다른 양태는 X가 SO이고 R4가 -Y-CHZ-페닐이며 R5가 페닐인, 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 신규한 화합물의 또 다른 양태는 X가 SO2이고 R4가 -Y-CHZ-페닐이며 R5가 페닐인, 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 양태는 R1이 다음의 치환체의 그룹으로부터 선택된 화합물이다:
본 발명의 범주내의 특정 화합물은 다음을 포함한다:
1) (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
2) (2R,S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-(3R)-페닐-(6R)-메틸-모르폴린;
3) (2R,S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-(3S)-페닐-(6R)-메틸-모르폴린;
4) (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-메틸카복스아미도-모르폴린;
5) (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-메톡시-카보닐메틸-모르폴린;
6) 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐)-3-페닐-5-옥소-모르폴린;
7) 3-페닐-2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-모르폴린;
8) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린;
9) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린;
10) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린;
11) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린;
12) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린;
13) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린;
14) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린;
15) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린;
16) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린;
17) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린;
18) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린;
19) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린;
20) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린;
21) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린;
22) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린;
23) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸-모르폴린;
24) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸-모르폴린;
25) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-메틸-모르폴린;
26) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐-모르폴린;
27) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐-모르폴린;
28) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐-모르폴린;
29) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐-모르폴린;
30) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-3-(S)-페닐-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-모르폴린;
31) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐-모르폴린;
32) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
33) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
34) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
35) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
36) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루모로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
37) 4-(이미노카보닐메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린;
38) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린;
39) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린;
40) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린;
41) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6(R)-메틸-모르폴린;
42) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((6-하이드록시)헥실)-3-(R)-페닐-모르폴린;
43) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(5-(메틸아미노카보닐)페틸)-3-(R)-페닐-모르폴린;
44) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸-벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
45) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
46) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)-벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
47) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
48) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
49) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
50) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
51) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
52) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시-3-페닐-모르폴린;
53) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
54) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
55) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
56) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
57) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디 (3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
58) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
59) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
60) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
61) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
62) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
62) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린;
63) 2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린;
64) 2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸-3-(S)-페닐모르폴린;
65) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린;
66) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시메틸)-3-(S)-페닐모르폴린;
67) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((2-아미노에틸)아미노카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린;
68) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-아미노프로필)아미노 카보닐메틸)-3-(S)-페닐-모르폴린;
69) 4-벤질-5-(S),6-(R)-디메틸-3-(S)-페닐모르폴리논 및 4-벤질-5-(R),6-(S)-디메틸-3-(S)-페닐-모르폴리논;
70) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
71) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
72) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
73) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
74) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
75) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논;
76) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-(1-(4-벤질)피페리디노)에틸)-3-(S)-페닐모르폴린;
77) 3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질-2-모르폴리논;
78) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질모르폴린;
79) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린;
80) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린;
81) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-피리딜)메틸 카보닐)-3-(R)-페닐모르폴린;
82) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시 카보닐펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린;
83) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루로로메틸)벤질옥시)-4-(카복시펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린;
84) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메틸아미노카보닐펜틸)-6-옥소-헥실)-3-(R)-페닐모르폴린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
[태키키닌 길항 작용 분석]
본 발명의 화합물은 위장 장애, 중추 신경계 장애, 염증성 질환, 통증 또는 편두통 및 천식의 치료에 있어서 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 태키키닌, 특히 물질 P와 뉴로키닌 A를 길항시키는데 유용하다. 이러한 활성은 다음과 같은 분석에 의해 설명될 수 있다.
[A. COS에서의 수용체 발현]
COS에서 일시적으로 클로닝시킨 사람의 뉴로키닌-1 수용체(NKIR)를 발현시키기 위해, 사람의 NKIR에 대한 cDNA를 암피실린 내성 유전자(뉴클레오티드 1973 내지 2964, BLUESCRIPT SK사)를 Sac II 부위에 삽입시킴으로써 pCDM8(INVITROGEN)로부터 유도되는 발현 벡터 pCDM9에 클로닝시킨다. 10밀리온 COS 세포속으로 플라스미드 DNA 20㎍의 형질감염은 IBI 제너자퍼(GENEZAPPER)(IBI, New Haven, CT)를 사용하여 260V 및 950μF에서 형질감염 완충액(NaCl 135mM, CaCl21.2mM, MgCl21.2mM, K2HPO42.4mM, KH2PO40.6mM, 글루코스 10mM, pH 7.4의 HEPES 10mM) 800㎕에서 전기 영동에 의해 성취된다. 세포는 5% CO2중 태아 송아지 혈청 10%, 글루타민 2mM, 페니실린-스트렙토마이신 100U/mL 및 DMEM 배지(GIBCO, Grand Island, NY) 90%에서 37℃에서 3일 동안 결합 분석에 앞서 배양시킨다.
[B. CHO에서의 안정한 발현]
클로닝시킨 사람의 NKIR을 발현하는 안정한 세포주를 구축하기 위해, cDNA를 벡터 pRcCMV(INVITROGEN)에 아클로닝시킨다. 플라스미드 DNA 20㎍의 CHO 세포로의 형질감염은 청어 정자 DNA 0.625mg/mL로 보충된 형질감염 완충액 800㎕ 속에서 300V 및 950μF에서 IBI 제너자퍼(IBI)를 사용하는 전기영동에 의해 성취된다. 형질감염된 세포는 5% CO2중 CHO 배지[태아 송아지 혈청 10%, 페니실린-스트렙토마이신 100U/mL, 글루타민 2mM, 하이포크산틴-티미딘(ATCC) 1/500, IMDM 배지(JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS) 90%, G4l8(GIBCO) 0.7mg/mL]에서 37℃에서 군체가 보일 때까지 배양시킨다. 각각의 군체를 분리시키고 생장시킨다. 가장 높은 수의 사람의 NKIR을 갖는 세포 클론을 약물 스크리닝과 같은 연속 적용을 위해 선별한다.
[C. COS 또는 CHO를 사용한 분석 프로토콜]
COS 또는 CHO 세포 중의 하나에서 발현되는 사람의 NKIR의 결합 분석은 표지되지 않은 물질 P와 경쟁하는 방사선 활성에 의해 표지된 리간드 또는 사람의 NKIR에 결합하기 위한 임의의 다른 리간드로서125I-물질 P(125I-SP, DU PONT, Boston, MA)의 사용에 근거한다. COS 또는 CHO의 단층 세포 배양액을 비효소 용액(SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ)에 의해 분리하고, 적합한 용적의 결합 완충액(pH 7.5의 트리스 50mM, MnCl25mM, NaCl 150mM, 박시트라신 0.04mg/mL, 류펩틴 0.004mg/mL, BSA 0.2mg/mL, 포스포르아미돈 0.01mM)에 재현탁시켜 세포 현탁액 200㎕가 약 10,000cpm의 특정125I-SP 결합(약 50,000 내지 200,000 세포)을 유도하도록 한다. 결합 분석에 있어서, 세포 200㎕를 1.5 내지 2.5nM의125I-SP 20㎕와 표지되지 않은 물질 P 또는 임의의 다른 시험 화합물 20㎕를 함유하는 튜브에 가한다. 튜브는 온화하게 교반하면서 4℃ 또는 실온에서 1시간 동안 배양시킨다. 결합 방사선 물질을 0.1% 폴리에틸렌이민으로 예비 습윤시킨 GF/C 필터(BRANDEL, Gaithersburg, MD)에 의해 비결합 방사성 물질로부터 분리시킨다. 필터는 세척 완충액(pH 7.5의 트리스 50mM, MnCl25mM, NaCl 150mM) 3mL로 3회 세척하고 이의 방사능을 감마 측정기로 측정한다.
또한, NKIR에 의한 포스포리파제 C의 활성은 IP3의 분해 생성물인 이노시톨모노포스페이트의 축적을 측정함으로써 사람의 NKIR을 발현하는 CHO 세포에서 측정할 수 있다. CHO 세포를 웰당 250,000개 세포로 12-웰 플레이트에 씨딩한다. CHO 배지에서 4일 동안 배양한 후, 세포를 밤새도록 배양하여3H-미오이노시톨 0.025μCi/mL로 충전시킨다. 세포외 방사능은 인산염 완충된 염용액으로 세척함으로써 제거한다. LiCl을 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 최종 농도가 0.1mM인 웰에 가한 다음, 37℃에서 15분 동안 계속해서 배양한다. 물질 P를 최종 농도 0.3nM에서 웰에 가하여 사람의 NKIR을 활성화시킨다. 37℃에서 30분 동안 배양한 후, 배지를 제거하고 0.1N HCl을 가한다. 각각의 웰을 4℃에서 초음파처리하고 CHCl3/메탄올 (1:1)로 추출시킨다. 수성상을 도웩스(Dowex) AG 1X8 이온 교환 컬럼에 적용시킨다. 컬럼을 0.1N 포름산으로 세척한 후, 0.025M 포름산암모늄-0.1N 포름산으로 세척한다. 이노시톨 모노포스페이트를 0.2M 포름산암모늄-0.1N 포름산으로 용출시키고 베타 측정기로 정량한다.
본 발명의 화합물은 과량의 태키키닌, 특히 물질 P의 활성의 존재에 의해 특징지워지는 다양한 종류의 임상 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
이러한 상태는 불안, 우울증, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추 신경계의 장애; AIDS 관련 치매, 알쯔하이머 형태의 노인성 치매, 알쯔하이머 질환 및 다운증후군과 같은 신경변성 장애; 다발성 경화증 및 근위축성 측색 경화증(ALS; Lou Gehrig's disease)과 같은 수초탈락 질환 및, 말초 신경병, 예를 들면, AIDS 관련 신경병, 당뇨성 신경병, 화학요법 유도된 신경병, 및 치료후 및 기타의 신경통과 같은 기타의 신경병리학적 장애; 만성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 폐렴, 기관지 경련 및 천식과 같은 호흡기 질환; 낭포성 섬유증과 같은 신경 점액 분비를 특징으로 하는 질환; 염증성 장 질환, 건선, 섬유 조직염, 골관절염 및 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환; 습진 및 비염과 같은 알레르기; 덩굴옻나무와 같은 과민성 장애; 격막염, 춘계 결막염 등과 같은 눈 질환; 접촉성 피부염, 아트로픽 피부염, 담마진 및 기타의 습진성 피부염과 같은 피부 질환; 알콕 중독과 같은 중독성 장애; 스트레스 관련 체세포 장애; 어깨/손 중후군과 같은 반사 교감신경 발육이상; 이식된 조직의 거부 반응과 같은 반 면역학적 반응과 전신계 흥반성 낭창과 같은 면역증진 또는 억제에 관련된 장애; 위장(GI) 장애 및 궤양성 대장염, 크론 질환(Crohn's disease) 및 실금과 같은 내장의 신경 조절과 관련된 장애와 같은 위장관의 질환; 예를 들면, 화학요법, 방사선, 독성, 임신, 전정 장애, 운동, 수술, 편두통 및 내부위의 압력에서의 변형에 의해 유도된 급성, 지연성 및 예측되는 구토를 포함하는 구토; 낭 압박근 반사이상항진과 같은 낭 작용의 장애; 공피증 및 호산구증다증성 간충병과 같은 섬유증 및 콜라겐 질환; 협심증, 편두통 및 레이너드 질환(Reynaud's disease)과 같은 혈관 확장 및 혈관경련에 의해 유발되는 혈류의 장애; 전술한 상태들 중의 어느 하나, 특히 편두통에 있어서 통증의 전달과 관련되거나 이에 기여하는 통증 또는 유해수용을 포함한다. 따라서, 이들 화합물은 태키키닌 수용체, 특히 뉴로키닌-1의 과도한 자극과 관련된 생리학적 장애의 치료 및 뉴로키닌-1 길항제로서 사람을 포함하는 포유동물에서의 전술한 임상 상태중의 하나를 조절 및/또는 치료하기 위한 치료학적 용도로 용이하게 적용시킬 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 다음의 장애를 치료함에 있어서 적합하게 사용될 수 있다. 불안, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추 신경계의 장애; 알쯔하이머 형태의 노인성 치매, 알쯔하이머 질환 및 다운증후군과 같은 신경변성 장애; 호흡기 질환, 특히 만성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 폐렴, 만성기관지염, 낭포성 섬유증 및 천식 및 기관지 경련과 같은 과도한 점액 분비와 관련된 호흡기 질환; 염증성 장 질환, 골관절염 및 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환; 이식된 조직의 거부 반응과 같은 반 면역학적 반응; 위장(GI) 장애 및 궤양성 대장염, 크론 질환 및 실금과 같은 내장의 신경조절과 관련된 장애와 같은 위장관의 질환; 혈관 확장에 의해 유발되는 혈류의 장애 및, 예를 들면, 전술한 상태 중의 하나 또는 편두통에 있어서 통증의 전달에 기여하거나 이에 관련된 통증 또는 유해수용.
칼슘 채널 차단제로서 본 발명의 화합물 중의 일부는 세포의 원형질 막을 통과하는 칼슘 이온의 전달을 억제하는 것이 유리한 임상 상태의 치료를 억제하는데 유용하다. 이러한 상태는 협심증, 심근 경색증, 심부정맥, 심장 비대증, 심장 혈관 경련, 고혈압, 뇌혈관성 경련 및 기타의 허혈성 질환과 같은 심장 및 혈관계의 질환과 장애를 포함한다. 더우기, 이들 화합물은 눈에 적합한 부형제 중의 용액으로 고혈압성 눈에 국부 투여되는 경우 상승된 안내 압력을 저하시킬 수 있다. 또한, 이들 화합물은 화학치료제의 효력을 향상시킴으로써 종양 세포 중 여러가지 약물에 대한 내성을 역전시키는 데 유용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 곤충의 뇌막에서 칼슘 채널을 차단하는 활성을 보유할 수 있으므로 살충제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 통증 또는 유해수용 및/또는 염증 및, 예를 들면, 다음과 같은 질환에 관련된 장애의 치료에 유용하다: 당뇨병성 또는 말초 신경병 및 화학요법 유도된 신경병과 같은 신경병; 치료수 및 기타의 신경통; 천식, 골관절염; 류머티스성 관절염; 및 특히 편두통. 또한, 본 발명의 화합물은 신경 점액 분비, 특히 낭포성 섬유증에 의해 특징지워지는 질환의 치료에 유용하다.
위에서 나타낸 임상 상태의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구 투여용 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르제, 직장 투여용 좌제, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균 용액 또는 현탁액 등과 같은 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 고형, 반고형 또는 액체 형태와 같은 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있는데, 제제는 외용, 내용 또는 비경구 투여용으로 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 본 발명의 화합물 하나 이상을 활성 성분으로서 함유한다. 활성 성분은, 예를 들면, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 액제, 유화제, 현탁제 및 기타 사용하기에 적합한 형태에 대해 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 화합시킬 수 있다. 사용할 수 있는 담체는 물, 글루코스, 락토스, 아라비아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산마그네슘, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 고형, 반고형 및 액체 형태로 제제의 제조시 사용하기에 적합한 기타의 담체를 포함하고, 보조제 이외에, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료도 사용될 수 있다. 활성의 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고형 조성물의 제조시, 주요 활성 성분을, 예를 들면, 통상적인 정제화 성분(예: 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무) 및 기타의 약제학적 희석제(예 : 물)와 같은 약제학적 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 무독성의 이의 염을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일한 경우, 이는 활성 성분이 전체 조성물에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물을 정제, 환제 및 캡슐과 같이 동일하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 분할할 수 있음을 의미한다. 따라서, 이러한 고체 예비제형 조성물을 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 함유하는 전술한 유형의 단위 투여 형태로 분배한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제를 피복시키거나, 다르게 화합시켜 연장된 작용의 이점을 허용하는 투여 형태를 제공한다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 또는 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 포장하는 형태이다. 이들 2개의 성분은 위장에서 붕해를 방해하는 작용을 하고 내부성분을 그대로 통과시켜 십이지장에 공급하거나, 방출을 지연시키는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용 층 또는 장용 피복층을 위해 각종 물질, 예를 들면, 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여 또는 주사용으로 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일성 현탁액 및 면실유, 참께유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유와 함께 향미된 유액 뿐만 아니라 엘릭시르제 및 유사한 약제학적 부형제가 포함된다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산제 및 현탁제는 트라가칸트, 아라비아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰 로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 고무 및 천연 고무를 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액과 현탁액 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에 나타낸 바와 같은 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 투여되거나 코의 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게 살균된 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무시킬 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적인 포지티브 압력 호흡기기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액 또는 산제 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비내 투여될 수 있다.
상기한 임상 상태와 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제형으로, 경구, 국부, 비경구, 흡입 분무 또는 직장 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육태, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
특정 상태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 또 다른 약리학적 활성제와 배합하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 천식과 같은 호흡성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, NK-2 수용체에서 작용하는 β2-아드레날린성 수용체 효능제 또는 태키키닌 길항제와 같은 기관지 확장제와 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합들과 기관지 확장제는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 치료가 필요한 환자(동물 및 사람)에게 최적의 약제학적 효과를 제공할 수 있는 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량은 질환의 특성과 중증도, 환자의 체중, 환자에 따른 식이요법, 동시에 사용되는 약제 및 당해 기술분야의 숙련가들이 인식할 수 있는 기타의 요인에 따라 환자마다 상이할 수 있다.
