WO2007066557A1 - ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤 - Google Patents

ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤 Download PDF

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Hiroaki Kodama
Keisuke Ohto
Nobuhiko Oohara
Kazuhiro Nakatsui
Yoshirou Kaneda
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Nippon Chemical Industrial Co., Ltd
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    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • L and phenyl radicals to thio radicals is a quinine or quinone radical, is gold, silver or a child, and has an on species, tin (2), which has a comparable role to splatin. This is known.
  • Or represents a platinum atom, and represents each optionally having a trivalent atom when they are covalently bonded, and C is an in-body represented by an atom.
  • 2 409 9 is also the above-mentioned phosphine which is and is a tetratin group, and is an achi group, respectively.
  • 0010 is also the above-mentioned phosphine which is a gold atom.
  • Or represents a platinum atom, and represents each optionally having a trivalent atom covalently bonded thereto, and C is an agent containing a spine represented by an atom.
  • Or represents a platinum atom, and represents each optionally having a trivalent atom in a covalent bond with each other, and represents an electron.
  • alkyn is an alkyn, an n or an n group.
  • alkyne examples include methine, tin, totin, tetratin, pentatin, pine, tin, and branched alkyne groups. Of these, tin groups are particularly preferred.
  • a gold, silver or platinum atom is particularly preferred.
  • substitution examples include, for example, carboxy, ano, hydr methyl, thio, pupi, isoppy, thio, se thio, e-chiaki, hydrmethy, hydroxy.
  • the inner body is the optically active body.
  • 002 is an on-species, and specific examples thereof include ,,,,,,,,,,,, and phosphoric acid. Of these, chlorine and gen are particularly preferred.
  • 002 Ming is particularly preferable as the following (2)
  • alkyne groups are the same or different alkyne groups.
  • alkyne examples include an alkyne group having a prime number of 2 to 8 and preferably a prime number of 3 to 6 of tin, totin, tetratin and pentatin, and among them, a tetratin group is preferable. I like it.
  • R, R and are the same or different hydrogen atoms, achi, achi, benzi, ano, or
  • the prime numbers of methyl, chi, puphi, isopupi, chi, se, e, pliers, isopenchi, neopenti are ⁇ , preferably prime ⁇ 5 or Examples of the achi group include achi group, and hydrachi group. Of these, the methyl group is particularly preferred.
  • optically active substances include the in-isomer (S S) form and (R) form of the following (5) to ().
  • the phosphine conductor shown in (3) of the 002 material is a product and can be manufactured by the method. For example,
  • the biologically active form of the spoutine conductor represented by the general formula (2) is used as a raw material. Correspondence between the body and the transition of gold, platinum, or silver described later.
  • the starting material, 4 geo (() chemically active form may be used in the reaction ().
  • 003 is of either source, silver or platinum, eg of these genera
  • Phosphates, persalts, tetrasalts and hexanes can be used.
  • ( ⁇ ), ( ⁇ ) or Tetrathianum ( ⁇ ) (edited by the Chemical Society of Japan 5 lectures 2 6 3 3 formula company row, 366-38 s ⁇ J ⁇ C e ⁇ 997 5 775 778) ) Is mentioned.
  • examples of copper gold include ( ⁇ ), ( ⁇ ), and ( ⁇ ) (Japanese Society of Japan, 5 Academic Lectures 2 6 3 3 Formula Company Bank, 349-36).
  • platinum include (11), tetrac (1) sodium, tetrac (11) calcium, etc. (edited by the Chemical Society of Japan, 5 courses 2 6 3 3 formula company banks, 327-348).
  • As for the preferred silver for example, ( ⁇ ), ( ⁇ ), ( ⁇ ) (Chemical Society of Japan, edited by 5 lectures 2 6 3 3
  • the ratio of the sphos-in conductor represented by general (2) and the above to the above is ⁇ 5, preferably ⁇ 8 to 2 ⁇ 2 before the amount.
  • reaction 2 to 6 C preferably to 25 C
  • reaction ⁇ 5 to 48 times preferably to 3 times
  • acetone, acetate, methano It can be produced by reacting with a solvent such as Tano. After that, the product will be manufactured by law if necessary.
  • the type of cancer to which the agent of the present invention is applied is not particularly limited, and examples thereof include malignant cancer, malignant cancer, lung cancer, esophagus, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, ductal tumor ,, , Liver, upper jaw, lip, oral cavity ,, uterus, prostate cancer, thyroid cancer, brain tumor, Kaposi, hemangioma, leukemia, polycythemia, nerve, retina, bone marrow ,, sarcoma, osteosarcoma, myoma , Skin, basal, skin appendages, skin, dermatomas, and more for malignant tumors,
  • It can be applied to anything. In addition, it can be used to suppress the transfer of light, and is particularly useful as a post-treatment agent.
