SE445996B - Nya atrakinonderivat - Google Patents

Description

7807987-8 tagna tillsammans med sin anslutna kväveatom och R3 och R4 tagna tillsammans med sin anslutna kväveatom är morfolino; R5 är väte eller hydroxi; R6 är väte eller hydroxí; R7 är väte, hydroxi eller en grupp med formeln: H -NH-cnzcaz-N R där R9 är ß-hydroxietyl; förutsatt af? när Q är -(CH2)n-; a) kan R R), R5; R och R inte samtidigt vara väte; l' 5 7 och R är väte kan Rl/R2 inte vara H/mono- b) när R5, R6 7 hydroxialkyl och A när n är 2 kan R1/R2 inte vara ~(CH2)2-O-(CH2)2-, H/CH3, H/CZH5 eller CZHS/CZHS, och när n är 3 kan Rl/R2 inte vara CH3/CH3 eller -(CH2)5-; c) när R5 och R7 är hydroxi och n är 2 kan Rl/R2 inte vara CH3/CH3, C4H9/C4H9 Vara H/H, CH3/CH3, C3H7/C3H7 eller -(CH2)2-O-(CH2)z-; n är 4 kan R1/R2 inte vara CZHS/C2H5, C4H9/C4H9 eller eller -(CH2)5-; n är 3 kan Rl/R2 inte -(CH2)4-: d) när R5 är OH måste den ena av R6 och R7 vara H och när R5 är H måste både R6 och R7 vara H; och e) endast den ena av R och R kan vara alkanoyl. l 2 De föreningar med den allmänna formeln I ovan, där A-B är CH2- CH2, är vanligtvis stabila föreningr och är kända som leuko- formerna av motsvarande antrakinoner. Dessa leukoformer är kända för att existera i sina respektive tautomera former, och alla sådana former är ekvivalenta för syftena enligt upp- finningen. Leukoformerna (här leukobaserna) och tautomererna därav kan representeras med följande allmänna formel: 7807987-8 (II , leukobaser) (III, tautomer form) Uppfinningexi avser även syraadditionssalterna av de nya före- ningarna med formlerna 1, II och III.

Föreningarna enligt uppfinningen kan i allmänhet fås scm rödbruna till blåsvara kristallina material med karaktäristiska smältpunkter och absorptionsspektra som kan renas genom lakning med lägre alkanoler, eftersom de fria baserna till största delen är olösliga i vatten och vissa av dem är olösliga i de flesta organiska lösningsmedel. De organiska baserna enligt uppfinningen (I, Il och III) bildar icke-toxiska additionssalter med en mångfald farmakologiskt godtagbara organiska och oorganiska saltbildande reagens. Således bildas syraadditionssalter, bildade genom blandning av den organiska fria basen med I, 2 eller upp till 8 ekvivalenter av en syra, lämpligtvis i ett neutralt lösningsmedel, rned sådana syror som svavelsyra, fosforsyra, saltsyra, brom- vätesyra, sulfarriinsyra, citronsyra, mjölksyra, äpplesyra, bärnstenssyra, vin- syra, ärfciksyra, bensoesyra, glukonsyra, askorbinsyra, och liknande. Föredragna syror är saltsyra och âittiksyra. För syftena enligt uppfinningen är de fria baserna ekvivalenta med sina icke-toxiska syraadditionssalter. Syraadditions- 7807987-8 salterna av de organiska baserna enligt uppfinningen är vanligtvis kristallina fasta substanser, som är relativt lösliga i vatten, metanol och etanol men relativt olösliga i ickc-polära organiska lösningsmedel, såsom dietyleter. beriseri, toluen och liknande.

Det inses av fackmannen på området att alla sådana salter kan omvandlas till sina respektive fria former, som representeras av formlerna I, II och III, genorn för fackmannen kända metoder, och alla Sådäfiâ Sältef ÛCh fria former är därför ekvivalenta för syftena med Do nya tiironingarna enligt föreliggande uppfinning som motsvaras av formlerna I, II och lll, kan lätt framställas genom följande allmänna förfarande. I En förening med formeln: 5 Ü :NH-ois x R r 1 s\\ // A \ \\\ 7 o [ziH-Qiš-qr omsätts med en förening med formeln Vf* _ q? Z där den ena av X och Y är NRIRZ eller NHCOCFB och den andra är ORm, Cl, Br, I, N(R10)2, N02. SO3R10, 5021110, SORIO, SRw, NB, ONO eller tetrazolyl, varvid R w är väte, alkyl med från l till ó-kolatomer, íenyl, para-tolyl eller bensyl; S och T är olika och är 0 eller l; Z är väte, lkyl med från 1 till l:- kolatomer eller NR överförbar grupp; förutsatt att: a) endast X kan vara NHCOCFB och endast när S är 0 och Z inte IRZ eller en därtill är väte eller alkyl; b) utom som i a), när S är 0, så är Rl/Rz l-l/l-I och Z är inte väte eller alkyl med från l till 4 kolatorrier; c) när T är 0 och Y är NRIRZ, så är Z väte; d) när T är 0 och X är NR IRZ, så är åtxninstone den ena av R l/Rz väte och Z är alkyl med från 1 till 4 kolatomer; É. 807987-8 el RÖ är väte och både R5 och R7 är klor eller alkanoyl- oxi, som överföras till hydroxi; och f) endast den ena av Rl och R2 kan vara alkanoyl; och när X är NHCOCF3, avlägsnar COCF3~grnppen, och när Z är en till NRIRZ iiverförbar grupp utför dess omvandling till denna; och, om så önskas, överför A-B, när den är CH2-CH2, till CH=CH; och för produkten i kontakt med ett farmakologiskt godtagbart saltbildande reagens under saltbildande betingelser.

Reaktionen utförs företrädesvis genom upphettning av reaktanterna vid en temperatur av från ca 400 till ll0°C under ca 2 till ca l0 timmar i ett reaktionsinert lösningsmedel såsom vatten, en lägre alkanol, t.ex. metanol, etanoh propanol,i-propanoh någon av de iflnnera butanolerna och Hknande, eller i ett arnid-lösnirigsrriedel såsom formamid, dimetylforriiarnid och liknande, eller i ett lösningsmedel såsom N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin eller bland- ningar därav. De ovan angivna temperaturerna, tiderna och lösningsmedlen och kombinationerna därav är för det mesta tillräckliga för att utföra föreliggande förfarande. Andra lösningsmedel och reaktionsparametrar kan ibland vara önskvärda eller, erforderliga, och valet av sådana ytterligare lösningsmedel och reaktionsparametrar ligger inom kompetensen på området och anses samtliga som ell-vivalcnter íörsyítena rned föreliggande uppfinning. l de flesta fall är produkten en fast substans som kristalliserar spontant eller vid ympning eller rivning ur reaktionslösningsmedlet vid kylning och kan uppsarnlas genom filtrering eller dekantering. I andra fall kan reaktionsblandningen koncentreras, t.ex. vid förhöjd temperatur under vakuum, och produkten utkristalliserar vid kylning och kan uppsamlas genom filtrering efler dekanteñng sonw ovan.I vßsa andra fafl kan det vara nödvändigt att avdunsta lösningsmedlet till torrhet för att uppsamla produkten eller alterna- tivt blanda eller späda reaktionsblandningen med ett annat blandbart lösnings- medel, sâom vatten, och därefter uppsamla produkten genom Lex. filtrering eller extraktion. Fackmannen på området kan välja vilket förfarande som skall följas, och alla sådana förfaranden anses ekvivalenta för syftena med föreliggande uppfinning. När produkten väl uppsamlats, kan den renas genom t.ex. kristallisation, kroniatograíi (tunnskikt eller kolonn) eller företrädesvis genom laknirtg med en lägre alkanol. Andra förfaranden såsom macerering eller krossning i ett lösningsmedel, t.ex. ett organiskt lösningsmedel såsom etanol, kan användas och alla reningsförfaranden skall anses som ekvivalenter för syftena med uppfinningen. -7807987-8.

Fackmannen på området inser, att när en produkt önskas-i leukoform, skall det tricykliska utgångsmaterialet föreligga i leukoformen och åtgärder skall-vidtagas för att skydda sådana material, särskilt vid förhöjda temperatu- rer (dvs. över rumstemperatur), från oxiderande medel som t.ex. syre. När en leukoprodukt önskas, utförs således reaktionen normalt och effektivt i en atmosfär för uteslutning av luft. Således kan reaktionen utföras i en atmosfär av kväve eller argon, och denna försiktighetsåtgärd skall även vidtagas vid reningsförfaranden, särskilt sådana som kräver förhöjda temperaturer. När en aromatisk produkt önskas och ett aromatiskt utgångsmaterial används, behövs normalt inga sådana försiktighetsmått.

Det är välkänt på området, att leukoformen när så önskas lätt kan överföras till den aromatiska formen genom en mångfald metoder. Således är luftoxidation en sådan metod, och andra metoder är behandling medtex. varm nitrobensen, kloranil, väteperoxid eller natriumperborat. Alla sådana metoder, och andra metoder för överföring av leukoformen till den aromatiska formen skall anses som ekvivalenter för syftena med uppfinningen.

, Fackmannen på området inser även att, när substituenten Z är en till R r -N< I överförbar grupp så kan denna överföring lätt utföras genom Rz uppenbara förfaranden, som är välkända för fackmannen på området och ligger inom kompetensen på området. Omvandling av gruppen Z till R -N< 1 genom samtliga av dessa förfaranden är därför avsedd med förelig- R gande zuppfinning, och alla sådana förfaranden skall anses-ekvivalenta för syftena med föreliggande uppfinning. De föredragna förfaranden som avses med föreliggande uppfinning för överföring av gruppen Z till _N< 1 exemplifieras nedan. Givetvis är dessa endast exempel på denna R överíörišg och är inte avsedda att begränsa omfattningen av uppfinningen.

Andra omvandlingsförfaranden är kända för fackmannen på området och skall anses vara fullständiga ekvivalenter för syftena med föreliggande uppfinning. t När Z är en aldehyd-"eller ketongrupp, dvs.-C - R, Väfi R är väte eller alkyl, kan således den önskade omvandlingen åstadkommas genom behandling med en amin med formeln i R l , vari Rl och RZ har den ovan angivna definitionen, under R 2 7807987-8 reducerande betingelser, såsom väte med Raney-nickelkatalysator eller natriurnborliydrid.

"För Z är även grupper med formeln . /_\ -N O J. <(CH vari m är 2 eller 3, avsedda. Behandling av denna grupp med syra, Lex. 2 vattenhaltigt-etanollskt klorväte vid ll-O-SOOC i från l till 6 timmar omvandlar Ri .den till -NH-(CH2)rn-OH, som är en grupp avsedd med gruppen -N \\ R . 2 För Z avses även effektiva lämnande grupper, såsom Cl, Br, I, para- tosyl, OSOZCH och liknande. När Z är en ovan angiven lämnande grupp eller R / l en ekvivalent, åstadkommer behandling med en amln med formeln HN\ i R 2 3 Lex. ett lägre alkanol-lösningsmedel den önskade omvandlingen.

När Z är en primär eller sekundär amin, dvs. -NHZ eller -NHRI Så / RI överför dessutom ytterligare alkylering den till den önskade gruppen -N \ R . 2 Välkända alkyleringsmedel är kända som lätt åstadkommer denna omvandling.

Sådana medel som alkylhalogenider, alkylsulíater, substituerade och osubsfituerade akrylnitriler, och liknande avses. Aldehyder och ketoner kondenserade under reducerande betingelser kan också användas.

Alla sådana omvandlingar och andra omvandlingsförfaranden anses som» ekvivalenter för syftena med uppfinningen.

En föredragen utíöringsform av den första förfarandeaspekten av föreliggande uppfinning kan representeras av följande reaktionsschema: 7807987-8 /. 1 Nn-Q-N \R2 (I) där R 1, RZ, Rj, Ré, R7 och Q har den ovan angivna innebörden, [enlighet med detta reaktonsschema kondenseras leuko-lJf-dihydroxiantrakinon (IV) med en lämplig alkylendíamin (V) l ett lösningsmedel såsom N,N,N',N'-tetra- metyletylendiamín, etanol, vatten, dimetylformamid, eller blandningar därav vid från ca uo°c nu ca so°c under kvävearmosfär i flera rimmar för framställning av motsvarande leukobaser (II). Leukobaserna (II) kan lätt oxíderas till de helt aromatiska derivaten (l) genom en mångfald metoder såsom luftoxidation eller behandling med varm nitrobensen, eller behandling 7807987-8 med kloranil, väteperoxid, eller natriumperborat. Produkten kan sedan föras i kontakt med ett farmakologiskt godtagbart kvaterniserande eller saltbildande reagens under kvaterniserande eller saltbildande betingelser.

En föredragen subgenerisk utföringsform av den första förfarande- aspekten av uppfinningen kan representeras av följande reaktionsschema A: Reaktionsschema A där R Rz En mer föredragen subgenerisk utföringsform av den första förfaran- 1, ochQ har den ovan angivna innebörden. deaspekten av uppfinningen representeras av reaktionsschemat A ovan vari Q har den ovan angivna definitionen; RI är väte eller alkyl med från l till 2 kolatomer; RZ är monohydroxialkyl med från 2 till 3 kolatomer, varvid kolatomen i alfa-ställning till kväveatomen inte kan uppbära någon hydroxi- 7807987-8 to grupp, dihydroxialkyl med 3 kolatomer, varvid kolatomen i alfa- ställning till kväveatomen inte kan uppbära någon hydroxigrupp, eller en grupp med formeln: / Ra .,(cH2>2 _ N \ Rq där E23 och RLF har den ovan angivna innebörden; med förbehållet att förhållandet mellan totala antalet kolatomer och summan av totala antalet syreatomer plus totala antalet kväveatomer i var och en av sidokedjorna i l- ställning och Lil-ställning inte kan överstiga fyra, och att man för produkten i kontakt med en farmakologiskt godtagbar syra, företrädesvis ättiksyra eller saltsyra, för framställning av farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

En andra mer föredragen subgenerisk utföringsform av den första förfarandeaspekten av uppfinningen representeras av reaktionsschemat A ovan, där R 1 är väte eller alkyl med från l till 2 kolatomer och Rz är -(CH2)2OH och Q har den ovan angivna definitionen, med förbehållet att förhållandet mellan det totala antalet kolatomer och summan av totala antalet syreatorner plustotala antalet kväveatomer i var och en av sidokedjorna i l-ställning och lß-ställning inte kan överstiga fyra, och att man för produkten i kontakt med ett farmakologiskt godtagbart salt, företrädesvis ättiksyra eller saltsyra, för framställning av farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav. i Den mest föredragna subgeneriska utföringsformen av den första förfarandeaspekten av uppfinningen representeras av reaktionsschemat A ovan, där Q är -(CH2)n-, vari n är ett heltal från Z till 4, företrädesvis 2, och R 1 är väte eller -CHZCHZOH och Rz är -CHZCHZOI-l, och att man för produkten i kontakt med en farmakologiskt godtagbar syra, företrädesvis ättiksyra eller saltsyra för framställning av farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

De nya föreningar enligt uppfinningen, där A-B är CH=CH, R 5 och R7 båda är antingen väte eller hydroxi, och R6 är väte, kan även framställas genom att man omsätter en förening med formeln: G / \ ..-___ _._,______ __.. __... ...v- wf-._......_.._... -_ .. . . ._ _ _.. u.. ._ - V. -_....., .vrf -wv- .\..,. 7807987-8 ll med en förening med formeln L J . \_ f i % a _ J _ L där G är alkanoyioxi med från l till 6 kolatomer, alkoxí med från l till 6 l /,/RL kolatomer, eller -N-Q-N \ där K är alkyl med från l till 6 kolatomer; L Cook R2 är väte, hydroxi eller _ ten. Näfoär -lïx-Q-N/ R / l É NH-Q-N ; och J är väte, klor eller brom; R2 förutsatt att: RI a) när G är -N-Q-N \ , så är L väte eller hydroxi och J är R Cook 2 klor och substituenten K avlägsnas från den tricykliska produk- ten; R R l ' 1 b) när G är annat än -N-Q-N Z , så är L -NH-Q-N / l \*\R \\R2 Cook 2 och den cykliserade produkten aromatiseras; och om så önskas omsätter produkten med ett íarmakoiogiskt godtagbart saltbíldande reagens. Detta förfarande utförs företrädesvis i ett reaktionsinert lösningsmedel såsom toluen, xylen eller etanol vid en reaktionstemperatur på från 60 till IBOOC, företrädesvis i en inert atmosfär såsom kväve. Vid behov, R 1 Lex. när G är annat än -N-Q-N \ , aromatiseras den tricykllska produk- Cook 2 R1 avlägsnas substituenten K från den \ R cook 2 tricykliska produkten genom t.ex. behandling med vattenhaltig-metanolisk 7807987-s 12 syra. Fackmannen på omrâdet inser, att den efter eliminering av K- substituenten erhållna produkten är en fri karbaminsyra, som spontant dekarboxyleras.

