PT785198E

PT785198E - Processo para a producao de 3-quinuclidinol opticamente activo.

Info

Publication number: PT785198E
Application number: PT96120280T
Authority: PT
Inventors: Walter Brieden
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2000-11-30
Also published as: ATE194342T1; US5744606A; EP0785198A1; CA2194727A1; CA2194727C; DE59605542D1; EP0785198B1; ES2147889T3; JP4122536B2; JPH09194480A; DK0785198T3

Description

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DESCRICÀO “Processo para a produção de 3-quinuclidinol opticamente activo” O presente invento refere-se a um processo para a produção de 3-quinuclidinol opticamente activo da fórmula

OH

J I.

Os l-azabiciclo[2.2.2]octanos não racémicos com substituintes na posição 3 como, por exemplo, 3-quinuclidinol (I), são elementos construtivos para a síntese de uma série de substâncias farmacêuticas activas (WO-A 93/06098, EP-A-0370415). Eram obtidos, até agora, quase exclusivamente através da separação de racematos. Esta separação exige um trabalho considerável e fornece o enantiómero não desejado como desperdício. O problema a resolver pelo presente invento era o de conseguir um caminho para obter o 3-quinuclidinol não racémico e que não exigisse uma separação de racematos. O problema é resolvido de acordo com o invento através do processo de acordo com a reivindicação 1.

Verificou-se que é possível hidrogenar assimetricamente a 3-quinuclidinona da fórmula

os seus adutos com ácidos de Lewis, e os respectivos sais terciários e quaternários da fórmula geral

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em que R1 é hidrogénio ou um grupo mono-, di- ou triarilmetilo e A' o anião de um ácido inorgânico ou orgânico, na presença de um complexo, opticamente activo e actuando como catalisador, de ródio, irídio ou ruténio, com uma difosfina quiral. Os grupos arilmetílicos eventualmente existentes nos sais quaternários (Ilb, R1 φ H), podem ser separados hidrogenoliticamente na mesma, ou numa outra fase separada de hidrogenação.

Por grupos mono-, di- e triarilmetilo devem entender-se aqui e no texto seguinte, grupos metilo substituídos com um, dois ou três grupos aromáticos mono- ou policíclicos substituídos ou não substituídos, iguais ou diferentes. Grupos aromáticos monocíclicos são, por exemplo, fenilo, fenilos alquilados como, por exemplo, o-, m-, e ^-tolilo ou os diferentes xililos isómeros, fenilos halogenados como, por exemplo, o-, m-, e />-cloro fenilo ou bromofenilo, ou alcoxifenilos como, por exemplo, o-, m-, e /7-metoxifenilo. Grupos aromáticos policíclicos são, por exemplo, 1- e 2-naftilos, fluorenilos, antracenilos, fenantrenilos, assim como os respectivos derivados alquílicos, alcoxílicos ou halogenados.

De preferência, a 3-quinuclidinona é utilizada sob a forma de aduto com um ácido de Lewis, especialmente sob a forma de aduto com trifluoreto de boro de fórmula

N "BF. IIc ou sob a forma de um sal, especialmente de um sal quaternário. Os sais que interessam neste caso são não só os de ácidos inorgânicos como, por exemplo, os cloretos e brometos, como também os de ácidos orgânicos como, por exemplo, os acetatos ou mesilatos.

Resultados particularmente bons foram obtidos com brometo como anião e substituintes R1 relativamente volumosos como, por exemplo, o-bromobenzilo ou difenilmetilo. O cloridrato de 3-quinuclidinona é um produto disponível no mercado, e a base livre pode ser obtida do mesmo muito facilmente através de transformação com uma base forte como, por exemplo, hidróxido de sódio, e extracção subsequente. Os adutos com ácidos de Lewis podem ser produzidos através da simples adição do ácido de Lewis, isto é, por exemplo, de trifluoreto de boro ou eterato de trifluoreto de boro, a uma solução de 3-quinuclidinona. Os sais terciários podem ser obtidos analogamente, através da adição de um

83 970 ΕΡ Ο 785 198 /ΡΤ 3 ácido (de Bransted). Os sais quaternários podem ser produzidos, de modo habitual, através de transformação da 3-quinuclidinona com um agente de alquilação como, por exemplo, cloreto ou brometo de benzilo ou brometo de difenilmetilo e, se for necessário, permuta aniónica subsequente.

