JP2002523419A - キラルホスホランに基づく不斉触媒作用 - Google Patents
キラルホスホランに基づく不斉触媒作用Info
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Abstract
(57)【要約】
D−マンニトールや酒石酸も含めてのキラル天然産物から誘導されたキラルホスフィンリガンド。該リガンドは複キラル中心(multiple chiral centers) をもった一つ又はそれ以上の5員ホスホラン環を含有しており、不斉反応において高い立体選択性を与える。
Description
【0001】 (発明の背景) 本願は1998年8月21日出願の米国仮出願(Provisional Application) 第
60/097,473号の優先権を主張する。
60/097,473号の優先権を主張する。
【0002】 (発明の分野) 本発明は天然産物から誘導されたキラルホスホラン類(chiral phospholanes)
、及びこれらホスホラン類を使用する不斉触媒作用(asymmetric catalysis)に関
する。
、及びこれらホスホラン類を使用する不斉触媒作用(asymmetric catalysis)に関
する。
【0003】 (関連技術の説明) 多数のキラルホスフィンリガンド類(chiral phosphine ligands)は不斉触媒作
用の実用向けに探査されたが、殆どのキラルリガンド類又はモチーフ類(motifs)
は商業上有用なキラル分子の合成を工業的に行うのに有効でなかった。
用の実用向けに探査されたが、殆どのキラルリガンド類又はモチーフ類(motifs)
は商業上有用なキラル分子の合成を工業的に行うのに有効でなかった。
【0004】 既知のキラルホスフィンのうち、幾つかは電子供与性キラルホスホランから製
造されている。一例は下記に示すブルンナーホスホラン(Brunner phospholane)
である。Brunner, H., Organometal. Chem. (1987) 328, 71。しかしながら、劣
った鏡像体選択性(enantioselectivity)が観察された。
造されている。一例は下記に示すブルンナーホスホラン(Brunner phospholane)
である。Brunner, H., Organometal. Chem. (1987) 328, 71。しかしながら、劣
った鏡像体選択性(enantioselectivity)が観察された。
【0005】
【0006】 リガンドDuPhos(登録商標)及びBPEは或る不斉水素化反応向けには
有効に使用された。米国特許第5,329,015号、第5,202,493号
および第5,329,015号; Burk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113,8
518; Burk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1993)115, 10125; Burk, M.J., J. Am.
Chem. Soc. (1996) 118, 5142。しかしながら、これらリガンドは或る他の不斉
反応には有効でない。その上、これらリガンドの合成は難しく、時間を食うコル
ベ(Kolbe) 反応を伴う。また、幾つかの液状DuPhos(登録商標)/BPE
リガンドは従って取扱が難しい。
有効に使用された。米国特許第5,329,015号、第5,202,493号
および第5,329,015号; Burk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113,8
518; Burk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1993)115, 10125; Burk, M.J., J. Am.
Chem. Soc. (1996) 118, 5142。しかしながら、これらリガンドは或る他の不斉
反応には有効でない。その上、これらリガンドの合成は難しく、時間を食うコル
ベ(Kolbe) 反応を伴う。また、幾つかの液状DuPhos(登録商標)/BPE
リガンドは従って取扱が難しい。
【0007】
【0008】 キラルホスフィンRoPhos及びそれをRhで触媒される不斉水素化に使用
することが報告されている。Holz. J. et. al., A. J. Org. Chem. (1998) 63,8
031; 欧州特許第0889048号。キラルホスフィンX1も報告されている。C
armichael, D. et al., Chem. Commun. (1999) 261 。しかしながら、合成は時
間がかかり、Pステレオジェニック中心(stereogenic center)を伴う。
することが報告されている。Holz. J. et. al., A. J. Org. Chem. (1998) 63,8
031; 欧州特許第0889048号。キラルホスフィンX1も報告されている。C
armichael, D. et al., Chem. Commun. (1999) 261 。しかしながら、合成は時
間がかかり、Pステレオジェニック中心(stereogenic center)を伴う。
【0009】 本発明者はJ. Org. Chem. (1998) 63, 8031 に開示された実験手順を使用して
RoPhosのヒドロキシ類似体を製造することが不可能であることを見いだし
た。新規な合成経路を開発した。ヒドロキシルホスホラン類には独特の性質が関
与している。これら化合物に至る効率的な経路も本発明者によって開発された。
このヒドロキシルホスホラン骨組(framework) に基づいて、重合体鎖又は可溶性
種、例えば、SO3 -、PO3 2-、(CH2CH2O)nCH2CH2OH(nは1、2
、3である)を導入できる。
RoPhosのヒドロキシ類似体を製造することが不可能であることを見いだし
た。新規な合成経路を開発した。ヒドロキシルホスホラン類には独特の性質が関
与している。これら化合物に至る効率的な経路も本発明者によって開発された。
このヒドロキシルホスホラン骨組(framework) に基づいて、重合体鎖又は可溶性
種、例えば、SO3 -、PO3 2-、(CH2CH2O)nCH2CH2OH(nは1、2
、3である)を導入できる。
【0010】 (発明の概要) 本発明の一つの局面は式A、A′、B、B′、C、C′、D、又はD′の又は
対応鏡像体(corresponding enantiomer)のリガンドである:
対応鏡像体(corresponding enantiomer)のリガンドである:
【0011】 本発明の別の局面は式Eの化合物である:
【0012】 本発明の別の局面は上記化合物A〜Eの一つを含んでいる触媒であり、そこで
は化合物が遷移金属と錯体(complex) の形態をとっている。
は化合物が遷移金属と錯体(complex) の形態をとっている。
【0013】 本発明の別の局面は式BXの化合物をホスフィンと反応させることによって式
Bの化合物を製造する方法である:
Bの化合物を製造する方法である:
【0014】 本発明の別の局面は上記リガンドの一つの存在下で基質(substrate) を不斉反
応させることを含む方法であり、前記不斉反応が水素化(hydrogenation) 、ヒド
リドトランスファー(hydride transfer)、ヒドロシリル化(hydrosilylation) 、
ヒドロホウ素化(hydroboration) 、ヒドロビニル化(hydrovinylation) 、オレフ
ィン複分解(olefin metathesis) 、ヒドロホルミル化(hydroformylation)、ヒド
ロカルボキシル化(hydrocarboxylation)、アリルアルキル化(allylic alkylatio
n)、シクロプロパン化(cyclopropanation)、ディールス・アルダー(Diels-Alder
) 、アルドール(Aldol) 、ヘック(Heck)、 [m+n] 付加環化(cycloaddition)
、又はマイケル付加(Michael addition)反応である。
応させることを含む方法であり、前記不斉反応が水素化(hydrogenation) 、ヒド
リドトランスファー(hydride transfer)、ヒドロシリル化(hydrosilylation) 、
ヒドロホウ素化(hydroboration) 、ヒドロビニル化(hydrovinylation) 、オレフ
ィン複分解(olefin metathesis) 、ヒドロホルミル化(hydroformylation)、ヒド
ロカルボキシル化(hydrocarboxylation)、アリルアルキル化(allylic alkylatio
n)、シクロプロパン化(cyclopropanation)、ディールス・アルダー(Diels-Alder
) 、アルドール(Aldol) 、ヘック(Heck)、 [m+n] 付加環化(cycloaddition)
、又はマイケル付加(Michael addition)反応である。
【0015】 従って、本発明の一つの利点はD−マンニトールや酒石酸のような廉価な天然
産物から大規模に製造できるキラルリガンドを提供することにある。別の利点は
図3の中の新規なキラルリガンドA′〜D′を提供することにあり、そこでは、
ホスホランを取り巻く4つのステレオジェニック中心の相対立体配置(relative
configuration)がA〜Dとは異なっている。
産物から大規模に製造できるキラルリガンドを提供することにある。別の利点は
図3の中の新規なキラルリガンドA′〜D′を提供することにあり、そこでは、
ホスホランを取り巻く4つのステレオジェニック中心の相対立体配置(relative
configuration)がA〜Dとは異なっている。
【0016】 更に別の利点は、付加された官能基によって固体である及び/又はより空気安
定性である(air-stable)、そしてDuPhos(登録商標)/BPEリガンドの
ような空気過敏性リガンドに比べてより取扱容易である、キラルリガンドを提供
することにある。更に別の利点は、基調となるステレオケミストリーを規定する
基(key stereochemistry-defining group)、例えば半不安定固定基(hemilabile
anchor) 、水素結合供給源(hydrogen bonding source) 、又はクラウンエーテル
(crown ether) を介してのカチオン結合サイト(cation binding site) 、である
ことができる官能基をホスホラン上に有するキラルリガンドを提供することにあ
る。更に別の利点は、水溶性の性質及びポリマー支持体を連結するに便利なサイ
トをもった追加の官能基をホスホラン上に有するキラルリガンドを提供すること
にある。
定性である(air-stable)、そしてDuPhos(登録商標)/BPEリガンドの
ような空気過敏性リガンドに比べてより取扱容易である、キラルリガンドを提供
することにある。更に別の利点は、基調となるステレオケミストリーを規定する
基(key stereochemistry-defining group)、例えば半不安定固定基(hemilabile
anchor) 、水素結合供給源(hydrogen bonding source) 、又はクラウンエーテル
(crown ether) を介してのカチオン結合サイト(cation binding site) 、である
ことができる官能基をホスホラン上に有するキラルリガンドを提供することにあ
る。更に別の利点は、水溶性の性質及びポリマー支持体を連結するに便利なサイ
トをもった追加の官能基をホスホラン上に有するキラルリガンドを提供すること
にある。
【0017】 本発明の更に別の利点はこれら革新的なリガンドシステムに基づいて探査され
ることができる、様々な不斉反応のための、例えば、水素化、ヒドリドトランス
ファー反応、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、オレフィン複
分解、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、アリルアルキル化、シクロプ
ロパン化、ディールス・アルダー反応、アルドール反応、ヘック反応、バイリス
・ヒルマン(Baylis-Hillman)反応及びマイケル付加のための、触媒を提供するこ
とにある。
ることができる、様々な不斉反応のための、例えば、水素化、ヒドリドトランス
ファー反応、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、オレフィン複
