ES2318502T3 - Procedimiento para la preparacion de biarildifosfinas asimetricamente sustituidas. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de biarildifosfinas asimetricamente sustituidas. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de ligandos de biarildifosfina asimétricamente sustituida de la fórmula** ver fórmula** en la que R 1 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R 2 y R 3 son iguales y son cicloalquilo de C 5-10 o alquilo de C 1-6, o R 2 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C5-10 y R 3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 y dialquil de C1-6 amino, y cada grupo alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, dialquil de C1-6 amino y cicloalquilo de C5-10 en R 2 y R 3 estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, que comprende una primera secuencia de reacción en la que un átomo de bromo de 2,2'',6,6''-tetrabromobifenilo se intercambia con hidrógeno mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidrógeno por reacción con un donante de protón para dar un compuesto de fórmula** ver fórmula** y una segunda secuencia de reacción en la que un átomo de bromo del resto aromático del compuesto de fórmula IV que contiene dos bromos se intercambia con OR 1 mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidroxi, seguido por una alquilación, para dar un compuesto de fórmula** ver fórmula** en la que R 1 es como se define anteriormente, y otras secuencias de reacción, en las que cada secuencia de reacción comprende al menos un intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-fosfina con la respectiva fosfina, intercambiando por ello el respectivo átomo de bromo con un grupo diarilfosfino, dicicloalquil de C5-10fosfino o dialquil de C1-6fosfino.

Description

Procedimiento para la preparación de biarildifosfinas asimétricamente sustituidas.
La preparación de compuestos enantioméricamente puros es importante para mejorar el efecto de compuestos farmacéuticamente activos y para restringir los efectos secundarios no deseados de los isómeros "erróneos". La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ligandos de biarildifosfina asimétricamente sustituida y sus complejos de metal de transición para la hidrogenación de compuestos proquirales insaturados usando dichos complejos.
La hidrogenación catalítica asimétrica es uno de los métodos más eficaces y convenientes para preparar una amplia gama de compuestos enantioméricamente puros. Crear métodos para el preciso control de la quiralidad molecular de compuestos farmacéuticos activos y sus compuestos tiende a jugar un papel crecientemente importante en la química de síntesis. Se conocen comúnmente varias familias de ligandos de difosfina con sus nombres comerciales, por ejemplo, BINAP, CHTRAPHOS, DIOP, DUPHOS, SEGPHOS y TUNAPHOS.
Métodos para la preparación de ligandos de biarildifosfina de las familias BINAP, SEGPHOS y TUNAPHOS están descritos en los documentos EP-A-0256634, EP-A-850945 y WO-A-01/21625, respectivamente. Además, el documento WO-A-03/029259 describe una síntesis de un derivado de flúor de SEGPHOS y su uso.
En el trabajo de Pai, C.-C. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789-2792, se describe el uso de ligandos de biarildifosfina sustituida con metilendioxo y etilendioxo para la hidrogenación asimétrica de 4-cloro-3-oxobutirato de etilo. Otros ejemplos para la preparación de biarildifosfinas y reacciones de hidrogenación asimétrica usando catalizadores derivados de ligandos de biarildifosfina están descritos en los documentos EP-A-0 926 152, EP-A-0 945 457 y EP-A-0 955 303. Normalmente se reivindican las biarildifosfinas sustituidas tanto simétricamente como asimétricamente, aunque sólo se describen ejemplos de ligandos sustituidos simétricamente. Con sólo pocas excepciones específicas, no se describe una ruta de síntesis aplicable general para biarildifosfinas sustituidas asimétricamente y catalizadores derivados de ellas.
Los ligandos de biarildifosfina consisten en tres restos diferentes, un núcleo de biarilo rígido, sustituyentes para impedir la rotación del biarilo y normalmente dos grupos fosfina con sustituyentes voluminosos para acomplejar un metal de transición. Los ejemplos conocidos de sistemas de ligandos tienen modelos de sustitución simétrica del núcleo y grupos fosfina idénticos. Como un ejemplo raro, el documento WO-A-02/40492 describe la hidrogenación asimétrica de 4-cloro-3-oxobutirato de etilo usando un catalizador que contiene el ligando (S)-6-metoxi-5',6'-benzo-2,2'-bis(difenilfosfino)-bifenilo. El (S)-alcohol se obtiene con un exceso enantiomérico (ee) de 83%.
Los documentos EP-A-0 647 648 y WO-A-02/40492 reivindican difosfinas con núcleo de biarilo asimétricamente sustituido, pero los principios de síntesis descritos no son apropiados para producir una amplia variedad de diferentes ligandos de biarildifosfina asimétricamente sustituida.
