CN113861226B - 一种超碳金簇离子型化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种超碳金簇离子型化合物及其制备方法和应用。所述超碳金簇离子型化合物具有如式I‑1或式I‑2所示的结构。本发明所述的超碳金簇离子型化合物由于独特的多中心键而具有足够的稳定性,且癌细胞内高水平的谷胱甘肽可触发超碳金簇离子型化合物多中心键的协同解离,导致局部过浓的Au(I)离子的释放,低剂量给药便可快速达到癌细胞铁死亡的活性氧水平。因此本发明的超碳金簇离子型化合物可以作为响应型的超碳金簇类抗癌前药,通过高效铁死亡诱导实现化疗应用,具有非常有价值的抗癌应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生命无机技术领域,具体涉及一种超碳金簇离子型化合物及其制备方法和应用。
背景技术
铁死亡是一种非凋亡型的细胞程序性死亡方式。由于对传统治疗方法有耐受性的肿瘤细胞被发现极易诱发铁死亡,铁死亡则一直被视为有望解决癌细胞凋亡耐性的新型细胞死亡调控途径。其产生原因为细胞内氧化还原的失衡,过度的氧化物导致抗氧化系统失去调控能力,最终导致的无限制的脂质过氧化物累积。因此调控细胞内氧化还原系统的各种酶便与铁死亡息息相关。
金类抗癌药具有显著影响细胞氧化还原环境的抗癌活性,因此得到了广泛的关注,但是现有技术中的金类抗癌药并不能高效诱导癌细胞铁死亡。因此有必要研发出一种能够高效诱导癌细胞铁死亡金类抗癌化合物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种响应型的超碳金簇离子型化合物,其结构稳定,并且可在癌细胞内通过谷胱甘肽的触发释放活性金离子,快速诱导癌细胞内活性氧的增加,最终导致癌细胞铁死亡,可作为金类抗癌前药。
为此,本发明第一方面提供了一种超碳金簇离子型化合物,其具有如下式I-1或式I-2所示的结构:
式I-1和式I-2中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NO2、-Ph、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20的烷烃醚基团中的任意一种;
式I-1及式I-2中,所述[Au]为具有如下式II所示结构的金配合物:
式II中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-CMe3、-CF3、-Ph、-Py、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20烷烃醚基团中的任意一种。
本发明对所述超碳金簇离子型化合物中的阴离子没有明确限定。在本发明的一些具体实施方式中,所述阴离子可以为BF4 -、BPh4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、CF3CO2 -和CH3CO2 -中的至少一种。本发明中所述超碳金簇离子型化合物中的阴离子由制备原料决定,且超碳金簇离子型化合物中的阴离子对超碳金簇离子型化合物的性能没有影响。
在本发明的一些实施方式中,式I-1和式I-2中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;优选选自-H和-Ph中的任意一种。
在本发明的另一些实施方式中,式II中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;优选选自-H和-Ph中的任意一种。
本发明所述的超碳金簇离子型化合物由于独特的多中心键而具有足够的稳定性,更重要的是多中心键的协同性使其在谷胱甘肽的触发下可发生多米诺型地协同解离反应,大量释放活性的一价金离子。经过溶液及胞内的双重验证,证明癌细胞内高水平的谷胱甘肽可触发本发明的超碳金簇离子型化合物多中心键的协同解离,导致局部过浓的Au(I)离子的释放,低剂量给药便可快速达到癌细胞铁死亡的活性氧水平。因此本发明的超碳金簇离子型化合物可以作为响应型的超碳金簇类抗癌前药,通过高效铁死亡诱导实现化疗应用。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的超碳金簇离子型化合物的制备方法,其包括如下步骤:
S1,将膦配体配位的氯化金与水溶性一价银盐进行反应,获得具有如式II所示结构的金配合物;其中所述膦配体如下式III所示:
式III中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-CMe3、-CF3、-Ph、-Py、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种;
S2,将步骤S1获得的金配合物与无机碱进行反应,获得具有如下式IV所示结构的金氧簇化合物;
