JP2002516331A - 白金錯体、その製造および治療適用 - Google Patents
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Abstract
Description
な白金錯体に関する。本発明は、更に薬剤としての上記錯体の使用および活性物
質として上記白金錯体を含む医薬組成物を開示する。
法に導入された。この型の最初の医薬品は、シスプラチン(cis−ジアンミン
−ジクロロ白金(II)錯体)であった。更なる開発中、10個の白金錯体が合
成され、試験された。そのうち、カルボプラチン(cis−ジアンミン/1,1
−シクロブタンジカルボキシラート/白金(II)錯体)が、腫瘍学において最
大の重要性を獲得した。更に、1個のアンミノ配位子がアルキルアミン基に置き
換えられた白金の不斉錯体が記載されている(USP4,329,299)。
を有する白金錯体が依然として探究されている。
よび上記既知の錯体と比較して一層低い望ましくない副作用を有するある種の新
規な白金錯体が見出された。これら新規錯体は本発明の主要部を表す。
は2個のアルキル基で任意に3環系の環に置換してもよい10乃至14の炭素原
子を含む一級3環系アミンを表す)の酸化数IIの白金錯体、および更に上記白
金錯体と1乃至6の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基で任意に置換してもよ
いβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接錯体である。
義した意味を有する式(I)の白金錯体である。更に、本発明の別の有利な白金
錯体は、Aが3,5−ジメチルアダマンチルアミノ基を表し、およびXが上記で
定義した意味を有する式(I)の錯体である。
(II)のアルカリ金属塩の溶液を、1乃至4の炭素原子の1個または2個のア
ルキル基で3環系の環に任意に置換してもよい10乃至14の炭素原子を含む3
環系アミンと、0乃至100℃の温度で反応させることを特徴とする、式(I)
の白金錯体の製造方法である。
アルキル基で任意に置換してもよいβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接
錯体の製造方法を提供し、その製造方法は、有機溶剤中の式(I)の白金錯体の
溶液を、1乃至6の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基で任意に置換してもよ
いβ−またはγ−シクロデキストリンの水溶液と混合し、次いで得られた溶液か
ら溶剤を蒸発させることを特徴とする。
またはβ−またはγ−シクロデキストリンとのその包接錯体である。
体またはβ−またはγ−シクロデキストリンとのその包接錯体、および少なくと
も1種の医薬賦形剤を含むことを特徴とする、腫瘍学的疾患の治療用の医薬組成
物を提供する。
錯体の製造のための原料としても使用できる。
きておらず、その性質は特徴づけられておらず、その製造方法も開示されていな
いので、新規な化学的化合物である。2価白金錯体中の一級3環系アミン配位子
の存在が、本発明の新規な化合物の抗腫瘍活性の実質的増加に導くことを、明ら
かな方法により従来技術で推定することはできなかったので、腫瘍学的疾患の治
療における活性物質としてのこれらの化合物の有用性も同様に新規でありかつ進
歩性を有する発明である。
らの実施例は例示の目的で開示するものであり、特許請求の範囲に規定された本
発明の範囲を決して限定するものではないことを、理解すべきである。
以後”LA−9”と略号する)の合成 水84ml中のアンミントリクロロ白金(II)酸カリウム19.55g(5
4.6mmol)の溶液を濾過し、濾液に水84mlおよびヨウ化カリウム45
.4g(273.4mmol)の混合物を添加した。この混合物に、窒素雰囲気
下1−アダマンチルアミン8.27g(54.6mmol)を添加した。得られ
た混合物を、空気および光を排除して、室温で22時間攪拌した。得られた沈殿
物を、窒素下濾別し、溶解ガスが無くなるまで水洗浄した。真空乾燥機で乾燥後
、塩素3.09%、およびヨウ素33.03%を含む中間物を得た。この中間物
を水170mlに懸濁し、硝酸銀17.75g(104.5mmol)(中間物
中のハロゲン化物の含量規準で理論量の90%)を懸濁物に加えた。光および空
気を排除して、室温で70時間攪拌後、非溶解部分を濾過し、少量の水で洗浄し
た。濾液に濃塩酸(19ml、205mol)をゆっくり添加し、混合物を空気
および光を排除して室温で20時間攪拌した。固体粗生成物を濾別し、0.1M
塩酸、エタノ−ル、エ−テルで順次洗浄した。真空オーブンで乾燥後、粗生成物
16.46gを得た(原料アンミントリクロロ白金酸カリウム規準で68%)。
00mlに溶解し、得られた溶液を濾過し、冷却下で0.1M塩酸600mlを
濾液に添加した。得られた固体沈殿物を濾別し、0.1M塩酸、エタノ−ル、エ
−テルで順次洗浄し、真空乾燥機で乾燥した。所望の生成物は14.70g(原
料粗生成物規準で理論値の89.8%)の収量であった。
