JP4519913B2

JP4519913B2 - 非対称的に置換されたビアリールジホスフィンの調製方法

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Publication number: JP4519913B2
Application number: JP2007517125A
Authority: JP
Inventors: メットラー、ハンスペーター; ルロー、フレデリック; シュロザー、マンフレート
Original assignee: ロンザアーゲー
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2005-06-06
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2025-06-06
Also published as: ATE415406T1; EP1778704B1; CN1972952A; DE602005011302D1; ES2318502T3; JP2008503508A; BRPI0512633A; IL179979A0; WO2006002731A1; US20090105505A1; EP1778704A1; KR20070029264A

Description

鏡像異性的に純粋な化合物の調製は、薬学的に活性のある化合物の効果を改善するためおよび「間違った」異性体の望まれない副作用を制限するために重要である。本発明は、錯体を用いて不飽和のプロキラル化合物を水素化するための、非対称的に置換されたビアリールジホスフィンリガンドおよびそれらの遷移金属錯体の調製方法に関する。

非対称性の触媒水素化は、広範な鏡像異性的に純粋な化合物を調製するために最も効率的且つ簡便な方法の1つである。薬学的に活性のある化合物の分子のキラリティーを正確にコントロールするための方法およびそれらの化合物を提供することは、合成化学においてますます重要な役割を果たす傾向にある。いくつかのジホスフィンリガンドファミリーは、それらの商品名で一般に知られており、例えばBINAP、CHIRAPHOS、DIOP、DUPHOS、SEGPHOS、およびTUNAPHOSである。

BINAP、SEGPHOS、およびTUNAPHOSファミリーのビアリールジホスフィンリガンドの調製方法は、それぞれEP-A-025 6634、EP-A-850945、およびWO-A-01/21625に開示されている。さらにWO-A-03/029259は、SEGPHOSのフッ素誘導体の合成およびその使用について開示している。

Pai, C.-C. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789-2792には、エチル 4-クロロ-3-オキソブチレートの非対称的な水素化のための、メチレンジオキソおよびエチレンジオキソ置換ビアリールジホスフィンリガンドの使用について記載されている。ビアリールジホスフィンの調製およびビアリールジホスフィンリガンドに由来する触媒を用いた非対称的な水素化反応のさらなる例は、EP-A-0 926 152、EP-A-0 945 457、およびEP-A-0 955 303において開示されている。通常は、対称的および非対称的に置換されたビアリールジホスフィンが両方とも権利請求されるが、対称的に置換されたリガンドの例のみが開示されている。特別な例外がわずかにあるだけで、非対称的に置換されたビアリールジホスフィンおよびそれらに由来する触媒の一般に適用可能な合成経路は開示されていない。

ビアリールジホスフィンリガンドは、3つの異なる部分、すなわち、強固なビアリールコア、ビアリールの回転を妨げるための置換基、および通常、遷移金属と錯体を形成するための大きな置換基を有する2つのホスフィン基から成る。リガンドシステムの既知の例は、コアおよび同一のホスフィン基の対称的な置換パターンを有する。まれな例として、WO-A-02/40492は、(S)-6-メトキシ-5’,6’-ベンゾ-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ビフェニルリガンドを含む触媒を用いたエチル 4-クロロ-3-オキソブチレートの非対称性の水素化を開示する。(S)-アルコールは、83％の鏡像体過剰率(ee)で得られる。

EP-A-0 647648およびWO-A-02/40492では、非対称的に置換されたビアリールコアを有するジホスフィンを権利請求しているが、開示された合成原理は、広範な異なる非対称的に置換されたビアリールジホスフィンリガンドを製造するのに適切ではない。

スキーム1に示したように、本発明の非対称的なビアリールジホスフィンの合成について、主要な障害が克服される必要があった。単一のフッ素、塩素、もしくは臭素原子または単一のメトキシもしくはジメチルアミノ基が6位に結合した場合、中間体として生成した2’-ジフェニルホスフィノ-2-リチオビフェニルは、第二のクロロジオルガニルホスフィン部分との縮合により非対称的に置換されたビアリールジホスフィンを得ることができなかった(Miyamoto, T.K. et al., J. Organomet. Chem. 1989, 373, C8-C12; Desponds, O., Schlosser, M., J. Organomet. Chem. 1996, 507, 257)。前記化合物は、1H-ベンゾ[b]ホスフィンドール(9-ホスファフルオレン)を得るために、リン原子での求核置換および環化を受ける。本発明のリガンドに対する既知の失敗したアプローチを、以下のスキーム1に示す。

ここでおよび以下において、「鏡像異性的に純粋な化合物」という用語は、少なくとも90％の鏡像体過剰率(ee)を有する光学活性化合物を含む。

ここでおよび以下において、「C_1〜n-アルキル」という用語は、1〜nの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。C_1〜6-アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルを意味する。

ここでおよび以下において、「C_1〜n-アルコキシ」という用語は、1〜nの炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基を意味する。C_1〜6-アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシを意味する。