En ytterligare metod, med vilken man kan framställa de nya föreningar enligt uppfinningen, där A-B är CH=CH, 125 och R? båda är antingen väte eller hydroxi, och Rs är väte, är följande: En förening med formeln Û'_" yzø . O: -omsätts med en förening med formeln där R är alkyl med från l till 6 kolatomer eller CF 3; E och F båda är väte eller tagna tillsammans bildar - 0R3 \ n . / där RB är väte eller alkyl med från l till 6 kolatomer; C-D är CH=CH on Y a. / ~ ' eller \ där Y är H eller OCHB; 7807987-8 l 3 \ förutsatt att när E och F är väte, så är C-D I , och när C-D - / Rs ¶ Y är CH=CH, så bildar E och F /_ och Rj = R7 = hydroxi; och O RB man hydrolyserar grupperna RCO och Y, när denna är OCHB, för att omvandla dem till väte resp. hydroxi; och " om så önskas för produkten i kontakt med ett farmakologiskt godtagbart saltbildande reagens.

Denna reaktion utförs företrädesvis genom att man blandar reaktan- terna i en NaAlCllßNaCl/AICI3)-smälta vid en temperatur från 130 till ZOOOC . under från l till 6 timmar. De tricykliska produkterna utsätts för hydrolys, t.ex. vattenhaltig syra-hydrolys, för att avlägsna alla skyddsgrupper, och om så önskas framställs ett farmakologiskt godtagbart salt.

När de reaktanter som används vid förfarandena enligt föreliggande uppfinning innehåller vissa särskilda substituenter, har man observerat, att förfarandet kan fås att fortgå på ett särskilt effektivt och verksamt sätt genom specifikt val av reaktionsvariabler såsom tid, temperatur och lösnings- medel. Dessa föredragna kombinationer av reaktanter och reaktionsvariabler exemplifieras med de nedan angivna reaktionsscheman som numrerats 1-12.

Det inses av fackmannen på omrâdet att de kombinationer som exemplifieras med de uppräknade reaktionsschemana endast är föredragna kombinationer och permutationer av förfarandena enligt föreliggande uppfinning och inte är avsedda att begränsa uppfinningens omfattning eller omfattningen av de förfaranden som anges i patentkraven.

De förfaranden och föredragna kombinationer som utlärs av reaktionsschemana 1-12 anges endast för att underlätta för dem som önskar utöva uppfinningen och är inte avsedda att användas för att på något sätt begränsa uppfinningens omfattning.

Såvida inte annat anges hänför sig de symboler och definitioner som används i vart och ett av reaktionsschemana 1-12 endast till det individuella reaktionsschema där det används. » (eller leukoform) 7807987-s 14 (eller aromatisk form) f/ är som tidigare beskrivits, X är någon bra lämnande grupp O 2 där Q, RI och R Il . såsom oH,c1, ar, I, NHZ, Noz, so3a, s-Rwfi-Rlmsiis-RIWORUYNB, o o tetrazolyl, ONO, och Z är H eller OH.

Enligt det ovan angivna reaktionsschemat omsätts en lämpligt substituerad 9,l0-antracendion i antingen leuko- eller aromatisk form med en amin med den visade strukturen, så att man får den önskade 1,4-diamino-9,lO- ' antracendionen i antingen leuko- eller aromatisk form. Reaktionen utförs i etanol, propanol, isopropanol eller N,N,N',N"-tetrametyletylendiamin under kväveatmostär vid en temperatur av 40 till 100°C i 2 till lO timmar. När _ produkten är en leuko-förening överförs den till den aromatiska formen genom tidigare beskrivna metoder. 7807987-8 15 HO o / H RI, R2 och Q har den ovan angivna definitionen och Z är klor eller alkanoyloxi med från I till 6 kolatomer.

Reaktionen mellan leuko-l,4,5,8~tetra-substituerad-9,10-antracendíon och aminen utförs i en lägre alkanol vid en temperatur av 40 till lOOOC under kväveatmosfär under 2 till 10 timmar. Det disubstituerade derivatet l överförs till dihydroxiderivatet g genom antingen alkalisk eller sur hydrolys med användning av en etanol/vatten-lösning av antingen natriumhydroxíd eller saltsyra. Tunnskiktskromatograíi används för att följa reaktionen, så att man kan styra reaktionen och undvika hydrolys av aminosubstítuenterna. Åter 7807987-8 16 överförs leuko-produkter till de aromatiska formerna genom tidigare beskrivna metoder. _* "där Z är H, eller OH, Q, R 1 och Rz har den ovan angivna innebörden, X är Cl, Br, I, O5O2C6H4p-CI-l3, OSOBCHB och RB är H eller lClCF3.

De båda reaktanterna blandas i en lägre alkanol och upphettas till 40- ' 90°C i 1 till 8 timmar, vilket ger den önskade produkten. När R3 är CF3CO, avlägsnas den senare med vattenhaltigt-metanolískt kaliumkarbonat. 7807987-8 17 NllQNllRz .l *il \T/ o=cR z o NnQNimZ n T i: NHQNHÉHR [H] R I z 0 NHQNHCHR å.

Q är som tidigare beskrivits, Z är väte eller hydroxi, R kan vara lägre alkyl, *hydroxilägre-alkyl eller dialkylaminolägre-alkyL RI kan vara H eller lägre alkyl, Rz kan vara H, lägre alkyl eller hydroxilägre-alkyl.

En blandning av 9,lO-antracendionen och 2 till 3 molekvivalenter av aldehyden eller ketonen i en lägre alkanol upphettas till 40 till IOOOC i 2 till 8 timmar under reducerande betingelser såsom väte med Raney-nickel eller platinakatalysatorer eller natriumborhydrid, vilket ger den önskade produkten Iß-bisßubstituerad-amino)-9,lO-antracendion. 7807987-8 18 + CH2=C~CN Hgucxxzïacu _ R Z 0 NllQlslCllzCllllCN "2 där Z är väte eller hydroxí, Q är som beskrivits tidigare och R är H, lägre alkyl ' eller hydroxilägre-alkyl. Rz är H eller lägre alkyl. En blandning av 9,10- antracendionen och akrylnítril i en lägre alkaruol upphettas till 60 till IOOOC i 2 till 10 timmar, vilket ger den önskade produkten. 6.

Rl.

NH(cra2)ncH2w< Rz 7aø79s7-s 19 Z är H eller OH, n är l till 3 och RI och RZ är som beskrivits ovan.

Bis-acetalen _1_ i vattenhaltig-metanolisk ättiksyra värms till 25°C i 0,5 till 3 timmar för framställning av dialdehyden Den senare föreningen i R ~ l en lägre alkanol behandlas med 2 till 4 mølekvívalenter av amínen NH R2/"/ vid 40 till IOOOC i 2 till 10 timmar under reducerande betingelser såsom väte med Raney-nickel eller platinakatalysatorer eller natriumborhydrid, så att man får den önskade produkten l,4-diamlno-9,IO-antracendíon. ,/">~ -N O + n2ncH2(cu2)n"( (Cllzfln A 2 (eller aromatisk form) Hclizlcflzln N 0 (cazlm _ /\\0 NHcu2(cn2)n Q I lCfizlm' (eller aromatisk form) _6_ _ HCHZ (CHZ) "NH _(CH2) mOI-l o Nncn2(eá2)nNu(cH2)moH 78Û7987-8 20 Z är H eller OH, n=l till 3, m=2 eller 3.

Leuko-l,ls-dihydroxi-9,lO-antracendion _l_l-_ eller dess aromatiska form och amin 2 i en lägre alkanol eller N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin upphettas vid 50 till 90°C i 2 till lO timmar för framställning av leuko-l,4-diamino-9,lO- antracendion å eller dess aromatiska form. Förening § värms sedan i vattenhaltíg-etanolisk HCI till #0 till SOOC i l till ó-timmar för framställning av den önskade produkten l,4-diamino-9,IO-antracendion Z. 8. där Z är H eller OH och X är Cl, Br, I, 0S02C6Hq-p-CH3, OSO2CH3. l,4-diamino-9,lO-antracendion i, tionylklorid och pyridin blandas i kyla och upphettas sedan till 60-ll0°C i 2 till l0 timmar för framställning av 7807987-8' 21 R1 förening 2, där X är Cl. Förening 2, aminen HN Z OCh löSningSmedlet ~ - n R _ _ 2 (en lägre alkanol) blandas och upphettas till 70-100°C i 2 till 14 timmar, vilket ger slutprodukten _3_ , en 1,4-diamino-9,IO-antracendion. "\\ (n3co)2o 'cH3co2Na 7807987-8 22 där Q och R 1 och RZ är som beskrivits tidigare och RB och R 4 är lägre alkyl.

Dihydroaminonaftokinonerna l framställs enligt publicerade förfaran- den (l.S.lVl. Bloom och G.O. Dudek, Tetrahedron, 26, 1267 (1970)). Reaktionen mellan föreningarna l och anhydrider l ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av natriumacetat ger amidestrarna g, som sedan hydrolyseras med vattenhaltig bas till rnotsvararwde amid-fenoler ä. Dessa amid-fenoler alkyleras med alkyllialogeníder eller -sulfonater i närvaro av bas till motsvarande amid-etrar _41. Antingen amid-fenolerna å eller amid-etrarna li blandas med maleinsyra- anhydrid i en NaAlClq-smälta och upphettas till l30-l80°C i l-5 timmar, ' vilket efter hydrolys med vattenhaltig syra ger de önskade 1,4-diamino-9,l0- antracendionerna _5_. 10. u-w-g-š .-š~E-w fflfff"r'- .¥T""_'1_ïr'fIIfI*P'f!" 'Ywäj I' ~1*-"_*^~r .. aat,.>.,....... __ g ___, _ V_(J_ V! _ u _' , , J' 7807987-8 23 där RI och Rz är som beskrivits tidigare, R är lägre alkyl eller CF3, n=2 till ll, X är Cl,Br, OSO2C6H4-p-CH3 eller OSOZCHB, Y är H eller OCHB och Z = H eller OH.

Diamiden l i toluen behandlas med NaH och sedan med aminen gi l _ till S timmar vid 60 till IOOOC, vilket ger diamid-diaminen å. Den senare föreningen 2 blandas med ftalsyraanlwydriden g, AlCl3 och NaCl och smälts vid l30-200°C i 1 till 6 timmar, vilket ger antracendionen 2. Vattenhaltig sur hydrolys av _5_ ger sedan den önskade l,4-diamino-9,lO-antracendionen §_. 11. on Roocrm I "nl z f 3 í i _ I RoocrfQN\ IICWII! nc=cn Hg-.CHRZ ÜE=CU ï-V _ lïC=lifll ä* HC-aå" | . ons noocrm Rgocl-Qwílïl z R 2 1 _ 2 i i Q, Z, R l och Rz är som beskrivits tidigare, R är lägre alkyl.

Diaziden _l_ framställs av transfirans-mukonsyra med konventionella 7807987-8 24 metoder. Diaziden i och en lägre alkanol i toluen upphettas till 7O-IOOOC i 2-8 timmar, vilket ger bisuretanen 2. Bisuretanen 2._ omsätts sedan med en aminoalkylhalogenid i eter eller tetrahydroíuran vid 40 till GOOC i 2~l0 timmar i närvaro av natriumhydrid eller annan bas, vilket ger föreningen å. Den senare I föreningen behandlas sedan med diklornaftakinon g i toluen vid óO-llOoC i l till 5 timmar, vilket ger antracendionen 2, som vid hydrolys med vattenhaltig- metanolisk syra ger den önskade 1,4-diarnino-9,lO-antracendionen Q. ii. _ .R - z Nuqní 1 ne=cu , _ X R2 nc=cn |{ii | R I ånqnfinl 1 å 2 (0) Q, RI och RZ är som beskrivits tidigare, X=H, Cl eller Br, Z=Oacyl eller OCHB. 7807987-48 25 Butadienen _l_ och diaminen _; (framställda som beskrivs i Tetrahedron, ä. (1970)) i etanol eller toluen vid 60 till l50°C under kväve ger diaminen ä.

När X är H, âstadkoms omvandlingen av å till 2 i samma lösningsmedel genom behandling rned. ett dehydrogeneringsrnedel såsom kloranil. När X är halogen, omanrldlas :i till li genom svag upphettning i en vattenhaltig-metanolisk natriunivätekarbonatlösning. Mild syrahydrolys överför sedan Z=Oacyl i Q till Z=OH.

Uppfinningen avser även överföring av produkterna till syraadditions- salter. Många metoder för saltbildning är kända för fackmannen på området och skall anses ekvivalenta för uppfinningens syften. Således kan exempelvis produkten lösas eller suspenderas i ett lösningsmedel såsom en lägre alkanol (tex. metanol, etanol, i-propanol) och behandlas med det saltbildande reagenset, som själv föreligger i lösning i detsamma eller i ett annat lösnings- medel. Således kan en suspension eller lösning av produkten i etanol t.ex. behandlas med utspädd eller koncentrerad ättiksyra, saltsyra eller liknande, eller etanolisk HCI, och motsvarande salt kan uppsamlas genom Lex. filtrering.

Det saltbildande reagenset kan även tillsättes i ren form. Således kan lösningen eller suspensionen av produkten behandlas med isättika eller gasformig HCl och motsvarande syraadditionssalt uppsamlas.

Föreliggande uppfinning avser även användning av föreningarna med forrnlerna l, ll och lll och de íarmakologiskt godtagbara syraadditionssalterna därav, liksom blandningar därav, som de verksamma beståndsdelarna i farmaceutiska terapeutiska beredningar och kompositioner.

