JP2002533418A - アントラキノン抗癌剤 - Google Patents
アントラキノン抗癌剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アントラキノンアルキル化剤の新規ファミリー、癌治療におけるそれらの使用、それらの薬剤の製造法、および癌の治療法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、アルキル化剤に結合したアントラキノン基を含む抗癌薬の新規ファ
ミリー、すなわち、強力な抗癌活性を持ち、薬剤耐性腫瘍に対して強力な活性を
示す薬剤に関する。
ミリー、すなわち、強力な抗癌活性を持ち、薬剤耐性腫瘍に対して強力な活性を
示す薬剤に関する。
【０００２】 今や、広範な化学物質を癌を治療するために利用することができる。しかしな
がら、癌の化学療法における抗癌剤に対する臨床上の効果は、結局のところ、薬
剤耐性腫瘍の出現によって制限されている。例えば、広く使用されている抗癌剤
であるアドリアマイシン（ドキソルビシン）の使用は、アドリアマイシン耐性腫
瘍の出現によって制限されている。同様に、これも広く使用されている抗癌剤で
あるシスプラチンについても、シスプラチン耐性腫瘍の出現によって、化学療法
での使用が制限されている。したがって、薬剤耐性腫瘍に対して有効な新規の抗
癌剤に対する需要が存在している。
がら、癌の化学療法における抗癌剤に対する臨床上の効果は、結局のところ、薬
剤耐性腫瘍の出現によって制限されている。例えば、広く使用されている抗癌剤
であるアドリアマイシン（ドキソルビシン）の使用は、アドリアマイシン耐性腫
瘍の出現によって制限されている。同様に、これも広く使用されている抗癌剤で
あるシスプラチンについても、シスプラチン耐性腫瘍の出現によって、化学療法
での使用が制限されている。したがって、薬剤耐性腫瘍に対して有効な新規の抗
癌剤に対する需要が存在している。
【０００３】 本発明は、腫瘍、特に、薬剤耐性腫瘍に対して強力な活性を驚くほどに示す新
規の抗癌剤を提供する。本発明によれば、アルキル化剤に結合したアントラキノ
ンを含み、化学式（１）をもつ分子が提供されることにある。
規の抗癌剤を提供する。本発明によれば、アルキル化剤に結合したアントラキノ
ンを含み、化学式（１）をもつ分子が提供されることにある。
【０００４】
【化３】
【０００５】 式中、 Ｘは、ハロゲン基、または置換されたスルホ基； アントラキノンからアミノ基への結合基において、ｍ＝１−５ アントラキノンからアルキル化剤への結合基において、ｎ＝１−５ また、 アントラキノンに結合したアミノ基−ＮＲ１Ｒ２は、第１級、第２級または第
３級であるか、または、−Ｎ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２というＮ−オキシド型の第３級であ
る。
３級であるか、または、−Ｎ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２というＮ−オキシド型の第３級であ
る。
【０００６】 本発明の分子のアントラキノン基は、例えば、アドリアマイシンおよびミトキ
サントロンなど、抗癌活性をもつ多くの分子に見られる（Ｉｓｌａｍら、１９８
５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：８５７）。アドリアマイシンでは、アント
ラキノン基は、アントラサイクリン構造の一部として存在する。一般的に、アン
トラキノン基をもつ薬剤は、アドリアマイシンと交差耐性を示す。すなわち、ア
ントラキノン類似化合物は、通常、アドリアマイシン耐性腫瘍に対して低い活性
しか示さない。このため、本発明に係る分子がアントラキノン基を含んでいるに
もかかわらず、アドリアマイシン耐性腫瘍に対して強力な活性を示すことは、と
りわけ驚くべきことである。
サントロンなど、抗癌活性をもつ多くの分子に見られる（Ｉｓｌａｍら、１９８
５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：８５７）。アドリアマイシンでは、アント
ラキノン基は、アントラサイクリン構造の一部として存在する。一般的に、アン
トラキノン基をもつ薬剤は、アドリアマイシンと交差耐性を示す。すなわち、ア
ントラキノン類似化合物は、通常、アドリアマイシン耐性腫瘍に対して低い活性
しか示さない。このため、本発明に係る分子がアントラキノン基を含んでいるに
もかかわらず、アドリアマイシン耐性腫瘍に対して強力な活性を示すことは、と
りわけ驚くべきことである。
【０００７】 さらに、本発明に係る分子は、シスプラチン耐性腫瘍に対しても活性を示す。
抗癌剤のシスプラチンは、一般的には、抗腫瘍アルキル化剤とともに、ＤＮＡ架
橋剤として機能すメタル化剤である。この態様で機能する薬剤に対して交差耐性
を示すことも、腫瘍にとっては普通であるため、アルキル化剤は、大抵、シスプ
ラチン耐性腫瘍に対しては低い活性しか示さない。したがって、本発明に係る分
子が、アルキル化基を含んでいるにもかかわらず、シスプラチン耐性腫瘍に対し
ても強い活性を示すことは、とりわけ驚くべきことである。
抗癌剤のシスプラチンは、一般的には、抗腫瘍アルキル化剤とともに、ＤＮＡ架
橋剤として機能すメタル化剤である。この態様で機能する薬剤に対して交差耐性
を示すことも、腫瘍にとっては普通であるため、アルキル化剤は、大抵、シスプ
ラチン耐性腫瘍に対しては低い活性しか示さない。したがって、本発明に係る分
子が、アルキル化基を含んでいるにもかかわらず、シスプラチン耐性腫瘍に対し
ても強い活性を示すことは、とりわけ驚くべきことである。