分解、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、アリルアルキル化、シクロプ
ロパン化、ディールス・アルダー反応、アルドール反応、ヘック反応、バイリス
・ヒルマン(Baylis-Hillman)反応及びマイケル付加のための、触媒を提供するこ
とにある。
【0018】 本発明の更に別の利点はキラルホスフィンの両鏡像体を製造するための多様な
方法を提供することにある。D−マンニトールばかりでなく、D及びL−酒石酸
のようなその他のキラルプール材料(chiral pool materials) もリガンド合成用
の適する出発材料として使用できる。リガンド合成用にD及びL−酒石酸を使用
した場合には両方のホスホラン鏡像体を容易に得ることができるのに、出発材料
としてD−マンニトールを使用すると、一方だけのホスホラン鏡像体を都合よく
得ることができる。
方法を提供することにある。D−マンニトールばかりでなく、D及びL−酒石酸
のようなその他のキラルプール材料(chiral pool materials) もリガンド合成用
の適する出発材料として使用できる。リガンド合成用にD及びL−酒石酸を使用
した場合には両方のホスホラン鏡像体を容易に得ることができるのに、出発材料
としてD−マンニトールを使用すると、一方だけのホスホラン鏡像体を都合よく
得ることができる。
【0019】 本発明についての上記の包括的記述及び以下の詳細な記述はどちらも、例示的
かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された発明を必ずしも限定する
ものではない。
かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された発明を必ずしも限定する
ものではない。
【0020】 (発明の詳細) 次の定義が使用されている。不斉触媒作用の分野の知識を有する者に周知のそ
の他の略語も本明細書には使用されている。 %eeは、鏡像体過剰率(enantiomeric excess) (%S−%R/%S+%R)又は(%R−%S/%S+%R) acacは、アセチルアセトネート(acetylacetonate) Bnは、ベンジル(benzyl) CODは、1,5−シクロオクタジエン(cyclooctadiene) Cyは、シクロヘキシル(cyclohexyl) DBAは、ジベンジリデンアセトン(dibenzylideneacetone) HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミド(hexamethylphosphoramide) Ipcは、イソピノカンフェイル(isopinocampheyl) MOMは、メトキシメチル(methoxymethyl) Otfは、トリフルオロメタンスルホネート(trifluoromethansulfonate) rtは、室温(room temperature) TBDMSCLは、t−ブチルジメチルシリルクロライド (t-butyldimethylsilyl chloride) Imは、イミダゾール(imidazole)
の他の略語も本明細書には使用されている。 %eeは、鏡像体過剰率(enantiomeric excess) (%S−%R/%S+%R)又は(%R−%S/%S+%R) acacは、アセチルアセトネート(acetylacetonate) Bnは、ベンジル(benzyl) CODは、1,5−シクロオクタジエン(cyclooctadiene) Cyは、シクロヘキシル(cyclohexyl) DBAは、ジベンジリデンアセトン(dibenzylideneacetone) HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミド(hexamethylphosphoramide) Ipcは、イソピノカンフェイル(isopinocampheyl) MOMは、メトキシメチル(methoxymethyl) Otfは、トリフルオロメタンスルホネート(trifluoromethansulfonate) rtは、室温(room temperature) TBDMSCLは、t−ブチルジメチルシリルクロライド (t-butyldimethylsilyl chloride) Imは、イミダゾール(imidazole)
【0021】 本発明のキラルリガンドはアリル及びアリール基を含有していてもよい。アル
キルによって意味するところは、いずれかの直鎖、枝分かれ、又は環状のアルキ
ル基である。アルキル基の炭素数は特に限定されない。好ましくは、アルキルは
C1〜C20、より好ましくはC1〜C8、更により好ましくはC1〜C4のア
ルキル基を称している。かかるアルキル基の例は制限されるものではないが次の
ものを包含する: メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
及びシクロヘキシル、及び、ヘプチル、オクチル及びノニルの異性体。アルキル
基は置換基が不斉反応に悪影響を与えずそして反応条件に不活性であるか又はそ
れによって望ましい仕方で転化されることを条件として、特別の限定なしで、置
換されていてもよい。かかる置換基の例は制限されるものではないが次のものを
包含する: アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミド、及びカルボキシリック
エステル基、及びそれらのいずれか適する組み合わせ。
キルによって意味するところは、いずれかの直鎖、枝分かれ、又は環状のアルキ
ル基である。アルキル基の炭素数は特に限定されない。好ましくは、アルキルは
C1〜C20、より好ましくはC1〜C8、更により好ましくはC1〜C4のア
ルキル基を称している。かかるアルキル基の例は制限されるものではないが次の
ものを包含する: メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
及びシクロヘキシル、及び、ヘプチル、オクチル及びノニルの異性体。アルキル
基は置換基が不斉反応に悪影響を与えずそして反応条件に不活性であるか又はそ
れによって望ましい仕方で転化されることを条件として、特別の限定なしで、置
換されていてもよい。かかる置換基の例は制限されるものではないが次のものを
包含する: アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミド、及びカルボキシリック
エステル基、及びそれらのいずれか適する組み合わせ。
【0022】 アリールによって意味するところは、いずれかの芳香族又はヘテロ芳香族の環
であり、かかる環が他の脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族の環に縮合されたのも
包含される。芳香環の例は制限されるものではないが次のものを包含する: フェ
ニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル、インデニル、及びフェナントリル
。ヘテロ芳香環は一つ又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、又
は硫黄の一つ又はそれ以上の原子を含有していてもよい。ヘテロ芳香環の例は制
限されるものではないが次のものを包含する: ピロール、ピリジン、キノリン、
イソキノリン、インドール、フラン、およびチオフェン。アリール基は置換基が
不斉反応に悪影響を与えずそして反応条件に不活性であるか又はそれによって望
ましい転化で変換されることを条件として、特別の限定なしで、置換されていて
もよい。かかる置換基の例は制限されるものではないが次のものを包含する: ア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミド、及びカルボキシリックエ
ステル基、及びそれらのいずれか適する組み合わせ。
であり、かかる環が他の脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族の環に縮合されたのも
包含される。芳香環の例は制限されるものではないが次のものを包含する: フェ
ニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル、インデニル、及びフェナントリル
。ヘテロ芳香環は一つ又はそれ以上のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、又
は硫黄の一つ又はそれ以上の原子を含有していてもよい。ヘテロ芳香環の例は制
限されるものではないが次のものを包含する: ピロール、ピリジン、キノリン、
イソキノリン、インドール、フラン、およびチオフェン。アリール基は置換基が
不斉反応に悪影響を与えずそして反応条件に不活性であるか又はそれによって望
ましい転化で変換されることを条件として、特別の限定なしで、置換されていて
もよい。かかる置換基の例は制限されるものではないが次のものを包含する: ア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミド、及びカルボキシリックエ
ステル基、及びそれらのいずれか適する組み合わせ。
【0023】 リガンドの光学純度は好ましくは少なくとも約85%ee、より好ましくは少
なくとも約90%ee、より好ましくは少なくとも約95%ee、更により好ま
しくは少なくとも約98%ee、そして更により好ましくは約100%eeであ
る。
なくとも約90%ee、より好ましくは少なくとも約95%ee、更により好ま
しくは少なくとも約98%ee、そして更により好ましくは約100%eeであ
る。
【0024】 不斉合成の分野に通じた者に周知の通り、キラルリガンドは逆配置(opposite
configuration)の2つの鏡像体として存在することができる。当業者は次のこと
を認めるであろう: 任意の与えられた不斉反応について、各鏡像体は他方からの
逆配置の生成物を、しかし同じ転化率及び光学純度をもって生成するであろう。
本明細書では、リガンド及び生成物の構造は便宜上、一方の鏡像体について示さ
れている。勿論、開示は逆配置の対応鏡像体にも適用され、そして当業者は所期
の生成物の立体配置を達成するのに適する鏡像体を選択することができる。
configuration)の2つの鏡像体として存在することができる。当業者は次のこと
を認めるであろう: 任意の与えられた不斉反応について、各鏡像体は他方からの
逆配置の生成物を、しかし同じ転化率及び光学純度をもって生成するであろう。
本明細書では、リガンド及び生成物の構造は便宜上、一方の鏡像体について示さ
れている。勿論、開示は逆配置の対応鏡像体にも適用され、そして当業者は所期
の生成物の立体配置を達成するのに適する鏡像体を選択することができる。
【0025】 図1は幾つかのクラスのキラルホスホラン(A、B、C、D、及びA′、B′
、C′、D′)を示している。A、B、C、Dと、A′、B′、C′、D′との
間の相違は環の中間での2つのキラル中心の反転にある。リガンドの各クラスに
ついては、異なるキラルプールを通して製造できる鏡像体も包含される。A及び
A′は4つのキラル中心をもったキラル2座ホスホランである。B及びB′は5
員環の中間で環によって連結された4つのキラル中心をもったキラル2座ホスホ
ランである。C、D、C′、D′はモノホスホランである。
、C′、D′)を示している。A、B、C、Dと、A′、B′、C′、D′との
間の相違は環の中間での2つのキラル中心の反転にある。リガンドの各クラスに
ついては、異なるキラルプールを通して製造できる鏡像体も包含される。A及び
A′は4つのキラル中心をもったキラル2座ホスホランである。B及びB′は5
員環の中間で環によって連結された4つのキラル中心をもったキラル2座ホスホ
ランである。C、D、C′、D′はモノホスホランである。
【0026】 本発明によるキラルホスホランの例は制限されるものではないが図2に示され
たものを包含する。リガンドL1(A)は2つの中心ヒドロキシル基の上にベン
ジル保護基を有しているが、リガンドL3はヒドロキシル基を有している。リガ
ンドL2は中心に環状ケチル(cyclic ketyl)をもったクラスB′に属する。リガ
ンドL1〜L13はCH2CH2、ベンゼン、フェロセン、ビアリール、ビナフチ
ル基のようなブリッジング基(bridging group)を含有している。リガンドL14
〜L17はポリマー主鎖(polymer backbone)に連結されている。L18〜L21
は水溶性の基を有している。リガンドL22〜L25には、18−クラウン−6
の基が導入された。リガンドL30〜L32はアリールの置換基として追加の基
を有しており; 幾つかは半不安定なリガンドに導くであろう。
たものを包含する。リガンドL1(A)は2つの中心ヒドロキシル基の上にベン
