JP5553275B2 - 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 - Google Patents
金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 Download PDFInfo
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Description
本発明の第1の形態は、下記化学式1で表される金属錯体またはその塩:
本発明の第2の形態は、下記化学式2で表される金属錯体またはその塩:
下記化学式9に示すスキームにより、本発明のカチオン錯体を合成した。
5,6−ジメチルフェナントロリン(5,6−DMP):Fluka社より購入
2,9−ジメチルフェナントロリン(2,9−DMP)、3,4,7,8−テトラメチルフェナントロリン(3,4,7,8−TMP):SIGMA社より購入
5−ニトロフェナントロリン(5−NP)、5−メチルフェナントロリン(5−MP)、5−クロロフェナントロリン(5−ClP):東京化成工業株式会社より購入
5−メトキシフェナントロリン(5−OMP):文献(Y. Shen, B. P. Sullivan, Inorg. Chem., 34, 6235-6(1995))の記載に従って合成
ジメチルスルホキシド(DMSO):ナカライテスク株式会社より購入
アセトン:和光純薬工業株式会社より購入
[合成例1−1:Pt(5,6−DMP)Cl2の合成]
5,6−DMP 0.708g(3.4mmol)をDMSO 1mLに溶かし、K2PtCl2 1.38g(3.3mmol)をH2O 24mLに懸濁した。これらを混合した後、80℃で3時間加熱撹拌し、その後常温で2時間撹拌した。生成した黄色の粉末を濾取し、H2Oで洗浄後、乾燥した。
5,6−DMP 0.708g(3.4mmol)をDMSO 1mLに溶かし、Na2PdCl40.745g(3.3mmol)をH2O 24 mLに懸濁した。これを80℃で3時間加熱撹拌し、その後常温で2時間撹拌した。生成した黄色の粉末を濾取し、H2Oで洗浄後、乾燥した。
特表2007−521257号公報(段落「0079」〜「0081」)に記載の手法により、AtC3・2HClを合成した。
実測値:C 45.5%、H 4.83%、N 6.60%
計算値:C 45.4%、H 5.20%、N 6.62%
実測値:C 34.4%、H 3.54%、N 4.88%
計算値:C 34.5%、H 3.41%、N 5.03%
実測値:C 51.5%、H 5.37%、N 6.87%
計算値:C 52.0%、H 4.85%、N 7.14%
実測値:C 33.1%、H 3.21%、N 4.08%
計算値:C 32.8%、H 3.34%、N 4.56%
実測値:C 44.1%、H 4.30%、N 6.26%
計算値:C 44.1%、H 4.74%、N 6.64%
実測値:C 47.2%、H 3.86%、N 10.3%
計算値:C 47.3%、H 3.94%、N 10.7%
実測値:C 39.2%、H 3.36%、N 5.73%
計算値:C 39.3%、H 3.38%、N 5.92%
実測値:C 51.68%、H 4.38%、N 11.3%
計算値:C 51.35%、H 4.69%、N 11.62%
[実施例1−8:Pt(5−NP)(AtC3)Cl2の合成]
実測値:C 41.7%、H 4.38%、N 7.6%
計算値:C 41.7%、H 4.52 %、N 8.11%
実測値:C 45.8%、H 3.93%、N 9.07%
計算値:C 44.9%、H 4.31%、N 9.40%
実測値:C 54.2%、H 5.19%、N 7.41%
計算値:C 54.7%、H 5.63%、N 7.89%
実測値:C 40.4%、H 4.60%、N 5.67%
計算値:C 40.4%、H 4.96%、N 5.55%
元素分析 C34H36N6O6Pt・0.5C3H6O
実測値:C 49.3%、H 5.04%、N 9.41%
計算値:C 49.7%、H 4.67%、N 9.80%
[実施例1−13:Pd(3,4,7,8−TMP)(AtC3)Cl2の合成]
実測値:C 44.0%、H 4.95%、N 6.00%
計算値:C 44.3%、H 5.43%、N 6.08%
実測値:C 43.3%、H 3.26%、N 9.61%
計算値:C 43.2%、H 3.72%、N 10.1%
実測値:C 43.1%、H 3.74%、N 5.96%
