JPS6317823A - 抗固形腫瘍剤 - Google Patents
抗固形腫瘍剤Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はセンブラン型ジテルペン化合物を抗発癌プロモ
ーターとして癌化の予防抑制、悪性化防止、再発の予防
および治iを目的とした抗固形陣瘍剤に関するものであ
る。
ーターとして癌化の予防抑制、悪性化防止、再発の予防
および治iを目的とした抗固形陣瘍剤に関するものであ
る。
(従来の技術)
多くの外的又は内的環境物質が癌発生の原因となり得る
ことは最近多くの研究によって明らかにされつつある。
ことは最近多くの研究によって明らかにされつつある。
発癌の過程をよく知られている代表的をマウスの皮膚の
二段階モデルを例にして以下に述べる。まず第一段階と
して発癌しない種度の少量のジメチルベンズアントラセ
ン(DMBA)を投与することにより、正常細胞が滞在
的腫瘍細胞へと変化し、イニシエートされた状態、lる
(発癌イニシェーションと呼ぶ)。
二段階モデルを例にして以下に述べる。まず第一段階と
して発癌しない種度の少量のジメチルベンズアントラセ
ン(DMBA)を投与することにより、正常細胞が滞在
的腫瘍細胞へと変化し、イニシエートされた状態、lる
(発癌イニシェーションと呼ぶ)。
次に第2段階として、イニシエートされた状態の潜在的
癌細胞が、発癌をプロモートする物質例えばTPA(/
u−0−テトラデカノイル−ホルボール−/3−アセテ
ート)によって、良性腫瘍から悪性1瘍へと変化し発癌
に至る。
癌細胞が、発癌をプロモートする物質例えばTPA(/
u−0−テトラデカノイル−ホルボール−/3−アセテ
ート)によって、良性腫瘍から悪性1瘍へと変化し発癌
に至る。
この様な発癌過程において発癌をプロモートする原因物
質の研究及び発癌に至るプロセスの生化学的研究は癌発
生の抑制、癌の進展および増殖抑制ま念予防に応用でき
ることから近年特に目ざましい進歩を遂げている(例え
ば、藤木博太ら編; Ce11u1t、r工ntera
ctions by Envi −rozmental
Tumor Promoters 、日本学会事務セ
ンター事業部、/9と参年)。
質の研究及び発癌に至るプロセスの生化学的研究は癌発
生の抑制、癌の進展および増殖抑制ま念予防に応用でき
ることから近年特に目ざましい進歩を遂げている(例え
ば、藤木博太ら編; Ce11u1t、r工ntera
ctions by Envi −rozmental
Tumor Promoters 、日本学会事務セ
ンター事業部、/9と参年)。
このようなλ段階発癌はマウスの!!l:GF(上皮成
長因子)によってプロモートされる乳癌(岡 孝己;日
本薬学会第106年会講演要旨集、2♂3ページ、19
16年)の他にラットにもみられ、又皮膚以外の豚器、
例えばラットでは肝臓、膀胱、大腸、冑又は十二指腸等
に発生する固型病がλ段階発癌によることも報告されて
いる。
長因子)によってプロモートされる乳癌(岡 孝己;日
本薬学会第106年会講演要旨集、2♂3ページ、19
16年)の他にラットにもみられ、又皮膚以外の豚器、
例えばラットでは肝臓、膀胱、大腸、冑又は十二指腸等
に発生する固型病がλ段階発癌によることも報告されて
いる。
さらに疫学的データによればヒトの肺癌、大腸癌、食道
癌、鼻咽頭癌又は子宮癌のような固癌′?Q、コ/〜3
コページ、/り?θ年メ )、これらの発癌プロモータ
ーとして各々喫煙、胆汁酸、ホルボールエステル、ニッ
ケルおよび共役化エストロゲンが知られていz0 又、移民による癌の発生率のちがいは夫々の環境因子に
依存すると考えられるが例えばアメリカに移民した一世
日本人の間に見られる大腸癌発生土の増加および前立堕
癌の死亡率の差異等はヒトの癌が多段階発癌であること
を示している。
癌、鼻咽頭癌又は子宮癌のような固癌′?Q、コ/〜3
コページ、/り?θ年メ )、これらの発癌プロモータ
ーとして各々喫煙、胆汁酸、ホルボールエステル、ニッ
ケルおよび共役化エストロゲンが知られていz0 又、移民による癌の発生率のちがいは夫々の環境因子に
依存すると考えられるが例えばアメリカに移民した一世
日本人の間に見られる大腸癌発生土の増加および前立堕
癌の死亡率の差異等はヒトの癌が多段階発癌であること
を示している。
発癌をプロモートする物質がひき起こす種々の生化学的
反応のうち特にオルニチン脱炭酸酵素(ODO)活性は
一過性に高くなることが知られており(菅沼雅美;トキ
シコロジーフォーラム、7巻、6号、6/6ページ、
/ ?J’4L年)このODC活性を指標とした発癌プ
ロモーター物質の検索によって新しい発癌プロモーター
の発見がなされた。
反応のうち特にオルニチン脱炭酸酵素(ODO)活性は
一過性に高くなることが知られており(菅沼雅美;トキ
シコロジーフォーラム、7巻、6号、6/6ページ、
/ ?J’4L年)このODC活性を指標とした発癌プ
ロモーター物質の検索によって新しい発癌プロモーター