した。得られた白金錯体の結晶および分子構造は、X線構造解析により、製造し
た単結晶で試験し、スペクトル法の結果を確認した。得られた生成物の純度は、
高速液体クロマトグラフィーで決定した。
ロ白金(II)錯体(以後”LA−13”と呼ぶ)の合成 1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン(8.06ml、42mmol)
を、室温で窒素雰囲気下攪拌下でアンミントリクロロ白金(II)酸カリウム1
3.95g(39mmol)の新しく濾過した溶液に添加した。得られた混合物
を、光および空気に対し保護して、50℃で15時間攪拌した。室温まで冷却し
た後、得られた固体沈殿物を、窒素ブランケット下で濾過し、n−ヘキサンで洗
浄した。濾過ケーキを、漏斗を通し空気流を送ることにより乾燥し、乾燥粗生成
物をジメチルホルムアミド120mlに溶解した。濾液を0.1M塩酸360m
lと混合した。得られた沈殿物を濾別し、0.1M塩酸およびエーテルで洗浄し
た。真空オーブンで乾燥後、所望の生成物6.25gを得た(原料アンミントリ
クロロ白金(II)酸カリウム規準で理論収量の34.6%)。
液体クロマトグラフィーにより決定した。 C12H24Cl2 N2 Ptに対する生成物の元素分析: C(%) H(%) N(%) Cl(%) 実測値 31.59 5.37 5.98 15.53 計算値 31.18 5.23 6.06 15.34
以後”LA−9の包接薬形と呼ぶ)の合成 化合物LA−9をジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度25g/lの溶液
を得た。この溶液に、LA−9/シクロデキストリンのモル比1:3を得るに必
要な量で、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを添加した。LA−9
およびシクロデキストリンの溶液に、攪拌下室温で、ジメチルホルムアミドと水
相の最終容量比が1:10となるまで、pH7.3の10mM Hepesの緩
衝水相を添加した。水相の最初の添加でも、未溶解シクロデキストリンは迅速に
溶解した。凍結乾燥により、包接錯体溶液からジメチルホルムアミドおよび水を
除去した。
れぞれの化合物の有効性をふるい分けるため、MTT試験を選択した。この試験
は、テトラゾリウム塩と、生きている細胞の呼吸するミトコンドリアとの反応に
基づくものである。得られた不溶ホルマザンを可溶化し、その量をマイクロプレ
ートリーダで決定する。この方法は、製薬活性化合物の細胞分裂抑制効果の評価
の標準法として使用されている(Tim Mosmann、細胞の増殖および生存の迅速比
色検定、増殖および細胞分裂抑制検定への適用、Journal of Immunological Met
hods, 65 (1983), 55-63)。阻害定数(IC50)は、細胞培養物の増殖の50%
抑制を起こさせる物質の濃度を表す。この定数は、試験物質の濃度に対する、M
TT値(細胞のミトコンドリア活性)の依存性のグラフから決定されてきた。測
定値からのこの定数の決定には、Graph Pad Prism プログラムが使用され、単一
の実験点から曲線の構成にBoltzmanのS字状屈曲部が使用された。選択したセル
ラインは、薬理学的活性化合物の細胞分裂抑制効果の普通のふるい分けに使用さ
れる標準ラインである。
パ球白血病ライン)を試験した。LA−9の効果を、MTT試験によりカルボプ
ラチンの効果と比較した。 IC50の見いだされた値は、P−815ラインでは1.1μM、L−121
0ラインでは1.5μMであった。これに対し、カルボプラチン(遊離形または
シクロデキスリンとの錯体としての両者)は、105μMのIC50値を示し、
すなわちLA−9の約100倍低い活性であった。
細胞分裂抑制効果の評価に使用した。阻害定数IC50を、化合物LA−9(I
C50=0.36μM)、シスプラチン(IC50=1.9μM)、カルボプラ
チン(IC50=30.4μM)、オキザリプラチン(IC50=4.8μM)
に対し決定した。
けた。LA−9に対しては上向きの三角、カルボプラチンに対しては下向きの三
角、シスプラチンに対しては四角、オキザリプラチンに対しては丸。細胞の活力
は、ホルマザンの形成下での生命力のある細胞による3−(4,5−ジメチルチ
アゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの還元に基
づく標準分光光度MTT試験により決定した。 目黒色腫VUP(Masaryk Oncological Institute,Brno) は、カルボプラチ
ン(IC50=95μM)に比較して、LA−9(IC50=9μM)で約10
倍高い感度を示した。
MC2111を有する動物で、化合物LA−9およびシスプラチンの抗腫瘍活性
を比較した。白金錯体に特徴的なこの投与法は、可溶適用形の製造により可能と
なった。 体重22.9〜25.8gのマウスの雌DBA/1をこの実験に使用した。等
張グルコース溶液で1:1容量比に希釈した腫瘍ホモジネート0.2mlを皮下
接種することにより、腫瘍を発展させた。以下の表から明らかなように、動物の