式IV中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-CMe3、-CF3、-Ph、-Py、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种;
S3,将步骤S1获得的金配合物、步骤S2获得的金氧簇化合物与如下式V所示的化合物进行反应,得到具有如式I-1或式I-2所示结构的超碳金簇离子型化合物;
式V中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NO2、-Ph、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20的烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中,步骤S1中,所述膦配体配位的氯化金与水溶性一价银盐的摩尔比为1:(1~3),优选为1:1。
在本发明的一些具体实施方式中,所述水溶性一价银盐可以为四氟硼酸银等。
在本发明的另一些优选的实施方式中,所述反应的温度为20~30℃(如,室温),时间为5~15分钟(如,10分钟)。本发明中,上述反应优选在搅拌条件下进行。在发明的一些具体实施方式中,上述反应在室温下搅拌进行10分钟。
在本发明的一些实施方式中,步骤S2中,所述金配合物与无机碱的摩尔比为1:(1~5)。在本发明的一些具体实施方式中,所述无机碱包括氢氧化钠和四氟硼酸钠。在本发明的一些优选具体实施方式中,所述金配合物、氢氧化钠和四氟硼酸钠的摩尔比为1:(1~3):(1~3)。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述反应的温度为20~30℃(如,室温),时间为45~75分钟(如,60分钟)。本发明中,上述反应优选在搅拌条件下进行。在发明的一些具体实施方式中,上述反应在室温下搅拌进行60分钟。
在本发明的一些实施方式中,步骤S3中,所述金配合物、金氧簇化合物和式V所示的化合物的摩尔比为(1~3):1:1。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述反应的温度为20~30℃(如,室温),时间为12~18h(如,过夜)。本发明中,上述反应优选在搅拌条件下进行。在发明的一些具体实施方式中,上述反应在室温下搅拌过夜。
在本发明的一些实施方式中,步骤S1、S2和S3中,所述反应均在溶剂中进行;优选地,步骤S1、S2和S3中溶剂相同或不同,各自独立地选自二氯甲烷和甲醇中的至少一种。
在本发明的一些具体实施方式中,步骤S1和S3中,所述溶剂可以为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。在本发明的一些优选的实施方式中,所述混合溶剂中所述二氯甲烷和甲醇的体积比为(1~3):(1~3),优选为1:1。
在本发明的另一些具体实施方式中,步骤S2中,所述溶剂可以为甲醇。
在本发明的一些实施方式中,所述方法还包括如下步骤:
在避光条件下,将步骤S3中获得的超碳金簇离子型化合物置于乙醚气氛中挥发扩散,得到晶体。晶体的产率为50~90%。在本发明的一些具体实施方式中,将步骤S3中获得的超碳金簇离子型化合物溶于三氯甲烷中,然后再置于乙醚气氛中挥发扩散,得到晶体。
在本发明的一些具体实施方式中,所述的超碳金簇离子型化合物的制备方法包括如下步骤:
(1)将膦配体配位的氯化金与四氟硼酸银在溶剂中进行反应,将获得的悬浊液离心后取上清液获得具有如式II所示结构的金配合物;其中所述膦配体如下式III所示:
式III中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-CMe3、-CF3、-Ph、-Py、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种
(2)将步骤(1)获得的金配合物与氢氧化钠以及四氟硼酸钠在溶剂中进行反应,除去溶剂后获得具有如下式IV所示结构的金氧簇化合物;
式IV中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-CMe3、-CF3、-Ph、-Py、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种;
(3)将步骤(1)获得的金配合物、步骤(2)获得的金氧簇化合物与如下式V所示的化合物在溶剂中进行反应,将获得的悬浊液离心后取上清液,除去溶剂得到具有如式I-1或式I-2所示结构的超碳金簇离子型化合物;
式V中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NO2、-Ph、碳原子数为1~20的直链烷烃基和碳原子数为1~20的烷烃醚基团中的任意一种;优选选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;更优选选自-H和-Ph中的任意一种;