スキーム1：非対称的に置換されたジホスフィンリガンドに対する失敗のアプローチ

X = H, F, Cl, Br, OCH₃, N(CH₃)₂
ここでおよび以下において、「C_3〜n-シクロアルキル」という用語は、3〜nの炭素原子を有する脂環式の基を意味する。C_5〜10-シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、またはノルボルニルのような単環式および多環式の環構造を意味する。

ここでおよび以下において、「C_3〜n-シクロアルコキシ」という用語は、3〜nの炭素原子を有するシクロアルコキシ基を意味する。C_5〜10-シクロアルキルは、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、またはシクロデシルオキシを意味する。

ここでおよび以下において、「ジ-C_1〜6-アルキルアミノ」という用語は、独立して1〜6の炭素原子を有する2つのアルキル部分を含んでなるジアルキルアミノ基を意味する。ジ-C_1〜6-アルキルアミノは、例えば、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、N-エチル-N-ヘキシルアミノ、またはN,N-ジヘキシルアミノを意味する。

ここでおよび以下において、「アリール」という用語は、芳香族基であって、好ましくは、1以上のハロゲン原子、ニトロ、および／またはアミノ基、および／または任意に置換されたC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、もしくはジ-C_1〜6-アルキルアミノ基でさらに任意に置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。

ここでおよび以下において、「C_1〜3-アルコール」という用語は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールを意味する。

ここでおよび以下において、「C_1〜3-アルカン酸」という用語は、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸を意味する。

酵素、すなわち天然触媒の高い立体調節および効率的な作用を考慮すると、大きな努力は、特に薬学的に関心のある化合物の製造のための人工触媒の選択性および効率を改善することに費やされる。

本発明によって解決されるべき技術的な問題は、一連のビアリールジホスフィンの希望通りの合成のための方法を提供することであった。解決されるべきさらなる問題は、薬学産業に対して適切な量のリガンドを提供するために、強固な方法における前記プロセスを確立することであった。さらに、一般的な概念では、容易に入手可能な化合物から始めるべきであり、且つ少ない反応ステップを含むべきであり、反応手順のみに依存して広範なリガンドの合成を可能にする。

前記問題は、請求項1の方法に従って解決することができる。

次式の非対称的に置換されたビアリールジホスフィンリガンドの調製方法が提供される：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1〜6-アルキルもしくはC_3〜10-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C_5〜10-シクロアルキルまたはC_1〜6-アルキルであるか、
または、R²はC_1〜6-アルキルもしくはC_5〜10-シクロアルキルであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、且つ
R²およびR³におけるC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、ジ-C_1〜6-アルキルアミノ、およびC_5〜10-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

前記方法は、第1の反応手順であって、2,2’,6,6’-テトラブロモビフェニルの臭素原子の1つが臭素-金属交換およびそれに続くプロトン供与体との反応による金属-水素交換により水素と交換され、

次式の化合物を得ることと；

第2の反応手順であって、2つの臭素原子を含む式IVの化合物の芳香環部分の1つの臭素原子が、臭素-金属交換およびそれに続く金属-ヒドロキシ交換、それに続くアルキル化によりOR¹と交換され、R¹が上記で定義した通りである次式の化合物を得ることと；

さらなる反応手順であって、それぞれの反応手順が少なくとも1の臭素-金属交換およびそれに続くそれぞれのホスフィンとの金属-ホスフィン交換を含み、それによって、それぞれの臭素原子をジアリールホスフィノ、ジ-C_5〜10-シクロアルキルホスフィノ、またはジ-C_1〜6-アルキルホスフィノ基と交換すること；
を含んでなる。

本発明において述べられている臭素-金属交換は、−40℃以下の温度（「低温臭素-金属交換」）または少なくとも0℃の温度（「高温臭素-金属交換」）で、必要量のそれぞれの有機金属化合物を用いて行われてよい。

中心の炭素-炭素結合を中心にして永久にねじれたビアリール骨格を有するキラルビアリールジホスフィンリガンドは、2つのアトロプ異性体を有する。遷移金属錯体を用いた非対称性の水素化は、好ましくはアトロプ異性体の1つおよび任意に、さらなるキラル助剤を用いて行われる。それ故、例えばそれらの陽性(+)または陰性(-)の旋光性を示すことによって他に特定されない場合、次式のリガンドに対する参考文献には、そのアトロプ異性体が暗に含まれるということが認められるべきである。

式中のR¹、R²、およびR³は上記で定義した通りである

上記のスキーム1において示した望ましくない閉環は、驚くべきことに本発明の方法によって避けることができる。式Iの化合物の調製のための本発明の方法の反応手順をスキーム2に示す。スキーム2の合成アプローチは、2,2’,6,6’-テトラブロモ-1,1’-ビフェニル(III)で開始し、IIIの臭素原子の1つは水素で置換される。化合物IIIは、Rajca A. et al., J. Am. Chem .Soc. 1996, 118, 7272-7279に従った1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン(II)の縮合により得ることができる。スキーム2に従って、式Iのリガンドの目的に合わせた調製は、わずか5の基本反応(a〜e)の要求される修飾、反応温度、および対応する量の試薬によって達成することができる。