De terapeutiska kompositionerna enligt uppfinningen hämmar tillväxt av transplanterad mustumör och förorsakar regression och/eller lindring av leukerni och besläktade cancerformer hos däggdjur vid aministrering i mängder från ca 5 mg till ca 200 mg per kilogram kroppsvikt per dag. En föredragen dosregim för optimala resultat torde vara från ca 5 mg till ca 50 mg per kilogram kroppsvikt per dag, och man använder sådana dosenheter att totalt från ca 350 mg till ca 3,5 g av den verksamma föreningen administreras för en _ patient på ca 70 kg kroppsvikt under en 24-timmarsperiod. Denna dosregim kan anpassas till att ge optimalt terapeutiskt svar. Exempelvis kan flera uppdelade doser administreras eller kan dosen minskas proportionellt i den mån det indiceras av den terapeutiska situationens behov. En avgjort praktisk fördel är att den verksamma föreningen kan administreras på varje lämpligt sätt, som t.ex. på oral, intravenös, intramuskulär eller subkutan väg.

De aktiva beståndsdelarna kan administreras oralt, Lex. med ett inert spädningsmedel eller med en assimilerbar ätbar bärare, eller de kan inneslutas s?ao79s7-s 26 í gelatinkapslar med hårt eller mjukt skal, eller de kan pressas till tabletter, eller de, kan uppblandas direkt med dietfödan. För oral terapeutisk administrering kan de aktiva föreningarna blandas med excipienter och användas i form av intagbara tabletter, munhåletabletter, pastiller, kapslar, elixir, suspensioner, siraper, oblat, och liknande. Sådana kompositioner och beredningar bör innehålla minst 0,1 % verksam förening. Procentandelen i kompositionerna och beredningarna kan givetvis varieras och kan lämpligtvis vara mellan ca 2 till ca 60 96 av enhetens vikt. Mängden verksam beståndsdel i sådana terapeutiskt användbara kompositioner är sådan att man fâr en lämplig dosering. Föredragna kompositioner eller beredningar enligt föreliggande uppfinning bereds, så att en oral dosenhetsform innehåller mellan ca 5 och 200 mg verksam förening.

Tabletterna, pastillerna, pillren, kapslarna och liknande kan även innehålla följande: Ett bindemedel såsom gummidragant, akacia, majsstärkelse eller gelatin; excipienter såsom dikalciumfosfat; ett sönderdelande medel ' såsom majsstärkelse, potatisstärkelse, alginsyra och liknande; ett smörjmedel såsom magnesiumstearat; och ett sötningsmedel såsom sackaros, laktos eller sackarin kan tillsättas eller ett smaksättningsmedel såsom peppermynta, vintergrönaolja eller körsbärsarom. När dosenhetsformen är en kapsel, kan den förutom ämnen av den ovan angivna typen innehålla en flytande bärare.. Olika andra ämnen kan vara närvarande som överdrag eller för att pâ annat sätt I modifiera dosenhetens fysikaliska form. Exempelvis kan tabletter, piller eller kapslar överdras med schellack, socker eller bådadera. En sirap eller ett elixir kan innehålla den verksamma föreningen, sackaros som sötningsmedel, metyl- och propylparabener som konserveringsmedel, ett färgämne och smaksättnings- medel såsom körsbärs- eller apelsinarom. i Givetvis skall varje ämne som används vid framställning av en dosenhetsform vara farmaceutiskt rent och väsentligen icke-toxiskt i de använda mängderna. Dessutom kan de verksamma I beståndsdelarna införlivas i preparat och beredningar med ihållande utlösning.

De verksamma beståndsdelarna kan även administreras parenteralt eller intraperitoneait. Lösningar av den verksamma beståndsdelen i form av fri. bas eller farmakologiskt godtagbart salt kan beredas i vatten, som lämpligtvis blandas med ett ytaktivt ämne såsom hydroxipropylcellulosa. Dispersioner kan även framställas i glycerol, flytande polyetylenglykoler, och blandningar därav, och i oljor. Vid vanliga förvarings- och användningsbetingelser innehåller dessa beredningar ett konserveringsmedel för att förhindra tillväxt av mikroorga- nismer.

Dr- Lirrrraceutiskai former som iir lämpliga för injicerbar användning 7807987-8 27 innefattar sterila vattenhaltiga lösningar eller dispersioner och sterila pulver för improviserad beredning av sterila injektionslösningar eller -dispersionen I samtliga fall måste formen vara steril och fluid i sådan utsträckning att lätt injicerbarhet föreligger. Den måste vara stabil under tillverknings- och förvaringsb-etingelserna och måste skyddas mot kontaminerande verkan av rnikroorganisnner såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösnings- medel eller ett dispersionsmedium, som innehåller t.ex. vatten, etanol, polyol (Lex. glycerol, propylenglykol, flytande polyetylengiykol, och liknande), lämp- liga blandningar därav, och växtoljor. Lämplig fluiditet kan upprätthâllas t.ex. genom användning av ett överdrag såsom lecitin, genom upprätthållande av den erforderliga partikelstorleken vid dispersion och genom användning av ytaktiva ämnen. Förhindrandet av inverkan av mikroorganismer kan åstadkommas med olika antibakteriella och antisvarrxprrtedcrl, Lex. parabener, klorbutanol, fenoi, sorbinsyra, timerosal, och liknande. I många fall kan det vara att föredra att inbegripa isotoniska medel, t.ex. sockerarter eller natriumklorid. Förlängd absorption av de injicerbara kompositionerna kan åstadkommas genom använd- ning av absorptionsfördröjande medel i kompositionerna, t.ex. aluminiummono- stearat och gelatin. .

Sterila injicerbara lösningar framställs genom införlivande av den verksamma beståndsdelen i erforderlig mängd i det ändamålsenliga lösnings- medlet med olika av de andra ovan uppräknade beståndsdelarna, efter behov, följt av filtrerad sterilisering. Vanligtvis bereds dispersioner genom att de ' olika steriliserade verksamma beståndsdelarna införlivas i en steril vehikel, t"roon (IUÅUTY "___ samtliga lösningsmedel, dispersionsmedier, överdrag, som innehåller det basiska dispersionsmediet och de erforderliga övriga ' beståndsdelarna av de som uppräknats ovan. I fallet med sterila pulver för beredning av sterila injicerbara lösningar är föredragna íramställningsmetoder vakuumtorkning och frystorkningsteknik, som ger ett pulver av den aktiva bestândsdelen plus varje ytterligare önskad beståndsdel från en tidigare sterilfiltrerad lösning därav.

Som det här används innefattar "farmaceutiskt godtagbara bärare" antibakteriella medel och antisvampmedel, isotoniska och absorptionsfördröjande medel och liknande.

Användningen av sådana medier och medel för farmaceutiska aktiva substanser är välkänd på området. Utom när varje sedvanligt medium eller medel är inkompatihelt med den verksamma beståndsdelen är dess användning i de terapeutiska kornpositionerna avsedd. Kornpletterande verksamma beståndsde- lar kan även införlivas i kompositionerna.

Det är särskilt fördelaktigt att bereda parenterala kompositioner i -....._-.-_-.-._........ ...V-W 7807987-8 28 dosenhetsform för enkel administrering och likformig dosering. Som det här används, avser dosenhetsform fysikaliskt skilda enheter lämpade som enhetliga doser för de däggdjurspatienter som skall behandlas, varvid varje enhet innehåller en förutbestämd mängd aktivt ämne, som beräknas ge den önskade terapeutiska effekten i förening med den erforderliga farmaceutiska bäraren.

Specifikationen för de nya dosenhetsformerna enligt uppfinningen dikteras av och beror direkt av (a) de unika särdragen för det verksamma ämnet och den särskilda terapeutiska effekt som skall uppnås, och (b) de begränsningar som är inneboende i sättet att sammansätta ett sådant verksamt ämne för behandling av sjukdom hos levande objekt med ett sjukdomstillstånd, vid vilket kroppshäl- san försämras såsom här anges i detalj.

De verksamma beståndsdelarna vid den terapeutiska kompositions- aspekten av föreliggande uppfinning kan representeras med en förening vald bland den grupp som utgörs av sådana med formeln: 'tautomera former och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav, _vari A-B är CH=CH eller CHZ-CHZ; Q är en tvâvärd grupp med formeln: - väte, alkyl med 1 till 2 kommer, mmhymmlkyl med 2 fin 3 konto- mer, varvid kolatcnxen i alfa-ställning till kväveatanen inte kan uppbära någon hydroxigrilpp, dihydroxialkyl fred. 3 kslatxzxrer, varvid kolatmmt i alfa-ställning till kväveatcrnen inte kan uppbära någon hydmxigniçp, fornxyl, alkanoyl med 2 kolatomer, trifluoracetyl eller en grupp ned fonneln: i 5 z r I r 7807987-8 29 /Rß ~(c'r12)2-ocl1 eller -(cH2)2-n 3 p "4 vari 1:3 wrong; var för sig är vara, mryfl eller mmhyaroxialiryl rea 2 kolatclrler, varvid kolatoxrlen i alfa-ställning till kväveatarlen inte kan uppbäranâ-gon llydroxigrupp; och Rl och RZ tagna tillsammans med sin anslutna kväveatan och RB och R4 tagna tillsammans med sin anslutna kväveatcxn är marfolino; R väte eller hydroxi; R är väte eller hydroxi; och R7 är 5 6 väte, hyciroxi eller en grupp med fonreln: H -Nlaaxa en ~N/ 2 2 \ RQ där R9 är ß ~hydroxietyl; förutsatt att när Q är -(CE-I2)n- a) kan Rl, Rz, RS, R6 och R? inte samtidigt vara väte; b) när RS, RG och 127 är väte, kan Rl/Rz inte vara H/mmhydroxiallcyl, och närn är 2, kan Rl/Rz inte vara -(CH2)2-CJ-(CI«I2).¿-, H/CH3, H/C2I-l5 eller C2H5/C2H5, och när n är 3, kan Rl/Rz inte vara CH3/G-I3 eller -(CH2) 55-; c) när Rs och R7 är hydroxi och n är 2, kan Rl/Rz inte vara (ií-l3/Clí3, C4H9/C4IrI9 eller -(ClI2)5-, när n är 3, kan inte vara H/H, CH3/CH3, C3H7/C3H7 eller -( inte vara C2H5/C2H5, C4H9/C4H9 eller -(CIPI2) 4-; d) närRSärOH, mâstedenenaavR6ochR7varaH, ochnärRsärfl, måste både R6 och R7 vara H; och e) endast den ena av P1 och Rz kan vara aILkarioyl.

De föredragna verksamma beståndsdelarna vid den terapeutiska kompositionsaspekten av föreliggande uppfinning kan representeras av en förening vald bland den grupp som består av sådana med formeln: 7807987-8 30 där A-B, Q, RI och RZ och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Föredragna salter är har den ovan angivna definitionen, hydroklorid och acetat. _ De mer föredragna verksamma beståndsdelarna vid den terapeutiska kompositionsaspekten av föreliggande uppfinning kan representeras av en förening vald bland den grupp som består av sådana med formeln: NH-Q-N-(CH2)n-OH R NH-Q-¿-(cH2)n-OH där A-B , Q och n har den ovan angivna definitionen, och R är väte eller alkyl med från 1 till 2 kolatomer, och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Föredragna salter är hydroklorid och acetat.

En andra mer föredragen aspekt av den terapeutiska kompositions- aspekten av föreliggande uppfinning kan representeras av en förening vald bland den grupp som består av sådana med formeln: H0 _ NH- (CH )-N/Rl (í 2 n \ Rz 78017987-8 31 där n, R I, RZ och A-B har den ovan angivna definitionen, och syraadditioiissalter därav. Föredragna salter är hydrol Den mest föredragna aspekten av den terapeutiska kom positions- aspekten av föreliggande uppfinning kan representeras av en förening vald bland en grupp som består av sådana med formeln: oii Q lgilcnzciizwl / n "2 \ H 0 Niiciizciizw-Ål Rz där RI och Rz var för sig är väte eller -Cl-izCHzOH, och hydroklorid- och acetatsalter därav.

Föreliggande uppfinning avser även ett sätt att använda de farmaceu- tiska terapeutiska beredningar och kompositioner som beskrivits ovan.

Regression och lindring av cancerformer uppnås t.ex. genom använd- ning av orala eller injicerbara administreringssätt. Exempelvis kan en enda oral eller intravenös dos eller upprepade dagliga doser administreras. Dagliga doser i upp till ca 5 eller 10 dagar är ofta tillräckligt. Det är även möjligt att utdela en daglig dos eller en dos alternerande eller mindre frekventa dagar. Som framgår av dosregimerna är den mängd huvudsaklig verksam beståndsdel som administreras en tillräcklig mängd för att främja regression och lindring av leukemi eller liknande i frånvaro av överdrivna skadliga biverkningar av cytotoxisk natur hos de värdar som härbärgerar cancern. Denna mängd kallas här även verksam mängd. Som det här används avser cancersjukdom elakartade blodsjukdomar såsom leukmi, liksom andra fasta och icke-fasta elakartade tumörer såsom melanokarcinom, lungkarcinom och brösttumörer. Med regression och lindring avses att man hejdar eller fördröjer tillväxten av tumören eller annan manifestation av sjukdomen jämfört med sjukdomsförlop- pet i frånvaro av behandling. 7807987-8 32 De nya föreningar som beskrivits här är användbara som chelatbildan- de, kfmmlexbildande eller sekvesteringsmedel. De komplex som bildas med flervärda metalljoner är särskilt stabila och vanligtvis lösliga i olika organiska lösningsmedel. Dessa egenskaper gör dem naturligtvis användbara för en mängd syften, där metalljonkontaminering utgör ett problem, t.ex. som I stabilisatorer i olika organiska system såsom mättade och omättade smörjande oljor och kolväten, fettsyror och vaxer, där övergângsmetalljonkontaminering påskyndar oxidativ nedbrytning och färgbildning. De är vidare användbara vid analys av flervärda metalljoner, som kan komplexbindas eller extraheras av dessa material och som metallbärare. Andra användningar som är vanliga för sekvesteringsmedel är också uppenbara för dessa föreningar. Dessutom är leukobaserna (II) användbara som mellanprodukter vid framställning av de helt aromatiska derivaten (i, där A-B är CH=CH). i De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning har även egen- skapen att hämma tillväxten av transplanterade mustumörer, såsom konstate- rats med följande standardtestförfaranden.