ジル保護基を有しているが、リガンドL3はヒドロキシル基を有している。リガ
ンドL2は中心に環状ケチル(cyclic ketyl)をもったクラスB′に属する。リガ
ンドL1〜L13はCH2CH2、ベンゼン、フェロセン、ビアリール、ビナフチ
ル基のようなブリッジング基(bridging group)を含有している。リガンドL14
〜L17はポリマー主鎖(polymer backbone)に連結されている。L18〜L21
は水溶性の基を有している。リガンドL22〜L25には、18−クラウン−6
の基が導入された。リガンドL30〜L32はアリールの置換基として追加の基
を有しており; 幾つかは半不安定なリガンドに導くであろう。
【0027】 本発明の一つの態様は、式A、A′、B、B′、C、C′、D、又はDを有す
るか又は対応鏡像体である化合物である:
るか又は対応鏡像体である化合物である:
【0028】 式中、 a) R及びR2は、アリール、アルキル、アルキルアリール、又はアリール
アルキルであり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、
チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ、又はキラルオキサゾリノ
基によって置換されていてもよく; b) R1は、H、アルキル、シラン、アリール、水溶性単位(water soluble
unit)、又は結合されたポリマー鎖又は無機支持体であることができ; c) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、 −O−アルキル−O−(但し、アルキル基はポリマーに連結されている)、又は
−O−(CH2CH2−O)n−(ただし、メチレン基は場合によってはC1〜C
8アルキルによって置換されている)を表し; そして d) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n及びmは各々、1〜8の範囲の同一又は
異なる整数であり、そしてXはO、S、NR4、PR4、AsR4、SbR4、2価
アリール、2価の縮合アリール、2価の5員環複素環式基、又は2価の縮合複素
環式基である(但し、R4は、水素、アリール、アルキル、置換アリール、又は
置換アルキル基である)); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチルまたはフェロセン、その各々は、アリール、C1
〜C8アルキル、F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR 5 、SR5、NR5 2、PR5 2、AsR5 2、又はSbR5 2によって置換されていても
よく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジの上の置換は独立
に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、又はスルホン酸であることができ; そ
して R5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、またはC
1〜C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール; アリールアルキル;
環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数であり; R3はアリール、アルキ
ル、置換アリール及び置換アルキル基であり; そしてR1及びXは上記定義通り
である)である。
アルキルであり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、
チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ、又はキラルオキサゾリノ
基によって置換されていてもよく; b) R1は、H、アルキル、シラン、アリール、水溶性単位(water soluble
unit)、又は結合されたポリマー鎖又は無機支持体であることができ; c) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、 −O−アルキル−O−(但し、アルキル基はポリマーに連結されている)、又は
−O−(CH2CH2−O)n−(ただし、メチレン基は場合によってはC1〜C
8アルキルによって置換されている)を表し; そして d) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n及びmは各々、1〜8の範囲の同一又は
異なる整数であり、そしてXはO、S、NR4、PR4、AsR4、SbR4、2価
アリール、2価の縮合アリール、2価の5員環複素環式基、又は2価の縮合複素
環式基である(但し、R4は、水素、アリール、アルキル、置換アリール、又は
置換アルキル基である)); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチルまたはフェロセン、その各々は、アリール、C1
〜C8アルキル、F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR 5 、SR5、NR5 2、PR5 2、AsR5 2、又はSbR5 2によって置換されていても
よく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジの上の置換は独立
に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、又はスルホン酸であることができ; そ
して R5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、またはC
1〜C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール; アリールアルキル;
環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数であり; R3はアリール、アルキ
ル、置換アリール及び置換アルキル基であり; そしてR1及びXは上記定義通り
である)である。
【0029】 用語「水溶性単位」は水溶性を付与するいずれかの官能基を意味し、制限され
るものではないが次のものを包含する: SO3 -、PO3 2-、CH2COO-、エス
テル又はアルキル結合を介して結合された第四アンモニウム基、たとえば、C=
O(CH2)xNAlk3又は(CH2)xNAlk3(ただし、Alk3は独立にC1
〜C4アルキルである3つのアルキル基を表し、そしてxは1〜4である)、(
CH2CH2O)nCH2CH2OT(nは1〜3)(但し、TはH又はCH3であっ
てもよい)、即ち、PEG又はMeO−PEG。電荷を担持する水溶性単位のた
めの対イオン(counter ion) は制限されるものではないが次のものを包含する:
アルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属、及びハロゲン及びOtf。
るものではないが次のものを包含する: SO3 -、PO3 2-、CH2COO-、エス
テル又はアルキル結合を介して結合された第四アンモニウム基、たとえば、C=
O(CH2)xNAlk3又は(CH2)xNAlk3(ただし、Alk3は独立にC1
〜C4アルキルである3つのアルキル基を表し、そしてxは1〜4である)、(
CH2CH2O)nCH2CH2OT(nは1〜3)(但し、TはH又はCH3であっ
てもよい)、即ち、PEG又はMeO−PEG。電荷を担持する水溶性単位のた
めの対イオン(counter ion) は制限されるものではないが次のものを包含する:
アルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属、及びハロゲン及びOtf。
【0030】 R1が結合されたポリマー鎖である場合には、連結基は触媒をポリマー又は支
持体材料に結合させるために慣用されているいずれかの適する連結単位(linking
unit)であってもよく、制限されるものではないが次のものを包含する: C1〜
C6の枝分かれ又は非枝分かれアルキル鎖、スチレン又はその他置換ビニルモノ
マーとの重合用には−C6H4CH=CH2、アクリレート又はその他置換ビニル
モノマーとの重合用には−C=OCH=CH2。ポリマーはいずれのポリマー又
はコポリマーであってもよく、好ましくは、ポリスチレン又はスチレンと置換ビ
ニルモノマーのコポリマー、ポリアクリレート、PEG又はMeO−PEG、又
はポリスチレン又はポリエナミドの樹枝状ポリマー(dendritic polymer) である
。前記説明は−O−アルキル−O−(但し、アルキル基はポリマーに連結されて
いる)としての環構成部分O⌒Oにも適用される。
持体材料に結合させるために慣用されているいずれかの適する連結単位(linking
unit)であってもよく、制限されるものではないが次のものを包含する: C1〜
C6の枝分かれ又は非枝分かれアルキル鎖、スチレン又はその他置換ビニルモノ
マーとの重合用には−C6H4CH=CH2、アクリレート又はその他置換ビニル
モノマーとの重合用には−C=OCH=CH2。ポリマーはいずれのポリマー又
はコポリマーであってもよく、好ましくは、ポリスチレン又はスチレンと置換ビ
ニルモノマーのコポリマー、ポリアクリレート、PEG又はMeO−PEG、又
はポリスチレン又はポリエナミドの樹枝状ポリマー(dendritic polymer) である
。前記説明は−O−アルキル−O−(但し、アルキル基はポリマーに連結されて
いる)としての環構成部分O⌒Oにも適用される。
【0031】 R1が結合された無機支持体である場合には、無機支持体の例は制限されるも
のではないが次のものを包含する: シリカまたはゼオライト。無機支持体はいず
れか都合のよい手段によって連結されてもよく、その手段は制限されるものでは
ないが次のものを包含する: −C=ONH(CH2)xSi(OEt)3(xは1〜
4)を連結基として結合させ、そしてこの連結基によってシリカに結合させるこ
とをSi(OEt)3基の制御された加水分解を通して行う、但し、C=ONHは
連結基のメチレン鎖をホスホラン酸素に結合させるのに適するいずれか他の官能
基によって置き換えてもよい。
のではないが次のものを包含する: シリカまたはゼオライト。無機支持体はいず
れか都合のよい手段によって連結されてもよく、その手段は制限されるものでは
ないが次のものを包含する: −C=ONH(CH2)xSi(OEt)3(xは1〜
4)を連結基として結合させ、そしてこの連結基によってシリカに結合させるこ
とをSi(OEt)3基の制御された加水分解を通して行う、但し、C=ONHは
連結基のメチレン鎖をホスホラン酸素に結合させるのに適するいずれか他の官能
基によって置き換えてもよい。
【0032】 環構成部分O⌒Oが保護されたジオールである場合、当業者は多数のジオール
保護基、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
1991, John Wiley & Sons, および、MacOmie, Protective Groups in Organic
Chemistry, 1975, Plenum Press (それらの全内容が本願明細書の中に組み込ま
れる)に記載されているもの、が使用できるということを認識するであろう。適
するジオール保護基は分子の残余を有意に崩壊させない条件下で脱保護されても
よい。ジオール保護基の例は制限されるものではないが次のものを包含する: ア
セタール及びケタール。
保護基、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
1991, John Wiley & Sons, および、MacOmie, Protective Groups in Organic
Chemistry, 1975, Plenum Press (それらの全内容が本願明細書の中に組み込ま
れる)に記載されているもの、が使用できるということを認識するであろう。適
するジオール保護基は分子の残余を有意に崩壊させない条件下で脱保護されても
よい。ジオール保護基の例は制限されるものではないが次のものを包含する: ア
セタール及びケタール。
【0033】 一態様において、本発明は式A又はA′の化合物、又は対応鏡像体である。好
ましくは、式A又はA′の化合物、又は対応鏡像体において、Rはメチル、エチ
ル、又はベンジルであり、R1は水素又はベンジルであり、そして は−(CH2)n−(但し、nは1〜3の範囲の整数である)、1,2−2価フェ