과량의 태키키닌과 관련된 상태의 치료에 있어서, 적합한 투여 용량은 일반적으로 하루에 환자의 체중 1kg당 약 0.001 내지 50mg으로 단일 또는 다수의 복용으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여 용량은 하루에 약 0.01 내지 약 25mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10mg/kg일 수 있다. 예를 들면, 통증 감각의 신경 전달을 포함하는 상태의 치료에 있어서, 적합한 투여 용량은 하루에 약 0.001 내지 25mg/kg, 바람직하게는 약 0.005 내지 10mg/kg이고, 특히 약 0.005 내지 5mg/kg이다. 화합물은 하루에 1 내지 4회의 규정식이법, 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법은 다음의 반응도식과 실시예에서 기술하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 위에서 정의한 바와 같다.
[반응도식과 실시예에서 사용되는 약어]
[표 1]
[반응도식 1]
[반응도식 1(계속)]
[반응도식 2]
[반응도식 2(계속)]
[반응도식 3]
[반응도식 3(계속)]
[반응도식 4]
[반응도식 5]
[반응도식 5(계속)]
[반응도식 5(계속)]
[반응도식 6]
[반응도식 6(계속)]
[반응도식 6(계속)]
[반응도식 7]
X와 Y가 0인 본 발명의 화합물은 반응도식 1에 나타낸 일반적인 경로에 의해 제조된다. 따라서, 적절하게 치환된 α-브로모-페닐아세트알데하이드, 디메틸 아세탈(I)[문헌(참조: Jacobs, in Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500)의 방법을 사용하여 제조]을 메탄올을 제거함과 동시에 산 촉매의 존재하에 아세탈(I)과 약간 과량의 벤질 알콜을 교반하면서 디벤질 아세탈(II)로 전환시킬 수 있다. 벤질 브로마이드(II)에 의해 치환된 아미노 알콜을 알킬화시켜 N-알킬아미노 알콜(III)을 수득할 수 있고; 키랄 아미노 알콜을 사용함으로써 부분입체 이성체를 형성하며 이들은 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 당해 단계(또는 후속 단계)에서 분리시킬 수 있다. III의 N-알킬화 또는 N-아실화에 의해 R1이 보호 그룹으로 작용하거나, 사용하고 또는 최종 목적 화합물에서 치환체로 사용될 수 있는 디알킬- 또는 아실/알킬-아미노 알콜(IV)을 수득할 수 있다. 치환된 모르폴린(V)을 수득하기 위한 폐환 반응은 IV의 용액과 산 촉매를 가온시킴으로써 수행할 수 있다. 형성될 수 있는 V의 부분입체이성체는 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리시킬 수 있다. R1이 보호 그룹인 경우, 이는 공지된 과정[참조: Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 사용하여 제거할 수 있다. 1 내지 V의 제조로 인해 에난티오머가 형성되는 경우, 이들은 V(여기서, R1은 H이다)를 키랄 보조제로 알킬화 또는 아실화시키고 이로써 형성되는 부분입체이성체를 공지된 크로마토그래피 방법으로 분리시킨 다음, 키랄 보조제를 제거하여 V의 에난티오머를 수득함으로써 분해시킬 수 있다. 또한, V의 부분입체이성체는 V에 의해 형성되는 부분입체이성체성 염의 적합한 용매와 키랄 유기산으로부터 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
X가 0이고 Y가 CH2인 본 발명의 화합물은 반응도식 2에 나타낸 일반적인 경로에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 보호된 페닐 글리신(VI)[문헌(참조: Rapoport in Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972)의 과정에 따라 혼합된 무수물을 통해 카복실산으로부터 제조]의 N-메톡시-N-메틸 아미드를 메틸 디에틸포스포네이트의 리튬 에놀레이트의 아실화에 사용하여 케토포스포네이트(VII)를 수득할 수 있다. VII의 나트륨 염을 적절하게 차단된 벤즈알데하이드로 응축시켜 α,β-불포화된 케톤(VIII)을 수득할 수 있다. 케톤의 환원과 t-부틸카바메이트 보호 그룹의 제거에 의해 아미노 알콜(IX)을 수득하고, 형성될 수 있는 부분입체이성체를 표준 크로마토그래피 기술을 사용하여 당해 단계(또는 후속 단계)에서 분리시킬 수 있다. 치환된 클로로아세테이트를 사용하는 IX의 월리암슨(Williamson) 에테르화 후, 가온시킴으로써 모르폴리논(X)을 형성할 수 있다. 이중결합과 아미드 카보닐의 환원을 연속적인 방식으로 수행하여 치환된 모르폴린(XI)을 수득할 수 있다. VI 내지 XI의 제조로 인해 에난티오머가 형성되는 경우, 이들은 XI(여기서, R1은 H이다)를 키랄 보조제로 알킬화 또는 아실화시키고, 이렇게 형성되는 부분입체이성체를 공지된 크로마토그래피 방법으로 분리시킨 다음, 키랄 보조제를 제거하여 XI의 에난티오머를 수득함으로써 분해시킬 수 있다. 또한, XI의 부분입체이성체는 XI에 의해 형성되는 부분입체이성체성 염의 적합한 용매와 키랄 유기산으로부터 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다. R1이 H가 아닌 것을 목적으로 하는 경우, XI의 모르폴린 질소는 2급 아민의 알킬화 또는 아실화를 위한 표준 방법을 사용하여 추가로 작용화시킬 수 있다. R2가 H가 아닌 것을 목적으로 하는 경우, 모르폴리논(X)은 알킬화시킬 수 있고 R2를 변형시킬 수 있는 중간체인 카비놀카바메이트(여기서, R1은 RO2C이고, R2는 OH이다)로 전환될 수 있다.
X가 S-(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고 Y가 0인 본 발명의 화합물은 반응도식 3에 나타낸 일반적인 경로에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 알콜(IV)(반응도식 1에서 제조됨)을 공지된 과정[참조: Volante, R. P. Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3119]을 사용하여 티오아세테이트(XII)로 전환시킬 수 있다. 티올(XIII)을 제공하기 위한 에스테르 잔기의 절단은 다른 작용성 그룹의 존재에 의해 부여된 제한에 따라 수성 염기를 사용하거나 환원에 의해 수행할 수 있다. XIII의 티오모르폴린(XIV)으로의 폐환 반응은 XIII의 용액과 산 촉매를 가온시켜 수행할 수 있다. 아세트산 중의 나트륨 메타퍼요데이트를 사용하여 XIV을 산화시킴으로써 설폭사이드 또는 설폰(XV)을 제공할 수 있다. 형성될 수 있는 XIV 또는 XV의 부분입체이성체는 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리시킬 수 있다. R1이 보호 그룹인 경우, 이는 공지된 과정[참조: Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 사용하여 제거할 수 있다. XII 내지 XV의 제조로 인해 에난티오머가 형성되는 경우, 이들은 XIV 또는 XV(여기서, R1은 H이다)를 키랄 보조제로 알킬화 또는 아실화시키고, 이로써 형성된 부분입채이성체를 공지된 크로마토그래피 방법으로 분리시킨 다음, 키랄 보조제를 제거하여 XIV 또는 XV의 에난티오머를 수득함으로써 분해시킬 수 있다. 또한, XIV 또는 XV의 부분입체이성체는 XIV 또는 XV로부터 형성되는 부분입체이성체성 염의 적합한 용매 및 키랄 유기 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
또한, X와 Y가 0인 본 발명의 화합물은 반응도식 4에 나타낸 일반적인 경로에 의해 제조된다. 따라서, 적절하게 치환된 α-브로모-아세트알데하이드, 디메틸아세탈[문헌(참조: Jacobs in Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500)의 방법을 사용하여 제조]을 메탄올을 제거함과 동시에 산 촉매의 존재하에 약간 과량의 적합한 알콜을 교반하면서 아세탈로 전환시킬 수 있다. 브로마이드에 의해 치환된 아미노 알콜을 알킬화시켜 N-알킬 아미노 알콜을 수득할 수 있고; 키랄 아미노 알콜을 사용함으로써 부분입체이성체를 형성하며 이들은 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 당해 단계(또는 후속 단계)에서 분리시킬 수 있다. N-알킬화 또는 N-아실화에 의해 R1이 보호그룹으로 작용하거나 사용되고 또는 최종 목적 화합물에서 치환체로 사용될 수 있는 디알킬- 또는 아실/알킬-아미노 알콜을 수득할 수 있다. 치환된 모르폴린을 수득하기 위한 폐환 반응은 용액과 산 촉매를 가온시킴으로써 수행할 수 있다. 형성될 수 있는 부분입체이성체는 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리시킬 수 있다. R1이 보호 그룹인 경우, 이는 공지된 과정[참조: Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991]을 사용하여 제거할 수 있다. 이러한 화합물의 제조로 인해 에난티오머가 형성되는 경우, 이들은 최종 생성물(여기서, R1은 H이다)을 키랄 보조제로 알킬화 또는 아실화시키고 이로써 형성되는 부분입체이성체를 공지된 크로마토그래피 방법으로 분리시킨 다음, 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 에난티오머를 수득함으로써 분해시킬 수 있다. 또한, 부분입체이성체는 키랄 유기산의 화합물에 의해 형성되는 부분입체이성체성 염의 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
에난티오머적으로 순수 치환된 모르폴린을 합성하는 하나의 방법은 반응도식 5에 나타내었다. N-벤질 유도체로 에난티오머적으로 순수한 페닐글리신을 보호한 후, 1,2-디브로모에탄 유도체로 이중 알킬화시켜 모르폴린을 유도한다. 디이소부틸 알루미늄 수소화물, 리튬 알루미늄 수화물, 리톱 트리(s-부틸)보로하이드라이드(L-셀렉트라이드) 또는 기타의 화원제와 같은 활성 수소화물 시약으로 환원시켜 우세하게 2,3-트랜스 모르폴린 유도체를 유도한다. 알콜의 알킬화, 질소에서의 보호 그룹의 제거(예: 팔라듐 수소화 촉매를 사용하거나 1-클로로에틸 클로로포르메이트 사용)[참조: Olofson in J. Org. Chem., 1984, 2081 및 2795) 및 질소의 알킬화에 의해 2,3-트랜스 화합물을 제조한다.
에난티오머적으로 순수한 2,3-시스 모르폴린을 제조하는 하나의 방법은 반응도식 6에 나타내었다. 제1 단계에서, 적합한 벤질 알콜(특히, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3등과 같은 전자 구인 그룹으로 치환된 벤질 알콜)의 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르의 형성은 불활성 용매 속에서 미반응성 염기의 존재하에 수행된다. 또한, 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐설포네이트 등과 같은 기타의 이탈 그룹도 사용할 수 있다. 적합한 염기는 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 포함한다. 적합한 용매는 톨루엔, 헥산, 벤젠, 사염화탄소, 디클로로포메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 이들의 혼합물을 포함한다. 이어서, 트리플레이트의 여과된 용액을, 모르폴리논이 디이소부틸 알루미늄 수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 트리(s-부틸)보로하이드라이드(L-셀렉트라이드)와 저온에서, 바람직하게는 -78 내지 -20℃에서 접촉하는 경우 형성되는 중간체의 용액에 가한다. 저온에서 수시간 후, 후처리 및 정제하여 최종 화합물에 대해 반응도식 6에서 나타낸 바와 같이 수행할 수 있는 2,3-시스 치환된 생성물을 우세하게 제공한다.
페닐 환에서 치환된, 에난티오머적으로 순수한 페닐글리신은 반응도식 7에 나타낸 과정에 의해 제조될 수 있다[참조: D. A. Evans, et al., J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 4011].
반응도식 5와 반응도식 6에 사용된 질소 알킬화제 R1CH2X의 제조방법은 공지된 문헌의 방법[참조: R1이 3-(1,2,4-트리아졸릴) 또는 5-(1,2,4-트리아졸-3-온)-일이고 X가 Cl인 경우, 문헌(Yanagisawa, I., Hirata, Y., Ishii, Y. Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 849) 참조: R1이 4-((2H)-이미다졸-2-온)-일 또는 5-(4-에톡시카보닐-(2H)-이미다졸-2-온)-일이고, X가 Br인 경우, 문헌(Ducschinsky, R., Dolan, L. A. Journal of the American Chemical Society, 1948, 70, 657) 참조]에 근거한다.
위에서 설명한 바와 같은 반응에 따라 수득되는 일반식(I)의 목적 화합물은 통상적인 방식, 예를 들면, 추출, 침전, 분별 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등으로 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 무기산 및 유기산과 염기를 사용하여 염을 형성할 수 있고, 이들 염은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 메탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기성 염은 암모늄 염, 알카리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 다음과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 브로마이드 등. 무독성의 약리학적으로 허용되는 염은 생성물의 분리 및 정제시와 같이 기타의 염이 유용함에도 불구하고 바람직하다.
염은 통상적인 방식, 예를 들면, 생성물의 유리 염기 형태를, 염이 용해될 수 없는 용매 또는 매질 또는 진공하에 제거되는 물과 같은 용매중에서 적합한 산 1몰 당량 이상과 반응시키거나, 동결 건조에 의해 또는 적합한 이온 교환 수지에 또 다른 음이온용으로 존재하는 염의 음이온을 교환시킴으로써 형성시킬 수 있다.
본원에 나타낸 반응도식은 일반적임에도 불구하고, 유기 합성 분야의 숙련가 들은 주어진 일반식(I)의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용성 그룹이 분자가 특별한 합성 순서에 비혼화성이도록 한다는 것을 이해할 것이다.
이러한 경우에는, 대안 경로, 변경된 단계 순서, 또는 보호 및 탈보호 방법이 사용될 수 있다. 모든 경우에 있어서, 시약, 용매, 온도 및 시간을 포함하는 특정 반응 조건은 이들이 분자내에 존재하는 작용성 그룹의 특성과 일치하도록 선택되어야 한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위 또는 요지를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
[(+/-)-α-브로모-페닐아세트알데하이드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
톨루엔 10mL 중의 α-브로모-페닐아세트알데하이드, 디메틸 아세탈 2.50g(10.2mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜 8.00g(32.8mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 0.50g(2.6mmol)의 용액을 3일간 실온에서 진공(35mmHg)하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르 100mL와 중탄산나트륨 포화 수용액 50mL에 분배하여 층을 분리시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 25mL로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 9:1 v/v의 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 200g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 융점이 79 내지 82℃인 표제 화합물 5.41g(81%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR 4.47 및 4.62 (AB q, 2H, J=12.5), 4.78-4.93 (2H), 5.09 및 5.21 (AB q, 2H, J=7.7), 7.31-7.44 (m, 7H), 7.70 (명백한 s, 1H), 7.82 (명백한 s, 1H), 7.84 (명백한 s 2H);
IR (박막) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.
C26H17BrF12O2에 대한 원소분석
계산치 : C, 46.76, H, 2.23; Br, 11.64; F, 33.70.
실측치 : C, 46.65; H, 2.56; Br, 11.94; F, 34.06.
[실시예 2]
[(+/-)-N-(2-하이드록시에틸)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
이소프로판올 6mL 중의 (+/-)-α-브로모-페닐아세트알데하이드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 1) 1.50g(2.2mmol), 요오드화나트륨 100mg(0.67mmol) 및 에탄올아민 3mL의 용액을 20시간 동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시켜서 진공하에서 원 용적의 약 25%로 농축시킨다. 농축된 용액을 에테르 50mL와 2N 수산화나트륨 수용액 20mL에 분배시켜서 층을 분리시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 20mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 65:35 v/v의 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔 50g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물 1.18g(83%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR 2.66 (br s, 2H), 2.61 및 2.68 (ddAB q, 2H, JAB=12.4, J2.61=6.8, 6.2, J2.68=6.2, 6.2), 3.57 및 3.66 (ddAB q, 2H, JAB=10.8, J3.57=6.2, 6.2, J3.66=6.8, 6.2), 4.02 (d, 1H, J=7.0), 4.37 및 4.64 (AB q, 2H, J=12.5), 4.80 및 4.87 (AB q, 2H, J=12.8), 4.87 (d, 1H, J=7.0), 7.31-7.40 (7H), 7.73 (명백한 s, 1H), 7.81 (명백한 s, 3H);
IR(순수한) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682;
FAB-MS 650(M+l)+
C28H23F12NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 51.78; H, 3.57; N, 2.16; F, 35,11.
실측치 : C, 51.80; H, 3.67; N, 2,10; F, 35.41.
[실시예 3]
[(+/-)-N-(2-하이드록시에틸)-N-(프로프-2-에닐)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
(+/-)-N-(2-하이드록시에틸)-페닐글리시날, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 2) 1.45g(2.2mmol), 탄산칼륨 1.0g(7.2mmol), 알릴 브로마이드 3.0mL(35.0mmol) 및 에탄올 15mL의 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르 100mL와 물 25mL에 분배하여 층을 분리시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수성층을 에테르 100mL로 추출하고, 에테르 추출물을 건조시켜서 원 유기층과 합한다. 합한 유기층을 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 4:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카 겔 50g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물 1.36g(88%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR 2.40 (dt, 1H, J=13.2, 2,8), 2.93-3.08 (3H), 3.30 (ddt, 1H, J=12.0, 2.8, 1.6), 3.54 (br m, 2H), 3.65 (dt, 1H, J=10.0, 2.8), 4.23 (d, 1H, J=8 4), 4.52 및 4.58 (AB q, 2H, J=12.4), 4.85 및 4.95 (AB q, 2H, J=12.4), 5.25 (d, 1H, J=9.6), 5.28 (d, 1H, J=16.4), 5.39 (d, 1H, J=8.4), 5.81 (m, 1H), 7.24-7.40 (7H), 7.68 (s 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (5, 2H);
IR(순수한) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;
FAB-MS 690(M+l)+
C31H27F12NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 53.99; H, 3.95; N, 2.03; F, 33.07.