Como complexos opticamente activos e de acção catalítica são utilizados, de preferência, complexos de ródio. Estes são produzidos convenientemente, in situ, com base num complexo precursor apropriado e na difosfma quiral.

Como complexo precursor utiliza-se, de preferência, um complexo de olefina. Prefere-se em particular o dicloreto de bis-(l,5-ciclooctadieno)-dirródio(I) ([Rh(COD)Cl]2), disponível no mercado, que é feito reagir convenientemente numa proporção molar de 1:2 com a difosfma quiral.

Ligandos de difosfma quirais apropriados são, por exemplo, 1,4-bis(difenilfosfino)-l,4-didesoxi-2,3-(3-isopropilidenotreitol (“DIOP”), 2,2’-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftalina (“BINAP”), (R*R*)-4-difenilfosfmo-2-(difenilfosfmometil)-pirrolidina (“PPM”) ou (R *,R *)-2,3-bis-(difenilfosfmo)-butano (“Chiraphos”). Estes ligandos estão disponíveis no mercado sendo comercializados, por exemplo, pela firma Fluka.

Preferem-se particularmente difosfinas quirais com estrutura de metaloceno como, por exemplo, os ferrocenos dissubstituídos da fórmula geral I Fe ?R:aR2& PR3aRJ'b III, em que R2a, R2b, R3a e R3b significam cada um, independentemente uns dos outros, alquilo de C,.12, cicloalquilo de C5.7 ou fenilo eventualmente substituído, assim como a sua imagem reflectida.

Preferem-se muito especialmente a (R)-l-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-íerí-butilfosfína (R2a= R:b= rerf-butilo, R3a= R3b= fenilo, Illa) e a (R)-l-[(S)-2-(difemlfosfino)-ferroceniljetil-diciclo-hexilfosfina (R2a= R:b= ciclo-hexilo, R3a= R3b= fenilo, Illb), assim

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ΕΡ 0 785 198 / PT 4 como as suas imagens reflectidas. A produção destes ligandos está descrita em EP-A-0 564 406. Com estes ligandos foram obtidos bons rendimentos ópticos, até 60% ee, mesmo em caso de elevadas relações molares de aduto/catalisador na ordem dos 103. A hidrogenaçào é realizada, convenientemente, a uma temperatura de 0 a 100°C e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 150 bar.

Solventes apropriadas são, por exemplo, álcoois de cadeia curta como, por exemplo, metanol, ésteres como, por exemplo, acetato de etilo, cetonas como, por exemplo, acetona, ou hidrocarbonetos aromáticos como, por exemplo, tolueno.

Os exemplos seguintes pormenorizam a realização do processo de acordo com o invento.

Exemplo 1: 3-Ouinuclidinona A uma solução de 300 g (7,50 mol) de hidróxido de sódio em 1 1 de água foram adicionados, aos 40°C, 300 g (1,856 mol) de cloridrato de 3-quinuclidinona (Fluka), e a solução resultante foi arrefecida a 20°C. A seguir extractou-se três vezes, cada vez com 400 ml de acetato de etilo, e os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio. Após concentração por evaporação, foram obtidos 220 g (95%) de composto do título sob a forma de um sólido bege claro.

Ponto de fusão: 146-147°C !H RMN (CDC13, 300 MHz): δ = 3,39-3,19 (m, 2H); 3.10- 2,81 (m,4H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2.10- 1,90 (m,4H).

