JPS61122254A - 新規なビス‐（置換アミノ）アントラキン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 る群より選ばれ；ｌ＜２は水素または−Ｃ−ＣＦｆｆが
ら−ｒ’ｕ−ｒｕ　　−１１−ｒ−ｒ’ｕ　　　Ａ　　
ｊ−ＩＪＬ　　　ｔａｎ　　Ｍｌ＋　　　−−、−は−
ＮＨＣＬＣＬＣ）］２−Ｎ（Ｃ）］３ン２からなる群よ
り運ばれ；Ｘは酸素まは硫黄からなる群より選ばれる、 によって表わし得る新規な１，４−ビス（置換されたア
ミノ）７ントラキ／ン類及びその薬理学的に許容し得る
酸付加塩に関する。

本発明の新規化合物は特徴的な融魚及Ｖ＠収スペクトル
を有する青色乃至青−黒色結晶性固体として得られる。

本発明の有機塩基は中性溶媒中の酸の１または２当量と
共に投与した際、無毒性の酸付加塩を生成する。かがる
酸は硫酸、リン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、スルファ
ミン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸
、酢酸、安息香酸、グルコン酸、７スコルビン酸等が好
ましい。本発明の目的に対して、遊離塩基はその無毒性
の酸付加塩と等価である。

本発明の新規化合物は次の反応式に従って製造すること
ができ： 上記の反応式に従い、Ｒ５が水素またはβ−ヒドロキシ
エチルである１、４−ノヒドロキシアントさ　　　　′
４／７（１）ｅ下記’　ｍ　ｉ′Ｊ！Ｊ　ｑ　ｆｌ　Ｂ
薬８反応５１・Ｋ、、Ｒ２，Ｒ３ｆｆＲ４及びＸが上に
定義した通りである生成物（２）を生成させる。

Ｒ５が−ＣＨ，ＣＨ２０Ｈである化合物（１）を氷酢酸
中で無水酢酸と２〜６日間反応させ、Ｒ９がヒドロキシ
であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−Ｃ１１２ｅｌ＋　
、　−０−Ｃ−ＣＨ３であり％Ｒ１がメチルであり、そ
してＸが酸素である化合物（２）が得られる。

Ｒ９が−Ｃ１，ＣＩ（２０Ｈである化合物（１）が無水
トリフ−ＣＨ２ＣＨ２−０−Ｃ−ＣＦであり、Ｒ１がト
リフルオロメチルであり、モしてＸが酸素である化合物
（２）が得られる。

Ｒ，が水素である化合物（１）をＮ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中でジメチルオキシレートと１８〜３６時間反
応させ、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、Ｒ１が−Ｃ−ＯＣ１１，であり、モ
してＸが酸素である化合物（２）が得られる。

Ｒ５が水素である化合物（１）をビリノン中にて０℃で
１〜４時闇クロりイ酸エチルと反応させ、Ｒ１がヒドロ
キシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ
，がエトキシであり、そしてＸが酸素である化合物（２
）が得られる。

Ｒ９が−ＣＨ７ＣＩＩ□Ｏ１＋である化合物（１）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて３０〜４０℃で、３
−（ジメチルアミ／）プロピルインチオシアネートと４
〜Ｂ時間反応させ、Ｒ１がヒドロキシであり、１（２が
水素であり、Ｒ３がヒドロキシエチルであり、Ｒ４が−
Ｎｉｌ−ｅｌＩ□Ｃ１ｌ□ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１１３）２で
あり、モしてＸが硫Ｉ／ｌ″である化合物（２）が得ら
れる。この化合物のエタ／−ル溶液をエタ／−ル性塩化
水素で処理し、二基酸塩が得られる。

Ｒ７が水素である化合物（１）をＮ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中にて２〜４時間ピルビン酸エチルと反応させ
、Ｒ，がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が
水素であり、Ｒ４が−Ｃ−ＣＦ、であり、そしてＸが酸
素である化合物（２）が得られる。

Ｒ１が水素である化合物（１）を１〜２時間ギ酸中で無
水酢酸−ギ酸と反応させ、Ｒ９がヒドロキシであり、Ｒ
２−Ｒ３及ｖＲ，が水素であり、そしてＸが酸素である
化合物（２）が得られる。

