BG64598B1 - Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение - Google Patents
Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG64598B1 BG64598B1 BG104971A BG10497100A BG64598B1 BG 64598 B1 BG64598 B1 BG 64598B1 BG 104971 A BG104971 A BG 104971A BG 10497100 A BG10497100 A BG 10497100A BG 64598 B1 BG64598 B1 BG 64598B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carbon atoms
- complex
- platinum complex
- general formula
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до платинов комплекс с формула, в която Х е халогенен атом и А представлява първичен трицикличен амин, съдържащ от 10 до 14 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, и до комплекс на посочения платинов комплекс, включващ бета- или гама-циклодекстрин, който може да бъде заместен с хидроксиалкилова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома. Изобретението се отнася и до метод за получаване на комплекса с формула I, при който взаимодействат разтвор на сол на алкален метал с аминотрихалогенплатинат(II) в полярен органичен разтворител или във вода със съответния трицикличен амин при температурен интервал от 0 до 100 градусаС, както и до метод за получаване на втория комплекс. И двата описани комплекса могат да бъдат използвани самостоятелно или като част от фармацевтичен състав за лечение на онкологични заболявания.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов платинов комплекс с окислително число П, приложим в медицинската практика за лечение на онкологични заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Платинови комплекси, ефективни като цитостатични агенти, са въведени в медицинската практика в края на седемдесетте години на нашия век. Първият фармацевтичен продукт от този вид е цисплатина (цис-диамин/дихлорплатина(П) комплекс). При следващи разработки, синтезирани и изследвани са десетки платинови комплекси; сред тях карбоплатина (цис-диамин/
1,1-циклобутандикарбоксилат/платина(П) комплекс) е от най-голямо значение за онкологията. Още повече, описани са асиметрични комплекси на платината, в които един аминолиганд е заместен с алкиламинова група (USP 4,329,299). В J.MED.CHEM. (1995) 38 (16) 3014-3024 са описани inter alia тетракоординационни транс-платинови(П) комплекси, отделящи халогени и аминогрупи, с които съединенията съгласно настоящата заявка се различават по това, че представляват цис-платинови(П) съединения. ВINORG. СНЕМ. (1993) 32 (12) 2717-2723 са описани цисдихлорплатинови(П) комплекси, отделящи една адамантанаминогрупа и друга аминогрупа, които се различават от съединенията съгласно настоящата заявка по това, че не отделят NH3 лиганд. В патентния документ ЕР-А-0 503 830 са описани транс-платинови(П) комплекси, получени от техни съответни транс-платинови(П) комплекси. Никой от тези комплекси, притежаващи цис-геометрия, не се включва в съединенията съгласно настоящата патентна заявка.
Понастоящем продължават да се търсят платинови комплекси, които проявяват по-висока антитуморна ефективност и по-малко странични ефекти, в сравнение с известните платинови комплекси.
Настоящото изобретение се отнася до някои нови платинови комплекси, които проявяват по-висока антитуморна ефективност, в сравнение с досега известните платинови комплекси и с по-малко странични ефекти, в сравнение с цитираните известни платинови комплекси. Тези нови комплекси представляват същността на настоящото изобретение.
Техническа същност на изобретението
Първият аспект на настоящото изобретение се отнася до платинов комплекс с окислително число П, с обща формула (I)
ΝΗ3 х
в която X представлява халогенен атом и А представлява алкиламиногрупа (-NH2R), в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома.
Вторият аспект на настоящото изобретение се отнася до комплекс на включване на платинов комплекс с окислително число П, с обща формула (I)
в която X представлява халогенен атом, и А представлява алкиламиногрупа (-NHjR), в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, с β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома.
Комплекс с особени предимства съгласно настоящото изобретение представлява платинов комплекс с обща формула (I), в която А представлява адамантиламиногрупа и X има описаното значение. Още повече друг платинов комплекс с предимства, съгласно настоящото изобретение, представлява платинов комплекс с об ща формула (I), в която А представлява 3,5-диметиладамантиламиногрупа и X има гореописаното значение.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на платинов комплекс с обща формула (I), характеризиращ се с това, че разтвор на сол на алкален метал с амин-трихалогенплатинат(П) в полярен органичен разтворител или във вода, взаимодейства с първичен амин с формула (-NH2R), в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома при температура от 0 доЮ0°С.