Lymfocytisk leukemi P388-test De djur som används är DBA/2-möss, som samtliga är av ett kön och väger minst l7 g, varvid 'alla ligger inom ett viktintervall på 3 g. Man har 5 eller 6 djur per testgrupp. Tumörtransplantationen sker genom intraperitoneal injicering av 0,1 ml utspädd askitesvätska, som innehåller lüáceller av lymfocytisk leukemi P388. Testföreníngarna administreras intraperitonealt dag l, 5 och 9 (i förhållande till tumörympningen) i olika doser. Djuren vägs och överlevande djur registreras på regelbunden basis i 30 dagar. Medianöverlev- nadstiden och överlevnadstidsförhâllandet för behandlade (T)/kontroIl (CU-djur beräknas. Positiv kontrollförening är S-fluoruracil, given som en 60 mg/kg- injektion. Resultaten av detta test med representativa föreningar för förelig- gande uppfinning anges i Tabell I. Kriteriet för verkan är T/C x _l 00 Z 125 96. 7807987-8 mom m.mH om zumhäšosfinm ... m _. m o :oäcox wmfl o.ma mw wfifl oaflfl om w N a o . N H o o .n . cocímopcmnoxoovšàv.. ß m a o .. m .n o o N um nAoEEmïobocnofioëlmvmmnno. Toxauq ß .m N m 0 ma o m :umosooosünn | o 0 m o :obcox »HN m.mfi m mmm o.«N w mmm o.mN NH . _ w m N m . o N mm cocoxmoocm|oxoov>nww| o ß N o . m N o m -w.fiwooosmšoøoooe2à2=oo-~.%moo-o__ o m H o u m .H o m mumozooosfifi I 0 . O H O :Obbüx omfl o.nH maa m v a m . w .P m om fl o _, m H w o mßfl mußfl. Na omfi oomfl mw m w N m .. w N o m :ocEøopcmafixoouæzowàfi.. m o N m _. o N o o -woš:æoàwoooEmofiwëooàmmoñfü 79.35 ficwuoomo . Cmwmvo . .mx\ . .OE wcocoomm oofl N U\B ofzomc>ïow>mnmonwoou moQ Éwfwwmm :coxawg xwïzuowëäq o Aqmmøü. 7807987-3 34 m O N m . mH O w fiumozouozüïw | m ._ m c :oëax w N H o . N H N H m w H o 0 wH m N m m H o 0 mH O m m m H _ o @ w H o o H cocïmhwcmufixoäšnwvl o H m o o N o o N |w.n|NoEEmcawmocwEmšwufifiïwfimmfifia.H m o N m _. m H o w :umhaohozoïn | m _. m o :obcox w N H Q u NH 3 o ß m, H .o ._ m H m N æ m H O _. m H o m , , m ß H o . ßH o o H cocšmhflcmàxoäšzouawfi.. m ß H o _. ß H o o N |NoEERïwuocwëmšwwofiïwwwflnio. ._ åxsmq m o N m ._ m H o m Zumhnoposfinn l m _. m Q Zouwcox m w H o ._ NH o oH cocïmhfcmwflxohux; ß wH o 0 vH Q ON 1:Ywfl|^oEfimHzpwocfiowpoÉxNvflnio.H ._ Écmßcgmo Tmmmš -.mv¥\ - .GE mcficwhom o o H x U\,H_ vchwmcšwtmåwcmouwë won . .. o qfläo H ...Em/ä 7807987-8 N mH m ° m H o m zumosooosflnn I o _» N H o :óäcox o o H . o . 2 .S o _ m N H m . m H m N :ošxmopcmnoxoooænowïw.mv m N H m ._ m H o m .NwcficflïaoomocqcomvfioEoolfiwmñuo.o.

N w H o ._ o N o m numosooosüdå I O . HH O SOHPGOx o. o H o . 3 2 .

H m H o . H N mN m o N o _, m N o m cocšmopcoToxoovxzoïww? m H m o v m o o H |NQEEmhofiufišzvfioooamnflYNNWBÅ,H N w H o . o m, o m :umosooošfin n. O o HH O 295503 m m H o . m H m N m v H o _. m H o m m ß H o . m H o oH :omEnopcm|oxoooš=v..w.n|\wc~com oo ~ o . m N o o N -oàoooooooo.šo-oo-fi moi. 7953 Ccmooono »Lmmmto . mx\ . .mE w o o H x O\B wfimomc>u_..w>ocmwowo.o mOD :Éwomm ñmfioä ~ Aqmmšw 7807987-8 36 o H. H o . H. H o w , HHumhsoho-:Hlw _ .. o . HH o HHohÉox ond o.mH ~.o M o.m«H o.wH m.~H _ o . H oH o . HN m N _ o . m m N o . w N o m n :ocšmopcm o . om N o . om SH -oäzfišåfifw.Woåsfläfiocoëm o . m H o . N _ o oN àåmocflEmoÛmcTNYQwHfiTo.Hloxzoq N w H m . m H o w nomosohosuïw I o . NH o ._ :ohfcox m m H o . o H NH o m H o . m H m N _ m m H o . w H o m o m H o . w H o oH o cccväbcm|oxohu>zool o m H o . w H o o N ..w.n|^oEEmšmohmocHëmlmomwnlo. Toxswq N w H m . m H o o. :oflzohosflå | o ._ N H o HHPScox omfi o.oH NH . m m H o . m .H m N .

N m H o . m N o m _ f cocšmmwcmaflxohvacfiunw. m1 m m H o . m H o o H lNošEm2~$uocHEm|N%fin|o. H -QVEQH _ Gcmuokc Hung- .mx\. mo.. w .. . o o H x U \H vfiwomšwooßšmcmzuwâ m oo :Eoowm 69205 H AHmm/w 730798-7-8 37 m o N. m . m H o m :omhnmhoaflfm a o . m o :obcox m m H o . w H m . NH ß m H o . m H m N w ß H o . m H o m . m m N o . H N o oH cocïmhficmàæokvßzavfw.m1 æ ß o . ß o oN fNocmëmHßmvfißcmnmhwmfianHvawmwmHnuainoxsvH o o N o . o N o m :ummsohosfi-m a o . oH o :oficox oo N o . o N w O . o oH N o . H N m o . o om N o . m N mH . o . o ß N o . ß N m m .o o m N A o . m N A w ß . o o m N A o . m N A m . H o _ o N N o . N N H . m . _ oo N o . o N N . m wÉo3oLv>c=v|coExmhpcmrmxohvßnmv-w m- o m H o . m H. m . N H nflocHEmHÜÅOErcmwfiomxohwßcuNvrNwmmfiïa.H m o N m . m H o m flumåohosfim | o . m o :oäcox N N H o . H H m . N H w H. H o . m H m N m m H o . w H o m ß m H o . m H o oH . . cocmxmäcmffixofiumHswwfmßm| o Q N 0 . m H 0 o N -BEEflärzaococaffius=ïfimzå ä .dšfi .ïcaíckmo . Tmmmvw .Uvç . m5 , w o oH v. U\.H. ufimvmc>øHLu>mcwmcø2 w Om :Hcøäm Håïoë m Hama/Ü. 7807987-8 38 HßH o . w H o o w Hwumäzosüm f m . oH o :ohcox wß H . m . w H . wo . o m oN m . H N mo . o m oN m . H N mH . o . m o N o . N N mm . o ß m N o . w N mß . o m o N A o . o mA m . H m w N o . m N H . m m HN o . m N N . w _ v N N m . m N m . N H cocïmäcmàxoovßcww|wâ| _ w HH o . NH m N .N05ëmvßofiocHëmHßpoHxohÉHLINYQmHATo.HnoxsuH H ß H o . m H .o m Hïmäüoaflnm l m . oH o HHobcox N m H o . ß H v o . .o H ßH o . m H m o . o m ß H m . o H mH . o m m H m . m H mm . o oß H m . mH mß . o w H N m . N N m .H .o o H N o . N N H . m omH o . oN N . o N m H o . m H m . N H vïšxohußcwwwcocmxwhpcmåßbšcou» . m m o . m m: o -o.màdcwEmHšwHocHëmšpwEvrfifinè._ Ccwuoäc fšmmtv . .mvï . mE wcëmhom ooH x o\.w uflwvmšutwšwcmwuuâ won . . .. oÉå o fimmí. 7807987-8 39 m.om m mH o m :umhshošwïn I o . H H o HHobcox m m H w H w % m . N H m m H _ m ß H o . m H cocmxmhcmuHxQLPHLHHVMMÛNOCHENHÛH» m ß o . m o oH AocHEmïmohmowH|No|w\wHn|a.HuoxsøH m wH m . m H. o w HHUMhDhO-.Hwufi | o . H H o HHobcox w H H o . m H m . H w m H o . m H H . m H m H o . Hm N . w m ßH o . mH m . NH _ m ß H o . mH m N :ocïmbcmàxøhvæfiwuwfi|fiocHåm . m m o . m. 0 m -wrwïcÉflàmëfiümofiïoä7833 m m H m . H. H o m . aumhñosHwÅ .. m . oH o :obcox m m H o . w H o oH w w H o . ß H o o N ß o . w H o o m _ :ocflxmopcmšfiohwëoflvuwfiw o m P o . o m o o w AøcoëwšwsnøcHëmiqommnJo. HpomzoH Qcvuohno _ tmuwvo . muï . UE _ o o H X U\_H_ uñmvmc>mHhw>mcmobw A-WQLOÖ H HHmm/Hh 7807987-8 40 owtob o .Smmmâ o o H o w H . o H. Hmuwhshošwm | o o H o :obcox m ßH m . N. H m m . o m H o . mH m H. . o o m H o q mH mm . H o N N o . NN H . m _. . . omN o.mN Nm . . . uCoHx. o v N o . wN m . NH |9oššn|cocfixmovcfiuïmxohoæsovßo. HNoEEm o N H o . N H m N lïpwHocHêmšaohmlH|Hxo._u.É..Nv|QmHn|o.H . o m H. o . mH o w zumemooaflrfi | o . oH o :oowcox o NH o . NH N . m m m H m . m H m . NH o m H o . m H m N . o m H o . m H o m . . o o _. . o »H o . ßH o oH cocmxmhocflïHxoovmcHunw måšëmšpw o m H o . m H . .o o N _ :ävšëmfišuoxoovboaQoowwxmwfo. H |oxzwH . _ Hmumåhoroïm m: om w šš v N. H o . m H m N m NH o . w H o m . , N mH o . m H o o H co:Emhcmafixoovëmoofwfi..

N m H o . ß H o o N šwoco..EmšfåocmEmr$worHEm|No|N.wEn|o.H ficwuooao Émwmvo , . _.mv_\ . m5, wcqcohom.

O O H N U\..H_ twwmbmc>üffiw>m CMHUQÉ .MOQ . .. 7807987-8 41 O ~ OW ÉUNLD-Ofiåwlfi | o . HH o :obcox v m H o . mH m ß . o ß ßH m . mH m m . H w m H m . mH H . m o m H m . mH m N . m ß ßH m . mH m . NH o o N o . N N m N _ m o m o . H. m om _ _ . . : m w m o . m m o o H :ocšfificmfixokuß.=v|w.mNoc~EmHš.ø ß N H o . w H o o N AošEmfñaPfiTfi |~xox_v>:|mo..Nw$n_|m. ToxnoH wm H o . m H o v HHumäñosflum I o . HH o HHohcox m m H m . H N w ß . o . o o N o . N N m m . H ßNN o . m N H . m mmN o.mN mN.m o . . . 3.33 m ß N A o . o m A m . N H -ohwßfšïcocEE..cmuHxohvßfäwmßwNocHëm ß ß m. . w m N -vsfioc.emqaoa¿åouvaïmwüwwfiï: o w H o ._ w H o v Summshosflnm | o . o H o :otbox om H _ o . m H H . m o w H . o . wH N . m o m H o . m H m . N H m m H m . m H m N o m w H m . m H o m .vïošohvßn o o N o . o N o o H _ :mtwnïcocwxm»PcwàxoovæcmmfmfiNocHëm m m m . m o o N lrâoNocmcäwfifixocfiommocïHonNw.NNwEÉJ ícmuqao »Lmwmto . w¥\ . man wcficwunm o oH x U\H Uïwvmcäwmšmcmwnmrz mOQ owfiomo m .Smmøê 42 7807987-8 mmfi m flw zumosoozflTn :obcox N w .H o . o N mm . w m m H m . flN m . NH m m H m . o N m N _ æfim o . om om , . .cocmxmowcm N o N m . o N o o N -oxooo>.=o-o. Twooofiošpkooosm N o o . o o o N åoâo-Toxo.oš_-No-Nïoo-o.79.33 m m .n , m . Én o v .ömosoosüá I. » Ö . o Én :ošcox w MH o . m .o wo.. . m w ma .o .mon mN . w 2A o . m." m . NH m f.. , m . m." mm o »NN ooN om o. . . »ofišx o mm m . ß N oo .n Lwncwïxoowäàwñflw måorooëmw. o.. :fwf m o o _.. . m N o o N -ošesàooxooo ..-Nwümowo Too ._ oN N m No N oo :ufioäšfio r o m _ o :oficox .nwfl m . va mn . o m wa o . wa om . H .Z m o . m fl .m . m o oN m . m o.. w . w o o N.. m . ma m ,. ma m m N m . H N m N m :ON wvwhOfixOhUäflfiul o. o N o . m m o o .n -cocïoopcmnoxoovšo:Ywfifioflwëmšwm mm m A o . o m A o o N -HošcomâšnfixooooåclüÉowxw floio o Gcwooonc. TmumB .OVQ . mš mcwcwoom o o .n X U\_H vfimtmcšnzow>mcmzflowå wOQ fiwoïooö ~ 44mm <._. 7807987-8 43 mow m.oN oo zumhäosfiln i o Soåcox o va o . wa wo . o o na o . wa mm . a m ma m . m a Na . m m wa m . ma mN . o moN m . o N m . Na o oN o .o N mN . . | maN m . aN om | _ l ocäcm > n...officw_w_flwm_wp|zwfiwoh%~rlhww . må máw 23 who. .Ä .vi :übï mm.a m fiw äumhshosüä I Zobcox m ma o . ma mo . o m va o . wa om . a m ...ha o . ma Na . m m wa o . m a mN . m moN m . NN m . Na . a v N m . o N m N . Ehooxopvæåvfl a m N o . N m o m |cocšmhwcm|oxouvæz.UJWÅMNQCMEAW-»ßohaf w a a m . N a o o a åA05Emtfiwoxóovëïmvlmwmmnifl.ä Éøu B m . - . . .

Loa ,vvfl noo\.a. vïwvmfišwofowwfuofwmmwwï Uxßomš wcÉmomm owïoë o 44mm? 44 7807987-8 w m .m m . O N O w ÉUmäÉO-owwlm.

I. Q . O :O-ÖCOX m o N o . m N. m H . o N m N m . m N m m . o m N N m . w N m ß . o N m a o . o N m m . H _ _ www m . fi % . w wcsxokošfšèocvæhflcm m. ß o . w m . N H åEPAL:å_22osflàwocoem-smsïxo ofm-H ni .no fiomhsoozfiwnn :obcox o m a o . m .n m m . H m m H m . m H N .n . .n o m .n o . m .n m N . m o NH o . wa m . Na o mmfi mf OH MN , Ufiäuflxnvufiuäßflmvüæl o N N o N N o m LSE;m..Ém|oxohušàvxwfi:Nocficmïfiu oNN o . NN ooH . AošëmšwwocoEmtfiwšzürfiflnå._ Ûcwuoäo Émmmvo . muï . .mE .wcflcuhmm v o o H X U\_H_ Ufiwvmšøfihflïmcmdwmwo w OD Aáïoä o »Ümm/É. 7807987-e .fiUfluäuOwåwlh 45 o o N o . o N o N 1 m . oH o :S23 o N H o . m H om m w H o . m H o o .H cøcfixmoflcm m o H o . m H o o N _ m.. .n www m .fi N o . NN o o v AocHEmÉpwocflowooåuwvmfinio H o o H m . o H .o o Houfiâooofin | o .HH o :Pšëo o fio m.ï m? o âšxmrsn.. . _ _ o. . H www o m H o . m H o o N -ÅoooëmïpwoomE2àwE=Yëmoo-o.H Ccwuoä: .öwmv _ ooïëooëofH ooH. x u? Hwåïw Hšzmoooš wfiäoon.