計算値:C 42.4%、H 3.88%、N 6.59%
実測値:C 48.91%、H 4.23%、N 10.93%
計算値:C 48.93%、H 4.78%、N 11.42%
元素分析 C31H32N4O3PtCl2
実測値:C 48.1%、H 3.95%、N 7.09%
計算値:C 48.1%、H 4.16%、N 7.23%
アニオン錯体の合成において用いた試薬は、それぞれ以下の経路により入手したものである。
myo−イノシトール−1,2,3,4,5,6−六リン酸エステル 12ナトリウム塩(IP6・12Na):SIGMA社より購入
1R,2R−1,2−シクロヘキサンジアミン(dach):東京化成工業株式会社より購入
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、AgNO3:和光純薬工業株式会社より購入
28質量%アンモニア水:ナカライテスク株式会社より購入
[合成例2−1:cis−Pt(NH3)2I2の合成]
特表2007−521257号公報(段落「0050」)に記載の手法により、cis−Pt(NH3)2I2を合成した。
特表2007−521257号公報(段落「0095」〜「0098」)に記載の手法により、cis−Pt(NH3)2−IP6を合成した。
特表2007−521257号公報(段落「0057」〜「0058」)に記載の手法により、cis−Pt(dach)I2を合成した。
特表2007−521257号公報(段落「0098」〜「0103」)に記載の手法により、cis−Pt(dach)−IP6を合成した。
下記化学式11に示すスキームにより、cis−Pt(dach)−PPを合成した。
計算値:C 14.31%、H 3.61%、N 5.58%
実測値:C 14.79%、H 3.60%、N 5.57%
蛍光X線分析
計算値:P 2.00、Pt 1.00
実測値:P 2.00、Pt 0.990
下記化学式12に示すスキームにより、本発明の二核アニオン錯体である(Pt(NH3)2)2−IP6を合成した。
実測値:C 5.60%、H 2.70%、N 3.70%
計算値:C 5.59%、H 2.78%、N 3.58%
蛍光X線分析
実測値:P 6.00、Na 8.54、Pt 1.73
計算値:P 6.00、Na 8.00、Pt 2.00
下記化学式13に示すスキームにより、本発明の二核アニオン錯体である(Pt(NH3)2・Pt(dach))−IP6を合成した。
実測値:C 9.42%、H 2.35%、N 3.12%
計算値:C 9.29%、H 2.97%、N 3.61%
蛍光X線分析
実測値:P 6.00、Na 8.54、Pt 1.73
計算値:P 6.00、Na 8.00、Pt 2.00
下記化学式14に示すスキームにより、本発明の三核アニオン錯体であるPt(Pt(dach)−IP6)2を合成した。
実測値:C 9.77、H 2.87、N 1.45
計算値:C 9.99、H 3.28、N 1.94
下記化学式15に示すスキームにより、本発明の二核アニオン錯体である2Pt(dach)2−PPを合成した。
実測値:C 16.71%、H 4.12%、N 6.59%
計算値:C 17.01%、H 4.02%、N 6.61%
[実施例2−5:(Pt(dach)・Pt(NH3)2)−IP6の合成]
下記化学式16に示すスキームにより、本発明の二核アニオン錯体である(Pt(dach)・Pt(NH3)2)−IP6を合成した。
計算値:C 10.45%、H 3.64%、N 3.75%
実測値:C 10.30%、H 3.36%、N 3.37%
[実施例2−6:(Pt(dach))2−IP6の合成]
下記化学式17に示すスキームにより、本発明の二核アニオン錯体である(Pt(dach))2−IP6を合成した。
計算値:C 12.56%、H 3.75%、N 3.26%
実測値:C 12.67%、H 3.74%、N 3.10%