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за получаване на комплекс на включване на платиновия комплекс с формула (I) с β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, като споменатият метод се характеризира с това, че разтвор на платиновия комплекс с формула (I) в органичен разтворител се смесва с воден разтвор на β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилови групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, и при следващия етап от получения разтвор се изпаряват разтворителите.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до описания платинов комплекс с формула (I) или негов комплекс на включване с βили γ-циклодекстрин за приложение като фармацевтични средства.
Следващият аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение на онкологични заболявания, характеризиращ се с това, че съдържа като активна субстанция, поне един платинов комплекс с показаната по-горе формула (I) или негов комплекс на включване с β- или γ-циклодекстрин и поне един фармацевтичен екципиент.
Още повече платиновият комплекс с формула (I) може след това да бъде използван като изходна субстанция за получаване на аналогично заместени платинови комплекси с окислително число IV, ефикасни при перорално приемане.
Платиновите комплекси съгласно настоящото изобретение представляват нови химични съединения, тъй като досега нито едно от тези съединения не са описани в някой предишен документ, нито са охарактеризирани техните свойства, нито е описан метод за тяхното получаване. Приложението на тези съединения като активни субстанции при лечение на онкологични заболявания е също така ново и на изобретателско ниво, тъй като не е възможно да произхожда от предишни разработки, по начин, по който наличието на първичен трицикличен амино-лиганд в двувалентни платинови комплекси води до значително повишаване на антитуморната активност на новите съединения, съгласно настоящото изобретение.
Настоящото изобретение се пояснява подробно с примери, които конкретизират аспектите. Трябва да се разбира, че тези примери се дават с илюстративна цел и по никакъв начин не ограничават обхвата на настоящото изобретение, който е дефиниран посредством приложените патентни претенции.
Примери за приложение на изобретението
Пример 1. Синтез на цис-(1-адамантиламин)-амин-дихлорплатина(П) комплекс (означен като LA-9)
Разтвор на 19.55 % (54.6 mmol) калиев амин-трихлорплатинат(П) в 84 ml вода се филтрува и към филтрата се прибавя смес на 84 ml вода и 45.4 g (273.4 mmol) калиев йодид. В атмосфера на азот към сместа се прибавят 8.27 g (54.6 mmol) 1-адамантиламин. Получената смес се разбърква в отсъствие на въздух и светлина при стайна температура в продължение на 22 h. Получената утайка се филтрува под азот и се промива с вода, свободна от разтворени газове. След сушене във вакуумна сушилня се получава междинно съединение, съдържащо 3.09% хлор и 33.03% йод. Това междинно съединение се суспендира в 170 ml вода и към суспензията се прибавя 17.75 g (104.5 mmol) сребърен нитрат (90% от теоретичното количество по отношение на съдържанието на халогениди в междинното съединение). След разбъркване в продължение на 70 h при стайна температура в отсъствие на въздух и светлина, неразтворената част се филтрува и се промива с малко количество вода. Към филтрата бавно се прибавя концентрирана солна киселина (19 ml, 205 mol) и сместа се разбърква в отсъствие на въздух и светлина при стайна температура в продължение на 20 h. Твърдият суров продукт се филтрува и се промива последователно с 0.1 М солна киселина, етанол и етер. След сушене във вакуумна сушилня се получава 16.46 % суров продукт (68% по отношение на изходния калиев амин-трихлорплатинат).
Суровият продукт (16.36 g, 37.7 mol) се разтваря в 200 ml диметилформамид, полученият разтвор се филтрува и при охлаждане към филтрата се прибавя 600 ml 0.1М солна киселина. Получената твърда утайка се филтрува, промива се последователно с 0.1М солна киселина, етанол и етер и се суши във вакуумна сушилня. Добивът на желания продукт е 14.70 g (89.8% по отношение на изходния суров продукт).
Идентичността на получения продукт се потвърждава от IR и Ή NMR спектрални анализи. Кристалната и молекулна структура на получения платинов комплекс се изследват посредством рентгеноструктурен анализ за получен единичен кристал, като резултатите от спектралните методи се потвърждават. Чистотата на получения продукт се определя посредством високоефективна течна хроматография.
Елементен анализ на продукта за CAW (С )%) Н(%) N(%) С1(%)
Намерено: 27.75 4.55 6.37 16.25
Изчислено: 27.66 4.64 6.45 16.33
Пример 2. Синтез на(1-амино-3,5-диметиладамантан)-амин-дихлорплатина (II) комплекс (означен като “LA-13”).
