KR101372659B1 - 포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제 - Google Patents

포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학 구조를 가지면서, 항암 활성이 높은 항암제를 제공하는 것에 있다.
이에 대하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체, 및 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112008090333549-pct00018
(식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
항암제, 포스핀 전이 금속 착체, 항암 활성

Description

포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제 {PHOSPHINE TRANSITION METAL COMPLEX, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND ANTITUMOR AGENT}
본 발명은 신규한 포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 상기 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
종래부터 암 세포에 대하여 높은 항암 활성을 갖는 물질로서 시스플라틴이 잘 알려져 있고, 현재 주요한 항암제로 되어 있다. 또한, 그 외에 고활성의 항암제로서는 탁솔이 알려져 있다.
또한, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 비롯한 특정 구조를 갖는 포스핀 전이 금속 착체는, 시스플라틴에 필적하는 항암 활성을 갖는 화합물인 것으로 알려져 있다(특허 문헌 1 내지 2).
예를 들면, 특허 문헌 1 또는 특허 문헌 2에는, 하기 화학식 4로 나타내어지는 포스핀 전이 금속 착체가 제안되어 있다. 특허 문헌 1에서는 R6 내지 R9가 동일하거나 또는 상이한 기의 페닐, 치환 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 2-피리딜로부터 선택되는 기이고, A가 -(CH2)n- 또는 시스-CH=CH-이고, M'가 금, 은, 구리이고, B가 염소 등의 할로겐 원자인 포스핀 전이 금속 착체가 제안되어 있고, 또한 특허 문헌 2에서는 R6 내지 R9이 동일한 기의 페닐기, 에틸기 또는 모노 치환 페닐기이고, A가 (CH2)n- 또는 시스-CH=CH-이고, M'이 금, 은, 구리이고, B가 할로겐, PF6, NO3인 포스핀 전이 금속 착체가 제안되어 있다.
Figure 112008090333549-pct00001
[특허 문헌 1] 일본 특허 공표 (평)10-509957호 공보
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (소)61-10594호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
그런데, 최근 시스플라틴보다 더욱 높은 항암 활성을 갖는 항암제의 개발이 요구되고 있다.
또한, 일반적으로 화합물의 항암 활성과 항암 스펙트럼은 화학 구조에 의존하고, 개인에 따라서도 그 효과에 차이가 있는 것이 알려져 있다. 예를 들면, 고활성을 갖는 항암제로서 알려져 있는 탁솔에 있어서도, 유효율은 30 ％ 정도이다. 그 때문에, 화학 구조가 다른 각종 신규한 항암제의 개발이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 과제는 신규한 화학 구조를 가지면서, 항암 활성이 높은 항암제를 제공하는 것에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 이러한 실정에 있어서 항암 작용을 갖는 신규한 포스핀 전이 금속 착체에 대하여 예의 연구를 거듭한 결과, 특정 구조를 갖는 포스핀 전이 금속 착체가 우수한 항암 활성을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명(1)은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체를 제공하는 것이다.
Figure 112008090333549-pct00002
(식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
또한, 본 발명(2)는 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 상기 본 발명(1)의 포스핀 전이 금속 착체를 제공하는 것이다.
Figure 112008090333549-pct00003
(식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R5는 1가의 치환기를 나타낸다. n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
또한, 본 발명(3)은, R1이 t-부틸기 또는 아다만틸기이고, R2가 메틸기인 것을 특징으로 하는 상기 본 발명(1) 또는 (2) 중 어느 하나의 포스핀 전이 금속 착체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명(4)는 하기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 얻는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112008090333549-pct00004
(식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다.)
<화학식 1>
Figure 112008090333549-pct00005
(식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
또한, 본 발명(5)는 상기 본 발명(1) 내지 (3) 중 어느 하나의 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제를 제공하는 것이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 포스핀 전이 금속 착체는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체이다.
상기 화학식 1 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 또는 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. 또한, R1 및 R2는 탄소수가 1 내지 10이다. 또한, R1 및 R2는 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다.