本明細書に述べた新規化合物はキレート化剤、錯体形成
剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ　　ａｇｅｎＬ）または金属
イオン隠蔽剤（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇａＩｒｅｎＬ
ｓ）として有用である。多価金属イオンによって生成し
た錯体は殊に安定であり、通常様々な有機溶媒に可溶性
である。

これらの特性が金属イオン汚染の問題がある種々な目的
に対して有用ならしめるもである；例えば種々な有機系
、例えば飽和及び不飽和潤滑油及び炭化水素、脂肪酸及
びロウにおいて遷移金属イオン汚染が酸化的劣化及び着
色を保進する際の安定剤として有用である。更に本化合
物はこれらの物質によって錯体を形成し得るが、または
抽出され得る多価Ｊｋ属ビイオン分析におい′Ｃ１そし
て金属担体として有用である。また金属イオン隠蔽剤に
対する通常の用途が本化合物に対して明白である。

また本発明の新規化合物は、次の試験によって立証され
るように、咄乳動物における癌疾患の退行及Ｖ／または
軽減を溝発する特性を有する。

白血病リンパ腫（Ｌｙｌｌｈｏｅ　ｔｉｃ　　Ｌｅｕｋ
ｅｍｉａＰ３影影處１ 用いた動物は全て同一性の、最少体重１７ビ及び個体差
３ｇ１ｌ囲内のＤＢＡ／２マウスであった。

試験群当り動物は５匹＊たは６匹であった。白血病リン
パ腫Ｐ３８８の細胞１０＠個を含む希釈腹水症液０　、
１　ｍｌの腹腔内注射によって腫瘍移植を行った。試験
化合物を種々な投薬量で腹腔内に１．５及び９日目（腫
瘍接種口に関して）に投与した。

動物を秤量し、生存動物を３０日間通常の原理に基づい
て記録した。中間生存時間及び処置した（Ｔ）／対照（
Ｃ）］！ＩＩ物に対する生存時間の比を計算した。正の
対照化合物は１，４−ノヒドロキシー５゜８−［［２−
ヒトミキシエチルアミノ）エチルＪアミ７Ｊアントラキ
ノン（米国特許第４，１９７，２４９号）であり、この
ものを注射によって指示した投与量で与えた６本発明の
代表的な化合物による試験結果を第１表に示す。

用いた動物は全て同一性の、最小体重１７ｇ及び個体差
３ｇ範囲内のＣ５７ＢＣ／６マウスであった。試験群当
り通常動物は１０匹であった。黒皮症黒色腫Ｂ１６腫瘍
１．０ｇを冷均衡塩溶液１０ｍｊ中で均等化し、均等質
の部分標本０　、５　ｍｌを各試験マウスの腹腔内に移
植した。試験化合物を腹腔内に種々な投薬量で１−９日
間（ｌｉ！瘍接種に関して）投与した。動物を秤量し、
生存動物を６０日間通常の原理に基ずいて記録した。中
間生存時開及び処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）動物に対す
る生存時間の比を計算した。正の対照化合物は１，４−
ジヒドロキン−５，８−ビス［（２−（２−ヒドロキシ
エチルアミ／）エチｌし〕７ミノ〕アントラキ／ン、二
基酸塩（米国特許第４，１９７，２４９号）であり、こ
のものを注射によって指示した投薬量で与えた。