【０００８】 化学式（１）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホ、ベンゼンスル
ホ、およびトルエンスルホ（ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、およびＳＯ３Ｃ６ Ｈ４ＣＨ３）からなるグループより選択することができるが、特にはＣｌであろ
う。アントラキノンに結合しているアミノ基は、第１級で、Ｒ１およびＲ２はＨ
である。あるいは、第２級で、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＣ１−４低級アルキル基であっ
てもよい。あるいは、第３級で、Ｒ１およびＲ２がＣ１−４低級アルキル基であ
ってもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３であってもよい。あるいは、Ｒ １ および／またはＲ２が、アルキル鎖に基づいているが、付加的な官能性をもっ
ていてもよい。例えば、、Ｒ１および／またはＲ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨという化
学式をもっている場合である。
ホ、およびトルエンスルホ（ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、およびＳＯ３Ｃ６ Ｈ４ＣＨ３）からなるグループより選択することができるが、特にはＣｌであろ
う。アントラキノンに結合しているアミノ基は、第１級で、Ｒ１およびＲ２はＨ
である。あるいは、第２級で、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＣ１−４低級アルキル基であっ
てもよい。あるいは、第３級で、Ｒ１およびＲ２がＣ１−４低級アルキル基であ
ってもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２が、ＣＨ３であってもよい。あるいは、Ｒ １ および／またはＲ２が、アルキル鎖に基づいているが、付加的な官能性をもっ
ていてもよい。例えば、、Ｒ１および／またはＲ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨという化
学式をもっている場合である。
【０００９】 例えば、本発明に係る分子は、化学式（２）で与えられるアントラキノンアル
キル化剤ＺＰ−２８１であってもよい。この化合物は、アドリアマイシン耐性腫
瘍細胞（例、２７８９ＡＤ細胞）およびシスプラチン耐性腫瘍細胞（例、２７８
０ＣＰ細胞）の両者に対しても非常に強力な活性を示す非常に強力な抗癌剤であ
ることが分かっている（下記参照）。
キル化剤ＺＰ−２８１であってもよい。この化合物は、アドリアマイシン耐性腫
瘍細胞（例、２７８９ＡＤ細胞）およびシスプラチン耐性腫瘍細胞（例、２７８
０ＣＰ細胞）の両者に対しても非常に強力な活性を示す非常に強力な抗癌剤であ
ることが分かっている（下記参照）。
【００１０】 化合物（２）に代表される、本発明の化合物の重要な構造的特徴は、アルキル
化基が片側の側鎖だけに限られるという点で、他のアルキル化アントラキノンと
は異なっていることである。これは、両側の側鎖にアルキル化基をもつ化学式（
３）および（４）の化合物とは対照的である。本発明者らは、アルキル化官能性
が片方の側鎖にだけ存在するという、化学式（１）で表された立体配位は、薬剤
流出ポンプによる耐性、およびＤＮＡ修復による耐性を回避する強力な細胞傷害
剤を生じさせることを発見した。これらの耐性機構が、一般的に、臨床における
抗癌剤治療の失敗に関係しているため、化合物（２）に具体化されている化学式
（１）の化合物は、通常の化学療法の後に再発した癌患者を治療するときに利用
することができる。先行技術では、アントラキノンアルキル化剤が、アントラキ
ノンの一方の側鎖にのみアルキル化基をもつということは、開示も示唆もされて
いない。
化基が片側の側鎖だけに限られるという点で、他のアルキル化アントラキノンと
は異なっていることである。これは、両側の側鎖にアルキル化基をもつ化学式（
３）および（４）の化合物とは対照的である。本発明者らは、アルキル化官能性
が片方の側鎖にだけ存在するという、化学式（１）で表された立体配位は、薬剤
流出ポンプによる耐性、およびＤＮＡ修復による耐性を回避する強力な細胞傷害
剤を生じさせることを発見した。これらの耐性機構が、一般的に、臨床における
抗癌剤治療の失敗に関係しているため、化合物（２）に具体化されている化学式
（１）の化合物は、通常の化学療法の後に再発した癌患者を治療するときに利用
することができる。先行技術では、アントラキノンアルキル化剤が、アントラキ
ノンの一方の側鎖にのみアルキル化基をもつということは、開示も示唆もされて
いない。
【００１１】 薬剤耐性のために、従来の化学療法では特に治療が難しい癌は卵巣癌である。
本発明のアントラキノンアルキル化剤についての重要な発見は、これらが、ＳＫ
ＯＶ−３、ＣＨ１ｃｉｓＲ、２７８０ＡＤおよび２７８０ＣＰなどの薬剤耐性卵
巣癌細胞株において、強力な抗癌活性を示すことである。このように、本発明の
分子は、卵巣癌の治療にとって特に有益である。
本発明のアントラキノンアルキル化剤についての重要な発見は、これらが、ＳＫ
ＯＶ−３、ＣＨ１ｃｉｓＲ、２７８０ＡＤおよび２７８０ＣＰなどの薬剤耐性卵
巣癌細胞株において、強力な抗癌活性を示すことである。このように、本発明の
分子は、卵巣癌の治療にとって特に有益である。
【００１２】 本発明に係る分子は、癌治療において抗癌プロドラッグとして使用することが
可能である。また、本発明の分子は、例えば、有機酸または無機酸との反応から
得られる酸付加塩型になっていてもよい。このような塩は、薬学的に許容されよ
う。