  • It can be administered orally or by vaccination, orally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, etc., rectally, or
  • Formulations suitable for buccal administration include, for example, agents, pills, powders, capsules, agents, suspensions, emulsions, poultices, and the like, and pharmaceuticals suitable for buccal administration include, for example, injections, Infusion, infusion, inhalation, or cum, powder, can be mentioned. In addition, it can be used as a long-acting agent by implantation. As mentioned above,
  • Tomato tow starch, synthetic or natural gum, sessile, starch, hydopicse, hydopimethysis, ara Binders such as starch, gelatin, pond, etc. It can be manufactured by adding or blending lubricant, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium, sodium and the like. , If necessary, gelatin, coating, imprinting, etc. may be applied using a coating agent such as hypopimethicose, sucrose, potting, titanium oxide and the like.
  • the above-mentioned phosphine is purified, saline, physiological saline, Negative, quack, Ota, O, o, mineral oil, high-grade a, high-grade, tano, etc., and, if necessary, milk, arabicum, etc. Poisoning, potting-based, dissolution of sodium, etc., safety of a, a, etc., preservation of raben, etc., salt, sodium, dough, gustene, etc., painless, adsorption , Water, acid, coloring, sweetener, etc. to prepare an aqueous solution, solution, suspension, solution or solution. This, injection, physiological, preferably within a range of 6-8.
  • the above-mentioned phosphine body is ,,,,,,,,,, Milk, suspension
  • the content of the above-mentioned phosphines contained in the 004 formulation depends on the dose, the intended dose, etc. ⁇ It is ⁇ 5. It is to be determined by the person according to the age, sex, weight, and route of the agent of A. lucifera, but generally, the O level is the active ingredient per adult day. It is a range of 0 degrees, and is preferably an O degree range.
  • the drug may be administered once daily or in several divided doses (eg, about 2 to 4).
  • 004 can also be combined with other known therapies, surgery, radiation, hyperthermia and methods.
  • the product was obtained as a white powder. It was 94.
  • the activity of the cells of 4 R R A C 005 58 005 9 to 4 on the cells was evaluated by the following method. For comparison, splatin () was similarly evaluated.
  • 0069 Ming Sing has excellent properties and is extremely useful as a variety of and. In addition, it can be used very safely because it has a clear skin and few side effects. Moreover, according to the Ming method, the tin body can be provided by an industrially advantageous method. spa

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Description

明 細 書
'ン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤 技術分野
[0001] 本発明は、新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する 抗癌剤に関する。
背景技術
[0002] シスプラチン（cis—ジクロロジアンミン白金（Π) )、カルボプラチン（cis— l, 1—シク ロブタンジカルボキシラートジアンミン白金（Π) )、ネダプラチン（シス一 O, Ο'—グリコ ラートジアンミン白金 (Π) )等の白金錯体は強!ヽ抗癌活性を有し、現在主要な抗癌剤 として利用されている。