１　　　　　　　本発明の代表的な化合物による試験結
果を第■表に示す。

第一」し−表。

黒　〜黒Ｉ　８１６− ＬｊＬｌ（続き） 黒　症黒　　Ｂ１６試験 第−ＪＬｊｔ（続き） 症黒　　Ｂ１６ｉ這 第−」Ｌ−及（続き） 本発明の範囲には、物質の新規な組成物並びに、約１慣
ｇ〜約１．２ｇ／饋２体表面積７日の範囲の量を投与し
た際、哺乳動物における白血病及び関連した癌の退行及
Ｖ／または軽減を誘発する方法が含まれる。種々な大き
さ及び種類の動物並びに人間に対する投薬量の相互関係
（ｍｇ／ｍ”表面積に基ずく）は７レイレイヒ（Ｆ　ｒ
ｅｉｒｅｉｃｈ、　Ｅ　、　Ｊ　、　）等により、マワ
ス、ラット、ハムスター、イヌ及びヒトにおける抗癌剤
の毒性の定量的比較（Ｑ　ｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＣｏ
ｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　Ａ
ｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｇｅｎｔｓ　　ｉｎ　　Ｍｏｕ
ｓｅｔＲａｔ＋Ｈａｍｓｔｅｒ＊Ｄｏｇ＊Ｍｏｎｋｅｙ
　　ａｎｄＭａｎ）、力ンサーφケモセルφレボ−）　
（ＣａｎｅｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｒｅｐ、）＊５
０　＋Ｎａ、　４　ｗ２１９−２４４．１９６６年５月
に記載されている。最適な結果を得るために好ましい投
薬量は約３ｍｇ／ａ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日で
あり、かかる投与単位を、体重約７０ｋｇＬｎ患者に対
して合計約５ａ＋ｇ〜約３６０ｍｇの活性化合物が２４
時間で投与されるように使用する。この投ａ量を、最適
な治療効果を与えるために、調節することができる１例
えば数個に分けた投薬量を１日分に投与するか、或いは
治療症状の緊急性によって示された如く、投薬量を比例
的に減少させることができる６本活性化合物を静脈内、
筋肉内、または皮下経路によって投与することができる
。

活性化合物な非経腸的または腹腔内に投与することがで
きる。活性化合物の溶ａまたはケｌ故体は水中で表面活
性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと共に適当
に混合して調製することができるゆまたは分散体はグリ
セリン、液体ポリエチレングリコール及びその混合物並
びに油中で調製することもできる。保存及び使用の通常
の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止する
ために保存剤を含有する。

注射用途に適する製薬学的形態には無菌の水性溶液また
は分散体及び無菌の注射溶液または分散体を即座に調製
するための無菌の粉剤が含まれる。

全ての場合に、この形態は無菌でなければならず、そし
て容易に注射でらる程度に液体で々ければならない。こ
の形態は調製及び保存条件下で安定でなければならず、
微生物、例えばバクテリア及び菌・カビげｘｘｇ　ｉ　
）の汚染作用に対して保存されなければならない。担体
は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリ
ン、ポリエチレングリコール、液体ポリエチレングリコ
ール等）、その適当な混合物及び植物油を含む溶媒また
は分散媒質であることができる。適当な流動性は、例え
ばレシチンの如きコーティングの使用により、分散体の
場合には、必要な粒径の維持によって、そして表面活性
剤の使用によって、保持することができる。微生物の作
用防止は種々な抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒ
ｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ）及び抗菌・カビ剤（ａｎｔｉｆ
ｗｎｇａｌ　ａｇｔｔｎｔｓ）、例えばパラベン類、ク
ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサル
等によってもたらすことができる。多くの場合に１等張
剤、例えば塩化ナトリウムの糖を含ませることが好まし
い。注射可能な組成物の長期間の吸収は、吸収を遅らせ
る試薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンの使用によってもたらすことができる。無菌の注射
可能な溶液は、必要量の活性化合物を上記の他の種々な
成分と共に適当な溶媒中で配合し、必要に応じて、次に
滅ＭＰ遇することによって調製される。一般に、分散体
は、基本分散媒質及び上記の他の必要な成分を含有する
賦形剤中に、種々な滅菌した活、　性成分を配合するこ
とによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製す
るための無菌の粉剤の場合、好ましい調製法は真空乾燥
及び凍結乾燥法でお沙、これにより活性成分に加えて、
あらかじめ滅菌濾過した溶液からの所望の追加の成分を
含む粉剤が得られる。

ゝ　　　　　　　　本明細書において用いる「製薬学的
に許容し得る担体」なる用語にはあらゆる溶媒、分散媒
質、コーティング、抗バクテリア及び抗菌・カビ剤、等
張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。製薬学的活性物質に
対してかかる媒質及び試薬の使用は当該分野においては
よく知られている。普通の媒質または試薬が活性成分と
配合不適当である場合を除いて、治療組成物中にその使
用が考えられる。また補充の活性成分を組成物中に配合
することもできる。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、非経腸用組
成物を投与単位形態に組成物化することが特に有利であ
る。本明細書において用いる投与単位形態は、処置する
哺乳動物患者に対して一体となった投薬物として適する
物理的に分離した単位を示す；各単位は必要な製薬学的
担体との配合物として、所望の治療効果を得るために計
算された活性物質の前もって決定された量を含有する。