(4)反应结束后,于避光条件下,将步骤(3)中获得的超碳金簇离子型化合物溶于三氯甲烷中,然后置于乙醚气氛中避光挥发扩散,2天后得到晶体。
本发明第三方面提供了一种如本发明第一方面所述的超碳金簇离子型化合物或第二方面所述方法制备的超碳金簇离子型化合物在制备诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物中的应用。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述癌细胞为膀胱癌系细胞。也即所述超碳金簇离子型化合物可以应用在制备膀胱癌化疗药物中。
在本发明的一些实施方式中,所述诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物的适应症为肿瘤,优选为膀胱癌。
在本发明的一些实施方式中,所述诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物的给药方式为灌注给药;优选地,给药时的药物浓度为1.5μM~2.0μM。
本发明中所保护的超碳金簇离子型化合物对膀胱癌系细胞低剂量给药1.5μM~2.0μM时,癌细胞的内过量表达的谷胱甘肽及酸性环境可触发金离子的协同释放,快速抑制硫氧蛋白还原酶的活性从而导致活性氧的产生,DNA损伤引发的助氧响应进一步提升细胞内氧化水平,最终导致了活性氧浓度的动力学增加,从而诱导癌细胞发生铁死亡。
本发明所保护的超碳金簇离子型化合物对小鼠中的原位膀胱癌肿瘤在21天的监测期内产生了明显抑制,相对于空白对照组显著提高了小鼠的存活时间,并且对小鼠具有低的系统组织毒性,具有非常有价值的抗癌应用前景。
本发明的有益效果:本发明所述的超碳金簇离子型化合物由于独特的多中心键而具有足够的稳定性,且癌细胞内高水平的谷胱甘肽可触发超碳金簇离子型化合物多中心键的协同解离,导致局部过浓的Au(I)离子的释放,低剂量给药便可快速达到癌细胞铁死亡的活性氧水平。因此本发明的超碳金簇离子型化合物可以作为响应型的超碳金簇类抗癌前药,通过高效铁死亡诱导实现化疗应用,具有非常有价值的抗癌应用前景。
附图说明
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
图1为实施例1中式V所示的化合物(2’-三甲基硅基乙炔基-[1,1’-联苯]-2-胺)的制备流程图。
图2为实施例2中超碳金簇离子型化合物A诱导EJ细胞铁死亡实验流程图。
图3为实施例2中超碳金簇离子型化合物A引起EJ细胞铁死亡的实验结果图。其中A为PBS对照组,B为超碳金簇离子型化合物A给药组,C为超碳金簇离子型化合物A和去铁胺(DFO)(100μM)共同给药组,D为超碳金簇离子型化合物A和乙酰半胱氨酸(NAC)(3mM)共同给药组。
图4为实施例4中采用的原位膀胱癌小鼠模型的构建实验流程图。
图5为实施例4中超碳金簇离子型化合物A和超碳金簇离子型化合物B抑制原位膀胱癌小鼠肿瘤生长的实验结果图。
具体实施方式
为使本发明容易理解,下面将结合实施例来进一步详细说明本发明,这些实施例仅起说明性作用,并不局限于本发明的应用范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1:超碳金簇离子型化合物A(式I-1中的R1-R8均为-H、[Au]中的R1'-R3'均为-Ph)
超碳金簇离子型化合物A的结构单元如下所示:
制备方法如下:将1mL甲醇溶液的四氟硼酸银(0.04mmol)与1mL二氯甲烷溶液的三苯基膦氯化金(0.04mmol)混合。室温下反应10分钟后,上清液通过离心过滤获得。将此溶液加至含2’-三甲基硅基乙炔基-[1,1’-联苯]-2-胺(0.04mmol)、三苯基膦保护的金氧簇化合物(0.04mmol)、氟化钾(0.04mmol)、碳酸钾(10mg)的二氯甲烷悬浮液中。室温下搅拌过夜后,悬浊液经过过滤获得上清液。将溶剂通过减压蒸馏除去,再溶于1mL三氯甲烷于乙醚气氛中避光挥发扩散,2天后得到大量黄色块状晶体,产率为90%。
所述2’-三甲基硅基乙炔基-[1,1’-联苯]-2-胺(式V所示的化合物)的制备方法如下:将2’-碘-[1,1’-联苯]-2-胺(1.70mmol)、碘化亚铜(0.17mmol)及双三苯基膦二氯化钯(0.10mmol)分散于30mL三乙胺中。混合体系通过抽排氮气除氧三次。反应体系在室温下搅拌过夜。反应完成后通过减压旋蒸除去反应溶剂,最后通过硅胶色谱柱层析分离得到黄色油状产物,洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯=20:1,产率66%。制备流程如图1所示。