スキーム2：1つの臭素原子を水素で置換することによる、2,2’,6,6’-テトラブロモビフェニル(III)からのリガンドIの調製

R¹、R²、およびR³はここで述べた通りであり、
[a-1]＝1当量の低温臭素-金属交換であり；
[a-2]＝2当量の低温臭素-金属交換であり；
[a-3]＝1〜2当量の高温臭素-金属交換であり；
[b]＝ボラン酸化であり；
[c]＝アルキル化であり；
[d]＝水素クエンチングであり；
[e-1]＝1当量の金属-アルキルまたは-シクロアルキルホスフィン交換であり；
[e-2]＝2当量の金属-アルキルまたは-シクロアルキルホスフィン交換であり；
[e-3]＝1当量の金属-アリールホスフィン交換である。

好ましい実施形態において、式IIIの化合物の臭素-金属交換は、極性溶媒中において、−40℃以下の温度で1当量のn-ブチルリチウムを用いて行われる（「1当量の低温臭素-金属交換」）。続く金属-水素交換はプロトン供与体との反応により行われ、式IVの化合物を得る。

好ましくは、水素供与体は、C_1〜3-アルコール、水、非酸化性無機プロトン酸、およびC_1〜3-アルカン酸からなる群より選択される。好ましくは、非酸化性無機プロトン酸はHClである。

より好ましくは、水素供与体（水素クエンチング）との反応は、−60〜−90℃の範囲の温度で行われる。

さらなる好ましい実施形態において、式IVの化合物の第2の反応手順の臭素-金属交換は、金属化された中間体を得るために、1当量のn-ブチルリチウムを用いて、−40℃以下の温度で、極性溶媒中で行われる。それに続く金属-ヒドロキシ交換は、金属化された中間体をボランまたはオルガノボラートと反応させ、続いてアルカリおよび／またはアルカリ土類水酸化物の存在下においてペルオキシ化合物と反応させることにより行われ、アルカリ化は、塩基の存在下においてアルキル化剤と反応させることにより行われる。

好ましい実施形態において、前記ボランまたはオルガノボラートは、フルオロジメトキシボランエチルエーテル付加体、トリイソプロピルボラート、またはトリメチルボラートであり、好ましくはエーテル溶液中で用いられる。

もう1つの好ましい実施形態において、前記ペルオキシ化合物は、過酸化水素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、およびtert-ブチルヒドロペルオキシドからなる群より選択される。

さらにもう1つの実施形態において、ペルオキシ化合物との反応における前記アルカリおよび／またはアルカリ土類水酸化物は、LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、およびMg(OH)₂からなる群より選択される。

さらなる好ましい実施形態において、アルキル化反応の塩基は、アルカリおよび／またはアルカリ土類水酸化物であり、LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、およびMg(OH)₂からなる群より選択される。

好ましい方法において、前記アルキル化剤は、C_1〜6-ハロゲン化アルキル、C_5〜10-ハロゲン化シクロアルキル、または硫酸ジメチルである。好ましくは、前記C_1〜6-ハロゲン化アルキルは、C_1〜6-臭化アルキルまたはC_1〜6-ヨウ化アルキルである。特に好ましいアルキル化剤は、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルである。

好ましい方法において、ここでのさらなる反応手順は、上記式Vの化合物を用いて開始することによって行われ、残りの臭素原子の低温臭素-金属交換およびそれに続く金属-ホスフィン交換により、次式の化合物を得ることを含んでなり、

式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1〜6-アルキルもしくはC_3〜10-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであるか、
または、R²はC_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであり、R³はハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、
且つ、R²およびR³におけるC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、ジ-C_1〜6-アルキルアミノ、およびC_5〜10-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

以下の方法も提供され、ここでのさらなる反応手順は、上記の式Vの化合物から開始することにより行われ、OR¹置換基を含むアリール部分の1つの臭素原子の低温臭素-金属交換および金属-ホスフィン交換により次式の化合物を得ることを含んでなり、

式中のR¹は上記で定義した通りであり、R²は、C_5〜10-シクロアルキルまたはC_1〜6-アルキルであって、R²におけるC_5〜10-シクロアルキルまたはC_1〜6-アルキル基は1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

好ましくは、式VIの化合物は、さらに高温臭素-金属交換およびそれに続く金属-ホスフィン交換により次式のリガンドを得る：

ここで、式中のR¹およびR²は上記で定義した通りであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、且つR³におけるC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノはそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

好ましい実施形態において、それぞれの低温臭素-金属交換は、n-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、またはリチウムトリブチルマグネサートのような有機金属化合物を用いて、−40℃以下の温度、好ましくは−60〜−90℃の範囲で行われる。

好ましい実施形態において、それぞれの低温臭素-金属交換は、極性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランを含む溶媒中で行われる。