上記の実施例で合成したいくつかの錯体(カチオン錯体:実施例1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、1−7、1−9、1−10、1−11、および1−13;アニオン錯体:実施例2−1〜2−4)について、財団法人癌研究会・癌化学療法センターによるヒト培養がん細胞パネル(HCCパネル)により、抗がん性を評価した。HCCパネルを用いた抗がん性評価は、複数の細胞株での薬剤感受性試験とデータベースプログラムによる解析手法とを組み合わせたものである。本実施例では、具体的に、肺がん7系、胃がん6系、大腸がん5系、卵巣がん5系、脳腫瘍6系、乳がん5系、腎がん2系、前立腺がん2系、およびメラノーマ1系の計39系を1つのパネルとして扱い、in vitro薬剤感受性試験を行ない、その薬剤に対する感受性パターン(フィンガープリント)を得た。このようにして得られたフィンガープリントは、個々のがん細胞に対するサンプル物質の有効濃度偏差を視覚的に表現したものであり、サンプルに対するそれぞれのがん細胞の感受性を一目で把握することが可能である。そして、このフィンガープリントをデータベース内のデータと比較することで、既存の抗がん剤の作用様式との同否を確認することが可能である。
がん細胞を96ウェルプレートにまき込み,翌日サンプル溶液を添加、2日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定する。測定したがん細胞株39系の平均薬剤有効濃度に対する個々のがん細胞株の有効濃度偏差を計算し、フィンガープリントとして表示する。
サンプルのフィンガープリントを、これまで測定しデータベース化した約70種類の標準抗がん剤のフィンガープリントと比較することにより、サンプルの作用機作の推定あるいは作用機作の新規性の評価を行う。
上記の実施例で合成したいくつかの錯体(カチオン錯体:実施例1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、1−7、1−9、1−10、1−11、および1−13;アニオン錯体:実施例2−1〜2−4)について、がん関連酵素に対する阻害活性を調べた。具体的には、プロテアソーム、テロメラーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ(FPTase)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、プロテインキナーゼのそれぞれに対する阻害活性を評価した。結果を下記の表1〜2に示す。
[方法]
第1ステップとして、20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する阻害活性を調べ、有意な阻害活性が認められた検体について第2ステップの検定を行う。第2ステップではカスパーゼ様及びトリプシン様活性、さらに他のプロテアーゼ(αキモトリプシン、カテプシンB)に対する阻害活性を測定し、検体の阻害活性の選択性を評価する。阻害活性の陽性対照としては、既知のプロテアソーム阻害剤のMG132とclasto−Lactacystin β−lactone(Lactacystin活性化体)を用いる。実際の反応は、20Sプロテアソームに10μMの濃度で検体を添加し、30℃、10分間保温後基質として20Sプロテアソーム切断配列を含む蛍光標識ペプチドを加え、30℃、1時間反応させる。このとき遊離した蛍光物質(AMC)を定量することで酵素活性を測定する。
検体未処理対照群をもとに各活性の阻害の有無を検討する。有意な阻害活性を示した検体については、段階的な希釈系列を作って50%阻害濃度(IC50)を決定する(注:これにより算出されたIC50値を表1〜2に示す。なお、阻害活性を示さなかったものは表1〜2において「−」で示されている)。
[方法]
ヒト白血病U937細胞の抽出液を酵素源とする。これを、テロメラーゼの基質となるオリゴヌクレオチドおよび検体化合物を含む酵素反応液中に添加し、20℃で30分酵素反応を行う。氷上で反応停止後、テロメア伸長産物をPCR増幅する(PCRは定量条件下で実施する。反応液には非テロメアDNA断片が予め添加されており、内部標準としてこれも同時に増幅させる)。反応液をポリアクリルアミドゲルにて電気泳動した後、CYBR Green染色したDNAをデンシトグラフィーにて定量解析する。阻害活性の陽性対照には、テロメラーゼ阻害剤MST−312を用いる。
検体は最終濃度10μMになるように添加し、阻害活性を測定する。この濃度で50%以上阻害活性を示し、かつPCRに対する非特異的阻害活性が40%未満であった検体については、10μMから4段階の10倍希釈系列を作り、再度阻害活性を測定する(注:これにより算出されたIC50値を表1〜2に示す。なお、阻害活性を示さなかったものは表1〜2において「−」で示されている)。
[方法]