실측치 : C, 54.11; H, 4.08; N, 1.78; F, 32.75.
[실시예 4]
[(+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐모르폴린]
단계 A : 톨루엔 15mL 중의 (+/-)-N-(2-하이드록시에틸)-N-(프로프-2-에닐)-페닐-글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 3) 850mg(1.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 700mg(3.7mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르 10mL와 중탄산나트륨 포화 수용액 25mL에 분배시킨다. 층을 분리하여, 유기층을 염화 나트륨 포화 수용억 25mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 50:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카 겔 30g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 더 이상 정제하지 않고도 다음 단계에 사용되는 N-알릴 모르폴린 426mg(78%)을 수득한다.
단계 B : 마개 및 단경로 증류 장치가 설치된 50mL들이 2구 플라스크에, 4:1 v/v의 아세토니트릴/물 25mL 중의 N-알릴 모르폴린(실시예 4, 단계 A)(540mg, 1.2mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드(윌킨슨(Wilkinson) 촉매) 80mg(0.09mmol)의 용액을 충전시킨다. 반응 혼합물을 가열하여 비등시키고, 용매를 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 반응 혼합물의 용적을 마개가 장착된 입구를 통해 용매를 첨가함으로써 10 내지 20mL로 유지시킨다. 1 내지 4시간 후에, 반응물을 추가의 월킨슨 촉매 80mg 분량으로 처리한다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르 75mL와 물 50mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수성층을 에테르 75mL로 추출하고, 추출물을 건조시켜서 원 유기층과 합한다. 합한 유기층을 진공하에 농축시킨다. 용출액으로서 1:1 v/v의 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔 35g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물의 트랜스 이성체 200mg과 시스 이성체 및 트랜스 이성체의 혼합물 130mg(총 68%)을 수득한다. 용출제로서 4.1 v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카 겔 8g에 대해 크로마토그래피하여 시스-V 64mg과 표제 화합물의 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물 57mg을 수득한다.
트랜스 - V :
1H NMR 2.03 (br s, 1H), 2.94 (ddd, 1H, J=11.0, 2.5, 2.5), 3.08 (dt, 1H, J=11.0, 3.2), 3.71 (d, 1H, J=7.0), 3.83 (dt, 1H, J=11.2, 2.8), 4.05 (ddd, 1H, J=11,2, 3.2, 3.2), 4.43 (d, 1H, J=7.0), 4.53 및 4.88 (AB q, 2H, J=13.3), 7.26-7.45 (7H), 7.70 (s, 1H);
IR(순수한) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682;
FAB-MS 406(M+1)+.
C19H17F6NO2에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.30; H, 423; N, 3.46; F, 28.12.
실측치 : C, 56.39; H, 4.28; N, 3.36; F, 28.32.
시스-V :
1H NMR 2.10 (br s. 1H), 3.13 (dd, 1H, J=12.4, 3.0), 3.26 (dt, 1H, J=12.4, 3.6), 3.65 (dd, 1H, J=11.6, 3.6), 4.07 (dt, 1H, J=11.6, 3,0), 4.14 (d, 1H, J=2.4), 4.52 및 4.82 (AB q, 2H, J=13.6), 4.76 (d, 1H, J=2.4), 7.30-7.42 (6H), 7.70 (s, 1H),
FAB-MS 406(M+l)+.
[실시예 5]
[(+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-메틸카복스-아미도 모르폴린]
아세토니트릴 3mL 중의 (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린(실시예 4)의 트랜스 이성체 105mg(0.26mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.09mL(0.50mmol)의 용액을 요오도아세트아미드 90mg(0.50mmol)으로 처리하여 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 20mL와 0.5N 황산수소칼릅 수용액 10mL에 분배시킨다. 층을 분리시켜서 유기층을 5% 티오황산나트륨 수용액 10mL, 중탄산나트륨 포화 수용액 10mL 및 염화나트륨 포화 수용액 10mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 2:1 v/v의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 5g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 오일로서의 표제 화합물의 트랜스 이성체 99mg(82%)를 수득한다.
1H NMR 2.56 (dt, 1H, J=3.2, 11.6), 2.67 및 3.16 (AB q, 2H, J=16.4), 2.96 (dt, 1H, J=12.0, 1.6), 3.30 (d, 1H, J=7.0), 3.86 (dt, 1H, J=3.2, 12.0), 4.08 (dtt, 1H, J=11.6, 3.2, 1.6); 4.48 및 4.84 (AB q, 2H, J=13.2), 4.49 (d, 1H, J=7.0), 5.98 (br- s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 7.33 (명백한 s, 7H), 7.70 (s, 1H);
IR(순수한) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682;
FAB-MS 463(M+1)+.
C21H20F6NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.54; H, 4.36; N, 6.06; F, 24.65.
실측치 : C, 54.54; H, 4.52; N, 5.61; F, 24.25.
반응물 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 0.035mL(0.2mmol) 및 요오도아세트아미드 37mg(0.2mmol)을 사용하여 (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로멘틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린(실시예 4)의 시스 이성체 40mg(0.99mmol)에 대해 유사한 실험을 수행한다. 후처리 및 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물의 시스 이성체 30mg(65%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR 2.54 및 3.04 (AB q, 2H, J=16.8), 2.63 (dt, 1H, J=3.6, 12.0), 3.04 (d, 1H, J=11.6), 3.63 (d, 1H, J=2.8), 3.71 (ddt, 1H, J=11.6, 3.2, 1.2), 4.21 (dt, 1H, J=11.6, 2.4), 4.44 및 4.89 (AB q, 2H, J=13.6), 4.71 (d, 1H, J=2.8), 5.86 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.27-7.45 (7H), 7,73 (s, 1H);
FAB-MS 463(M+1)+.
[실시예 6]
[(+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-(메톡시카보닐메틸)모르폴린]
아세토니트릴 2mL 중의 (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐 모르폴린(실시예 4)(여기서, R1은 H이다)의 트랜스 이성체 150mg(0.37mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.18mL(1.00mmol)을 메틸 브로모아세테이트 0.095mL(1.00mmol)로 처리하여 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 20mL와 0.5N 황산수소칼륨 수용액 5mL로 분배시킨다. 층을 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 10mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 4:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하여 실리카 겔 10g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물의 트랜스 이성체 164mg(93%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR 2.79 (dt, 1H, J=3.2, 11.2), 2,93 (dt, 1H, J=11.2, 1.6), 3.52 (d, 1H, J=7.2), 3.63 (s. 3H), 3.92 (dt, 1H, J=2.8, 11.6), 4,04 (ddd, 1J, J=11.6, 3.2, 1.6), 4.45 및 4.84 (AB q, 2H, J=13.2), 4.46 (d, 1H, J=7,2), 7.31-7.38 (m, 6H), 7.68 (s, 1H);
IR(순수한) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478(M+l)+.
C22H21F6NO4에 대한 원소분석
계산치 : C, 55.35; H, 4.43; N, 2.93; F, 23.88.
실측치 : C, 55.74; H, 4.50; N, 2.79; F, 24.01.
[실시예 7]
[N-메톡시-N-메틸-(N-t-부톡시카보닐)-페닐글리신아미드]
-10℃에서의 에틸 아세테이트 150mL 중의 (N-t-부톡시카보닐)페닐글리신 20.0g(79.7mmol) 용액을 4-메틸모르폴린 8.8mL(79.7mmol)로 처리한다. 이소부틸클로로포르메이트 10.3mL(79.7mmol)를 -10℃의 온도로 유지하면서 10분에 걸쳐서 적가한다. 생성된 현탁액을 15분간 저온에서 교반시킨다. 혼합물을 N,O-디메틸-하이드록실아민·HCl 11.6g(119.0mmol)으로 처리한다. 4-메틸-모르폴린 13.0mL(119.0mmol)의 제2 부분을 가하고 반응물을 -10℃에서 15분간, 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL와 10% 시트르산 수용액 100mL에 분배시켜서 층을 분리시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 100mL 및 포화 염화암모늄 수용액 100mL로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. -20℃에서 72시간 동안 헥산으로 결정화하여 고체로서의 표제 화합물 8.0g(34%)을 수득한다.
1H NMR 1.40 (s, 9H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H).
[실시예 8]
[디에틸(2-옥소-3-t-부톡시카브아미도-3-페닐)-프로필포스포네이트]
70℃에서의 테트라하이드로푸란 중의 디에틸 메틸포스포데이트 7.45mL(51.0mmol) 용액을 헥산 용액 중의 1.6M n-부틸리튬 31.8mL(51.0mmol)로 처리하여 생성된 혼합물을 저온에서 30분간 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 20mL 중의 N-메톡시-N-메틸-(N-t-부톡시카보닐)페닐-글리신아미드(실시예 7) 4.0g의 용액을 가하고 반응물을 -78℃에서 15분간, 25℃에서 15분간 교반시킨다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 150mL로 급냉시키고 에틸 아세테이트 300mL로 희석하여, 층을 분리한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출액으로서 7:3 v/v, 이어서 4:1 v/v의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물 4.8g(92%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR 1.20-1.42 (15H), 284 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.00-4.20 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 5.94 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H).
[실시예 9]
[N-t-부톡시카보닐-1-페닐-2-옥소-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-부트-3-엔아민]
THF 20mL 중의 디에틸(2-옥소-3-t-부톡시카브아미도-3-페닐)프로필포스포네이트(실시예 8) 4.80g(12.5mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 30mL 중의 수소화나트륨 1.05g(26.3mmol, 광유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 적가한다. 15분 후에, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 2.06mL(12.5mmol)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 저온에서 15분간 교반한다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액 50mL로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 50mL로 희석시켜 층을 분리한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 용출액으로서 19:1 v/v, 이어서 9:1 v/v의 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔에 대해 섬광크로마토그래피로 분석하여 표제 화합물 3.30g(56%)을 고체로서 수득한다.
1H NMR 1.40 (s, 9H), 5.38 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
[실시예 10]
[1-페닐-2-하이드록시-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-부트-3-엔아민·HCl]
0℃에서의 메탄올 30mL 중의 N-t-부톡시카보닐-1-페닐-2-옥소-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-부트-3-엔아민(실시예 8) 1.00g(2.1mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 241mg(6.3mmol)으로 처리한다. 30분 후에, 반응물을 물 50mL로 급냉시키고 진공하에 농축시켜서 메탄올을 제거시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL와 물 50mL에 분배시키고 충을 분리시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 에테르/헥산으로부터 결정화하여, 5:1 부분입체이성체 혼합물(각각 t-부틸카바메이트로서 보호된다)로서의 표제 화합물 680mg(68%)을 수득한다.
1H NMR(*는 소수 부분입체이성체의 공명을 나타낸다) 1.40 (s, 9H), 4.60 (dd, 1H), 4.90 (br s, 1H), 5.20 (br d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.40 (dd, IH*), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H*), 7.40 (m, 5H), 7.80 (m, 3H).
메탄올(HCl로 포화됨) 중의 BOC 보호된 표제 화합물 용액을 72시간 동안 정치시킨다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 에테르/헥산을 사용하여 생성된 고체를 재결정화하여 고체로서의 표제 화합물·HCl 500mg(80%)을 수득한다.
1H NMR 4.20 (br s, 1H), 4.40 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.80 (m, 3H).
표제 화합물·HCl을 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시킨다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜서 유리 염기로서의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
[2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐)-3-페닐-5-옥소-모르폴린]
톨루엔 20mL 중의 1-페닐-2-하이드록시-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-부트-3-엔아민(실시예 10) 1.95g(5.2mmol) 용액을 톨루엔 30mL 중의 수소화나트륨 250mg(6.2mmol, 광유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 가하고, 생성된 혼합물을 15분간 실온에서 교반시킨다. 톨루엔 5mL 중의 에틸 클로로아세테이트 0.6mL(1.15mol)의 용액을 서서히 가하고 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액 50mL로 급냉시키고, 에틸아세테이트 50mL로 회석하여 층을 분리시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 용출제로서, 에틸 아세테이트/헥산[4:1 v/v, 이어서 3:1 v/v, 그 다음에 1:1 v/v], 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 분석하여 트랜스형 표제 화합물 300mg과 시스형 표제 화합물 800mg(총 55%)을 둘 다 고체로서 수득한다.
시스 이성체 : 1H NMR 1.20-1.40 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 2.60-2.98 (m, 2H), 3.78 (dt, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.45 (d, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.24 (m, 2H). 7.40 (m, 3H), 7.50 (s. 2H), 7.70 (s, 1H).
[실시예 12]
[3-페닐-2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸)포르폴린]
1:1 v/v의 에탄올/에틸 아세테이트 10mL 중의 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐)-3-페닐-5-옥소-모르폴린(실시예 11) 95mg(0.23mmol)의 용액을 수산화팔라듐 10mg으로 처리하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 수소 대기하에서 교반시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 더 이상 정제하지 않고 직접 사용한다.
테트라하이드로푸란 10mL에 용해시킨 조악한 모르폴리논 65mg의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1M 보란·테트라하이드로푸란 복합 용액 0.84mL로 처리하고 생성된 용액을 16시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 메탄올 10mL와 탄산칼륨 70mg을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시킴으로써 급냉시킨다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 20mL와 염화암모늄 포화 용액 10mL에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 탄산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 중의 포화 HCl에 용해시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르를 사용하여 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켜서 융점이 114 내지 116℃인 표제 화합물·HCl 32mg(46%)을 수득한다.
1H NMR 1.42 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 1H), 2.70-2.94 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 1H), 3 80-3.94 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.64 (m, 5H);
CI-MS 402(M+1)+.
[실시예 13]
[N-벤질-(S)-페닐글리신]
2N 수산화나트륨 수용액 5mL 중의 (S)-페닐글리신 1.51g(10.0mmol) 용액을 벤즈알데하이드 1.0mL(10.0mmol)로 처리하고 실온에서 20분간 교반한다. 용액을 메탄올 5mL로 희석하고, 0℃로 냉각하여 수소화붕소나트륨 200mg(5.3mmol)으로 주의깊게 처리한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물 20mL로 희석하고 메틸렌 클로라이드 25mL로 2회 추출한다. 수성층을 진한 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화하고, 침전된 고체를 여과하고, 물 50mL, 1:1 v/v의 메탄올/에틸 에테르 50mL 및 에테르 50mL로 세척하고, 건조시켜서 융점이 230 내지 232℃인 생성물 1.83g(76%)을 수득한다.
C15H15NO2에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 74 66; H, 6.27; N, 5.81
실측치 : C, 74.17; H, 6.19; N, 5.86.
[실시예 14]
[3-(S)-페닐-4-벤질-2-모르폴리논]
N-벤질-(S)-페닐글리신(실시예 13) 4.00g(16.6mmol), 탄산칼륨 5.00g(36.0mmol), 1,2-디브로모에탄 10.0mL 및 N,N-디메틸포름아미드 25mL의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 에테르 200mL와 물 100mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 물 50mL로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 9:1 v/v, 이어서 4:1 v/v의 헥산/에틸 에테르로 용출시키면서 실리카 겔 125g에 대해 섬광 크로마토그래피로 정제하여 융점이 98 내지 100℃인 고체로서 생성물 2.41g(54%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (FAB) : m/Z 268 (M+H, 100%).
1H NMR(CDCl3, 200MHz, ppm): d 2.54-2.68 (m, 1H), 2.96 (dt, J=12.8, 2.8, 1H), 3.14 (d, J=13.3, 1H), 3.75 (d, J=13,3, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.53 (dt, J=3.2, 11.0), 7.20-7.56 (m, 10H).
C17H17NO2에 대한 원소분석
계산치 : C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24
실측치 : C, 76.06; H, 6.40; N, 5.78.
[실시예 15]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르]
질소 대기하에서 무수 사염화탄소 45mL 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜 1.00g(4.1mmol) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 1.05g(5.12mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.74mL(4.38mmol)로 처리한다. 무수물을 첨가한 후, 즉시 흰색 침전이 형성된다. 90분 후에, 슐렌크(Schlenk) 여과기를 사용하여 질소하에서 슬러리를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 2상 오일인 잔류물을 질소하에서 무수 톨루엔 10mL에 용해시킨다. 생성된 청정한 용액을 하기의 단계 B에 즉시 사용한다.