Прибавя се 1-амино-3,5-диметиладамантан (8.06 ml, 42 mmol) при разбъркване към прясно филтруван разтвор на 13.95 g (39 mmol) калиев амин-трихлорплатинат (II) при стайна температура в отсъствие на въздух и светлина. Получената смес се разбърква в продължение на 15 h при 50°С при защита от въздух и светлина. След охлаждане до стайна температура получената твърда утайка се филтрува под азотна възглавница и се промива с n-хексан. Филтърният остатък се суши чрез пропускане на поток от въздух през фуния и изсушеният суров продукт се разтваря в 120 ml диметилформамид. Филтратът се смесва с 360 ml 0.1М солна киселина. Получената утайка се филтрува и се промива с
0.1М солна киселина и етер. След сушене във вакуумна сушилня се получават 6.25 g от желания продукт (34.6% от теоретичното количество по отношение на изходния калиев амин-трихлорплатинат(П).
Идентичността на получения продукт се потвърждава от IR спектралния анализ, докато неговата чистота се определя посредством високоефективна течна хроматография.
Елементен анализ на продукта за едрде
С(%) Н(%) N)%) С1(%)
Намерено: 31.56 5.37 5.98 15.53
Изчислено: 31.18 5.23 6.06 15.34
Пример 3. Синтез на комплекс на включване на съединението LA-9’ с хидроксипропилβ-циклодекстрин (означен като “лекарствена форма на включване на LA-9”)
Съединението LA-9 се разтваря в диметилформамид до получаване на разтвор с крайна концентрация 25 g/1. Към разтвора се прибавя хидроксипропил^-циклодекстрин в такова количество, необходимо за получаване на моларно съотношение LA-9/циклодекстрин 1:3. При разбъркване и стайна температура към разтвора на LA-9 и циклодекстрин се прибавя буферирана водна фаза от 10 mM Hepes с pH 7.3, докато крайното съотношение на диметилформамид и водна фаза стане 1:10. Неразтвореният циклодекстрин се разтваря бързо даже след първото прибавяне на водната фаза. Диметалформамидът и водата се отделят от разтвора на комплекса на включване посредством лиофилизиране.
Цитостатичната активност на съед иненията съгласно настоящото изобретение са изследвани върху тумори. За изследване на ефективността на съответните съединения, е избран МТТ тест. Тестът се базира на взаимодействие на тетразолиева сол с респирираща митохондрия на живи клетки. Полученият неразтворим формазан се разтваря и количеството се определя посредством записвач на микроплочката. Този метод е стандартен за оценка на цитостатичния ефект на фармацевтично активни съединения (Tim Mosmann, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival, Application to proliferation and cytotoxicity assays, Journal of Immunological Methods, 65 (1983), 55-63). Константата на инхибиране (IC50) представлява такава концентрация от субстанцията, която причинява 50% по тискане на растежа на клетъчната култура. Тази константа се определя по графика на зависимостта на МТТ стойността (митохондриална активност на клетките) от концентрацията на тестваната субстанция. GraphPadPrism програма се използва за определяне на константата от измерените стойности, при което Boltzman сигмоид се използва за конструиране на крива от единични експериментални точки. Избраните клетъчни линии са стандартни линии, използвани при рутинен анализ на цитостатичен ефект на фармакологично активни съединения.
Пример 4. Антитуморна активност на туморни клетки при мишки
В този пример са изследвани линии Р 815 (мастоцитома) и L 1210 (лимфоцит левкемия). Ефектът на LA-9 се сравнява с този на карбоплатина по МТТ теста.
Установените стойности на IC50 са 1.1 μΜ залинияР 815 и 1.5 цМзалинияЬ 1210. Обратно, карбоплатината (както в свободна форма, така и в комплекс с циклодекстрин) показва стойност на IC50 от 105 μΜ, т.е. тя е приблизително 100 пъти по-слабо активна от LA-9.
Пример 5. Антитуморна активност на туморни клетки при човек
Сравнителни експерименти са направени върху лимфобластична левкемична линия CEMt. За оценка на цитотоксичния ефект е използван МТТ тест. Константата на инхибиране (IC50) е определена за съединенията LA-9 (IC50 = 0.36 μΜ), цисплатина (IC50 = 1.9 μΜ), карбоплатина (IC50 = 30.4 μΜ) и оксалиплатина (IC50 = 4.8 μΜ).