FPTase:ヒト扁平上皮がんA431細胞の粗精製FPTaseを酵素源とし、GST−H−Ras蛋白質、[3H]−FPPを基質とした酵素反応液に、サンプルを添加し、37℃で1時間酵素反応を行う。30%TCAと1%SDSを含むメタノール溶液を加えることにより反応を停止させ、氷上で1時間静置する。[3H]−FPPの結合したGST−H−Rasを含む酸不溶性画分をガラス繊維フィルターにトラップし、6%TCAで洗浄する。フィルターを乾燥後、酸不溶性画分に含まれる放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定し、FPTase活性とする。ポジティブ陽性対照にはFTI−276を用いる。
FPTaseのアッセイ系において、サンプルは最終濃度10μMになるように添加し、阻害活性を測定する。この濃度で、70%以上阻害活性を示したサンプルについては、10μMから5段階の10倍希釈系列を作り、再度阻害活性を測定する(注:これにより算出されたIC50値を表1〜2に示す。なお、阻害活性を示さなかったものは表1〜2において「−」で示されている)。
[方法]
組換えヒトHDAC1(クラスI)を用いてサンプル化合物の酵素阻害活性の有無を検定する。実際の反応は、精製したヒトHDAC1に基質としてアセチル化した蛍光標識ペプチドを加え、37℃で30分間反応させる。その後トリプシンを添加し、このとき遊離した蛍光物質(アミノメチルクマリン)を定量することで酵素活性を測定する。阻害活性の陽性対照としてはトリコスタチンAを用いる。
検体はまず最終濃度100μMで検定し、阻害活性の認められたものについては段階希釈系列を作り、50%阻害濃度を求める(注:これにより算出されたIC50値を表1〜2に示す。なお、阻害活性を示さなかったものは表1〜2において「−」で示されている)。
ここでは簡便なin vitroの自己リン酸化反応により、EGFレセプター(実験系1)とVEGFレセプター(Flt−1)(実験系2)のチロシンキナーゼの阻害活性を調べる。
実験系1:
A431細胞を蔗糖バッファーで破砕し、除核後、超遠心により膜画分を集め、酵素液とする。これに、検体、EGFを加え、25℃、30分間保温後、ATPを加えて0℃、15分間反応する。反応停止後、リン酸化されたレセプターをウエスタンブロットにより解析する。
実験系2:
精製したVEGFレセプターを酵素液とする。これに検体、ATP加え30℃、20分間反応する。反応停止後、リン酸化されたレセプターをウエスタンブロットにより解析する。
検体は最終濃度10μMになるように加え、リン酸化阻害の有無を判定する。阻害活性のあった検体について、3段階以上の10倍希釈系列を作り再度試験を行ない、1μM以下の濃度で50%以上阻害したものを有効と判定する。
ここでは細胞を血小板由来増殖因子(platelet-derived growth factor, PDGF)刺激して、活性化されるPDGFレセプターチロシンキナーゼおよび主要な細胞内シグナル伝達経路(PI3 kinase-AKT pathway, classical MAP kinase pathway,PLC-PKC pathway)に対する検体の阻害効果を評価する。
NRK細胞を96ウェルプレートにまき込み、3日間培養後、サンプル溶液を添加、3時間処理した後にPDGFで刺激する。電気泳動用サンプルを調製し、リン酸化されたシグナル伝達分子(AKT,ERK,PKD,PLCγ1,S6 ribosomal protein)及びphosphotyrosineに対する抗体によるウェスタンブロットを行い、PDGFレセプターからの細胞内シグナル伝達に対する影響を評価する。
検体は最終濃度1、10μMになるように加え、阻害の有無と阻害パターンを判定する(注:この阻害パターンを表1〜2に示す。なお、阻害活性を示さなかったものは表1において「−」で示されている)。
上記の実施例で合成したいくつかの錯体について、以下の手法により、腎毒性を評価した。なお、コントロールとしてはシスプラチンを用いた。
Pt(5−MP)(AtC3)(実施例1−5):28.5mg/kg
(Pt(NH3)2・Pt(dach))−IP6(実施例2−2):53mg/kg
Pt(Pt(dach)−IP6)2(実施例2−3):94mg/kg
シスプラチン:10mg/kg。
実施例2−1〜2−2および2−5で合成した4種のアニオン錯体について、ヒドロキシアパタイト(HAP;Ca10(PO4)6(OH)2)への吸着性を評価した。なお、HAPは、ヒトの歯や骨を構成する主要成分である。
上述したLangmuir理論に従って、上記の実施例2−1で合成した(Pt(NH3)2)2−IP6のHAPに対する吸着性を評価した。具体的な手法は以下のとおりである。