の発見がなされた。
その結果、マウスの皮慮発帰プロモーターとしてテレオ
シジン及びアプリシアトキシン等がTPAと同様強力な
発癌プロモーターであることが証明され念。(藤木博太
:代謝、/♂巻。
シジン及びアプリシアトキシン等がTPAと同様強力な
発癌プロモーターであることが証明され念。(藤木博太
:代謝、/♂巻。
臨時増刊号、癌’l/、/9♂/年及び22巻。
癌/j、/り/j年)。
これら−段階発癌を抑制する抗発癌プロモーターは癌化
の予防抑制、悪性化防止、再発の予防および治膏を目的
とした癌化に至るプロセスを抑制する物質として有望で
あシ多くの物質が知られている。
の予防抑制、悪性化防止、再発の予防および治膏を目的
とした癌化に至るプロセスを抑制する物質として有望で
あシ多くの物質が知られている。
例えばレチノイド類については数多くの低毒性物質の探
索が行なわれておシ、/3−シス−レチノイン酸に代表
される抗発癌プロモーターは発癌プロモーターと同じ活
性レベル濃度で発癌を予防することが知られている。
索が行なわれておシ、/3−シス−レチノイン酸に代表
される抗発癌プロモーターは発癌プロモーターと同じ活
性レベル濃度で発癌を予防することが知られている。
又、フラボノイドであるケルセチン、お茶のタンニン及
ヒヘンタガロイルグルコース等の生活環境因子として存
在する抗発癌プロモーターが、発癌を予防している可能
性もあシ今後発癌の抑制という見地から抗発癌プロモー
ターのより低毒性な物質が新しい癌抑制剤として使用さ
れる可能性が高い。
ヒヘンタガロイルグルコース等の生活環境因子として存
在する抗発癌プロモーターが、発癌を予防している可能
性もあシ今後発癌の抑制という見地から抗発癌プロモー
ターのより低毒性な物質が新しい癌抑制剤として使用さ
れる可能性が高い。
(発明が解決しようとする問題点)
この様な研究背景をもとにして、本発明者らは抗発癌プ
ロモーター活性を有し、低毒性の物質を見出すべく種々
検討を行なった結果抗白血病作用のあることが知られて
いる特定のセンブラン型ジテルペン化合物が強力な抗発
癌プロモーター活性を有し、特に潜在的癌細胞(正常細
胞が主に外的要因によシイニジニートされたもの)から
、良性固形腫瘍へのプロモーション、さらには悪性固形
腫瘍へのグログレツションを予防、阻止するのに有効で
おることを見出し本発明に至った。
ロモーター活性を有し、低毒性の物質を見出すべく種々
検討を行なった結果抗白血病作用のあることが知られて
いる特定のセンブラン型ジテルペン化合物が強力な抗発
癌プロモーター活性を有し、特に潜在的癌細胞(正常細
胞が主に外的要因によシイニジニートされたもの)から
、良性固形腫瘍へのプロモーション、さらには悪性固形
腫瘍へのグログレツションを予防、阻止するのに有効で
おることを見出し本発明に至った。
(問題点を解決するための手段)
すなわち本発明の要旨は、下記一般式(1)又ti (
n)で示されるセンブラン型ジテルペン化合物(下記式
中で、Rは水素原子又はアシル基を表わす。) を有効成分とする抗固形@瘍剤に存する。
n)で示されるセンブラン型ジテルペン化合物(下記式
中で、Rは水素原子又はアシル基を表わす。) を有効成分とする抗固形@瘍剤に存する。
以下、本発明の詳細な説明する。
まず、本発明において用いられるセンブラン型ジテルペ
ン化合物は、上記一般式(1)又は(II)で示される
。
ン化合物は、上記一般式(1)又は(II)で示される
。
式中、RJIi水素原子又はアシル基を表わし、アシル
基としては、アセチル基、グロビオニル基、ブチリル基
又はベンゾイル基等が好適である。
基としては、アセチル基、グロビオニル基、ブチリル基
又はベンゾイル基等が好適である。
このセンブラン型ジテルペン化合物は、たとえば、特開
昭5≦−67J/7号及び特開昭56−6/3/1号公
報に記載されている方法によって得られる。すなわち、
本発明に係わる化合物は、オオウミキノコの抽出物の脂
質胛分より、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離しうる。
昭5≦−67J/7号及び特開昭56−6/3/1号公
報に記載されている方法によって得られる。すなわち、
本発明に係わる化合物は、オオウミキノコの抽出物の脂
質胛分より、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離しうる。
オオクミキノコは、通常インド洋および太平洋の珊瑚礁
に生息し、例えば紅海に生息するオオウミキノコはサル
コフィン(8arcophine )および/l−デオ
キソサルコフィンを含むことが知られている。〔バーン
スタイン(J、Bernstein )ら、テトラヘド
ロン30巻、 J//7jL /9744年、イギリ
ス国およびカシュマン(Y、Kashman )ら、チ
ートラヘドロン30巻36/j頁、/97弘年、イギリ
ス国参照〕 オオウミキノコに含まれる成分は、その採集時期や採集