可能である。また、本発明の分子は、例えば、有機酸または無機酸との反応から
得られる酸付加塩型になっていてもよい。このような塩は、薬学的に許容されよ
う。
【００１３】 また、本発明によって提供されているのは、癌を治療するための薬剤の製造に
おける本発明に係る分子の使用である。本発明に係る分子を使用する点に特徴が
ある、癌を治療するための薬剤の製造方法も提供されている。また、本発明に係
る分子を患者に投与する段階を含む癌の治療方法も提供されている。本発明の分
子の適正な投与量は、簡単な用量応答測定法を用いて容易に決定することができ
る。
おける本発明に係る分子の使用である。本発明に係る分子を使用する点に特徴が
ある、癌を治療するための薬剤の製造方法も提供されている。また、本発明に係
る分子を患者に投与する段階を含む癌の治療方法も提供されている。本発明の分
子の適正な投与量は、簡単な用量応答測定法を用いて容易に決定することができ
る。
【００１４】 本発明は、アントラキノンアルキル化剤の形を例示するためだけに示した添付
図面中のいくつかの図を参照することにより、以下の記載から一層明らかになろ
う。 実験 化学式（２）をもつ化合物は、以下に記載するようにして合成し、薬剤耐性細
胞株など、さまざまな細胞株に対する抗癌活性を試験した。結果（下記）は、化
合物（２）が、シスプラチン耐性細胞株およびアドリアマイシン耐性細胞株に対
してさえも強力な抗癌活性をもつことを示している。 実施例１ １−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝アミノ］−
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ
−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２８１）：化合物（２） 合成 段階１：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの合成 ａ）モノアセチルエチレンジアミン 酢酸エチル（５２８ｇ，６モル）およびエチレンジアミン（１５５０ｇ，２６
モル）を一緒にして、混合液が均一になるまで数日間室温で撹拌した。反応しな
かった酢酸エチルを減圧下で除去し、生じた産物を１１５℃〜１３０℃および５
ｍｍ Ｈｇで高度真空蒸留して回収した。 ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎｉ，Ｎｉ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミ
ン １リットルの丸底フラスコの中で、モノセチルエチレンジアミン（１５０ｇ，
１．５モル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してから、反応フラスコを氷上
におき、液体窒素のコールドトラップをコンデンサーの上部に固定して、この混
合液を０℃に冷却した。次に、エチレンオキシド（１９４ｇ，３ｅｑ）をフラス
コに加えて、混合液を０℃で１時間、その後は室温で一晩撹拌した。この後、エ
チレンオキシド（９７ｇ，１．５ｅｑ）を再び加え、混合液を６時間還流した。
減圧下で溶媒を除去し、合成された産物を２２０℃〜２３０℃、２ｍｍ Ｈｇで
高度真空蒸留して回収した。 ｃ）Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン Ｎ−アセチル−Ｎｉ，Ｎｉ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
（２６５ｇ，１．３モル）に５Ｍ ＨＣｌ（１８０ｍｌ）を加え、混合液を６時
間還流した。冷却するときに、この混合液を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８までアルカ
リ性にし、エタノール沈殿によって塩を除去した。減圧下で溶媒を除去し、最終
産物を２５２℃〜２６０℃、５ｍｍ Ｈｇで高度真空蒸留して回収した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?２．７（ｔ，６Ｈ，３ＣＨ２Ｎ），２．５（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ２ＮＨ２），３．７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＯＨ）。 段階２：ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−アントラキノンの合成 ａ）１，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシ−アントラキノン １，５−ジアミノアントラキノン（６ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を冷却濃縮した
Ｈ２ＳＯ４（９０ｇ）に溶解した。温度を０℃に保ちつつ、塩素酸ナトリウム（
７．２ｇ，０．６７ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えて行き、その後、混
合液が室温になるまで待ち、３時間撹拌したままにした。次に、この反応混合液
を１％ＮａＨＳＯ３（１ｄｍ３）の中に注ぎ、沈殿物を、温水と冷水で交互に数
回洗浄してから、微量の水分を取り除くために濾過および凍結乾燥を行なった。
産物は、紺青色の粉末として８８％の収率で得られた。 ｂ）ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−アントラキノン １，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシ−アントラキノン（６ｇ，０．０２