[0003] また、下記一般式 (4)
[化 1]
B '㊀ ( 4 )
Figure imgf000003_0001
において、 R"〜R8'が同一または異なってフエ-ル基、置換フエ-ルまたはピリジル 基であり、 A'が直鎖状のアルキレン基またはシスビ-レン基であり、 M'が金、銀また は銅原子であり、 B'がァ-オン種であるホスフィン遷移金属錯体 (特許文献 1参照） や、 R"〜R8'が同一でフエ-ル基、置換フエ-ル基もしくはェチル基である力、または R"、 R2'、 R7'および R8'がフエ-ル基で R3'〜R6'がェチル基であり、 Aが直鎖状のァ ルキレン基またはシスビ-レン基であり、 M'が金、銀または銅原子であり、 B'がァ- オン種であるホスフィン遷移金属錯体 (特許文献 2参照）力 シスブラチンに匹敵する 抗癌作用を有することが知られている。
特許文献 1：特表平 10 - 509957号公報
特許文献 2：特開昭 61— 10594号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし、一般に化合物の抗癌活性と抗癌スペクトルは化学構造に大きく依存し、僅 力な構造の違いがこれらの特性に大きな差異をもたらすことが知られている。さらに、 抗癌剤の効果は人によって様々であり、例えば、最高の抗癌剤とされるタキノールに 至っても、有効率は 30%程度である。従って、化学構造の異なる種々の新規な抗癌 剤の開発が望まれている。
[0005] 本発明は、力かる実情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、優れ た抗癌性を有する新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有 する抗癌剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、抗癌作用を有する新規なホスフィン遷移金属錯体について鋭意研 究を重ねた結果、特定の構造を有するホスフィン遷移金属錯体が優れた抗癌性を有 することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明は、下記一般式（1)
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 Mは金、銀、銅 または白金原子を表し、 B1および B2はそれぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合し うる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を表し、 Cはァ-オン原子を 表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体である。
[0008] 本発明はまた、下記一般式 (2) C㊀ ( 2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 A、 Mおよび Cは前記定義どおりであり、 D1および D2はそれぞれアルキレン 基を表し、 R1、 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、アルキル基、ヒロドキシアルキ ル基、フエ-ル基、ベンジル基、カルボ-ル基、アミノ基またはヒドロシル基を表す）で 示される前記ホスフィン遷移金属錯体である。
[0009] 本発明はまた、 D1および D2はテトラメチレン基であり、 R1、 R2、 R3および R4はそれ ぞれ低級アルキル基である、前記ホスフィン遷移金属錯体である。
[0010] 本発明はまた、 Mは金原子である前記ホスフィン遷移金属錯体である。
[0011] 本発明また、ビス（1, 2 ビス（2, 5 ジメチルホスホラノ）ェタン)金 (I)クロリド、ビス
(1, 2 ビス（2, 5 ジェチルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 ージイソプロピルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジメチル ホスホラノ）ベンゼン））金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジェチルホスホラノ） ベンゼン））金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5— (ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼ ン））金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5— (ジメチル） 3, 4— (ジヒドロキシ）ホスホ ラノ）ベンゼン)）金 (I)クロリドまたはビス（1, 2 ビス（2, 5— (ジメチル） 3, 4— (ジ ベンジルォキシ）ホスホラノ）ベンゼン） )金（I)クロリドである前記ホスフィン遷移金属 錯体である。
[0012] また、本発明は、前記ホスフィン遷移金属錯体の光学活性体である。
[0013] さらに、本発明は、下記一般式 (3)
[化 4]
BX-A— B2 ( 3 ) (式中、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 B1および B2は それぞれ Aと共有結合しうる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を 表す)で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応さ せることを特徴とする下記一般式（1)
[化 5]
B丄ー
B2-
Figure imgf000006_0001
(式中、 Α、 Β1および^は前記定義どおりであり、 Μは金、銀、銅または白金原子を 表し、 Cはァ-オン種を表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法である。
[0014] さらに、本発明は、下記一般式（1)
[化 6]
C ㊀ ( 1 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 Mは金、銀、銅 または白金原子を表し、 B1および B2はそれぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合し うる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を表し、 Cはァ-オン原子を 表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有する抗癌剤である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明をその好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。