R1 및 R2에 관한 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소헵틸기, n-헵틸기, 이소헥실기, n-헥실기를 들 수 있다. 또한, R1 및 R2에 관한 시클로알킬기로서는 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다. 또한, R1 및 R2가 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 치환기를 갖는 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 페닐기에 관한 치환기로서는, 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기를 들 수 있다. 또한, R1이 t-부틸기 또는 아다만틸기이고 R2가 메틸기인 것이, 항암 활성이 높아지는 점에서 바람직하다.
상기 화학식 1 중의 R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. 또한, R3 및 R4는 탄소수가 1 내지 6이다. 또한, R3 및 R4는 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. 또한, R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, R3 및 R4가 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성하는 경우, 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다.
R3 및 R4에 관한 알킬기로서는, 예를 들면 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소헵틸기, n-헵틸기, 이소헥실기, n-헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
또한, R3 및 R4가 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성하는 경우, R3 및 R4가 서로 결합하여 형성된 환으로서는, 포화 또는 불포화된 오원환 또는 육원환을 들 수 있고, 예를 들면 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있다. 또한, R3 및 R4가 서로 결합하여 형성된 환은 1가의 치환기를 가질 수도 있고, R3 및 R4가 서로 결합하여 형성된 환이 갖는 1가의 치환기로서는, 예를 들면 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기를 들 수 있다.
상기 화학식 1 중, M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. 또한, M이 금 원자인 것이 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
상기 화학식 1 중, X-는 음이온을 나타내고, 예를 들면 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온, 사불화붕소 이온, 육불화인산 이온, 과염소산 이온 등을 들 수 있다. 이들 중에서 X-가 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온인 것이, 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체에 있어서, R3 및 R4가 서로 결합하여 벤젠환을 형성하는 것이, 항암 활성이 높아진다는 점에서 바람직하다.
R3 및 R4가 서로 결합하여 벤젠환을 형성하는 경우의 포스핀 전이 금속 착체는, 상기 화학식 2로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체이다.
상기 화학식 2 중, R1, R2, M 및 X-는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, M 및 X-와 동일한 의미이다.
상기 화학식 2 중, R5는 1가의 치환기를 나타낸다. R5에 관한 치환기로서는, 예를 들면 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 요오드기를 들 수 있다. 또한, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
본 발명에 있어서 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체는, 식 중의 R1과 R2가 서로 다른 기인 경우, 하기 화학식 5로 표시되는 인 원자 상에 비대칭 중심을 갖는 포스핀 전이 금속 착체가 된다.
Figure 112008090333549-pct00006
상기 화학식 5 중, R1, R2, R3, R4, M 및 X-는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3, R4, M 및 X-와 동일한 의미이다. 별표(*)는 비대칭 인 원자를 나타낸다.
상기 화학식 5로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체는, 비대칭 인 원자를 4개 갖기 때문에 수많은 이성체가 존재하지만, 본 발명에 있어서는 이들 이성체의 종류에 대해서는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 이들 이성체는 인 원자 상의 입체가 (R,R)(R,R)이나 (S,S)(S,S)와 같이 단일 거울상이성체로 구성될 수도 있고, 또한 (R,R)(S,S)와 같이 배위자의 라세미체로 구성될 수도 있으며, 또한 (R,S)(S,R)과 같이 상호 메소체로 구성될 수도 있고, 또한 (R,R)(S, R)과 같이 1개의 거울상이성체와 그의 메소체로 구성될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체는 상기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 반응시킴으로써 제조된다.
즉, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법은 상기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 얻는 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법이다.
상기 화학식 3 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3 및 R4와 동일한 의미이다. 즉, 상기 화학식 3 중의 R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1 중의 R1, R2, R3 및 R4에 각각에 상당한다.
상기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체는, 예를 들면 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 2,3-디클로로퀴녹살린(6)과 포스핀-보란(7)을 반응시켜 비스(포스핀-보란)퀴녹살린(8)을 얻고, 이어서 얻어진 비스(포스핀-보란)퀴녹살린(8)의 탈보란화 반응을 행함으로써 제조된다.
Figure 112008090333549-pct00007
상기 반응식 9에 있어서 2,3-디클로로퀴녹살린(6)과 포스핀-보란(7)의 반응은, 예를 들면 n-부틸리튬 등의 염기의 존재하에 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중, -78 내지 30 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시킴으로써 행해진다.