２ｍｏｌ）とＮａＯＨ（１２ｇ，０．２９ｍｏｌ）を蒸留水（１２０ｍｌ）に加
えて、混合液を約３０℃まで温めた。この後、混合液を撹拌しながら、これにＮ
ａ２Ｓ２Ｏ４（１５ｇ，０．０８８ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えて行
き、この反応液を青色から橙／茶色に変わるまで還流した。この変化は反応が完
全に終わったことを示すものである。室温まで冷却した後、混合液をｐＨ３まで
酸性化させ、沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄してから乾燥させて、橙／茶
色の粉末を得た。収率は７４％であった。 段階３：１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝アミ
ノ］−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒド
ロキシ−９，１０−アントラセンジオン：化合物（２）の合成 １−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ
］−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロ
キシ−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２７５） 窒素ガスという条件の下で、ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−ア
ントラキノン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）エチレンジアミン（０．６７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）に加え、混合液を３
０分間撹拌した。そして、これにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３２
ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間反応を進行させた。冷却した後
、この混合液を１５％ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた上で空気に曝し、反応液
を室温で一晩撹拌しておいた。未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって単離し、凍結乾燥させて微量水分を除去した。その後、メタノール−
ジメチルエーテルで産物を沈殿させてから、真空乾燥させて、紺青色の粉末を２
０％の収率で得た。
図面中のいくつかの図を参照することにより、以下の記載から一層明らかになろ
う。 実験 化学式（２）をもつ化合物は、以下に記載するようにして合成し、薬剤耐性細
胞株など、さまざまな細胞株に対する抗癌活性を試験した。結果（下記）は、化
合物（２）が、シスプラチン耐性細胞株およびアドリアマイシン耐性細胞株に対
してさえも強力な抗癌活性をもつことを示している。 実施例１ １−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝アミノ］−
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ
−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２８１）：化合物（２） 合成 段階１：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンの合成 ａ）モノアセチルエチレンジアミン 酢酸エチル（５２８ｇ，６モル）およびエチレンジアミン（１５５０ｇ，２６
モル）を一緒にして、混合液が均一になるまで数日間室温で撹拌した。反応しな
かった酢酸エチルを減圧下で除去し、生じた産物を１１５℃〜１３０℃および５
ｍｍ Ｈｇで高度真空蒸留して回収した。 ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎｉ，Ｎｉ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミ
ン １リットルの丸底フラスコの中で、モノセチルエチレンジアミン（１５０ｇ，
１．５モル）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解してから、反応フラスコを氷上
におき、液体窒素のコールドトラップをコンデンサーの上部に固定して、この混
合液を０℃に冷却した。次に、エチレンオキシド（１９４ｇ，３ｅｑ）をフラス
コに加えて、混合液を０℃で１時間、その後は室温で一晩撹拌した。この後、エ
チレンオキシド（９７ｇ，１．５ｅｑ）を再び加え、混合液を６時間還流した。
減圧下で溶媒を除去し、合成された産物を２２０℃〜２３０℃、２ｍｍ Ｈｇで
高度真空蒸留して回収した。 ｃ）Ｎ，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン Ｎ−アセチル−Ｎｉ，Ｎｉ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
（２６５ｇ，１．３モル）に５Ｍ ＨＣｌ（１８０ｍｌ）を加え、混合液を６時
間還流した。冷却するときに、この混合液を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８までアルカ
リ性にし、エタノール沈殿によって塩を除去した。減圧下で溶媒を除去し、最終