ニル; 2,2′−2価の1,1′−ビフェニル、2,2′−2価の1,2′−ビ
ナフチル、又はフェロセンであり、その各々は、1〜3個の炭素原子を有するア
ルキル、又はOR5(但し、R5はメチル又はエチルである)によって置換されて
いてもよい。
ましくは、式A又はA′の化合物、又は対応鏡像体において、Rはメチル、エチ
ル、又はベンジルであり、R1は水素又はベンジルであり、そして は−(CH2)n−(但し、nは1〜3の範囲の整数である)、1,2−2価フェ
ニル; 2,2′−2価の1,1′−ビフェニル、2,2′−2価の1,2′−ビ
ナフチル、又はフェロセンであり、その各々は、1〜3個の炭素原子を有するア
ルキル、又はOR5(但し、R5はメチル又はエチルである)によって置換されて
いてもよい。
【0034】 式A又はA′の化合物の例は制限されるものではないが次のものを包含する:
L1、L3〜L5、L7〜L8、L10〜L12、及びL18〜L21、及び対
応鏡像体、及び下記の式2の化合物及びその鏡像体。
L1、L3〜L5、L7〜L8、L10〜L12、及びL18〜L21、及び対
応鏡像体、及び下記の式2の化合物及びその鏡像体。
【0035】 別の態様において、本発明は式B又はB′の化合物、又は対応鏡像体である。
好ましくは、式B又はB′の化合物又は対応鏡像体において、Rは非置換の又は
フェニル又はOR5で置換されたC1〜C4アルキルであり(但し、R5はC1〜
C2アルキルである)、そして環構成部分O⌒Oは−O−CRaRb−O−(但し
、Raは水素又はC1〜C4アルキルであり、そしてRbはポリマーに結合された
アルキル又はアリール連結基である)である。
好ましくは、式B又はB′の化合物又は対応鏡像体において、Rは非置換の又は
フェニル又はOR5で置換されたC1〜C4アルキルであり(但し、R5はC1〜
C2アルキルである)、そして環構成部分O⌒Oは−O−CRaRb−O−(但し
、Raは水素又はC1〜C4アルキルであり、そしてRbはポリマーに結合された
アルキル又はアリール連結基である)である。
【0036】 式B又はB′の化合物の例は制限されるものではないが次のものを包含する:
L2、L6、L9、L13、L14〜L17、及びL22〜L25、及び対応鏡
像体、及び下記の式3の化合物及びその鏡像体:
L2、L6、L9、L13、L14〜L17、及びL22〜L25、及び対応鏡
像体、及び下記の式3の化合物及びその鏡像体:
【0037】 別の態様において、本発明は式C、D、C′、又はD′の化合物、又は対応鏡
像体である。好ましくは、式C、D、C′、又はD′の化合物、又は対応鏡像体
において、Rはメチル、エチル、またはベンジルであり; R1は水素またはベン
ジルであり; R2はo−X−フェニル(ただし、Xはカルボン酸、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィ
ノ、またはキラルオキサゾリノ基である)であり; そして環構成部分O⌒Oは −O−CRaRb−O−(但し、Ra及びRbは独立に、水素又はC1〜C4アルキ
ルである)である。
像体である。好ましくは、式C、D、C′、又はD′の化合物、又は対応鏡像体
において、Rはメチル、エチル、またはベンジルであり; R1は水素またはベン
ジルであり; R2はo−X−フェニル(ただし、Xはカルボン酸、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィ
ノ、またはキラルオキサゾリノ基である)であり; そして環構成部分O⌒Oは −O−CRaRb−O−(但し、Ra及びRbは独立に、水素又はC1〜C4アルキ
ルである)である。
【0038】 式B又はB′の化合物の例は制限されるものではないが次のものを包含する:
構造L26〜L32、および対応鏡像体、および下記の式1の化合物およびその
鏡像体:
構造L26〜L32、および対応鏡像体、および下記の式1の化合物およびその
鏡像体:
【0039】 本発明の別の形は式Eの化合物又は対応鏡像体である。 式中、 R及びR9は、アリール、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルアリール
、又はアリールC1〜C8アルキルであり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ
、又はキラルオキサゾリノ基によって置換されていてもよく; そして Wはホウ素、リン、又は珪素であるか、又はWとR9が一緒になってC=O又
はSO2を形成している。
、又はアリールC1〜C8アルキルであり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ
、又はキラルオキサゾリノ基によって置換されていてもよく; そして Wはホウ素、リン、又は珪素であるか、又はWとR9が一緒になってC=O又
はSO2を形成している。
【0040】 好ましくは、式Eの化合物又は対応鏡像体において、RはC1〜C4アルキル
であり、そしてR9はC1〜C4アルキル又はフェニルである。
であり、そしてR9はC1〜C4アルキル又はフェニルである。
【0041】 本発明の別の形は、上記態様で記載された化合物のいずれかを含んでおり、そ
の化合物が遷移金属と錯体の形態をとっている、触媒である。原則的には、いず
れの遷移金属が使用されてもよい。好ましくは、遷移金属は第VIII族の遷移
金属である。より好ましくは、遷移金属はロジウム、イリジウム、ルテニウム、
ニッケル又はパラジウムである。好ましくは、化合物は、Pd2(DBA)3、P
d(PAc)2;[Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X、 Rh(acac)(CO)2; RuCl2(COD)、Ru(COD)(メチルアリル)2 、Ru(Ar)Cl2(但し、Arは非置換の又はアルキル基で置換されたアリ
ール基である);[Ir(COD)Cl]2、 [Ir(COD)2] X; 又はNi(
アリル)Xとの錯体の形態をとっており、Xは対イオンである。対イオンXは一
般的には、不斉合成に使用するのに適するいずれのアニオンであってもよい。当
業者はリガンドと反応条件と基質の任意の具体的組み合わせにとってかかる対イ
オンのどれか適するかを容易に決定することができる。適する対イオンの例は制
限されるものではないが次のものを包含する: ハロゲンイオン(Cl-、Br-、
及びI-が包含される)、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、CF3SO3 -、BAr4
(但し、Arはアリール)、及びOtf-(トリフルオロメタンスルホネート)
。好ましくは、XはBF4、ClO4、SbF6、又はCF3SO3である。好まし
くは、触媒はRu(RCOO)2 (ジホスフィン)、RuX2(ジホスフィン) 、R
u(メチルアリル)2 (ジホスフィン) 、またはRu(アリール基)X2(ジホスフ
ィン) を含んでおり、そしてXはハロゲンイオンである。
の化合物が遷移金属と錯体の形態をとっている、触媒である。原則的には、いず
れの遷移金属が使用されてもよい。好ましくは、遷移金属は第VIII族の遷移
金属である。より好ましくは、遷移金属はロジウム、イリジウム、ルテニウム、
ニッケル又はパラジウムである。好ましくは、化合物は、Pd2(DBA)3、P
d(PAc)2;[Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X、 Rh(acac)(CO)2; RuCl2(COD)、Ru(COD)(メチルアリル)2 、Ru(Ar)Cl2(但し、Arは非置換の又はアルキル基で置換されたアリ
ール基である);[Ir(COD)Cl]2、 [Ir(COD)2] X; 又はNi(
アリル)Xとの錯体の形態をとっており、Xは対イオンである。対イオンXは一
般的には、不斉合成に使用するのに適するいずれのアニオンであってもよい。当
業者はリガンドと反応条件と基質の任意の具体的組み合わせにとってかかる対イ
オンのどれか適するかを容易に決定することができる。適する対イオンの例は制
限されるものではないが次のものを包含する: ハロゲンイオン(Cl-、Br-、
及びI-が包含される)、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、CF3SO3 -、BAr4
(但し、Arはアリール)、及びOtf-(トリフルオロメタンスルホネート)
。好ましくは、XはBF4、ClO4、SbF6、又はCF3SO3である。好まし
くは、触媒はRu(RCOO)2 (ジホスフィン)、RuX2(ジホスフィン) 、R
u(メチルアリル)2 (ジホスフィン) 、またはRu(アリール基)X2(ジホスフ
ィン) を含んでおり、そしてXはハロゲンイオンである。
【0042】 本発明の非限定的実施例は、ケトン、イミン、及びオレフィンの不斉水素化の
ための触媒であり、それは、2又は3: と共にRh錯体 [Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X(XはBF4、 ClO4、SbF6、CF3SO3、等である)を含んでいる。
ための触媒であり、それは、2又は3: と共にRh錯体 [Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X(XはBF4、 ClO4、SbF6、CF3SO3、等である)を含んでいる。
【0043】 本発明の別の形は、請求項1のキラルリガンドを含んでいる触媒の存在下で基
質を不斉反応させることを含む方法であり、前記不斉反応は水素化、ヒドリドト
ランスファー、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、オレフィン
複分解、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、アリルアルキル化、シクロ
プロパン化、ディールス・アルダー、アルドール、ヘック、 [m+n] 付加環化
、又はマイケル付加反応である。好ましくは、方法はケトン、イミン、エナミド
、又はオレフィンの不斉水素化を包含する。
質を不斉反応させることを含む方法であり、前記不斉反応は水素化、ヒドリドト
ランスファー、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、オレフィン
複分解、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、アリルアルキル化、シクロ
プロパン化、ディールス・アルダー、アルドール、ヘック、 [m+n] 付加環化
、又はマイケル付加反応である。好ましくは、方法はケトン、イミン、エナミド
、又はオレフィンの不斉水素化を包含する。
【0044】 本発明の別の形は、式BXの化合物をホスフィンと反応させることを含む、式
Bの化合物の製造方法である:
Bの化合物の製造方法である:
【0045】 式中、 ホスフィンは、 であり; a) Rは、アリール、アルキル、アルキルアリール、又はアリールアルキル
であり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール
、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ、又はキラルオキサゾリノ基によっ
て置換されていてもよく; b) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、又
は−O−CH2CH2)n−O−(但し、nは1〜8の範囲の整数であり、そしてメ
チレン基は場合によってはアルキルによって置換されている又はポリマーに結合
されている)を表し; そして c) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n、mは各々、1〜8の範囲の同一又は異
なる整数である); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチル又はフェロセン、その各々は、アリール又は置換
アリール、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、ヘテロ原子団、例えば、
F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR5、SR5、NR5 2 、PR5 2、AsR5 2、又はSbR5 2によって置換されていてもよく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジの上の置換は独立
に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸であることができ;
そして R5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、又はC1〜
C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール; アリールアルキル; 環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数である)であり; XはO、S、N
R4、PR4、AsR4、SbR4、2価アリール、2価の縮合アリール、2価の5
員環複素環式基、または2価の縮合複素環式基であり、R3及びR4はアリール、
アルキル、置換アリール及び置換アルキル基である。
であり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール
、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ、又はキラルオキサゾリノ基によっ
て置換されていてもよく; b) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、又
は−O−CH2CH2)n−O−(但し、nは1〜8の範囲の整数であり、そしてメ
チレン基は場合によってはアルキルによって置換されている又はポリマーに結合
されている)を表し; そして c) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n、mは各々、1〜8の範囲の同一又は異
なる整数である); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチル又はフェロセン、その各々は、アリール又は置換
アリール、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、ヘテロ原子団、例えば、
F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR5、SR5、NR5 2 、PR5 2、AsR5 2、又はSbR5 2によって置換されていてもよく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジの上の置換は独立
に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸であることができ;
そして R5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、又はC1〜
C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール; アリールアルキル; 環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数である)であり; XはO、S、N
R4、PR4、AsR4、SbR4、2価アリール、2価の縮合アリール、2価の5
員環複素環式基、または2価の縮合複素環式基であり、R3及びR4はアリール、
アルキル、置換アリール及び置換アルキル基である。
【0046】 好ましくは、RはC1〜C4アルキルであり; 環構成部分O⌒Oは保護された
ジオールを表し;そして は非置換の又は置換された1,2−2価フェニルである。より好ましくは、Rは
メチル又はエチルであり、環構成部分O⌒Oは−O−C(CH3)2−O−であり
、そして は非置換の1,2−2価フェニルである。
ジオールを表し;そして は非置換の又は置換された1,2−2価フェニルである。より好ましくは、Rは
メチル又はエチルであり、環構成部分O⌒Oは−O−C(CH3)2−O−であり
、そして は非置換の1,2−2価フェニルである。
【0047】 図3A〜3Cは図2A〜2Fに示された化合物を合成するための幾つかの経路
を示している。リガンドL1〜L32の合成に使用されたキラル1,4−ジオー
ルはD−マンニトール及び関連化合物から誘導できる。多数のこれらジオールが
文献に報告されている。L1(A)、L3(A)及びL8(A′)の合成のため
の手順は図3A〜3Bに概説されている; 基幹の中間体L35及びL35′は文
献に報告されている(Poitout, L.; Tetrahedron Letter (1994) 35, 3293) 。図
3Aの中のL35からL37へのエポキシド開環工程も報告されている(Nugel,S
. et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 2136) 。環状スルフェートの生成はシャ
ープレスの手順(Sharpless' procedure)(Kim, B.M., Tetrahedron Letter (1989
) 30, 655)に従って実施できる。最後の工程はDuPhos(登録商標)の合成
(Burk の米国特許第5,329,015号、第5,202,493号、および第
5,329,015号; Burk, M. J., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113, 8515 ;B
urk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115, 10125; Burk, M.J., J. Am. Chem.
Soc. (1996) 118, 5142)に似ている。L37を生成する工程では、Ph-以外に
、CH3 -、Cy-のような他の求核剤が応用できる。中間体L36は容易に得る
ことができる。原則的には、ケチルはクラスBの化合物を与えるためにL3(A
)から生成されることができる。
を示している。リガンドL1〜L32の合成に使用されたキラル1,4−ジオー
ルはD−マンニトール及び関連化合物から誘導できる。多数のこれらジオールが
文献に報告されている。L1(A)、L3(A)及びL8(A′)の合成のため
の手順は図3A〜3Bに概説されている; 基幹の中間体L35及びL35′は文
献に報告されている(Poitout, L.; Tetrahedron Letter (1994) 35, 3293) 。図
3Aの中のL35からL37へのエポキシド開環工程も報告されている(Nugel,S
. et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 2136) 。環状スルフェートの生成はシャ
ープレスの手順(Sharpless' procedure)(Kim, B.M., Tetrahedron Letter (1989
) 30, 655)に従って実施できる。最後の工程はDuPhos(登録商標)の合成
(Burk の米国特許第5,329,015号、第5,202,493号、および第
5,329,015号; Burk, M. J., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113, 8515 ;B
urk, M.J., J. Am. Chem. Soc. (1993) 115, 10125; Burk, M.J., J. Am. Chem.
Soc. (1996) 118, 5142)に似ている。L37を生成する工程では、Ph-以外に
、CH3 -、Cy-のような他の求核剤が応用できる。中間体L36は容易に得る
ことができる。原則的には、ケチルはクラスBの化合物を与えるためにL3(A
)から生成されることができる。
【0048】 パラ−ビニルベンズアルデヒドを保護基として使用した場合、ポリスチレン生
成条件下の重合は図2Cに示す化合物L17(B)を生成するはずである。
成条件下の重合は図2Cに示す化合物L17(B)を生成するはずである。
【0049】 ベンジル保護基を使用する代わりに、18−クラウン−6又は水溶性の基を、
図2D及び2Eにそれぞれ示されている通りL19(A)又はL25(B)のよ
うな化合物を生成するために、結合させることができる。
図2D及び2Eにそれぞれ示されている通りL19(A)又はL25(B)のよ
うな化合物を生成するために、結合させることができる。
【0050】 もう一つのエポキシドL39はHIVプロテアーゼ阻害剤の合成用に広く研究
されてきた(Ghosh, A.K., Tetrahedron Lett. (1991) 32, 5729 及びNugel, S.e
t al., J. Med. Chem. (1996) 39, 2136)。化合物L40は既知であり、そして
この中間体からL9(B)への転化が期待される。最後に、中間体L41および
L38は図6に図解されているようにL29(C)へ転化できる。
されてきた(Ghosh, A.K., Tetrahedron Lett. (1991) 32, 5729 及びNugel, S.e
t al., J. Med. Chem. (1996) 39, 2136)。化合物L40は既知であり、そして
この中間体からL9(B)への転化が期待される。最後に、中間体L41および
L38は図6に図解されているようにL29(C)へ転化できる。
【0051】 図4A〜4Cは最近文献に開示された幾つかの有効な合成手順を概説する。キ
ラルホスフィンの一方の鏡像体にだけ導くことができるD−マンニトールを出発
材料として使用する代わりに、DまたはL−どちらかの酒石酸エステルからのキ
ラルジオールの製造は2つの鏡像体のどちらかの生成を結果として生じることが
できる。これら報告された手順(Nugel, S. et al., J. Med. Chem. (1996) 39,2
136; Colobert, F.J. Org. Chem. (1998) 63, 8918; Iwasaki, S. Tetrahedron
Lett. (1996) 37, 885)を使用して、図4A〜4Cに示されている通り、幾つか
のキラル1,4−ジオールを得ることができる。
ラルホスフィンの一方の鏡像体にだけ導くことができるD−マンニトールを出発
材料として使用する代わりに、DまたはL−どちらかの酒石酸エステルからのキ
ラルジオールの製造は2つの鏡像体のどちらかの生成を結果として生じることが
できる。これら報告された手順(Nugel, S. et al., J. Med. Chem. (1996) 39,2
136; Colobert, F.J. Org. Chem. (1998) 63, 8918; Iwasaki, S. Tetrahedron
Lett. (1996) 37, 885)を使用して、図4A〜4Cに示されている通り、幾つか
のキラル1,4−ジオールを得ることができる。
【0052】 本発明は更に、当業者に本発明の実施の仕方を教示するように設計されている
下記実施例によって説明される。下記実施例は本発明の例証であり、特許請求の
範囲に記載の本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
下記実施例によって説明される。下記実施例は本発明の例証であり、特許請求の
範囲に記載の本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【0053】 (実施例)ホスホランリガンドの合成 ヒドロキシルホスフィンリガンド1、2及び3は類似の手順を使用して高収率
でうまく合成された。それらは白色固体である。合成経路を下記に例示する。 a.アセトン, H2SO4; 81% b.AcOH, H2O,40℃, 2.5 h; 78% c.TsCl, ピリジン, 0 ℃, 4 h d.LiAlH4, THF; 7から75% e.(i) SOCl2, Et3N, CH2Cl2; (ii) NaIO4/RuCl3; 9から-90% f.(i) 1,2-H2PC6H4PH2, n-BuLi, (ii) n-BuLi, THF, 85% g.CH3OH, H2O, CH3SO3H, 還流, 90%
でうまく合成された。それらは白色固体である。合成経路を下記に例示する。 a.アセトン, H2SO4; 81% b.AcOH, H2O,40℃, 2.5 h; 78% c.TsCl, ピリジン, 0 ℃, 4 h d.LiAlH4, THF; 7から75% e.(i) SOCl2, Et3N, CH2Cl2; (ii) NaIO4/RuCl3; 9から-90% f.(i) 1,2-H2PC6H4PH2, n-BuLi, (ii) n-BuLi, THF, 85% g.CH3OH, H2O, CH3SO3H, 還流, 90%
【0054】 化合物10は見事な無色の結晶であり、エチルエーテルとメタノールから再結
晶化することができる。化合物2は何ら精製することなく反応溶剤の除去後に直
接使用された。この経路の利点は精製のためのカラムクロマトグラフィーを行う
必要がないことである。
晶化することができる。化合物2は何ら精製することなく反応溶剤の除去後に直