Графичното изобразяване на кривите на инхибиране е представено на фигура 1. Точките на кривите са, както следва: за LA-9 - насочено нагоре триъгълниче, за карбоплатина - насочено надолу триъгълниче, за цисплатина - квадратче и за оксалиплатина - кръгче. Жизнеността на клетките се определя посредством стандартен спектрофотометричен МТТ тест, базиран на понижаване на 3-(4,5-даметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилгегразолиев бромид от жизнените клетки при образуване на формазан.
Очната меланома VUP (Masaryk Oncological Institute, Brno) показва приблизително 10 пъти по-висока чувствителност към LA-9 (IC50 = 9 М) в сравнение с карбоплатината (IC50 = 95 μΜ),
Пример 6. Антитуморна активност in vivo Антитуморната активност на съединението LA-9 и цисплатината се изследва при животни с твърд аденокарцином на гърдите МС 2111 след единична доза, интравенозно прилагана на петия ден след инокулацията на туморните клетки. Този начин на администриране, който е характерен за платиновите комплекси, е възможен при изготвяне на разтворима форма за приложение.
За този експеримент са използвани женски мишки с телесно тегло 22.9-25.8 g. Туморите са предизвикани посредством s.c. инокулация на 0.2 ml туморен хомогенат, разтворен в 1:1 обемно съотношение с изотоничен разтвор на глюкоза. Тестваните съединения са във воден разтвор, получен непосредствено преди прилагането чрез разтваряне на съответен лиофилизиран продукт във вода за инжекции и след това разтваряне в изотоничен разтвор на натриев хлорид ad hoc съгласно необходимостта, в обем 0.1-0.4 μΐ за 20 g телесно тегло на животно, както се вижда от следващата таблица.
Таблица: Антитуморна активност
Вещество Дозанасуб- n(j) Средно време на Преживели LTS станцията преживяване (% от конт(mg/kg) (дни) родните)
| Контрола | 0 | 8 | 26.0 | 100 | 0 |
| Platidiam | 4 | 8 | >76.5 | >294 | 4 |
| 2 | 8 | 39.5 | 152 | 2 | |
| 1 | 8 | 28.5 | 110 | 2 | |
| Включена ле- | 24 | 8 | 29.5 | 112 | 3 |
| карствена фор- | 12 | 8 | >106.5 | >410 | 4 |
| мана1А-9 | 6 | 8 | >92.5 | >356 | 4 |
η = брой животни в група
LTS = оживели след дълго време (брой животни, живеещи 125 дни и умрели след завършване на експеримента)
Platidiam=търговско наименование на лекарство (Lachema), съдържащо цисдиамин-дихлорплатина(П) комплекс (цисплатина) като активна субстанция
Съединението LA-9 удължава времето за преживяване в доза от 12 mg/kg до 410% в сравнение с контролната група, където разпределението на единичните времена за преживяване се различава статистически значително при ниво а= 0.05, когато се оценява посредством непараметричен тест съгласно Hajek (Fabian V., Zakladni statisticke metody [Basic methods of stastistics], NCSAV Prague 1963).
Половината от животните оцеляват при непрекъсната цялостна ремисия и умират след края на експеримента без макроскопско нарастване на тумора. Позитивното влияние за оцеляване, въпреки че е статистически незначително, може да бъде значително доказателство за антитуморна активност и ниска токсичност на тестваното съединение.
Ниската токсичност на LA-9 може да бъде, също така, демонстрирана посредством оценка на коефициента на увеличаване на телесното тегло. Администрирането на LA-9 се съпровожда с по-малко от 10% загуба на телесно тегло. Оптималната доза на LA-9 за използваните в теста животни е 13-16 mg/Kg. Стойността на максималната доза (MDT) е около 25 mg/kg.
Claims (8)
- Патентни претенции1. Платинов комплекс с окислително число П и обща формула (I)NH3 X характеризиращ се с това, чеX представлява халогенен атом, иА представлява алкиламиногрупа (-NHjR), в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома.
- 2. Комплекс на включване на платинов комплекс с окислително число II и обща формула (I)NH3 х характеризиращ се с това, чеX представлява халогенен атом, иА представлява алкиламиногрупа (-NHjR), в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, с β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома.