, LP/wcmHfiwE _. mvq . mEV won ñwïøä H Hamn/E. 46 .ufo m fl ww Hñooo :unåoošfim HHooÉox H m H o . H.. N N .H .H a H o . H N m N . N w H o . o N o m m än. o H N o . v N o o H o EEEEEN m _ H www m .w N o . om o o N AoEEmšpwocficmnäßnio.H-oxsuu m ß H o . o H _ o o šäoäšfio n o . HH o HHoLHcox o o H o . .H H o m m LUO m O .m O . N .m O O .n COCMXNuwCM m _ H www ß NH o . H. H o o m :HocHEmffiwocouñwoñnwvwonao.H m oH m . o H _ o o =UE=:.=:A . . 1 o . oH o HHobcox o m. H o . m H o m m :uo o m H o . N H o o H cocšmopcm m J.. .omv oï o¿H . ooN .AOCMfCflfläflmuOfiMEMTAHUMUINVmMDIün.H 7807987-s ïtå o oämšf vsuvesv-s 47 ß d N m . m. H Q m. :ugzošï | o . m o :ohcox m m .m o . ß .fi m m :uo . m m N o . .m m o . H www .u W. N o . N m m H cocïfipcmàocmEmšpøocwEmwfiwëlmvfinla.m m m N O . i, N c w :äääflïn l o . m o :obcox m ß .n m . m Jm ß . o m m 4. m . m fl m . .n w ß H o . w H m m m H m . m Jr. m m :wo . oo N o . w .m m .m m ~ H www w w o . Nm m N cocfixmhwcmAocmEmïßwocwëmàvflnè._ fiflhob H Émmäh 7807987-8 Förening 1 ,4,5~tris [(2-arn ino- etyflaminoj-S-hydroxi _ -antrakínon lßbisßz-dimefyi- aminoety1)amino]~ -Sß-dihydroxiantra- kinon Kontroll i-Fluoruracíl [Jß-bisß-amino- propy1arnino)-5,8- -dihydroxíantrakinon Kon-mn S-Eluoruracíl 48 TABELL 1 (forts) Dos Median- (mg/kg) överlevnad _ (dagar) 12 15,0 6 15,0 3 15,0 1,5 15,0 50 n 18 25 16 12 . 16 0 11, 5 60 19,0 25 22,0 12 19,0 0 12,0 T/C X 100 (procent) 130 130 130 130 157 139 139 16"; 183 158 152 7807987-8 49 Lymfocytisk leukemi P388-test Det .invändza förfarandet är detsamma som för det tidigare beskrivna testet för lyrnfocytisk leukemi P388 med undantag av att testföreningarna administreras oralt i olika doser i stället för intraperitonealt. Resultaten av detta test med typiska föreningar för föreliggande uppfinning anges i Tabell ll.

Kriteriet för verkan är T/C x 100 Z 125 96. 7807987~8 50 a: omfi m2 omfl mwfl m2 of m3 RJ mä mmflficwuoåv ä: u? UZMUCOHTHUQMLwCM flflhßuwwwCwEflfl ÉUNuJhOJTWIfi* odm om flï o QÉ m 0.2 w 92 Nä 0.2 om 0.9 o QÜ Ü QÛ nw. oá: om QÉ om Q: O ¶ 0:3 mm QÉ ow ä: 2: CmwwE må wmv *wmfšwïmšw wåmë -cmnöë w . mon :umhshošmä t. :OPHCOM cccïmhvcmvfixokv>nwulm.nINoEEm .åšboc~Emr3vEMv|N%fln«a.ä XÉUMEJQOU_.H~IW ZOLQEOV~ cocfimhpcmnfixo..všzvàfilßdcfiëmcåv |ocwëmwfiwëmïwvwflnlï ~ -oxzwq zumæfözfwTn .m :obcoz _ cocmšfiwcm .ócfiåmffimxocwEmräwczulwvflnifiÄ wcficuhwm AmcCm.ßm~c~Ewmw~vUmEwxm_ :Bov = .SUQÉ flwwïwwnm :buxafl xmnäuouåëfl 7807987-8 Lymíocytlsk leukemi Ll2 i O-test Förfarandet är detsamma som för det iymfocytisk leukemi P388 intreipferítorxeala testet med undantag av att tumörtranspliantatet består av lyrr-locytísk leukemi L12lO ympad vid en koncentration på 105 celler/mus, varvid en rnedelöverlevnadstid beräknas. Resultaten med en representativ förmíng för uppfinningen anges i Tabell III nedan. _78Û7987-8 52 m 3 w . S ON =ääë=aA | o . w o :obbox m o H q . m N H. q w H o . HH m m ~ :m1 .E ... I . m. m H o N H o m cockmb 3:. mffiwoctcmšflwëfiv Nvwß a H .

Ccmuokä m . m :H man 03 x u? em .å TÉQ _95 wäšom uwfšwïuàfiwuvå mon . .. ÉwToHN HH wëwxsmH xmflñvowëæq _ E HHmm/É. 7807987-8 53 Nlelanotiskt melanom B16 De använda djuren är C57BC/6-möss, samtliga av samma kön, som 'väger rninst 17 g och alla ligger inom ett 3 grams viktintervall. Det är normalt ~ l0 djur per tostgrupp. En en-grarns portion av melanotiskt rnelanom Blé-tumör hornogeniseras _i l_O ml kall balanserad saltlösning och en 0,5 ml alikvot av liorriogenatet implanteras intraperitonealt i var och en av testmössen.

Testíöreningarna administreras intraperitonealt dag l till 9 (i förhållande till turnörympningen) i olika doser. Djuren vägs och överlevande djur registreras på regelbunden basis i 60 dagar. Medianöverlevnadstiden och överlevnadstidsför- hållandet för behandlade (T)/kontroll(C)-djur beräknas. Positiv kontrollförening är S-íluoruracil, given som en 20 mg/kg injektion. Resultaten av detta test med representativa föreningar för föreliggande uppfinning anges i tabell IV.

Kriteriet för verkan är T/C x 100212596.

I 7807987-8 54 .nm .n o _. m N oN zumeäonoïn I m . w H O :Ouurax cocmxmhycménoæššwrwfi.. m3 o _. N N om .mšsmoàvossmååvNmmofiš.#933 q o. N o . w N ON =UN=:°..=NA | o . æn o :ohcox N w .n m . m N m o m .n o . n. N w w m n m o w N N .n cocímhpcm|wxohu>swn|wR- mm n m _. N ...N -mšsmerwøcoemäyvsofiwNmwwïwH _ n m .n o . m N o N noumbñosnfn I m n _ O :OLFCOX n. N .n o . n N m o m .n m . n N o . . mm .n o . m N N.n cocšmhocmloxokv>fzv|w n- nmn o . mN mN .Nocïcm Gimo:MEmnÛwEMu-Nwmnnio.nuoxnmq . Bcwufizoo . tmwmvo . moï . m5 w _ o o .n x U\.n. näflåcëwnhušocmovwë , mom cncwhmm äuuïwnm .chocwnmzc ...xmfiocmšê >~ AAMmÉP 7807987-8 55 w m H m . u N o N =um.=.Eo-fi|n | o . w H _ o , :oëax wwfl x WW _ WH :ocEmbcmàxohvšmvàfi: m m m . vw mN |NdcHEmb>wwâ>cwumohb^m|Hvxmfimfinšå mm H m n w N o N zomhshozflun l o . m H o _ HHOHÉox H. .www _ :ocímkwcmvmxohPfwfiïwfilfiocwëm w v H o . m N ow ..-H>«mG>cHvfiot>m|HïfiwwfinTaånoxswH Hömhshošïm H m H o . m w o N .

I m u w H c :obcox _ :ocEmbcmàxohwæcwfiïmü? m NH m . o N o m rNOcHEmA330:fišmwfiofiw|ww~flni~.H _ Ccwucàc Tmmmš . Ux\ . mE .no H X U\m. nfimwæmflhmšwcøHwobz _ mon wcacwäm fimficb >~ HHwm/É. 56 7807987-8 w .w. o.. fimo @ fifiN :umhshosfiå . fiøbcox H v H m _. N N o _ ß w fl m _. m N NH o . m m .m o . ß N m N cocímgwrmàxwhm>cmufw m- ß m .n m . .mm o m A05Emïaoomocfiëwnmvflnifl .Toxawq o w H m . o N o N :umåhoscflln | o ._ wa o :oäcox _ cocoxmhwcmàxohmåcfiuà.Ü o o N o N m N H åwfišmfišwocmEmàwflnioå»oxsma w o .w m . m N o N .zunhzhosflà | o Q w ._.. o :oäcøx . cocšmhpcmlwxohv>zwulw.nu m N ._.. o . o N mN Qd:MEmQÉohQo:@EmvÛoE:Ym%&ni~.H i fiwcmuoLmo . tmwmvo _. mvï .mE _ Q o fi x vä .Émvcwzwohnëwcmovwz men wficäwm omtå >_ .HQMEÉ 7807987-8 :umhshošwïn m m .n o . ß N o w » Q . 3 Q =9Eax m N H o . o N w w m H Q N m ww cocšmhpcmfoxohv>zfivfwä..

WQWHQ w . MM Q m -äfisflawæ.šesàmocmEÅYQQQQTQ._ m ß a o m o . o m Jumäñozflnfiå .. o . ß H o :oäëox H N a m . o N m m N .m o . m N w w fi . WIN" m cocmxmuvcfiwrmxouuæånåfia m o N m . v m o m .fiocoëmïwwfizcwwøhumfifiï Suwæmonïu. fi :oxswq Q Q fl Q . Q m Q N :UQQEQQQQA I O . N. H O . SÖnHCOx w w .m m . m N N . w w m m . m m m . m. ñ cocšmbcmixoašcwvfw*m..

Q Q N Q . Q. Q m N Q . _ . . _ . m f» m . w H o m ...waššmšwuocïcmfßpmënwYmwwonna Toxsmq CcmucQQo Camaro .mvq .UB mcficmhmm O OH ur. U\~f.h UÜwUMC>w~LU>$CMMÛWÜM WOÛ QÉQQV _: »SMEÉ _ 7807987-8 m m a Q . m N o w :UEEQHHA l o . m a O :Opwcøx ß NN o . a. m m . o ß N N A o . w m A ß . o ß N N A o . w m A m . a o ma . m . m N m . _ 0 o a A 0 . m a A w vczxohwaåuèocovæ:=~è.°hvæ=v-w.fi m ß o . aa N a :N05EmïßwaocaëmrapwaxohußsfNïNwwanio.a m ßa o . o m o N . Sumozoosawfn .I O ~ ß .m O . 203.503 m a a m . m a w a N a m . o N m . N a w va m . w N m N . m wa m . m N om .cocaxmhwzmlmxo..vššïwfi.. o . a N o o a . . . . a. N a |Ho:_Emtaooooo:MEEÉwEaaTNwmanifl Toxsoa Zcwuoä: Émumš . .mx\. m5 wcacwhwm ooa v. U_\B uoävmcïïhu>ocmwvuâ won. 3:0: _: .Smmï 7807937-3 m N H O . m N o m :umšhošïm I m . O EÖHFCOÅ HmH m . m N mH . o w NH o . m N mm . o m ß H o . m m o ß . o mm H o . m m m . H www m . www w . w vrošohfi;Éwcocoxwbswixoëbšvwfi- mm m . H H m . N H |Noc~EøHñwo^ocHEmHåwEYmwwHnš_H 03 m.. . 3 ON šmåoo=oï | É n Ö .=O.~HCÖX Hm H o . m N w Nm H o . fimwH ww cocfimhwcmåxOpwaczulwfinäcmëm w m H o . __ _, mm m . m o m AXÜAQEEmoHQOMQQmTNYQWÄTo.ToxawH.

Hfiöuohav Émumvo .mz\ .m5 , ooH x U\H nflwwmc>wvmw>mcmmwwffl< mon wcficuëm fimfioö >H wfimmæfl. "7so79s7~so 6G N ß H m . ß N o N HHomosooaHïn ... o omH o HHohÉox N ß H m . ß N ß . o _ m N N o . mm m . H .

MHW. M w w mm cocHxmoflcmuHxooHšzwHvow.nuH-ocwëm m ß H o . w N N H .åfimxocfiEmïpoëvuwwmmnè. H ouoxsuH N ß H m . ß N ON :umszäâa l o . wH oo :obcox ß m H o . N N ß m . o m ß H m . m N m ß . o o ß w H . o . o m m . H cocHxmohpcmfflxohuoñnwu|w.nußocoëmrfiw æNH m . oN m . 1 > . | 1. | 1 o m m m . m w ^ocHEmH pfixoovß: NV NNwB :J oxzwq w ß H o . o m o N :omåäšfiw | o ß.H o :ohcox w m o . m H N H m o H m . m H m N _ . _ m H H o . oN om ,. :ooEx movcmnwxoovoncmolæ w- .H N H o o . H N oo H A05Emvßsnofizêmiäwmnxo.H:ovïoq _ Bcuooomo o o fšmmro . .mx\ . mE wcocwšm ooH x UÉ. wtmomfišwïmšocmouwå mon owotooo>o .WEQÉ 7807937-8 O\ (f) <1' V) fl (Û r-l |~| OUH x u\fi šwfiušwcøsvmf/N com cow Na mm om m-~ www ^.mx\.mEv WOÛ ÉUMnDhODÉHIW IOuPCOX _ cocmxmhwcm Åocfiåmfâwoc:oïoëpmvwfinš.fl ZUNfi-ÉODÛIW :OPHGOX :ocämbcm .A05:..mšwwocwëwtfiwåfivnwvwEè"d wcwcvhwm H»>_q4mm<» 62 m 3 o N zufi=ko=zà 1 o :obcox m m H N. o m m. fi m H af ß H m m ß.. J.. m cocïmbcm m m, .n N .n fïcficmflæpmocflëmàvmflniq.~ m w. .m O N Zumunuonflwnn 1 o zobcox m N .n o . N m o ß m .n m . ß N . N .fi ä NM m w f. o.. m N O Q fl -Åocfismqàwocfismævwfinï.#933 78Û7987~8 Ömïoä >~ Aqmm 7807987-8 63 ovfl mwa mom. wflm ßwfi m0 ffißkßmš' f\\D MIOMNN f-(CQ OIOOLÛID Nxømfio oo - o: :umhäošfim :obcox :ocímkpcm A05EmffimocfibmflæwøëlmvmEiflH 43153 >~ AAmm/É. 7807937-8 Förening 1,4,5-rr1s[(z- -aminoetyUaminOJ- »Sr-hy-:lroxi-antrakínon K ontroll S-Flucruracií 1,4-bis[(2-climetylamino'- etyl )amino]-5,6-clí- hydroxiantrakinon - Kzontroll â-Fluoruracil lß-bísß-aminopropyl- amíncÛ-ZS-dihydroxi- '-antral Kontroll ' S-Fluoruracil 64 TABELDL IV (forts) Dos (rng/kg) Median- ' överlevnad _ (dagar) 26,0 16,0 26,5 24,0 30,0 T/ C X 100 (procent) 163 166 153 160 153 1650 12,6 150 -187 166 7-807987-8 65 Ridgwavjgíiïåoggnt sarkom De djur som används är AKDZF 1/ J-rnöss, samtliga av samma kön, som väger niinsr 1"/ g och alla ligger inom ett 3 grams viktintervall. Det är normalt 8 'djur per testgrupp. Tumören administreras subkutant med trokar som fem 2 mm fragment per mus. Testföreningarna administreras intraperitonealt var fjärde dag i totalt 6 ympningar, som börjar dag 15 (i förhållande till turnörinyrrlpningen) i olika doser. Djuren vägs, och överlevande djur registreras på regelbunden basis i 90 dagar. Turnörregressionen registreras för samtliga försöksdjur. Tabell 5 anger resultatet av detta test med en representativ förening för uppfinningen uttryckt i den procentuella andel djur som visar tumörregression. ooo oo_ oo oo oo oš oo o oo H3 oo ooo ooo o o\o oo. o . oïo ofl . oo ooo ooo.. o oš oo o oá ouëooš o o o o o o o o o oo ïo o o o o oi. oo o oo ooo _o\o om o 3 ooähoooë oï ooo oo oo ooo oš ä. o oo 6 ofi mom o 3 ooo o\o oo o o 6 om o o o o H o o o o o \ o oo o oo -obooåmwmmm mL oo. o ä. ooo o\o oo o oo -oooæäoooeo ooo ooo oo oo ooo oä oo o oo. . .~ooooo.=s_.o_ofl. ooo oo oo oo oo. o\~ oo o ooo -oošåwofnvos R. ooo o ooï ooo oo o o ... oooooflo .