本発明の新規な投与単位形態に対する明細は（α）活性
物質の無比の特性及び達成する特定の治療効果、並びに
（６）本明細書に詳細に水心た如く健康を害した病気症
状を有する生存患者における病気の処置に対して、かか
る活性物質を組成物化する当該分野における個有の制限
によって限定され且つ直接依存する。

主要な活性成分を、普通の且つ効果的な投与に対する有
効量において、前記の如き投与単位形態として適当な製
薬学的に許容し得る担体と配合す、る。単位投与形態に
は、例えば約２１９〜約２Ｉｉ範囲の量で主要な活性化
合物を含ませることができ、約５〜約３６０１１Ｆが好
ましい。割合を示せば、一般に活性化合物は約２〜約１
００ＩＦ／１７担体で存在する。補充活性成分を含む組
成物の場合、投薬量は通常の投薬及び該成分の投与方法
を参考にして決定される。

癌の退行及び軽減は例えば腹腔内投与法を用いて達成さ
れる。１回の静脈内投与または毎日くり返し投与を行う
ことができる。約５日または１０日間までの毎日が度々
十分である。また１日おきまたはそれ以上の間隔におい
て投与することもできる。投与養生法かられかるように
、投与する主要ガ活性成分の電は、癌をもつ宿主に対す
る細胞毒的性質の過剰に有害な副作用なしに、白血病等
の退行及び軽減を促進するために十分な量である。

本明細書において用いる癌疾患は白血病の如き血液悪性
腫瘍、並びに充実性及び非充実性悪性腫瘍、例えば色素
癌、肺癌及び乳房腫瘍を意味する。退行及び軽減とは、
処置せぬ病気の進行と比較して、腫瘍の増殖または病気
の他の発現を阻止または遅らせることを意味する。

本発明を次の特定の実施例に関連して更に詳細に述べる
。

実施例１ １．４−ジヒドロ手シー５．８−ビス〔〔２−（２−ヒ
ドロキシエチルアミン）エチル〕アミノ〕アントラキノ
ンニ塩酸塩（米国特許第４．１９７．２４　ｑ号１５　
ｎｏσ及びメタノール３００　ｉｏ混ａ物をデユワ（Ｄ
ｇｗａｒ）　　フラスコ中の水浴で冷却した。この混合
物をアンモニアガスで飽和させ、アンモニアガスのゆる
い気流の添加を続けながら、０℃で１時間攪拌した。固
体分を捕集し、アンモニアを飽和したメタノール各１５
０−で５回スジリにして洗浄し、融点１７５〜１７８℃
の青−黒色の微小棒状晶として１．４−ジヒドロキシ−
１′°−１−”（１：２−（ｚ−ｗド°“′叶゛７ミノ
）エチル〕アミノ〕アントラキノン遊離塩基２２．９ｇ
を得た。

９５℃に加温し、次に冷却して侍られ次氷酢敏５０　ｍ
ｅ中の上記の遊離塩基ユＯｇの溶液に無水酢酸６０ゴを
加えた。この廖液を４日間放置し、次に氷及び水の混合
物３５０ゴ中に注ぎ、はげしく攪拌し、次に５℃で４８
時間放置した。反応混合物をクロロホルム各１００−で
３回抽出し、各抽出液を水層１００Ｎｔで３回洗浄した
。クロロホルム抽出液を合液し、乾燥し、真空下で蒸発
させた。

残渣を熱ベンゼン４０ｍＫ溶解し、室温で１６時　　　
　゛閤装置した。エーテル中の非混和性重油の一部を結
晶化させることによって、種結晶を生成させた。

この結晶をベンゼン中の主反応混合物の種結晶に用いた
。２４時間放置した後、固体分を捕集し、ベンゼン、次
にエーテルで洗浄し、乾燥し、融点１４０〜１４２℃の
背−黒色固体として所望の生成物２．８８ｇを得た。