Para la síntesis de las biarildifosfinas asimétricas inventivas ha de ser superado un obstáculo importante como se describe en el Esquema 1. Cualquier 2'-difenilfosfino-2-litiobifenilo generado como un intermedio fallaba al producir una biarildifosfina asimétricamente sustituida por condensación con un segundo componente de clorodiorganilfosfina si un único átomo de flúor, cloro o bromo o un único grupo metoxi o dimetilamino estaba unido a la posición 6 (Desponds, O., Schlosser, M., J. Organomet. Chem. 1996, 507, 257). Los compuestos experimentan sustitución nucleofílica en el átomo de fósforo y ciclación para dar 1H-benzo[b]fosfindol (9-fosfafluoreno). Los planteamientos sin éxito conocidos para los ligandos inventivos se representan en el Esquema 1 siguiente.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "compuesto enantioméricamente puro" comprende compuestos ópticamente activos con un exceso enantiomérico (ee) de al menos 90%.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "alquilo de C_{1-n}" representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tenga 1 hasta n átomos de carbono. Alquilo de C_{1-6} representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "alcoxi de C_{1-n}" representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tenga 1 hasta n átomos de carbono. Alcoxi de C_{1-6} representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
\newpage
Esquema 1
Planteamientos sin éxito para ligandos de difosfina asimétricamente sustituida
1
con X = H, F, Cl, Br, OCH_{3}, N(CH_{3})_{2}.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "cicloalquilo de C_{3-n}" representa un grupo cicloalifático que tenga 3 hasta n átomos de carbono. Cicloalquilo de C_{5-10} representa sistemas de anillos mono y policíclicos tales como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o norbornilo.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "cicloalcoxi de C_{3-n}" representa un grupo cicloalcoxi que tenga 3 hasta n átomos de carbono. Cicloalquilo de C_{5-10} representa, por ejemplo, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi o ciclodeciloxi.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "dialquil de C_{1-6}amino" representa un grupo dialquilamino que comprende dos restos alquilo que tengan independientemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Dialquil de C_{1-6}amino representa, por ejemplo, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-hexilamino o N,N-dihexilamino.
Aquí y en lo sucesivo, el término "arilo" representa un grupo aromático, preferiblemente fenilo o naftilo, estando preferiblemente además sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos nitro y/o amino, y/o grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o dialquil de C_{1-6} amino opcionalmente sustituidos.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "alcoholes de C_{1-3}" representa metanol, propanol e isopropanol.
Aquí y en lo sucesivo, la expresión "ácidos alcanoicos de C_{1-3}" representa ácido fórmico, ácido acético y ácido propanoico.
Considerando el elevado estereocontrol y la eficaz acción de las enzimas, es decir, catalizadores naturales, se dedica gran esfuerzo a mejorar la selectividad y eficacia de los catalizadores artificiales, particularmente para la producción de compuestos farmacéuticamente interesantes.
El problema técnico a ser resuelto por la presente invención era crear un método para la síntesis a medida de una serie de biarildifosfinas. Otro problema a ser resuelto era probar dicho procedimiento de manera enérgica para dar cantidades apropiadas de ligandos para la industria farmacéutica. Además, el concepto general debería comenzar con un compuesto fácilmente disponible y debería contener pocas etapas de reacción, permitiendo la síntesis de una amplia variedad de ligandos, dependiendo sólo de la secuencia de reacción.
El problema se podría resolver según el procedimiento de la reivindicación 1.
Se crea un procedimiento para la preparación de ligandos de biarildifosfina asimétricamente sustituida de la fórmula
2
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{5-10}, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
que comprende una primera secuencia de reacción en la que un átomo de bromo de 2,2',6,6'-tetrabromobifenilo
3
se intercambia con hidrógeno mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidrógeno por reacción con un donante de protón para dar un compuesto de fórmula
4
y una segunda secuencia de reacción en la que un átomo de bromo del resto aromático del compuesto de fórmula IV que contiene dos bromos se intercambia con OR^{1} mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidroxi, seguido por una alquilación, para dar un compuesto de fórmula
5
en la que R^{1} es como se define anteriormente,
y otras secuencias de reacción en las que cada secuencia de reacción comprende al menos un intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-fosfina con la respectiva fosfina, intercambiando por ello el respectivo átomo de bromo con un grupo diarilfosfino, dicicloalquil de C_{5-10} fosfino o dialquil de C_{1-6} fosfino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intercambios de bromo-metal mencionados en la presente invención se pueden llevar a cabo con la cantidad requerida del respectivo compuesto organometálico a una temperatura por debajo de -40ºC ("intercambio de bromo-metal a baja temperatura") o a una temperatura de al menos 0ºC ("intercambio de bromo-metal a alta temperatura").