V... .ocwuooav w Äooooumoooo N A .EPC ovcmšoïošm N A .Eoë aozom .öm A . muQ. 95 . . ...ö .Eno of. ox? Bñšš _ . mm o? . om; ...om won ä.. oæošoo. oo »maja -3 umrfio oooE BoÉ ooo osoåom ooæsc z :mamomo m , m cmwwo ommmv mm fö: m: :ommooo cmwow .šwmn o Émowo. 96% www d.

On. 7 .

Eovïmo Éw owooo mo» Em > Aqmm/oh 7807987-8 Uppíinningen kommer nu att beskrivas mer i detalj i anslutning till följande specifika exempel. Alla ternperaturer är angivna i Celsiusgrader. äE-'ßlèsli Leuko- lJL-bisÃZælimetvlaniinoetyllamino]~5,S-dihydroxi-antrakinoii En reaktionsblandning innehållande 10,58 g NN-dimetyletylendiamin, 60 ml 10,96 g leuko-l,l+,5,8-tetra~ hydroxiantrakinori spolas med kväve och rörs under kväve i 2 timmar under N,N,N',N'--tetrametyletylendiamin och uppnetming nied ett oljebad, som hålls vid 49-510. Blandningen får svalna under kväve. Den fasta substansen uppsamlas och tvättas med etanol, vilket ger 14,78 g av den önskade produkten som en mörk rödbrun fast substans.

Exempeß 1,l+-bisLf(2-dirnetvlamínoetyllamino]-Sß-dihydroxi-antrakinon En 12,00 g portion av leuko-l,4-bis[(2-dimetylaminetyßamin<¶-5,8- dihydrozri-antrakinon i 100 ml nitrobensen upphettas under återflöde i 15 minu- ter och filtreras sedan varm. Filtratet âterhettas till kokning, får svalna, och den fasta substansen uppsamlas och tvättas med etanol, vilket ger 8,014 g av den önskar-le produkten som blâsvarta kristaller, smp. 236-2380. äêíflæLå Leuko-l ,llÄbisi2-morfolinoetylaminofl-5,8-dihydroxi-antrakinon [En lösning av 15,62 g N-(2~aminoetyDrnorfolin i 40 ml N,N,N',N'- tetranietyletylendiarriin avluftas genom bubbling av kväve genom densamma i 15 minuter. En 10,97 g portion av leuko-l,/+,Låš-tetrahydroxi-antrakinon till- sätts långsamt under omrörning, och suspensionen behandlas som beskrivs i exempel 1, vilket ger 18,07 g av den önskade produkten som en olivíärgad fast substans, smp. 223-2270.

Exempel ll _ l,ll-bis(2-rnorfolinoetylamino)-5,ß-dihydroxi-antraklnon En 13,90 g portion av leuko-1Jl-bisü-moríolinoetylamino)-5,8-di- hydroxi-antrakinoni 100 ml nitrobensen oxideras som beskrivs i exempel 2, vilket ger 10,30 g av den önskade produkten som svarta stavar, smp. 2411-2430.

Exempel 5 Leuko-l,lr-bisflz-dietylaminoetyl)arninoJ-S,ß-dihydroxiantrakinon Förlurzmclet i exempel 3 upprepas med användning av 153,95 g N,N- dietyletylendiamin istället för N'-(Z-aminOetyD-morfolin, vilket ger 13,97 g av den önskade produkten som en 'rödbrun fast substans, smp. 182-1850. 7807987-8 68 æneefi lJL-bRsÄZ-dietylarninoetvDamino]-5,êš-dihydroxiantrakinon En 10,90 g portion av leuko-1,4-bisÃ2-dietylaminoetyl)amino]-5,8- dihydroxiantralcinon oxideras som beskrivs i exempel 2, vilket ger 6,35 g av den önskade produkten som blâsvarta nålar, smp. 202-201110.

Exempel 7 Leuko- i Ji- bis[2-(l-pyrrolidinyl)etylamino]-iß-díhydroxiantrakinon i' Föríarandet i exempel 3 upprepas med användning av 12,05 g N-2- pyrrolidinoetylarnin istället för N-(Z-aminoetyU-morfolin, och 80 ml N,N,N',N'- tetrametvlctylencliamin, vilket ger 13,24 g av den önskade produkten som en rödbrun inst substans, smp. 180-1850. ëseipslå Leuko-l ,Aß-bisß-(metylamino)etylamino]-5,8-dihydroxiantrakinon Förfarandet i exempel 7 upprepas med användning av 8,90 g N- metyletylendiamin istället för N-Z-pyrrolidinoetylamin, vilket ger 13,73 g av den önskade produkten som en mörkgrön fast substans, smp. l57-l60°.

Exempel 9_ Leuko-l,4-bisÄ3-dimetylaminopropyl)amino]-5,S-dihydroxiantrakinon Kväve bubblas genom en 80 ml portion av dimetylaminopropylamin i 15 rnínuter. En 10,97 g portion av leuko-1,4,5,8-tetrahydroantrakinon tillsätts _ långsamt och under omrörning. Blandningen upphettas under kväve vid 50-520 i .2 timmar och får sedan svalna. Den fasta substansen uppsamlas och tvättas med kall etanol, vilket ger 5,59 g mörka, orangeröda kristaller, smp. 115-1180.

Exempel 10 LLI-biSZIiB-dimetylaminopropyfiamino]-5,S-dihydroxiantrakinon V En suspension av 6,00 g leuko~l,4-bisfl3-dirnetylaminopropyüaminqf- 5ßådihydroxiantrakinon i 60 ml N,N,N', Ltetrametyletylendiamin upphettas på ett ângbad under återflöde, medan luft inbubblas i 12 timmar. Lösningen kyls, vilket ger en fast substans som uppsamlas och tvättas 2 gånger med heptan och en gång med petroleumeter. Denna fasta substans omkristalliseras genom extraktion med 350 ml varm heptan, filtrering och koncentrering till 300 ml. 78079087-8 (i 9 Kristallisatiori och tvättning med petroleumeter ger 3,72 g av den önskade produkten som svarta nålar, smp. 154-1570.

Exempel ll; Leuko-l.Ii-his(2~aminoetvlamincfi-ifš-clihydroxiantrakinon [In reaktionsblandning innehållande 10,97 g 1euko-l,li,5,8-tetra- hydroxiantrakinrin i 80 ml avluftad N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin, som innehåller 7,22 g metylendiamin, upphettas och rörs under kväve vid 48-500 i en tlrnfne. lålanclningen får stå under en långsam kväveström, vilket ger en fast substans som uppsamlas och tvättas med etylacetat, acetonitril och petroleiirneter, varvid rnan får 13,8g av den önskade produkten som en rödsvart fast substans.

Exempel 12 Leuko- l ,ll-bis(B-aminopropylarnino)-5ß-dihydroxiantrakinon En suspension av l0,97g leuko-l,l+,5,8-tetrahydroxiantrakinon i en avluftad lösning av 8,903 lß-diaminopropan i 80 ml N-N-N',N'-tetrametyl- etylencliamin omrörs och upphettas vid 490 i en timme under kväve, och får sedan svalna. Den erhållna fasta substansen uppsamlas och tvättas med kall etanol, vilket ger 14,21 g av den önskade produkten som en svart fast substans.

Leuko-1,l+-bisÛ-(Z-hydroxietylaminoletylaminof-ZS-dihydroxiantrakinon i En suspension av 12,5 g 2-(2-aminoetylamino)-etanol i #0 ml N,N,NV',N'-tetrarnetyletylendiamin ornrörs och avluítas genom inbubbling av kvêive i 15 minuter. En 10,97 g portion av leuko-l,l+,5,8-tetrahydroxiantrakinon tillsätts efter hand under omrörning. Suspensionen upphettas och omrörs under kväve i ett oljebad vid 50-520 i 5 timmar. Blandningen får stå och svalna under kväve i 12 timmar. Den fasta substansen uppsamlas genom dekantering, macereras i etanol, uppsamlas och tvättas med etanol, vilket ger 15,06 g av den önskade produkten som en gröngrå fast substans, smp. 1294310, Exempel 14 Leuko-1,êl-bisfl-[di(fhhydroxietyfiamincfletylamino]-5,S-dihydroxiantrakinon En lösning av 'l7,8g N,N-di~(2-hydroxietyU-etylendiamin i 100 ml metanol kyls med ett isbad, omrörs och avluftas genom inbubbling av kväve i 15 minuter. En 10,97 g portion av leuko-1,4,5ß-tetrahydroxiantrakínon tillsätts efter hand under omrörning och fortsatt kylning. Suspensionen upphettas och omrörs under kväve i ett oljebad vid 50-1520 i en timme, och blandningen får sedan stå och svalna under kväve över natten. Den fasta substansen uppsamlas och tvättas med etanol, vilket ger 14,8 g av en rödbrun fast substans, smp. 7so79s7~s 70 - 165-i6s°.

.Elílzlššçklfi l-A-bisß-(zneßuninokatylarnincJ-fi,S-dihvdroxiantrakinon-dihydroklorid _ Till en suspension av 11,60 g (0,03 mol) leuko-l,l:-bis[2-(metylamino)- etylaztiiriojf-5.S-clihydroxiantrakinon i 200 ml Z-metoxiet-anol tillsattes efter hand iinder .arnríirning 15 m1 SN etaroliskt ltliirväte. Systemet kyldes med ett isbad och unrríirrles medan 7,50 g (0,0305 mol)' l tillsattes. Blandningen rördes över natten vid rumstemperatur och späddes med 600 ml eter, Den fasta substansen uppsamlades och tvättades med tetrahydro- furu t. Produkten »(ll;_,l6 g) omkristalliseracles genom lösning av densamma i 130 ml 'vatten och tillsats av 650 ml acetun, vilket gav 13,15 g av en blåsvart fast stibstans; Exempel 16 7 1,4-bis[2-(2-aminoetylamino)etylaminQY-fi,S-dihydroxíantrakinon Enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 gav en blandning av 10,97 g leuko-l,l+,5,8-tetrahydroxiantrakinon, 80 ml N,N,l\1', ßtetrainetylety- lendiamin och 21,84 g (024 mol) dietylentriamin snart en tjock stelnad massa, som förhindrade effektiv omrörning, så att reaktionstiden utsträcktes till 21+ timmar. Blandningen fick svalna, och den överstående vätsltan dekanterades och kastades. En lösning av den stclnade massan i 100 ml metanol filtrerades, och fick sedan oxidera i luften i li dagar i en delvis täckt kolv. Den gelatinösa massa som iitskilts blev fast, när oxidationsblandningen agiterades med 200 ml acetonitril och sedan fick stå i en timme. Sedan den fasta substansen uppsamlats och tvättats först med acetonitril och sedan med eter, uppgick den till 10,88 g av ett blåsvart pulver.

Exempel 17 Leuko~lJl-bisGi-aminobutylamino)-5,S-dihydroxiantrakinon Enligt det allmänna förfarandet i exempel 3 men med användning av #5 ml lß-diaminobutan som primär amin-komponent fick man 12,20 g produkt som en matt grågrön fast substans.

Exempelä Leuko-l,4-bis[2-dimetylaminopropy1amino]-5,8-dihydroxiantrakinon Ormsättning av 12,26 g Z-dimetylaminopropylamin med 10,97 g leuko- 1,4,5,8-tetrahydroxiantrakinon i 100 ml etanol i en timme genom förfarandet i exempel l ger 7,29 g rödbruna kristaller.

Exempel 19 Leuko-l J:-bis[2-(2-metylaminoetylamino)etylaminq7-5,8-dihydroxiantrakinon Till en lösning av 14,10 g l-metyl-dietylentriamin i 50 ml etanol och 7807987-8 '31 110 ml l\'.\',. 'ßlßtetrarrietyletylertfliaxriiii sätts 10,973; leuko-1,ll,5,8-tetra- hydroxiëziztrakirion som i exempel l. iälandriingen tipphettas vid 500 och rörs ui-dei irl-Lite i en timme, kyls :ned ett isbad, och den fasta substansen up-paarnia., oc h tvättas :ned kall wt-uiol, vilket gear 17,23 g grönsvarta kristaller, los-iir". šïsmtßsLjåil Leuko» 1 ,ll-bis[2-(Z-dirrietylarninoetvlarnino)etylamino]-5,S-dihydroxiantrakinon Onisåittning av N-(dimetylamirloetylletylendiamín med leuko-1,l+,5,8- tetrttšiydrosiantrakinon genom förfarandet i exempel 20 ger titelíöreningen. .fëïumïål _ 'l-.H-bisQ-arriincirrtylairiino)-5,8-dihydroxiantrakinon-dihydroklorid Ofádation med kloranil av 28,25 g av produkten i exempel 12 genom förffarandet i exempel 15 ger 29,66 g av en rå, blåsvart fast substans, som soffan f-xzrt-tlitaras genom omrörning i 11+ timmar tried 300 ml vatten. Fasta substanser avlägsnas genom centrííugering, och den överstâende lösningen frystorkas. varvid :nan får kvar 16,38 g av en blâsvart fast substans som är osmlili. vid ÉUOO. åëetftlf>_ß_l__å2 1J1~bi sÛ-(Z-hi-fdroxiet ylain irio)ety!arri inojf- 5,S-dihydroxiantrakinon-dihydroklorid Kloraniloxidering av 17,86 g av produkten i exempel 14 genom förfarandet i exempel 15 ger (utan omkristallisation) 21,34 g blåsvart fast subs-rang, smp. 2o3-2o5°. 1,lL-bis[2-(2-rnetylaminoetylaminoletylarriino]-5,S-dihydroxiantrakinon-tetra- hxdrokloríd Produkten i exempel 19 (1l,7O g) oxideras med kloranil genom förfarandet i exempel 16, vilket ger 18,03 g av en bläsvart fast substans, smp. 190-203". 7807987-"8 w.) k) Exempel ?._f_l 1ß-bisfZ-l'Z-hydroxietvlarnino)etylamino]-5,S-dihyciroxiantrakinon Vií en modifiering av syntesen i exempel 13 är det använda lösnings- .rnc-rl -i lÛC nl etanol. Ivloderluten från leukoprodukten får stål tvâ veckor i en kolv uL-an propp, varpå den oxicleradeprocluisten separerar. Den uppsamlas och tvättas ir-»e-:i etanol och o-mkristalliseras sedan ur etanol, vilket ger blåsvarta kristaller. mp. 175-l77°.

Exerngiel 25 _ Lc-tsl-:o-l,fi-bšsfß-(Z-ilydroxietylami:101-1-propvlarnirlo]-5,S-dihvdroxiantrakinon Föriarandet i exempel 14 används med en lösning av 10,18 g 2-13- arnint»nrnpjrlairiindetariol i 100 ml etanol. Den erhållna lösningen filtreras, och filt-fatet spdds med 300 ml eter, varvid produkten utfälls som en klibbig substans. Efter dekantering av den låverstâende lösningen bringas den klíbbiga suhst-'insf-r- att kristallisera genom agitering med IOO ml tetrahydrofuran.

'Fxšíttrwisig med etanol ger 12,56 g grönsvart fast substans, smp. 101-1040.