[0016] 本発明に係るホスフィン遷移金属錯体は、下記一般式（1) [化 7]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 Mは金、銀、銅 または白金原子を表し、 B1および B2はそれぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合し うる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を表し、 Cはァ-オン原子を 表す)で示されるものである。
[0017] 一般式（1)において、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基である 。このうち、アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチ レン基、ペンタメチレン基、プロピレン基、ェチルエチレン基等の直鎖状または分岐 状のアルキレン基が挙げられる。これらの中では、エチレン基又はフ -レン基が特 に好ましい。
[0018] また、 Mは、金、銀、銅または白金原子である。これらの中では、金原子が特に好ま しい。
[0019] さらに、 B1および B2は、それぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合しうる 3価のリン 原子を含む置換基を有してもょ ヽ複素環基である。このような複素環基の例としては 、ホスフエタ-ル基、ホスホラ-ル基、ホスフイナ-ル基、ホスフエパ-ル基、ホスホカ -ル基等が挙げられ、置換基としては、例えばカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル 基等の官能基やメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec— ブチル基、 tert—ブチル基等のアルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基 等のヒドロキシアルキル基、ベンジル基等が挙げられる。
[0020] なお、 B1および B2は、置換基の種類および位置により立体的に異なる構造を採り 得るが、 B1および B2の立体的構造は同一であっても異なっていてもよい。例えば、 B 1が不斉点を 1個または複数個持ち、その立体表記がそれぞれ Rまたは RR等と表記 される場合、 B2は と同一の構造である R、 RRであってもよいし、その逆の構造であ る S、 SSであってもよい。但し、本発明のホスフィン遷移金属錯体が光学活性体であ る場合には、 B1および B2は、立体的に同一の構造であることが特に好ましい。
[0021] また、 Cはァ-オン種であり、具体的には塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、四 フッ化ホウ素、六フッ化リン酸、過塩素酸等が挙がられる。これらの中では、塩素、臭 素、ヨウ素等のハロゲン原子が特に好ましい。
[0022] 本発明のホスフィン遷移金属錯体のうち特に好適なものは、下記一般式（2)
[化 8]
Figure imgf000008_0001
(式中、 A、 Mおよび Cは前記定義どおりであり、 D1および D2はそれぞれアルキレン 基を表し、 R1、 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、アルキル基、ヒロドキシアルキ ル基、フエ-ル基、ベンジル基、カルボ-ル基、アミノ基またはヒドロシル基を表す）で 示されるホスフィン遷移金属錯体である。
[0023] 一般式（2)において、 D1および D2は、同一のまたは互いに異なるアルキレン基で ある。アルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ レン基等の炭素数 2〜 10、好ましくは炭素数 3〜6の直鎖状のアルキレン基が挙げら れ、中でもテトラメチレン基が好ましい。
[0024] また、 R1、 R2、 R3および R4は、同一のまたは互いに異なる水素原子、アルキル基、 ヒロドキシアルキル基、フエ-ル基、ベンジル基、カルボ-ル基、アミノ基またはヒドロ シル基である。このうち、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、イソペンチ ル基、ネオペンチル基等の炭素数 1〜10、好ましくは炭素数 1〜5の直鎖状または分 岐状のアルキル基が挙げられ、ヒロドキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒ ドロキシェチル基等が挙げられる。これらの中では、メチル基が特に好ましい。
[0025] 本発明のホスフィン遷移金属錯体の好ましい化合物の例としては、ビス（1, 2 ビス
(2, 5 ジメチルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 ジェチル ホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 ジイソプロピルホスホラノ） ェタン)金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5— (ジメチルホスホラノ）ベンゼン））金（I) クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 （ジェチルホスホラノ）ベンゼン））金（I)クロリド、ビス (1, 2 ビス（2, 5—(ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン））金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジメチル） 3, 4 （ジヒドロキシ）ホスホラノ）ベンゼン））金（I)クロリド 、ビス（1, 2 ビス（2, 5— (ジメチル） 3, 4— (ジベンジルォキシ）ホスホラノ）ベン ゼン) )金 (I)クロリド等が挙げられる。
[0026] また、本発明のホスフィン遷移金属錯体は光学活性体であってもよぐ特に好まし い光学活性体としては、下記一般式（5)〜（ 10)のホスフィン遷移金属錯体の（S, S) 一体、（R, R)一体、メソ体が挙げられる。
[0027] [化 9]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
[化 12]
[化 13]
Figure imgf000011_0001
[化 14]
Figure imgf000012_0001
(式中、 M、 R R R Rおよび Cは前記定義どおりである）。