接使用された。この経路の利点は精製のためのカラムクロマトグラフィーを行う
必要がないことである。
【0055】 a.K2CO3CH3OH,73% b.CuI, CH3MgBr,THF,95% c.(i) SOCl2, Et3N, CH2Cl2; (ii) NaIO4/RuCl3, 12から93% d.(i) 1,2-H2PC6H4PH2, n-BuLi, (ii) n-BuLi, THF, 77% e.CH3OH,H2O,CH3SO3H,還流,90%
【0056】 化合物14は無色の結晶であり、エチルエーテルとメタノールから再結晶化す
ることができる。 化合物3は何ら精製することなく反応溶剤の除去後に直接使用された。この合
成経路ではカラムを行う必要がない。他の求核剤類(nucleophiles)R2CuLi
(RはPh、Et、iPr、等)による11の開環は一連の化合物に導く。
ることができる。 化合物3は何ら精製することなく反応溶剤の除去後に直接使用された。この合
成経路ではカラムを行う必要がない。他の求核剤類(nucleophiles)R2CuLi
(RはPh、Et、iPr、等)による11の開環は一連の化合物に導く。
【0057】 環状スルフェート15もまた、12を製造するのと同じ手順で合成された対応
アルコールから製造された。 リガンド16は2及び3の合成用と同じ手順を使用して似たように製造するこ
とができる。
アルコールから製造された。 リガンド16は2及び3の合成用と同じ手順を使用して似たように製造するこ
とができる。
【0058】
【0059】 化合物18は塩化メチレンの中で1とフェニルボロニック酸(phenylboronic
acid) を攪拌することによって製造された。溶剤の除去後、それは直接に不斉反
応に使用された。
acid) を攪拌することによって製造された。溶剤の除去後、それは直接に不斉反
応に使用された。
【0060】
【0061】 化合物19は環状スルフェート9から製造された。酸触媒加水分解はヒドロキ
シルホスフィン1を高収率(>90%)で与えた。
シルホスフィン1を高収率(>90%)で与えた。
【0062】
【0063】 化合物21は既知の環状スルフェート20から製造された。D−マンニトール
からの幾つかのキラルホモホスホラン(例えば、19、21)が製造され、そし
て多数の方法が保護基を開裂させてヒドロキシルホスホラン1を与える。19に
おけるイソ−プロピレン基は酸触媒加水分解によって円滑に除かれた。しかしな
がら、21のボラン付加物(borane adduct) は試薬としてBCl3又はBF3・E
t2Oを使用されたときに丁度選択的に脱ベンジル化されて1個のヒドロキシル
と1個のベンジルエーテル基を担持する誘導体を与えた。Pd/C触媒を使用し
ての21の水素化は所期のヒドロキシルホスホラン生成物1を与えない。21の
対応ホスフィンオキシドも穏やかな水素化条件(10%Pd(OH)2/C)の下
では選択的に脱ベンジル化された生成物を与えた。高温(50℃)およびH2圧
(40気圧(atm))の下で行われた水素化反応はベンジルエーテルを開裂させた
だけでなくフェニル基をシクロヘキシル基に還元した。
からの幾つかのキラルホモホスホラン(例えば、19、21)が製造され、そし
て多数の方法が保護基を開裂させてヒドロキシルホスホラン1を与える。19に
おけるイソ−プロピレン基は酸触媒加水分解によって円滑に除かれた。しかしな
がら、21のボラン付加物(borane adduct) は試薬としてBCl3又はBF3・E
t2Oを使用されたときに丁度選択的に脱ベンジル化されて1個のヒドロキシル
と1個のベンジルエーテル基を担持する誘導体を与えた。Pd/C触媒を使用し
ての21の水素化は所期のヒドロキシルホスホラン生成物1を与えない。21の
対応ホスフィンオキシドも穏やかな水素化条件(10%Pd(OH)2/C)の下
では選択的に脱ベンジル化された生成物を与えた。高温(50℃)およびH2圧
(40気圧(atm))の下で行われた水素化反応はベンジルエーテルを開裂させた
だけでなくフェニル基をシクロヘキシル基に還元した。
【0064】一般的実験手順 別に指示されていない限り、全ての反応は窒素下で行われた。THF及びエー
テルは新たにナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留された。トルエンは新た
にナトリウムから蒸留された。ジクロロメタン及びヘキサンは新たにCaH2か
ら蒸留された。メタノールは新たにマグネシウム及びCaH2から蒸留された。
反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によって監視された。カラムクロ
マトグラフィーはEMシリカゲル60(230〜400メッシュ)を使用して行
われた。
テルは新たにナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留された。トルエンは新た
にナトリウムから蒸留された。ジクロロメタン及びヘキサンは新たにCaH2か
ら蒸留された。メタノールは新たにマグネシウム及びCaH2から蒸留された。
反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によって監視された。カラムクロ
マトグラフィーはEMシリカゲル60(230〜400メッシュ)を使用して行
われた。
【0065】 1H NMRはブルカー(Bruker)ACE200、WP200、AM300お
よびWM360分光計で記録された。化学シフトは内標準(internal standard)
(CDCl3、δ7.26ppm)としての溶媒共鳴(solvent resonance) をも
ってテトラメチルシランからの下降磁場(downfield) のppm単位で報告されて
いる。13C、31Pおよび1H NMRスペクトルは完全なプロトンデカップリン
グ(proton decoupling)をもってブルカーAM300およびWM360またはバ
リアン(Varian)200または500分光計で記録された。化学シフトは内標準(
CDCl3、δ77.0ppm)としての溶媒共鳴をもってテトラメチルシラン
からの下降磁場のppm単位で報告されている。旋光(optical rotation)はパー
キン・エルマー(Perkin-Elmer)241旋光計で得られた。MSスペクトルはLR
−EI及びHR−EI用のKRATOS質量分析計MS9/50で記録された。
GC分析は30−mスペルコ(Supelco) β−DEXTMカラムをもってヒューレ
ット・パッカード(Hewlett-Packard) 5890ガスクロマトグラフで行われた。
HPLC分析は25−cmCHIRALCEL ODカラムをもってウォーター
ズ(Waters)TM600クロマトグラフで行われた。
よびWM360分光計で記録された。化学シフトは内標準(internal standard)
(CDCl3、δ7.26ppm)としての溶媒共鳴(solvent resonance) をも
ってテトラメチルシランからの下降磁場(downfield) のppm単位で報告されて
いる。13C、31Pおよび1H NMRスペクトルは完全なプロトンデカップリン
グ(proton decoupling)をもってブルカーAM300およびWM360またはバ
リアン(Varian)200または500分光計で記録された。化学シフトは内標準(
CDCl3、δ77.0ppm)としての溶媒共鳴をもってテトラメチルシラン
からの下降磁場のppm単位で報告されている。旋光(optical rotation)はパー
キン・エルマー(Perkin-Elmer)241旋光計で得られた。MSスペクトルはLR
−EI及びHR−EI用のKRATOS質量分析計MS9/50で記録された。
GC分析は30−mスペルコ(Supelco) β−DEXTMカラムをもってヒューレ
ット・パッカード(Hewlett-Packard) 5890ガスクロマトグラフで行われた。
HPLC分析は25−cmCHIRALCEL ODカラムをもってウォーター
ズ(Waters)TM600クロマトグラフで行われた。
【0066】実施例1: ホスフィン19 THF(80mL)中のフェニルホスフィン(0.44g、4.0ミリモル)
の攪拌溶液にn−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン溶液、2.5mL、4.0
ミリモル(mmol))を−78℃でシリンジ(syringe) から滴加した。得られた淡黄
色溶液を室温で更に2時間(h) 攪拌した。混合物を−78℃に冷却後、THF(
40mL)中の環状スルフェート9(1.01g、4.0ミリモル)を10分間
かけて加えた。得られた黄色溶液を室温に温めそして4時間攪拌した。−78℃
に冷却後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、2.5mL、4.0
ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20時間攪拌した。反応混合
物の色は橙黄から赤に変化し、それから無色になった。減圧下で溶剤を除去した
後、残留物を40mLのエチルエーテルの中に溶解し、そして30mLのブライ
ンを加えた。それから、水性層を3×30mLのエチルエーテルで洗浄した。合
わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して無色の油状物を生じた。こ
の油状物をヘキサン/エーテル(9:1)で溶離する短いシリカゲルカラムによ
って更に精製した。
の攪拌溶液にn−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン溶液、2.5mL、4.0
ミリモル(mmol))を−78℃でシリンジ(syringe) から滴加した。得られた淡黄
色溶液を室温で更に2時間(h) 攪拌した。混合物を−78℃に冷却後、THF(
40mL)中の環状スルフェート9(1.01g、4.0ミリモル)を10分間
かけて加えた。得られた黄色溶液を室温に温めそして4時間攪拌した。−78℃
に冷却後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、2.5mL、4.0
ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20時間攪拌した。反応混合
物の色は橙黄から赤に変化し、それから無色になった。減圧下で溶剤を除去した
後、残留物を40mLのエチルエーテルの中に溶解し、そして30mLのブライ
ンを加えた。それから、水性層を3×30mLのエチルエーテルで洗浄した。合
わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して無色の油状物を生じた。こ
の油状物をヘキサン/エーテル(9:1)で溶離する短いシリカゲルカラムによ
って更に精製した。
【0067】実施例2: ホスフィン1 上記で得たホスフィン19を50mLのメタノールと2mLの水の中に溶解し
た。この溶液に0.05mLのメタンスルホン酸を加え、そして得られた混合物
を10時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を50mLの塩化メ
チレンの中に溶解した。30mLのNaHCO3水溶液を加え、そして2層が分
離された。水性層を3×40mLの塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を
Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して白色固体、化合物1を生じた。
た。この溶液に0.05mLのメタンスルホン酸を加え、そして得られた混合物
を10時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を50mLの塩化メ
チレンの中に溶解した。30mLのNaHCO3水溶液を加え、そして2層が分
離された。水性層を3×40mLの塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を
Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して白色固体、化合物1を生じた。
【0068】実施例3: ホスフィン21 THF(50mL)中のフェニルホスフィン(220.2g、2.0ミリモル
)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン溶液、1.25mL、
2.0ミリモル)を−78℃でシリンジから滴加した。それから、得られた黄色
溶液を室温で更に2時間攪拌した。混合物を−78℃に冷却した後に、THF(