産物を２５２℃〜２６０℃、５ｍｍ Ｈｇで高度真空蒸留して回収した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）?２．７（ｔ，６Ｈ，３ＣＨ２Ｎ），２．５（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ２ＮＨ２），３．７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＯＨ）。 段階２：ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−アントラキノンの合成 ａ）１，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシ−アントラキノン １，５−ジアミノアントラキノン（６ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を冷却濃縮した
Ｈ２ＳＯ４（９０ｇ）に溶解した。温度を０℃に保ちつつ、塩素酸ナトリウム（
７．２ｇ，０．６７ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えて行き、その後、混
合液が室温になるまで待ち、３時間撹拌したままにした。次に、この反応混合液
を１％ＮａＨＳＯ３（１ｄｍ３）の中に注ぎ、沈殿物を、温水と冷水で交互に数
回洗浄してから、微量の水分を取り除くために濾過および凍結乾燥を行なった。
産物は、紺青色の粉末として８８％の収率で得られた。 ｂ）ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−アントラキノン １，５−ジアミノ−４，８−ジヒドロキシ−アントラキノン（６ｇ，０．０２
２ｍｏｌ）とＮａＯＨ（１２ｇ，０．２９ｍｏｌ）を蒸留水（１２０ｍｌ）に加
えて、混合液を約３０℃まで温めた。この後、混合液を撹拌しながら、これにＮ
ａ２Ｓ２Ｏ４（１５ｇ，０．０８８ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えて行
き、この反応液を青色から橙／茶色に変わるまで還流した。この変化は反応が完
全に終わったことを示すものである。室温まで冷却した後、混合液をｐＨ３まで
酸性化させ、沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄してから乾燥させて、橙／茶
色の粉末を得た。収率は７４％であった。 段階３：１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝アミ
ノ］−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒド
ロキシ−９，１０−アントラセンジオン：化合物（２）の合成 １−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ
］−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロ
キシ−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２７５） 窒素ガスという条件の下で、ロイコ−１，４，５，８−テトラヒドロキシ−ア
ントラキノン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）エチレンジアミン（０．６７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）に加え、混合液を３
０分間撹拌した。そして、これにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３２
ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間反応を進行させた。冷却した後
、この混合液を１５％ＮａＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた上で空気に曝し、反応液
を室温で一晩撹拌しておいた。未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって単離し、凍結乾燥させて微量水分を除去した。その後、メタノール−
ジメチルエーテルで産物を沈殿させてから、真空乾燥させて、紺青色の粉末を２
０％の収率で得た。
【００１５】 ＴＬＣ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０），Ｒｆ０．２５．１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）?２．４（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３），２．９（ｔ，
６Ｈ，３ＣＨ２Ｎ），３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６（ｔ，４Ｈ，２Ｃ
Ｈ２ＮＡｒ），３．７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）
，７．３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１０．６（ブロードｔ），２Ｈ，ＮＨＡｒ）。
Ｒ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）?２．４（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３），２．９（ｔ，