[단계 B]
[4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
무수 THF 10mL 중의 N-벤질-3-(S)-페닐모르폴린-2-온(실시예 14) 0.500g(1.87mmol)의 용액을 질소하에서 -75℃로 냉각시키고, THF 중의 리튬 트리 (sec-부틸) 보로하이드라이드(L-셀렉트라이드) 1M 용액 2.06mL(2.06mmol)를 적가 처리한다. -75℃에서 30분간 용액을 교반시킨 후에, 톨루엔 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알콜, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르 용액을 캐뉼러로 가하여 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지시킨다. 생성된 용액을 1시간 동안 -75℃에서 교반시킨 다음, -38 내지 -50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 그 다음에, 용액을 에틸 아세테이트 25mL와 중탄산나트륨 포화 수용액 20mL의 혼합물에 부어 넣고, 층을 분리시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 30mL로 2회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 혼합물을 여과하여 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 100:5의 헥산:에틸 아세테이트 2L로 용출시키면서 실리카 겔 130g에 대해 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1H NMR에 의해 20:1의 시스:트랜스 모르폴린 혼합물인 오일 0.68g(73%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ주요(시스) 이성체 2.37 (td, J=12, 3.6, 1H), 2.86 (명백한 t, J=13, 2H), 3.57 (d, J=2.6, 1H), 3.63 (dq, J=11.3, 1.6, 1H), 3.89 (d, J=13.3, 1H), 4.12 (td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.40 (d, J=13.6, 1H), 4,69 (d, J=2.9, 1H), 4.77 (d, J=13.6), 7.2-7.4 (m, 8H), 7.43 (s, 2H), 7.55 (br d, 2H), 7.69 (s, 1H),
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
97:3의 에탄올:물 36mL 중의 4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 0.68g(1.37mmol)과 10% Pd/C 280mg의 혼합물을 15시간 동안 수소 1기압하에서 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 충분히 세척하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 33:67의 헥산:디에틸에테르 1L, 이어서 25:75의 헥산:디에틸 에테르 1L를 사용하여 용출시켜 실리카 68g에 대해 섬광 크로마토그래피로 정제한 결과,1H NMR에 의해 순수한 시스 모르폴린인 오일 0.443g(80%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.8 (br s, 1H), 3.10 (dd, J=12.5, 2.9, 1H), 3.24 (td, J=12.2, 3.6, 1H), 3.62 (dd, J=11.3, 2.5, 1H), 4.04 (td, J=11.7, 3, 1H), 4.11 (d, J=2.4, 1)H, 4.49 (d, J=13.5, 1H), 4.74 (d, J=2.5, 1H), 4.80 (d, J=13.3, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.40 (s, 2H), 7.68 (s, 1H).
C19H17F6NO2에 대한 원소분석
계산치 : C, 56.30; H, 4.23; N, 3.46; F, 28.12
실측치 : C, 56.20; H, 4.29; N, 3.34; F, 27.94.
[실시예 16]
[2(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3(R)-페닐모르폴린]
실시예 13, 14 및 15의 방법을 수행하여 (R)-페닐글리신으로부터 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 17]
[4-(3-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[N-포르밀-2-클로로아세트아미드라존]
무수 메탄올 30mL 중의 클로로아세토니트럴 5g(66.2mmol)의 용액을 질소하에서 0℃로 냉각시키고 메톡시화나트륨 0.Ig(1.8mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반시키고, 아세트산 0.106mL(1.8mmol)를 가한다. 그 다음에, 포름산 하이드라지드 3.9g(64.9mmol)을 생성된 혼합물에 가하고, 반응 물질을 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 고체로 농축시켜, 하기의 단계 B에서 그 자체로 사용한다.
[단계 B]
[4-(3-(1,2,4-트리아졸)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
무수 DMF 10mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3(5)-페닐모르폴린(실시예 15) 0.295g(0.73mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 0.302g(2.18mmol), 이어서 N-포르밀-2-클로로아세트아미드라존(실시예 17, 단계 A) 0.168g(1.24mmol)으로 처리하고, 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 그 다음에, 혼합물을 120℃로, 4.5시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 80mL로 희석시키고 유기층을 물 20mL로 3회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켜서 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 100:2의 메틸렌 클로라이드:메탄올 1.5L를 사용하여 용출시키면서 실리카 67g에 대해 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.22g을 수득하고, 헥산/메틸렌 클로라이드로 재결정화하여 융점이 134 내지 135℃인 백색 결정성 고체 0.213g(60%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB) : m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.67 (td, J=11.9, 3.4, 1H), 2.90 (br d, J=11.7, 1)H, 3.43 (d, J=15.2, 1H), 3,66 (명백한 dd, J=13, 1,9, 2H), 3.88 (d, J=15.1, 1H), 4.17 (td, J=11.7, 2.3, 1H), 4.42 (d, J=13.5, 1H), 4.69 (d, J=2.6, 1H), 4.77 (d, J=13.5, 1H), 7.30-7.50 (m, 7H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
[실시예 18]
[4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존]
무수 메탄올 35mL 중의 클로로아세토니트릴 5.0g(66.2mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메톡시화나트륨 0.105g(1.9mmol)으로 처리한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 이어서, 반응물에 아세트산 0.110mL(1.9mmol)를 가한 후, 메틸 하이드라진카복실레이트 5.8g(64.9mmol)을 가한다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 현탁액을 진공하에 농축시키고 고진공관로에서 밤새 방치시켜서, 황색 분말 10.5g(98%)을 수득하여 하기의 단계 C에 사용한다.
1H NMR(CD3OD, 400MHz, ppm): δ 3.71 (s, 3H), 4.06 (s, 2H).
[단계 B]
[4-(2-(N-(메틸카복시-아세트아미드라조노)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
아세토니트릴 25mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린(실시예 15) 2.30g(5,7mmol), N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존(단계 A) 1.13g(6.8mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.50mL(8.6mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 침전된 생성물을 여과하고, 빙냉 아세토니트릴 5mL로 세척하고 건조시켜서 흰색 고체 1.83g을 수득한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 50mL와 물 20mL에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 50mL로 추출시키고, 추출물을 건조시켜서 원 유기층과 합하고, 합한 유기물을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 50:1:0.1 v/v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 30g에 대해 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.09g을 추가로 수득한다(총 96%).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
1H MMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.53 (dt, J=3.5, 12.2, 1H), 2.59 (d, J=14.6, 1H), 2.94 (d, J=11.8, 1H), 3.37 (d, J=14.6, 1H), 3.58 (d, J=2.8, 1H), 3.62-3.72 (d, J=14.6, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (dt, J=2.2, 11,8, 1H), 4.44 (d, J=13.2, 1H), 4.70 (d, J=2.8, 1H), 4.79 (d, J=13.2), 5.55 (br s, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.72 (s, 1H).
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
크실렌 36mL 중의 4-(2-(N-메틸카복시-아세트아미드라조노)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린(단계 B) 2.89g(5.4mmol)의 용액을 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 생성물을 결정화시키는 3:1 v/v의 헥산/에틸 아세테이트 50mL에 용해시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜서 고체 1.85g을 수득한다. 4:1 v/v의 헥산/에틸 아세테이트 30mL를 사용하여 고체를 재결정화 하여, 융점이 156 내지 157℃인 백색 고체로서의 순수한 생성물 1.19g을 수득한다. 모든 결정화액을 합하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 50:1:0.1 v/v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 30g에 대한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 고체 0.69g을 추가로 수득한다 4:1 v/v의 헥산/에틸 아세테이트 20mL로 3회 재결정화하여 백색 고체로서 순수한 생성물 0.39g(총 58%)을 추가로 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.57(명백한 t, J=9.6, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 3H), 4.18 (명백한 t, J=10.4, 1H), 4.46 (d, J=13.6), 4.68 (d, J=2.8, 1H), 4.85 (d, J=13.6, 1H), 7.30-7.45 (m, 7H), 7.64 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H).
[실시예 19]
[N-(2-(R)-하이드록시프로필)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
(+/-)-α-브로모-페닐아세트알데하이드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 12) 1.00g(1.5mmol), (R)-1-아미노-2-프로판을 1.25mL, 요오드화나트륨 225mg(1.5mmol) 및 이소프로판을 3.75mL의 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시키고 진공하에 원 용적의 약 25%로 농축시킨다. 농축된 용액을 에테르 50mL와 2N 수산화나트륨 수용액 20mL에 분배시키고 층을 분리한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 20mL로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜서 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 65:35 v/v의 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔 50g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여, 1.1의 분리할 수 없는 부분입체이성체 혼합물로서 생성물 948mg(95%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 (FAB): m/Z 664 (M+H, 25%), 420(20%), 226 (100%).
[실시예 20]
[N-(2-(S)-하이드록시프로필)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
전술한 실시예와 동일한 실험으로 (R)-1-아미노-2-프로판올을 (S)-1-아미노-2-프로판올로 치환시켜 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 생성물 940mg(95%)을 수득한다.
[실시예 21]
[N-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(프로프-2-에닐)-(R)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈 및 N-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(프로프-2-에닐)-(S)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
N-(2-(R)-하이드록시프로필)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질 아세탈(실시예 19) 933mg(1.40mmol), 알릴 브로마이드 1mL, 탄산칼륨 600mg(4.3mmol) 및 에탄올 5mL의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 에테르 100mL와 물 25mL에 분배시키고 층을 분리시킨다. 용출제로서 20:1 v/v의 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔 50g에 대해 섬광 크로마토그래피로 분석하여 (R,R)-아미노 알콜(용출제로서 3:2 v/v의 에테르/헥산을 사용, Rf=0.72) 380mg, (R,s)-아미노 알콜(용출제로서 3:2 v/v의 에테르/헥산을 사용, Rf=0.62) 220mg 및 부분입체이성체성 아미노 알콜의 혼합물 285mg을 수득한다.
[(R,R)-아미노 알콜]
질량 스펙트럼 (FAB): m/Z 704(M+H)
IR(순수한) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.12 (d, 3H, J=6.4), 2.19 및 2.62 (dAB q, 2H, JAB=13.0, J2.19=2.3, J2.62=10.4), 2,97 (dd, 1H, J=14.0, 8.8), 3,25-3.30 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.21 (d, 1H, J=8.8), 4.49 및 4,55 (AB q, 2H, J=12.4), 4.86 및 4.92 (AB q, 2H, J=12.4), 5.27-5.33 (m, 2H), 5.39 (d, 1H, J=8.8), 5.79-5.89 (m, 1H), 7,21-7.26 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 2H).
C32H29F12NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.63; H, 4.15; N, 1.99; F, 32.41.
실측치 : C, 54.72; H, 3.94; N, 1.95; F, 32.17.
[(R,S)-아미노 알콜]
질량 스펙트럼 (FAB): m/Z 704(M+l)
IR(순수한) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683.
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.09 (d, 3H, J=6.0), 2.48 및 2.71 (dAB q, 2H, JAB=13.2, J2.48=9.6, J2.62=3.6), 3.05 (dd, 1H, J=14.4, 6.8), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.21 (d, 1H, J=8.4), 4.50 및 4.54 (AB q, 2H, J=12.8), 4.86 및 4.96 (AB q, 2H, J=12.4), 5.10-5.17 (m, 2H), 5.39 (d, 1H, J=8.4), 5.68-5.78 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H).
C32H29F12NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 54.63; H, 4.15; N, 1.99; F, 32.41
실측치 : C, 54.80; H, 4.16; N, 1.90; F, 32.36.
[실시예 22]
[N-(2-(S)-하이드록시프로필)-N-(프로프-2-에닐)-(S)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈 및 N-(2-(S)-하이드록시프로필)-N-(프로프-2-에닐)-(R)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈]
실시예 21의 방법으로, N-(2-(R)-하이드록시프로필)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈을 N-(2-(S)-하이드록시프로필)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 20) 880mg(1,33mmol)으로 치환하여, (S,S)-아미노 알콜(용출제로서 3:2 v/v의 에테르/헥산을 사용, Rf=0.72) 28mg, (S,R)-아미노 알콜(용출제로서 3:2 v/v의 에테르/헥산을 사용, Rf=0.62) 367mg 및 부분입체이성체성 아미노 알콜의 혼합물 197mg을 수득한다.
[실시예 23]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린]
[단계 A]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시-3-(R)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린]
톨루엔 5mL 중의 H-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(2-프로페닐)-(R)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아세탈 355mg(0.50mmol)(실시예 21의 생성물) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 285mg(1.5mmol)의 용액을 환류에서 40분 동안 가열한다. 용액을 냉각시켜 에테르 40mL와 중탄산나트륨 포화 수용액 15mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 10mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 용적비 19:1의 헥산/에테르를 사용하는 10g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 (2R,3R,6R) 생성물 122mg(용출제로서 4:1 v/v의 헥산/에테르를 사용, Rf=0.53) 및 (2S,3R,6R) 생성물 62mg(용출제로 용적비 4:1인 헥산/에테르를 사용, Rf=0.23)을 수득한다.
[(2R, 3R, 6R) 생성물에 대하여]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.35 (d, 3H, J=6.4), 2,53 및 2.63 (dAB q, 2H, JAB=12.0, J2.53=3.2, J2.63=6.8), 2.83-2.96(m, 2H), 3.60 (d, 1H, J=4.0), 4.27-4 32 (m, 1H), 4.57 및 4.84 (AB q, 2H, J=13.2), 4.87 (d, 1H, J=4.0), 5.08-5.13 (m, 2H), 5.76-5.86 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.71 (s, 1H).
[(2S, 3R, 6R) 생성물에 대하여]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.37 (d, 3H, J=6.8), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.74 및 3.01 (dtAB q, 2H, J=6.4, 1.2, 12.4), 3.84 (d, 1H, J=3.6), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.70 및 4.93 (AB q, 2H, J=13.6), 4.97 (d, 1H, J=3.6), 5.08-5.14 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.75 (s, 1H).
[단계 B]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린]
4:1 v/v의 아세토니트릴/물 15mL 중의 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린 115mg(0.25mmol) (실시예 23의 단계 A의 생성물) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 230mg(0.25mmol)의 용액을 환류에서 30분 동안 가열한다. 반응물을 냉각시켜 에틸 아세테이트 50mL와 물 15mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 수성층을 25mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 건조시키고 원 유기층과 합한다. 합한 유기물을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 2:1 v/v의 에테르/헥산을 사용하는 실리카 겔 패드(∼20g)를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 용출제로서 17:3 v/v의 헥산/에테르를 사용하는 5g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피하여 오일로서 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 67mg(64%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420(M+H, 90%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.21 (d, 3H, J=6.4), 2.02 (br s, 1H), 2.67 및 2.77 (dAB q, 2H, JAB=13.2, J2.67=8.8, J2.77=3.2), 3.89 (d, 1H, J=2.4), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.68 및 4.90 (AB q, 2H, J=12.8), 5.03 (d, 1H, J=2.4), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.79 (s, 1H).
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린]
4:1 v/v의 아세토니트릴/물 12mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린 55mg(0.12mmol) (실시예 23의 단계 A의 생성물) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 111mg(0.12mmol)을 사용하여 유사한 반응을 수행한다. 용출제로서 50:1 v/v의 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴을 사용하는 4g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피하여 2-(S)-(3,5-비스(트리플루모로메틸)-벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 14mg(28%)을 오일로서 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.39 (d, 3H, J=6.8), 1.92 (br s, 1H), 2.84 및 2,95 (dAB q, 2H, JAB=12.8, J2.84=6.4, J2.96=3.6), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.07 (d, 1H, J=2.8), 4.68 및 4.95 (AB q, 2H, J=13.2), 4.93 (d, 1H, J=2.8), 7.28-7,37 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
[실시예 24]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 및 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린]
N-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(2-프로페닐)-(R)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈을 N-(2-(S)-하이드록시프로필)-N-(2-프로페닐)-(S)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈(실시예 22의 생성물) 350mg으로 치환하여 선행 실시예와 유사한 방법으로 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 50mg 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 14mg을 수득한다.
[실시예 25]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린]
[단계 A]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린]
실시예 23의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다. p-톨루엔 설폰산 1수화물 246mg(1.29mmol) 및 톨루엔 5mL를 사용하여 N-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(프로프-2-에닐)-(S)-페닐글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈 300mg(0.43mmol)(실시예 23의 생성물)을 환화시킨다. 용출제로서 20:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하는 8g의 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 분리할 수 없는 부분 입체이성체로서 생성물 149mg(75%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 460 (M+H, 65%)
[단계 B]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린]
4:1 v/v의 아세토니트릴/물 20mL 중의 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(2-프로페닐)-6-(R)-메틸 모르폴린 150mg(0.33mmol)(실시예 25, 단계 A의 생성물) 및 트리스(트리페닐포스핀)-로듐 클로라이드 318mg(0.32mmol)의 용액을 1시간 동안 환류에서 가열한다. 용출제로서 9:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하여 5g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피하여 혼합물로서 생성물 35mg과 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린(용출제로서 3:2 v/v의 헥산/에테르를 사용하는 경우 Rf= 0.22) 26g을 수득한다. 20:1 v/v를 사용하여 5g의 실리카 상에서 혼합물을 크로마토그래피하여 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 14mg(용출제로서 3:2 v/v의 핵산/에테르를 사용하는 경우, Rf= 0.14) 및 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸 모르폴린 17mg을 수득한다(총 수율: 41%).
[(2R, 3R, 6R) 생성물에 대하여:]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.30 (d, 3H, J=6.4), 1.74 (br s, 1H), 2.73 및 2.98 (dAB q, 2H, JAB=11.6, J2.73=10.0, J2.98=2.4), 3.65 (d, 1H, J=7.2), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.45 (d, 1H, J=7.2), 4.53 및 4.90 (AB q, 2H, J=13.2), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.70 (s, 1H).
[(2S, 3S, 6R) 생성물에 대하여]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) 1.20 (d, 3H, J=6.4), 2.04 (br s, 1H), 2.84 및 3.15 (dAB q, 2H, JAB=12.8, J2.84=10.8, J3.15=2.8), 4.08 (d, 1H, J=2.8), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.53 및 4.80(AB q, 2H, J=13.2), 4.79 (d, 1H, J=2.8), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.43 (s, 2H), 7.70 (s, 1H).