Exempel l,#-bisÛ-(Z-hydroxietylamimfi- l -propylamino]-5,S-dihydroxiantrakinon-dihydro- mils! - Oxidation av 9,95 g leuko-l,4-bis[3-(2-hydroxietylamino)propylamino]~ 5,Sëdinydroxiantrakinon med kloranil som i exempel 15 ger 11,70 g av en blå fast aubstans som inte smälter vid 3500. fixesripel 27 _ ' Leuko-í,ll-lyisfl-(B-hydroxi-1-propylarnincfletylamino]-5,8-dihydroxiantrakinon Fifirfarandet i exempel 1.4 upprepas med 14,18 g N-(3~hydroxipropyl)- etvleridiarnin i 100 ml i etanol, vilket ger 14,63 g rödbruna kristaller, smp. 58- so". 1,l;--bis[2-í 3-hydroxi-l-propylaminoketylarnino]-5ß-dihydroxiantrakinon- dinydroklo_ri_d Kloraniloxidation av 10,77 g av produkten i exempel 27 genom förfarandet i exempel l5 ger 11,64 g av en mörk blå fast substans, smp. 210- 2169 _ Exempel 29_ Leuko-lA-bisQ-(Z-hydroxi-l-propylaminoktylaminc]-iåš-dihydroxiantrakinorl Åled 14,18 g 1ÅZ-arninoetylainino)-2-propanol i 100 ml etanol ger förfarandet i exempel 14 17,61 g grönsvarta kristaller, smp. 50-600. 7807987-8 73 åêefiflzffiwàl) Eu-biJLfZ-(fš-hydroxi-l-propylaminoketylazrxinn]-5,S-dihydroxiantrakinon-dihydro- lalofšö En filtrerad lösning av 14,04 g leuko-l,ll-bis[2-(2-hydroxi-l~propyl- f axnarioletyflantintfl-l.ßfdihydroxiantrakinon i 215 m1 Z-metoxietanol oxideras :r-:fl 7.65 g kloranil genom förfarandet i exempel 15, vilket ger 16,75 g av en pm purlåírgad fast substans, smp. 177-1850. fås-.L-.fizetil i L.<=uko-l_.1+«bis[ '2-[Z-(2-hydroxietylamino)etylarrlino]etylartiincfl-iß-dihydroxi- êf-ilgtkifif-f- l-'iïr llrandel i exvrnpel 14 använt fned en lösning av 17,67 g 2-[2-(2~ an-inom;'Liminokztylarrlinojetanol | 100 m1 rnetanixl ger en lösning, som filtreras och sedan späds med 300 :nl eter, varvid en klibbig substans utfälls son. ltširrlrtar, när den får 'stä över natten. Hårdningen fullbordas genom grundlig rnacerering av den fasta substansen i lösningsmedlet. Den fasta substansen ilppsamlas och tvättas med eter, vilket ger 16,82 gav en grönsvart last substans. Denna fasta substans förblir granulär vid förvaring vid -25°C, :nen sarnntansmäiter till en fast kaka vid förvaring vid 250. Éšemgel 3 3 _ l,fl-bis[2-[2-(Z-hydroxietylaminok:tylamino_7etylamino]~5,8-dihydroxiantrakinon- Làlíëhxslrßßlefi Kloraniloxidation av l2,i0g av produkten i exempel 31. genom metmien i exempel 15 inklusive tre ytterligare tvättningar av den fasta substansen med metanol, ger 12,46 g mörl-:blë fast produkt. lJl--bisfi-(Z,B-dihydroxipropylamino)etylamino]-5,8-dihydroxiantrakinon- Éïl1l1d._f°_l\i9Li_d_ Genom förfarandet i exempel 14 ger en lösning av l6,10g 3-(2- arninoetylaritino)-l,2-propandiol [A. R. Surrey, C. M. Suter och J. S. Buck, J.

Arn. Chern. Soc., _73, lll02_(l95Z}] i 100 ml metanol en klibbig substans, som separeras från lösnlngsmedlet genom kylning med ett isbad och sedan dekanterirlg. Den klibbiga substansen tvättas fyra gånger genom omrörning lå- timme vid 250 med 100 ml portioner metanol, kylning med ett isbad och sedan dekantering. En filtrerad .lösning av den klibbiga substansen i 280 ml 2- rnotoxietannl oxíderas med 10,01 g kloranil med metoden i exempell5.

Produkten tvättas sedan ytterligare med etanol, vilket ger l5,25g av en blâsvart last substans, amp. 1910930. 7807987-8 74 âíeuigel 3-1 V l,4-bis[2- Z-(l-morfolinoletylaminojetylamino]-5,8-dihydroxiantrakinon- tetrahydroklorid En tösmng av 20,80 g N-(rnorfolinoetyDetylendiamin i 100 ml etanol används vid förfarandet i exempel 14, vilket ger en lösning som filtreras och :ned ml eter, varvid en klibbig s-.ibstans utfälls. Den överstâende lösningen dekanteras, den klibbiga substansen löses i 175 ml Z-metoxietanol och oxideras :ned 5,29 g kloranil med metoden i exempel 15, vilket ger 17,7 g mörkblå fast substans.

Leuko-lJi-bisQ-(acetarriidoletylamino]-5.8-dihydroxiantrakinon _ En hfšsning av 12,26 g N-acetyletylendiamin i 100 ml etanol vid -förfararidet i extrmpel 14 ger 15,27 g mörk, rödbrun fast substans, smp. l250_ l .ü-bisß-(acetamido)etylamihoj-S,S-dihydrexiantrakinon En suspension av ll,95 g leuko-l,lL-bis[2~(acetamido)-etylamino]-5,8- dihydroxiantrakinon oxideras med 6,76 g kloranil under 61 timmar med metoden i exempel 15, vilket ger ett mycket surt klorvätesalt, som överförs till den fria basen genom fyra tvättningar med vatten. Kristallisation ur 100 ml dimetylsulfoxid (kokning endast 2 minuter och inget försök till varmfiltrering) och därefter tvättning med dimetylsulfoxid och med etanol ger 7,76 g blâsvart :ast substans. amp. 273-2719.

Exempel i? A l',lI--biSÄÉ-ÛV-(Z-liydroxietyl)trifluoracetamidoj-etylaniinoJ-Lâš-dihydroxi- ættaisinsm _ -Eri susapension av 1,50 g l,l+-bis[2-(2-hydroxietylamino)etylamino]~5,8- dihyfdroxiantrakinon i 75 ml etyltritluoracetat och 75 ml metanol omrörs i l0 minuter. lndunstning av den erhållna lösningen i vakuum vid 300 kvarlämnar en återstod, som tvättas och macereras med metylenklorid, vilket ger 2,ll g blåsvurt fast substans, smp. 1620.

EXemEel líß l,4-bis[2-amino-Z-karboxietylamind-ZS-dihydroxiantrakinon . 3/4 l-lCl Till en lösning av 6,23 g dl-oi,ß-diaminopropionsyra i 30 ml varmt vatten sätts 1,078 g litiumhydroxid och 60 ml dimetylsulíoxld. Systemet spolas med kväve och 4,12 g leul under omrörning. ßlandningen omrörs och tipphettas med ett oljebad vid 500, först l5 timinar under kväve och sedan Zl timmar, medan utgångsprodukten 7807987-8 75 oxlcïtfras; genom inbubbllng av en luftströrrx. "Tunnsklktskromatografi på kiselgel :ned .netanol/vatten/konc. arnmoniak (25/5/1 per volym) visar att samtliga produktfläclsaz är blå, när oxidatlonezl är fullständig. Sedan blandningen svalnat, avlägsnas den fasta substansen genom filtrering och tvättas en gång rned dlrnetylsulíoxid/vatten (2/1). Tillsats av 400 ml metanol till' filtraten utfäller en fast substans,som uppsamlas och tvättas med metanol. Ytterligare tvättning med totalt 13 ml 0,0lN vattenhaltig ättiksyra löser praktiskt taget :lll fast substans. Tlllsats av 3 ml konc. saltsyra till ättiksyrafiltraten utíäller en blásvart fast substans, som tvättas med aceton, varvid man får 0,24 g av prodlil- ten. .lëeflzl-äsij? I_._e_x_l_!¿'_¿_-_ï>,'-_:_-_l_>_i_sP-(LZ-rnetoxie tylarninolotylamirto]-5,8~dlhydroxiantrakinon l;n vtanollösning av N-(Z-rrxetoxíetyßetylendiarnixt (LIS-PS 3,454,6l+0) reagerar vid förfarandet i exempel 14 till titelföreningen. šzsmsl _40 l Jl-tli JZ-[dltß -hydroxietyUarnino]etylaminoj»5,S-dihydroxiantraklnon-dihydro- klorid Kloranlloxidation av 10,77 g av produkten i exempel 14 med metoden i exemgat-l lšger ll,6¿l g av en mörkblå fast substans, smp. 2160. 7807987-8 76 Exempel _4_í Framställning av 50 mg-tabletter Per tablett " Per 10.000 tabletter 0,050 g l,l:-bis(3-aminopropylamino)~ -ÄS-dihydroxiantrakinonp 500 g 0,030 g Lqktos _ ' son g 0,010 g .Niajsstärkelse (för mix) 100 g Q,0_08_g .Vlajsstärkelse (för pasta) _l5_g anus g 1475 g gligäg Ntagnesiumstearat (l 96) ___1_5__g 0,150 g ~ ' ' V 1-490g IJß-bis(3~amínopropylamino)-Sß-dihydroxiantrakinon, laktos och rriajsstêirkcrlsorx (lör r-riix) hopblaridas. Majsstíirkelsen (för pasta) suspenderas i 600 mi vatten och upphettas under omrörning så att en pasta bildas. Denna pasta används sedan för att granulera de blandade pulvren. Ytterligare vatten används vid behov. De vâta granulerna passeras sedan genom en handsikt nr 8 och torkas vid 490. De torra granulerna passeras sedan genom en sikt nr 16.

Blandningen smörjs med 1 96 magnesiumstearat och pressas till tabletter l en lämplig tabletteringsrnaskin.

Eflëiwslníšš* Framställning av oral suspension ingrediens Mängd _ _ Leuko-1ß-bisÜ-aminopropylamino)-5,8- -dihydroxiantrakinon 500 mg Sorbitollösning (7_0 96 N.F.) 40 ml Natriumberisoat _ 150 mg Sackarin , ' 10 mg Rött färgämnc: ' 50 ml _ Körsbársarom _ ' 50 ml Destillerat vatten qs. ad. i 100 ml Sorbitollösningen sätts till 40 ml destíilerat vatten och leuko-lß-bis- I (B-arriinopropylafrxind-5,ß-dihydroxiantrakinonen suspenderas däri. Sackarinet, natriumbensoatet, aromen och färgämnet tillsätts och löses. Volymen justeras till 100 ml med destillerat vatten. Varje ml sirap innehåller 5 mg leuko-lßl- I bis(3-aminopropylamino)-5,8-dihydroxiantrakinon. 7807987-8 77 F1°§:9e1__4 3 Franiställning av parenteral lösning I en lösning av 700 rnlproixylenglykol och 200 rnl vatten för injektion suspe i-is-uis IÉ0,0 g l,l+-bis[3(diinetylamino)propylamine]-ZS-dihydroxiantraki- rion~rliliydiol pl-l-xfššrdet till 5,5 med saltsyra, och volymen bringas till 1000 ml med vatten för injeationslindamål. Beredningen steriliseras, fylls i 5,0 ml-ampuller, som vardera innelaåller 2,0 ml (motsvarande 40 mg läkemedel) och íörsluts under kväve.

L-.Lsffleeiiß Frairstiilirung :tv l,/+~bis(2-dirnetylarnínoetylarnino)-antrakinon En blandning av 3 g kinizarin, 10 g N,N,-dimetyletylendiamin och 17,5 ml vatten omrörs och upphettas under återflöde i 3 I/2 timme. Bland- ningen kyls, och den fasta substansen uppsamlas och tvättas med vatten, vilket ger 2,96 g av den önskade produkten som en mörkblå fast substans, smp. 170- 1729 _ Alternativt kan den ovan angivna produkten framställas genom omrörning och upphettning under återflöde i 5 timmar av en blandning av 2,4 g kinizarin, 2,82 g NN-dimetyletylendiamin och 9 ml N,N,N',N'-tetrarnetylety~ lendiamin. Produkten utvinns som beskrivits ovan.

Exempel 4_5 I Framställning av l,1.9-bis(2-morfolinoetylamino)-antrakinon En 9,60 g portion kinizarin, 46,90 g N-(Z-aminoetyßmorfolin och 56 ml vatten omsätts som beskrivs i Exempel 1, vilket ger 9,92 g av den önskade produkten sorn en blåsvart fast substans, smp. 158-1590.

Exempellfß i Frarnställning av l,Ll-bisfi-dietylaminoetylamino)~antrakinon En blandning av 42 ml N,N,N',N'-tetrametylendiamin, 17,43 g N,N- dietyletylendiamin och 12,01 g kinizarin omrörs och upphettas under återílöde under 15 timmar. Den erhållna lösningen indunstas till torrhet, och en klorofor-mlösning av återstoden filtreras genom 300 å aluminiumoxid. Det blå filtratet kromatograferas på kiselgel i en Nylon -filmkolonn, varvid man framkallar med en kloroíorm-metanol-blandning (6:1). Det större blå bandet skärs ut och elueras sedan med en kloroform/metanol/trietylamin-blandning I (6:2:l). Eluatet indunstas. Återstoden kristalliseras ur hexan och tvättas med petrolcrunlettar, vilket ger l,li3g av den önskade produkten som blåsvarta plattor, smp. 1090. .7807987-8 78 Éïfíernigel 47 Framstíillning av leuko-l,4~bis(2-aminoetylamino)-antrakinon En l25 _ml portion etylendiamin avluftas genom genombubbling av kvšive i lä minuter. En l2,0 g portion leukokinizarin tillsätts, och blandningen iit>1i-i1cf,.-i:; under omrörning under kväve vid 500 i ltimme. landníngen får svalna. Den fasta substansen uppsamlas och tvättas i tur och ordning med etylacetat, acetonitril och petroleumeter, vilket ger 8,07 g av den önskade produkten som grön-guldÅärgade kristallertsmp.. 162-1650 lsönd.) vid en uplpvâirtnningshastiglxet på 90 per minut. Ég-rnpel 48 I F ramställning av l,l+-bis(2-aminoetylaminol-antrakinon Luft inbubblas i en blandning av 7,0 g leuko-l,¿+-bis(2-aminoetyl- amrno)antrakinon och 87,5- ml etylendiamin under upphettning vid 500 i l timme. Blandningen späds med 87,5 ml acetonitril, får svalna, och den fasta substansen uppsamlas och tvättas med acetonitril, vilket ger 5,10 g av den önskade produkten som en mörkblå fast substans, smp. 170-1710.

Exempel 49 Framställning av l,4-bis[2-metylamino)etylamino]-antrakinon En blandning av 2,4 g leukokinizarin och 25 g avluftad N-metyletylen- diarnin upphettas vid 500 under omrörning och under kväve i l timme. Upphett- ningen vid 50° fortsätts, medan luft inbubblas i blandningen i 40 minuter.