[0028] 次に、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法について説明する。本発明の ホスフィン遷移金属錯体は、下記一般式（3)
[化 15]
B1— A— B2 ( 3 )
(式中、 A、 B1および B2は前記定義どおりである）で示されるビスホスフィン誘導体と、 金、銀、銅または白金の金属塩とを反応させることにより製造することができる。
[0029] 原料の一般式（3)で示されるビスホスフィン誘導体は、公知の化合物であり、公知 の方法により製造することができる。その一例を示せば、下記反応式 (I)
[化 16] R5
Figure imgf000013_0001
n-BuLi n-BuLi
H2P— A— PH2 Bx-A— B 2
( I )
( 13 ) ( 14 )
(式中、 A、 B1および B2は前記定義どおりであり、 R5はメチル基、ェチル基、イソプロ ピル基等の低級アルキル基を表し、 D3は炭素数 1〜5のアルキレン基を表す）に従つ て、まず、ジオール (ィ匕合物（11) )と塩ィ匕チォニルと反応させて対応するジオール環 状亜硫酸エステルを生成させ、引き続いてこれと NalO を触媒量の RuCl の存在下
4 3 に反応させて原料となるジオール環状硫酸エステル (ィ匕合物（12) )を得る。次に、ビ スホスフィン化合物 (ィ匕合物（13) )を n ブチルリチウム等の強塩基と反応させた後、 前記で調製したジオール環状硫酸エステル (ィ匕合物（12) )を反応液に加え、更に n ブチルリチウム等の強塩基をカ卩えて反応を行うことにより目的とするビスホスフィン 誘導体 (化合物（14) )を製造することができる（例えば、特表平 6— 508848号公報、 J. Am. Chem. Soc. , Vol. 115, No. 22, 1993, p 10125、 Tetrahedron Lett . , Vol. 38, 1997, p2947、 Synlett, 1997, pl975, J. Org. Chem. , Vol63, 1998, p8031、 Chem. Euro. J. , Vol5, 1999, pi 160、 Eur. J. Org. Chem. , 2000, p4615, J. Org. Chem. , Vol65, 2000, p600, J. Org. Chem. , Vol65 , 2000, p3489等参照）。
また、本発明において、一般式（1)で示されるホスフィン遷移金属錯体の光学活性 体を得るには、一般式（2)で示されるビスホスフィン誘導体の光学活性体を原料とし て用いて、該光学活性体と後述する金、銅、白金又は銀の遷移金属塩との反応を行 えばよい。なお、一般式（2)で示されるビスホスフィン誘導体の光学活性体を得るに は、反応式（1)において、出発原料の 1, 4ージオール (ィ匕合物（11) )の光学活性体 を用いればよい。
[0031] もう一方の原料の金、銀、銅または白金の金属塩は、例えば、これらの金属のハロ ゲン化物や硝酸塩、過塩素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、六フッ化リン酸塩等を使用す ることができる。好ましい金の金属塩としては、例えば、塩ィ匕金 (I)酸、塩ィ匕金 (I)また はテトラプチルアンモ -ゥムクロリド '塩ィ匕金 (I)等 (社団法人日本化学会編「第 5版 実験化学講座 21」平成 16年 3月 30日丸善株式会社発行、 p366〜380、 Aust. J. Chemm. , 1997, 50, 775— 778頁参照）が挙げられる。好ましい銅の金属塩とし ては、例えば、塩化銅 (1)、臭化銅 (1)、ヨウ化銅 (I)等 (社団法人日本ィ匕学会編「第 5 版 実験化学講座 21」平成 16年 3月 30日丸善株式会社発行、 ρ349〜361)が挙げ られる。好ましい白金の金属塩としては、例えば、塩ィ匕白金 (Π)、テトラクロ口白金 (II) 酸ナトリウム、テトラクロ口白金 (Π)酸カリウム等 (社団法人日本ィ匕学会編「第 5版 実 験化学講座 21」平成 16年 3月 30日丸善株式会社発行、 ρ327〜348)が挙げられる 。また、好ましい銀の金属塩としては、例えば、塩ィ匕銀 (1)、臭化銀 (1)、ヨウ化銀 (I) 等 (社団法人日本ィ匕学会編「第 5版 実験化学講座 21」平成 16年 3月 30日丸善株 式会社発行、 ρ361〜366)力挙げられる。なお、これらの金属塩は無水物であっても 含水物であってもよい。
[0032] 通常、一般式（2)で示されるビスホスフィン誘導体と、前記金属塩との反応は、前記 金属塩に対するモル比で 1〜5倍モル、好ましくは 1. 8〜2. 2倍モル量の前記一般 式（2)で示されるビスホスフィン誘導体とを、反応温度 20〜60°C、好ましくは 0〜2 5°C、反応時間 0. 5〜48時間、好ましくは 1〜3時間で、多くの場合、アセトン、ァセト 二トリル、メタノール、エタノール等の溶媒中で反応させることにより製造することがで きる。反応終了後、必要により常法の精製を行って製品とする。
[0033] なお、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、一般式（1)で示されるホスフィン遷移 金属錯体の式中の Cがハロゲン原子のものを合成し、次いで所望の無機酸、有機酸 またはそれらのアルカリ金属塩を溶媒中で反応させることにより、式中の Cを他のァ- オンに誘導することができる（特開平 10— 147590号公報、特開平 10— 114782号 公報、特開昭 61— 10594号公報参照)。
[0034] 本発明のホスフィン遷移金属錯体は、後述するように優れた抗癌作用を有し、抗癌 剤として利用することができる。
[0035] すなわち、本発明の抗癌剤は、一般式（1)で示されるホスフィン遷移金属錯体また はその光学活性体の 1種または 2種以上を含有してなるものである。
[0036] 本発明の抗癌剤が適用される癌の種類は特に限定されるものではなぐ例えば、悪 性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌 、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、脾臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、 舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、 脳腫瘍、力ポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫 、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移 癌、皮膚黒色腫などが挙げられ、さらに悪性腫瘍ばカゝりでなく良性腫瘍にも適用する ことができる。また、本発明の抗癌剤は、癌転移を抑制するために使用することもでき 、特に、術後の癌転移抑制剤としても有用である。
[0037] 本発明の抗癌剤は、種々の形態でヒトまたは動物に投与することができ、経口投与 でもよいし、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投 与等の非経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、 丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げること ができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻 剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、または軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付 剤等の経皮吸収剤等を挙げることができる。さらに、埋め込み用ペレットや公知の技 術により持続性製剤としてもよい。上述したうち、好ましい投与形態や製剤形態等は 、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択され る。
[0038] 本剤を錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤とする場合には、前記ホスフ イン遷移金属錯体を、常法に従って適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、 D—マン 二トール、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤 、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ァラ ビアゴム、ゼラチン、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロース カルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、了 ルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリ ゥム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム 等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して製造することができる。錠剤等は、必要 に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、酸化 チタン等のコーティング剤を用いて、糖衣、ゼラチン、腸溶被覆、フィルムコーティン グ等を施しても良い。
[0039] 本剤を注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シロップ剤、液剤 、懸濁剤、乳剤等の液状製剤とする場合には、前記ホスフィン遷移金属錯体を、精製 水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の 生理的塩類溶液、カカオバター、ゴマ油、ォリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコ ール、高級脂肪酸、エタノール等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロ ール等の乳化剤、アラビアゴム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油系、ポリエチレングリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶 解補助剤、糖、糖アルコール、アルブミン等の安定化剤、ノ ラベン等の保存剤、塩ィ匕 ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保 湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加すること により、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リボソームまたはェマルジヨン等とし て調整できる。この際、注射剤は、生理学的な pH、好ましくは 6〜8の範囲内の pHを 有することが好ましい。
[0040] 本剤を、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤とするには、前記ホスフィ ン遷移金属錯体を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝌、硬膏剤、榭脂、 プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と 適宜混和することにより製造することができる。
[0041] 本発明の抗癌剤に含まれる前記ホスフィン遷移金属錯体の含有量は、投与形態、 重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、製剤の全重量 に対して 0. 001〜80重量0 /0、好ましくは 0. 1〜50重量0 /0である。 [0042] 本発明の抗癌剤の投与量は、例えば患者の年齢、性別、体重、症状、および投与 経路などの条件に応じて適宜医者が決定するものであるが、一般的には、成人一日 あたりの有効成分の量として 1 μ gZkgから 1, OOOmgZkg程度の範囲であり、好ま しくは gZkgから lOmgZkg程度の範囲である。上記投与量の薬剤は一日一 回に投与してもよいし、数回（例えば、 2〜4回程度）に分けて投与してもよい。
[0043] 本発明の抗癌剤は、既知の化学療法、外科的治療法、放射線療法、温熱療法や 免疫療法などと組み合わせて用いてもょ 、。
実施例 1
[0044] 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
[0045] [実施例 1]
ビス（（ + )— 1.2—ビス（（2R. 5R)-2. 5—ジメチルホスホラ/)ェタン）余（I)クロ リド'の合成
[0046] 窒素気流下、よく脱気乾燥した 2口フラスコに、（+ )— 1, 2—ビス（（2R, 5R)—2, 5—ジメチルホスホラノ）ェタン（Strem社製） 436mg(l.69mmol)を秤量し、ここに 脱気したクロ口ホルム 25mLをカ卩えて溶解した。次 ヽでテトラブチルアンモ-ゥム金 (I )ジクロリド 430mg(0.84mmol)を一度に加え、室温（25°C)にて 3時間攪拌し反応 させた。この反応液を 50mL分液ロートに移し、 1規定塩酸水溶液 5mL、純水 lOmL X3、飽和食塩水 lOmLの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をエバ ポレーターで留去して 590mgの表題ィ匕合物が白色粉末として得られた。収率は 94 %であった。