[실시예 26]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 및 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린]
선행 실시예와 유사하게, N-(2-(R)-하이드록시프로필)-N-(2-프로페닐)-(R)-페닐-글리시날, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 아세탈을 N-(2-(S)-하이드록시-프로필)-N-(2-프로페닐)-(S)-페닐글리시날, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질 아세탈 250mg(실시예 22의 생성물)으로 치환하여, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 42mg 및 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸 모르폴린 17mg을 수득한다.
[실시예 27]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린, 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린 및 2-(S 또는 R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린]
(R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 실시예 19에 기재되어 있는 순서로 (R)-2-아미노-1-프로판올로 치환하여 Rf가 큰 물질 51mg과 Rf가 작은 물질 56mg과의 혼합물을 제공한다. Rf가 큰 물질을 실시예 23, 단계 A에 따라 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린 10mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린 7mg을 수득한다. Rf가 작은 물질을(추가의 물질 30mg과 합한 후) 실시예 23, 단계 A에 따라 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸모르폴린 24mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(S 또는 R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸모르폴린 18mg을 수득한다.
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 0.98 (d, 3H, J=6,3Hz), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.79 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.2 및 11.5Hz), 4.51 (d, 2H, J=13.4Hz), 4.85 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.29-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H).
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.10 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 2H), 4.17 (d, 1H, J=2.3Hz), 4.51 (d, 1H, J=13.7Hz), 4.71 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.78 (d, 1H, J=13.5Hz), 7.28-7.39 (m, 7H), 7.68 (s, 1H).
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸 모르폴린]
질량 스펙트럼(FAB) : m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.13 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J=6.6 & 11.4Hz), 3.76 (dd, 1H, J=3.5 & 11.2Hz), 4.04 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.61 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.74 (d, 1H, J=3.9Hz), 4.89 (d, 1H, 13.2Hz), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐 -5-(R)-메틸 모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): d 1.36 (d, 3H, J=6.7Hz), 3.27-3,31 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H, J=2.2 & 11.3Hz), 4.16 (dd, 1H, J=3 2 & 11.0Hz), 4.37 (d, 1H, J=2.3Hz), 4.53 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.75 (d, 1H, J=2.5Hz), 4.81 (d, 1H, 13.6Hz), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.68 (s, 1H).
[실시예 28]
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린, 2-(S 또는 R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린 및 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린]
(R)-1-아미노-2-프로판올을 실시예 19에 기재되어 있는 순서로 (S)-2-아미노-1-프로판올로 치환하여 Rf가 큰 물질 78mg과 Rf가 작은 물질 70mg과의 혼합물을 수득한다. 실시예 23, 단계 A에 따라 Rf가 큰 물질을 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린 1mg 미만 및 Rf가 작은 물질인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린 9mg을 수득한다. Rf가 작은 물질을 실시예 23, 단계 A에 따라 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린 20mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(S 또는 R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸모르폴린 14mg을 수득한다.
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸 모르폴린]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.12 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J=6.6 및 11.0Hz), 3.75 (dd, 1H, J=3.6 및 11.1Hz), 4.04 (d, 1H, J=3.9Hz), 4.61 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.73 (d, 1H, J=3.9Hz), 4.89 (d, 1H, 13.2Hz), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, 7.0Hz), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
[2-(S 또는 R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸 모르폴린]
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.36 (d, 3H, J=6.9Hz), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H, 1=2.2 및 11.1Hz), 4.15 (dd, 1H, J=3.3 및 11.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=2.5Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.3Hz), 4.75 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.81 (d, 1H, 13.5Hz), 7.28-7.43 (m, 7H), 7.68 (s, 1H)
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-메틸 모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.10 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.22-3.25 (m, 1H), 3,55-3.60 (m, 2H), 4.17 (d, 1H, J=2.3Hz), 4.51 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.71 (d, 1H, J=2.4H2), 4.17 (d, 1H, J=13.6Hz), 7.28-7.38 (m, 7H), 7.67 (s, 1H).
[실시예 29]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린, 및 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린]
(R)-1-아미노-2-프로판올을 실시예 19에 기재되어 있는 순서로 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올로 치환하여 Rf가 큰 물질 62mg과 Rf가 작은 물질 52mg과의 혼합물을 수득한다. 실시예 23, 단계 A에 따라 Rf가 큰 물질을 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐 모르폴린 16mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린 4mg을 수득한다. Rf가 큰 물질을 실시예 23, 단계 A에 따라서 진행하여 생성물 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린 4mg을 수득한다.
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.62 (t, 1H, J=10.7 및 21.5Hz), 3.93 (d, 1H, J=7.4Hz), 3.99 (dd, 1H, J=3.1 및 11.2Hz), 4.18 (dd, 1H, J=3.0 및 10.2Hz), 4.46 (d, 1H, J=7.4Hz), 4.53 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.8g (d, 1H, J=13.3H2), 7.28-7.55 (m, 12H), 7.69 (s, 1H).
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.67 (dd, 1H, J=3.5 및 11.0Hz), 3.89 (d, 1H, J=10.8 및 21.6Hz), 4.25 (dd, 1H, J=3.3 및 11,0Hz), 4.34 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.8Hz), 4.78-4.87 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 12H), 7.69 (s, 1H).
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 4.10-4.25 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 2H), 7.25-7.74 (m, 13H).
[실시예 30]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린, 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린, 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린 및 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐 모르폴린]
(R)-1-아미노-2-프로판올을 실시예 19에 기재하여 있는 순서로 (S)-2-아미노-2-페닐에탄로 치환하여 Rf가 큰 물질 75mg과 Rf가 작은 물질 64mg과의 혼합물을 수득한다. 실시예 23, 단계 A에 따라 Rf가 큰 물질을 진행하여 Rf가 큰 물질인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린톤[L-740, 903]) 23mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐 모르폴린 7mg을 수득한다. Rf가 작은 물질을 실시예 23, 단계 A에 따라 진행하여 Rf가 보다 큰 물질인 2-(R 또는 s)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린 26mg 및 Rf가 작은 물질인 2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐 모르폴린 6mg을 수득한다.
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3,400MHz. ppm): δ 3.60-3.74 (m, 1H), 3.94 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.00 (dd, 1H, J=3.2 및 11.3Hz), 4.18-4.21 (m, 1H), 4,50-4.55 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.26-7.55 (m, 12H), 7.69 (s, 1H).
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.68 (dd, 1H, J=3.0 및 11.0Hz), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.52 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.77-4.86 (m, 2H), 7.27-7.51 (m, 12H), 7.69 (s, 1H).
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.93-3.95 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.83-4.94 (m, 2H), 7.25-7.81 (m, 13H).
[2-(R 또는 S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-페닐모르폴린]
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.43-3.59 (m, 2H), 3.82 (d, 1H, J=7,2Hz), 4,25 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.52-4.63 (m, 3H), 4.80-4.70 (br s, 1H), 7.11-7.81 (m, 13H).
[실시예 31]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-3-(S)-페닐-4-(3-(1,2,4,-트리아졸로)메틸)모르폴린]
실시예 17, 단계 B의 방법에 따라 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸모르폴린 98mg(0.24mmol)(실시예 25의 생성물), N-포르밀-2-클로로아세트 아미드라존 38mg(0.28mmol)(실시예 17, 단계 A의 생성물) 및 무수 탄산칼륨 97mg(0.7mmol)을 100:4:0.5의 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모니아수 11로 용출시키면서 28g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피한 후, 담황색 고체로 수득하고, 이를 헥산/메틸렌 클로라이드로 재결정하여 백색 분말인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-3-(S)-페닐-4-(3-(1,2,4-트리아졸)메틸)토르폴린 77mg(66%)을 수득한다.
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.17 (d, 1=6.3, 3H), 2.29 (t, J=11.1, 1H), 2.92 (d, J=11.1, 1H), 3.42 (d, J=15.3, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.88 (d, J=15.4, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.43 (d, 13.5, 1H), 4.71 (d, J=2.4, 1H), 4.74 (d, J=13.3, 1H), 7.30-7.55 (m, 7H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
[실시예 32]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
무수 DMF 3mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸모르폴린 96mg(0.23mmol)(실시예 25의 생성물), N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존 46mg(0.28mmol) 및 무수 탄산칼륨 95mg(0.69mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안, 60℃에서 90분 동안, 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트 15mL 속에 용해시키고 물 10mL로 3회 세척한다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 10mL로 역추출하고, 합한 유기층을 염수 10mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 진공하에 농축시킨다. 100:4의 메틸렌 클로라이드:메탄올 11로 용출시키면서 28g의 실리카 상에서 섬광크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 분말인 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸)메틸)-3-(S)-페닐모르폴린 65mg(55%)을 수득한다.
NMR(CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.18 (d, J=6.2, 3H), 2.15 (t, J=11.1, 1H), 2.89 (d, J=14, 2H), 3,49 (d, J=2.2, 1H), 3.61(d, J=14.4, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.45 (d, J=13.6, 1H), 4.67 (d, J=2,5, 1H), 4.79 (d, J=13.5, 1H), 7.25-7.50 (m, 7H), 7.62 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
[실시예 33]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[4-벤질-2-(S)-하이드록시-3-(R)-페닐모르폴린]
CH2Cl228mL 중의, 실시예 14에서 기재되어 있는 바와 같이 (R)-페닐-글리신으로부터 제조한 4-벤질-3-(R)-페닐-2-모르폴리논 3.72g(13.9mmol)의 용액을 N2 대기하에 -78℃ 욕에서 냉각시키고, 톨루엔 중에 1.5M DIBAL-H 용액(21mmol)을 가한다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, -50℃로 가온하고 이 온도에서 0.5시간 동안 유지시킨다. 수성 타르타르산나트륨 칼륨 10mL를 부가하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. CH2Cl2로 혼합물을 희석시키고 층을 분리시킨다. CH2Cl2로 수성층을 3회 추출한다. CH2Cl2층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 농축시켜 다음 단계에 사용하기에 적합한 4-벤질-2-(S)-하이드록시-3-(R)-페닐모르폴린 3.32g(88%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) 2.28 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.91 (d, J=13Hz, 1H), 3.0g (d, J=6Hz, 1H), 3.69 (d, J=13Hz, 1H), 3.82 (td, J=10Hz 및 2Hz, 1H), 3.91 (d, J=10Hz, 1H), 4.73 (t, J=6Hz, 1H), 7.2-7.52 (m, 10H).
[단계 B]
[4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린]
0℃ 에서 무수 THF 30mL 중의 NaH 0.592g(14.8mmol)의 현탁액에 단계 A에서 제조한 4-벤질-2-(S)-하이드록시-3-(R)-페닐모르폴린 3.32g(12.3mmol)을 가한다. 15분 경과 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.915g(2.47mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 2.4mL(13mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 포화된 NaHCO3용액에 붓고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시킨다. 진공하에 여액을 농축시키고 50% EtOAc/헥산을 사용하여 워터 프렙(Water Prep) 500 HPLC 시스템 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린 3.6g(59%)을 분리시킨다.
1H NMR (CDCl3) 2.3 (td, J=11Hz 및 3Hz, 1H), 2.71 (d, J=11Hz, 1H), 2.90 (d, J=13Hz, 1H), 3.22 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.43 (d, J=13Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.82 (d, J=13Hz, 1H), 7.19-7.5 (m, 12H), 7.67 (s, 1H).
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린]
10% Pd/C 0.72g을 함유하는, 에탄올 100mL 및 물 5mL 중의 4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린 3.6g(7.27mmol) 용액을 파르(Parr) 장치에서 36시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 EtOAc로 완전히 세척한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 물과 EtOAc에 분배시킨다. 염수로 EtOAC 층을 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시킨다. 10 내지 60% EtOAc/헥산의 구배(gradient)를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린 2.05g(70%)을 분리 한다.
1H NMR (CDCl3) 1.92 (br s, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.05 (td, J=11Hz 및 3Hz, 1H), 3.68 (d, J=7Hz, 1H), 3.81 (td, J=11Hz 및 3Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.44 (d, J=7Hz), 4.5 (d, J=13Hz, 1H), 4.85 (d, J=13Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 7H), 7.67 (s, 1H).
[실시예 34]
[4-(3-(1,2,4-트리아졸)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐 모르폴린]
출발물질로서 실시예 33, 단계 C의 생성물을 사용하여 실시예 17, 단계 B의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) 1.75 (br s, 1H),2.61 (td, J=12Hz 및 2Hz, 1H), 2.83 (d, J=12Hz, 1H), 3.33 (d, J=7Hz, 1H), 3.48 (d, J=15Hz, 1H), 3.78 (d, J=15Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.44 (d, J=13Hz, 1H), 4.49 (d, J=7Hz, 1H), 4.81 (d, J=13Hz, 1H), 7.23-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).
[실시예 35]
[4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸-2-(S)-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린]
출발물질로서 실시예 33, 단계 C의 생성물을 사용하여 실시예 18, 단계 B 및 C의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 36]
[4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐 모르폴린]
메탄올 3mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트러플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 101mg(0.25mmol)(실시예 15의 생성물), 이미다졸-2-카복스알데하이드 98mg(1.0mmol) 및 빙초산 5적의 용액을 THF 중의 1M 수소화시아노붕소나트륨 용액 1.5mL로 처리한다. 16시간 경과 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액 5mL로 급냉시키고 에틸 아세테이트 40mL와 물 20mL에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 50:1:0.1의 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 8g의 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체인 표제 화합물 54mg(수율· 44%)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) 2.60 (dt, J=3.2Hz 및 12.4Hz, 1H), 2.85 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.28 (d. J=144Hz, 1H), 3.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 366 (dd, J=2.0, 11.6Hz, 1H), 3.84 (d, J=14,4Hz. 1H), 3.94 (명백한 s, 2H), 4,14 (dt, J=2.0, 12.0Hz, 1H), 4.43 (d. J=13.6Hz, 1H). 4.71 (d, J=2,8Hz, 1H), 4.78 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.99 (명백히 s, 2H). 7.25-7.48 (m, 6H), 7.72 (s, 1H).
질량스펙트럼 : (FAB): m/Z 486 (100%, M+H).
[실시예 37]
[4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐 모르폴린]
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 36의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) 2.53 (td, J=11Hz 및 3Hz, 1H), 2.74 (d, J=12Hz, 1H), 3.23 (d, J=7Hz, 1H). 3.32 (d, J=15Hz, 1H), 3.66 (d, J=15,Hz, 1H), 3.77 (td, J=11Hz 및 2Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.8 (d, J=13Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.2-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H).
[실시예 38]
[4-(5-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐 모르폴린]
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 36의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) 2.47 (td, J=12Hz 및 3Hz, 1H), 2.83 (d, J=12Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.61 (d, J=14Hz, 1H), 3.79 (td, J=12Hz 및 2Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.80 (d, J=13Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 7H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
[실시예 39]
[4-(아미노카보닐메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린]
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 15의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3) 2.54 (td, J=11Hz 및 2Hz, 1H), 2.64 (d, J=17Hz, 1H), 2.93 (d, J=12Hz, 1H), 3.14 (d, J=17Hz 1H), 3.27 (d, J=7Hz, 1H), 3,83 (td, J=11Hz 및 2Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.81 (d, J=13Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 6.80(br s, 1H), 7.28-7.32 (m, 7H), 7.67 (s, 1H).
[실시예 40 내지 43]
[4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(t-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린, 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(t-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린, 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(t-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린, 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(t-부틸)-5-메틸-벤질옥시)-3-페닐-모르폴린]
적당하게 치환된 출발물질 및 시약을 사용하여 실시예 15, 17 및 18의 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 44]
[2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[3,5-디클로로벤질 알콜, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르]
질소 대기하에 무수 사염화탄소 280mL 중의 3,5-디클로로벤질 알콜 6.09g(34.4mmol) 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 8.48g(41.3mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 5.95mL(35.4mmol)로 처리한다. 이러한 무수물을 가한 직후 백색 침전물이 형성된다. 90분 후, 슬렌크 여과기로 질소하에 슬러리를 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 2상 오일인 잔류물을 질소하에 무수 톨루엔 60mL에 용해시킨다. 생성된 용액을 하기의 단계 B에 즉시 사용한다.
[단계 B]
[4-벤질-2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
질소하에 무수 THF 100mL 중의 N-벤질-3-(S)-페닐모르폴린-2-온 5.11g(19.1mmol)(실시예 14의 생성물)의 용액을 -75℃로 냉각시키고 THF 중의 1M 리튬 트리(2급-부틸)보로하이드(L-셀렉트라이드) 용액 20.5mL(20.5mmol)로 적가 처리한다. 용액을 -75℃에서 30분 동안 교반한 후, 톨루엔 속의 3,5-디클로로벤질알콜, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르의 용액(실시예 44, 단계 A의 생성물)을 내부 온도가 -60℃ 이하로 유지되도록 캐뉼라로 가한다. -38 내지 -50℃에서 생성된 용액을 9시간 동안 교반하고 수성 암모니아 14mL로 처리하고 -20℃에서 12 시간 동안 저장한다. 그런 후, 에틸 아세테이트 50mL와 물 100mL와의 혼합물에 용액을 붓고 층을 분리시킨다. 에틸 아세테이트 100mL로 수성층을 2회 추출하고, 각 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 합한 유기층을 건조시키고, 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에 농축시킨다. 100:2의 헥산:에틸 아세테이트 1.51에 이어서, 100:3의 헥산:에틸 아세테이트 1.51, 이어서 100:5의 헥산:에틸 아세테이트 1.91로 용출시키면서 275g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여1H NMR에 의해 시스:트랜스의 비가 8:1인 모르폴린 혼합물인 오일 4.4g(54%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 430, 428, 425 (M+H, ∼60%), 265(M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCH2O. 75%), 222 (20%), 159 (45%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 주요 (시스) 이성체 2.32 (td, J=17, 3.6, 1H), 2.84 (명백한 1, J=13, 2H), 3,52 (d, J=2.6, 1H), 3,55 (dq, J=11.3, 1.6, 1H), 3.91 (d, J=13.3. 1H), 4.12 (td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.29 (d, J=13.6, 1H), 4.59 (d, J=2.9, 1H), 4.60 (d, J=13.6), 6.70 (s, 2H), 7.13 (t, J=1.9, 1H), 7.2-7.6 (m, 8H), 7.53 (br d, 2H).