Exemplo 2:

Bromidrato de 3-auinuclidinona A uma solução de 19,0 g (152 mmol) de 3-quinuclidinona em 50 ml de água foram adicionados, gota a gota, 21,8 g (167 mmol) de ácido bromídrico a 62%, e a mistura reaccional foi concentrada até à secura por evaporação. O resíduo foi suspenso em 100 ml de tetra-hidrofurano, separado através de um filtro de vidro e lavado com 50 ml de tetra- 83 970 ΕΡ Ο 785 198 / ΡΤ 5

hidrofurano. Após secagem, foram isolados 30,5 g (98%) de composto do título sob a forma de cristais brancos.

Exemplo 3:

Aduto de 3-auinuclidinona-trifluoreto de boro A 33,2 g (266 mmol) de 3-quinuclidinona em 100 ml de éter dietílico e 250 ml de n-hexano, foram adicionados gota a gota, no espaço de 40 min, 36,5 g (257 mmol) de eterato de trifluoreto de boro. Passada uma hora, o sólido precipitado foi separado através de um filtro de vidro e originou, após secagem, 50,2 g (98%) de composto do título sob a forma de um pó branco.

Dados de RMN: Os espectros foram registados em d4-metanol. Através de adição reversível de uma molécula do solvente ao grupo carbonilo, forma-se um semi-acetal cujos sinais se indicam a seguir. Ή RMN (400 MHz): δ = 4,00-3,98 (m, 2H); 3,63-3,52 (m, 2H); 3,50-3,42 (m, 2H); 2,74-2,70 (m, 1H); 2,37-2,27 (m, 2H); 2,24-2,13 (m, 2H). 61,07 (t); 47,53 (t); 47,23 (t); 30,71 (d); 20,38 (t); 20,05 (t). I3C RMN (100 MHz): δ= 96,42 (s); (São indicadas apenas as multiplicidades que resultam através de acoplamentos ‘H-l3C directos.)

Exemplo 4:

Cloreto de l-benzil-3-oxoquinuclidina A 61,6 g (492 mmol) de 3-quinuclidinona em 250 ml de acetonitrilo, foram adicionados gota a gota, no espaço de 30 min, 62,3 g (492 mmol) de cloreto de benzilo e passadas 2 horas a suspensão resultante foi separada, a 25°C, através de um filtro de vidro. 6 83 970

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Da lavagem com acetonitrilo (2x100 ml) e secagem resultaram 115,0 g (93%) do composto do título, sob a forma de um sólido cristalino branco. Ή RMN (DMSO-dft, 400 MHz): δ = 7,62-7,56 (m, 2H); 7,55-7,50 (m, 3H); 4,75 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,78-3,60 (m, 4H); 2,70-2,66 (m, 1H); 2,29-2,40 (m, 2H); 2,12-2,02 (m, 2H).

Exemplo 5:

Brometo de l-benzil-3-oxoQuinuclidina A 29,5 g (236 mmol) de 3-quinuclidinona em 120 ml de acetonitrilo foram adicionados gota a gota, no espaço de 15 min, 40,4 g (236 mmol) de brometo de benzilo e, passadas 2 horas, a suspensão resultante foi separada a 25°C, através de um filtro de vidro. Da lavagem com «-hexano (2x50 ml) e secagem resultaram 65,3 g (93%) do composto do título, sob a forma de um sólido cristalino branco. Ή RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7,64-7,59 (m, 2H); 7,56-7,50 (m, 3H); 4,82 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 3,82-3,73 (m, 2H); 3,73-3,64 (m, 2H); 2,71-2,67 (m, 1H); 2,32-2,22 (m, 2H). 2,13-2,01 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-de, 100 ΜΗζ):δ = 202,49; 133,01; 130,28; 128,96; 127,08; 65,92; 64,42; 53,61; 37,29; 20,65.