場所によシ相違することがあるので、適宜選択決定する
必要がある。
に生息し、例えば紅海に生息するオオウミキノコはサル
コフィン(8arcophine )および/l−デオ
キソサルコフィンを含むことが知られている。〔バーン
スタイン(J、Bernstein )ら、テトラヘド
ロン30巻、 J//7jL /9744年、イギリ
ス国およびカシュマン(Y、Kashman )ら、チ
ートラヘドロン30巻36/j頁、/97弘年、イギリ
ス国参照〕 オオウミキノコに含まれる成分は、その採集時期や採集
場所によシ相違することがあるので、適宜選択決定する
必要がある。
抽出の際、表面の粘稠性がなくなる程度に脱水、剛断し
ておくことが好ましい。
ておくことが好ましい。
抽出溶剤は、例えばメタノール、エタノール、イングロ
パノール等のアルコール類;クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類;ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類;エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類:アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類;酢酸エチル等のエステル類等の有@浴剤
またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
パノール等のアルコール類;クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類;ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類;エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類:アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類;酢酸エチル等のエステル類等の有@浴剤
またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
抽出操作中は、含有成分の分解′!i−避けるため、な
るべく空気との接触面積が小さくなる様にするか、不活
性ガス雰囲気下とすることが好ましい。
るべく空気との接触面積が小さくなる様にするか、不活
性ガス雰囲気下とすることが好ましい。
抽出は常温でも可能であるが、抽出を早めるためには、
加温下に行ってもよい。
加温下に行ってもよい。
常法によシ残渣と分離して得られた柚ti3液は、常法
により溶媒を留去して、籾抽出物を得ることができる。
により溶媒を留去して、籾抽出物を得ることができる。
粗抽出物は常法〔例えばフォルシュ(J、FOICh
)の方法−フォルシュら、ジャーナル オプ バイオロ
ジカル ケミストリー(J、Biol、Chem、)J
J4巻、弘97頁、/り57年、アメリカ国参照〕によ
り、脂質画分に分詞することができる。
)の方法−フォルシュら、ジャーナル オプ バイオロ
ジカル ケミストリー(J、Biol、Chem、)J
J4巻、弘97頁、/り57年、アメリカ国参照〕によ
り、脂質画分に分詞することができる。
かくして得られたオオウミキノコの抽出物の脂質画分の
性状は、粘稠性の茶褐色の油状である。
性状は、粘稠性の茶褐色の油状である。
更に312するには、クロマトグラフィーによればよい
。クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィーお
よび調製用薄層クロマトグラフィーの何れでもよい。
。クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィーお
よび調製用薄層クロマトグラフィーの何れでもよい。
カラムクロマトグラフィーの充填剤としては、シリカゲ
ル、アルミナ、セルロースパウダー、活性炭等が用いら
れる。溶出溶剤としては、充填剤に応じて適宜選択決定
すれば良いが、充填剤としてシリカゲルを用いた場合に
は、クロロホルム、ヘキサン−ベンゼン(容a比j :
/〜/:/程度)又はヘキサン−酢酸エチル(容積比
0.9〜0.りy : +7./〜O0θj)等、が好
適である。また、ここで得られた粗分離は、充填剤や溶
出溶媒を変えて、更にカラムクロマトグラフィーにより
精製・単離することもできる。
ル、アルミナ、セルロースパウダー、活性炭等が用いら
れる。溶出溶剤としては、充填剤に応じて適宜選択決定
すれば良いが、充填剤としてシリカゲルを用いた場合に
は、クロロホルム、ヘキサン−ベンゼン(容a比j :
/〜/:/程度)又はヘキサン−酢酸エチル(容積比
0.9〜0.りy : +7./〜O0θj)等、が好
適である。また、ここで得られた粗分離は、充填剤や溶
出溶媒を変えて、更にカラムクロマトグラフィーにより
精製・単離することもできる。