スキーム2に示したように、式VIの化合物から最後に残った臭素原子を除去することは、ハロゲン-金属交換のための異なる反応条件を必要とする。この反応手順における好ましい実施形態において、ハロゲン-金属交換は、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、またはリチウムトリブチルマグネサートのような有機金属化合物を用いて、少なくとも0℃の温度で、好ましくは0〜＋40℃の範囲で行われる。有機金属化合物の量（1〜2当量）は、ビアリール部分に結合した置換基に依存する。ほとんどの場合、金属でハロゲン原子を置換するためには1当量の有機金属化合物で十分である。

好ましい実施形態において、高温臭素-金属交換は、トルエンおよび／またはテトラヒドロフランを含む溶液中で行われる。

好ましい実施形態において、金属-ホスフィン交換は次式のハロホスフィンを用いて行われ、

式中のXは塩素、臭素、またはヨウ素であり、Rは同じであって、R²またはR³であり、ここでのR²およびR³は上記で定義した通りである。

意図された置換基に依存して、前記式VIIのハロホスフィンは、ハロジアリールホスフィン、ハロジ-(C_5〜10-シクロアルキル)ホスフィン、およびハロジ-(C_1〜6-アルキル)ホスフィンからなる群より選択される。

ハロジアリールホスフィン部分の各アリール部分は、任意に、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で置換される。任意に、式VIIのハロホスフィンのC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、ジ-C_1〜6-アルキルアミノ、およびC_5〜10-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で置換される。好ましい実施形態において、式VIIのハロホスフィンは、ハロジアリールホスフィンおよびハロジ-(C_5〜10-シクロアルキル)ホスフィンからなる群より選択され、より好ましくは、クロロジシクロヘキシルホスフィン、ブロモジシクロヘキシルホスフィン、クロロジフェニルホスフィン、またはブロモジフェニルホスフィンである。

次式の化合物が提供される：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1〜6-アルキルもしくはC_3〜10-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであるか、
または、R²はC_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、
且つ、R²およびR³におけるC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、ジ-C_1〜6-アルキルアミノ、およびC_5〜10-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

さらに、次式の化合物が提供される：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意にさらに置換されたC_1〜6-アルキルまたはC_3〜10-シクロアルキルである。

本発明は、次式の化合物を提供する：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1〜6-アルキルもしくはC_3〜10-シクロアルキルであり、
R²はC_5〜10-シクロアルキルまたはC_1〜6-アルキルであって、R²におけるC_5〜10-シクロアルキルまたはC_1〜6-アルキル基は、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。

好ましくはルテニウム、ロジウム、またはイリジウムである遷移金属の触媒活性を有する錯体を調製するための、次式の化合物の使用が提供される：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC_1〜6-アルキルもしくはC_3〜10-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであるか、
または、R²はC_5〜10-シクロアルキルもしくはC_1〜6-アルキルであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、およびジ-C_1〜6-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、
且つ、R²およびR³におけるC_1〜6-アルキル、C_1〜6-アルコキシ、ジ-C_1〜6-アルキルアミノ、およびC_5〜10-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。前記遷移金属の触媒活性を有する錯体は、少なくとも1の不飽和プロキラル系を含む化合物の水素化、好ましくは非対称性の水素化のために用いることができる。好ましくは、前記非対称性の水素化によって得られる生成物は、鏡像異性的に純粋な化合物である。

触媒および触媒溶液の調製のための一般的に適用可能な方法のいくつかの例は、Ashworth, T. V. et al. S. Afr. J. Chem. 1987, 40, 183-188、WO 00/29370 、およびMashima, K. J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-3076に開示されている。

好ましい実施形態において、水素化の間の水素圧は、1〜60バールの範囲であり、特に好ましくは2〜35バールの範囲である。
さらに好ましい実施形態において、水素化は、0〜150℃の範囲の温度で行われる。

好ましい実施形態において、少なくとも1の不飽和プロキラル系を含む化合物は、プロキラルカルボニル基、プロキラルアルケン基、またはプロキラルイミン基を含む化合物からなる群より選択される。

特に好ましい実施形態において、前記少なくとも1の不飽和プロキラルカルボニル、アルケン、またはイミン基を含む化合物は、芳香族ケトンおよびアルデヒドのα-およびβ-ケトエステル、α-およびβ-ケトアミン、α-およびβ-ケトアルコール、アクリル酸誘導体、アシル化エナミン、またはN-置換イミンからなる群より選択される。

好ましくは、水素化反応は、C_1〜4-アルコール、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(MeCN)、エーテル、またはそれらの混合物のような極性溶媒中における触媒溶液を用いて行われる。好ましくは、前記極性溶媒にはメタノール、エタノール、もしくはイソプロピルアルコール、またはそれらの混合物が含まれる。特に好ましくは、前記溶液にはさらに添加物が含まれる。