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Exemplo 6:

Brometo de l-14-metoxibenzilV3-oxoquinuclidina Á 1,25 g (10,0 mmol) de 3-quinuclidinona em 10 ml de acetonitrilo foram adicionados 1,57 g (10,0 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo e, passados 30 minutos, a suspensão resultante foi separada através de um filtro de vidro. Da lavagem com n-hexano e secagem resultaram 2,33 g (83%) do composto do título, sob a forma de um sólido cristalino branco. Ή RMN (CDClj, 400 MHz): δ = 7,65-7,61 (“d”, 2H); 6,95-6,91 (“d”, 2H); 5,23 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 4,19-4,10 (m, 2H); 4,08-3,98 (m, 2H); 3,82 (m, 3H); 2,79-2,75 (m, 1H); 2,40-2,30 (m, 2H); 2,28-2,17 (m, 2H).

Exemplo 7:

Brometo de l-(difenilmetil)-3-oxoquinuclidina A 12,5 g (100 mmol) de 3-quinuclidinona em 100 ml de acetonitrilo foram adicionados, sob agitação, 26,0 g (100 mmol) de bromodifenilmetano (~95%) e, passadas 24 horas, a suspensão resultante foi separada através de um filtro de vidro. Da lavagem com éter dietílico (100 ml) e secagem resultaram 32,0 g (86%) do composto do título, sob a forma de um sólido cristalino branco. 'H RMN (CDC13, 400 MHz): δ = 7,99-7,94 (m, 4H); 7,57-7,46 (m, 6H); 6,32 (s, 1H); 4,28 (s, 2H); 3,83-3,65 (m, 4H); 2,69-2,66 (m, 1H); 2,30-2,20 (m, 2H); 2,13-2,03 (m, 2H). 8 83 970

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Exemplo 8: (5)-3-Ouinuclidinol

Um autoclave (450 ml) foi carregado com 30,0 g (186 mmol) de cloridrato de 3-quinuclidinona, 18,3 mg (0,0371 mmol) de dicloreto de bis-(l,5-ciclooctadieno)-dirródio(I), 40,3 mg (0,0743 mmol) de (f?)-l-[(iS)-2-(difenilfosfmo)ferrocenil]etil-di-tór/-butilfosfma (Illa, correspondendo a uma relação molar de aduto/catalisador = 2500) e 300 ml de metanol desgaseificado, sob uma atmosfera de árgon. Realizou-se uma hidrogenação de 19 horas a 70°C e 50 bar de Η,. A mistura reaccional foi concentrada por evaporação e o resíduo foi dissolvido em 250 ml de ácido clorídrico 2N. Após duas extracções, cada vez com 40 ml de diclorometano, a mistura foi ajustada a pH=14 por meio de lixívia de soda cáustica (a 30%) e concentrada por evaporação. O resíduo foi aquecido ao refluxo, em cada caso, com 350 ml de acetato de etilo e filtrado a quente. A fase aquosa foi separada e a orgânica foi concentrada por evaporação. A recristalização a partir de acetato de etilo (150 ml) deu 22,3 g (94%) de (5)-3-quinuclidinol com 24% ee.

[afD=+ll,0 (c = HC1 2,1N)