実施例２ ０−Ａ’−（２−（２，２，２−）リフルオロ−Ｎ−ト
）（テトラエステル） 無水三７ツ化酢酸１０ゴ中の１．４−ジヒドロキシ−５
，８−ビス［（２−（ヒドロキシエチルアミノ）エチル
〕アミノ〕アントラキノン遊離塩基１．５７ｇの溶液を
３０分間攪拌し、次に反応容器に＆をし、２１時間放置
し、次に真空下にてく３０℃で蒸発乾固させた。残渣を
アセトン各２０ｍで６回再蒸発させ、最終残渣を真空下
にて４０℃で２０時間乾燥し、融点７０℃の赤−橙色固
体として所望の生成物五２５ｙを得た。

実施例３ ２．２−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒエステ
ル １．４−ビス〔（２−アミノエチル）アミノコ−５，８
−ジＥドロキシアントラキノンニ塩酸塩（１９７９年１
０月２３日付は米国特許出願第８７、３５４号（ＡＣＣ
ＯＣａ５ｅ　Ａ　２８，０４６　））２６．０ｇを水溶
液中にて水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基型に転
化し次。

シュウ酸ジメチル５．９０ｙを含む乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５５ｍｔ中の上記遊離塩基２５ｇの懸濁
液を２４時間攪拌した。生じた固体分を捕集し、各洗液
を別個に次くわえながら、次の如く洗浄した：　（Ａ、
似Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｔｄ、（Ｂ）クロ
ロホルム：メタノール＜５：１）］５ｄ：　（Ｃ，Ｄ、
Ｅ）クロロホルム：メタノール（！１：１）各５０ｍで
３回。シリカグル上でテトラヒドロフラン：水：酢１１
（４：２：１）を用いてＴＬＣによって洗液を試験し、
Ｂ及びＣが所望の生成物を含有することがわかった。

これらを蒸発させ、固体分を合わせ、アセトンで洗浄し
、融点１９０〜１９３℃の彎−黒色固体として所望の生
成物１．０ｇを得た。

実施例４ −９．１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジピリジ
ン２５ｍ中の１，４−ビス〔（２−アミノエチル）アミ
ノ］−５．８−ジヒドロキシアントラキノン遊離塩基２
．５ｇのｏｏｃで攪拌された懸濁液にクロロギ飲エチル
１．４３−を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌
し、次に氷及び水の攪拌された混合物中に注いだ。生じ
友固体を捕集し、水で洗浄し、乾燥し、融点１２４〜１
２９°Ｃの暗青色固体として所望の生成物２．７５ｇを
得た。

実施例５ Ｎ、Ｎ“−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒラセ
ンジイル）ビス（イミノ−２，１−エタンジイル）〕ビ
ス（＃’−（３−（ジメチルアミノ）オウレア Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｄ中の１゜４−ジヒ
ドロキシ−５，８−ビス［：（２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル〕アミノ〕アントラキノン遊離塩基
４．５ｇ及び５−（ジメチルアミノ）プロピルイソチオ
シアネート３１．Ｏｇの混合物を６５℃で６時間伏拌し
た。この混合物を濾過し、戸液を蒸発させてシロップに
した。このシロップをエーテルでスラリにし、エーテル
をデカンテーションし、残ａをエーテルで再びスラリに
し、冷却し、１６時間放置した。上置液をデカンテーシ
ョンし、エーテル中で再スラリ、冷却及び放置の操作を
くり返し行った。固体分を捕集し、暗青色固体として所
望の生成物６．５ｇを得た。

実施例６ ０キシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラ１．４
−ビス〔（２−アミノエチル）アミンツー５．８−ジヒ
ドロキシアントラキノン遊離塩基２．５ｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５５−中のピルビン酸エチル５．８
１ｇに加えた。この混合物を２．５時間攪拌し、固体分
を捕集し、エーテルで洗浄し、融点〉２５０℃の實−黒
色固体として所望の生成物２．２８ｇを得た。

実施例７ Ｎ、Ｎ“−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒドロ
キシ−９，１０−ジオキノ−１，４−アントラセンジイ
ル）ビス（イミノ−２，１−エチレンジイル）〕ビス（
＃’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７７−（
２−ヒドロキシエチル）〕チオウレア、二基酸塩 実施例５の生成物４．０ｇをエタノール１１〇−と共に
攪拌し、次に濾過した。戸液を８Ｎ工タノール性塩化水
Ｘ６Ｍ！で処理し、そして冷却した。