６Ｈ，３ＣＨ２Ｎ），３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６（ｔ，４Ｈ，２Ｃ
Ｈ２ＮＡｒ），３．７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＯＨ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）
，７．３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１０．６（ブロードｔ），２Ｈ，ＮＨＡｒ）。
【００１６】 １−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝アミノ］−
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ
−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２８１）：化合物（２） 窒素ガスという条件の下で、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．８４
ｍｍｏｌ）、次に、四塩化炭素（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ
タン（４ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合液中で撹拌している１−｛２
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ］−４−［
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ−９，
１０−アントラセンジオン（ＺＰ２７５；０．１，０．２１ｍｍｏｌ）に加え、
この懸濁液を室温で４８時間撹拌し続けた。無水ジエチル−エーテル／塩化水素
を加えて粗製産物を沈殿させた。真空下で微量の残留溶媒を除去した後、最少量
のジクロロメタンとメタノールに化合物を溶解させて、トリフェニルホスフィン
の不純物を取り除いてから、エタノール／酢酸エチルの混合液によって６０℃で
沈殿させた。産物は、紺青色の粉末として８０％の収率で単離された。
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ
−９，１０−アントラセンジオン （ＤＭＵコード番号：ＺＰ−２８１）：化合物（２） 窒素ガスという条件の下で、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．８４
ｍｍｏｌ）、次に、四塩化炭素（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ
タン（４ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合液中で撹拌している１−｛２
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ］−４−［
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ−５，８−ジヒドロキシ−９，
１０−アントラセンジオン（ＺＰ２７５；０．１，０．２１ｍｍｏｌ）に加え、
この懸濁液を室温で４８時間撹拌し続けた。無水ジエチル−エーテル／塩化水素
を加えて粗製産物を沈殿させた。真空下で微量の残留溶媒を除去した後、最少量
のジクロロメタンとメタノールに化合物を溶解させて、トリフェニルホスフィン
の不純物を取り除いてから、エタノール／酢酸エチルの混合液によって６０℃で
沈殿させた。産物は、紺青色の粉末として８０％の収率で単離された。
【００１７】 ＴＬＣ ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５：９．５），Ｒｆ＝０．７５；１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）ピーク：?３．０（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）
，３．４（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２Ｃｌ），３．６（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＮＡｒ），
３．９（ｔ，８Ｈ，４ＣＨ２Ｎ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．３（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ），１０．６（ブロードｔ），２Ｈ，ＮＨＡｒ）；３−ＮＢＡ［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ＝５０９中ＭＳ ＭｅＯＨ。 抗癌活性測定 抗癌活性測定に用いた細胞は、Ａ２７８０と名付けられている卵巣細胞親培養
株、２７８０ＡＤという名のドキソルビシン耐性変異株、および、２７８０ＣＰ
（ＣＰ７０としても知られている）という名のシスプラチン耐性変異株であった
。これらの細胞株の薬剤感受性を、薬剤曝露時間を２４時間にして、標準的なＭ
ＴＴアッセイ法によって測定した（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら，１９８７，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４７：９３６）。得られた値は、３回反復した測定