本発明は、以下の非限定的な例によって示される。

例1：1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン(II)
ジイソプロピルアミン(0.14L, 0.10kg, 1.0mol)および1,3-ジブロモベンゼン(0.12L, 0.24kg, 1.0mol)を、テトラヒドロフラン(2.0L)およびヘキサン(0.64L)中におけるn-ブチルリチウム(1.0mol)の溶液に、−75℃で連続して加えた。2時間後、テトラヒドロフラン(0.5L)中におけるヨウ素 (0.26kg, 1.0mol)の溶液を−75℃で加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(1.0L)に溶解した。チオ硫酸ナトリウムの10％水溶液 (2×0.1L)で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。エタノール (1.0L)からの結晶化により、無色の板状結晶0.33kg (91％)を得た；
m.p. 99 〜100℃;
¹H-NMR (CHCl₃, 400MHz): δ= 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 2 H);
C₆H₃Br₂I (361.80): 計算(％) C 19.92, H 0.84; 実測 C 19.97, H 0.80。

例2：2,2’,6,6’-テトラブロモ-1,1’-ビフェニル (III)
−75℃において、ヘキサン(5.6mL)中におけるブチルリチウム(14 mmol)を、ジエチルエーテル(0.18L)中における1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン(4.3 g, 12 mmol)の溶液に加えた。溶液を2時間、−75℃で撹拌した後、塩化銅(II) (9.7g, 72mmol)を加え、反応混合物を12時間にわたって25℃に到達させた。冷水を反応混合物に加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチル (2×0.10L)で抽出した。混合性の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。−20℃に冷却したヘキサンで残留物を処理することにより、2,2’,6,6’-テトラブロモ-1,1’-ビフェニルを沈殿させる。生成物（9.0g, 33％)は、さらなる反応に対して十分に純粋である；
m.p. 214〜215 ℃;
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)。

例3：2,2’,6-トリブロモ-1,1’-ビフェニル(IV)
−75℃において、ヘキサン(52 mL)中におけるブチルリチウム(0.10 mol)を、テトラヒドロフラン(0.50 L)中における2,2’,6,6’-テトラブロモ-1,1’-ビフェニル (47 g, 0.10 mol)の溶液に加えた。完全に加えた後すぐに、メタノール(10 mL)を加え、水(0.20 L)を加え、有機相を分離し、水層をジエチルエーテル(2×0.10 L)で抽出した。混合性の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エタノール(0.50 L)からの結晶化により、無色の針状結晶として35 g (91％)の2,2’,6-トリブロモ-1,1’-ビフェニルを得た;
m.p. 95 〜 97℃;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 2 H),
7.42 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.29 (ddt, J = 7.8, 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1 H);
C1₂H₇Br₃ (390.90): 計算(％) C 36.87, H 1.81; 実測 C 36.82, H 1.66。

例4: 2’,6-ジブロモ-2-メトキシ-1,1’-ビフェニル (Va; R¹ = Me)
−75℃において、ヘキサン(63 mL)中におけるブチルリチウム(0.10 mol)を、テトラヒドロフラン(0.50 L)中における化合物IV (39 g, 0.10 mol)の溶液に加えた。混合物を、フルオロジメトキシボランジエチルエーテル付加体(19 mL, 16 g, 0.10 mol)、水酸化ナトリウムの3.0M水溶液(36 mL)、および30％過酸化水素水(10 mL, 3.6 g, 0.10 mol)で連続して処理した。反応混合物を2.0 M塩酸(0.10 L)で中和し、ジエチルエーテル(3×0.10 L)で抽出した。混合性の有機層を硫酸ナトリウムの10％水溶液(0.10 L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。油状の残留物をジメチルスルホキシド(0.20 L)に溶解し、ヨードメタン(7.5 mL, 17 g, 0.12 mol)および水酸化カリウム粉末(6.7 g, 0.12 mol)を連続して加えた。1時間後、水 (0.50 L)を加え、生成物をジエチルエーテル (3×0.10 L)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エタノール (0.10 L)からの結晶化により、無色の立方結晶として25 g (72％)を得た;
m.p. 93 〜 95℃;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.3 (m, 4 H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H);
C₁₃H₁₀Br₂O (342.03): 計算(％) C 45.32, H 2.95; 実測 C 45.32, H 2.85。

例5: 2’,6-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-メトキシ-1,1’-ビフェニル(Ib; R¹ = Me, R² = R³ = シクロヘキシル)
−75℃において、ヘキサン(63mL)中におけるn-ブチルリチウム(0.10 mol)を、テトラヒドロフラン(0.25 L)中における化合物Va(17 g, 50 mmol)の溶液に加えた。加え終わった後、混合物をテトラヒドロフラン(50 mL)中におけるクロロジシクロヘキシルホスフィンの2.0M溶液(22 mL, 24 g, 0.10 mol)で処理した。混合物を25℃に到達させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液(0.10 L)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出し、混合性の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発およびメタノール(0.10L)からの結晶化により、無色の立方結晶としてジホスフィン(43 g, 74％)を得た;
m.p. 220 〜 221℃ (分解);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.56 (m sym., 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08 (m sym., 1 H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.7 (m, 24 H), 1.2 (m, 20 H);
³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz): δ = −9.9 (d, J = 12.1 Hz), −11.5 (d, J = 12.2 Hz);
C₃₇H₅₄OP₂ (576.79): 計算(％) C 77.05, H 9.44; 実測 C 77.17, H 9.14。