本発明のカチオン錯体のin vivoにおける抗がん効果を検討するために、以下に詳述するように、ヌードマウスBALB/c Slc-nu/nuを用い、サンプルとして実施例1−5で合成したPt(5−MP)(AtC3)Cl2のin vivoにおける抗がん活性を評価した。
ヒト前立腺がん由来細胞DU-145を用いて胆がんマウスを作製してin vivoにおけるカチオン錯体の抗がん活性の評価を行うために、DU-145の培養実験を行った。下記に、継代実験の操作手順を示す。
CO2ボンベをインキュベータに接続し、5%、37℃に調節した。インキュベータ内部には、滅菌済蒸留水に消毒剤ヒビテンを加えたもの1000 mlを入れたバットを設置した。
クリーンベンチの殺菌灯を消し、70%エタノールを手に吹き付け、エタノールを染み込ませたキムワイプでベンチ内を拭き、殺菌した。
820 mlのMilliQ水にRPMI-1640培地10.4 gを加え撹拌した。そこに、ペニシリン-ストレプトマイシン混合溶液をペニシリン100 units/μl、ストレプトマイシン100 mg/μlになるように加えた。さらに、NaHCO32.0 gとFBS100 mlを加え撹拌後、全量が1000 mlになるよう滅菌蒸留水を加えた。その後、クリーンベンチ内で滅菌ろ過し、以下の培養実験の培地として使用した。
滅菌蒸留水1000 mlにDulbecco's Phosphate Buffered Saline9.6 gを加えて撹拌し、全て溶解後、120℃、20分で滅菌した。
サンプル容器に凍結保存していたヒト前立腺がん由来細胞DU-145を37℃で急速に溶解し、クリーンベンチ内で、25 mlの培地を入れたディッシュに移した。2日後、培地を除去し、10 mlのPBSで洗浄後、5倍希釈した0.5%-Trypsin/5.3 mM-EDTA溶液 5 mlを加え、37℃で10分間インキュベートした。細胞が全て剥がれたのを確認後、培地5 mlを加え、継代を行った。2日後、同様の操作を行った。
計数板にトリパンブルーで染色した細胞浮遊液を乗せ、上からカバーガラスをかけた。光学顕微鏡にて計数板の計8か所のカウンター部に存在する細胞数を数え、1か所に存在する平均細胞数を算出し、希釈前の細胞浮遊液中の細胞数を計算した。
培地100μl当たり8.3×106 個の細胞数になるように細胞浮遊液を調製した。調製済みの細胞浮遊液を1匹当たり100μl、マウスの右肩付近の皮下にインジェクションした。
マウスに腫瘍をインジェクションした日から20日後を実験開始0日目とし、0、7、14日目に蒸留水(コントロール)またはPt(5-MP)(AtC3)Cl2を投与した。各サンプル(n=5)は8.25 mmol/kgで投与した。0日目、1日目、3日目、7日目、8日目、11日目、14日目、15日目、18日目、20日目に体重(マウス体積)、腫瘍サイズを測定した。腫瘍の大きさはノギスを用いて計測し、A×B2×0.52 (A=腫瘍長さ、B=腫瘍幅;単位はすべてmmである)により得られる腫瘍体積の、薬剤投与前のマウス体積に対する百分率として腫瘍体積比を算出した。
本発明のアニオン錯体のin vivoにおける抗がん効果を検討するために、サンプルとして実施例2−3で合成したPt(Pt(dach)−IP6)2のin vivoにおける抗がん活性を評価した。なお、アニオン錯体の実験プロトコールは以下の通りであるが、記載のない事項については本発明のカチオン錯体について上述したのと同様の手法を採用した。
マウス搬入:BALB/c slc-nu/nu 雄 4週齢
細胞植え付け:DU-145 3.8×106 cells/匹を右肩に皮下投与
24日目
薬剤投与(静脈内投与)
シスプラチン 17μmol/kg投与群 n=6
コントロール(蒸留水投与)群 n=5
Pt(Pt(dach)-IP6)217μmol/kg投与群 n=4
42日目
薬剤投与(静脈内投与)
Pt(Pt(dach)-IP6)217μmol/kg投与群に17μmol/kg再投与(シスプラチン投与群およびコントロール群には再投与せず)
図16は、シスプラチンまたはPt(Pt(dach)-IP6)2を投与した胆がんマウスの平均腫瘍体積比の変化をコントロール群と比較して示すグラフである。図16に示すように、シスプラチン 17μmol/kg 1回投与群はコントロールとそれほど違いは見られないのに対し、Pt(Pt(dach)-IP6)217μmol/kg 2回投与群はDU-145前立腺癌の増殖を抑制する傾向が見られた。なお、シスプラチン投与群では初期の体重減少が大きかったことから、2回投与による死亡を回避する目的で2回投与を行わなかった。