調製用薄層クロマトグラフィ=のケルとしては、シリカ
ゲル、アルミナ、セルロースパウダー等が用いられる。
ゲル、アルミナ、セルロースパウダー等が用いられる。
展開溶媒としては、クロロホルムまたはクロロホルム−
エーテル混合溶媒が好適である。
エーテル混合溶媒が好適である。
このようにして伜られる一灼式(1)で示される化合物
のうちRが水素原子であるものについてはサルコツイト
ール(5arcophytol ) −Aと命名されて
いる。
のうちRが水素原子であるものについてはサルコツイト
ール(5arcophytol ) −Aと命名されて
いる。
このサルコツイトール−Aを常法によジアシル化すると
サルコフイトールーAアセテート等のアシル化物が得ら
れ、さらにこのサルコフイトールーAアシル化物を常法
によジエステル分解するとサルコツイトール−Aが得ら
れる。
サルコフイトールーAアセテート等のアシル化物が得ら
れ、さらにこのサルコフイトールーAアシル化物を常法
によジエステル分解するとサルコツイトール−Aが得ら
れる。
また、同様に得られる一般式(Iりで示される化合物の
うちRが水素、原子であるものについてはサルコツイト
ール(5arcophytol ) −Bと命名されて
いる。
うちRが水素、原子であるものについてはサルコツイト
ール(5arcophytol ) −Bと命名されて
いる。
そして、このサルコツイトール−Bを常法によりアシル
化するとサルコフイトールーBジするとサルコツイトー
ル−Bが得られる。
化するとサルコフイトールーBジするとサルコツイトー
ル−Bが得られる。
本発明に係る抗固形腫瘍剤は、上記のセンブラン型ジテ
ルペン化合物を有効成分とする。
ルペン化合物を有効成分とする。
水剤が有効に作用する固形腫瘍は食道、口腔、古、−二
脂腸、小腸、大腸、肛門、胆のう、胆外担管、口唇、鼻
咽頭、肝、皮膚、膵臓、気管支、肺、乳腺、子宮、卵巣
、前立腺、男性生殖器および泌尿器(膀胱、腎)等の充
実性臓器の良性又は悪性腫瘍である。
脂腸、小腸、大腸、肛門、胆のう、胆外担管、口唇、鼻
咽頭、肝、皮膚、膵臓、気管支、肺、乳腺、子宮、卵巣
、前立腺、男性生殖器および泌尿器(膀胱、腎)等の充
実性臓器の良性又は悪性腫瘍である。
又、前述した発癌プロモーターであるTPA又はテレオ
シジンが引き起こすオルニチン胛炭酸酵素(ODCり活
性によシ、マウスの皮膚において弘〜j時間後に一過性
の強い銹導が起こるが、本発明に係るサルコツイトール
A等のセンブラン型ジテルペン化合物はそのODC誘導
を抑制し、その濃度は発癌プロモーターと同等の活性レ
ベル濃度であった。
シジンが引き起こすオルニチン胛炭酸酵素(ODCり活
性によシ、マウスの皮膚において弘〜j時間後に一過性
の強い銹導が起こるが、本発明に係るサルコツイトール
A等のセンブラン型ジテルペン化合物はそのODC誘導
を抑制し、その濃度は発癌プロモーターと同等の活性レ
ベル濃度であった。
更にマウス皮膚発癌−段階実験モデルにおいても、本発
明に係るサルコツイトールA等のセンブラン型ジテルペ
ン化合物は発癌プロモーターであるテレオシジン(j、
乙nmole )と同濃度でマウス皮膚の発癌を著しく
遅らせ又その発生を抑制し穴。
明に係るサルコツイトールA等のセンブラン型ジテルペ
ン化合物は発癌プロモーターであるテレオシジン(j、
乙nmole )と同濃度でマウス皮膚の発癌を著しく
遅らせ又その発生を抑制し穴。
すなわち本発明の抗固形腫婆剤は、夫々の癌の治療後の
再発を予防し又はその発癌危険皇が高い場合は、その発
癌を予防し発癌状態にあってはその癌の増殖進展を阻止
するものである。
再発を予防し又はその発癌危険皇が高い場合は、その発
癌を予防し発癌状態にあってはその癌の増殖進展を阻止
するものである。
本発明において、一般式(1)又は(It)で示される
化合物は単秒又Fi薬剤として許容されうる担体と複合
して投与される。その組成は投与経路や投与計画等によ
って決定される。
化合物は単秒又Fi薬剤として許容されうる担体と複合
して投与される。その組成は投与経路や投与計画等によ
って決定される。
投与量は庚者の年令、体重、症状の程度等によって決定
される。経口投与で、非経口投与で得られる場合と同様
の結果を得るには大量投与が必要である。
される。経口投与で、非経口投与で得られる場合と同様
の結果を得るには大量投与が必要である。
治療量は一般に非経口投与で!0μf/醇・日1000
豐/辞・日、経口投与で100μ?/却・日〜2000
■/醇・日である。
豐/辞・日、経口投与で100μ?/却・日〜2000
■/醇・日である。
非経口投与する場合は液体又は懸濁液等の殺菌した液体
の形態で用いられる。また直腸投与する場合は経口剤の
場合と同様な形態を取ることができる。経口投与する場
合は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシ
ル剤等の形態で用いることができる。上述の様な形態で