所述三苯基膦保护的金氧簇化合物的制备方法如下:将10mL甲醇溶液的四氟硼酸银(197mg)与10mL二氯甲烷溶液的三苯基膦氯化金(500mg)混合。室温下反应10分钟后,上清液通过离心过滤获得。将上清液加入含氢氧化钠(72mg)及四氟硼酸钠(200mg)的100mL甲醇溶液中。室温下反应一小时后,通过减压旋蒸除去反应溶剂。加入5mL二氯甲烷萃取,过滤得到的上清液用100mL石油醚沉淀,沉淀过滤得白色固体产物,即为三苯基膦保护的金氧簇化合物,产率95%。
结构确证:
(1)晶体结构测定
超碳金簇离子型化合物A的X射线单晶衍射数据用大小合适的单晶样品在单晶衍射仪Rigaku Saturn 724/724+CCD上,使用CuKα射线在173K温度下测定。所选晶体通过聚异丁烯安装在尼龙环上,并在数据收集期间包封在低温(173K)干燥氦气流中。并经过多扫描法进行吸收校正。所有结构均通过直接方法求解。所有非氢原子均通过SHELXTL-28,采用全矩阵最小二乘法精修。详细晶体测定数据见表1;重要键长数据见表2。
表1:超碳金簇离子型化合物A的主要晶体学数据
实施例2:超碳金簇离子型化合物B(式I-2中R1-R8均为-H,[Au]中的R1'-R3'均为-Ph)
超碳金簇离子型化合物B结构单元如下所示:
制备方法如下:将1mL甲醇溶液的四氟硼酸银(0.009mmol)与1mL二氯甲烷溶液的三苯基膦氯化金(0.009mmol)混合。室温下反应10分钟后,上清液通过离心过滤获得。将此溶液加至含超碳金簇离子型化合物A(0.0045mg)的二氯甲烷溶液中。室温下反应10min后,将溶剂通过减压蒸馏除去,再溶于1mL二氯甲烷后用30mL石油醚沉淀,沉淀过滤得超碳金簇离子型化合物B,产率95%。将1mL超碳金簇离子型化合物B的三氯甲烷于乙醚气氛中避光挥发扩散,一周后得到黄色块状晶体。
结构确证:
(1)晶体结构测定
超碳金簇离子型化合物B的X射线单晶衍射数据用大小合适的单晶样品在单晶衍射仪Rigaku Saturn 724/724+CCD上,使用CuKα射线在173K温度下测定。所选晶体通过聚异丁烯安装在尼龙环上,并在数据收集期间包封在低温(173K)干燥氦气流中。并经过多扫描法进行吸收校正。所有结构均通过直接方法求解。所有非氢原子均通过SHELXTL-28,采用全矩阵最小二乘法精修。详细晶体测定数据见表3;重要键长数据见表4。
表3:超碳金簇离子型化合物B的主要晶体学数据
实施例3
利用实施例1制备的超碳金簇离子型化合物A进行细胞水平的铁死亡验证试验,所选细胞系为膀胱癌细胞系EJ。方法如下:
EJ细胞提前1天以5×105个/孔的密度种于6孔细胞培养板上,置于37℃二氧化碳培养箱中过夜培养。实验当天,将超碳金簇离子型化合物A以终浓度4μM溶解于培养基中,并用此培养基孵育EJ细胞4h。在超碳金簇离子型化合物A给药前2h,给予细胞空白、100μM DFO或3mM NAC处理,在超碳金簇离子型化合物A给药时间结束前30min,向细胞培养基中加入终浓度5μM的BODIPY-C11,继续孵育30min后,胰酶消化并收集细胞,用1×PBS重悬细胞后,流式细胞仪分析488nm激发光下发射光的强度变化,结果如图3所示。图3中A为PBS对照组,B为超碳金簇离子型化合物A给药组,C为超碳金簇离子型化合物A和DFO(100μM)共同给药组,D为超碳金簇离子型化合物A和NAC(3mM)共同给药组。从图3可知,超碳金簇离子型化合物A给药组有更多数量的细胞产生了发光,说明超碳金簇离子型化合物A可以导致EJ细胞内高水平活性氧的产生。上述高水平活性氧的产生可以诱导EJ细胞的铁死亡。
实施例4
利用实施例1制备的超碳金簇离子型化合物A、超碳金簇离子型化合物B和进行动物水平的肿瘤细胞膀胱种植抑制实验,实验所选动物为小鼠。
原位膀胱癌小鼠模型的构建:用膀胱癌细胞进行小鼠原位膀胱肿瘤模型的建立,取1×106个细胞注射到小鼠膀胱内,2周后肿瘤成型,得到原位膀胱癌小鼠模型,流程如图4所示。
经小鼠尿道灌注100μL1.5μM的超碳金簇离子型化合物A或100μL1.5μM的超碳金簇离子型化合物B,所用小鼠为6只/组。然后通过生物素发光的方式记录小鼠原位膀胱肿瘤的生长状态,结果如图5所示。从图5可知,相较于对照组,超碳金簇离子型化合物A和超碳金簇离子型化合物B处理的肿瘤生长明显被抑制,且被超碳金簇离子型化合物A处理的肿瘤的生长被抑制的更为明显。可见,本发明提供的超碳金簇离子型化合物为有效的抗癌药物。
应当注意的是,以上所述的实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述,但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇,而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改,以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例,但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例,相反,本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (18)