例6: (2’-ブロモ-6-メトキシ-1,1’-ビフェニル-2-イル)ジシクロヘキシルホスフィン(VIa; R¹ = Me および R² = シクロヘキシル)
−75℃において、ヘキサン(63 mL)中におけるn-ブチルリチウム(0.10 mol)を、テトラヒドロフラン(0.50 L)における化合物Va(34 g, 0.10 mol)の溶液に加えた。加え終わった後、混合物をテトラヒドロフラン(0.10 L)中におけるクロロジシクロヘキシルホスフィンの2.0M溶液(22 mL, 24 g, 0.10 mol)で処理した。混合物を25℃に到達させ、塩化アンモニウムの飽和水溶液(0.20 L)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×0.10 L)で抽出し、混合性の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発およびヘキサン／酢酸エチルの9：1混合物 (v/v)(50 mL)からの結晶化により、無色の針状結晶を36 g (79％)得た;
m.p. 100 〜 102℃;
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.21 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.7 (m, 12 H), 1.2 (m, 10 H);
³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz): δ = −13.8 (s);
C₂₅H₃₂BrOP (459.41): 計算(％) C 65.36, H 7.02; 実測 C 65.52, H 7.07。

例7：6-ジシクロヘキシルホスファニル-2’-ジフェニルホスファニル-2-メトキシ-1,1’-ビフェニル (Ic; R¹ = Me, R² = シクロヘキシル、および R³ = フェニル)
0℃において、ヘキサン(30mL)中におけるn-ブチルリチウム (25 mmol)を、トルエン(0.1 L)中における化合物VIa (11 g, 25 mmol)の溶液に加えた。45分後、混合物を−75℃まで冷却し、トルエン(25 mL)中におけるクロロジフェニルホスフィン(4.4 mL, 5.5 g, 25 mmol)の1.0M溶液を加えた。混合物を25℃に到達させた。塩化アンモニウムの飽和水溶液 (50 mL)を加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチル (3×25 mL)で抽出し、混合性の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。メタノール (50 mL)からの結晶化により、ジホスフィンを無色の立方結晶として 7.9 g (56％)得た;
m.p. 170 〜 171℃;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 7.3 (m, 16 H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H);
³¹P-NMR (CDCl₃, 162 MHz): δ = −11.3 (d, J = 10.7 Hz), −14.0 (d, J = 10.8 Hz);
C₃₇H₄₂OP₂ (564.69): 計算 (％) C 78.70, H 7.50; 実測 C 78.59, H 7.43。

例8：(-)- および (+)-6-ジシクロヘキシルホスファニル-2'-ジフェニルホスフィノ-2-メトキシ-1,1'-ビフェニル(Ic; R¹ = Me, R² = シクロヘキシル、および R³ = フェニル)
ラセミのジホスフィンIcを、キラル定常状態を用いた分取クロマトグラフィーにより鏡像異性体に分離した。用いたカラムはキラルセル（CHIRALCEL：登録商標）、OD 20μmであり、移動相は n-ヘプタン / EtOH 2000:1であった。ラセミ物質360mgから、142mgの (+)-6-ジシクロヘキシルホスファニル-2’-ジフェニルホスファニル-2-メトキシ-1,1’-ビフェニルおよび123mgの (-)-6-ジシクロヘキシルホスファニル-2’-ジフェニルホスファニル-2-メトキシ-1,1’-ビフェニルを分離した。両方の化合物の鏡像異性体純度は100％であり(分析用のキラルセル（CHIRALCEL：登録商標）、OD 10 μm カラムを用いたHPLCによって測定)、(-)異性体の旋光度はα_D ²⁴ (CH₂Cl₂においてc = 0.5) = −1.4である。

例9：(-)- および (+)-2’,6-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-メトキシ-1,1’-ビフェニル (Ib; R¹ = Me, R² = R³ = シクロヘキシル)
例8において述べたように分離を行った。鏡像異性体純度は、(-)-異性体について99.2％であり、(+)-異性体について96.9％であり(分析用のキラルセル、OD 10 μm カラムを用いたHPLCによって測定)、(+)-異性体の旋光度はα_D ²⁴ (CH₂Cl₂においてc=0.5)= 16.4である。

例10: (R)-エチル 3-ヒドロキシブチレート
15 mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下、RuCl₃ (1.5 mg, 0.007 mmol)、(-)-リガンド Ib (4.3 mg, 0.007 mmol)、およびアセト酢酸エチル(0.15 g, 1.1 mmol)を、脱気したエタノール(7 mL)中に溶解する。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、50℃、4バールの水素圧で15時間、水素化を行う。室温まで冷却した後、変換について、反応溶液を直接GCによって分析し(カラム: HP-101 25 m / 0.2 mm)、トリフルオロ酢酸無水物を用いた誘導体化の後、鏡像体過剰率について分析する (カラム: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)。 86.7％のeeにおいて、変換は98.3％である。