Exemplo 9: fi?)-3-Ouinuclidinol

Um autoclave (1 litro) foi carregado com 100 g (268 mmol) de brometo de 1-(difenilmetil)-3-oxoquinuclidina, 66 mg (0,133 mmol) de dicloreto de bis-(l,5-ciclooctadieno)-dirródio(I), 145 mg (0,267 mmol) de (5)-l-[(i?)-2-(difenilfosfino)-ferrocenil]etil-di-terr-butilfosfina (Illa, imagem reflectida; correspondendo a uma relação molar de aduto/catalisador = 1000) e 500 ml de metanol desgaseificado, sob uma atmosfera de árgon. Realizou-se uma hidrogenação de 19 horas a 75°C e 10 bar de H2. Após o arrefecimento foram adicionados 3g de Pd/C (5% de Pd) em 50 ml de metanol, e a hidrogenação foi continuada durante 4 horas a 75°C e 10-14 bar de H2. A seguir arrefeceu-se, filtrou-se e concentrou-se a mistura por evaporação. O resíduo foi colocado em 200 ml de água e 100 ml de acetato de etilo, e a fase aquosa foi ainda lavada duas vezes, cada vez com 50 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi ajustada a pH=14 por meio de lixívia de soda cáustica (a 30%) e concentrada por evaporação até à secura. Para fins de extracção, o resíduo foi tratado quatro vezes, cada vez com 100 ml de diclorometano, e os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre MgS04 e concentrados por evaporação. Foram obtidos 33,0 g (96,6%) do composto do título em bruto, sob a forma de um sólido cristalino branco. A 9 83 970 ΕΡ 0 785 198/PT recristalização a partir de acetato de etilo deu 28,3 g (83%) de (i?)-3-quinuclidinol com 58% ee.

[a]25D= -26,1 (c = HC1 2,1N)

Exemplo 10: (S)-3-Ouinuclidinol

Num autoclave (160 ml) foram misturados 5,00 g (40 mmol) de 3-quinuclidinona, sob uma atmosfera de árgon, com uma solução de 200 mg (0,41 mmol) de dicloreto de bis-(l,5-ciclooctadieno)-dirródio(I) e 480 mg (0,81 mmol) de (i?)-l-[(5)-2-(difenilfosfino)-ferroceniljetil-diciclo-hexilfosfma (Illb, correspondendo a uma relação molar de aduto/catalisador = 50) em 70 ml de metanol desgaseificado. Realizou-se uma hidrogenação de 22 horas a 75°C e 50 bar de H:. Após concentração da solução de reacção por evaporação ajustou-se a pH=l por meio de ácido clorídrico IN, e extractou-se três vezes, cada vez com 50 ml de diclorometano. A fase aquosa foi ajustada a pH=14 por meio de lixívia de soda cáustica (a 30%) e concentrada até à secura por evaporação. O resíduo foi extractado quatro vezes, cada vez com 100 ml de diclorometano, e os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre MgS04 e concentrados por evaporação. Foram obtidos 3,40 g (67%) do composto do título em bruto, sob a forma de um sólido cristalino branco. A recristalização a partir de acetato de etilo deu 2,65 g (52%) de (S)-3-quinuclidinol com 7% ee.

[a]25D- +3,2 (c =HC12,1N) ‘H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ = 3,87-3,82 (m, 1H); 3,13-3,05 (“ddd”, 1H); 2,90-2,81 (m, 1H); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,69-2,60 (m, 1H); 2.58- 2,51 (“dt”, 1H). 2,02-1,92 (m, 1H). 1,83-1,77 (m, 1H); 1,76-1,68 (m, 1H); 1.58- 1,47 (m, 1H); 1,45-1,36 (m, 1H).

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ΕΡ 0 785 198/PT 10 13C RMN (CD3OD, 100 MHz): δ = 68,16; 58,17; 48,13; 47,06; 29,08; 25,28; 19,62.

Exemplos 11-28:

Estes Exemplos foram realizados am analogia com os Exemplos 8-10, com [Rh(COD)Cl]2 como complexo precursor. Os resultados estão resumidos na seguinte Tabela 1. Em cada caso é indicado 0 aduto com 0 número de fórmula e, caso existam, os substituintes variáveis, 0 ligando de difosfma quiral com a sua configuração absoluta (Illa = (i?)-l-[(6)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etil-di-/er/-butilfosfIna, Illb = (i?)-l-[(S)-2- (difenilfosfmo)ferrocenil]etil-diciclo-hexilfosfma), 0 solvente, a relação molar de aduto/catalisador (A/C), a rotação específica do produto, assim como a sua pureza óptica (sob a forma de valor ee) e a configuração do enantiómero formado preferencialmente. (Segue Tabela 1) 11 83 970