2,3-디클로로퀴녹살린(6) 및 포스핀-보란(7)은 공지된 방법에 의해 제조된다. 또한, 2,3-디클로로퀴녹살린(6)은 시판되고 있고, 또한 포스핀-보란(7)은, 예를 들면 일본 특허 공개 제2003-300988호 공보, 일본 특허 공개 제2001-253889호 공보, 문헌[J. Org. Chem, 2000, vol.65, P4185-4188] 등에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조된다.
또한, 비스(포스핀-보란)퀴녹살린(8)의 탈보란화 반응은 비스(포스핀-보란)퀴녹살린(8)을 함유하는 반응계에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 등의 탈보란화제를 첨가하여 0 내지 100 ℃에서 10 분 내지 3 시간 반응시킴으로써 행해진다.
본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법에 따른 전이 금속염은 금이온, 구리 이온 또는 은이온과 음이온과의 염이고, 금, 구리 또는 은의 할로겐화물, 질산염, 과염소산염, 사불화붕소산염, 육불화인산염 등을 들 수 있다. 또한, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염 중의 전이 금속 이온의 가수는 1가이다. 또한, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염은 전이 금속종 또는 음이온 중 어느 하나 또는 둘다가 다른 2종 이상의 전이 금속염일 수도 있다.
바람직한 금의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화금(I)산, 염화금(I) 또는 테트라부틸암모늄클로라이드ㆍ염화금(I) 등(문헌[「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편찬자 사단 법인 일본 화학회, 발행소 마루젠, 발행일 평성 16년 3월 30일 p366 내지 380], [Aust. J. Chemm., 1997, 50, 775-778 페이지] 참조)을 들 수 있다. 또한, 바람직한 구리의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 등(문헌[「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편찬자 사단 법인 일본 화학회, 발행소 마루젠, 발행일 평성 16년 3월 30일 p349 내지 361])을 들 수 있다. 또한, 바람직한 은의 전이 금속염으로서는, 예를 들면 염화은(I), 브롬화은(I), 요오드화은(I) 등(문헌[「제5판 실험 화학 강좌 21」, 편찬자 사단 법인 일본 화학회, 발행소 마루젠, 발행일 평성 16년 3월 30일 p361 내지 366])을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법에 따른 전이 금속염은 무수물일 수도 함수물일 수도 있다.
또한, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염에 대한 상기 화학식 3으로 나타내어지는 포스핀 유도체의 몰비가 1 내지 5배 몰, 바람직하게는 1.8 내지 2.2배 몰량으 로, 상기 화학식 3으로 나타내어지는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중에서 반응 온도 -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃, 반응 시간 0.5 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간 반응시킴으로써 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체가 얻어진다. 또한, 반응 종료 후, 필요에 따라서 통상법의 정제를 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법에 의해 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 음이온을 다른 음이온으로 변환시켜, 원하는 음이온을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 제조할 수 있다.
예를 들면, 우선, 본 발명의 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법에 의해, 상기 화학식 1 중의 X-가 할로겐 이온인 포스핀 전이 금속 착체를 합성하고, 이어서 상기 화학식 1 중의 X-가 할로겐 이온인 포스핀 전이 금속 착체와, 원하는 음이온을 갖는 무기산, 유기산 또는 이들의 알칼리 금속염을 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써, 상기 화학식 1 중의 X-가 원하는 음이온인 포스핀 전이 금속 착체를 얻을 수 있다(일본 특허 공개 (평)10-147590호 공보, 일본 특허 공개 (평)10-114782호 공보, 일본 특허 공개 (소)61-10594호 공보 참조).
또한, 광학 활성인 포스핀 전이 금속 착체는, 상기 반응식(9)에 있어서 광학 활성인 포스핀-보란(7)을 출발 원료로서 이용함으로써, 광학 활성인 상기 화학식 3 으로 표시되는 포스핀 유도체를 얻고, 이어서 얻어진 광학 활성인 상기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 반응시킴으로써 제조된다. 광학 활성인 포스핀-보란(7)은, 예를 들면 일본 특허 공개 제2001-253889호 공보, 일본 특허 공개 제2003-300988호 공보, 문헌[J. Org. Chem, 2000, vol.65, P4185-4188] 등의 방법을 이용하여 제조된다. 또한, 식 중의 R1과 R2가 서로 다른 포스핀-보란(7)을 출발 원료로서 이용함으로써 상기 화학식 5로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체가 제조된다.
