JPH049393A - 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫
瘍治療剤に関する。

［従来の技術］ 悪性腫瘍の化学療法は、シス−ジクロロジアミン白金（
■）（以下、ＣＤＤＤと略す）の適用で大きな進歩をと
げた。すなわち、ＣＤＤＰはそれまで化学療法剤での治
療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器病に著効を示
したためである。しかしながら、ＣＤＤＰには腎毒性な
どの強い副作用がある欠点がある。副作用の少ない第２
世代の研究が行なわれ、シスジアミン（１，１−シクロ
ブタン力ルポキシラート）白金（■）、シスジアミング
リコラート白金（ｎ）などの白金錯体が開発中である。

しかし、これらは腎毒性は弱いものの抗腫瘍活性がＣＤ
ＤＰはど高（ないとされている。

一方、最近Ｎ配位子と１〜２分子のアンモニアの代わり
に炭素数６以上のジアミンが２座配位した白金錯体が注
目されている。例えば、（１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（ｎ）タイプの錯体（特開昭６Ｏ−２０９５
９５）、［１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサ
ン］白金（Ｉｌ）タイプの錯体（特開昭５６−１００７
９６、特開昭５９−９３０９１）である。Ｎ配位子の炭
素数が多くなると水に対する溶解度が低くなり過ぎて医
薬として使用不可となるケースが多い。また、水溶性に
できても錯体の水溶液中での安定性の劣るものが多い。

その例として、例えば１，２−ジアミノシクロヘキサン
白金（ｎ）のトリメリット酸塩（Ｊ、　Ｐ、　Ａｎｄｒ
ｕｌｉｕｓ等、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏ　ｏ（ｔｈｅＦ
ｉｆｔｈ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ　　ｉｎ　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｆ
ｂｅｒａｐ７．　ｐ、　４５０　（１９８７））および
［１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン］白金
（ＩＩ）硫酸塩（Ｊ、　ｃ、　Ｄａｂｒｏｖｉａｋ等、
ＰｒＢｒｅｓｓ　ｉｎ　ＭｅｄｉｃｉｎａＩ　Ｃｂｅｍ
ｉｓ［ｒ７２４．　１２９　（１９８７））が報告され
ている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、Ｎ配位化合物が炭素数６以上のジアミ
ンで、かつ静脈注射可能な水に対する溶解度を持ち、抗
腫瘍活性が強く、かつ毒性も低（、さらに水溶液中で安
定な白金錯体を見い出し、腫瘍治療剤を提供することに
ある。

［課題を解決するための手段］ 上記目的は、以下の本発明により達成される。

すなわち本発明は、下記式（Ａ） ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１、Ｒ２は炭素数２
〜６の脂肪族炭化水素基であり、またはＲ１とＲ２は結
合して −（ＣＨ２）　ｎ を形成してもよい（ここで、ｎは３〜５の整数である）
）を表わす〕 で示される新規白金錯体および該白金錯体を有効成分と
する腫瘍治療剤である。

本発明の白金錯体（Ａ）中の脂肪族炭化水素基は、アル
キル基、アルケニル基が好ましく用いられる。具体的に
は、Ｒ１、Ｒ２の場合には、エチル、プロピル、ブチル
またはＲ１とＲ２が結合したシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルが好ましい。

本発明の新規白金錯体（Ａ）は、下式（Ｂ）で示される
化合物と下式（Ｃ）で示される化合物を反応させること
により合成することができる。

（Ｂ） （Ｃ） （Ａ） 〔上記式（Ｂ）および（Ｃ）中のＲは前記定義と同じで
あ′る。〕 本発明の錯体（Ａ）の特徴は、α位の水酸基が第３級で
あるカルボン酸が、２座配位子として白金に結合し、か
つシクロヘキサン環に結合した３コの水酸基が錯体の水
溶性を上げている。また、この錯体が水溶液中で極めて
安定であることは、Ｉ　ＨＮＭＲが溶解直後と２４ｈｒ
後で全（変化がないことにより確められた。

本発明の新規白金錯体（Ａ）の原料である式（Ｂ）の化
合物は、公知の方法により下記化合物（Ｄ） （Ｒは前記に同じ） を強陰イオン交換樹脂に通すことより得られる。

化合物（Ｄ）は、公知方法、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＰｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、
　　６５．　３１５　（１９７６）にある手法を応用し
、下式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀を作用させるこ
とにより得られる。

キサンの立体配置により、トランス−４−、トランス−
ｄ−、シス−の３種の異性体が存在する。

もう一方の原料である（Ｃ）は多（の立体異性体がある
が、容易に入手できることから（ＩＲ１３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ）　−１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸が好ましく用いられる。