値の平均値である。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）ピーク：?３．０（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ３）
，３．４（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２Ｃｌ），３．６（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２ＮＡｒ），
３．９（ｔ，８Ｈ，４ＣＨ２Ｎ），７．１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），７．３（ｓ，２
Ｈ，Ａｒ），１０．６（ブロードｔ），２Ｈ，ＮＨＡｒ）；３−ＮＢＡ［Ｍ＋Ｈ
］＋ｍ／ｚ＝５０９中ＭＳ ＭｅＯＨ。 抗癌活性測定 抗癌活性測定に用いた細胞は、Ａ２７８０と名付けられている卵巣細胞親培養
株、２７８０ＡＤという名のドキソルビシン耐性変異株、および、２７８０ＣＰ
（ＣＰ７０としても知られている）という名のシスプラチン耐性変異株であった
。これらの細胞株の薬剤感受性を、薬剤曝露時間を２４時間にして、標準的なＭ
ＴＴアッセイ法によって測定した（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら，１９８７，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４７：９３６）。得られた値は、３回反復した測定
値の平均値である。
【００１８】 化学式（２）をもつ化合物について得られた結果を、比較のため、関連する化
合物（３）および（４）についてのデータとともに表１にまとめた。ＳＫＯＶ−
３（化合物２，ＩＣ５０＝０．４９ｕＭ）、ＣＨ１ｃｉｓＲ（０．０１９ｕＭ）
、２７８０ＡＤ（０．０１６ｕＭ）および２７８０ＣＰ（０．０１２ｕＭ）など
の薬剤耐性卵巣癌細胞株において強力な抗腫瘍活性が示されている。
合物（３）および（４）についてのデータとともに表１にまとめた。ＳＫＯＶ−
３（化合物２，ＩＣ５０＝０．４９ｕＭ）、ＣＨ１ｃｉｓＲ（０．０１９ｕＭ）
、２７８０ＡＤ（０．０１６ｕＭ）および２７８０ＣＰ（０．０１２ｕＭ）など
の薬剤耐性卵巣癌細胞株において強力な抗腫瘍活性が示されている。
【００１９】
【表１】
【００２０】 キー： Ａ２７８０は、卵巣癌細胞株の親株 ２７８０ＡＤは、アドリアマイシン（ドキソルビシン）耐性卵巣癌細胞変異株 ２７８０ＣＰは、シスプラチン耐性卵巣癌細胞変異株
【図１】 化学式（２）をもつ化合物を示す図である。
【図２】 化学式（３）をもつ化合物を示す図である。
【図３】 化学式（４）をもつ化合物を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ティースデイル−スピットル・ポール イギリス ダービーシャ ディーイー72 ３ディーディー ブレストン マールボロ ー ロード 10 (72)発明者 パニウィンク・ゼニア イギリス ランカシャー オーエル９ ６ ディーエックス オールダム グレンジ ストリート 24 Ｆターム(参考） 4C206 AA02 FA31 KA05 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB28 BJ50 BM10 BM72 BN30 BR80 BU32 BU46
Claims (18)
- 【請求項１】 アルキル化剤に結合したアントラキノンを含み、化学式（１
）をもつ分子において、 【化１】 式中、 Ｘは、ハロゲン基、または置換されたスルホ基； アントラキノンからアミノ基への結合基において、ｍ＝１−５ アントラキノンからアルキル化剤への結合基において、ｎ＝１−５であり、 また、 アントラキノンに結合したアミノ基−ＮＲ１Ｒ２は、第１級、第２級または第
３級であるか、または、−Ｎ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２というＮ−オキシド型の第３級基で
ある分子。 - 【請求項２】 Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ３ＣＨ３、ＳＯ３Ｃ６Ｈ５およ
びＳＯ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ３からなるグループより選択される、請求項１に記載の分
子。 - 【請求項３】 ＸがＣｌである、請求項２に記載の分子。
- 【請求項４】 アントラキノンに結合しているアミノ基が第１級で、Ｒ１お
よびＲ２がＨである、上記請求項のいずれかに記載の分子。 - 【請求項５】 アントラキノンに結合しているアミノ基が第２級で、Ｒ１が
Ｈ、またＲ２がＣ１−４低級アルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載
の分子。 - 【請求項６】 アントラキノンに結合しているアミノ基が第３級で、Ｒ１お
よびＲ２がＣ１−４低級アルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の分
子。 - 【請求項７】 Ｒ１およびＲ２がＣＨ３である、請求項６に記載の分子。
- 【請求項８】 Ｒ１またはＲ２がＣＨ２ＣＨ２ＯＨという化学式をもつ、請
求項１〜３のいずれかに記載の分子。 - 【請求項９】 ｍ＝１およびｎ＝１である、上記請求項のいずれかに記載の
分子。 - 【請求項１０】 化学式（２）をもつ、請求項９に記載の分子。 【化２】
- 【請求項１１】 癌の治療に用いるための、上記請求項のいずれかに記載の
分子。 - 【請求項１２】 卵巣癌の治療に用いるための、請求項１１に記載の分子。
- 【請求項１３】 薬剤耐性腫瘍の治療に用いるための、請求項１１または１