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
압력 용기에 1,2-디클로로에탄 4.5mL 중의 4-벤질-2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 0.33g(0.77mmol)(실시예 44, 단계 B의 생성물) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.22g(1.54mmol)의 용액을 위치시키고 오일 욕으로 강하시키고 110℃ 가열한다. 60시간 동안 교반한 후, 용액을 냉각시켜 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 7mL에 용해시키고, 생성되는 용액을 30분 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 진한 수성 암모니아 수방울로 처리하고 용액을 농축시킨다. 100:1의 메틸렌 클로라이드:메탄올 1.51로 용출시키면서 67g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 잔류물을 부분 정제하고 50:50의 헥산:에틸 아세테이트에 이어서, 50:50.5의 헥산:에틸 아세테이트:메탄올로 용출시키면서 32g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 풍부한 컷(cuts)을 정제하여 1H-NMR에 의한 순수한 시스 모르폴린인 오일 0.051g(20%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 468, 466, 464 (최대 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.89 (br s, 1H), 3.08 (dd. J=12.5, 2.9, 1H), 3.23 (td, J=12.2, 3.6, 1H), 3.59 (dd, J=11.3, 2.5, 1H), 4.03 (td, J=11.7, 3, 1H), 4.09 (d, J=2.4, 1H), 4.37 (d, J=13,5, 1H), 4.62 (d, J=13,2, 1H), 4.67 (d. J=2.5, 1H), 6.72 (d, J=1.8, 2H), 7.14 (1, J=1.8, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H)
[실시예 45]
[2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
[단계 A]
[N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존]
무수 메탄올 35mL 중의 클로로아세토니트릴 5.0g(66.2mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 나트륨 메톡사이드 0.105g(1.9mmol)으로 처리한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물에 아세트산 0.110mL(1.9mmol)를 가한 다음, 메틸 하이드라진카복실레이트 5.8g(64.gmmol)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공하에 현탁액을 농축시키고, 고진공 라인에 밤새 위치시켜 하기 단계 C에 사용되는 분획인 황색 분말 10.5g(98%)을 한다.
[단계 B]
[4-(2-(N-메틸카복시-아세트아미드라조노)-2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린]
아세토니트릴 1mL 중의 2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 0.050g(0.15mmol)(실시예 44, 단계 C의 생성물), N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존 0.034g(0.21mmol)(단계 A의 생성물) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.044mL(0.25mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20mL와 물 10mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 50:1의 메틸렌 클로라이드/메탄올 11로, 이어서 25:1:0.05의 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 암모니아 500mL로 용출시키면서 35g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물 70mg(약 100%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.45 (td, J=3.5, 12.2, 1H), 2.53 (d, J=14.6, 1H), 2.90 (d, J=11.8, 1H), 3.37 (d, J=14.6, 1H), 3.52 (d, J=2.8, 1H), 3.62 (dm, J=11.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (td, J=2,2, 11.8, 1H), 4.28 (d, J=13.5, 1H), 4.58 (d, J=13.6), 4.60 (d, J=2.8, 1H), 5.45 (br s, 2H), 6.74 (d, J=1.9, 2H), 7.15 (1, J=1.9, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H).
[단계 C]
[2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
크실렌 6mL 중의 4-(2-(N-메틸카복시-아세트아미드라조노)-2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 0.069g(0.15mmol)(단계 B의 생성물)의 용액을 환류에서 7시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시켜 진공하에 농축시킨다. 50:1:0.1의 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 500mL로, 이어서 20:1:0.1의 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 500mL로 용출시키면서 35g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 분말로서 생성물 56mg(88%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.53 (t, J=11.7, 3.6, 1H), 2.88 (d, J=11.6, 1H), 2.96 (d, J=14.3, 1H), 3.54 (d, J=2.6, 1H), 3.63 (dd, J=11.6, 1.9, 1H), 3.68 (d, J=14.6, 1H), 4.16 (t, J=11.7, 2.2, 1H), 4.30 (d, J=13.6), 4.58 (d, J=2.7, 1H), 4.67 (d. J=13.6, 1H). 6.65 (d, J=1.8, 2H), 7.07 (t, J=1.9, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 10.25 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H).
[실시예 46]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
아세토니트릴 5mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린 300mg(0.74mmol)(실시예 15, 단계 C의 생성물) 및 DIEA 0.35mL(2.0mmol)의 용액을 메틸 브로모아세테이트 0.19mL(2.0mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에테르 30mL와 0.5N 수성 KHSO415mL에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기상을 염수 10mL로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 여과시킨 다음, 진공하에 유기상을 농축시키고 80:20의 헥산:에테르로 용출시키면서 209의 실리카상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 351mg(99%)을 수득한다.
[α]D=+147.3°(c=1.6, CHCl3)
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 3.02 (br d, 2H), 3.13 (d, J=16.9, 1H), 3.36 (d, J=16.8), 3.62 (s, 3H), 3.69 (dt, J=11.7, 2.2, 1H), 4.03 (br s, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.44 (d, J=13.3, 1H), 4.68 (d, J=2.6, 1H), 4.81 (d, J=13.5, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.70 (s, 1H).
C22H21F6NO4에 대한 분석:
계산치 : C-55.35 H-4.43 N-2.93 F-23.88
실측치 : C-55.09 H-4.43 N-2.83 F-24.05.
[실시예 47]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시메틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
THF 2mL와 물 0.5mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린(실시예 46의 생성물) 0.016g(0.034mmol)의 용액을 2.5N 수성 수산화나트륨 0.027mL(0.067mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 2N 수성 HCl 2방울과 물 3mL로 처리하고, 용액을 1.1 헥산:에틸 아세테이트 15mL로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 100:3:0.1의 메틸렌클로라이드:메탄올:아세트산 250mL에 있어서, 50:20:0.1의 메틸렌클로라이드:메탄올:아세트산 100mL 용출시키는 13g의/실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일 0.014g(90%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2, 10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.9 (명백한 d, 2H), 3.03 (d, 1H), 3.33 (d, 1H). 3.72 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.44 (s, 2H), 7.71 (s, 1H).
[실시예 48]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((2-아미노에틸)아미노카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린 하이드로클로라이드]
메탄올 1mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시메틸)-3-(S)-페닐모르폴린(실시예 46의 생성물) 54mg(0.1mmol) 및 에틸렌디아민 0.15mL(2.3mmol)의 용액을 55℃에서 48시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 50:4:0.1의 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 암모니아 500mL로-용출시키는 16g의 설리카 상에서 섬광 크로마토그래피하여 오일 57mg(100%)을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고, 기체상 HCl로 포화된 에테르로 처리한다. 진공하에서 농축시킨 후, 경질 오일 58mg(95%)을 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB; 유리 염기). m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 2.56 (d, J=15.5, 1H), 2.59 (td, J=12.0, 3.6, 1H), 2.82 (t, J=6.5, 2H), 2.96 (d, J=11.8, 1H), 3.21 (d, J=15.8, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H). 3.65 (d, J=2.6, 1H), 3.67 (명백히 dt, J=11.4, ∼2, 1H), 4.18 (td, J=11.8, 2.6, 1H), 4.33 (d, J=13.5, 1H), 4.69 (d, J=2,7, 1H), 4.79 (d, J=13.5, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.46 (s, 2H), 7.59 (br t, 1H), 7.71 (s, 1H).
[실시예 49]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-아미노프로필)아미노 카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린 하이드로클로라이드]
메탄올 1mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시메틸)-3-(S)-페닐모르폴린(실시예 46의 생성물) 59mg(0.12mmol) 및 1,3-프로필렌디아민 0.21mL(2.5mmol)의 용액을 55℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10:1:0.05의 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 암모니아 500mL로 용출시키는 16g의 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일 56mg(88%)을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 기체상 HCl로 포화된 메틸렌클로라이드로 처리한다. 진공하에 농축시켜, 백색 페이스트를 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB; 유리 염기): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz, ppm): δ 1.64 (펜텟, J=6,6, 2H), 2.53 (d, J=15.5, 1H), 2.58 (td, J=12.0, 3.6, 1H), 2.73 (t. J=6,5, 2H), 2.92 (d, J=11.8, 1H), 3.19 (d, J=15.8, 1H). 3.25-3.40 (m, 2H), 3.62 (d, J=2.6, 1H), 3.65 (명백한 dt, J=11.4, ∼2, 1H), 4.16 (td, J=11.8, 2.6, 1H), 4.41 (d, J=13.5, 1H), 4.68(d, J=2.7, 1H), 4.79 (d, J=13.5, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.45 (s, 2H), 7.57 (br t, 1H), 7.70 (s, 1H).
[실시예 50]
[4-벤질-5-(S), 6-(R)-디메틸-3-(S)-페닐모르폴리논 및 4-벤질-5-(R), 6-(S)-디메틸-3-(S)-페닐모르폴리논]
메틸렌 클로라이드 15mL 중의 N-벤질-(S)-페닐글리신(실시예 13) 1.7g(7.0mmol) 현탁액에 0℃에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2.0M) 6.9mL(13.9mmol)를 가한다. 0℃에서 1시간 후, (+/-)-트랜스-2,3-에폭시 부탄 0.625mL(7.0mmol)(메틸 클로라이드 2.0mL에 용해된)를 적가하고, 그 다음 22℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 그런 후, 반응물을 1:1의 헥산:메틸렌 클로라이드 30mL와 1M 칼륨 나트륨 타르트레이트 30mL를 함유하는 또 다른 플라스크로 옮기고, 22℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드(3×100mL)로 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 용액 25mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과시키고, 진공하에 농축시킨다.
조악한 알콜을 톨루엔 25mL에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 93mg(0.49mmol)으로 처리하고, 50℃에서 20시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 15mL와 포화된 중탄산나트륨 10mL 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3×10mL)로 세척한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화 용액 25mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 1:4 v/v의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 145g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 Rf가 높은 락톤(이성체 A) 547mg과 Rf가 낮은 락톤(이성체 B) 388mg을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 이성체 A: 1.04 (d, 3H, J=8.0Hz), 1.24 (d, 3H, J=8.0Hz), 2.92 (br qd, 1H), 3.41 (d, 1H, J=16.0Hz), 3.62 (d, 1H, J=16.0Hz), 4.38 (s. 1H), 4.96 (br qd, 1H), 7.20-7.42 (m, 8H), 7.58-7.64 (m, 2H); 이성체 B: 1.04 (d, 3H, J=10.0Hz), 1.39 (d, 3H, J=10.0Hz), 3.06 (br qd, 1H), 3.53 (d, 1H, J=16.0Hz), 3.81 (d, 1H, J=16.0Hz), 4.33 (s, 1H), 4.67 (br qd, 1H), 7.17-7.50 (m, 10H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 이성체 A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%); 이성체 B: 296 (M+H, 100%), 294 (50%).
[실시예 51]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6(R 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
[단계 A]
[4-벤질-2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 15, 단계 B의 공정에 따라, 실시예 50으로부터의 이성체 A (4-벤질-[5-(5),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논) 251mg(0.85mmol)으로부터 생성물 238mg (53%)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (400MHz -CDCl3): δ 1.03 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.61 (qd. 1H, J=2.2 및 6.6Hz), 3.26 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.55 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.63 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.01 (qd, 1H, J=2.3 및 6.6Hz), 4.44 (d, 1H, J=13.1Hz), 4.53 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.71 (s, 1H), 4.85 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).
[단계 B]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 15, 단계 C의 공정에 따라, 단계 A로부터의 출발물질[실시예 50의 이성체 A로부터 유도된 (4-벤질-2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논)] 260mg으로부터 생성물 122mg(57%)을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, 3H, J=6.5Hz), 1.27 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.97 (qd. 1H, J=2.9 및 6.9Hz), 3.96 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.08-4.11 (m, 2H), 4.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.50 (d, 1H, J=13.3Hz), 4.88 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 4H), 7.67 (s, 1H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).
[실시예 52]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
[단계 A]
[4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R), 6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 15, 단계 B의 공정에 따라, 실시예 50으로부터의 이성체 B (4-벤질-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논) 449mg(1.52mmol)으로부터 생성물 400mg(51%)을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.90 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.37 (d, 3H, J=6,6Hz), 2.86-2.89 (br qd, 1H), 3.47 (d, 1H. J=15.0Hz), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.99-4.02 (br qd, 1H). 4.45 (d, 1H, J=13.67z), 4.81 (d, 1H, J=2.0Hz), 4.87 (d, 1H, J=13.5Hz). 7.17-7.83 (m, 13H).
[단계 B]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플로오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 15, 단계 C의 공정에 따라, 단계 A로부터의 출발물질[실시예 50의 이성체 B로부터 유도됨. (4-벤질-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논)] 400mg으로부터 생성물 230mg(69%)을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ 1.08 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.38 (d, 3H, J=7.0Hz), 3.41-3,45 (br qd, 1H), 3.85-3.89 (br qd, 1H), 4.16(d, 1H, J=2.9Hz), 4.49 (d, 1H, J=13.6Hz), 4.71 (d, 1H, J=2,9Hz), 4.82 (d, 1H, J=13.6Hz), 7.25-7.36 (m, 7H), 7.66 (s, 1H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).
[실시예 53]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
N,N-디메틸포름아미드 2.0mL 중의 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논(실시예 51, 단계 B의 생성물) 62mg(0.14mmol), 무수 탄산칼륨 62mg(0.45mmol) 및 N-포르밀-2-클로로아세트아미드라존(실시예 17, 단계 A의 생성물) 26mg(0.19mmol)의 혼합물을 60℃로 2시간 동안 및 118℃로 1.5시간 동안 가열한다. 그런 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 5mL로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 15mL로 회석시킨다. 층을 분리하고, 유기층을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 세척한다. 합한 유기층을 염수 10mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 95:5 v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하는 42g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 투명한 오일 42mg(57%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=6.5Hz), 1.19 (d, 3H, J=6.5Hz), 2.65 (qd 1H, J=1.9 및 6.5Hz), 3.58 (d, 1H, J=15.5Hz), 3.65 (d, 1H, J=7.7Hz), 3.75 (d, 1H, J=15.4Hz), 4.06 (qd, 1H, J=2.2 및 6.6Hz), 4.45 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.54 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.84 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.28-7.37 (m, 7H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 277 (40%), 202 (38%).
[실시예 54]
[2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
DMF 4mL 중의 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(5),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논(실시예 51, 단계 B의 생성물) 96mg(0.22mmol), 탄산칼륨 92mg(0.66mmol) 및 N-메틸카복시-2-클로로아세트아미드라존(실시예 18, 단계 A의 생성물) 48mg(0.29mmol)의 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 및 120℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 15mL와 에틸 아세테이트 25mL 사이에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트 10mL로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수 10mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 98:2 v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올 2L를 사용하는 42g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 부분적으로 정제하고, 풍부한 것을 동일한 상태하에서 정제하여 투명한 오일 38mg(33%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.09 (d, 3H, J=6.5Hz), 1.20 (d, 3H, J=6.6Hz), 2.64 (qd, 1H, J=2.4 및 6.6Hz), 3.33 (s, 1H), 3.56 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.11 (qd, 1H, J=2.4 및 6.6Hz), 4.41 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.57 (d, 1H, J=7.7Hz), 4.82 (d, 1H, J=13.2Hz), 7.75-7.30 (m, 5H), 7.40 (d, 2H, J=3.7Hz), 7.65 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
[실시예 55]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 53의 방법에 따라, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논(실시예 52, 단계 B의 생성물) 75mg(0.17mmol)으로부터 용출제로서 98:2 v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하는 73g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한 후에, 황색 오일 46mg(52%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.46 (d, 3H, J=6.7Hz), 3.05-3.08 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J=13.2Hz), 4.69 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.82 (d, 1H, J=13.5Hz), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
질량 스펙트럼(EI): m/Z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
[실시예 56]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논]
실시예 54의 공정에 따라, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루로로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논(실시예 47, 단계 B의 생성물) 86mg(0.2mmol)으로부터 용출제로서 95:5 v/v의 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하는 73g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한 후에 황색 오일 32mg(30%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (d, 3H, J=6.7Hz), 140 (d, 3H, J=6.8Hz), 3.00 (qd, 1H, J=3.8 및 6.8Hz), 3.44 (d, 1H, J=16.1Hz), 3.63 (d, 1H, J=16.0Hz), 3.82 (d, 1H, J=3.3Hz), 3.95 (qd, 1H, J=3.7 및 6.7Hz), 4.43 (d, 1H, J=13.5Hz), 4.73 (d, 1H, J=3.3Hz), 4.84 (d, 1H, J=13.6Hz), 7.28-7.47 (m, 7H), 7.68 (s, 1H), 9.52 (d, 2H).