30mL)中の環状スルフェート20(0.78g、2.0ミリモル)を10分
間かけて加えた。得られた褐色溶液を室温に温めそして4時間攪拌した。−78
℃に冷却した後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、1.25mL
、2.0ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20時間攪拌した。
それから、BH3−THF錯体(THF中の1M溶液、3.0mL、3.0ミリ
モル)を0℃で添加した。一晩攪拌した後、減圧下で溶剤を除去した。残留物に
水(30mL)を加え、そしてこの水溶液をCH2Cl2(3×40mL)で抽出
した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4で)、そして濃縮して粗ホスホラン
−ボランを無色シロップとして生じた。精製をフラッシュクロマトグラフィー(
ヘキサン/AcOEt=9:1)によって行って21−ボラン付加物を白色固体
(767mg、92%)として生じた。 21−ボラン付加物を20mLのトルエンに溶解し、そして2当量のDABCO
を添加した。得られた混合物を50℃で8時間加熱した。溶剤除去後、残留物を
ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離させるシリカゲルのプラグに通してホス
フィン21を無色油状物として生じた。
)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン溶液、1.25mL、
2.0ミリモル)を−78℃でシリンジから滴加した。それから、得られた黄色
溶液を室温で更に2時間攪拌した。混合物を−78℃に冷却した後に、THF(
30mL)中の環状スルフェート20(0.78g、2.0ミリモル)を10分
間かけて加えた。得られた褐色溶液を室温に温めそして4時間攪拌した。−78
℃に冷却した後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、1.25mL
、2.0ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20時間攪拌した。
それから、BH3−THF錯体(THF中の1M溶液、3.0mL、3.0ミリ
モル)を0℃で添加した。一晩攪拌した後、減圧下で溶剤を除去した。残留物に
水(30mL)を加え、そしてこの水溶液をCH2Cl2(3×40mL)で抽出
した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4で)、そして濃縮して粗ホスホラン
−ボランを無色シロップとして生じた。精製をフラッシュクロマトグラフィー(
ヘキサン/AcOEt=9:1)によって行って21−ボラン付加物を白色固体
(767mg、92%)として生じた。 21−ボラン付加物を20mLのトルエンに溶解し、そして2当量のDABCO
を添加した。得られた混合物を50℃で8時間加熱した。溶剤除去後、残留物を
ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離させるシリカゲルのプラグに通してホス
フィン21を無色油状物として生じた。
【0069】実施例4: ホスフィン10 THF(200mL)の中の1,2−ビス(ホスフィノ)ベンゼン(1.24
g、8.72ミリモル)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン
溶液、10.9mL、17.4ミリモル)を−78℃でシリンジから滴加した。
それから、得られた黄色溶液を室温で更に2時間攪拌した。混合物を−78℃に
冷却後、THF(50mL)中の環状スルフェート9(4.39g、17.4ミ
リモル)を10分間かけて加えた。得られた黄色溶液を室温に温めそして4時間
攪拌した。−78℃に冷却後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、
11.0mL、17.5ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20
時間攪拌した。減圧下で溶剤を除去した後、残留物を50mLのエチルエーテル
の中に溶解し、そして50mLのブラインを加えた。次いで、水性層を3×40
mLのエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そし
て濃縮して無色結晶を生じた。この結晶を更にエーテル/メタノールから再結晶
化した。 C24H37O4P2(MH+)のHRMSは計算値451.2167; 実測値451.2164。
g、8.72ミリモル)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.6Mのn−ヘキサン
溶液、10.9mL、17.4ミリモル)を−78℃でシリンジから滴加した。
それから、得られた黄色溶液を室温で更に2時間攪拌した。混合物を−78℃に
冷却後、THF(50mL)中の環状スルフェート9(4.39g、17.4ミ
リモル)を10分間かけて加えた。得られた黄色溶液を室温に温めそして4時間
攪拌した。−78℃に冷却後、n−BuLi(n−ヘキサン中の1.6M溶液、
11.0mL、17.5ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で更に20
時間攪拌した。減圧下で溶剤を除去した後、残留物を50mLのエチルエーテル
の中に溶解し、そして50mLのブラインを加えた。次いで、水性層を3×40
mLのエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そし
て濃縮して無色結晶を生じた。この結晶を更にエーテル/メタノールから再結晶
化した。 C24H37O4P2(MH+)のHRMSは計算値451.2167; 実測値451.2164。
【0070】実施例5: ホスフィン2 上記で得たホスフィン10を100mLのメタノールと2mLの水の中に溶解
した。0.1mLのメタンスルホン酸を加え、そして得られた混合物を10時間
還流した。溶剤を除去した後に、残留物を酢酸エチル/メタノール(95:5)
で溶離するシリカゲルの短いプラグに通して化合物2を白色固体として生じた。
C18H29O4P2(MH+)のHRMSは計算値371.1541; 実測値371.1523。
した。0.1mLのメタンスルホン酸を加え、そして得られた混合物を10時間
還流した。溶剤を除去した後に、残留物を酢酸エチル/メタノール(95:5)
で溶離するシリカゲルの短いプラグに通して化合物2を白色固体として生じた。
C18H29O4P2(MH+)のHRMSは計算値371.1541; 実測値371.1523。
【0071】実施例6: ホスフィン14および3 ホスフィン14は10向けの類似手順を使用して製造され、そしてエチルエー
テル/メタノールから無色結晶として再結晶化された。 酸触媒加水分解によってホスフィン3を生じた。
テル/メタノールから無色結晶として再結晶化された。 酸触媒加水分解によってホスフィン3を生じた。
【0072】実施例7: 不斉水素化の一般的手順 グローブボックス内でTHF(10mL)中の [Rh(COD)2] X(Xは対
イオン)(5.0mg、0.012ミリモル)の溶液に、キラルリガンド(トル
エン中の0.1M溶液の0.15mL、0.015ミリモル)を加えた。この混
合物を30分間攪拌した後、デヒドロアミノ酸(1.2ミリモル)を加えた。水
素化は室温で水素下で24時間行った。反応混合物をCH2N2で処理してから真
空中で濃縮した。残留物を短いシリカゲルカラムに通して触媒を除去した。鏡像
体過剰率はキラシル(Chirasil)−VALIII FSOTカラムを使用するGCによ
って測定された。生成物の絶対配置(absolute configuration)は観測された旋光
を報告されている値と比較することによって決定された。全ての反応は定量的収
量で進行し、副生物はGCによって見いだせなかった。
イオン)(5.0mg、0.012ミリモル)の溶液に、キラルリガンド(トル
エン中の0.1M溶液の0.15mL、0.015ミリモル)を加えた。この混
合物を30分間攪拌した後、デヒドロアミノ酸(1.2ミリモル)を加えた。水
素化は室温で水素下で24時間行った。反応混合物をCH2N2で処理してから真
空中で濃縮した。残留物を短いシリカゲルカラムに通して触媒を除去した。鏡像
体過剰率はキラシル(Chirasil)−VALIII FSOTカラムを使用するGCによ
って測定された。生成物の絶対配置(absolute configuration)は観測された旋光
を報告されている値と比較することによって決定された。全ての反応は定量的収
量で進行し、副生物はGCによって見いだせなかった。
【0073】実施例8: バイリス・ヒルマン反応の一般的手順 4−ピリジンカルボンアルデヒド(1ミリモル)と1mLのメチルアクリレー
トの混合物を冷凍・融解法(freeze-thaw method)によって3回脱ガス(degas) し
てから、その得られた溶液を10%触媒を含有する別のシュレンク管(Schlenk
tube) に移した。その溶液を室温でしばらく攪拌し、そしてメチルアクリレート
を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。鏡像体過剰率はキャピラリGCに
よって測定された。
トの混合物を冷凍・融解法(freeze-thaw method)によって3回脱ガス(degas) し
てから、その得られた溶液を10%触媒を含有する別のシュレンク管(Schlenk
tube) に移した。その溶液を室温でしばらく攪拌し、そしてメチルアクリレート
を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した。鏡像体過剰率はキャピラリGCに
よって測定された。
【0074】不斉のバイリス・ヒルマン反応
【0075】
【0076】 反応は触媒としてヒドロキシルホスフィンを使用した場合には有意に促進され
た。例えば、ベンジル保護されたヒドロキシルホスホラン21を使用すると、反
応は70時間かかり、しかも低い収率(29%)を与えるのに、ヒドロキシルホ
スホラン1を使用すると、同反応が9時間で進行し、かつ高い収率(83%)を
提供する。このことは触媒システムにおけるヒドロキシル基の重要性を実証して
いる。
た。例えば、ベンジル保護されたヒドロキシルホスホラン21を使用すると、反
応は70時間かかり、しかも低い収率(29%)を与えるのに、ヒドロキシルホ
スホラン1を使用すると、同反応が9時間で進行し、かつ高い収率(83%)を
提供する。このことは触媒システムにおけるヒドロキシル基の重要性を実証して
いる。
【0077】デヒドロアミノ酸の水素化
【0078】
【0079】触媒によるイタコン酸誘導体の不斉水素化
【0080】
【0081】触媒によるエナミドの不斉水素化
【0082】
【0083】 以上の記述は本発明の様々な態様に関している。ここでは、特許請求の範囲に
規定されている通りの本発明の思想及び範囲を逸脱せずに多数の変更及び変形が
可能である。
規定されている通りの本発明の思想及び範囲を逸脱せずに多数の変更及び変形が
可能である。
【図1】 本発明の新規キラルリガンドA、A′、B、B′、C、C′、D、及びD′を
示す。
示す。
【図2】 図2A〜2Fはリガンド例L1〜L32の構造を示す。
【図3】 図3A〜3CはリガンドL1〜L32の合成を例を挙げて説明している。
【図4】 図4A〜4Cは幾つかのキラル1,4−ジオールの合成を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成13年2月27日(2001.2.27)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07C 67/303 C07C 67/303 69/34 69/34 231/12 231/12 231/18 231/18 233/47 233/47 C07D 213/55 C07D 213/55 C07F 9/6571 C07F 9/6571 15/00 15/00 A B 19/00 19/00 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07F 17/02 C07F 17/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CR, CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI,G B,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL ,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT ,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL, TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN,Y U,ZA,ZW Fターム(参考) 4C055 AA01 BA01 CA01 DA16 DB02 FA03 FA34 FA37 FA42 4G069 AA06 BA27B BC71B BE03B BE25B BE34B CB02 CB57 DA02 4H006 AA01 AA02 AA03 AA05 AB40 AC11 AC21 AC41 AC81 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM73 4H039 CA10 CB10 CF30 4H050 AA01 AA03 AB40 WB16 WB17