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Tabela 1

Aduto Ligando Soivent e E/C [a]25D ee (config.) lia IHa Toluol 50 +0,4 <1% (S) Ild Illa MeOH 50 +5,3 12% (S) Ild IHa MeOH 50 +8,1 18% (S) Ild Illa EtOAc 200 +0,5 <1% (S) Ilb (Rí=C6H5CH2, A-=Cl") IHa MeOH 2500 +14,1 31% (S) Ilb (Rl=C6PI5CH2, A“=Br-) Illa MeOH 2500 +22,4 50% (S) Ilb (Ri=C6H5CH2, A-=Br~) Illa MeOH 250 +16,9 38% (S) Ilb (R1=o-BrC6H4CH2, A-=Br~) Illa MeOH 1000 +23,9 53% (S) Ilb (Rl=H. A-=Cl“) Illa MeOH 1550 +12,1 27% (S) Ilb (Rl=H, A-=Cl~) Illa MeOH 5000 +10,7 24% (S) Ilb (Rl=H, A~=Br~) Illa MeOH 2500 +12,9 28% (S) Ilb (Rl=H, A-=Cl-) (S)-PPM MeOH 50 -1,8 4% (R) Ilb (Rl=H, A-=Cl-) (R,R)-DIOP MeOH 50 +0,8 2% (S) Ilb (Rl=H, A~=C'r) (R)-BINAP MeOH 50 +0,3 <1% (S) Ilb (Rl=H, A~=Cl-) (S)-Chiraphos MeOH 50 -4,2 9% (R) Ilb (Rl=H, A-=OAc~) Illa MeOH 1000 +0,7 1% (S) Ilb (Ri=H, A-=MeS03-) Illa MeOH 1000 +2,0 4% (S) Ilb (R1=CHPh2, A~=Br_) Illa MeOH 2500 +26,8 60% (S)

Lisboa, Λ *+·

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O ADJUNTO

EUQ* ANTÓNIO lOkê DA CU MH A FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Sua das Flores, 74 - 4.* 1200 LISBOA

Claims

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REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a produção de 3-quinuclidinol opticamente activo da fórmula

caracterizado por se hidrogenar assimetricamente um derivado de quinuclidina do grupo que consiste em 3-quinuclidinona da fórmula

e nos seus adutos com ácidos de Lewis, assim como nos respectivos sais terciários e quaternários da fórmula geral

em que R1 é hidrogénio ou um grupo mono-, di- ou triarilmetilo e A' o anião de um ácido inorgânico ou orgânico, na presença de um complexo opticamente activo e actuando como catalisador, de ródio, irídio ou ruténio com uma difosfina quiral, como ligando, separando-se eventualmente o substituinte R1.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como aduto da 3-quinuclidinona (lia) com um ácido de Lewis, o aduto de trifluoreto de boro da fórmula

ν I 83 970 ΕΡ 0 785 198/PT 2/2
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como sal da 3-quinuclidinona, um sal quaternário em que R1 é o-bromobenzilo ou difenilmetilo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar, como sal quaternário, um brometo.
5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar, como complexo opticamente activo e actuando como catalisador, um complexo de ródio.
6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar, como difosfma quiral, uma difosfma com estrutura de metaloceno da fórmula geral

III, em que R2a, R2b, R3a e R3b significam cada um, independentemente uns dos outros, alquilo de CM2, cicloalquilo de C5.7 ou fenilo eventualmente substituído, ou a sua imagem reflectida.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se utilizar, como difosfma com estrutura de metaloceno (III), uma difosfma em que R3a = R3b = fenilo e R2a = R2b = tert-butilo ou R2a = R2b = ciclohexilo. Lisboa, Por LONZA AG - O AGENTE OFICIAL -

ENG.· ANTÓNIO JOÃO 0A CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. In d. Rus das Flores, 74 - 4.® 1600 LISBOA