본 발명의 포스핀 전이 금속 착체는 후술하는 바와 같이 높은 항암 활성을 갖기 때문에 항암제로서 이용될 수 있다.
즉, 본 발명의 항암제는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 1종 또는 2종 이상을 함유한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체 중, 인 원자 상에 비대칭 중심을 갖는 포스핀 전이 금속 착체, 즉 상기 화학식 5로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 경우, 상술한 바와 같이 수많은 이성체가 존재하지만, 본 발명의 항암제는 이들의 이성체 중 1종 또는 2종 이상의 어느 것일 수도 있다.
본 발명의 항암제가 적용되는 암의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화기암, 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 직장암, 결장암, 뇨관 종양, 담낭암, 담관암, 담도암, 유방암, 간장암, 췌장암, 고환 종양, 상악암, 설암, 구순암, 구강암, 인두암, 후두암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 갑상선 암, 뇌종양, 카포시(Kaposi) 육종, 혈관종, 백혈병, 진성 다혈증, 신경 아종, 망막 아종, 골수종, 방광종, 육종, 골육종, 근육종, 피부암, 기저 세포암, 피부부속기암, 피부 전이암, 피부 흑색종 등을 들 수 있고, 또한 악성 종양뿐만 아니라 양성 종양에도 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항암제는 암 전이를 억제하기 위해서 사용될 수 있고, 특히 수술 후의 암 전이 억제제로서도 유용하다.
본 발명의 항암제의 사용에 있어서는, 다양한 형태로 인간 또는 동물에게 본 발명의 항암제를 투여할 수 있고, 본 발명의 항암제의 투여 형태로서는 경구 투여일 수도 있으며, 정맥내, 근육내, 피하 또는 피내 등으로의 주사, 직장내 투여, 경점막 투여 등의 비경구 투여일 수도 있다. 경구 투여에 적합한 제제 형태로서는, 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면 주사제, 점적제, 점비제, 분무제, 흡입제, 좌제, 또는 연고, 크림, 분말형 도포제, 액상 도포제, 접착제 등의 경피 흡수제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 항암제의 제제 형태로서는, 매립용 펠릿이나 공지된 기술에 의해 지속성 제제를 들 수 있다.
상술한 것 중, 바람직한 투여 형태나 제제 형태 등은 환자의 연령, 성별, 체질, 증상, 처치 시기 등에 따라서 의사에 의해서 적절하게 선택된다.
본 발명의 항암제가 정제, 환제, 산제, 분말제, 과립제 등의 고형 제제인 경우, 이들 고형 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를, 통상법에 따라서 적당한 첨가제, 예를 들면 젖당, 자당, D-만니톨, 옥수수 전분, 합성 또는 천연 검, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드 록시프로필메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분, 옥수수 전분, 알긴산나트륨 등의 붕괴제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨 등의 활택제, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산나트륨 등의 충전제 또는 희석제 등과 적절하게 혼합하여 제조된다. 정제 등은 필요에 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄 등의 코팅제를 이용하여 당의, 젤라틴, 장용 피복, 필름 코팅 등이 실시될 수도 있다.
본 발명의 항암제가 주사제, 점안제, 점비제, 흡입제, 분무제, 로션제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제 등의 액상 제제인 경우, 이들 액상 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를, 정제수, 인산 완충액 등의 적당한 완충액, 생리적 식염수, 링거 용액, 로크(Lock) 용액 등의 생리적 염류 용액, 카카오 버터, 호마유(胡麻油), 올리브유 등의 식물유, 광유, 고급 알코올, 고급 지방산, 에탄올 등의 유기 용매 등에 용해시키고, 필요에 따라서 콜레스테롤 등의 유화제, 아라비아 고무 등의 현탁제, 분산 보조제, 침윤제, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계, 폴리에틸렌글리콜계 등의 계면활성제, 인산나트륨 등의 용해 보조제, 당, 당 알코올, 알부민 등의 안정화제, 파라벤 등의 보존제, 염화나트륨, 포도당, 글리세린 등의 등장화제, 완충제, 무통화제, 흡착 방지제, 보습제, 산화 방지제, 착색제, 감미료, 향료, 방향 물질 등을 적절하게 첨가함으로써, 멸균된 수용액, 비수용액, 현탁액, 리포솜 또는 에멀전 등으로서 조정된다. 이 때, 주사제는 생리학적인 pH를 갖는 것이 바람직하고, 6 내지 8의 범위 내의 pH를 갖는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 항암제가 로션제, 크림제, 연고 등의 반고형 제제인 경우, 이들 반고형 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 지방, 지방유, 라놀린, 바셀린, 파라핀, 왁스, 경고제(plaster), 수지, 플라스틱, 글리콜류, 고급 알코올, 글리세린, 물, 유화제, 현탁화제 등과 적절하게 혼화함으로써 제조된다.
본 발명의 항암제 중의 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 함유량은 투여 형태, 중등도나 목적으로 하는 투여량 등에 의해서 다양하지만, 일반적으로는 본 발명의 항암제의 전체 질량에 대하여 0.001 내지 80 질량％, 바람직하게는 0.1 내지 50 질량％이다.
본 발명의 항암제의 투여량은, 예를 들면 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 및 투여 경로 등의 조건에 따라서 적절하게 의사에 의해 결정되는 것이지만, 일반적으로는 성인 1일당 유효 성분의 양으로서 1 μg/kg 내지 1,000 mg/kg 정도의 범위이고, 바람직하게는 10 μg/kg 내지 10 mg/kg 정도의 범위이다. 상기 투여량의 항암제는 1 일 1회로 투여될 수도 있고, 수회(예를 들면, 2 내지 4회 정도)로 나누어 투여될 수도 있다.
본 발명의 항암제의 사용에 있어서는 기지의 화학 요법, 외과적 치료법, 방사선 요법, 온열 요법이나 면역 요법 등으로 조합하여 본 발명의 항암제를 이용할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체는 특허 문헌 1 또는 특허 문헌 2에서 제안되어 있는 포스핀 전이 금속 착체에 비해 수용성이 높기 때문에, 항암제로 한 경우, 투여 형태나 제제 형태를 선택하지 않고, 소량으로 환부에 효과 적으로 작용하기 때문에 용량을 적게 할 수 있다고 하는 이점을 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
(합성예 1)
<tert-부틸메틸포스핀-보란(7a)의 합성>
하기 반응식 11에 따라서 tert-부틸메틸포스핀-보란(7a)의 합성을 행하였다.
Figure 112008090333549-pct00008
tert-부틸(히드록시메틸)메틸포스핀-보란(10)(1.78 g, 12.0 mmol)을 72 mL의 아세톤에 용해시켜 아세톤 용액을 얻었다. 이어서, 수산화칼륨(13.5 g, 240 mmol), 과황산칼륨(19.4 g, 72.0 mmol) 및 삼염화루테늄삼수화물(624 mg, 2.4 mmol)을 150 mL의 물에 용해시킨 수용액을 제조하고, 이 수용액을 격렬하게 교반한 상태로, 0 ℃에서 상기 아세톤 용액을 서서히 첨가하였다. 2 시간 경과 후, 반응 혼합액을 3 M의 염산으로 중화시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수하였다. 로터리 증발기로 용매를 실온하 에서 제거하고, 실리카 겔의 칼럼 크로마토그래피(이동상: 펜탄/에테르=8/1)로 잔사를 정제하여 tert-부틸메틸포스핀-보란(7a)를 얻었다. 수량은 2.27 g, 수율은 80 ％였다.
<2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(3a)의 합성>
하기 반응식 12에 따라서 2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(3a)를 합성하였다.