本発明の錯体（Ａ）は、合成原料（Ｂ）を別途合成する
ことなく、反応系中で生成せしめることによっても合成
できる。例えば、下記反応式の方法である。

（Ｈａｌはハロゲンを示す。Ｒは前記に同じ。）式（Ｂ
）の化合物のうち、下記式（Ｇ）（Ｄ）　　　　　　　
　　（０） ＪＭ で示される化合物は、１．２−ジアミノシクロへｈ （Ａ） ・・・・・・・・（Ｉｔ） 上記反応に用いるアルカリ水酸化物としては、ＮａＯＨ
またはＫＯＨを用いるのがよく、アルカリ土類水酸化物
としては、Ｂａ　（ＯＨ）２およびＣａ　（ＯＨ）２を
用いるのがよい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アル
カリ土類水酸化物は当量用いるのがよい。

本発明に係る白金錯体を合成するために、反応（Ｉ）お
よび反応（ＩＦ）に用いる化合物（Ｂ）または化合物（
Ｄ）に対する化合物（Ｃ）のモル比は、１近傍であるこ
とが望ましい。

本発明に係る白金錯体は、水和物として得られることも
あり、本発明に当該白金錯体の水和物も含まれる。

本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。その剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤
、トローチ剤、液剤、半開、注射剤などを包含し、これ
らは、医薬上許容される賦形剤（ｅｘｅｉｐｉｅｎｔ）
を配合して製造される。

賦形剤としては、次のようなものを例示することができ
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、はれいしよでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメ
チルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）
、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブに油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、
パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレン
グリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤
、調味剤、濃厚剤、安定剤、等眼側、緩衝剤など、およ
びその他医薬上許容される賦形剤。

本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を０．００１〜８
５％重量％、好ましくは０．００５〜６０重量％含有す
ることができる。

本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１８成人体重当たり０．００５〜２００■、好
ましく０．０１〜５０■である。

［実　施　例］ 以下、実施例を挙げ本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１（化合物１） Ｊｆｌ （ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸３゜８６ｇ（２０
ミリモル）を水６０ｃｃに溶解し、（トランス−１−１
，２−ジアミノシクロヘキサン）（ジヒドロキシ）白金
（ＩＩ）水溶液３００ｍ１（２０ミリモル）を水冷下滴
下する。水冷下で３０分、６０℃で３時間加熱撹拌する
。水を水浴温約４０℃で、減圧下口−タリーエバポレー
ターで留去する。残渣にエタノール２００ｍ１を加え、
６０°Ｃで３時間加熱撹拌する。沈殿物を一過し、これ
を減圧乾燥すると８．０ｇの粗生生成物が得られる。こ
れを、ＭＣ）　　ＧＥＬ　（ＣＨＰ２０Ｐ）を充填剤と
する液体クロマトグラフィーにかける。

展開溶媒は水である。目的の化合物の溶出液の水を、減
圧下口−タリーエバポレーターで留去濃縮する。室温で
放置すると透明な結晶が２．０ｇ得られる。母液濃縮し
、さらに濃縮すると、さらに０．８ｇの結晶が得られる
。この結晶の水に対する溶解度は、約４０■／ｍｌであ
る。

この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデータを以下に示す。

融　点二〜２３０℃（分解） 元素分析：　Ｃ１３８２８Ｎ　２０　ｓ　Ｐ　ｔとして
ＣＨＮ　　　　Ｐｔ 計算値　２９．１６　５．２７　５．２３　３６．４３
実測値　２９，１４　５．３０　５．４６　３６．３８
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　（ｃｍ−”　）：３３７８．３
２０８．３０９６．２９３４．１６０７．１３５９．１
３３４．１２１４．１１８１．１１１６．１０８９．１
０６７．１０３８、９６９．８１８　、６２５ １ＨＮＭＲ（ｉｎ　　Ｄ２０．４００ＭＴｏ）δ　（ｐ
ｐｍ）　二ｔｒａｎｓ−１−１．２−ジアミノシクロヘ
キサン部； １．１５　（ｍ、　　２Ｈ）　、１．３０　（ｂｒ、ｑ
、　　２Ｈ）　、１．５８（ｍ、　　２Ｈ）　、２．０
５　（ｂｒ、ｄ、　　２Ｂ）　、２．３３　（ｍ。

（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，３，４゜５−テトラ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部； １．６５　（ｄｄ、　ＩＨ）　、１．７２　（ｄｄ、　
１ｌｉ）　、２．１６（ｄｄｄ　、　　ＬＨ）　、２．
３５　（ｍ、　ＩＨ）　、３．４９　（ｄｄ。

ＩＦＩ）　、４．００　（ｄｄｄ　、　ＩＨ）　、４．
１２　（ｑ、　ＩＨ）本錯体のＤ２０溶解直後と同一サ
ンプルを２４時間放置後の測定したＮＭＲチャートは同
一であり、変化は認められなかった。