[0047] (同定データ）
JH NMR(CDC1 )； δ =1. O-l.3(m, 24H), 1.2—1.4(m
3
, 4H), 1.3-1.5(m, 4H), 1.5— 1.7(m, 4H), 1.9— 2.1 (m, 8H), 2. 1— 2.3(m, 8H), 2.2— 2.4(m, 4H)
13C NMR; δ =13.78 (s), 21.3(m), 25. l(m), 34.1, 34.7, 36.5(m), 3 6.9(m)
31P NMR(1H decoupled, CDC1 )； δ =37.2(s) IR(KBr) ;2927, 2865, 1454, 1407, 1375cm
MS (FAB, POS) ;m/z 713. (M+— CI—)
[0048] [実施例 2]
ビス（（一）ー1.2—ビス（（2S. 5S)-2. 5—ジメチルホスホラノ）ェタン）金（I)クロ
[0049] 窒素気流下、よく脱気乾燥した 2口フラスコに、（一）ー1, 2—ビス（（2S, 5S)—2, 5—ジメチルホスホラノ）ェタン（Strem社製） 423mg(l.64mmol)を秤量し、ここに 脱気したクロ口ホルム 25mLをカ卩えて溶解した。次 ヽでテトラブチルアンモ-ゥム金 (I )ジクロリド 418mg(0.82mmol)を一度にカ卩え、室温（25°C)にて 3時間攪拌し反応 させた。この反応液を 50mL分液ロートに移し、 1規定 塩酸水溶液 5mL、純水 10m LX3、飽和食塩水 10mLの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒をェ バポレーターで留去して 566mgの表題ィ匕合物が白色粉末として得られた。収率は 9 4%であった。
[0050] (同定データ）
JH NMR(CDC1 )； δ =1.0-1.3(m, 24H), 1.2—1.4(m
3
, 4H), 1.3-1.5(m, 4H), 1.5— 1.7(m, 4H), 1.9— 2.1 (m, 8H), 2. 1— 2.3(m, 8H), 2.2— 2.4(m, 4H)
13C NMR; δ =13.78 (s), 21.3(m), 25. l(m), 34.1, 34.7, 36.5(m), 3 6.9(m)
31P NMR(1H decoupled, CDC1 )； δ =37.2(s)
3
IR(KBr) ;2927, 2865, 1454, 1407, 1375cm"1
MS (FAB, POS) ;m/z 713. (M+— CI—)
[0051] [実施例 3]
ビス（1.2—ビス（（2S.5S)-2.5—(ジメチルホスホラノ）ベンゼン））金（I)クロリド
[0052] 窒素ガスで置換した 50ml二口フラスコに 1, 2—ビス（（2S, 5S)— 2, 5— (ジメチル ホスホラノ）ベンゼン（Strem社製） 0.50g(l.60mmol)の脱気クロ口ホルム溶液を 入れた。ここにテトラプチルアンモ-ゥム金ジクロリド 0.42g(0.80mmol)を力卩ぇ室 温（25°C)で 4時間撹拌した。得られた溶液を乾固しメタノールージェチルエーテル で再結晶した。得られたうす黄針状晶を洗浄し、減圧下乾燥後、表題化合物 0.64g を得た (収率 93%)。
[0053] (同定データ）
JH NMR(300.4MHZ, CDCl ) ; δ =0. 74— 0. 81 (m, 12H), 1. 16— 1. 25
3
(m, 12H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.74—1.88 (m, 4H), 2.21— 2.34 (m, 8H), 2.54-2.68 (m, 8H), 7.58— 7.62 (m, 4H), 7.71— 7.74 (m, 4H) 13C NMR(75.5MHz, CDCl ) ; δ =14.4(s), 21.3(m), 35.7(s), 35.9(s
3
), 37.5(m), 40.3(m), 130.6(s), 133.2(m), 142.2(s)
31P NMR(121.5MHz, CDCl ) δ =38.9(s)
3
Mass (FAB, POS) ;m/z 809. (M+— CI— )
[0054] [実施例 4]
ビス（1.2—ビス（（2R.5R)-2.5—(ジメチルホスホラ/)ベンゼン））余（I)クロリド
[0055] 窒素ガスで置換した 50ml二口フラスコに 1, 2—ビス（（2R, 5R)— 2, 5—(ジメチ ルホスホラノ）ベンゼン（Strem社製） 0.50g(l.60mmol)の脱気クロ口ホルム溶液 を入れた。ここにテトラプチルアンモ-ゥム金ジクロリド 0.42g(0.80mmol)を加え 室温（25°C)で 4時間撹拌した。得られた溶液を乾固しメタノールージェチルエーテ ルで再結晶した。得られたうす黄針状晶を洗浄し、減圧下乾燥後、表題化合物 0.6 lgを得た (収率 89%)。
[0056] (同定データ）
Mass (FAB, POS) ;m/z 809. (M+— CI—)
[0057] なお、実施例 1〜4で得られたィ匕合物を下記一般式（15)および表 1にまとめた。
[化 17]
Figure imgf000020_0001
[表 1]
Figure imgf000020_0002
[0058] [実施例 5]
杭 件の評価
[0059] 実施例 1〜4で得られたホスフィン金錯体の腫瘍細胞に対する活性を以下の方法 により評価した。なお、比較例としてシスブラチン (比較例 1)についても同様に評価し た。
[0060] 癌細胞として HL— 60 (ヒト急性骨髄性白血病細胞）を使用し、 10%ゥシ胎児血清 および 1%抗生物質、抗真菌剤を補足した Rosewell Park Memorial Institute 培地 (RPMI1640)中で、 5%二酸化炭素雰囲気下、湿潤インキュベータ一中、 37
C C Άした o
[0061] 細胞は PBSで洗浄し、細胞数を算定後、同じ培地を用いて 1 X 106細胞/ ml懸濁 液を調製した。滅菌 96ゥエルのマイクロプレートに前記の懸濁液を 50000細胞 Zゥ エルの密度となるように加えた。 [0062] つぎに、水もしくはジメチルスルホキシドに完全に溶解させた実施例 1〜4で調製し たホスフィン金錯体溶液またはシスブラチン溶液 (比較例 1)を加え、弓 Iき続き 24時間 インキュベータ中で培養した。