- 3. Платинов комплекс съгласно претенция 1 с обща формула (I), характеризиращ се с това, че А представлява адамантиламиногрупа и X има значение, както е дефинирано в претенция 1.
- 4. Платинов комплекс съгласно претенция 1 с обща формула (I), характеризиращ се с това, че А представлява 3,5-диметиладамантил-аминогрупа и X има значение, както е дефинирано в претенция 1.
- 5. Метод за получаване на платинов комплекс с обща формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтвор на сол на алкален метал с амин-трихалогенплатинат(11) в полярен органичен разтворител или във вода взаимодейства с първичен амин с формула RNH,, в която R е трициклична въглеводородна част, съдържаща от 10 до 14 въглеродни атома, които е възможно да бъдат заместени върху трицикличния пръстен с една или две алкилови групи, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома при температура в интервала от 0 до 100°С.
- 6. Метод за получаване на комплекс на включване на платиновия комплекс с обща формула (I) с β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че при споменатия метод разтвор на платиновия комплекс с обща формула (I) в органичен разтворител се смесва с воден разтвор на β- или γ-циклодекстрин, който е възможно да бъде заместен с хидроксиалкилови групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, и при следващия етап от получения разтвор се изпаряват разтворителите.
- 7. Платинов комплекс с обща формула (I) или негов комплекс на включване с β- или γциклодекстрин съгласно претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че се използва като фармацевтично средство.
- 8. Фармацевтичен състав за лечение на онкологични заболявания, характеризиращ се с това, че съдържа като активна субстанция поне един платинов комплекс с обща формула (I) или не5 гов комплекс на включване с β- или γ-циклодекстрин съгласно претенциите 1 или 2 и поне един фармацевтичен екципиенг.Приложение: 1 фигура
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104971A BG104971A (bg) | 2001-08-31 |
| BG64598B1 true BG64598B1 (bg) | 2005-08-31 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104971A BG64598B1 (bg) | 1998-05-27 | 2000-11-21 | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (bg) |
| EP (1) | EP1082329B1 (bg) |
| JP (1) | JP3647748B2 (bg) |
| CN (1) | CN1124278C (bg) |
| AU (1) | AU741381B2 (bg) |
| BG (1) | BG64598B1 (bg) |
| BR (1) | BR9910668A (bg) |
| CA (1) | CA2331464C (bg) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (bg) |
| DE (1) | DE69905714T2 (bg) |
| ES (1) | ES2194457T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (bg) |
| HU (1) | HU228940B1 (bg) |
| IL (1) | IL139528A (bg) |
| NO (1) | NO328940B1 (bg) |
| PL (1) | PL191131B1 (bg) |
| RS (1) | RS49739B (bg) |
| RU (1) | RU2203901C2 (bg) |
| SK (1) | SK284398B6 (bg) |
| UA (1) | UA56314C2 (bg) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| WO2006002119A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Gpc Biotech, Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| AU2005275205A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| JP6458007B2 (ja) * | 2014-04-04 | 2019-01-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍性白金錯体を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329299A (en) * | 1979-08-23 | 1982-05-11 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Composition of matter containing platinum |
| EP0503830A1 (en) * | 1991-03-09 | 1992-09-16 | Johnson Matthey Public Limited Company | Trans-platinum compounds with anti-tumor activity, process for their preparation and compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327039C (en) * | 1986-12-18 | 1994-02-15 | Tetsushi Totani | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329299A (en) * | 1979-08-23 | 1982-05-11 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Composition of matter containing platinum |
| EP0503830A1 (en) * | 1991-03-09 | 1992-09-16 | Johnson Matthey Public Limited Company | Trans-platinum compounds with anti-tumor activity, process for their preparation and compositions containing them |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8211940B2 (en) | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid | |
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| BG64599B1 (bg) | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение | |
| JPH0840892A (ja) | 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 | |
| BG64598B1 (bg) | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение | |
| FI116058B (fi) | Kolme ydintä käsittävät kationiset platinakompleksit, joilla on kasvaimenvastainen vaikutus, sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| JPH0247999B2 (bg) | ||
| DE69521810T2 (de) | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen | |
| CS269719B1 (en) | Platinum cytostatic | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 | |
| AU597932B2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N') platinum complexes | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
| JPH0247998B2 (ja) | Hatsukinsakutai | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen |