JPH02212497A

JPH02212497A - 新規白金錯体及びその製法

Info

Publication number: JPH02212497A
Application number: JP1032413A
Authority: JP
Inventors: Osamu Otsuki; 大槻　理; Tadashi Nakatani; 正中谷; Takuo Nishida; 卓生西田; Kenji Tsujihara; 健二辻原; Yoshihisa Arai; 新井　淑久
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1989-02-10
Publication date: 1990-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れた抗腫瘍作用を有する新規白金錯体に関す
る。

（従来の技術）シスプラチン〔化学名：シス−ジクロロジアンミン白金
（■）〕に抗腫瘍作用が見出されて以来〔ネイチ＋　−
（Ｎａｔｕｒｅ）　、第２２２巻、３８５頁（１９６９
年）〕、各種ジアミンをリガンドとする白金錯体が合成
され、その抗腫瘍作用が検討されている。

しかしながら、従来既知の白金錯体の中には未だ限られ
た腫瘍に対してしか抗腫瘍活性を有しないなど充分な抗
腫瘍効果を得難いものが多い。あるいはまた比較的良好
な抗腫瘍活性を有するものも腎臓・聴覚器官に対して毒
性があったり、もしくは水に対する溶解度が低く製剤化
が困難であるとか生体内での臓器移行性に劣るといった
難点がある〔例えば、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、
第１９２巻、７７４頁（１９７６年）〕こと等から、未
だ臨床応用し得るものが少ないのが現状である。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、従来の抗腫瘍白金錯体のこのような欠点を改
善し、毒性が弱くかつ高い水溶性をもつ白金錯体及びそ
の製法を提供しようとするものである。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式％式％（但し、Ｒは水素原子または置換基を有することもある
低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｑは低級アルキレ
ン基を表す。）で示される新規白金錯体、その薬理的に許容し得る塩及
びその製法に関する。

本発明の白金錯体（１）は各種腫瘍に対し、優れた腫瘍
増殖抑制効果を示す有用な医薬化合物である。とりわけ
、固形腫瘍、腹水癌及び白血病などに対し優れた抗腫瘍
作用を示すという特長があり、これらの腫瘍に罹患した
温血動物の腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制して、生存期
間を延長することができる。また、従来の白金錯体にみ
られるような腎毒性をほとんど示さないという特長も有
する。

さらに、本発明の白金錯体（１）の薬理的に許容し得る
塩はそのままで、遊離カルボン酸型のものは中和剤（例
えば、炭酸水素ナトリウム）を添加することにより、従
来の白金錯体と比べて高い水溶性（例えばシスプラチン
に比べ５倍以上）を示す。

本発明の白金錯体の具体例としては、一般式（１）にお
いて、Ｒが水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低
級アルキル基（例えばクロロメチル基、ジクロロメチル
基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基）、Ｘがハロ
ゲン原子、Ｑが低級アルキレン基である化合物があげら
れる。

このうち、薬効上好ましい化合物は、Ｒが水素原子、低
級アルキル基またはクロロ低級アルキル基（例えばクロ
ロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基）
、Ｘがハロゲン原子、Ｑが低級アルキレン基の化合物で
ある。

より好ましい化合物は、Ｒが水素原子または低級アルキ
ル基、Ｘがハロゲン原子、Ｑが低級アルキレン基の化合
物である。これらの例において、低級アルキル基及び低
級アルキレン基はそれぞれ炭素数が６以下のものを含む
が、とりわけ炭素数２以下のものが好ましい。

なお、本発明の白金錯体（１）は、リガンドである１、
２−ジアミノシクロヘキサン及び／またはジカルボン酸
化合物の不斉炭素原子に基づく異性体、並びにそれらの
混合物がいずれも含まれるが、トランス体、とりわけト
ランス−β体の１゜２−ジアミノシクロヘキサンをリガ
ンドとする錯体が好ましい。

本発明の白金錯体（１）は（Ａ）一般式（但し、Ｙｌ及びｒｔは反応性残基を表す。）で示され
る白金錯体と一般式ＨＣＯＲＨＯＯＣ−ＣＩｌ−Ｑ−ＣＯＯＨ（３）（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示されるジカルボン酸化
合物またはその塩とを反応させ、ついで（Ｂ）生成物をハロゲン化水素で処理し、（Ｃ）要すれ
ば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることにより
製造することができる。

原料白金錯体（２）とジカルボン酸化合物（３）または
その塩との反応は、いずれも白金錯体製造の常法により
実施することができる。原料白金錯体（２）としては、
例えば、Ｙｌ及びＹ！が同一または異なって、ニドラド
基、水酸基またはハロゲン原子であるか、または、Ｙｌ
とＹ２が互いに結合してスルファト基を形成しているも
のを好適に用いることができる　Ｙｌ及びＹ！がニドラ
ド基であるか、もしくはＹｌとＹ！が互いに結合してス
ルファ］・基を形成している原料白金錯体（２）はジカ
ルボン酸化合物（３）のアルカリ金属塩と、Ｙｌ及びＹ
！が水酸基である原料白金錯体（２）は遊離のジカルボ
ン酸化合物（３）と、また、Ｙｌ及びＹ２がハロゲン原
子である原料白金錯体（２）はジカルボン酸化合物（３
）の銀塩と、それぞれ反応させるのが好ましい。本反応
は適当な溶媒（例えば水、含水アルコール）中、冷時で
も加熱下でも実施できる。

なお、原料化合物（２）とジカルボン酸化合物（３）の
銀塩との反応は遮光下で行うのが好ましい。

ハロゲン化水素処理は、上記反応生成物にハロゲン化水
素酸溶液を加えることによって行うことができる。本反
応は冷時でも加熱下でも実施できる。

本発明の白金錯体（１）はマウスを用いた実験系におい
て、サルコーマ１８０、エールリッヒ癌、告口肉腫等の
固形腫瘍及び腹水腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を示し
、また、Ｌ１２１０゜Ｐ２Ｓ５等の白血病に対しても優
れた抗腫瘍効果を有する。とりわけ固形腫瘍に対しては
優れた増殖抑制効果を奏する。このため、本発明の白金
錯体（１）は、前立腺ガン、精巣ガン、膀胱腫瘍、卵巣
ガン、悪性リンパ腫、乳ガン、白血病等の各種腫瘍の治
療に効果的に用いることができる。さらに、本発明の白
金錯体（１）及びその薬理的に許容し得る塩は腎毒性を
ほとんど示さないという特長を有する。例えば、白血病
Ｌ１２１０罹患マウスに１００％の延命効果をもたらし
得る必要量だけ投与した場合にも、腎機能障害の指標と
なる血中尿素窒素及びクレアチニンの濃度に影響を与え
なかった。

本発明の白金錯体（１）は遊離の形でも、またその薬理
的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容し得る塩としては、無機あるいは有機
塩基との塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩の如き
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き
アルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニ
ウム塩トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールア
ミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩が含まれ
る。

本発明の白金錯体（１）の投与量は投与方法、患者の年
齢、体重、状態及び疾患の程度によっても異なるが、通
常１日当たり約１０〜５００ｍｇ／イ、とりわけ約２０
〜１５０■／Ｍとするのが好ましい。

本発明の白金錯体（１）またはその薬理的に許容し得る
塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また
、常法により例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、
原剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる
が、非経口的に投与する場合にはとりわけ注射剤として
用いるのが好ましい。

実験例一群５匹の雌性マウス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠践部皮
下にサルコーマ１８０細胞（１，５ＸＩＯ’個）を移植
する。移植２４時間後からマウスの腹腔内に検体と炭酸
水素ナトリウムの等モル水溶液を１日１回５日間連続投
与し、投与終了から５日後の腫瘍重量を測定した。結果
は下記第１表記載の通りである。

第１表Ｃ）：ＴＤ− 最大耐量実施例１ジニトラト（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ｎ）３．０３ｇの水溶液１２０ｄを強塩
基性陰イオン交換樹脂（商品名；ダイヤイオン５Ａ−１
０Ａ　（ＯＨ−型）、三菱化成社製）を充填したカラム
に通液し、さらに水を通液して樹脂を洗う、得られるジ
ヒドロキソ（トランス−ｆ−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン）白金（ｎ）の水溶液（１８０ｄ）にＮ−ホルミ
ル−し−アスパラギン酸１．１３ｇの水溶液↓００ｄを
加え、４５℃で一晩放置する。該反応液に塩酸を加えて
ｐＨ２にし、濃縮乾固する。残渣に水１５０ｍ１！と炭
酸水素ナトリウム３００＋ａｇを加えて撹拌後不溶物を
ろ去する。ろ液に希塩酸を加えてｐ　Ｈ３にする。攪拌
上冷却し、析出晶をろ取してクロロ（Ｎ−ホルミル−し
−アスパルタト−ｏ’）（トランス−Ａ−１，２−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（Ｉ［）０．９６ｇを淡黄色
結晶性粉末として得る。

Ｍ、　　ｐ、　　Ｉ　８０’Ｃ（分解）Ｉ　Ｒｊ／＋ｅ
＊ｘ　　（ｃｍ−’）：　３４００．　３１９０．　３
０９０．　２９２０゜１６３０．１３８０実施例２〜９対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第２表
及び第３表記載の化合物を得る。

第２表 −ＱＣ−ＣＨ−Ｑ−ＣＯＯＨ第３表

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒは水素原子または置換基を有することもある
低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｑは低級アルキレ
ン基を表す。）で示される白金錯体もしくはその薬理的に許容し得る塩
。２、Ｒが水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低級
アルキル基である請求項１記載の化合物。３、Ｒが水素原子、低級アルキル基またはクロロ低級ア
ルキル基である請求項１記載の化合物。４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｙ＾１及びＹ＾２は反応性残基を表す。）で示
される白金錯体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒは水素原子または置換基を有することもある
低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。）で示されるジカルボン酸化合物またはその塩とを反応さ
せた後、生成物をハロゲン化水素で処理し、要すれば生
成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とす
る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ及びＱは前記と同
一意味を有する。）で示される白金錯体もしくはその薬理的に許容し得る塩
の製法。