２のいずれかに記載の分子。 - 【請求項１４】 癌の治療において抗癌プロドラッグとして用いるための、
請求項１１〜１３のいずれかに記載の分子。 - 【請求項１５】 分子と有機酸または無機酸との反応から得られる酸付加塩
の形となっている、上記請求項のいずれかに記載の分子。 - 【請求項１６】 癌を治療するための薬剤製造における、上記請求項のいず
れかに記載の分子の使用。 - 【請求項１７】 癌を治療するための薬剤の製造法において、請求項１〜１
５のいずれかに記載の分子を用いることを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 請求項１〜１５のいずれかに記載の分子を患者に投与する
段階を含む、癌の治療法。
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|---|---|---|---|
| GB9828670.1 | 1998-12-24 | ||
| GBGB9828670.1A GB9828670D0 (en) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | Anthraquinone anticancer drugs |
| PCT/GB1999/004158 WO2000038734A1 (en) | 1998-12-24 | 1999-12-09 | Anthraquinone anticancer drugs |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002533418A true JP2002533418A (ja) | 2002-10-08 |
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ID=10845050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000590685A Pending JP2002533418A (ja) | 1998-12-24 | 1999-12-09 | アントラキノン抗癌剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP1140200B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2356399A1 (ja) |
| DE (1) | DE69903974T2 (ja) |
| DK (1) | DK1140200T3 (ja) |
| ES (1) | ES2188273T3 (ja) |
| GB (1) | GB9828670D0 (ja) |
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| US6800615B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-10-05 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Antihelminthic anthraquinones and method of use thereof |
| US20040236414A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-11-25 | Brar Balbir S. | Devices and methods for treatment of stenotic regions |
| US20070117784A1 (en) * | 2005-03-04 | 2007-05-24 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with anthraquinones |
| WO2007083114A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Somanta, Incorporated | Alchemix for the treatment of cancer |
| US8420861B2 (en) * | 2007-10-16 | 2013-04-16 | D. Richard Ishmael | Anti-tumor compounds derived from 1,4,5,8-tetrachloroanthraquinone |
| US9040567B2 (en) | 2011-08-19 | 2015-05-26 | Emory University | BAX agonist, compositions, and methods related thereto |
| EP3140275B1 (en) | 2014-05-05 | 2020-07-08 | Emory University | Combination of a bh4 antagonist and a mtor inhibitor for lung cancer therapy |
| CN108395379A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-08-14 | 南京医科大学康达学院 | 一种米托蒽醌的半合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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-
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