生じた固体分を捕集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、
暗青色固体として所望の生成物五８ｇを得九。

実施例８ Ｎ　、　Ｎ’−Ｃ（９、１０−ジヒドロ−５，８−ジヒ
ドロキシ−９，１０−ジオギン−１，４−アントラセン
ジ・イル）ビス（イミノ−２゜１−エタンジイル）〕と
スーホルムアミド ９０％ギ酸５０ｍ７！中の１．４−ビス〔（２−アミノ
エチル）アミノ］−５．８−ジヒドロキシアントラキノ
ン遊離塩基＆５６ｇの攪拌された懸濁液に無水酢酸−ギ
酸〔ジエイ・ムラマツＣＩ。

Ｍｗｒαｍαｔａｓ）等による、プレティン・万プ・ザ
・ケミカル・ノサエテイ・オグ・ジャＡン（Ｂｕｔ、Ｓ
ｅｃ、Ｃｈｅｍ、Ｊａｐａｎ）、　５８．２４４＜　１
９　ａ　ｓ　）　）　７．０−を加え友。この浴液を１
時間攪拌し、次に攪拌しながら水３５０−に注ぎ、水酸
化アンモニウムの添加によって塩基性にした。

生じた固体分を捕集し、風乾し、真空下にて７５℃で１
６時間乾燥し、青−黒色固体として所望の生成物４．０
４９’（得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はヒドロキシ又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり；Ｒ＿２は水素または▲数式、化学式
   、表等があります▼であり；Ｒ＿３は水素、▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼ であり；Ｒ＿４は水素、メチル、トリフル オロメチル、エトキシ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＮＨ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり
   ；Ｘは酸素または硫黄である、 の化合物及びその薬理学的に得る酸付加塩。 ２、Ｎ，Ｎ′−［５，８−ジヒドロ−１，４−アントラ
   キノニレンビス（イミノエチレン）］ビス［Ｎ−２−ヒ
   ドロキシエチルアセトアミド−２，２″−ジアセテート
   ］である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｎ，Ｎ′−（５，８−ジヒドロ−１，４−アントラ
   キノニレン］ビス［２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［
   ２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−２ヒドロキシエ
   チルアミド）エチル］アセトアミド］テトラキス（トリ
   フルオロアセテート）（テトラエステル）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、２，２′−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒ
   ドロキシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセン
   ジイル）ビス（イミノ−２，１−エタンジイルイミノ）
   ］ビス［２−オキソ酢酸］ジメチルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒドロキシ−
   ９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ビ
   ス（イミノ−２，１−エタンジイル）］ビス［カルバミ
   ン酸］ジエチルエステルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ６、Ｎ，Ｎ″−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒ
   ドロキシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセン
   ジイル）ビス（イミノ−２，１−エチレンジイル）］ビ
   ス［Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−
   （２−ヒドロキシエチル）］チオウレアである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｎ，Ｎ′−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒ
   ドロキシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセン
   ジイル）ビス（イミノ−２，１−エタンジイル）］ビス
   ［２−オキソプロパンアミド］である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ８、Ｎ，Ｎ″−［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒ
   ドロキシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセン
   ジイル）ビス（イミノ−２，１−エタンジイル）］ビス
   ［Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（
   ２−ヒドロキシエチル）］チオウレア、二基酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｎ，Ｎ′［（９，１０−ジヒドロ−５，８−ジヒド
   ロキシ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジ
   イル）ビス（イミノ−２，１−エタンジイル）］ビス−
   ホルムアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はヒドロキシ又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり；Ｒ＿２は水素または▲数式、化学式
   、表等があります▼であり；Ｒ＿３は水素、−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ＿４
   は水素、メチル、トリフル オロメチル、エトキシ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＮＨ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２であり
   ；Ｘは酸素または硫黄である、 の化合物及びその薬理学的に得る酸付加塩から選ばれる
   化合物約３ｍｇ／ｍ＾２乃至約２００ｍｇ／ｍ＾３体表
   面積からなる投与単位である物質の組成物。