Claims (27)
- 【請求項1】 式A、A′、B、B′、C、C′、D、又はDを有するか又
は対応鏡像体である化合物: 〔式中、 a) R及びR2は独立に、アリール、アルキル、アルキルアリール、アリー ルアルキル、又はキラルオキサゾリノであり、それはカルボン酸、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、又はジフェニルホス
フィノ基によって置換されていてもよく; b) R1は、H、アルキル、シラン、アリール、水溶性単位、又は結合され
たポリマー鎖又は無機支持体であることができ; c) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、 −O−アルキル−O−(但し、アルキル基はポリマーに結合されている)、又は
−O−(CH2CH2−O)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数であり、そして
メチレン基は場合によってはC1〜C8アルキルによって置換されている)を表
し;そして d) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n及びmは各々、1〜8の範囲の同一又は
異なる整数であり、そしてXはO、S、NR4、PR4、AsR4、SbR4、2価
のアリール、2価の縮合アリール、2価の5員環複素環式基、又は2価の縮合複
素環式基である(但し、R4はアリール、アルキル、置換アリール、又は置換ア
ルキルである)); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチルまたはフェロセン、その各々は、アリール、C1
〜C8アルキル、F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR 5 、SR5、NR5 2、PR5 2、AsR5 2、又はSbR5 2によって置換されていても
よく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジ上の置換は独立に
、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、アミ
ノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸であることができ; そ
して R5は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、またはC
1〜C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール;アリールアルキル;
環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数であり; R3はアリール、アルキ
ル、置換アリール、又は置換アルキルであり; そしてXは上記定義通りである)
である〕。 - 【請求項2】 化合物が式A又はA′を有するか又は対応鏡像体である、請
求項1の化合物。 - 【請求項3】 化合物が式A又はA′を有するか又は対応鏡像体であり、R
がメチル、エチル、又はベンジルであり;R1が水素又はベンジルであり;そし
て が −(CH2)n−(但し、nは1〜3の範囲の整数である); 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル、2,2′−
2価の1,2′−ビナフチル、又はフェロセンである(その各々は、1〜3個の
炭素原子を有するアルキル、又はOR5(但し、R5はメチルまたはエチルである
)によって置換されていてもよい)、請求項2の化合物。 - 【請求項4】 L1、L3〜L5、L7〜L8、L10〜L12、およびL
18〜L21 から選ばれた、請求項3の化合物。 - 【請求項5】 式2 を有する、請求項3の化合物。
- 【請求項6】 化合物が式B又はB′を有するか又は対応鏡像体である、請
求項1の化合物。 - 【請求項7】 化合物が式B又はB′を有するか又は対応鏡像体であり、R
が非置換の又はフェニル又はOR5によって置換されたC1〜C4アルキルであ
り(ただし、R5はC1〜C2アルキルである)、そして環構成部分O⌒Oが−
O−CRaRb−O−(但し、Raは水素又はC1〜C4アルキルであり、そして
Rbはポリマーに結合されたアルキル又はアリール連結基である)である、請求
項1の化合物。 - 【請求項8】 L2、L6、L9、L13〜L17、およびL22〜L25
から選ばれた、請求項6の化合物。 - 【請求項9】 式3 を有する、請求項6の化合物。
- 【請求項10】 化合物が式C、D、C′、又はD′を有するか又は対応鏡
像体である、請求項1の化合物。 - 【請求項11】 Rがメチル、エチル、シクロヘキシル、又はフェニルであ
り; R1が水素又はベンジルであり; R2がo−X−フェニル(但し、Xは水素であるか又はカルボン酸、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、ジフェニルホス
フィノ、又はキラルオキサゾリノ基である)であり; そして 環構成部分O⌒Oが、−O−CRaRb−O−(但し、Ra及びRbは独立に、水
素又はC1〜C4アルキルである)である、請求項10の化合物。 - 【請求項12】 構造L26〜L32 から選ばれた、請求項6の化合物。
- 【請求項13】 式1 を有する、請求項1の化合物。
- 【請求項14】 式E (式中、 R及びR9は、アリール、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルキルアリール
、又はアリールC1〜C8アルキルであり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルキルチオ、チオール、ジアルキルアミノ、又はジフェニルホスフ
ィノによって置換されていてもよく;そして Wはホウ素、リン、又は珪素であるか、又はWとPが一緒になってC=O又は
SO2を形成している) を有する化合物。 - 【請求項15】 RがC1〜C4アルキルであり、そしてR9がC1〜C4
アルキル又はフェニルである、請求項14の化合物。 - 【請求項16】 請求項1の化合物を含んでおり、その化合物が遷移金属と
錯体の形態をとっている、触媒。 - 【請求項17】 遷移金属がロジウム、イリジウム、ルテニウム、ニッケル
、又はパラジウムである、請求項16の触媒。 - 【請求項18】 化合物が、 Pd2(DBA)3、Pd(PAc)2; [Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X、Rh(acac)(CO)2; RuCl2(COD)、Ru(COD)(メチルアリル)2、Ru(Ar)Cl2(但
し、Arは非置換の又はアルキル基で置換されたアリール基である); [Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]X;又は Ni(アリル)X との錯体の形態をとっている(ただし、Xは対イオンである)、請求項17の触
媒。 - 【請求項19】 XがBF4、ClO4、SbF6、又はCF3SO3である、
請求項18の触媒。 - 【請求項20】 触媒がRuを含んでいる、請求項19の触媒。
- 【請求項21】 触媒がRu(RCOO)2(ジホスフィン)、RuX2(ジホス
フィン) 、Ru(メチルアリル)2 (ジホスフィン) 、又はRu(アリール基)X 2 (ジホスフィン) を含み、そしてXがハロゲンイオンである、請求項20の触媒
。 - 【請求項22】 ケトン、イミン、及びオレフィンの不斉水素化のための触
媒であって、2又は3: と共にRh錯体 [Rh(COD)Cl]2、 [Rh(COD)2] X(XはBF4、 ClO4、SbF6、CF3SO3、等である)を含んでいる前記触媒。 - 【請求項23】 請求項1のキラルリガンドを含んでいる触媒の存在下で基
質を不斉反応させることを含む方法であって、前記不斉反応が水素化、ヒドリド
トランスファー、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロビニル化、オレフィ
ン複分解、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、アリルアルキル化、シク
ロプロパン化、ディールス・アルダー、アルドール、ヘック、 [m+n] 付加環
化、又はマイケル付加反応である、前記方法。 - 【請求項24】 ケトン、イミン、エナミド、又はオレフィンの不斉水素化
を含む、請求項24の方法。 - 【請求項25】 式BXの化合物をホスフィンと反応させることを含む、式
Bの化合物の製造方法: 〔式中、 ホスフィンは であり; a) Rは、アリール、アルキル、アルキルアリール、又はアリールアルキル
であり、それはカルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、チオール
、ジアルキルアミノ、ジフェニルホスフィノ、又はキラルオキサゾリノ基によっ
て置換されていてもよく; b) 環構成部分O⌒Oは、保護されたジオール、クラウンエーテル結合、又
は−O−CH2CH2)n−O−(但し、nは1〜8の範囲の整数であり、そしてメ
チレン基は場合によってはアルキルによって置換されている又はポリマーに結合
されている)を表し; そして c) は下記のいずれであってもよい: −(CH2)n−(但し、nは1〜8の範囲の整数である); −(CH2)nX(CH2)m−(但し、n、mは各々、1〜8の範囲の同一又は異
なる整数である); 又は 1,2−2価フェニル、2,2′−2価の1,1′−ビフェニル又は2,2′
−2価の1,2′−ビナフチル又はフェロセン、その各々は、アリール又は置換
アリール、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、ヘテロ原子団、例えば、
F、Cl、Br、I、COOR5、SO3R5、PO3R5 2、OR5、SR5、NR5 2 、PR5 2、AsR5 2又はSbR5 2で置換されていてもよく、ここで、 1,2−2価フェニル、フェロセン又はビアリールブリッジの上の置換は独立
に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ア
ミノ、ビニル、置換ビニル、アルキニル、またはスルホン酸であることができ;
そして R5は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8フルオロアルキル、又はC1〜
C8ペルフルオロアルキル、アリール; 置換アリール; アリールアルキル; 環置換アリールアルキル; 又は−CR3 2(CR3 2)qX(CR3 2)pR1(但し、
q及びpは1〜8の範囲の同一又は異なる整数である)であり; XはO、S、N
R4、PR4、AsR4、SbR4、2価アルキル、2価の縮合アリール、2価の5
員環複素環式基、または2価の縮合複素環式基であり、R3及びR4はアリール、
アルキル、置換アリール及び置換アルキル基である〕。 - 【請求項26】 a) RがC1〜C4アルキルであり; b) 環構成部分O⌒Oが、保護されたジオールを表し; そして c) が、非置換の又は置換された1,2−2価フェニルである、 請求項26の方法。
- 【請求項27】 Rがメチルまたはエチルであり、環構成部分O⌒Oが、 −O−C(CH3)2−O−であり、そして が、非置換の1,2−2価フェニルである、請求項27の方法。
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