用いられる場合固体又は液体の毒性のない製剤的担体が
組成に含まれ得る。
の形態で用いられる。また直腸投与する場合は経口剤の
場合と同様な形態を取ることができる。経口投与する場
合は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシ
ル剤等の形態で用いることができる。上述の様な形態で
用いられる場合固体又は液体の毒性のない製剤的担体が
組成に含まれ得る。
固体担体の例としては、通常のゼラチンタイプのカプセ
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あ
るいはそれなしにや剤化、ツ粒化、粉末包装される。こ
れらの際に併用される賦形剤としては、水:ゼラチン:
ILグルコース等の糖類:コーン、小麦、米、アロウル
ート澱粉郷の澱粉eニステアリン情等の脂肪酸ニステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪
酸塩:タルク:植物油:ステアリルアルコール、ベンジ
ルアルコール等ノアルコール:ガム:ポリアルキレング
リコール郷が挙げられる。
ルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あ
るいはそれなしにや剤化、ツ粒化、粉末包装される。こ
れらの際に併用される賦形剤としては、水:ゼラチン:
ILグルコース等の糖類:コーン、小麦、米、アロウル
ート澱粉郷の澱粉eニステアリン情等の脂肪酸ニステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪
酸塩:タルク:植物油:ステアリルアルコール、ベンジ
ルアルコール等ノアルコール:ガム:ポリアルキレング
リコール郷が挙げられる。
これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は一般的に5〜1
00重量%、好ましくはコj〜io。
00重量%、好ましくはコj〜io。
重量%の有効成分を含む。
液状担体としては、水もしくは石油、大豆油、ピーナツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物超厚の、または合成
の油等が用いられる。一般に、生理食塩水、デキストロ
ースまたは類似の糖類溶液、エチレンクリコール、プロ
ピレンクリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が液状担体として好ましい。
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物超厚の、または合成
の油等が用いられる。一般に、生理食塩水、デキストロ
ースまたは類似の糖類溶液、エチレンクリコール、プロ
ピレンクリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が液状担体として好ましい。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与す
る場合、溶液を等張にするためK、食塩またはグルコー
ス等の他の溶質を添加した無菌浴液として使用される。
る場合、溶液を等張にするためK、食塩またはグルコー
ス等の他の溶質を添加した無菌浴液として使用される。
注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイン
溶液(筋園内注射用)、生理食塩水、ぶどう糖、静脈内
注射用液体、電解質溶液(静脈内注射用)等が挙げられ
る。これらの注射液の場合には、通常0.5〜20重量
%、好ましくは7〜70重量%の有効成分を含むように
することがよい。
溶液(筋園内注射用)、生理食塩水、ぶどう糖、静脈内
注射用液体、電解質溶液(静脈内注射用)等が挙げられ
る。これらの注射液の場合には、通常0.5〜20重量
%、好ましくは7〜70重量%の有効成分を含むように
することがよい。
軽口投与の液剤の場合、0.5〜IQ重量%の有効成分
を含む懸濁液またはシロップがよい。
を含む懸濁液またはシロップがよい。
この場合の押体としては香料、シロップ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。
ル体等の水様賦形剤を用いる。
また、非経口投与として、軟骨、クリーム、ローション
、等の外用剤型を用いて塗布による投与を行なうことも
できる。
、等の外用剤型を用いて塗布による投与を行なうことも
できる。
(実施例)
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本
発明はその要旨を超えない限シ以下の実施例により限定
を受けるものでない。
発明はその要旨を超えない限シ以下の実施例により限定
を受けるものでない。
実施例/、−および3
(ODC活性誘導作用に対する阻害効果■)ODC活性
測定試駁は菅沼雅美著トキシコロジーフォーラム、7巻