Blandnirxgen indunstas till torrhet och omindunstas sedan tvâ gånger ur 275 ml portioner etanol. Kristallisation av återstoden ur etanol/eter vid -70° ger 2,32 g rä fast substans, som omkristalliseras tvâ gånger ur koltetraklorid, 'vilket ger 1,92 g av den önskade produkten som mörkblå kristaller, smp. l3l- 1329 7807987-3 79 Erfifmfflšjf Frzifnställiiing av leuko-l,/t-bis(2-dimetylamirioetylaminohntrakinon En lösning av 26,41; g N,N-diinetyletylendiamin i 75 ml N,N,N',N'- te*rametyletylendiamin avluftas genom genombubbling av kväve i 15 minuter.

Därefter tillsätts I 2,l.l g leukokinizarin och den erhållna blandningen omrörs under kvšive under upphettning vid IMS-SCO i 2l timmar. Efter kylning över natten under kväve uppsamlas den fasta substansen genom filtrering och tvättas tre gånger genom uppslamning med acetonitril och sedan tvâ gånger med petroleumeter. Pâ så sätt får man l2,52g mörkgröna kristaller, smp. 1561-1570; eller pâ mikroskop med varmt objektbord, smp. 153-1540.

Exempel 51.

Framställning av 50 mg-tabletter ggr tablett Ber 10.000 tabletter i 0,050 g l,2-bis[2-(metylamino)- etylarriinojantrakinon 500 g 0,0S0 f: Laktos ~ - 800 g 0,010 g :majsstärkelse (för fm) 100 g Qfitlåg Majsstärkelse (för pasta) lig 0,lli8 y 1475 g Magnesiumstearzit ((1 96) __l_§_g 0,1 so g 11:90 g l,li-bis[2-(metylamino)etylaminq]antrakinon, laktos och majsstärkel- sen (för mix) sammanblandas. Majsstärkelsen (för pasta) suspenderas i 600 ml vatten och upphettas under omrörning så att en pasta bildas. Denna pasta används sedan för att granulera de blandade pulvren. Ytterligare vatten används om så. erfordras. De våta granulerna passeras sedan genom en handsikt nr S och torkas vid 490. De torra granulerna passeras sedan genom en sikt nr 16. Blandningen smörjs med 1 96 magnesiumstearat och pressas till tabletter i en lämplig tabletteringsrriaskin. 7807987-8 80 Exempel 52 Framställning av oral suspension ingrediens ' - Måügd Leuko-l,li~bis(2-aminoetylamino)antrakinon 500 mg _s<>r_biroi-iösning_ (70 9:. N.F.)_ ' 40 m1 Natriumbensoat 150 mg Sackarin 10 mg I Rött íärgämn I 10 mg Körsbåirsarom 50 mg Destillerat vatten q.s. ad. u - 100 ml Sorbitollösningen sätts till 40 ml destillerat vatten, och leuko-IJL- bisQ-arninoetylamino)antrakinon suspenderas däri. Sackarinet, natriumbensoa- tet, aromen och färgämnet tillsätts och löses. Volymen justeras till 100 ml med destillerat vatten. Varje ml sirapinnehåller 5 mg leuko-l,#-bis(2-aminoetyl- amino)antrakinon.

Exempel 53 - F ramställning av parenteral lösning Ien lösning av 700 ml propylenglykol och 200 ml vatten för injektion suspenderas 20,0 g l,li-bís(li-aminobutylaminohntrakinon under omrörning.

Efter avslutad suspension justeras pil-värdet till 5,5' med saltsyra, och volymen bringas till 1000 ml med vatten för injektion. Beredningen steriliseras, fylls i 5,0 ml-ampuller, som vardera innel-'iåller 2,0 ml (motsvarande 40 mg läkemedel) - och försluts- under kväve.

Exempel 54 Framställning av leuko-l,lß-bisß-aminopropylaminokintrakinon När lß-propandiamin används i stället för etylendiamin vid förfaran- det i Exempel 47' får man titelföreningen som produkt.

Exempel 55 ' Framställning av leuko- l ,li-bis(2-dimetvlaminopropylamino)antrakinon Användning av 15,32 g Z-dimetylaminopropylamin i stället för N,N- dimetyletylendiamin vid förfarandet i Exempel 50 ger titelföreningen efter en reaktionstid på l timme vid 500.

-Exempel 55 ' - Leuko-l,Ll-bis[2-(2-metylaminoetylamino)etylaminojantrakinon En lösning av 114,10 g (0,l2 mol) l-metyl-dietylentriamin i 100 ml etanol avluftas genom. bubbling av kväve genom densamma i 15 minuter, varefter 9,69 g (0,0l+ mol) leukokinizarin- tillsätts efter hand under omrörning. 7807987-8 81 lllanclningen omrörs under kväve och upphettas på ett oljebad vid 500 i 21 timmar. Blandningen får svalna, varefter produkten uppsamlas genom filtrering och tvättas med acetonitril och sedan med petroleumeter, vilket ger titelförenitigen som en mörkgrön fast substans.

Exempel' 57 Framställning av leuko-l,lkbisQ-metylaminoetylaminolantrakinon Till en avluftad lösning av 8,89 g N-metyletylendiamin _i 30 ml N,N,N',N'-tetrarnetyletylendiamin sätts 9,68 g leukokinizarin. Bland- :ungen omrörs och upphettas vid 500 under kväve i ltimme och får sedan svalna. Den fasta substansen uppsamlas, tvättas med toluen och sedan med etc-r, vilket ger 9,0 g av en grönsvart fast substans, smp. 105-1090. åx_e_rnpel 53 1,l4J-trisß-aminoetyl)amino]-8-hydroxi-antrakinon En l0O ml portion etylendiamin avluftas genom bubbling av kväve genom densamma i 15 minuter. En 10,97 g portion leuko-l,lt,5,8-tetrahydroxi- antrakinon tillsätts, och. blandningen ornrörs under kväve vid 50-510 i 1 timme. ßlanclningori kyls och filtreras. Det ej tillproppade filtratet får svalna vid l0° i 2 timrnar,_vilket ger en fast substans som uppsamlas och tvättas med etanol och ger 2,25g av den önskade produkten som en mörk purpurfärgad fast substans. šiertipel 59 IJr-bisfll-dirnetylaminoetyllarnino]-5,6-dihydroxi-antrakinon En 30 g portion zink tillsätts portionsvis till en kokande blandning av 1,51 isättika och 40 ml vatten, som innehåller 27,2g l,4,5,6-tetrahydroxi- antrakinon. Blandningen kokas i 30 minuter, filtreras och filtratet kyls. De orangebruna kristaller som bildas uppsamlas och ger l9,7g leuko-l,4,5,6- tetrahydroxiantrakinon, smp. 255-257°.

En 7,9 g portion dimetylaminoetylamin i 75 ml tetrametyletylen- diamin upphettas till 80-1000 och avluftas med kväve. Blandningen behandlas portionsvis med 8,22 g leuko-l,l+,5,6-tetrahydroxiantrakinon under omrörning och under kväve och upphettas vid 90-l00° i 6 timmangßlandningen filtreras medan den är varm. Filtrat-et kyls till ~4°, behandlas med "eter och ger efter att ha fått stå 48 timmar ett mörkblâtt gummi. Supernatanten dekanteras, behandlas med två gånger sin volym eter och kyls, vilket ger ett blått gummi.

Denna supernatant får stå och behandlas sedan med mer eter, vilket ger 1,5 g av den önskade slutprodukten som en blå fast substans, smp. 133-1350. 780798758' 82 Exempel 60 1A,5-trisír[2-(Z-hydroxietylamino)etyflamino}~8~hydroxiantrakinon Reaktion mellan Z-(Z-hydroxietylamino)etylamin och leuko-1,l+,5,8~ tetrahydroxiantrakinon utförs som i Exempel 53, vilket ger titelföreningen.

Exem pel 6 l 1,4-bis(3-am inopropylam ino)~5,8-dihydroxiantraklnon En suspension av 10,0 g leuko-1JL,5,S-tetrahvdroxiantrakinon i 120 ml avlultarl lJ-diaminopropan ornrörs och upphettas vid 450 under kväve i l-tinnne och sedan i - l0 minuter, medan luft inbubblas- i suspensionen.

Blandníngen indunstas sedan till torrhet och återstoden extraheras med 650 ml etanol i en "Soxhlefl-apparat i 17 timmar. Extraktet filtreras medan det är varmt, koncentreras till 95 ml och späds sedan med 900 ml dietyleter.

Blandningen kyls och den fasta substansen uppsamlas, tvättas med etanoll- dietyleter och sedan med dietyleter, vilket ger den önskade produkten som 9,57 g av en blå fast substans, smp. 115-1300. líxempel 6_2 Framställning av 50 ing-tabletter Per tablett f Per 10.000 tabletter 0,050 g l,lt-bis(3-aminopropylamino)- -5,8-dihydroxiantrakinon 500 g 0,080 g Laktos _ 800 g 0,010 g Majsstärkelse (för mix) l00 g ïåg .Vlajsstärkelse (för pasta) Äg 0,148 g 1475 g fllåg .Vlagnesiumstearat (11%) _Q_g 0,150 g 1490 g lJß-bísß-aminopropylamino)-5,8-dihydroxiantrakinon, laktos och majsstärkelsen (för mix) sammanblandas. Majsstärkelsen (för pasta) suspende- ras i 600 ml vatten och upphettas sedan under omrörning så att en pasta bildas.

Denna pasta används sedan för att granulera de blandade pulvren. Ytterligare vatten används om så erfordras. De våta granulerna passeras genom en handsikt nr 8 och torkas vid 1499. De torra granulerna passeras sedan genom en sikt nr 16. Blandningen smörjs med l 96 magnesiumstearat och pressas till tabletter i en lämplig tabletteringsmaskin. 7807987-8 83 Exemgel 6__3 Framställningpav oral suspension ' Lïïsä Leuko-l ,ll-bis(B-aminopropylamino- -5.8~dihydroxiarltrakinon 500 mg Sorbitol-lösnirig (70.% N.F.) . #0 ml Natriun-iberisoat 150 mg Sackarin _ ' 10 mg liött färgärnne 50 mg Körsbärsaronw 50 ml Destillcrat vatten qs. ad. l00 ml Sorbitol-lösrxingen sätts till 40 ml destillerat vatten och leuko-lß- bislB-aminopropylamino)-iâš-dihydroxiantrakinon suspenderas däri. Sackarinet, natriurnbensoatet, aromen och färgämnet tillsätts och löses. Volymen justeras till lOO ml med destillerat vatten.- Varje ml sirap innehåller 5 mg leuko-lJl- bis(B-aminopropylamino)-Sß-dihydroxiantrakinon.

ExemEel 64 Framstâllning av parenteral lösning l en lösning av 700 ml propylenglykol och 200 ml vatten för injektion suspenderas 20,0 g 1ß-bisB-aminopropylamino)-5,8-dihydroxiantrakinon-di- hydroklorld under omrörning. Efter avslutad suspension justeras pH-värdet till 5,5 med saltsyra, och volymen bringas till 1000 ml med vatten för injektion.

Beredningen steríliseras, fyllsi 5,0 ml-ampuller, som vardera innehåller 2,0 ml (motsvarande 40 mg läkemedeDoch försluts under kväve. i ExemEel 65 l,l+-bis['*-(2-hydroxietylamino)etylamino]-5,S-dihydroxiantrakinon-disuccinat- -salt En blandning av 222 mg av lJl-bis[Z-(Z-hydroxietylamino)etylamino]- 5,8-dihydroxiantral under återílöde i 30 minuter, varvid man får titelföreningen. lïiifivgLíö l ,4-bis[ 2-(3~hydroxipropylaminoktylamino]-5,S-dihydroxiantrakinon-dimalat- -âfi i En blandning av 228 mg l,4-bis[2-(B-hydroxlpropylamino)etylaminc]- 5,8-_dihydroxiantrakinon, 134 mg DL-äpplesyra, och 50 ml etanol upphettas under återflöde? under 30 minuter, varvid man får titelföreningen. 7807987-8 84 Exemgel 67 1Jl-bísfl-(Z-hydroxipropylaminoktyIamina]5,3-dihvdroxiantrakinon-dilaktat- -salt - _ .

En blandning av 228 mg IA-bisß-(Z-hydroxipropy1amino)etylamíno]- iS-dihydroxiantrakinon, }'2O mg 80 "ßá-ig DL-rnjölksyra och 10 ml etanol upplaettas pâ ett ångbad i IOminuter, kyls, behandlas med 50 m1 aceton och kyls, varvid man får titclföreningen.

Claims (4)

1. 7807987-8 b' 5 PATENTKRAV l. Kemiska föreningar med formeln: tautoxrera fonrær och farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari A-B är CH=CH eller' CHZ-Cííü Q är en tvåvärd grupp med formeln -(CïI2)n-, där n är ett heltal från 2 till 4; Rl och R2 var för sig är väte, alkyl med l till 2 kolatomer, mnoliydroxialkyl med 2 till 3 kolato- mer, varvid kolatoxnen i alfa-ställning till kväveatanen inte kan uppbära någon hydroxigrupp, dihydroxialkyl med 3 kclatomer, varvid kolatanen i alfa-ställning till kväveatoxnen inte kan uppbära någon hydroxigrupp, formyl, alkanoyl. med 2 kolatomer, trifllioracetyl eller en grupp med formeln: -(CH2)2-OCH3 eller -(CH2)2-N vari.R3 och R4 var för sig är väte, metyl eller rnonohydroxialkyl med 2 lzolatcxrer, varvid kolatonxen i alfa-ställning till kväveatcxnen inte kan uppbära någon hydroxignapp; och Rl och R2 tagna tillsammans med sin anslutna kväveatcxn och R3 och R4 tagna tillsanmans med sin anslutna kväveatcxn är morfolino; Rs, är väte eller hydroxi; Rs är väte eller hydroxi; och R7 är väte, hydroxi eller en grupp med formeln: H “NH-GI CH “N / 2 2 \ Re där RQ är ß-hydfrøxjecyl; 78Ûl7987~8 as förutsatt att luär Q är -(cH2)n- a) kan Rl, RZ, Rs, R6 och R7 inte samtidigt vara väte; b) närlšs, R6 och R-_, är väte, kan Rl/RZ inte vara H/mnohydroxialkyl, och när n 2, kan Rl/Rz inte vara -(CH2)2-<_)-((I¶2)2-, H/CH3, H/C2115 eller C2H5/C3Fï5, och när n är 3, kan Rl/Rz inte vara CH3/CH3 eller _ ti; _ c) när H5 och R7 är hydroxi och n är 2,'kan Rl/Rz inte vara CH3/CH , C4H9/C4H9 eller -(CH2)5-, när n är Lhkan-Rl/Rz inte vara H/H, CHB/CHB, C3H7/C3EI7 eller -(CEI2)2-O-(CH2)2-, och när n är 4, kan Rl/Rz inte vara C2H5/C2H5, C4H9/C4H9 eller -(CH2) 4-; _ d) _ när Rs är OH, mäste den_ena av R6 och R7 vara H, och när RS är H, nvåste både H6 och 12.7 vara H; och e) endast den ena av Rl och Rz kan vara alkanoyl.

2. , Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöreš av 1,4-b1s-¿í-(z-hydroxietylanino)etylaninqj-sß-aihyaroxi- antrakinon-ainyarokloria; '

3. Förening enligt patentkravetjl, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av l ,4-bis-(Z-aminoetylamino)-Sß-djhydroxiantrakinon, leukobasen och tautomeren därav samt de farmakologiskt godtagbara sjra- additionssalterna därav.

4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av lul-bis-[Zï(Z-hydroxietylamno)etylarnínoj-Sß-di- hydroxiantraldnon, leukobasen och tautomeren därav samt de farmakologiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.