結晶のＸ線解析の結果から、本α−ヒドロキシカルボン
酸は、２価白金にカルボキシル基の酸素とα−ヒドロキ
シの酸素で結合していることが確かめられた。

実施例２（化合物２） （ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，３，４，５テトラヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸１゜００ｇ　（５，
２ミリモル）を水２０ｍ１に溶解し、（１，１−ビスア
ミノメチルシクロヘキサン）（ジヒドロキシ）白金（ｎ
）水溶液１３０ｍ１（５゜２ミリモル）を水冷下滴下す
る。次に、この溶液を減圧下口−タリーエバポレーター
を用いて約半量に濃縮し、６０℃で２時間加熱撹拌する
。続いて、減圧下口−タリーエバポレーターで水を留去
し、残渣にエタノール１００ｎ＋１を加え、６０’Ｃで
一夜加熱撹拌する。ロータリーエバポレーターでエタノ
ールを留去し、粗生成物を得る。これを、ＭｔＣＧＥＬ
　（ＣＨＰ−２０Ｆ）を充填剤とする液体クロマトグラ
フィーにかけ、十分水洗する。

次に、メタノール水系溶媒（メタノール１０％）で展開
すると目的の化合物の溶出液が得られる。

溶出液を水浴温約３０℃で、減圧下口−タリーエバポレ
ーターを用い約２０ｍ１に濃縮し、凍結乾燥すると白色
粉末状で目的物０．４５ｇが得られる。

この粉体の水に対する溶解度は、１００■／ｍｌ以上で
ある。

この錯体の融点、元素分析値ならびにＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルデータを以下に示す。

融　点：２２５〜２３０°Ｃ（分解） 元素分析：　Ｃ１ｓＨ３２Ｎ　２０８Ｐ　ｔとシテＣＨ
Ｎ　　　　Ｐｔ 計算値　３１．９７　５．７２　４．９７　３４．６２
実測値　３２．０４　５．７９　５．７６　３４．６２
ＩＲ（ＫＢｒ）　　（ｃｍ−１）　　：３４００．３２
００．３１１４．２９３０．１６３０．１４６２．１３
３８．１２４１．１１５６．１１１４．１０９０．１０
６７．１０３８、９９２．９５９、９１５、８１８、６
３ １　ＨＮＭＲ（Ｄ２０，４００Ｍ）ｌｘ　　：ＨＯＤ　
　４゜７８　ｐｐｍとして）δ（ｐｐｍ）　：１．１−
ビスアミノメチルシクロヘキサン部；１．３３　（４Ｈ
，ｂｒ、　ｓ）　、１．４３　（６Ｆｌ、　ｂｒ、　ｓ
）　、２４５〜２．６０　（４Ｈ，ｍ　） （ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）　−１，３，４゜５−テト
ラヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部； １．６３　（１，ＩＨ）　　、１．７２　（ｄａ、　　
ｌ１ｌ）　　、２．２０（＋］ｄｄ　、　　ＩＨ）　、
２．３４　（＋Ｎ、　　ＩＩ）　　、３．４８　（ｄａ
。

ＩＨ）　、４．００　（ｄｄｄ　、　　１）Ｉ）　、４
．１０　（ｑ、　　ＩＨ）実施例３ ＣＤＦ１マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）
腹腔内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞
Ｌ１２１０．１０５個を移植した。

移植臼を０日として、１日目、５日目、９日目の計３回
、本発明化合物（化合物１）を被検薬として腹腔内投与
した。本実験の比較薬としてはＣＤＤＰを用いた。各薬
剤は注射用蒸留水に溶解して使用した。Ｌ１２１０移植
マウスに対する白金化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、
以下の式により求められるＴ／Ｃ値ならびに３０日目に
おける生存マウス数によって行なった。

結果を表−１に示す。

表−１ その結果を表−２に示す。

表−２ 実施例４ 本発明化合物のマウスにおける急性毒性試験を、ＣＤＤ
Ｐを対照として行なった。

Ｓｌｃ：ＩＣＲ？ウス（雄性；５週齢）の腹腔内に本発
明化合物（化合物１）を被検薬として投与した。被検薬
は０，０５％“Ｔｗｅｅｎ　８０”溶液に溶解または懸
濁して用いた。投与後、１４日目の死亡率からＬＤｓｏ
値を算出した。

表−２に示す結果から明らかなように、本発明化合物は
、ＣＤＤＰに比べ低毒性である。

［発明の効果コ 本発明の化合物は抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱く、
腫瘍治療剤として有用である。また、本発明の化合物は
水溶性で、かつ水溶液中で安定であるため、医薬品とし
て非常に有用である。さらに、本発明の化合物は、ＣＤ
ＤＰ耐性の腫瘍株に対しても有効であるという優れた特
性を有する化合物である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼あるい
   は ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２は 炭素数２〜６の脂肪族炭化水素基であり、またはＲ＾１
   とＲ＾２は結合して −（ＣＨ＿２）＿ｎ− を形成してもよい（ここで、ｎは３〜５の整数である）
   ）を表わす〕 で示される新規白金錯体。
2. （２）▲数式、化学式、表等があります▼基 の立体構造が（１Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）である請求項
   （１）記載の新規白金錯体。
3. （３）請求項（１）または（２）記載の新規白金錯体を
   有効成分とする腫瘍治療剤。