、ぶ76ページ(/9.!r弘年)記載の方法に従って
行った。すなわちプロモーターとしてテレオシジンを塗
布したマウス皮膚から抽出した粗酵素液をコントロール
として比較するとテレオシジン5tty(/へ4Cnm
ole) ’サルコツイトールA jo、2 J’ μ
g (/ /jCnmole )混液を塗布した場合に
はODC活性の抑制が見られた。
測定試駁は菅沼雅美著トキシコロジーフォーラム、7巻
、ぶ76ページ(/9.!r弘年)記載の方法に従って
行った。すなわちプロモーターとしてテレオシジンを塗
布したマウス皮膚から抽出した粗酵素液をコントロール
として比較するとテレオシジン5tty(/へ4Cnm
ole) ’サルコツイトールA jo、2 J’ μ
g (/ /jCnmole )混液を塗布した場合に
はODC活性の抑制が見られた。
又、ザルコフィトールAアセテートおよびサルコツイト
ールBについても同様に試験した結果、0I)C活性の
抑制が見られた。
ールBについても同様に試験した結果、0I)C活性の
抑制が見られた。
その結果を表/に示す。
表 /
(テレオシジン(Te1eocidin ) s tt
y (/ /、4L nmole ) )* 特開昭j
≦−67J/e!’号公報記載(実施例/及び2)の方
法罠より製造 ** 特開昭5≦−67377号公報記載(実施例/)
の方法により製造 実施例弘 (ODC活性誘導作用に対する阻害効果■)プロモータ
ーとしてテレオシジンjμtを皮膚に塗布したCD−/
マウス皮膚から抽出し念粗酵素液をコントロールとし、
サルコツイトールAを腹腔内注射によりC!D−/マウ
スに0、OJ j〜/μ?投与し之場合のODO活性を
比酔するとその抑制は図/の如くであり、この結果から
サルコツイトールAが吸収されてODC活性を阻害した
ことがわかる。
y (/ /、4L nmole ) )* 特開昭j
≦−67J/e!’号公報記載(実施例/及び2)の方
法罠より製造 ** 特開昭5≦−67377号公報記載(実施例/)
の方法により製造 実施例弘 (ODC活性誘導作用に対する阻害効果■)プロモータ
ーとしてテレオシジンjμtを皮膚に塗布したCD−/
マウス皮膚から抽出し念粗酵素液をコントロールとし、
サルコツイトールAを腹腔内注射によりC!D−/マウ
スに0、OJ j〜/μ?投与し之場合のODO活性を
比酔するとその抑制は図/の如くであり、この結果から
サルコツイトールAが吸収されてODC活性を阻害した
ことがわかる。
実施例j、4および比較例/
(マウス皮膚発癌−段階実、験に対する抑制効果)CD
−/−rウス(9/週)にD yJB A (ジメチ
ルベンズアントラセン)100μgを投与しイニシエー
トしたのちテレオシジンコ、jμ。
−/−rウス(9/週)にD yJB A (ジメチ
ルベンズアントラセン)100μgを投与しイニシエー
トしたのちテレオシジンコ、jμ。
(s、t nmole )をプロモーターとしてマウス
皮膚に週にコ回塗布しこれを比較例/とした。又、テレ
オシジン塗布75分前に/、乙μy (s、tnmol
e )のサルコツイトールA又は/JBy(5,ごnm
ole)のザルコフィトールAアセテートを塗布したも
のをそれぞれ実施例j、実施例6とした。実施例jでは
、77週目にテレオシジン:サルコツイトールAの割合
>/:soに変えた。、@央は図−の通りである。
皮膚に週にコ回塗布しこれを比較例/とした。又、テレ
オシジン塗布75分前に/、乙μy (s、tnmol
e )のサルコツイトールA又は/JBy(5,ごnm
ole)のザルコフィトールAアセテートを塗布したも
のをそれぞれ実施例j、実施例6とした。実施例jでは
、77週目にテレオシジン:サルコツイトールAの割合
>/:soに変えた。、@央は図−の通りである。
実施例7
(サルコツイトールAおよびザルコフィトールAアセテ
ート飲料による体重の変化) CD −/マウス(92週)にサルコツイトールA(/
■/ J 00 ml 、 / 0習7300.1又は
/ 00 rtw; / j 00 rni )又はザ
ルコフィトールAアセテート(10m/3oord)を
含有する水を7日6プの割合で与え、これらの投与〈よ
る体重の変化を観察した。
ート飲料による体重の変化) CD −/マウス(92週)にサルコツイトールA(/
■/ J 00 ml 、 / 0習7300.1又は
/ 00 rtw; / j 00 rni )又はザ
ルコフィトールAアセテート(10m/3oord)を
含有する水を7日6プの割合で与え、これらの投与〈よ
る体重の変化を観察した。
その結果を図3に示す。
(発明の効果)
本発明に係る抗固形瞭填剤は、抗発癌プロモーターとし
て、固形癌を予防し、さらには発生した固千癌の進展増
@を抑制する作用全有するので、抗開形腫瘍剤として固
形癌の予防および治療に有用である。
て、固形癌を予防し、さらには発生した固千癌の進展増
@を抑制する作用全有するので、抗開形腫瘍剤として固
形癌の予防および治療に有用である。