例11：(S)-エチル 4-クロロ-3-ヒドロキシブチレート
150 mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス (1-イソプロピル-4-メチルベンゼン)ジクロロルテニウム (7.5 mg, 0.012 mmol)、(+)-リガンドIc (14.4 mg, 0.025 mmol)、およびエチル 4-クロロ-3-オキソブチレート (0.83 g, 5.0mmol)を、脱気したエタノール(30 mL)中に溶解する。アルゴンでオートクレーブを洗浄した後、80℃、4バールの水素圧で3時間、水素化を行う。室温まで冷却した後、変換(カラム: HP-101 25 m / 0.2 mm)およびee (カラム: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm)について、反応溶液を直接GCによって分析する。80％のeeにおいて、変換は100％である。

例12：N-アセチル-L-フェニルアラニン
15 mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス(ベンゼン)ジクロロ-ルテニウム(2.6 mg, 0.005 mmol), (-)-リガンドIb (3.2 mg, 0.006 mmol)、および2-(N-アセチルアミノ)-ケイ皮酸(0.53g, 2.5mmol)を脱気したメタノール(5 mL)中に溶解する。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、40℃、50バールの水素圧で15時間、水素化を行う。室温まで冷却した後、反応溶液を蒸発させ、変換(カラム: Bischoff Kromasil 100 C8)および鏡像体過剰率(カラム: Nucleodex β-PM)について、残留物をHPLCにより分析する。66％のeeにおいて、変換は34％である。

例13：(S)-2-アセチルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
15 mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)-ロジウム(I) テトラフルオロボラート(1.9 mg, 0.005mmol)、(+)-リガンドIc (2.8 mg, 0.005 mmol)、およびメチル2-(N-アセチルアミノ)-シンナメート(0.10g, 0.5mmol)を、脱気したメタノール(6 mL)中に溶解する。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、25℃、2バールの水素圧で15時間、水素化を行う。室温まで冷却した後、反応溶液を蒸発させ、変換についてはHPLCによって(カラム: Bischoff Kromasil 100 C8)、鏡像体過剰率についてはGCによって(カラム: Lipodex-E 25 m / 0.25mm)残留物を分析する。93.8％のeeにおいて、変換は100％である。

例14：(S)-N-ベンジル-1-フェニルエチルアミン
15 mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)-ジ(イリジウム(I)ジクロリド) 98％ (6.7 mg, 0.010 mmol)、(+)-リガンドIc (5.7 mg, 0.010 mmol)、ベンジルアミン(5.6 mg, 0.052 mmol)、およびN-ベンジル-N-(1-フェニルエチリデン)アミン(0.21 g, 1.0 mmol)を、脱気したメタノール(5 mL)中に溶解し、室温で1時間撹拌する。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、30℃、50バールの水素圧で15時間、水素化を行う。変換(カラム: HP-101 25 m/0.2 mm)および鏡像体過剰率(カラム: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4)について、GCにより反応溶液を直接分析する。10％のeeにおいて、変換は100％である。

例15：(R)-ジメチルメチルスクシネート
15mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)-ロジウム(I) テトラフルオロボラート (2.1 mg, 0.005 mmol)、およびリガンド(+)-Ic (3.1 mg, 0.005 mmol)を5mLの脱気したメタノール中に溶解する。ジメチルイタコネート(97％, 0.15 g, 0.9 mmol)を、シリンジを用いて加える。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、23℃、2バールの水素圧で15時間、水素化を行う。変換(カラム: HP-101 25 m / 0.2 mm)および鏡像体過剰率(カラム: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4)について、反応溶液をGCによって直接分析する。30％のeeにおいて、変換は100％である。

例16：(R)-ジメチルメチルスクシネート
15mLのオートクレーブ中において、アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)-ロジウム(I) テトラフルオロボラート(2.1 mg, 0.005 mmol)、および(-)-リガンドIb (3.2 mg, 0.006 mmol)を、脱気したメタノール5mLに溶解する。ジメチルイタコネート (97％, 0.15 g, 0.9mmol)を、シリンジを用いて加える。オートクレーブをアルゴンで洗浄した後、23℃、2バールの水素圧で15時間、水素化を行う。変換(カラム: HP-101 25 m / 0.2mm)および鏡像体過剰率(カラム: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4)について、反応溶液をGCにより直接分析する。24％のeeにおいて、変換は60％である。

Claims

次式の非対称的に置換されたビアリールジホスフィンリガンドの調製方法であって：

[式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC₁ _〜 ₆-アルキルもしくはC₃ _〜 ₁₀-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルもしくはC₁ _〜 ₆-アルキルであるか、
または、R²はC₁ _〜 ₆-アルキルもしくはC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、およびジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、且つ
R²およびR³におけるC₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、ジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノ、およびC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される]
前記方法は、第1の反応手順であって、以下の2,2’,6,6’-テトラブロモビフェニルの臭素原子の1つが臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換およびそれに続くプロトン供与体との反応によるリチウム−水素交換またはマグネシウム−水素交換によって水素と交換され、

次式の化合物を得ることと、

第2の反応手順であって、2つの臭素原子を含む式IVの化合物の芳香環部分の臭素原子の1つが、臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換およびそれに続くリチウム−ヒドロキシ交換またはマグネシウム−ヒドロキシ交換、それに続くアルキル化によりOR¹と交換され、R¹が上記で定義した通りである次式の化合物を得ることと、

さらなる反応手順であって、それぞれの反応手順が、少なくとも1の臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換およびそれに続くそれぞれのホスフィンとのリチウム−ホスフィン交換またはマグネシウム−ホスフィン交換を含み、それによって、それぞれの臭素原子がジアリールホスフィノ、ジ-C₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルホスフィノ、またはジ-C₁ _〜 ₆-アルキルホスフィノ基と交換されることを含んでなる方法。
請求項1に記載の方法であって、前記式IIIの化合物の臭素−リチウム交換が、−40℃以下の温度で1当量のn-ブチルリチウムを用いて行われる方法。
請求項1または2に記載の方法であって、前記プロトン供与体が、C₁ _〜 ₃-アルコール、水、HCl、およびC₁ _〜 ₃-アルカン酸からなる群より選択される方法。
請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、前記第2の反応手順の臭素−リチウム交換は、−40℃以下の温度で1当量のn-ブチルリチウムを用いて行われ、リチウム−ヒドロキシ交換は、ボランまたはオルガノボラートと反応させること、およびそれに続いてアルカリおよび／またはアルカリ土類水酸化物の存在下でペルオキシ化合物と反応させることにより行われ、アルキル化は、塩基の存在下においてアルキル化剤を用いて行われる方法。
請求項4に記載の方法であって、前記ボランまたはオルガノボラートがフルオロメトキシボランエチルエーテル付加体、トリイソプロピルボラート、またはトリメチルボラートである方法。
請求項4または5に記載の方法であって、前記ペルオキシ化合物が、過酸化水素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、およびtert-ブチルヒドロペルオキシドからなる群より選択される方法。
請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法であって、前記アルキル化剤がC₁ _〜 ₆-ハロゲン化アルキル、C₅ _〜 ₁₀-ハロゲン化シクロアルキル、または硫酸ジメチルである方法。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、前記さらなる反応手順は、式Vの化合物を用いて開始することにより行われ、式Vの化合物の残りの臭素原子の−90〜−40℃での低温臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換およびそれに続くリチウム−ホスフィン交換またはマグネシウム−ホスフィン交換により、次式の化合物を得ることを含んでなる方法：

ここで、式中のR¹は、1以上のハロゲン原子で任意に置換されたC₁ _〜 ₆-アルキルもしくはC₃ _〜 ₁₀-シクロアルキルであり、
R²およびR³は同じであって、C₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルもしくはC₁ _〜 ₆-アルキルであるか、
または、R²はC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルもしくはC₁ _〜 ₆-アルキルであり、R³ は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、およびジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、
且つ、R²およびR³におけるC₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、ジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノ、およびC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキル基はそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される。
請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、前記さらなる反応手順は、式Vの化合物から開始することにより行われ、OR¹置換基を含むアリール部分の1つの臭素原子の−90〜−40℃での低温臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換およびリチウム−ホスフィン交換またはマグネシウム−ホスフィン交換により次式の化合物を得ることと、

[式中のR¹は上記で定義した通りであり、R²はC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルまたはC₁ _〜 ₆-アルキルであって、R²におけるC₅ _〜 ₁₀-シクロアルキルまたはC₁ _〜 ₆-アルキル基は、1以上のハロゲン原子で任意に置換される]
さらに、それに続く残りの臭素原子の臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換、およびそれに続くジアリールホスフィノ置換基との0〜40℃での高温リチウム−ホスフィン交換またはマグネシウム−ホスフィン交換により、次式のリガンドを得ることを含んでなる方法。

[式中のR¹およびR²は上記で定義した通りであり、R³は、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、C₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、およびジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノ基からなる群より選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールであり、且つR³におけるC₁ _〜 ₆-アルキル、C₁ _〜 ₆-アルコキシ、およびジ-C₁ _〜 ₆-アルキルアミノはそれぞれ、1以上のハロゲン原子で任意に置換される]
請求項8または9に記載の方法であって、前記それぞれの低温臭素−リチウム交換または臭素−マグネシウム交換が、−40℃以下の温度で、有機金属化合物を用いて行われる方法。
請求項9に記載の方法であって、前記高温臭素−リチウム交換が、少なくとも0℃の温度で、n-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムを用いて行われる方法。
請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法であって、前記リチウム−ホスフィン交換またはマグネシウム−ホスフィン交換が次式のハロホスフィンを用いて行われる方法：

ここで、式中のXは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、Rは同じであってR²またはR³であり、ここでのR²およびR³は上記で定義した通りである。
請求項12に記載の方法であって、前記式VIIのハロホスフィンは、ハロジ-(C₅ _〜 ₁₀-シクロアルキル)ホスフィンおよびハロジアリールホスフィンからなる群より選択される方法。