Figure 112008090333549-pct00009
236 mg(2.0 mmol)의 tert-부틸메틸포스핀-보란(7a)를 4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 액체 질소로 -78 ℃로 냉각시키고, 거기에 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M)을 1.25 mL 적하하였다. 15 분 경과 후, 133 mg(0.67 mmol)의 2,3-디클로로퀴녹살린(6a)(간또 가가꾸사 제조)를 4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 얻어진 용액을 격렬하게 교반하면서 적하하였다. 1 시 간에 걸쳐 액체 온도를 실온(25 ℃)으로 한 후, 3 시간 교반을 행하였다. 이어서, 1 mL의 TMEDA를 첨가하고, 또한 2 시간 교반을 계속하였다. 1 M의 염산을 첨가하여 반응을 종료시키고, 반응액을 헥산으로 추출하였다. 유기상을 1 M의 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 탈수하였다. 용매를 진공 흡인으로 제거하고, 실리카 겔의 칼럼 크로마토그래피(이동상: 헥산/아세트산에틸=30/1)로 잔사를 정제하여 오렌지색의 고체물을 얻었다. 이 고체물을 뜨거운 메탄올(1.7 mL)로 재결정시켰다. 이에 따라 2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(3a)의 오렌지색 결정을 얻었다. 이 때의 수율은 80 ％였다. 얻어진 2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(3a)의 물성값은 이하와 같았다.
(동정 데이터)
Figure 112008090333549-pct00010
HRMS(FAB) 계산값(C18H29N2P2(M++H)) 335. 1809, 실측값 335. 1826
(실시예 1)
<비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a)의 합성>
질소 가스로 치환한 25 ml 2구 플라스크에, 상기 합성예 1에서 제조한 2,3- 비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린(3a) 1.33 g(3.98 mmol)과 탈기한 THF를 첨가하였다. 여기에 테트라부틸암모늄 금(I)디클로라이드 1.02 mg(1.99 mmol)을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 침전을 여별하고, 여액을 건고시켰다. 얻어진 갈색 고체를 감압하에서 건조시키고, 1.46 g의 하기 화학식 1a로 표시되는 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a)를 얻었다. 이 때의 수율은 82 ％였다.
<화학식 1a>
Figure 112008090333549-pct00011
(동정 데이터)
Figure 112008090333549-pct00012
<항암 활성의 평가>
상기한 바와 같이 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a)의 종양 세포에 대한 활성 평가 시험을 하기와 같이 실시하였다. 또한, 비교 대상으로서 시스플라틴(비교예 1)에 대해서도 동일한 시험을 실시하였다.
암 세포로서 HL-60(인간 급성 골수성 백혈병 세포)을 사용하여 10 ％ 소태아 혈청 및 1 ％ 항생 물질, 항진균제를 보충한 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜 트(Roswell Park Memorial Institute) 배지(RPMI1640) 중에서 5 ％ 이산화탄소 분위기하에 습윤 인큐베이터 중, 37 ℃에서 배양하였다.
세포는 PBS로 세정하고, 세포수를 산정 후, 동일한 배지를 이용하여 1×106 세포/ml 현탁액을 제조하였다. 멸균 96웰의 마이크로플레이트에 상기 현탁액을 50000개 세포/웰의 밀도가 되도록 첨가하였다.
이어서, 물에 완전히 용해시킨 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 용액(실시예 1) 또는 디메틸술폭시드에 완전히 용해시킨 시스플라틴 용액(비교예 1)을 첨가하고, 계속해서 24 시간 인큐베이터 중에서 배양하였다.
그 후, 생존 세포수를 모스만(Mosmann) (T. Mosmann, J. Immunnol. Method(1983)65, 55-63) 변법에 의해 평가하였다. 즉, 테트라졸륨염(3,[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, MTT) 용액을 첨가하고, 또한 3 시간 동일한 조건에서 배양하였다. 세포 내의 미토콘드리아의 효소 활성에 의해 생성한 포르마잔 결정을 0.04 mol/HCl/이소프로필알코올로 용해시키고, 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad 550)를 이용하여 595 nm의 흡광도를 측정하였다. 백 그라운드를 배제하기 위해서 630 nm의 흡광도를 측정하여 실측값으로부터 제하였다. 이것을 생존 세포수로 하여 평가하고, 50 ％ 세포 발육 억제 농도(IC50)를 산출하였다. 또한, IC50값의 산출에 있어서는, 동일하게 실시한 적어도 3회 이상의 실험값의 평균값을 채용하였다. 이 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure 112008090333549-pct00013
표 1의 결과로부터 분명한 바와 같이, 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a)는 시스플라틴보다 높은 항암 활성을 갖는 것을 알았다.