図/、2および3は本発明に係る抗開形腫瘍剤について
、それぞれODO活性誘導作用に対する阻害効果、マウ
ス皮膚2段階発癌の抑制効果及び投与によるマウスの体
重変化を示す図である。 出 h 人 三菱化成工業株式会社 代 理 人 弁理士 長谷用 −はか/名 ′23 一167− コ“ノトーー・し
、それぞれODO活性誘導作用に対する阻害効果、マウ
ス皮膚2段階発癌の抑制効果及び投与によるマウスの体
重変化を示す図である。 出 h 人 三菱化成工業株式会社 代 理 人 弁理士 長谷用 −はか/名 ′23 一167− コ“ノトーー・し
Claims (1)
- (1)下記一般式( I )又は(II)で示されるセンブ
ラン型ジテルペン化合物(下記式中で、Rは水素原子又
はアシル基を表わす。) ▲数式、化学式、表等があります▼( I )▲数式、化
学式、表等があります▼(II) を有効成分とする抗固形腫瘍剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61162783A JPS6317823A (ja) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | 抗固形腫瘍剤 |
US07/072,141 US4916160A (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Anti-tumor promoter agents |
DE8787401651T DE3784595T2 (de) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Arzneimittel gegen feste tumoren. |
EP87401651A EP0258082B1 (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Anti-solid tumor agents |
US07/841,785 US5300525A (en) | 1986-07-10 | 1992-03-02 | Anti-solid tumor agents |
US07/845,817 US5387609A (en) | 1986-07-10 | 1992-03-09 | Anti-solid tumor agents |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61162783A JPS6317823A (ja) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | 抗固形腫瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6317823A true JPS6317823A (ja) | 1988-01-25 |
Family
ID=15761122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61162783A Pending JPS6317823A (ja) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | 抗固形腫瘍剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4916160A (ja) |
EP (1) | EP0258082B1 (ja) |
JP (1) | JPS6317823A (ja) |
DE (1) | DE3784595T2 (ja) |
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US5409666A (en) * | 1991-08-08 | 1995-04-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sensors and methods for sensing |
US5296381A (en) * | 1991-08-08 | 1994-03-22 | Minnesota Mining & Manufacturing Co. | Sensing elements and methods for making and using same |
US5276217A (en) * | 1992-03-19 | 1994-01-04 | University Of Hawaii | Cyclic anti-tumor promoter compounds, compositions and methods for production and use |
JPH09507233A (ja) * | 1993-12-29 | 1997-07-22 | マトリクス ファーマスーティカル,インコーポレイティド | 細胞増殖性疾患に罹る宿主の治療方法及び治療のための組成物 |