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
[실시예 57]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-(1-(4-벤질)피페리디노)에틸)-3-(S)-페닐모르폴린]
아세토니트릴 (0.5mL) 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐토르폴린(50mg, 0.12mmol) 및 4-벤질-1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드(50mg, 0.18mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.065mL, 0.36mmol)을 가한다. 60시간 후, TLC(5% Me0H/2% Et3N/93% EtOAc)는 반응이 부분적으로만 완료되었음을 나타낸다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 예비 TLC(5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc)로 표제 화합물 36mg(50%)을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.1-1.4 (m, 2H), 1.4-1.65 (2m, 4H), 1.65-2.05 (m, 3H), 2.05-2.3 (m, 1H), 2,35-2.5 (m 및 d, J=7Hz, 3H), 2.55 (br 1, J=11Hz, 1H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.09 (d, J=11Hz, 1H), 3.50 (d, J=2.5Hz, 1H), 3.66 (dd, J=2 및 11Hz, 1H), 4.13 (dt, J=2 및 12Hz, 1H), 4.38 및 4.75 (Ab q, J=13Hz, 2H), 4.61 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.06 (d, J=7Hz, 2H), 7.15 (t, J=7Hz, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.36 (m, 4H). 7.75 (s. 1H).
[실시예 58]
[(S)-(4-플루오로페닐)글리신]
[단계 A]
[3-(4-플루오로페닐)아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논]
격막, 질소 유입구, 온도계 및 자기 교반봉을 갖춘, 오븐에서 건조한 1L들이 3구 플라스크를 질소로 플러슁하고, 무수 에테르 100mL 중의 4-플루오로페닐아세트산 5.09g(33.0mmol)의 용액으로 충전시킨다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.6mL(40.0mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 4.30mL(35.0mmol)로 차례로 처리한다. 백색 침전물이 즉시 형성된다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, -78℃로 냉각시킨다.
격막 및 자기 교반봉을 갖춘, 오븐에서 건조한 250mL들이 환저 플라스크를 질소로 플러슁하고, 무수 THF 40mL 중의 4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논 5.31g(30.0mmol)의 용액으로 충전시킨다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 10분 동안 교반시킨 다음, 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 18.8mL를 서서히 가한다. 10분 후, 리튬화 옥사졸리디논 용액을 캐뉼라를 통해 3구 플라스크내의 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물로부터 냉각욕을 제거하고, 온도를 0℃로 증가시킨다. 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액 100mL로 급냉시키고, 1L들이 플라스크로 옮기고, 에테르와 THF를 진공하에서 제거한다. 농축 혼합물을 메틸렌 클로라이드 300mL와 물 50mL 사이에 분배하고, 층들을 분리한다. 유기층을 2N 염산 수용액 200mL 및 중탄산나트륨 포화 수용액 300mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 3:2 v/v의 헥산/에테르를 사용하는 400g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 오일 8.95g을 수득하는데, 이는 정치시 서서히 고형화된다. 10:1의 헥산/에테르로부터 재결정화하여 융점이 64 내지 66℃인 표제 화합물 7.89g(83%)을 백색 고체로서 수득한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.76 (dd, 1H, J=13.2, 9.2), 3.26 (dd, J=13.2, 3.2), 4.16-4.34 (m, 4H), 4.65-4.70 (m, 1H), 7.02-7.44 (m, 9H).
C18H16FNO3에 대한 분석:
계산치 : C-69.00 H-5.15 N-4.47 F-6.06
실측치 : C-68.86 H-5.14 N-4.48 F-6.08.
[단계 B]
[3-((S)-아지도-(4-플루오로페닐))아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논]
격막, 질소 주입구, 온도계 및 자기 교반봉을 갖춘, 오븐에서 건조한 1L들이 3구 플라스크를 질소로 플러슁시키고, 톨루엔 중의 1M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 58.0mL와 THF 58mL의 용액으로 충전시키고, -78℃로 냉각시킨다. 격막 및 자기 교반봉을 갖춘, 오븐에서 건조한 250mL들이 환저 플라스크를 질소로 플러슁시키고, THF 40mL 중의 3-(4-플루오로페닐)아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리다론(실시예 58, 단계 A의 생성물) 7.20g(23.0mmol) 용액으로 충전시킨다. 아실 옥사졸리디논 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 10분 동안 교반시킨 다음, 혼합물의 내부 온도가 -70℃ 이하로 유지되는 속도로, 캐뉼라를 통해, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액으로 옮긴다. 아실 옥사졸리디논 플라스크를 THF 15mL를 사용하여 세정하고, 세정액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 격막 및 자기 교반붕을 갖춘 오븐에서 건조한 250mL들이 환저 플라스크를 질소로 플러슁시키고, THF 40mL 중의 2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐 아지드 10.89g(35.0mmol)의 용액으로 충전시킨다. 아지드 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 10분 동안 교반시킨 다음, 혼합물의 내부온도가 -70℃ 이하으로 유지되는 속도로, 캐뉼라를 통해 반응 혼합물로 옮긴다. 2분 후, 반응물을 빙초산 6.0mL로 급냉시키고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 급냉된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL와 50% 중탄산나트륨 포화 수용액 300mL 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 2:1 v/v 및 1:1 v/v의 헥산/메틸렌 클로라이드를 차례로 사용하여 500g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여, 표제 화합물 5.45g(67%)을 오일로서 수득한다.
IR 스펙트럼(순수함, cm-1): 2104, 1781, 1702.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.86 (dd, 1H, J=13.2, 9.6), 3.40(dd, 1H, 1=13.2, 3.2), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.07-7.47.(m, 9H).
C18H15FN4O3에 대한 분석:
계산치 : C-61.01 H-4.27 N-15.81 F-5.36
실측치 : C-60.99 H-4.19 N-15.80 F-5.34.
[단계 C]
[(S)-아지도-(4-플루오로페닐)아세트산]
3:1 v/v의 THF/물 200mL 중의 3-((S)-아지도(4-플루오로페닐))아세틸-4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논(실시예 58, 단계 B의 생성물) 5.40g(15.2mmol)의 용액을 빙욕 중에서 10분 동안 교반시킨다. 수산화리튬 1수화물 1.28g(30.4mmol)을 한꺼번에 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 냉각 교반시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 100mL와 25% 중탄산나트륨 포화 수용액 100mL 사이에 분배하고, 층들을 분리한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 100mL로 2회 세척하고, 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 2회 추출하고, 추출물을 합한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 50mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 2.30g(77%)을 오일로서 수득하는데, 이는 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 사용한다.
IR 스펙트럼(순수함, cm-1): 2111, 1724.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.06 (s, 1H), 7.08-7.45 (m, 4H), 8.75 (br s, 1H)
[단계 D]
[(S)-(4-플루오로페닐)글리신]
(S)-아지도-(4-플루오로페닐)아세트산(실시예 58, 단계 C의 생성물) 2.30g(11.8mmol), 10% Pd/C 촉매 250mg 및 3:1 v/v의 물/아세트산 160mL의 혼합물을 수소 대기하에 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 플라스크와 필터 케이크를 3:1 v/v의 물/아세트산 약 11로 잘 세정한다. 용적이 약 50mL가 될 때까지, 여액을 진공하에 농축시킨다. 톨루엔 300mL를 가하고, 혼합물을 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 1:1 v/v의 메탄올/에테르 중에 현탁시키고, 여과하고 건조시켜, 표제화합물 1.99g(100%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.97 (s, 1H), 6.77 (명백한 t, 2H, J=8.8), 7.01 (명백한 t, 2H, J=5.6).
[실시예 59]
[3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질-2-모르폴리논]
[단계 A]
[N-벤질 (S)-(4-플루오로페닐)글리신]
0℃에서, 1N 수산화나트륨 수용액 11.ImL와 메탄올 11mL 중의 (S)-(4-플루오로페닐)글리신(실시예 58의 생성물) 1.87g(11.05mmol) 및 벤즈알데하이드 1.12mL(11.1mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 165mg(4.4mmol)으로 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 벤즈알데하이드 (1.12mL(11.1mmol))와 수소화붕소나트륨 165mg(4.4mmol)의 제2 분획을 반응 혼합물에 가하고, 1.5시간 동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르 100mL와 물 50mL 사이에 분배하고, 층들을 분리한다. 수성층을 분리하고, 여과하여, 소량의 불용성 물질을 제거한다. 여액을 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 차례로 잘 세정한 다음, 건조시켜 표제 화합물 1.95g을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, D2O+Na0D): δ 3.33 (AB q, 2H, J=8.4) 3.85 (s, 1H), 6.79-7.16 (m, 4H).
[단계 B]
[3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질-2-모르폴리논]
N-벤질-(S)-(4-플루오로페닐)글리신 1.95g(7.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 3.90mL(22.5mmol), 1,2-디브로모에탄 6.50mL(75.0mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 40mL의 혼합물을 100℃에서 20분 동안 교반시킨다(모든 고체는 가온시 용해된다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르 250mL와 0.5N 황산수소칼륨 용액 100mL 사이에 분배하고, 층들을 분리한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 100mL 및 물 150mL로 3회 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 3:1 v/v의 헥산/에테르를 사용하는 125g의 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여, 표제화합물 1.58g(74%)을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.65 (dt, 1H, J=3.2, 12.8), 3.00 (dt, 1H, J=12,8, 2.8), 3.16 (d, 1H, J=13.6), 3.76 (d, 1H, J=13.6), 4.24 (s, 1H), 4.37 (dt, 1H, J=13.2, 3.2), 4.54 (dt, 1H, J=2.8, 13.2), 7.07-7.56 (m, 9H).
[실시예 60]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질모르폴린]
표제 화합물을 실시예 15, 단계 A 및 B의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질-2-모르폴리논(실시예 59의 생성물)으로부터 72%의 수율로 제조한다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ 2.37 (dt, 1H, J=3.6, 11.8), 2.83-2,90 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J-13.4), 4.14 (dt, 1H, J=2.0, 11.8), 4.44 (d, 1H J=1:3.6), 4.66 (d, 1H, J=2.8), 4.79(d. 1H, J=13.4), 7.00-7.70 (12H).
[실시예 61]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린]
표제 화합물을 실시예 15, 단계 C의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질모르폴린(실시예 60의 생성물)으로부터 70%의 수율로 제조한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 424 (M+H, 40%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.80 (br s, 1H), 3.11 (명백한 dd, 1H, J=2.2, 12.4), 3.25 (dt, 1H, J=3.6, 12.4), 3.65 (명백한 dd, 1H, J=3.6, 11.4), 4.05 (dt, 1H, J=2.2, 11.8), 4.11 (d, 1H, J=2.2), 4.53 (d, 1H, J=13.6), 4.71 (d, 1H, J=2.2), 4.83 (d, 1H, J=13.6), 7.04 (t, 2H, J=7.2), 7,33-7.37 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.72 (sm 1H).
[실시예 62]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린]
표제 화합물을 실시예 18의 방법과 유사한 방법을 사용하여 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린(실시예 61의 생성물)으로부터 69%의 수율로 제조한다.
질량 스펙트럼(FAB): m/Z 521 (M+H, 100%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.55 (dt, 1H, J=3.6, 12.0), 2.91 (d, 1H, J=11.6), 2.93 (d, 1H, J=14.4), 3.57 (d, 1H, J=2.8), 3.59 (d, 1H, J=14.4), 3.67-3.70 (m, 1H), 4.18 (dt, 1H, J=2.4, 11.6), 4.48 (d, 1H, J=13.6), 4.65 (d, 1H, J=2.8), 4.84 (d, 1H, J=13.6), 7.07 (t, 2H, J=8.4), 7.40 (5, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H).
C22H19F7N4O3에 대한 분석:
계산치 : C-50.78 H-3.68 N-10.77 F-25.55
실측치 : C-50.89 H-3.76 N-10.62 F-25.56.
[실시예 63]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-피리딜)메틸 카보닐)-3-(R)-페닐모르폴린]
N-메틸모르폴린 0.079mL(0.715mmol), HOBt 53mg(0.37mmol) 및 EDC 73mg(0.37mmol)을 함유하는 CH2Cl21mL 중의 4-피리딜아세트산 55mg(0.315mmol)의 용액을 10분 동안 교반시킨다. CH2Cl21mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린(실시예 33의 생성물)의 용액을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 물과 CH2Cl2사이에 분배시킨다 유기층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하여 건조시킨다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 70% EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 152mg(수율: 100%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.0-3.85 (m, 5H), 3.95 및 44 (br s, 1H), 4.66 (d, J=13Hz, 1H), 4.82 (d, J=13Hz, 1H), 5.0 및 5.9 (br s, 1H), 5.23 (s, 1H), 7.1-7.65 (m, 7H), 7.8 (m, 3H), 8.43 (br s, 2H).
[실시예 64]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린]
DMF 2mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐모르폴린(실시예 33의 생성물) 0.259g(0.64mmol)의 용액에 메틸 6-브로모헥사노에이트 0.16g(0.77mmol), K2CO30.155g(1.12mmol) 및 nBu4NI 결정 2개를 가한다. 생성된 용액을 60℃ 욕에서 36시간 동안 가열시키는데, 이때, tlc는 반응이 불완전함을 나타낸다. 욕 온도를 100℃로 승온시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨다. EtOAc 용액을 물(2회) 및 염수로 차례로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 여액을 농축시키고 잔류물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 220mg(65%)을 분리한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.0-1.4 (m, 4H), 1.47 (m, J=8Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.2 (t, J=8Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.9 (d, J=13Hz, 1H), 3.07 (d, J=7Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (td, J=8 및 2Hz, 1H), 4.04 (dd, J=10 및 2Hz, 1H), 4.36 (d, J=7Hz, 1H), 4.4 (d, J=13Hz, 1H), 4.79 (d, J=13Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.66 (s, 1H).
[실시예 65]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린]
MeOH 3mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린(실시예 64의 생성물) 0.15g(0.28mmol)의 용액을 5N NaOH 0.5mL로 65℃에서 40분 동안 처리하여 비누화시킨다. 용액을 냉각 및 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시킨다. 수용액을 2N HCl을 가하여 pH를 6으로 조정하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음., 농축시킨다. 50% EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 컬럼상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물 0.13g(89%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.0-1.5 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.9 (d, J=13Hz, 1H), 3.08 (d, J=7Hz, 1H), 3.82 (1, J=8Hz, 1H), 4.09 (d, J=7Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.4 (d, J=13Hz, 1H), 4.79 (d, J=13Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.66 (s, 1H).
[실시예 66]
[2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메틸아미노-카보닐펜틸)-6-옥소헥실)-3-(R)-페닐모르폴린]
CH2Cl21mL 중의 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린(실시예 65의 생성물) 116mg(0.22mmol)의 용액을 HOBt 40mg(0.29mmol), EDC 57mg(0.29mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.037mL로 처리한다. 10분 후, 40% 수성 메틸아민 0.027mL(0.3mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다 합한 CH2Cl2층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여액을 농축시킨다. EtOAc를 사용하여 섬광 칼럼상에서 잔류물을 정제하여 생성물 0.10g을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.0-1.4 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 195 (m, 1H), 2.04 (t, J=8Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.74 (d, J=5Hz, 3H), 2.89 (d, J=12Hz, 1H) 3.08 (d, J=17Hz, 1H), 3.81 (t, J=7Hz, 1H), 4.02 (d, J=11Hz, 1H), 4.36 (d, J=7Hz, 1H), 4.39 (d, J=13Hz, 1H), 4.79 (d, J=13Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.65 (s, 1H).
[실시예 67]
[본 발명의 화합물을 함유하는 통상적인 약제학적 조성물]
[A : 캡슐당 활성 성분을 50mg 함유하는 건식 충전 캡슐제]
성분 캡슐당 양(mg)
활성 성분 50
락토스 149
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐(크기 번호 : 1) 200
활성 성분은 60번 분말로 환원시킬 수 있고, 그런 후, 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 60번 압지를 통해 분말상으로 통과시킬 수 있다. 그런 후, 합한 성분들은 약 10분 동안 혼합시키고, 1번 건식 젤라틴 캡슐내로 충전시킬 수 있다.
[B : 정제]
통상의 정제는 활성 성분(25mg), 예비 젤라틴화 녹말 USP(82mg), 미소 결정성 셀룰로스(82mg)와 마그네슘 스테아레이트(1mg)를 함유한다.
[C : 좌제]
직장 투여용의 통상적인 좌제 배합물은 활성 성분(0.08 내지 1.0mg), 이나트륨 칼슘 에데테이트(0.25 내지 0.5mg) 및 폴리에틸렌 글리콜(775 내지 1,600mg)을 함유한다. 기타 좌제 재형은, 예를 들면, 이나트륨 칼슘 에데테이트를 부틸화 하이드록시톨루엔(0.04 내지 0.08mg)으로 대체하고 폴리에틸렌 글리콜을 수소화 식물유(예: Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols 등)(675 내지 1400mg)로 대체함으로써 제조할 수 있다.
[D : 주사제]
통상의 주사용 배합물은 활성 성분인 인산나트륨 이염기성 무수물(11.4mg), 벤질 알콜(0.01mL) 및 주사용 수(1.0mL)를 함유한다.