2.根据权利要求1所述的超碳金簇离子型化合物,其特征在于,式I-1和式I-2中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H和-Ph中的任意一种;和/或
式II中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H和-Ph中的任意一种。
3.一种如权利要求1所述的超碳金簇离子型化合物的制备方法,其包括如下步骤:
S1,将膦配体配位的氯化金与水溶性一价银盐进行反应,获得具有如式II所示结构的金配合物;其中所述膦配体如下式III所示:
式III中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;
S2,将步骤S1获得的金配合物与无机碱进行反应,获得具有如下式IV所示结构的金氧簇化合物;
式IV中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种;
S3,将步骤S1获得的金配合物、步骤S2获得的金氧簇化合物与如下式V所示的化合物进行反应,得到具有如式I-1或式I-2所示结构的超碳金簇离子型化合物;
式V中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H、-Ph和碳原子数为1~5的直链烷烃基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,式III中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H和-Ph中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,式IV中,所述R1'、R2'和R3'各自独立地选自-H和-Ph中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,式V中,所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自-H和-Ph中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤S1中,所述膦配体配位的氯化金与水溶性一价银盐的摩尔比为1:(1~3);和/或
步骤S1中,所述反应的温度为20~30℃,时间为5~15分钟。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤S1中,所述膦配体配位的氯化金与水溶性一价银盐的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求3-8中任意一项所述的方法,其特征在于,步骤S2中,所述金配合物与无机碱的摩尔比为1:(1~5);和/或
步骤S2中,所述反应的温度为20~30℃,时间为45~75分钟。
10.根据权利要求3-8中任意一项所述的方法,其特征在于,步骤S3中,所述金配合物、金氧簇化合物和式V所示的化合物的摩尔比为(1~3):1:1;和/或
步骤S3中,所述反应的温度为20~30℃,时间为12~18h。
11.根据权利要求3-8中任意一项所述的方法,其特征在于,步骤S1、S2和S3中,所述反应均在溶剂中进行。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤S1、S2和S3中,步骤S1、S2和S3中所述溶剂相同或不同,各自独立地选自二氯甲烷和甲醇中的至少一种。
13.根据权利要求3-8中任意一项所述的方法,其特征在于,所述方法还包括如下步骤:
在避光条件下,将步骤S3中获得的超碳金簇离子型化合物置于乙醚气氛中挥发扩散,得到晶体。
14.一种如权利要求1或2所述的超碳金簇离子型化合物或权利要求3-13中任意一项所述方法制备的超碳金簇离子型化合物在制备诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用,其特征在于,所述癌细胞为膀胱癌系细胞。
16.根据权利要求14所述的应用,其特征在于,所述诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物的适应症为肿瘤;和/或
所述诱导癌细胞铁死亡类抗癌药物的给药方式为灌注给药。
17.根据权利要求16所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为膀胱癌。
18.根据权利要求16或17所述的应用,其特征在于,所述灌注给药时的药物浓度为1.5μM~2.0μM。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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