[0063] その後、生存細胞数を Mosmann (T. Mosmann, J. Immunnol. Method (19 83) ) 65, 55— 63)変法により評価した。即ち、テトラゾリゥム塩（3, [4, 5— dimethy lthiazole- 2-yl] - 2, 5 - diphenyltetrazolium bromide, MTT)溶液をカロえ 、さら〖こ 3時間、同条件で培養した。細胞内のミトコンドリアの酵素活性により生成した ホルマザン結晶を 0. 04molZHClZィォソプロピルアルコールで溶解し、マイクロプ レートリーダー（Bio— Rad 550)を用い、 595nmの吸光度を測定した。バックグラン ドを排除するために 630nmの吸光度を測定し、実測値力も差し引いた。これを生存 細胞数として評価し、 50%細胞発育抑制濃度 (IC )を算出した。なお、 IC 値の算
50 50 出に当たっては、同様に実施した少なくとも 3回以上の実験値の平均値を採用した。 この結果を表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000021_0001
[0064] 表 2の結果から明らかなように、本発明のホスフィン遷移金属錯体はシスプラチンよ りも優れた抗癌作用を有することがわ力つた。
[0065] [実施例 5]
麵
[0066] 実施例 4で得られたホスフィン金錯体試料つ 、てラットによる単回経口投与によるシ スプラチン (比較例 1)との毒性比較試験を行った。 [0067] Sprauge— Dawley系 SPFラット（CrJ： CD (SD) )の雌を約 1週間検疫'馴化飼育 した後、健康な 8週齢のラットを選び、選ばれたラット 5匹を 1群とした。投与前一晩絶 食させたラットに、溶媒としてコーンオイルを用い、ホスフィン金錯体は 20、 50、 100、 300mgZkg、シスプラチンは 10、 20、 50、 lOOmgZkgで単回経口投与し、投与後 、 10、 30分、 1、 2、 4時間および以後毎日、 14日目まで観察し、ラットの生存率から 5 0%致死量 (LD )を求めた。この結果を表 3に示す。
50
[表 3]
Figure imgf000022_0001
[0068] 表 3の結果より、本発明のホスフィン金錯体を投与したラットは 14日経過後も死亡は 認められなぐまた、この間、一般状態、体重推移及び内臓所見において特記すべき 変化もな ヽことから、本発明のホスフィン金錯体は低毒性であることが示唆された。 産業上の利用可能性
[0069] 本発明のホスフィン遷移金属錯体は優れた抗癌活性を有し、各種癌の予防および 治療剤として極めて有用である。また、本発明のホスフィン遷移金属錯体は、副作用 が少なぐ極めて安全に利用することができる。また、本発明の製造方法によれば、 カゝかるホスフィン遷移金属錯体を工業的に有利な方法で提供することができる。く spa n

Claims

請求の範囲
下記一般式 (1)
Figure imgf000023_0001
(式中、 Aはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 Mは金、銀、銅 または白金原子を表し、 B1および B2はそれぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合し うる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を表し、 Cはァ-オン原子を 表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体。
[2] 下記一般式 (2)
[化 2]
C ㊀ ( 2 )
Figure imgf000023_0002
(式中、 A、 Mおよび Cは前記定義どおりであり、 D1および D2はそれぞれアルキレン 基を表し、 R1、 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、アルキル基、ヒロドキシアルキ ル基、フエ-ル基、ベンジル基、カルボ-ル基、アミノ基またはヒドロシル基を表す）で 示される請求項 1に記載のホスフィン遷移金属錯体。
[3] D1および D2はテトラメチレン基であり、 R1、 R2、 R3および R4はそれぞれ低級アル キル基である、請求項 2に記載のホスフィン遷移金属錯体。
[4] Mは金原子である請求項 1〜3の!、ずれか 1項に記載のホスフィン遷移金属錯体。
[5] ビス（1, 2 ビス（2, 5 ジメチルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス
(2, 5 ジェチルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 ジイソプ 口ピルホスホラノ）ェタン）金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジメチルホスホラノ） ベンゼン））金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジェチルホスホラノ）ベンゼン）） 金（I)クロリド、ビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン））金（I)ク 口リド、ビス（1, 2 ビス（2, 5 - (ジメチル） 3, 4— (ジヒドロキシ）ホスホラノ）ベンゼ ン））金（I)クロリドまたはビス（1, 2 ビス（2, 5—(ジメチル）—3, 4—(ジベンジルォ キシ）ホスホラノ）ベンゼン） )金（I)クロリドである請求項 1〜4の!、ずれ力 1項に記載の ホスフィン遷移金属錯体。
[6] 請求項 1〜5の 、ずれか 1項に記載のホスフィン遷移金属錯体の光学活性体。
[7] 下記一般式 (3)
[化 3] βΐ— Ά— B2 ( 3 )
(式中、 Αはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 B1および B2は それぞれ Aと共有結合しうる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を 表す)で示されるビスホスフィン誘導体と、金、銀、銅または白金の金属塩とを反応さ せることを特徴とする下記一般式（1)
[化 4]
Figure imgf000024_0001
(式中、 Α、 Β1および Β2は前記定義どおりであり、 Μは金、銀、銅または白金原子を 表し、 Cはァ-オン種を表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体の製造方法。
下記一般式 (1)
[化 5]
Figure imgf000025_0001
(式中、 Αはアルキレン基、フエ-レン基またはシスビ-レン基を表し、 Mは金、銀、銅 または白金原子を表し、 B1および B2はそれぞれ Aと共有結合しかつ Mに配位結合し うる 3価のリン原子を含む置換基を有してもよい複素環基を表し、 Cはァ-オン原子を 表す)で示されるホスフィン遷移金属錯体を含有する抗癌剤。
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