상기한 상세한 설명은 예시용으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하기 위한 것이며, 본 발명의 실시양태는 첨부된 특허청구의 범위 및 이의 등 가물 양태의 범주내에 있는 한, 본원에서 기술된 프로토콜 및 방법에 대한 모든 일반적인 변화, 적용, 변형, 삭제 또는 첨가를 포함함을 이해해야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, 치환체인 (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-6알킬, (iii) 하이드록시-C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9C02R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR6R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (n) (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 벤조푸라닐, (C) 벤조티오페닐, (D) 벤즈옥사졸릴, (E) 푸라닐, (F) 이미다졸릴, (G) 인돌릴, (H) 이소옥사졸릴, (I) 이소티아졸릴, (J) 옥사디아졸릴, (K) 옥사졸릴, (L) 피라지닐, (M) 피라졸릴, (N) 피리딜, (O) 피리미딜, (P) 피롤릴, (Q) 퀴놀릴, (R) 테트라졸릴, (S) 티아디아졸릴, (T) 티아졸릴, (U) 티에닐 (V) 트리아졸릴, (W) 아제티디닐, (X) 1,4-디옥사닐, (Y) 헥사하이드로아제피닐, (Z) 옥사닐, (AA) 피페라지닐, (AB) 피페리디닐, (AC) 피롤리디닐. (AD) 테트라하이드로푸라닐 및 (AE) 테트라하이드로티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 하이드록시, (v) 티옥소, (vi) -SR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (vii) 할로, (viii) 시아노, (iv) 페닐, (x) 트리플루오로메틸, (xi) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -(CH2)m-OR9(여기서, m과 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환된다}로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (k) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (3) 하이드록시 (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-6알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 그룹 R1과 그룹 R2는 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 옥사졸릴 및 (g) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 사이클로펜틸, (b) 사이클로헥실 및 (c) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (iv) 할로 및 (v) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있으며, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 푸라닐, (g) 옥사졸릴, (h) 티에닐 및 (i) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, X는 (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO- 및 (4) -SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4는 (1), (2) -Y-C1-8알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-3알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다], (3) -Y-C2-6알케닐[여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다] 및 (4) -O(CO)-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R6, R7및 R8중의 하나 이상에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5는 (1) 치환되지 않거나, R11, R12및 R13중의 하나 이상에 의해 치환된 페닐, (2) C3-7사이클로알킬 및 (3) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R6, R7및 R8은 독립적으로 (1) 수소; (2) Cl-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케널은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐; (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2(h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R13은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 위와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (6) 할로; (7) -CN; (8) -CF3; (9) -NO2; (10) -SR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-6알킬이다); (11) -SOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (12) -SO2R14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (13) NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (14) CONR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (15) NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (16) NR9C02R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (17) 하이드록시; (18) C1-6알콕시; (19) COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (20) CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11, R12및 R13은 독립적으로 R6, R7및 R8의 정의로부터 선택되고, Y는 (1) 단일결합, (2) -O-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- 및 (7) -CR15R16-[여기서, R15와 R16은 독립적으로 (a) C1-6알킬{여기서, 알킬은 치환되지 않거나, (i) 하이드록시, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시; (iv) 페닐-C1-3알콕시, (v) 페닐, (vi) -CN, (vii) 할로, (viii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (ix) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (x) -NR9C02R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xi) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xiii) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다} 및 (b) 페닐{여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (i) 하이드록시, (ii) C1-6알콕시, (iii) C1-6알킬, (iv) C2-5알케닐, (v) 할로, (vi) -CN, (vii) -NO2, (Viii) -CF3, (ix) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (x) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xi) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 (1) 수소, (2) C1-4알킬 및 (3) 하이드록시로부터 선택되며, 단 Y가 -O-인 경우, 2는 하이드록시가 아니거나, Y가 -CHR15-인 경우, Z와 R15가 함께 결합하여 이중결합을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 이미다졸릴, (C) 이소옥사졸릴, (D) 이소티아졸릴, (E) 옥사디아졸릴, (F) 피라지닐, (G) 피라졸릴, (H) 피리딜, (I) 피롤릴, (J) 테트라졸릴, (K) 티아디아졸릴, (L) 트리아졸릴 및 (M) 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클(a){여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 티옥소, (v) 시아노, (vi) -SCH3, (vii) 페닐, (viii) 하이드록시, (ix) 트리플루오로메틸, (x) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9및 R10은 독립적으로 (I) 수소, (II) C1-6알킬, (III) 하이드록시-C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (xi) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다}로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3이 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) C2-6알케닐 및 (4) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X가 -O-이고, R4가이고, R5가 치환되지 않거나, 할로에 의해 치환된 페닐이고, R6, R7및 R8이 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (3) 할로 및 (4) -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y가 -O-이며, Z가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, X가 0인 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, X가 S인 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, X가 SO인 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, X가 SO2인 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 1) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 2) (2R,S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-(3R)-페닐-(6R)-메틸-모르폴린; 3) (2R,S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-(3S)-페닐-(6R)-메틸-모르폴린; 4) (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-메틸카복스아미도-모르폴린; 5) (+/-)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-4-메톡시-카보닐메틸-모르폴린; 6) 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에테닐)-3-페닐-5-옥소-모르폴린; 7) 3-페닐-2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-모르폴린; 8) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린; 9) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린; 10) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린; 11) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(S)-메틸-모르폴린; 12) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린; 13) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-메틸-모르폴린; 14) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-S-(R)-메틸-모르폴린; 15) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-S-(R)-메틸-모르폴린; 16) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐모르폴린; 17) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린; 18) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린; 19) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린; 20) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린; 21) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린; 22) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린; 23) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-S-(S)-메틸-모르폴린; 24) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(S)-메틸-모르폴린; 25) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-메틸-모르폴린; 26) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐-모르폴린; 27) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-5-(R)-페닐-모르폴린; 28) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐-모르폴린; 29) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-5-(S)-페닐-모르폴린; 30) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-3-(S)-페닐-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-모르폴린; 31) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-6-(R)-메틸-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-3-(S)-페닐-모르폴린; 32) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린, 33) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린; 34) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린; 35) 4-(2-(이미다졸로메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시-3-(R)-페닐-모르폴린; 36) 4-(4-(이미다졸로메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린; 37) 4-(이미노카보닐메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(R)-페닐-모르폴린; 38) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린; 39) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린; 40) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6-(R)-메틸-모르폴린; 41) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-6(R)-메틸-모르폴린; 42) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((6-하이드록시)헥실)-3-(R)-페닐-모르폴린; 43) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(5-(메틸아미노카보닐)페틸)-3-(R)-페닐-모르폴린; 44) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 45) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 46) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)-벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 47) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 48) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 49) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 50) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 51) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 52) 4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 53) 4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 54) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 55) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 56) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 57) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3,5-디(3급-부틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 58) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 59) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐폴린; 60) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 61) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-5-메틸벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 62) 4-(2-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 62) 4-(4-(이미다졸로)메틸)-2-(3-(3급-부틸)-5-트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-페닐-모르폴린; 63) 2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-3-(S)-페닐-모르폴린; 64) 2-(S)-(3,5-디클로로벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸-3-(S)-페닐모르폴린; 65) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린; 66) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시메틸)-3-(S)-페닐모르폴린; 67) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((2-아미노에 틸)아미노카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린; 68) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-아미노프로필)아미노카보닐메틸)-3-(S)-페닐모르폴린; 69) 4-벤질-5-(R),6-(S)-디메틸-3-(S)-페닐모르폴리논 및 4-벤질-5-(R),6-(S)-디메틸-3-(S)-페닐-모르폴리논; 70) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(S),6-(R) 또는 -5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐-모르폴리논; 71) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-[5-(R),6-(5) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논; 72) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논; 73) 2-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(S),6-(R) 또는 5-(R),6-(S)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논; 74) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(S) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논; 75) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(3-(5-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸)-[5-(R),6-(5) 또는 5-(S),6-(R)-디메틸]-3-(S)-페닐모르폴리논; 76) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-(1-(4-벤질)피페리디노)에틸)-3-(S)-페닐모르폴린; 77) 3-(S)-(4-플루온로페닐)-4-벤질-2-모르폴리논; 78) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-벤질모르폴린; 79) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린; 80) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린; 81) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-((3-피리딜)메틸 카보닐)-3-(R)-페닐모르폴린; 82) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메톡시카보닐펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린; 83) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(카복시펜틸)-3-(R)-페닐모르폴린 및 84) 2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-4-(메틸아미노카복시펜틸)-6-옥소-헥실)-3-(R)-페닐모르폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 일반식(V)의 화합물을, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비양성자성 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류온도의 온도에서 일반식(iv)의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산, 염산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산 또는 유기산과 접촉시킴을 포함하여, 일반식(Iv)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-3알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-6알킬, (iii) 하이드록시 -C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (n) (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 벤조푸라닐, (C) 벤조티오페닐, (D) 벤즈옥사졸릴, (E) 푸라닐, (F) 이미다졸릴, (G) 인돌릴, (H) 이소옥사졸릴, (I) 이소티아졸릴, (J) 옥사디아졸릴, (K) 옥사졸릴, (L) 피라지닐, (M) 피라졸릴, (N) 피리딜, (O) 피리미딜, (P) 피롤릴, (Q) 퀴놀릴, (R) 테트라졸릴, (S) 티아디아졸릴, (T) 티아졸릴, (U) 티에닐, (V) 트리아졸릴, (W) 아제티디닐, (X) 1,4-디옥사닐, (Y) 헥사하이드로아제피닐, (Z) 옥사닐, (AA) 피페라지닐, (AB) 피페리디닐, (AC) 피롤리디닐, (AD) 테트라하이드로푸라닐 및 (AE) 테트라하이드로티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시 (iii) 옥소, (iv) 하이드록시, (v) 티옥소, (vi) -SR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (vii) 할로, (xiii) 시아노, (ix) 페닐, (x) 트리플루오로메틸, (xi) -(CH2)m-NR9R10(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -(CH2)m-OR9(여기서, m과 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다}로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (C) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (k) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와, R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9C02R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그룹 R1과 그룹 R2는 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 옥사졸릴 및 (g) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위해서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 사이클로펜틸, (b) 사이클로헥실 및 (c) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (iv) 할로 및 (v) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 푸라닐, (g) 옥사졸릴, (h) 티에닐 및 (i) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, R6, R7및 R8은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은, 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (C) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐; (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 치환체인 (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서, 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (6) 할로; (7) -CN; (8) -CF3; (9) -NO2; (10) -SR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-6알킬이다); (11) -SOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (12) -SO2R14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (13) NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (14) CONR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (15) NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (16) NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (17) 하이드록시; (18) C1-6알콕시; (19) COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (20) CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11, R12및 R13은 독립적으로 R6, R7및 R8의 정의로부터 선택되고, Y는 -O-이며, Z는 수소 또는 C1-4알킬이다.
  12. 일반식(VII)의 화합물을 유기 용매중에서 저온에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리(2급-부틸)보로하이드라이드 및 수소화알루미늄 리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드라이드 환원제와 접촉시키는 단계, 생성된 알콜을 분리시키는 단계, 알콜을 수소화나트륨의 존재하에 유기 용매중에서 일반식(VI)의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 벤질 할라이드(여기서, 페닐 그룹은 아래에 정의하는 R6, R7및 R8에 의해 치환된다)를 사용하여 알킬화시키는 단계를 포함하여, 일반식 (VI)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 (1) 수소; (2) C1-6알킬(여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-6알킬, (iii) 하이드록시 -C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (n) (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 벤조푸라닐, (C) 벤조티오페닐, (D) 벤즈옥사졸릴, (E) 푸라닐, (F) 이미다졸릴, (G) 인돌릴, (H) 이소옥사졸릴, (I) 이소티아졸릴, (J) 옥사디아졸릴, (K) 옥사졸릴, (L) 피라지닐, (M) 피라졸릴, (N) 피리딜, (O) 피리미딜, (P) 피롤릴, (Q) 퀴놀릴, (R) 테트라졸릴, (S) 티아디아졸릴, (T) 티하졸릴, (U) 티에닐, (V) 트리아졸릴 (W) 아제티디닐 (X) 1,4-디옥사닐, (Y) 헥사하이드로아제피닐, (Z) 옥사닐, (AA) 피페라지닐, (AB) 퍼페리디닐, (AC) 피롤리디닐, (AD) 테트라하이드로푸라닐 및 (AE) 테트라하이드로티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 하이드록시, (v) 티옥소, (vi) -SR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (vii) 할로, (xiii) 시아노, (ix) 페닐, (x) 트리플루오로메틸, (xi) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xii) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -(CH2)m-OR9(여기서, m과 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐(여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (k) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -MR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9(h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그룹 R1과 그룹 R2는 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 옥사졸릴 및 (g) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나. (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 사이클로펜틸, (b) 사이클로헥실 및 (c) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (iv) 할로 및 (v) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (C) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 푸라닐 (g) 옥사졸릴, (h) 티에닐 및 (i) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (j) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, R6, R7및 R8은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐; (5) 페닐[여기서, 펜닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (9) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (6) 할로; (7) -CN; (8) -CF3; (9) -NO2; (10) -SR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-6알킬이다); (11) -SOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (12) -SO2R14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (13) NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (14) CONR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (15) NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (16) NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (17) 하이드록시; (18) C1-6알콕시; (19) COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (20) CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11, R12및 R13은 독립적으로 R6, R7및 R8의 정의로부터 선택된다.
  13. 일반식(IX)의 화합물을 유기 용매중에서 저온에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리(2급-부틸)보로하이드라이드 및 수소화알루미늄리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드라이드 환원제와 접촉시키는 단계, 생성된 알콜/알콕사이드를 페닐메틸-이탈 그룹 시약(여기서, 페닐 그룹은 아래에 정의하는 R6, R7및 R8에 의해 치환되고, 이탈 그룹은 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐설포네이트, 브로모 및 요오도로부터 선택된다)을 사용하여 유기 용매중에서 저온에서 일반식(VIII)의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 알킬화시키는 단계를 포함하여, 일반식(VIII)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-6알킬, (iii) 하이드록시 -C1-6알킬 및 (iv) 페닐로부터 선택된다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (n) (A) 벤즈이미다졸릴, (B) 벤조푸라닐, (C) 벤조티오페닐, (D) 벤즈옥사졸릴, (E) 푸라닐, (F) 이미다졸릴, (G) 인돌릴, (H) 이소옥사졸릴, (I) 이소티아졸릴, (J) 옥사디아졸릴, (K) 옥사졸릴, (L) 피라지닐, (M) 피라졸릴, (N) 피리딜, (o) 피리미딜, (P) 피롤릴, (Q) 퀴놀릴, (R) 테트라졸릴, (S) 티아디아졸릴, (T) 티아졸릴, (U) 티에닐, (V) 트리아졸릴, (W) 아제티디닐, (X) 1,4-디옥사닐, (Y) 헥사하이드로아제피닐, (Z) 옥사닐, (AA) 피페라지닐, (AB) 피페리디닐, (AC) 피롤리디닐, (AD) 테트라하이드로푸라닐 및 (AE) 테트라하이드로티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클{여기서, 헤테로사이클은 치환되지 않거나, (i) 할로, -CF3, -OCH3또는 페닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) 옥소, (iv) 하이드록시, (v) 티옥소, (vi) -SR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (vii) 할로, (viii) 시아노, (ix) 페닐, (x) 트리플루오로메틸, (xi) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (Xii) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiii) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (xiv) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (xv) -(CH2)m-OR9(여기서, m과 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다}로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다), (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (k) 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2와 R3은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (C) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6, 알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다). (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐 및 (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콕시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (1) -CONR9R30(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -C02R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 그룹 R1과 그룹 R9는 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 옥사졸릴 및 (g) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2와 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 사이클로펜틸, (b) 사이클로헥실 및 (c) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭환은 치환되지 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) C1-6알콕시, (iii) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (iv) 할로 및 (v) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, 그룹 R2과 그룹 R3은 함께 결합하여 (a) 피롤리디닐, (b) 피페리디닐, (c) 피롤릴, (d) 피리디닐, (e) 이미다졸릴, (f) 푸라닐, (a) 옥사졸릴, (h) 티에닐 및 (i) 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로사이클릭 환은 치찬되치 않거나, (i) C1-6알킬, (ii) 옥소, (iii) C1-6알콕시, (iv) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (v) 할로 및 (vi) 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]을 형성할 수 있고, R6, R7및 R8은 독립적으로 (1) 수소; (2) C1-6알킬[여기서, C1-6알킬은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (C) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (9) 할로, (h) -NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (m) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (3) C2-6알케닐[여기서, C2-6알케닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) 옥소, (c) C1-6알콕시, (d) 페닐-C1-3알콕시, (e) 페닐, (f) -CN, (g) 할로, (h) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (i) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (j) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (4) C2-6알키닐; (5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나, (a) 하이드록시, (b) C1-6알콜시, (c) C1-6알킬, (d) C2-5알케닐, (e) 할로, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10(여기서, m, R9및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (j) -NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (k) -NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (l) -CONR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (m) -CO2NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다), (n) -COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (o) -CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)에 의해 치환된다]; (6) 할로; (7) -CN; (8) -CF3, (9) -NO2; (10) -SR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-6알킬이다); (11) -SOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (12) -SO2R14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다); (13) NR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (14) CONR9COR10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (15) NR9R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (16) NR9CO2R10(여기서, R9와 R10은 위에서 정의한 바와 같다); (17) 하이드록시; (18) C1-6알콕시; (19) COR9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다) 및 (20) CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11, R12및 R13은 독립적으로 R6, R7및 R8의 정의로부터 선택된다.
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