骨転移モデルラット作製の確認は,癌細胞が移植された左足脛骨が移植されてない右足脛骨と比較してn-1日(n-1=17, 21)後に骨表面が粗くなり,癌細胞が増殖し、骨代謝が活発化していることから確認した。
約450 mlのMilliQ水にRPMI-1640培地 5.2 mg、NaHCO3 1.0 mg、37°Cに溶かしたFetal Bovine serum (FBS) 50 ml、ペニシリン−ストレプトマイシン混合溶液 (ペニシリン 10000 units/ml, ストレプトマイシン10000μg/ml) 5 mlを加え、撹拌した。その後、クリーンベンチ内で滅菌濾過した。
1 LのMiliQ水にPhosphate Buffered Saline (PBS) 9.6 gを加え、撹拌後、オートクレーブした。
凍結保存されたMRMT-1細胞を37℃の恒温槽で溶かした。その後、クリーンベンチ内で、作製したメディウム 20 mlをディッシュに加え、そこに、よくピペッティングし、細胞 1 mlを加えた。その後、CO2インキュベータ内で保管した。2日後、継代実験を行った。保管したディッシュをクリーンベンチ内で、PBSで洗浄し、トリプシン 10 mlを加え、CO2インキュベータ内で約20分間置き、細胞をディッシュから剥がした。次に、クリーンベンチ内で、剥がした細胞の半分を捨て、残ったディッシュにメディウム 20 mlを加え、その後、ディッシュをCO2インキュベータ内で保管した。この継代実験を3回行った。
7週齢雌性SDラットをネンブタール麻酔下、脛骨近位部が見えるように切り口をいれ、左足膝関節から5 mm遠位の部位に23ゲージの針を用いて、骨髄腔にまで達する穴を開け、ハミルトンシリンジを用い、MRMT-1ラット乳癌細胞(3000 cells/3 μL)を注入した。一方、右足脛骨の対応する部位に穴を開け、擬似的処置として同容量のメディウム3 μLのみを投与した。術後、ボーンワックス(ミツロウ)を用い骨の穴を埋め、傷を縫合した。
手術後、ラットを経時的にX線撮影した。ラットをネンブタール麻酔後、IP(イメージングプレート)を挿入したカセッテに貼り付け、SOFTEX M-6でX線撮影を行い、その後、IPをBAS5000で解析した。
癌細胞をラット脛骨に移植したn日後(n=18, 22)にPt(Pt(dach)-IP6)2m mol/kg、シスプラチン m mol/kg(m = 33, 8.25) を水50μlに溶かしたものを尾静脈より投与した。なお、コントロール群には水100μlを投与した。
Claims (9)
- 下記化学式1で表される金属錯体またはその塩:
Mは、PtまたはPdであり、
R1〜R3、およびR5〜R17が水素原子であり、R4が炭素数1〜30のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数1〜30のアルコキシ基、またはニトロ基である。 - 下記化学式1a〜1dのいずれかで表される、請求項1に記載の金属錯体またはその塩:
- 下記化学式1eまたは1fで表される金属錯体またはその塩:
- MがPtである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の金属錯体またはその塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の金属錯体またはその塩を有効成分として含有する、抗がん剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の金属錯体またはその塩を有効成分として含有する、プロテアソーム阻害剤。
- 下記化学式1aまたは1bで表される金属錯体またはその塩を有効成分として含有し、ファルネシルトランスフェラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、およびプロテインキナーゼからなる群から選択される1種または2種以上の酵素を阻害する、酵素阻害剤:
- 下記化学式1cで表される金属錯体またはその塩を有効成分として含有し、プロテインキナーゼを阻害する、酵素阻害剤:
- 下記化学式1eで表される金属錯体またはその塩を有効成分として含有し、ヒストンデアセチラーゼおよびプロテインキナーゼからなる群から選択される1種または2種の酵素を阻害する、酵素阻害剤:
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