(실시예 2)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 50 g, 젖당 400 g 및 옥수수 전분 50 g을 블렌더로 혼합하여 산제를 얻었다.
(실시예 3)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 50 g, 젖당 250 g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 50 g을 혼합한 후, 10 ％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 150 g을 첨가하여 혼련하였다. 이것을 압출 조립기를 이용하여 조립, 건조시켜 과립제를 얻었다.
(실시예 4)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 50 g, 젖당 250 g, 옥수수 전분 120 g, 결정 셀룰로오스 75 g 및 스테아르산마그네슘 5 g을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하여 정제를 얻었다.
(실시예 5)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 25 g, 젖당 300 g, 옥수수 전분 170 g 및 스테아르산마그네슘 5 g을 V형 혼합기를 이용하여 혼합한 후, 3호 캡슐에 180 mg씩 충전하여 캡슐제를 얻었다.
(실시예 6)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 100 mg 및 글루코오스 100 mg을 정제수 2 ml에 용해시킨 후, 여과하고, 여액을 2 ml 앰플에 분주, 봉입한 후 멸균하여 주사제를 얻었다.
(실시예 7)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 1 g, 에탄올 3 g, 히드록시에틸셀룰로오스 0.2 g 및 파라옥시벤조산메틸 0.1 g을 정제수 100 ml에 혼합 용해시켜 로션제를 얻었다.
(실시예 8)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 2 g, 유동 파라핀 6 g, 밀랍 2 g, 자기 유화형 모노스테아르산글리세리드 3 g 및 백색 바셀린 5 g을 가온하여 용해, 분산시켜 연고제를 얻었다.
(실시예 9)
실시예 1과 동일하게 하여 얻어진 비스(2,3-비스(tert-부틸메틸포스피노)퀴녹살린) 금(I)클로라이드(1a) 2 g을, 모노스테아르산글리세리드 2 g, 스테아릴알코올 4 g, 옥틸도데카놀 2 g 및 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 5 g에 가온하면서 분산시키고, 이것에 파라옥시벤조산메틸 0.1 g, 글리세린 5 g 및 정제수 60 g을 가온하여 용해시킨 것을 첨가하고, 고속 교반에 의해 유화, 냉각시켜 크림제를 얻었다.
본 발명에 따르면, 신규한 화학 구조를 가지면서, 항암 활성이 높은 항암제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 공업적으로 유리한 상기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체.
    <화학식 1>
    Figure 112013083110832-pct00014
    (식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. 치환기를 갖는 시클로알킬기의 치환기는 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. 상기 포화 또는 불포화된 환의 치환기는 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체.
    <화학식 2>
    Figure 112013083110832-pct00015
    (식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. 치환기를 갖는 시클로알킬기의 치환기는 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. R5는 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 t-부틸기 또는 아다만틸기이고, R2가 메틸기인 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체.
  4. 하기 화학식 3으로 표시되는 포스핀 유도체와, 금, 구리 또는 은의 전이 금속염을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 포스핀 전이 금속 착체를 얻는 것을 특징으로 하는 포스핀 전이 금속 착체의 제조 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112013083110832-pct00016
    (식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. 치환기를 갖는 시클로알킬기의 치환기는 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. 상기 포화 또는 불포화된 환의 치환기는 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다.)
    <화학식 1>
    Figure 112013083110832-pct00017
    (식 중, R1 및 R2는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 치환기를 갖는 시클로알킬기, 아다만틸기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 10이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. 치환기를 갖는 시클로알킬기의 치환기는 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. R3 및 R4는 수소 원자, 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 탄소수가 1 내지 6이고, 동일한 기일 수도 다른 기일 수도 있다. R3 및 R4는 서로 결합하여 포화 또는 불포화된 환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 또는 불포화된 환은 치환기를 가질 수도 있다. 상기 포화 또는 불포화된 환의 치환기는 직쇄상 또는 분지쇄상이면서, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 플루오로기, 클로로기, 브로모기 및 요오드기로부터 선택되는 기를 나타낸다. M은 금, 구리 및 은의 군으로부터 선택되는 전이 금속 원자를 나타낸다. X-는 음이온을 나타낸다.)
  5. 제1항 또는 제2항에 기재된 포스핀 전이 금속 착체를 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제.
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