体重20g当たり0.1〜0.4mlの容量で、使用直前に注入のため水に相当
する凍結乾燥した製品を溶かすことにより準備した等張水溶液形で、さらに必要
により特別に等張塩化ナトリウム溶液で希釈することにより、試験化合物を適用
した。
(シスプラチン)を含む市販の薬(Lachema)。
生存時間中央値を増加した。Hajek に従う非媒介変数試験(Fabian V,Zakladni
statisticke metody [統計学の基本方法],NCSAV Prague 1963)により評価した場
合、単一生存時間の分布は、有意水準α値=0.05で、統計的に著しく異なっ
た。動物の半分は、腫瘍の巨視的発現なしで、永続する完全な緩解傾向で生存し
、実験の終了後殺傷した。統計的に有意ではないが、生存に対する正の影響は、
試験化合物の抗腫瘍活性および低毒性の十分な証拠と見なすことができる。
−9の投与は、体重の10%未満の減少を伴った。試験で使用した動物に対して
は、LA−9の最適の投薬量は、13〜16mg/kgであった。最高許容投薬
量(MDT)の値は、約25mg/kgと評価できる。
たは2個のアルキル基が任意に置換してもよい10乃至14の炭素原子を含む3
環系炭化水素部分である)を表す。
たは2個のアルキル基が任意に置換してもよい10乃至14の炭素原子を含む3
環系炭化水素部分である)を表す)と1乃至6の炭素原子のヒドロキシアルキル
基で任意に置換してもよいβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接錯体。
の環に1乃至4の炭素原子の1個または2個のアルキル基が任意に置換してもよ
い10乃至14の炭素原子を含む3環系炭化水素部分である)を表す)である。 本発明の第2の様相は、式(I)の酸化数IIの白金錯体:
環に1乃至4の炭素原子の1個または2個のアルキル基が任意に置換してもよい
10乃至14の炭素原子を含む3環系炭化水素部分である)を表す)と、1乃至
6の炭素原子のヒドロキシアルキル基で任意に置換してもよいβ−またはγ−シ
クロデキストリンとの包接錯体である。
義した意味を有する一般式(I)の白金錯体である。更に、本発明の別の有利な
白金錯体は、Aが3,5−ジメチルアダマンチルアミノ基を表し、およびXが上
記で定義した意味を有する一般式(I)の錯体である。
II)酸のアルカリ金属塩の溶液を、式NH2−R(ここで、Rは、1乃至4の炭
素原子の1個または2個のアルキル基で3環系の環に任意に置換してもよい10
乃至14の炭素原子を含む3環系炭化水素部分である)の一級アミンと、0乃至
100℃の温度で反応させることを特徴とする、一般式(I)の白金錯体の製造
方法である。
Claims (7)
- 【請求項1】 式(I)の酸化数IIの白金錯体: 【化1】 式中、Xはハロゲン原子を表し、 Aは3環系の環に各々1乃至4の炭素原子を含む1個または2個のアルキル基が
任意に置換してもよい10乃至14の炭素原子を含む一級3環系アミンを表す、
および、更に当該白金錯体と1乃至6の炭素原子のヒドロキシアルキル基で任意
に置換してもよいβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接錯体。 - 【請求項2】 Aがアダマンチルアミノ基を表し、およびXは請求項1で定
義した意味を有する、式(I)の請求項1記載の白金錯体。 - 【請求項3】 Aが3,5−ジメチルアダマンチルアミノ基を表し、および
Xは請求項1で定義した意味を有する、式(I)の請求項1記載の白金錯体。 - 【請求項4】 極性有機溶剤または水中のアンミントリハロゲン白金酸(I
I)のアルカリ金属塩の溶液を、各々1乃至4の炭素原子を含む1個または2個
のアルキル基により3環系の環に任意に置換してもよい10乃至14の炭素原子
を含む3環系アミンと、0乃至100℃の範囲の温度で反応させることを特徴と
する、請求項1記載の式(I)の白金錯体の製造方法。 - 【請求項5】 有機溶剤中の式(I)の白金錯体の溶液を、1乃至6の炭素
原子を含むヒドロキシアルキル基で任意に置換してもよいβ−またはγ−シクロ
デキストリンの水溶液と混合し、得られた溶液から溶剤を蒸発させることを特徴
とする、請求項1の式(I)の白金錯体と1乃至6の炭素原子を含むヒドロキシ
アルキル基で任意に置換してもよいβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接
錯体の製造方法。 - 【請求項6】 薬剤として使用するための請求項1記載の式(I)の白金錯
体または当該白金錯体とβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接錯体。 - 【請求項7】 活性物質として、少なくとも1種の請求項1記載の式(I)
の白金錯体または当該白金錯体とβ−またはγ−シクロデキストリンとの包接錯
体、および少なくとも1種の医薬賦形剤を含むことを特徴とする、腫瘍学的疾患
の治療用医薬組成物。
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