Los ligandos de biarildifosfina quirales que comprenden un esqueleto de biarilo que está permanentemente retorcido alrededor del enlace central carbono-carbono tienen dos atropisómeros. La hidrogenación asimétrica con complejos de metal de transición se lleva a cabo preferiblemente con uno de los atropisómeros y opcionalmente otros compuestos auxiliares quirales. Por lo tanto, debería apreciarse que cualquier referencia a ligandos de fórmula
6
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, incluye implícitamente sus atropisómeros
7
si no se especifica de otra forma, por ejemplo, indicando su rotación óptica positiva (+) o negativa (-).
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El indeseado cierre del anillo mencionado en el Esquema 1 anterior se puede evitar sorprendentemente mediante el procedimiento inventivo. Las secuencias de reacción del presente procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I se representan en el Esquema 2. El planteamiento de síntesis del Esquema 2 comienza con 2,2',6,6'-tetrabromo-1,1'-bifenilo (III), en el que un átomo de bromo de III se sustituye por hidrógeno. El compuesto III se puede obtener por condensación de 1,3-dibromo-2-yodobenceno (II) según el trabajo de Rajca A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7272-7279. Según el Esquema 2, la preparación a medida de ligandos de fórmula I se puede conseguir por modificación del orden, temperatura de reacción y cantidades equivalentes de agentes de sólo 5 reacciones básicas (a a e).
\newpage
Esquema 2
Preparación de ligandos I a partir de 2,2',6,6'-tetrabromobifenilo (III) sustituyendo un átomo de bromo con hidrógeno
8
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se describen en ellas,
[a-1] =
intercambio de bromo-metal a baja temperatura de 1 eq.;
[a-2] =
intercambio de bromo-metal a baja temperatura de 2 eq.;
[a-3] =
intercambio de bromo-metal a alta temperatura de 1 a 2 eq.;
[b] =
oxidación con borano;
[c] =
alquilación;
[d] =
apagado con hidrógeno;
[e-1] =
intercambio de metal-alquil- o cicloalquilfosfina de 1 eq.;
[e-2] =
intercambio de metal-alquil- o cicloalquilfosfina de 2 eq.;
[e-3] =
intercambio de metal-arilfosfina de 1 eq.
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En una realización preferida, el intercambio de bromo-metal del compuesto de fórmula III se lleva a cabo con un equivalente de n-butil-litio a una temperatura por debajo de -40ºC ("intercambio de bromo-metal a baja temperatura de 1 eq.") en un disolvente polar. El siguiente intercambio de metal-hidrógeno se lleva a cabo por reacción con un donante de protón para dar un compuesto de fórmula IV.
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Preferiblemente, el donante de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste en alcoholes de C_{1-3}, agua, ácidos de protón inorgánicos no oxidantes y ácidos alcanoicos de C_{1-3}. Preferiblemente, el ácido de protón inorgánico no oxidante es HCl.
Más preferiblemente, la reacción con el donante de hidrógeno (apagado con hidrógeno) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de -60 hasta -90ºC.
En otra realización preferida, el intercambio de bromo-metal de la segunda secuencia de reacción del compuesto de fórmula IV se lleva a cabo con un equivalente de n-butil-litio a una temperatura por debajo de -40ºC en un disolvente polar para dar un compuesto intermedio metalado. El siguiente intercambio de metal-hidroxi se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto intermedio metalado con un borano o borato orgánico, seguido por reacción con un compuesto de peróxido en presencia de un hidróxido alcalino y/o alcalinotérreo, y la alquilación se lleva a cabo con un agente alquilante en presencia de una base.
En una realización preferida, el borano o borato orgánico es el aducto de fluorodimetoxiborano-etil-éter, borato de triisopropilo o borato de trimetilo, preferiblemente en solución etérea.
En otra realización preferida, el compuesto de peróxido se selecciona del grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico e hidroperóxido de terc-butilo.
Todavía en otra realización preferida, el hidróxido alcalino y/o alcalinotérreo en la reacción con el compuesto de peróxido se selecciona del grupo que consiste en LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Mg(OH)_{2}.
En otra realización preferida, la base de la reacción de alquilación es un hidróxido alcalino y/o alcalinotérreo seleccionado del grupo que consiste en LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)_{2} y Mg(OH)_{2}.
En un procedimiento preferido, el agente alquilante es un haluro de alquilo de C_{1-6}, haluro de cicloalquilo de C_{5-10} o sulfato de dimetilo. Preferiblemente, el haluro de alquilo de C_{1-6} es un bromuro de alquilo de C_{1-6} o yoduro de alquilo de C_{1-6}. Particularmente preferido, el agente alquilante es yodometano o sulfato de dimetilo.
En un procedimiento preferido, en el que se lleva a cabo otra secuencia de reacción comenzando con el compuesto de fórmula V anterior, que comprende un intercambio de bromo-metal a baja temperatura de los átomos de bromo restantes y posterior intercambio de metal-fosfina para dar un compuesto de fórmula
9
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino,
y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
También se crea un procedimiento en el que se lleva a cabo otra secuencia de reacción comenzando a partir de compuestos de fórmula V anterior, que comprende un intercambio de bromo-metal a baja temperatura de un átomo de bromo del resto arilo que contiene el sustituyente OR^{1} e intercambio metal-fosfina, para dar un compuesto de fórmula
10
en la que R^{1} es como se define anteriormente y en la que R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, los grupos cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6} en R^{2} estando opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
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Preferiblemente, el compuesto de fórmula VI se hace reaccionar después en un intercambio de bromo-metal a alta temperatura y un intercambio de metal-fosfina posterior para dar ligandos de fórmula
11
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino en R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, cada intercambio de bromo-metal a baja temperatura se lleva a cabo con un compuesto organometálico tal como n-butil-litio, cloruro de isopropilmagnesio o tributilmagnesato de litio a una temperatura por debajo de -40ºC, preferiblemente en el intervalo de -60 hasta -90ºC.
En una realización preferida, cada intercambio de bromo-metal a baja temperatura se lleva a cabo en un disolvente polar, que contenga preferiblemente tetrahidrofurano.
La eliminación del último átomo de bromo restante de compuestos de fórmula VI, como se representa en el Esquema 2, requiere diferentes condiciones de reacción para el intercambio de halógeno-metal. En esta secuencia de reacción, en una realización preferida, el intercambio de halógeno-metal se lleva a cabo con un compuesto organometálico tal como n-butil-litio, terc-butil-litio, cloruro de isopropilmagnesio o tributilmagnesato de litio, a una temperatura de al menos 0ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 hasta +40ºC. La cantidad del compuesto organometálico (1 a 2 equivalentes) depende de los sustituyentes unidos al resto de biarilo. En la mayoría de los casos, es suficiente un equivalente del compuesto organometálico para sustituir el átomo de halógeno con el metal.
En una realización preferida, el intercambio de bromo-metal a alta temperatura se lleva a cabo en una solución que contiene tolueno y/o tetrahidrofurano.
En una realización preferida, el intercambio de metal-fosfina se lleva a cabo usando una halofosfina de la fórmula
12
en la que X es cloro, bromo o yodo y R son iguales y son R^{2} o R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de los sustituyentes pretendidos, la halofosfina de la fórmula VII se selecciona del grupo que consiste en halodiarilfosfinas, halodi-(cicloalquil de C_{5-10})fosfinas y halodi-(alquil de C_{1-6})fosfinas.
Cada resto de arilo del resto de halodiarilfosfina está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino. Opcionalmente, cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} de la halofosfina de la fórmula VII está sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una realización preferida, la halofosfina de la fórmula VII se selecciona del grupo que consiste en halodiarilfosfinas y halodi-(cicloalquil de C_{5-10})fosfinas, más preferiblemente es clorodiciclohexilfosfina, bromodiciclohexilfosfina, clorodifenilfosfina o bromodifenilfosfina.
Se crean compuestos de la fórmula
13
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Además, se crean compuestos de fórmula
14
en la que R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos además con uno o más átomos de halógeno.
La invención crea compuestos de fórmula
15
en la que R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, el grupo cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6} en R^{2} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Se crea el uso de compuestos de fórmula
16
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, para la preparación de complejos activos catalíticos de metales de transición, preferiblemente de rutenio, rodio o iridio. Dichos complejos activos catalíticos de metales de transición se pueden usar para hidrogenar, preferiblemente hidrogenar asimétricamente, un compuesto que contenga al menos un sistema proquiral insaturado. Preferiblemente, los productos obtenidos por dicho hidrogenar asimétricamente son compuestos enantioméricamente puros.
Diversos ejemplos para métodos aplicables generales para las preparaciones de catalizadores y soluciones de catalizador están descritos en los trabajos de Ashworth, T. V. et al., S. Afr. J. Chem. 1987, 40, 183-188, WO 00/29370 y Mashima, K., J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-6076.
En una realización preferida, la presión de hidrógeno durante la hidrogenación está en el intervalo desde (1 hasta 60) x 10^{5} Pa, particularmente preferida en el intervalo de (2 hasta 35) x 10^{5} Pa.
En otra realización preferida, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 150ºC.
En una realización preferida, los compuestos que contienen al menos un sistema proquiral insaturado se seleccionan del grupo que consiste en compuestos que contienen un grupo carbonilo proquiral, un grupo alqueno proquiral o un grupo imina proquiral.
En una realización particularmente preferida, el compuesto que contiene al menos un grupo carbonilo, alqueno o imina proquiral insaturado se selecciona del grupo que consiste en \alpha- y \beta-cetoésteres, \alpha- y \beta-cetoaminas, \alpha- y \beta-cetoalcoholes, derivados de ácido acrílico, enaminas aciladas o iminas N-sustituidas de cetonas y aldehídos aromáticos. Preferiblemente, las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo con una solución de catalizador en un disolvente polar como alcoholes de C_{1-4}, agua, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN), éteres o sus mezclas. Preferiblemente, el disolvente polar contiene metanol, etanol o alcohol isopropílico o una mezcla de los mismos. Particularmente preferido, la solución puede contener otros aditivos.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
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Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
1,3-Dibromo-2-yodobenceno (II)
Se añadieron consecutivamente diisopropilamina (0,14 l, 0,10 kg, 1,0 mol) y 1,3-dibromobenceno (0,12 l, 0,24 kg, 1,0 mol) a una solución de n-butil-litio (1,0 mol) en tetrahidrofurano (2,0 l) y hexanos (0,64 l) a -75ºC. Después de 2 h a -75ºC, se añadió una solución de yodo (0,26 kg, 1,0 mol) en tetrahidrofurano (0,5 l). Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en dietil-éter (1,0 l). Después de lavar con una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (2 x 0,1 l), se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico antes de ser evaporada hasta sequedad. Tras la cristalización en etanol (1,0 l), se obtuvieron laminillas incoloras, 0,33 kg (91%); p, f. 99 a 100ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,55 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,07 (t, J=8,1 Hz, 2H); C_{6}H_{3}Br_{2}I (361,80): calculado (%) C 19,92, H 0,84; encontrado C 19,97, H 0,80.
Ejemplo de referencia 2
2,2',6,6'-Tetrabromo-1,1'-bifenilo (III)
A -75ºC, se añadió butil-litio (14 mmol) en hexanos (5,6 ml) a una solución de 1,3-dibromo-2-yodobenceno (4,3 g, 12 mmol) en dietil-éter (0,18 l). Después de que se agitara la solución durante 2 h a -75ºC, se añadió cloruro de cobre (II) (9,7 g, 72 mmol) y la mezcla de reacción se dejó alcanzar los 25ºC durante un periodo de 12 h. Se añadió agua fría a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 0,10 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico antes de ser evaporadas. 2,2',6,6'-tetrabromo-1,1'-bifenilo precipita tras el tratamiento del residuo con hexanos enfriados hasta -20ºC. El producto (9,0 g, 33%) es suficientemente puro para posterior reacción;
p.f. 214-215ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,67 (d, J=8,3 Hz, 4H), 7,17 (t, J=8,0 Hz, 2H).
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Ejemplo de referencia 3
2,2',6-Tribromo-1,1'-bifenilo (IV)
A -75ºC, se añadió butil-litio (0,10 mol) en hexanos (52 ml) a una solución de 2,2',6,6'-tetrabromo-1,1'-bifenilo (47 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (0,50 l). Inmediatamente después de que se completara la adición, se añadió metanol (10 ml) y, después de la adición de agua (0,20 l), se separó la fase orgánica y la capa acuosa se extrajo con dietil-éter (2 x 0,10 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico antes de ser evaporadas. La cristalización en etanol (0,50 l) dio 35 g (91%) de 2,2',6-tribromo-1,1'-bifenilo como agujas incoloras; p.f. 95 a 97ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,69 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,1, 0,7 Hz, 2H), 7,42 (tt, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (ddt, J=7,8, 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,1, 0,7 Hz, 1H);
C_{12}H_{7}Br_{3} (390,90): calculado (%) C 36,87, H 1,81; encontrado C 36,82, H 1,66.
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Ejemplo de referencia 4
2',6-Dibromo-2-metoxi-1,1'-bifenilo (Va; R^{1}=Me)
A -75ºC, se añadió butil-litio (0,10 mol) en hexanos (63 ml) a una solución de compuesto IV (39 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (0,50 l). La mezcla se trató consecutivamente con aducto de fluorodimetoxiborano-dietil-éter (19 ml, 16 g, 0,10 mol), una solución acuosa 3,0 M de hidróxido sódico (36 ml) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (10 ml, 3,6 g, 0,10 mol). La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2,0 M (0,10 l) y se extrajo con dietil-éter (3 x 0,10 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 10% de sulfito sódico (0,10 l), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo aceitoso se disolvió en dimetilsulfóxido (0,20 l) antes de que se añadieran consecutivamente yodometano (7,5 ml, 17 g, 0,12 mol) y polvo de hidróxido potásico (6,7 g, 0,12 mol). Después de 1 h, se añadió agua (0,50 l) y el producto se extrajo con dietil-éter (3 x 0,10 l). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cristalización en etanol (0,10 l) dio 25 g (72%) como cubos incoloros; p.f. 93 a 95ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 4H), 6,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H);
C_{13}H_{10}Br_{2}O (342,03): calculado (%) C 45,32, H 2,95; encontrado C 45,32, H 2,85.
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Ejemplo 1 2',6-Bis(diciclohexilfosfino)-2-metoxi-1,1'-bifenilo (Ib; R^{1}=Me, R^{2}=R^{3}=ciclohexilo)
A -75ºC, se añadió n-butil-litio (0,10 mol) en hexanos (63 ml) a una solución de compuesto Va (17 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (0,25 l). Después de que se completara la adición, se trató la mezcla con una solución 2,0 M de clorodiciclohexilfosfina (22 ml, 24 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se dejó alcanzar 25ºC y se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (0,10 l). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La difosfina (43 g, 74%) se obtuvo tras evaporación de los disolventes y cristalización en metanol (0,10 l) como cubos incoloros;
p.f. 220 a 221ºC (descomposición);
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,56 (m sim., 1H), 7,4 (m, 3H), 7,16 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,08 (m sim., 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,7 (m, 24H), 1,2 (m, 20H);
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz): \delta = 9,9 (d, J=12,1 Hz), -11,5 (d, J=12,2 Hz);
C_{37}H_{54}OP_{2} (576,79): calculado (%) C 77,05 H 9,44; encontrado C 77,17, H 9,14.
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Ejemplo de referencia 5
(2'-Bromo-6-metoxi-1,1-bifenil-2-il)diciclohexilfosfina (VIa; R^{1}=Me, R^{2}=ciclohexilo)
A -75ºC, se añadió n-butil-litio (0,10 mol) en hexanos (63 ml) a una solución de compuesto Va (34 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (0,50 l). Después de que se completara la adición, se trató la mezcla con una solución 2,0 M de clorodiciclohexilfosfina (22 ml, 24 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (0,10 l). La mezcla se dejó alcanzar 25ºC y se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (0,20 l). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 0,10 l) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cristalización en una mezcla 9:1 (v/v) de hexanos/acetato de etilo (50 ml) dio 36 g (79%) de agujas incoloras;
p.f. 100 a 102ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,61 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (dt, J=7,9, 1,5 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,7 (m, 12H), 1,2 (m, 10H);
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz): \delta = -13,8 (s);
C_{25}H_{32}BrOP (459,41): calculado (%) C 65,36 H 7,02; encontrado C 65,52, H 7,07.
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Ejemplo 2 6-Diciclohexilfosfanil-2'-difenilfosfanil-2-metoxi-1,1'-bifenilo (Ic; R^{1}=Me, R^{2}=ciclohexilo y R^{3}=fenilo)
A 0ºC, se añadió n-butil-litio (25 mmol) en hexanos (30 ml) a una solución de compuesto VIa (11 g, 25 mmol) en tolueno (0,10 l). Después de 45 min, se enfrió la mezcla hasta -75ºC y se añadió una solución 1,0 M de clorodifenilfosfina (4,4 ml, 5,5 g, 25 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla se dejó alcanzar 25ºC. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico antes de ser evaporadas. La cristalización en metanol (50 ml) dio 7,9 g (56%) de difosfina como cubos incoloros;
p.f. 170 a 171ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,3 (m, 16H), 6,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H);
^{31}P-NMR (CDCl_{3}, 162 MHz): \delta = -11,3 (d, J=10,7 Hz), -14,0 (d, J=10,8 Hz);
C_{37}H_{42}OP_{2} (564,69): calculado (%) C 78,70 H 7,50; encontrado C 78,59, H 7,43.
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Ejemplo 3 (-) y (+)-6-Diciclohexilfosfanil-2'-difenilfosfino-2-metoxi-1,1'-bifenilo (Ic; R^{1}=Me, R^{2}=ciclohexilo y R^{3}=fenilo)
La difosfina racémica Ic se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía preparativa usando una fase estacionaria quiral. La columna usada fue CHIRALCEL® OD 20 \mum, la fase móvil fue n-heptano/EtOH 2000:1. De 360 mg de material racémico se aislaron 142 mg de (+)-6-diciclohexilfosfanil-2'-difenilfosfanil-2-metoxi-1,1'-bifenilo y 123 mg de (-)-6-diciclohexilfosfanil-2'-difenilfosfanil-2-metoxi-1,1'-bifenilo. La pureza enantiomérica de ambos compuestos fue 100% (medida por HPLC sobre una columna analítica CHIRALCEL® OD 10 \mum), la rotación óptica del isómero (-) es \alpha_{D}^{24} (c=0,5 en CH_{2}Cl_{2}) = -1,4.
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Ejemplo 4 (-) y (+)-2',6-Bis(diciclohexilfosfino)-2-metoxi-1,1'-bifenilo (Ib; R^{1}=Me, R^{2}=R^{3}=ciclohexilo)
La separación se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 8. La pureza enantiomérica fue 99,2% para el isómero (-) y 96,9% para el isómero (+) (medida por HPLC sobre una columna analítica CHIRALCEL® OD 10 \mum), la rotación óptica del isómero (+) es \alpha_{D}^{24} (c=0,5 en CH_{2}Cl_{2})=16,4.
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Ejemplo 5 (R)-3-Hidroxibutirato de etilo
En una autoclave de 15 ml bajo atmósfera de argón se disolvieron RuCl_{3} (1,5 mg, 0,007 mmol), (-)-ligando Ib (4,3 mg, 0,007 mmol) y acetoacetato de etilo (0,15 g, 1,1 mmol) en etanol desgasificado (7 ml). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 50ºC y a 4 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se analiza directamente por GC para determinar la conversión (columna: HP-101 25 m/0,2 mm) y, después de la derivatización con anhídrido de ácido trifluoracético, el exceso enantiomérico (columna: Lipodex-E 25 m/0,25 mm). La conversión es 98,3% a un ee de 86,7%.
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Ejemplo 6 (S)-4-Cloro-3-hidroxibutirato de etilo
En una autoclave de 150 ml bajo atmósfera de argón se disolvieron bis(1-isopropil-4-metilbenceno)-diclororutenio (7,5 mg, 0,012 mmol), (+)-ligando Ic (14,4 mg, 0,025 mmol) y 4-cloro-3-oxobutirato de etilo (0,83 g, 5,0 mmol) en etanol desgasificado (30 ml). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 3 h a 80ºC y a 4 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se analiza directamente por GC para determinar la conversión (columna: HP-101 25 m/0,2 mm) y el ee (columna: Lipodex-E 25 m/0,25 mm). La conversión es 100% a un ee de 80%.
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Ejemplo 7 N-Acetil-L-fenilalanina
En una autoclave de 15 ml en atmósfera de argón se disuelven bis(benceno)dicloro-rutenio (2,6 mg, 0,005 mmol), (-)-ligando Ib (3,2 mg, 0,006 mmol) y ácido 2-(N-acetilamino)-cinámico (0,53 g, 2,5 mmol) en metanol desgasificado (5 ml). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 40ºC y a 50 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evapora la solución de reacción y se analiza el residuo por HPLC para determinar la conversión (columna: Bischoff Kromasil 100 C8) y el exceso enantiomérico (columna: Nucleodex Beta-PM). La conversión es 34% a un ee de 66%.
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Ejemplo 8 (S)-Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-fenilpropiónico
En una autoclave de 15 ml, en atmósfera de argón, se disuelven tetrafluorborato de bis(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) (1,9 mg, 0,005 mmol), (+)-ligando Ic (2,8 mg, 0,005 mmol) y 2-(N-acetilamino)-cinamato de metilo (0,10 g, 0,5 mmol) en metanol desgasificado (6 ml). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 25ºC y a 2 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evapora la solución de reacción y se analiza el residuo por HPLC para determinar la conversión (columna: Bischoff Kromasil 100 C8) y por GC para el exceso enantiomérico (columna: Lipodex-E 25 m/0,25 mm). La conversión es 100% a un ee de 93,8%.
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Ejemplo 9 (S)-N-Bencil-1-feniletilamina
En una autoclave de 15 ml, en atmósfera de argón, se disuelven bis(1,5-ciclooctadieno)-di(dicloruro de iridio (I)) al 98% (6,7 mg, 0,010 mmol), (+)-ligando Ic (5,7 mg, 0,010 mmol), bencilamina (5,6 mg, 0,052 mmol) y N-bencil-N-(1-feniletiliden)amina (0,21 g, 1,0 mmol) en metanol desgasificado (5 ml) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 30ºC y a 50 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. La solución de reacción se analiza directamente por GC para determinar la conversión (columna: HP-101 25 m/0,2 mm) y el exceso enantiomérico (columna: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4). La conversión es 100% a un ee de 10%.
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Ejemplo 10 (R)-Metilsuccinato de dimetilo
Se disuelven tetrafluorborato de bis(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) (2,1 mg, 0,005 mmol) y ligando (+)-Ic (3,1 mg, 0,005 mmol) en 5 ml de metanol desgasificado en una autoclave de 15 ml bajo atmósfera de argón. Por medio de una jeringa, se añade itaconato de dimetilo (97%, 0,15 g, 0,9 mmol). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 23ºC y a 2 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. La solución de reacción se analiza directamente por GC para determinar la conversión (columna: RP-10 !s 25 m/0,2 mm) y el exceso enantiomérico (columna: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4). La conversión es 100% a un ee de 30%.
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Ejemplo 11 (R)-Metilsuccinato de dimetilo
Se disuelven tetrafluorborato de bis(1,5-ciclooctadieno)-rodio (I) (2,1 mg, 0,005 mmol), (-)-ligando Ib (3,2 mg, 0,006 mmol) en 5 ml de metanol desgasificado en una autoclave de 15 ml bajo atmósfera de argón. Por medio de una jeringa, se añade itaconato de dimetilo (97%, 0,15 g, 0,9 mmol). Después de limpiar la autoclave con argón, se lleva a cabo la hidrogenación durante 15 h a 23ºC y a 2 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno. La solución de reacción se analiza directamente por GC para determinar la conversión (columna: HP-101 25 m/0,2 mm) y el exceso enantiomérico (columna: Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4). La conversión es 60% a un ee de 24%.

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de ligandos de biarildifosfina asimétricamente sustituida de la fórmula
17
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{5-10} y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,
que comprende una primera secuencia de reacción en la que un átomo de bromo de 2,2',6,6'-tetrabromobifenilo
18
se intercambia con hidrógeno mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidrógeno por reacción con un donante de protón para dar un compuesto de fórmula
19
y una segunda secuencia de reacción en la que un átomo de bromo del resto aromático del compuesto de fórmula IV que contiene dos bromos se intercambia con OR^{1} mediante intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-hidroxi, seguido por una alquilación, para dar un compuesto de fórmula
20
en la que R^{1} es como se define anteriormente,
y otras secuencias de reacción, en las que cada secuencia de reacción comprende al menos un intercambio de bromo-metal y posterior intercambio de metal-fosfina con la respectiva fosfina, intercambiando por ello el respectivo átomo de bromo con un grupo diarilfosfino, dicicloalquil de C_{5-10}fosfino o dialquil de C_{1-6}fosfino.
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2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el intercambio de bromo-metal del compuesto de fórmula III se lleva a cabo con un equivalente de n-butil-litio a una temperatura por debajo de -40ºC.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el donante de protón se selecciona del grupo que consiste en alcoholes de C_{1-3}, agua, ácidos de protón no oxidantes, y ácidos alcanoicos de C_{1-3}.
4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el intercambio de bromo-metal de la segunda secuencia de reacción se lleva a cabo con un equivalente de n-butil-litio a una temperatura por debajo de -40ºC, el intercambio de metal-hidroxi se lleva a cabo con un borano o borato orgánico y posterior reacción con un compuesto de peróxido en presencia de un hidróxido alcalino y/o alcalinotérreo, y la alquilación se lleva a cabo con un agente alquilante en presencia de una base.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el borano o borato orgánico es aducto de fluorometoxiborano-etil-éter, borato de triisopropilo o borato de trimetilo.
6. El procedimiento de las reivindicaciones 4 o 5, en el que el compuesto de peróxido se selecciona del grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico e hidroperóxido de terc-butilo.
7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el agente alquilante es un haluro de alquilo de C_{1-6}, un haluro de cicloalquilo de C_{5-10} o sulfato de dimetilo.
8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se lleva a cabo otra secuencia de reacción comenzando con el compuesto de fórmula V, que comprende un intercambio de bromo-metal a baja temperatura de los átomos de bromo restantes del compuesto de fórmula V y posterior intercambio de metal-fosfina para dar un compuesto de fórmula
21
en la que
R^{1} es alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10} opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y R^{2} y R^{3} son iguales y son cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, o
R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino,
y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, dialquil de C_{1-6} amino y cicloalquilo de C_{5-10} en R^{2} y R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
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9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se lleva a cabo otra secuencia de reacción comenzando a partir de compuestos de fórmula V, que comprende un intercambio de bromo-metal a baja temperatura de un átomo de bromo del resto arilo que contiene el sustituyente OR^{1} e intercambio de metal-fosfina, para dar un compuesto de fórmula
22
en la que R^{1} es como se define anteriormente y en la que R^{2} es cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6}, los grupos cicloalquilo de C_{5-10} o alquilo de C_{1-6} en R^{2} estando opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno,
seguido por un intercambio de bromo-metal del átomo de bromo restante y posterior intercambio de metal-fosfina a alta temperatura con un sustituyente de diarilfosfino, para dar ligandos de fórmula
23
en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, y R^{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos nitro, amino, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino, y cada grupo alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} y dialquil de C_{1-6} amino en R^{3} estando opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El procedimiento de las reivindicaciones 8 o 9, en el que cada intercambio de bromo-metal a baja temperatura se lleva a cabo con un compuesto organometálico a una temperatura por debajo de -40ºC, preferiblemente en el intervalo de -60 hasta -90ºC.
11. El procedimiento de las reivindicaciones 8 o 9, en el que el intercambio de bromo-metal a alta temperatura se lleva a cabo con n-butil-litio o terc-butil-litio a una temperatura de al menos 0ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 hasta +40ºC.
12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el intercambio de metal-fosfina se lleva a cabo usando una halofosfina de la fórmula
24
en la que X es cloro, bromo o yodo y R son iguales y son R^{2} o R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la halofosfina de la fórmula VII se selecciona del grupo que consiste en halodi-(cicloalquil de C_{5-10})fosfinas y halodiarilfosfinas, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste en clorodiciclohexilfosfina, bromodiciclohexilfosfina, clorodifenilfosfina o bromodifenilfosfina.
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