US6187315B1 (en) | 1995-03-03 | 2001-02-13 | Atajje, Inc. | Compositions and methods of treating cancer with tannin complexes |
US6204289B1 (en) | 1997-06-05 | 2001-03-20 | Vesna A. Eterovic | Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors |
CN1274287A (zh) * | 1997-08-08 | 2000-11-22 | 阿塔杰公司 | 用单宁酸和单宁复合物治疗癌症的组合物及方法 |
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JP2004510688A (ja) * | 1999-11-19 | 2004-04-08 | ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション | サイトカイン放出調節剤としてのガロタンニン及びエラギタンニン |
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WO2003095404A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | University Of Mississippi | Cembranoids with chemopreventive activity |
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JPS5843938A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | アスコクロリン誘導体 |
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Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5615281A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cembranolide diterpens |
JPS5661372A (en) * | 1979-10-26 | 1981-05-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cembrane type diterpene |
-
1986
- 1986-07-10 JP JP61162783A patent/JPS6317823A/ja active Pending
-
1987
- 1987-07-10 EP EP87401651A patent/EP0258082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 US US07/072,141 patent/US4916160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 DE DE8787401651T patent/DE3784595T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-02 US US07/841,785 patent/US5300525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-09 US US07/845,817 patent/US5387609A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS5661317A (en) * | 1979-10-25 | 1981-05-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cembranolide diterpene |
JPS5661318A (en) * | 1979-10-26 | 1981-05-26 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cembranolide diterpen |
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JPS61122254A (ja) * | 1984-11-19 | 1986-06-10 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 新規なビス‐(置換アミノ)アントラキン類 |
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